DE3206044A1 - Implantierbares pharmazeutisches mittel und ein verfahren zur herstellung dieses mittels - Google Patents

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PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH

DR. ING. WOLFRAM BUNTE (_1ββο-ιβ7β)

RE1TSTÖTTER. KINZEBACH 8. PARTNER POSTFACH 7BO, D-BOOO MÜNCHEN 43

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München, den 19. Februar 1982

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LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S Industriepark 55, DK-2750 Ballerup

Implantierbares pharmazeutisches Mittel und ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels

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Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel zur Implantation in natürlichen, pathologischen oder künstlichen Höhlen im Körpergewebe von Lebewesen, einschließlich des Menschen, die Herstellung dieser Mittel, ihre Darbietungsform und ihre Verwendung.

Es ist bekannt, daß Calciumsulfat, das im folgenden als Gips oder Verbandgips bezeichnet wird, in abgebundenem Zustand ein nützliches Füllmaterial für Knochenhöhlen bei Vorliegen von Osteomyelitis und von Knochenzysten darstellt. Das Calciumsulfat wird während eines Zeitraumes von einigen Monaten von selbst absorbiert und durch normal strukturiertes Knochenmaterial ersetzt. In Abwesenheit von Füllstoffen neigen solche Höhlen dazu, mit Hämatomen oder Blutgerinnseln, die in gleicher Weise langsam verschwinden und neuem Knochengewebe Platz machen, ausgefüllt zu werden. Diese Hämatome Und Blutgerinnsel stellen während ihrer Anwesenheit in den Höhlen jedoch einen Herd und ein Nährmedium für Mikroorganismen, einschließlich pathogener und pyogener Bakterien, dar. Gipsfüllstoffe ohne Zusätze weisen jedoch keinen besonderen Effekt hinsichtlich der Abwehr einer bakteriellen Infektion auf und führen nur

zum mechanischen Ausschluß von Blutgerinnseins. 30

Es ist auch bekannt, Knochenhöhlen mit Kügelchen oder dgl. auf Basis von synthetischem Harz, die mit wenigstens einer antibiotischen, während eines längeren Zeitraumes in die Höhlen diffundierenden Substanz imprägniert sind, zu füllen. Dies stellt ein wirksames, lokales antibiotisches, therapeutisches oder prophylaktisches Behandlungsverfahren dar. Diese Kügelchen, die im konventio-

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neiler Weise auf einem inerten Metalldraht, wie bei einer Halskette oder einem Rosenkranz,aufgereiht sind, werden jedoch nicht vom menschlichen Körper absorbiert. Im allgemeinen ist es angebracht, jeweils einige dieser Kügelchen in einer Reihe von aufeinanderfolgenden chirurgischen Eingriffen, die keinem anderem Zweck dienen, zu entfernen. Diese Operationen haben den Nachteil, daß relativ frische Wunden wieder geöffnet werden müssen, nachwachsendes Gewebe, das begonnen hat, einige oder alle dieser Kügelchen zu umgeben, gestört wird und sie das Risiko einer erneuten Infektion oder einer Reaktivierung der alten.Infektionsherde in sich bergen. Eine weitere Komplikation dieses Verfahrens besteht im Entfernen der Kügelchen, die einen Totraum hinterlassen, der üblicherweise mit autogenem, schwammigem Knochentransplantat gefüllt wird.

Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung war es, einige oder alle genannten Nachteile zu verringern oder auszuschalten.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse antibiotische Substanzen, wenn sie in Verbindung mit kleinen Körpern aus Gips vorliegen und Flüssigkeiten, wie Wasser, Pufferlösungen oder Körperflüssigkeiten, ausgesetzt werden , aus diesen Körpern in diese Flüssigkeiten abgegeben werden, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit von verschiedenen Bedingungen, wie der Wahl des Antibiotikums, der Herstellung dieser Körper und anderer Faktoren, abhängig ist. Dieses Phänomen erlaubt die Aufrechterhaltung

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einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Konzentration an antibiotischen Substanzen über einen bestimmten Zeitraum in einer Umgebung, deren Ausdehnung begrenzt ist, so wie z. B. das Volumen einer Höhle in einem Körpergewebe, wie einem Knochen, begrenzt ist. Der fragliche Zeitraum erstreckt sich normalerweise bis zu vielen Tagen oder einigen Wochen.

