DE2320373A1 - Antibioticahaltiges mittel und seine verwendung als chirurgisches kunststoffmaterial - Google Patents

Antibioticahaltiges mittel und seine verwendung als chirurgisches kunststoffmaterial

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Description

Merck Pattnt Gesellschaft
■it beschränkter Haftung i
Diris.tidt 17. April 1973
Antibiotlcahaltiges Mittel und seine Vervendung als chirurgisches Kunststoffmaterial.
Bs ist bekannt, daß Antibiotica, insbesondere Gentamycin, aus Kunststoffen auf Basis von Polymethacrylatsn und/oder Polyacrylaten protaahiert freigesetzt werden. Dabei folgt einem stellen initialen Konzentrationeabfall als Ausdruck der Freisetzung aus den äußersten Schichten des Kunst stoffs eine fast konstante, über lange Zeiträume langsam abnehmende Freisetzung. Diese antibioticahaltigen Kunst stoffe sind bisher als Knochenzement zum Befestigen von 2ndoprothesen, z. B. Hufttotalendoprothesen,oder bei der Auswechslung infizierter Endoprotbesen verwendet worden. Zur Infektionsbekämpfung und -prophylaxe werden hierbei die Antibiotica vor der Auspolymerisation des Kunststoffes zugefügt.
Ss wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Kunst stoff teilchen in Form kleiner Partikel ganz bestimmter Dimensionen, z. B. in Form eines Granulates oder kleiner Kügelchen, eine Trägersubstanz für Antibiotica mit besonderen Vorteilen darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind somit antifcioticahaltigö Mittel, enthaltend einen Kunststoff auf Basis von PoIymethacryiateri und/oder Polyacrylaten und mindestens ein
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Antibioticum, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus ausgehärteten, antibioticahaltigen Kunststoffpartikeln mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm, vorzugsweise etwa 7 bis 10 mm, bestehen. Vorzugsweise enthält das neue Mittel im wesentlichen ein Copolymeres aus Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat. Als Antibioticum enthalten die' neuen Mittel vorzugsweise Gentamycin. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform sind die einzelnen Partikel mindestens teilweise mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden.
überraschenderweise lassen sich bei Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel neuartige und nicht vorhersehbare Effekte erzielen.
Ein besonders wichtiges Anwendungsgebiet ist die Knochenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Ein chirurgisches Material auf Basis der erfindungsgemäßen Mittel war bisher noch nicht bekannt.
Das neue Mittel eignet sich für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Erstaunlicherweise sproßt Bindegewebe in die Zwischenräume zwischen den Kunststoffpartikeln ein. Das Material wird somit trotz des Infektes wie im aseptischen Milieu inkorporiert. Auch eignet sich das neue Mittel zur Schaffung eines aseptischen Transplantatlagers für eine eventuell spätere Einbringung von körpereigener Spongiosa. Die neuen Mittel eignen sich auch zur offenen Füllung osteomyelitischer Ballen, wenn ein primärer Hautverschluß nicht möglich ist. Die oberste Schicht der Partikel kann dann abgehoben werden.} die darunterliegenden Partikel sind bereits weitgehend in Bindegewebe eingescheidet, so daß eine Hautübertragung möglich wird.
