DE3317390C2

DE3317390C2 - Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Knocheninfektionen

Info

Publication number: DE3317390C2
Application number: DE19833317390
Authority: DE
Inventors: Jürgen Dr. Falke; Gerhard 3550 Marburg Junk; Karl Theodor Dr. 6070 Langen Kraemer; Horst Dr. 8000 München Reim; Karl Dr. 6238 Hofheim Seeger; Dietrich Dr. 6230 Frankfurt Zekorn, (verstorben)
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Kraemer Karl Theodor Dr-Ing 6070 Langen De R
Priority date: 1983-05-13
Filing date: 1983-05-13
Publication date: 1985-08-14
Also published as: DE3317390A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Knocheninfektionen, welches ein Antibiotikum als Wirkstoff und Kollagen oder denaturierte Gelatine als Träger enthält sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Knocheninfektionen sowie ein Verfahren zu se.iner Herstellung.

In den US-Patentschriften 39 82 537 und 40 54 138 werden Implantate beschrieben, aus weichen der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgegeben wird. Das Trägermaterial ist ein vom Körper absorbierbares Material, welches bei Körpertemperatur fest ist. Zum Zeitpunkt der Applikation (Injektion) ist der Träger flüssig oder geschmolzen. Im Falle von pulverförmigen Substanzen dient z. B. Gelatinelösung als flüssiger Träger. Die Implantate können gezielt am gewünschten Wirkort eingesetzt werden.

Weitere Formulierungen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe über einen längeren Zeitraum werden in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 00 25 698 beschrieben. Hier werden als Trägermaterial Copolymere aus Milch- und Glykolsäure angegeben. Diese Träger werden sollständig biologisch abgebaut. Als Wirkstoffe werden u. a. auch Antibiotika genannt. Es wird weiter darauf hingewiesen, daß dem Copolymer auch Gelatine in nicht definierter Menge zugesetzt werden kann. Die Präparate werden subkutan oder intramuskulär implantiert.

In der deutschen Offenlegungsschrift 30 34 273 wird die Kombination von Kollagen mit einem Antibiotikum beschrieben. Aus dieser Anmeldung ist ferner bekannt, Wunden mit Kollagen, welches ein Antibiotikum dispergiert enthält, abzudecken. Das kollagenhaltige Präparat kann implantiert werden und muß, aufgrund des Resorptionsprozesses durch enzymatischen Abbau nicht operativ entfernt werden.

Ein steriler Kollagenschwamm, welcher zur Behandlung von Knocheninfektionen geeignet ist, wird in der deutschen Offenlegungsschrift 29 43 520 beschrieben. -Er kann bis zu 50% eines nicht näher definierten Antibiotikums enthalten.

j Pharmazeutische Präparate enthaltend geschäumtes !Kollagen, in welches z. B. Penicilline oder Cephalosporine eingearbeitet werden, werden in der DD-PSl 46 548 !beschrieben. Aus diesen Gemischen wird.,der Wirkstoff protrahiert abgegeben. Die Präparate eignen sich zum Ausfüllen von osteomyelitischen Höhlen. Der Antibioti-

1. Das Präparat muß das richtige Antibiotikum enthalten, so daß die relevanten Keime eliminiert werden.

2. Es müssen hohe bakterizide Initialspiegel erreicht werden.

3. Der notwendige Wirkspiegel muß im Knochen über einen Zeitraum von mindestens einer Woche gehalten werden.

Erreicht man die notwendigen Wirkspiegel zur weitgehenden Elimination der Keime nicht, so daß die körpereigene Abwehr nicht in der Lage ist für eine totale Elimination zu sorgen, besteht die Gefahr der Selektion resistenter Stämme, die einer weiteren Behandlung mit demselben Antibiotikum nicht mehr zugänglich sind.