Es ist jedoch wichtig, daß die Freisetzung der antibiotischen Substanz nicht zu schnell und nicht zu langsam, sondern in einer optimalen Geschwindigkeit erfolgt. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß insbesondere die Antibiotika Fusidinsäure und Gentamycin und deren Salze allein und zusammen die gewünschten Bedingungen hinsichtlich ihrer Freisetzung erfüllen und somit sowohl eine vorteilhafte und lang anhaltende, als auch hinreichende antibiotische Wirkung in den Flüssigkeiten solcher Höhlen entfalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel zur Implantation in natürlichen, pathologischen oder künstlichen Höhlen in einem Körpergewebe mit einem Gehalt an Calciumsulfat mit 1/2 bis 2 Mol H„O und wenigstens einer antibiotischen Substanz, ausgewählt unter Fusidinsäure und/oder Gentamycin oder deren Salzen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriellen Substanzen, wobei diese Mischung hinsichtlich ihrer Fähigkeit, langsam aus Gips freigesetzt zu werden und antibiotisch wirksame Konzentrationen in den Flüssigkeiten in der Höhle aufrecht zu erhalten, ausgewählt ist.

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Wie Versuche zeigten, sind Fusidinsäure und Gentamycin oder deren Salze in überraschend günstiger Weise aus Gips freisetzbar. Sie können in einigen Fällen in vorteilhafter Weise durch andere antibakterielle Verbindungen ergänzt werden. Diese werden dann in einem geeigneten Verhältnis zugemischt, um ein breiteres antibakterielles Spektrum des erfindungsgemäßen Mittels zu erzielen. Solche antibakteriellen Substanzen können beispielsweise Sulfonamide oder Antibiotika, z. B. ß-Lactamantibiotika wie Ampicillin, Cloxacillin, Oxacillin oder deren Prodrugs, gegebenenfalls in Verbindung mit ß-Lactamaseinhibitoren, oder Rifampicin, Erythromycin oder Cephalosporine sein. Insbesondere kann es vorteilhaft sein, Fusidinsäure oder ihre Salze mit Aminoglycosiden> wie z. B. Gentamycin oder dessen Salzen, zu vermischen. In diesem Fall muß die Freisetzungsgeschwindigkeit jeder der Komponenten berücksichtigt werden, um sicherzustellen, daß die Konzentration in den Körperflüssigkeiten optimal ist. Dies kann erreicht werden beispielsweise durch Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, die in der Lage sind, das Abbinden und die Struktur des Gipses und somit die Freisetzungsgeschwindigkeit der Antibiotika zu beeinflussen, oder durch Uberziehen der in Frage kommenden Antibiotika in bekannter Weise, um im wesentlichen gleiche Freisetzungsgeschwindigkeiten der verwendeten Antibiotika zu gewährleisten.

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Ein weiterer, durch die Verwendung der erwähnten Antibiotika bedingter Vorteil ist die bekannte Fähigkeit der Fusidinsäure, die Wundheilung zu fördern und die bekannte, hervorragende Eignung von Gentamycin zur Behandlung und Prophylaxe von Knochenerkrankungen.

Die vorliegende Erfindung ist nicht auf Mittel zur Knochenimplantation begrenzt, da auch Höhlen in anderen Körpergeweben auf die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Mitteln ansprechen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in verschiedenen Formen und Größen vorliegen. Vorzugsweise haben sie jedoch die Form von Pellets, wobei eine Vielzahl dieser Pellets implantiert wird, so daß eine zu behandelnde Höhle in einem Gewebe im wesentlichen ausgefüllt wird. Andere Formen der erfindungsgemäßen Mittel, wie Kügelchen oder Schuppen, Pillen oder Tabletten, oder Pulver zur Herstellung eines größeren Formstückes in situ, dazu bestimmt eine gegebene Höhle ganz oder teilweise auszufüllen, stellen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen dar.