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In mehreren sehr erfolgreich verlaufenen Operationen hat sich gezeigt, daß in den mit dem neuen Mittel austamponierten Wundhöhlen Granulationsgewebe entsteht, in dem in feine Bindegewebskapseln eingebettete Kunststoffkügelchen liegen. Dadurch wird eine Sanierung des Herdes ohne Veränderung der Elastizität bzw. Stabilität des Knochens erzielt. Bei der bisherigen Füllung osteomyelitischer Höhlen sind stets Plomben aus Kunststoff material verwendet worden, die den Defekt im Knochen nur volumenmäßig ersetzen können, aber die Elastizität des Knochens ungünstig beeinflussen. Eine zuweilen notwendige Entfernung dieser bisher üblichen Knochenzementplomben ist naturgemäß nur unter sehr grossen Schwierigkeiten möglich. Das erfindungsgemäße Mittel kann dagegen in der Höhle verbleiben. Durch die besondere Formgebung des neuen chirurgischen Materials werden die natürlichen Spannungs- und Stabilitätseigenschaften des Knochens und seine Tragfähigkeit nicht verändert. Die angegebene Teilchengröße des Materials ergibt optimale und neue, bisher nicht erreichbare Effekte. Es kann insbesondere auch eine optimale Ausfüllung der Knochenhöhlen ohne jede Anwendung von Druck erreicht werden. Hier liegt zum Beispiel ein weiterer besonderer Vorteil gegenüber der Verwendung von Plomben aus geschäumten Kunststoffen.
Ein ganz besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel liegt schließlich auch darin, daß im Gegensatz zu den vorbekannten Plomben ein ungehinderter Sekretabfluß gewährleistet ist; das ist bei Operationen dieses Typs von besonderer Wichtigkeit, da sowohl Blut nach operativen Eingriffen als auch Eiter von der abklingenden Infektion abfließen muß.
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Kunststoffmaterialien für chirurgische Zwecke auf der Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten sind im Prinzip bekannt. Sehr gebräuchlich ist zum Beispiel ein Knochenzement, der in einer Normalpackung zwei Beutel mit je' etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüssigkei enthält. Das Pulver ist ein feines Perlpolymerisat (Teilchendurchmesser OO μ) aus Methacrylsäuremethylester, mit einem Copolymeranteil von Methacrylat. Als Katalysator sind dem Pulver etwa* 0,5 % Dibenzoylperoxid zugesetzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei der Herstellung Spuren von Chlorophyll miteinpolymerisiert. Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver zusätzlich zum Beispiel Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomerem Methacrylsäuremethylester, dem als Beschleuniger etwa 0,7 % Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll eingefärbt. Das in Polyäthylenbeuteln abgepackte Pulver ist mit Äthylenoxid sterilisiert. Die Flüssigkeit ist steril filtriert und in Glasampullen abgefüllt.
Beim Zusammenmischen von 2 Gew.-Teilen Pulver mit 1 Gew.-Teil Flüssigkeit reagiert das Dibenzylperoxid mit dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abgestimmt, daß sie schon nach etwa 1 Minute als Teig verwendet werden kann. Dieser Teig bleibt für etwa 4 Minuten knetbar und-beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach 6 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der elastischen Phase erfolgt die Formgebung, so daß man das chirurgische Kunststoff material in Form eines Granulates oder in Form von Kügelchen, die jeweils möglichst einheitliche Oberfläche und Teilchendurchmesser besitzen sollen, erhält.
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Die Teilchendurchmesser liegen zwischen 1 und 20 mm, vorzugsweise etwa zwischen 7 und 10 mm. Das Granulat bzw. das Material in Form von Kügelchen kann sowohl unmittelbar vor der Operation hergestellt als auch in fertiger Form bezogen werden. Selbstverständlich muß stets Sterilität gewahrt sein. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Teilchen miteinander durch Fäden oder Drähte verbunden. Das kann z. B. in der Form geschehen, daß man das Material, solange es sich noch im verformbaren Zustand befindet, wie Perlen auf eine Schnur oder auf einen Draht aufreiht oder Fäden in das Material eindrückt. Als Fäden kann beliebiges chirurgisches Nahtmaterial verwendet werden oder auch hochlegierte Stahldrähte, wie sie in der Knochenchirurgie Verwendung finden. Ein erfindungsgemäßes Mittel in dieser Form hat den Vorteil, daß es während der Operation einfacher zu handhaben ist und im Falle einer Reoperation besser wieder entfernt werden kann. Auch eine zunächst nur vorübergehende Füllung bei einer vorläufigen Versorgung wird auf diese Weise erstmals möglich. Die verwendeten Drähte sind außerdem röntgeiikontrastfähig. Dadurch wird z. B. eine eventuell erwünschte Entfernung der Partikel aus dem Bindegewebslager erleichtert; auch die temporäre Einbringung der erfindungsgemäßen Mittel in eine Markhöhle wird möglich, z. B. nach Entfernung eines Marknagels wegen Markhöhlenphlegnione.
Zur Herstellung dev erfindungsgsmäßen Mittel wird in den Kunststoff vor der Aushärtung ein Antibioticum inkorporiert. Hierfür kommen grundsätzlich alle Antibiotica in Betracht, die durch die bei der Aushärtung auftretenden Temperaturen nicht geschädigt und die in der erwünschten Weise aus dem Kunststoff freigesetzt werden. Da jedoch die Polymerisation zu den
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erfindungsgemäßen kleinen Teilchen eine größere Oberfläche und damit eine bessere Ableitung der entstehenden Polymerisationswärme ermöglicht, ist diese Bedingung nicht kritisch. Grundsätzlich können alle Antibiotica - einzeln oder im Gemisch - Verwendung finden, die sich bei den bei der Polymerisation auftretenden Temperaturen als im wesentlichen thermostabil erweisen. Sie sollten also Temperaturen von etwa 6O° bis 800C ohne wesentlichen Aktivitätsverlust überstehen. Darüber hinaus sollendie Antibiotica chemische Stabilität gegenüber den verwendeten Kunststoffen besitzen. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Erreger im Hinblick auf die verwendeten Antibiotica eine verzögerte Resistenzentwicklung aufweisen. Aus der Vielzahl der in Frage kommenden Anti-r biotica seien z. B. die folgenden genannt: Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Vancomycin, Fusidinsäure, Rifampicin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Nebramycin und insbesondere Gentamycin. Auch Penicilline und Cephalosporine kommen in Betracht. Die Aminoglycosid-Antibiotica sind dabei wegen ihres breiten antibakteriallen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet.
Gentamycin z. B. ist ein Aminoglycosid-Antibioticum, das überwiegend bakterizid gegen grampositive und vor allem gramnegative Keime wirkt. Alle diese Keine können aber eine chronische Osteomyelitis unterhalten, so daß dieses Antibioticum bereits unter Ausnutzung der lokalen oder systematischen Wirkung bei Osteomyelitis verwendet worden ist, Darüber hinaus ist bekannt, daß Gentamycin gerade aus Kunstharzen auf Basis von Polyniethacrylaten und/oder Polyacrylaten besonders vorteilhaft freigesetzt wird. Die sehr gute Wasserlöslichkeit dieses Antibioticums wirkt sich offenbar sehr günstig auf
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eine Diffusion aus dem Kunststoff aus. Das gute Diffusions-' vermögen ermöglicht nach einem anfänglichen stärkeren Konzentrationsabfall eine nahezu konstante Freigabe, die über einen außerordentlich langen Zeitraum nur langsam abnimmt. Damit ist auch noch nach Monaten ein ausreichender Schutz gewährleistet. Das ist ein großer Vorteil gegenüber der bisher üblichen Behandlung der chronischen Osteomyelitis, bei der Antibiotica durch Instillation oder Spüldrainage appliziert werden. Das Antibioticum muß dabei gegen den Sekretabfluß aus der Höhle wirken, und die letzten Verzweigungen des Fistelsystems werden nicht erreicht. Eine Spüldrainage kann wegen der Verstopfung der Drainageschläuche in der Regel nur über einen sehr beschränkten Zeitraum aufrechterhalten werden.
Weder der Vorgang der Aushärtung noch die physikalischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials sollen die Wirksamkeit der Antibiotica ungünstig beeinflussen. Im Hinblick auf Gentamycin (Gentamycinsulfat und Gentamycinbase) liegen bereits Publikationen vor. Einzelheiten solcher Untersuchungen finden sich z. B. in Langenbecks Archiv für Chirurgie 331, Seiten 169 bis 212, 1972, Springer Verlag Berlin-Heidelberg. Die Untersuchungen über die Freisetzung der Antibiotica aus den erfindungsgemäßen Mitteln erstrekken sich auf Konzentrationstests in Serum-, Urin- und Drainageproben.
Gegenüber der bisherigen Anwendung eines antibioticahaltigen Knochenzementes besitzt das neue chirurgische Material noch den Vorteil, daß der Kunststoff noch vor der Einführung in den Körper ausgehärtet ist. Es entfällt somit im' Knochengewebe die Wärmeentwicklung beim Aufpolymerisieren, was bedeutet, daß die Operation schonender durchgeführt werden kann, da keine zusätzliche Schädigung des minderdurchbluteten Lagers für die Füllung auftreten kann. Auch kann bei dem extrakorporal ausgehärteten Kunststoff die Gefahr verringert werden, dai} während der Operation noch Restmonomere freigesetzt werden, so daß ein potentielles Risiko hinsichtlich des llerz-Krz i slau f sy st ems entfällt.
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Die Menge des zuzusetzenden Antibioticums kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen ab von der Aktivität des Antibioticums. Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,2 bis 15 Gew.-% an Antibiotica, bezogen auf das Polymere. FUr Gentamycin haben sich z. B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Gentamycinbase). Die übrigen Antibiotica werden vorzugsweise ebenfalls in ihrer antimikrobiellen Aktivität adäquaten Mengen beigemischt. Den gängigsten Handelspackungen mit noch nicht auspolymerisiertem Kunststoff können zum Beispiel 0,5 oder 1 g Gentamycin für etwa 60 g Polymerisat (40 g Pulver und .20 ml Flüssigkeit) zugesetzt werden. Es können aber auch andere Antibioticazusätze oder Gemische von Antibiotica gewählt werden. Beispielsweise kann ein wesentlich höherer Zusatz geboten sein, wenn eine verhältnismäßig, kleine Höhle auszufüllen ist, aber doch eine bestimmte wirksame Dosis des Antibioticums eingeführt werden soll. Da eine eventuelle Veränderung der mechanischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials durch den Zusatz des' Antibioticums im Falle des erfindungsgemäßen chirurgischen Materials keine wesentliche Rolle spielt, kann der Zusatz an Antibioticum allein nach therapeutischen Gesichtspunkten bestimmt werden. Bei Erregerwechsel oder Resistenz gegenüber dem inkorporierten .Antibioticum kann das erfindungsgemäße Mittel auch leicht entfernt und gegebenenfalls durch ein anderes mit einem oder mehreren anderen Antibiotica ersetzt werden.
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Das neue chirurgische Material soll vornehmlich zur Behandlung der chronischen' Osteomyelitis Verwendung finden. Bei der Durchführung der Operation wird zunächst die gesamte abgestorbene Knochensubstanz bzw. Gewebe aus der Wundhöhle entfernt. Die entstehende Höhle wird dann mit dem erfindungsgemäßen Mittel sorgfältig ausgefüllt bzw. die an Fäden oder Drähten befindlichen Kügelchen werden eingelegt. Durch die erfindungsgemäßen Dimensionen der Partikel wird eine optimale Ausfüllung der Höhle ermöglicht. Das neue Material hat sich in zalilreichen Operationen hervorragend bewährt.
Es wird ein sehr rasches Versiegen der eitrigen Sekretion beobachtet. Offene, mit dem erfindungsgemäßen Mittel ausgefüllte Höhlen sehen völlig reizlos aus und zeigen keine Intzündungszeichen. Als Ausdruck der Infektfreiheit werden die Partikel langsam von Bindegewebe umschlossen. Die Lage der Partikel kann darüber hinaus sehr gut kontrolliert werden, da die Kunststoffteilchen im Röntgenbild klar zu erkennen sind.
Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch zur Infektionsprophylaxe bei stark verschmutzten, ausgedehnten Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten, im Sinne einer temporären Ausfüllung einer potentiell infizierten Wundliöhle mit unsicherem Hautverschluß. Damit ist es erstmals möglich, Antibiotica in Depotform lokal, d. h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen, anzuwenden. Darüber hinaus kann die Applikation beliebig unterbrochen und auch gezielt wiederholt werden. Besonders einfach ist bei größeren Wunden die Einbringung von miteinander verbundenen Partikeln, da dann alle Partikel durch Ziehen an einem Fadenende müholos entfernt werden können. Hiermit eröffnen sich ganz neue Wege für die Behandlung von Wunden mit Antibiotica.
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Beispiel 1
40 g eines sterilen, feinen Perlpolymerisats (Teilchendurchmesser <■ 30 μ), bestehend aus einem Copolymerisat von Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat, das zusätzlich 0,5 % Dibenzoylperoxid, Spuren Chlorophyll und 15 % Zirkondioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, werden mit 0,5 g Gentamycinsulfat gut vermischt, das erhaltene Pulver wird sodann mit 20 ml einer Flüssigkeit gemischt, die aus monomerem Methacrylsäuremethylester besteht mit einem Zusatz von etwa 0,7 % Dimethyl-p-toluidin und etwa 0,006 % Hydrochinon. Aus der nach gründlicher Durchmischung entstehenden Paste werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 mm geformt. Nach etwa 6 Minuten sind die Partikel erhärtet. Gegebenenfalls-kann eine Sterilisation, z.B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Kügelchen können sodann zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 v/erden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 - 10 mm geformt. Der Zusatz an Gentamycinsulfat beträgt 1 g auf.60 g Polymerisat. Noch vor der vollständigen Aushärtung werden die erhaltenen Partikel mit einem Abistand von etwa 2 mm wie Perlen auf einen Faden (chirurgischer, hochlegierter Stahldraht) mit einem Durchmesser von etwa 0,1 mm aufgezogen. Man läßt die Kügelchen in diesem Zustand aushärten. Bei der Füllung osteomyelitischer Höhlen kann die "Perlenschnur" auf jeder beliebigen Länge abgeschnitten werden.
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Beispiel 5
Analog Beispiel 1 wird ein Granulat hergestellt von Partikeln mit einem mittleren Durchmesser von 6 bis 8 mm. Vor der Polymerisation v/erden 0,5 g Erythromycin und 1 g Neomycin zugeführt. Das erhaltene Produkt wird zur Füllung osteomyelitischer Höhlen verwendet .
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden 40 g des Perlpolymerisats mit 0,8 g Nebramycin (bezogen auf die Base) versetzt. Die Polymerisation erfolgt nach Zugabe von 20 ml der das Monomere enthaltenden Flüssigkeit. Es werden Kügelchen mit einem Durchmesser von 7 bis 10 mm geformt. Diese können analog Beispiel 2. auf einen chirurgischen, biegsamen Draht aufgezogen werden, wodurch die Handhabung während der Operation erleichtert wird.
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Antibioticahaltiges Mittel, enthaltend einen Kunststoff auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten und mindestens ein Antibioticum, dadurch gekennzeichnet, daß es aus ausgehärteten, antibioticahaltigen Kunststoffpartikeln mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm, vorzugsweise etwa 7 bis 10 mm, besteht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kunststoff ein Copolymeres aus Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat enthält.
3- Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antibioticum Gentamycin enthält.
4. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,2 bis 15Gew.~% an Antibiotica enthält.
5. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 1 bis 4 Gew.-?6 Gentamycin (berechnet als Gentamycinbase) enthält.
6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Partikel mindestens teilweise mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden sind.
7. Verwandlung des Mittels nach den Ansprüchen 1 bis 6 alr> chirurgisches Material.
8. Verwendung des Mittels nach den Ansprüchen 1 bis 7 als chirurgisches Material zur Ausfüllung osteomyelitis ehe r - Höhlen.
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