Diese Voraussetzungen werden weitgehend durch die bei Knocheninfektionen zur Anwendung gelangenden Gentamycin-PMMA-Ketten (Kugeln bzw. Ketten aus Methylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer enthallend Gentamycinsulfat) erfüllt. Die Behandlung hat jedoch den gravierenden Nachteil, daß eine Reoperation zur Entfernung der PMMA-Ketten notwendig ist, mit erneuter Gefahr einer Reinfektion.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein Präparat enthaltend mindestens 50% Cefotaxim oder

3-[(23-Cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-7-[(2-synmethoxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph- 3-em-4-carboxy!at und Kollagen oder denaturierte Gelatine als Träger die obengenannten Voraussetzungen erfüllt und nicht den Nachteil der notwendigen Reoperation aufweist.

Die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Knocheninfektionen, das ein Antibiotikum als Wirkstoff und Kollagen oderdenaturierte Gelatine als Trägerstoff enthält, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens 50% Cefotaxim oder 3-[(2,3-CycIopenteno-l-pyridinio)methyl]-

7-[2-syn-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat oder ein physiologisch .,verträgliches Salz dieser Verbindungen als Wirkstoff ' enthalt. ' "

Als Tragerstoffe dienen vorzugsweise geschäumtes Kollagen und geschäumte denaturierte Gelatine. Das Kollagen erhält man aus kofJagcnhaltigem Gewebe menschlichen oder tierischen Ursprungs durch fermentativen Abbau. Der Proteingehalt des Kollagens beträgt vorzugsweise 2 bis 4 mg pro ml Lösung. Denaturierte Gelatine ist z. B. iri den deutschen Patentschriften

3

8 52 905 und 9 50 751 beschrieben. Beispiel

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates zur Behandlung von Knochen- 300 g Gelatine werden in 4600 ml destilliertem Wasinfektionen. ser bei 45°C unter Rühren gelöst. Der Lösung fügt man

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5 100 ml einer 3,5%igen Formaldehydlösung (Formalin) zu einer wäßrigen Lösung von Kollagen oder denatu- zu.

rierter Gelatine das Antibiotikum, gegebenenfalls als Diese Lösung entspricht der denaturierten Gelatineeine wäßrige Lösung oder Suspension, gibt und das Ge- Lösung, beschrieben in der DE-Patentschrift 9 50 75'. misch, gegebenenfalls nach Schäumen, lyophilisiert Dieser denaturierten Gelatine-Lösung wird das Anti-

Die Lyophilisation wird vorzugsweise nach vorausge- io biotikum Cefotaxim in einer Konzentration von 30 g/l gangener mechanischer Schäumung durchgeführt. Man zugefügt Danach erfolgt Schäumen und Lyophilisation, erhält aus dem Schaum ein zusammenhängendes Vlies Bei einer anderen Arbeitsweise kann das Antibioti-

oder einen Schwamm, der geglättet oder geschnitten zu kum der abgemessenen denaturierten Gelatine-Lösung Tampons führt portionsweise (z. B. 100 ml pro Schäumung) zu der ge-

Sowonl Schwamm als auch Vlies können in beliebig >5 wünschten Konzentration von 3 g/100 ml Lösung zugegroße Stücke geschnitten werden, wodurch bei der Be- fügt werden.

handlung der Knocheninfektion eine weitere Anpas- Lösen bzw. Verteilen des Antibiotikums erfolgt hier

sung an das Ausmaß der Infektion erreicht wird. während des Schäumens.

Das erfindungsgetiäße Präparat eignet sich zur Be- Der Gelatineschaum wird auf Blechen ausgestrichen

handlung von bakteriellen Knocheninfektionen. 20 und unmittelbar IyoDhilisiert

Bei der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mit- Das Lyophilisat wird auf mechanischem Wege zu

tel entfällt die Reoperation, denn der Wirkstoff wird Tampons geschnitten, vom Körper resorbiert und bei den Trägerstoffen handelt es sich um solche, die enzymatisch abgebaut werden.