Die Pellets, Kügelchen usw. werden vorzugsweise aus einem wässrigen Brei von nicht abgebundenem Gips, d.h. Calciumsulfat-Hemihydrat, auch als Verbandgips bezeichnet, geformt, wobei eine vorbestimmte Menge der gewählten antibiotischen Substanz oder antibiotischen Substanzen entweder mit der wässrigen Phase oder mit dem -35 Gipsanteil des Mittels vermischt wird, gewünschten-

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falls in Verbindung mit Hilfsstoffen, die die Abbindezeit beeinflussen. Vorbehandlung des Antibiotikums, beispielsweise durch Mikroverkapselung in einem geeigneten Medium nach bekannten pharmazeutischen Verfahren, ermöglicht die Kontrolle oder die verzögerte Abgabe von Wirkstoff aus den erfindungsgemäßen Mitteln während ihrer Gegenwart in der Höhle.

Den Brei füllt man in geeignete Formen und läßt ihn dann abbinden. Die daraus resultierenden Pellets, Kügelchen oder dgl. werden aus der Form genommen, getrocknet und verpackt. Alternativ kann eine Trockenmischung aus nicht abgebundenem Gips und Antibiotikum, die zur Tablettenherstellung übliche Excipientien enthält, hergestellt und in geeignete Körper, Granulate oder Pulver mit Hilfe von üblichen pharmazeutischen Techniken geformt werden. Derartige Mittel absorbieren nach der Implantation Wasser aus den Körperflüssigkeiten und binden in situ«ab. Diese Wasserabsorption ist mit einer Hitzeentwicklung verbunden, so daß gewisse Vorsichtsmaßnahmen, beispielsweise Zugabe von Abbindeinhibitoren wie Kolloiden, getroffen werden müssen. Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel geht von Gips (Dihydrat) in Pulverform aus, dem Antibiotika und Excipientien für die Tablettenherstellung zugesetzt werden. Man vermischt diese Bestandteile und formt daraus Pellets, Kügelchen oder dgl. Dieses Mittel, das im wesentlichen aus abgebundenem

Gips besteht, unterliegt nach der Implantation nicht 35

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mehr dem Abbindeprozeß, es verhält sich aber ähnlich den oben erwähnten Pellets u. dgl.

Durch die Zugabe von Hilfsstoffen kann das Abbinden verzögert werden; beispielsweise durch Zugabe eines Kolloids, wie Dextran, oder anderen Blutplasmaersatzstoffen, oder jeder anderen Substanz, die die Löslichkeit des Gips herabsetzt, wie Äthanol. Das Abbinden kann aber auch beschleunigt werden, beispielsweise durch Zugabe von Natriumchlorid, Kaliumsulfat oder anderen Salzen. Durch Zugabe derartiger Hilfsstoffe wird auch die Abgabegeschwindigkeit der Wirkstoffe in vorteilhafter Weise beeinflußt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Adjuvantien für verschiedene Zwecke, beispielsweise Röntgenkontrastmittel, enthalten.

Die antibakteriellen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihren Löslichkeiten, pH-Werten, Stabilitäten und anderer Faktoren, die die Herstellung von Pellets, Kügelchen usw. beeinflussen, entweder als solche oder in Form von geeigneten Salzen verwendet

werden.
30

Derartige Salze können die Alkalimetallsalze oder organische Salze der Fusidinsäure, beispielsweise mit Diethanolamin, und die Hydrohalogenide, Sulfate usw.

von Gentamycin sein.
35

Die erfindungsgemäßen Mittel liegen vorzugsweise in

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klinisch steriler Form vor, und werden der bequemen Handhabung wegen, steril verpackt. Die Kügelchen, Pellets, Schuppen oder Formen können unter sterilen oder antiseptischen Bedingungen aus sterilen Wirkstoffen hergestellt werden oder aber man sterilisiert das fertiggestellte, abgepackte Produkt mit Hilfe von ionisierenden Strahlen oder einer anderen bekannten Methode.

Da die erfindungsgemäßen Mittel vom Körper absorbiert werden, müssen die Pellets oder Kügelchen zur leichteren Entfernung nicht auf einem inerten Draht aufgereiht werden.

Die Menge an antibiotischer Substanz pro Implantationseinheit muß so gewählt werden, daß während der Behandlungsdauer eine therapeutisch verträgliche Konzentration des Antibiotikums in der Flüssigkeit der Höhle vorliegt. Die Zahl der Implantationseinheiten hängt von den Umständen ab, wie der Größe der Höhle oder der Größe der Einheiten, wobei viele kleinere Pellets eine raschere Abgabe des Antibiotikums bewirken. Für die verschiedenen Verwendungszwecke werden deshalb verschiedene Mengen an Antibiotikum pro Pellet verwendet, für die meisten Zwecke liegt diese Menge jedoch im Bereich von 50 - 1000 mg, vorzugsweise von 100 - 500 mg, pro 10 g Gips. Für den Fall, daß zwei Antibiotika verwendet werden, vermischt man sie vorteilhafterweise in einem Verhältnis

von 10:1 bis 1:10, vorzugsweise von 3:1 bis 1:3. 35

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Bei der alleinigen Verwendung von Fusidinsäure oder einem ihrer Salze beträgt die Menge vorteilhafterweise 200 - 300 mg pro 10 g Gips.

Pellets, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurden, wurden hinsichtlich der Geschwindigkeit untersucht, mit der sie das Antibiotikum an ihre Umgebung abgeben, wobei annähernd Bedingungen simuliert wurden, denen die Pellets bei einer Implantation ausgesetzt wären. Man wählte 2wei Chargen Pellets, die aus jeweils 10 g Verbandgips hergestellt wurden, der jeweils 250 mg Fusidinsäure und 500 mg Gentamycin enthielt. Diese mit F und G bezeichneten Chargen bestanden aus Pellets, die 2,9 mg bzw. 5,75 mg des entsprechenden Antibiotikums pro Pellet enthielten.

Für jeden Test wurden 10 Pellets aus der gewählten Charge entnommen und in einem großen Reagenzglas in 20 ml Pufferlösung gegeben. Diese Lösung wurde dann 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Pufferlösung wurde dann sorgfältig entfernt und bis zur Untersuchung bei -20⁰C aufbewahrt. Die Pellets wurden zweimal mit frischer Pufferlösung, die anschließend verworfen wurde, gewaschen. Man gab erneut 20 ml Pufferlösung zu den Pellets in einem ähnlichen Reagenzglas, das weitere 24 Stunden bei 37 C bebrütet wurde, entfernte dann die Pufferlösung wie zuvor und bewahrte sie als zweite Probe für die Gehaltsbestimmung bei -20⁰C auf. Dieses Verfahren wurde täglich wiederholt bis die Testreihe vollständig schien (siehe unten) oder die Pellets zu

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zerfallen begannen. Auf diese Weise erhielt man eine Probe pro Tag. Verschiedene derartige Untersuchungen wurden gleichzeitig mit jeder der zwei Chargen Pellets durchgeführt.

Um den Fortgang der Untersuchungen zu verfolgen, wurde jede Pufferlösung nach der Entfernung von den Pellets und vor dem Aufbewahren'bei -20 C auf das Vorliegen antibakterieller Aktivität untersucht, indem man einen Tropfen dieser Lösung auf eine Standard Agar Platte gab, die mit einem auf das jeweilige Antibiotikum ansprechenden Stamm von Micrococcus pyogenes yar, aureus (Staphylococcus aureus) inokuliert war. Die Platte wurde dann 24 Stunden bei 37°C bebrütet und dann auf das Vorliegen einer ringförmigen, antibakterielle Aktivität anzeigenden Inhibitionszone untersucht. Beim ersten Ausbleiben von Aktivität im Laufe jeder Testreihe mit 10 Pellets wurde diese für abgeschlossen erachtet, so daß keine weiteren Versuche mehr durchgeführt wurden.

Die gefrorenen und sorgfältig beschrifteten Proben der Pufferlösungen wurden aufgetaut und mit Hilfe des Agar Diffusionstests, modifiziert von Grove und Randell (1955), unter Verwendung der paper disc-Methode auf ihren Gehalt an antibiotischer Substanz untersucht. Für die Charge G verwendete man den Testorganismus Bacillus subtilis ATCC 6633 auf Difcomedium Nr. 1. Der Testorganismus für die Charge F war ein Staphylococcus aureus-Stamm der örtlichen Klinik, der auf Difco-medium Nr. 5 verwendet wurde.

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Die Ergebnisse, ausgedrückt in Mikrogramm Antibiotikum/ die pro Gramm eines 24 Stunden 20 ml Pufferlösung ausgesetzten Pelletmaterials freigesetzt wurden, sind in der Figur 1 zusammengestellt. Um die Anzahl an Mikrogramms

IQ pro Pellet zu erhalten, die täglich unter den gleichen Bedingungen freigesetzt wurden, müssen die aus der Zeichnung erhaltenen Werte durch 5 geteilt werden. Die daraus resultierenden Werte wiederum müssen durch 20 geteilt werden, um die tägliche Abgabe in Mikrogramm pro Tablette pro ml Flüssigkeit in einer abgeschlossenen Höhle mit einem Volumen von 20 ml zu erhalten .

Die folgenden Erklärungen dienen zur Erläuterung der in der Figur 1 zusammengestellten Ergebnisse:

Fusidinsäure (250 mg/10 g Verbandgips) wird bis zum Zerfall der Pellets in beträchtlichen Mengen langsam freigesetzt. Zu Beginn werden 450-500 ug/g Pellet/Tag abgegeben. Nach 50 Tagen fällt dieser Wert schließlich auf 50 \ig/g ursprüngliches Pellet ab.

Gentamycinpellets (500 mg/10 g Verbandgips) setzen in den ersten 24 Stunden 41 mg/g Pellet frei (ungefähr 80 % des enthaltenen Antibiotikums). Am 5. Tag ist dieser hohe Wert auf 50 ug/g Pellet/Tag gefallen. Danach tritt ein langsam fortschreitender Abfall ein, bis zum Zeitpunkt des Zerfalles des Pellets ein abschließender Wert von 12 μg/g ursprüngliches Pellet

^5 erreicht wird. Pellets, die 250 mg Gentamycin/10 g Verbandgips enthalten, geben am ersten Tag 15,8 mg

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(ungefähr 60 %) Gentamycin/g Verbandgips, und nach 15 Tagen 25 μg ab. Danach werden nur noch Spuren an Antibiotikum freigesetzt.

Kontrollpellets ohne Antibiotikum zeigten keine antibakterielle Wirkung.

Die Fähigkeit der Pellets, Antibiotika zu binden, ist für die beiden verwendeten Antibiotika offensichtlich verschieden. Der zur Herstellung der Pellets verwendete Brei aus Verbandgips ist leicht sauer (pH 6). Die Tatsache, daß Fusidinsäure bei diesem pH kristallisiert, könnte ihre bis zum Zerfall der Tabletten langsamere Freisetzung erklären. Gentamycin ist beim pH 6 löslich und seine Freisetzung anfangs schneller, obwohl die Freisetzung bis zum endgültigen Zerfall des Pellets andauert.

Fusidinsäure und Gentamycin sind zur Erzielung einer lang anhaltenden Abgabe ausgezeichnet. Die minimale Hemmkonzentration (M.H.K.) der Fusidinsäure für Staphylococcus aureus liegt im Bereich von 0,10 - 0,32 ug/ml. Die minimale Hemmkonzentration von auf Gentamycin ansprechende Organismen beträgt für Staphylococcus aureus 0,5 μg/ml, für Escherichia coli 1-4 ug/ml, für Proteus 1-12 μg/ml und für Pseudomonas 1,5-12 μg/ml. Wenn die Pellets sich in einer Gewebehöhle befinden, ist also die Konzentration an abgegebener Fusidinsäure und abgegebenem Gentamycin höher als die minimale Hemmkonzentration.

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Theoretisch könnten am ersten Tag toxische Mengen an
Gentainycin vorliegen, wenn man einem erwachsenen
Patienten mehr als 20-30 Pellets, die die erfindungsgemäß verwendeten Mengen an Gentamycin enthalten, implantiert. In vivo-Experimente zeigten jedoch, daß

diese Gefahr nur theoretisch besteht und in der Praxis nicht zu befürchten ist. Es kann sich jedoch als notwendig erweisen, im Rahmen des Verfahrens zur Herstellung von Gentamycinpellets zur Implantation diese

Pellets 24 Stunden in eine Eluierungsflüssigkeit zu
geben. Diese einfache Maßnahme würde dann die nach
Implantation der Pellets im Serum vorliegenden Mengen wirksam auf Spurenmengen reduzieren, da die Pellets
am 2. Tag nur 300-⁴OO ug Gentamycin/g Pellet abgeben.

Im Gegensatz dazu wird Fusidinsäure selbst am ersten
Tag gleichmäßiger freigesetzt, so daß deren Toxizität kein Problem darstellt.

im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt auch die

Möglichkeit, falls angezeigt, Fusidinsäurepellets und Pellets mit Gentamycin oder anderen antibiotisch oder antibakteriell wirkenden Substanzen, gleichzeitig bei der gleichen Implantation zu verwenden. Es bleibt dem Arzt überlassen, die Antibiotika frei auszuwählen und deren Menge und das Verhältnis zueinander in Übereinstimmung mit der Art und der Stärke der Infektion
des Patienten zu bestimmen.

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In klinischen Berichten wird von sehr erfolgreichen Ergebnissen bei der Behandlung mit den erfindungsgemäßen, antibiotisch beladenen Gipspellets (ALGP) gesprochen. Von 13 mit ALGP behandelten Patienten wurden 11 ohne Komplikationen geheilt. Selbst bei Implantation einer größeren Zahl an Pellets stieg der Calziumspiegel im Blutserum nicht über die Normalwerte, er stieg in einem Fall jedoch in einigen Wochen von einem außerordentlich niedrigen auf einen normalen Wert.

Beispiel

Man trocknet 100 g käuflichen Verbandgips, CaSO₄. 2H₂O, 4 Stunden in einem Heißluftofen bei 100⁰C bis zur Ge-Wichtskonstanz und läßt ihn'abkühlen. Das abgekühlte Material teilt man in 10g Portionen und sterilisiert diese 4 Stunden in einem Heißluftofen bei 160⁰C.

Man stellt unter bakteriologisch sterilen Bedingungen, wie im nachfolgenden beschrieben, Pellets her. Das Material wird zuerst auf 0⁰C gekühlt, um die Abbindezeit des Gips zu verzögern.

Zu jeder 10g Menge Gips gibt man 250 oder 500 mg des entsprechenden Antibiotikums oder" der Antibiotika in reiner Form, wobei man diese Mengen entsprechend den Reinheitsangaben des Herstellers korrigiert, und vermischt gründlich. Um eine. Aufschlämmung mit zur Handhabung

optimaler Konsistenz zu erhalten, gibt man eine abge-35

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inessene Menge steriler physiologischer Kochsalzlösung (5-7 ml) zu der Mischung. Das genaue Volumen der Kochsalzlösung wird vorher empirisch bestimmt. Man zieht den Brei in eine sterile Spritze auf, gibt den Inhalt in vorher sterilisierte Formen und läßt abbinden. Die so erhaltenen Pellets nimmt man aus den Formen und bewahrt sie bei 0 C auf.

Auf diese Weise erhält man aus jeder 10 g Menge Gips ungefähr 80 flache zylindrische Pellets mit einem Gewicht von 0,18 bis 0,20 g und einem Durchmesser von 6 mm und einer Höhe von 4 mm. Die Pellets werden unter aseptischen Bedingungen in heiß versiegelte Beutel aus vorher sterilisierten, transpartentem Plastikmaterial zu je 20 Stück verpackt.

Jedes Pellet enthält also 5,75 mg oder 2,9 mg reines Antibiotikum, je nachdem ob 500 mg oder 250 mg des Antibiotikums zu 10 g Gips gegeben wurden. Das Produkt ist dann bereit zur Verwendung bei chirurgischen Implantationen .

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Claims (1)

1. München, den -\ 9. Februar 1982 M/23 023

   Patentan Sprüche

   ,. 1. Pharmazeutisches Mittel zur Implantation in natürlichen, pathologischen oder künstlichen Hohlraum in einem Körpergewebe mit einem Gehalt an CaSO. mit 1/2 bis 2 Mol H„O und zumindest Fusidinsäure und/ oder Gentamycin oder deren Salzen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriellen Substanzen,

   2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Gips.

   3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung.von Verbandgips.

   4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 2 oder 3, worin die antibiotische Substanz Fusidinsäure oder eines ihrer Salze ist.

   5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 2 oder 3, worin die antibiotische Substanz eine Mischung aus Fusidinsäure oder einem ihrer Salze und Gentamycin oder einem seiner Salze ist.

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   6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5, worin Fusidinsäure und Gentamycin in einem Verhältnis von 10:1 bis 1:10 vorliegen.

   7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5, worin Fusidinsäure und Gentamycin in einem Verhältnis von 3:1 bis 1:3 vorliegen.

   8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1 bis 7 in Form von Pellets, Tabletten, Kügelchen, Pillen oder vorgefertigten Einheiten, hergestellt durch Abbinden lassen von Verbandgips in eine zur Implantation geeignete Form.

   9. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1 bis 7 in Pulver- oder Granulatform oder in Form von Schuppen.

   10. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Gehalt von 50 bis 1000 mg Fusidinsäure oder ihrer Salze pro 10g Gips.

   11. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche

   1 bis 9 mit einem Gehalt von 100 - 500 mg Fusidinsäure oder ihrer Salze pro 10g Gips.

   12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8 oder 9, worin die Gesamtmenge an antibiotischen Substanzen 50 - 1000 mg pro 10 g Gips beträgt.

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   13. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8 oder 9 mit einem Gehalt von 200 - 300 mg Fusidinsäure oder einem ihrer Salze pro 10 g Gips.

   14. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8 oder 9 mit einem Gehalt von 50 bis 1000 mg Gentamycin oder einem seiner Salze pro 10g Gips.

   15. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 14 mit einem Gehalt von 100 - 500 mg Gentamycin oder einem seiner Salze pro 10g Gips.

   16. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das als zusätzlichen Bestandteil oder zusätzliche Bestandteile bekannte pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, die das Abbinden von Verbandgips und die Zeit zur Freisetzung der Wirkstoffe beeinflussen, oder Röntgenkontrastmittel enthält.

   17. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbandgips (Calciumsulfat-Hemihydrat) mit den Wirkstoffen vermischt, die Mischung mit

   ^O sterilem Injektionswasser reagieren und den so erhaltenen Brei in Formen der gewünschten Gestalt und Größe abbinden läßt.

   18. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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   daß man Verbandgips (Calciumsulfat-Hemihydrat) mit einer sterilen Mischung aus Wasser und der oder den antibiotischen Substanzen vermischt und den so erhaltenen Brei in Formen der gewünschten Gestalt und Größe abbinden läßt.

   19. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man gepulverten, abgebundenen Gips mit dem antibiotischen Material und gewünschtenfalls mit den Hilfsstoffen, zu einem Pulver vermischt und gegebenenfalls mit Hilfe herkömmlicher pharmazeutischer Methoden das Pulver zu einem Granulat, zu Schuppen, Pillen, Tabletten, Pellets und Kügel-

   20 . chen verarbeitet.

   20. Verfahren nach Anspruch 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe steril sind und das Verfahren aseptisch durchgeführt wird.

   21. Verfahren nach Anspruch 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahrensprodukt sterilisiert.

   22v~^JVt!rfwendtnTg—detr-WaHrbe^-rraelt-^rtnenr-der 1-16 zur Implantierung in natürJLicrKen, patholo gischen oder künstlichen^Kö*fperhöhlen.

   23. VerwendjiB-g^nach Anspruch 22, wobei das Abbinden

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