Mit einem erfindungsgemäßen Präparat werden der erforderliche Initialwirkstoffspiegel und die erforderliche Langzeitwirkung erreicht, denn stwa 50% des Cephalosporinderivates werden in die durch das Schäumen entstehende Stniktur eingebettet und bleiben auswaschbar, d. h. sie stehen nach Einbringung in die Knochenhöhle sofort zur Verfügung, weil ta durch den auch in den Knochenhöhlen vorhandenen Flüssigkeitsaustausch ausgewaschen werden. Die restli». ie, nicht eingebettete Antibiotikamenge wird vorzugsweise chemisch gebunden, z. B. durch Bildung von SchifFschen Basen. Beim enzymatischen Abbau des Trägermaterials wird das Antibiotikum wieder frei und steht somit dann als antibiotisch wirksame Substanz zur Verfugung. Dadurch wird eine lokale antibiotische Wirksamkeit für die Zeit des Abbaues des biologischen Trägers sichergestellt. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus wird nach Einbringung der Kombination von Gelatinegel und Antibiotikum ein primärer Wundverschluß möglich und eine Reoperation ist nicht mehr erforderlich.

Das Mischungsverhältnis Antibiotikum/denaturierte Gelatine bzw. Antibiotikum/Kollagen ist variabel, hängt von dem Anteil auswaschbar zu chemisch gebundenem Antibiotikum ab, ist bestimmt durch die mikrobiologische Aktivität des Antibiotikums und kann entsprechend den klinischen Erfordernissen variiert werden. Ein erfindungsgemäßes Präparat enthält mindestens 50 Gewichtsprozent an Antibiotikum, wodurch ein ausreichend hoher Wirkspiegel gewährleistet ist.

Bevorzugt ist ein Präparat, das 60 Gewichtsprozent der genannten Cephalosporinderivate, insbesondere Cefotaxim und 40% geschäumte denaturierte Gelatine enthält Im Tierversuch am Kaninchen konnten noch 7 Tage nach Implantation dieses Präparates ausreichen-SfdeAyirkspiege!jm:Knochen nachgewiesen;werden. ;60.'·^ ■■'.,■'. pg^ieerfiridunig^^ . .■;: .''Vi*'; ,4

sfihres schaumgümmiaHigeh^harälaer^leichChandhab-'Bbar und gut in die infizierten Körperhöhlen einzuführen. -^Es ist möglich, eine Knochenentzündung lokal und !gleichzeitig parenteral oder evtl. oral mit demselben '" "Antibiotikum zu behandeln, was einen weiteren grüßen -Vorteil darstellt.

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Knocheninfektionen, das ein Antibiotikum als Wirkstoff und Kollagen oder denaturierte Gelatine als Trägerstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens 50% Cefotaxim oder 3-[(23-CycIopemeno-l-pyridinio)methyl]-7-[2-synmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxytet oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen als Wirkstoff enthält

2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 60 Gewichtsprozent Cefotaxim oder 3-[2,3-CycIopenteno-l-pyridinio)- :methyl]-7-[2-syn-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen und 40% geschäumte, denaturierte Gelatine enthält.

kagehalt beträgt 1 —5%.

Denaturierte Gelatineschwämme, die als Trägerstoff für Arzneimittel, die örtlich angereichert sein und protrahiert und gleichmäßig abgegeben werden sollen, werden in der deutschen Auslegeschrift 11 05 112 beschrieben. Das Schaumprodukt muß eine ganz bestimmte Gitterform aufweisen.

Ein antibakterieller und resorbierbarer Gelatine-Tampon, welcher aus einem porösen, schneidbaren und kompressibien Schaummaterial von elastischer Konsistenz (Träger) besteht und unter anderem ein Penicillinderivat enthalten kann, wurde ebenfalls schon beschrieben. Er findet Anwendung, insbesondere nach zahnärztlichen Eingriffefl.

In den genannten Publikationen wird an keiner Stelle im Detail ein Präparat zur Behandlung von Knocheninfektionen beschrieben. Für die erfolgreiche Lösung des Problems der Behandlung von Knocheninfektionen sind inbesondere folgende Voraussetzungen zu erfüllen: