DE3826419A1 - Die wundheilung foerderndes arzneimittelpraeparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Die wundheilung foerderndes arzneimittelpraeparat und verfahren zu seiner herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft ein zur Heilung von Wunden und Verletzungen geeignetes Arzneimittelpräparat, das aus einem zum Abdecken der Wunde geeigneten Träger und wundheilenden Zusätzen besteht. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittelpräparates. Das erfindungs­ gemäße Präparat kann sowohl in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Die Versorgung von Wunden - gleich, ob es sich um zu­ fällige Verletzungen, Verbrennungen oder beabsichtigte Ein­ griffe handelt - ist ein grundlegender Bestandteil der Heilkunst. Lange Zeit beschränkte sich die Wundversorgung auf folgende Maßnahmen:
  • - mechanisches Reinigen der Wunde (was niemals voll­ kommen gelingt),
  • - Behandlung mit desinfizierenden Mitteln,
  • - mechanischer Schutz der Wunde (Verband).
Die Heilung der Wunde dauert auch dann lange Zeit, wenn die genannten Arbeitsgänge fachgerecht vorgenommen werden. Die Wundheilung verläuft optimal, wenn alle die Wundheilung be­ einflussenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt werden. Unter diesen äußeren und inneren Faktoren sind die wichtigsten folgende:
  • - normaler Stoffwechsel in den benachbarten Geweben (zureichende Blut- und Sauerstoffversorgung),
  • - Reinhaltung der Wunde (Entfernung von Eiter und den Resten zerfallener Gewebe),
  • - Verhinderung des Eindringens von Mikroorganismen. Bei den gegenwärtig üblichen Wundbehandlungsverfahren werden diese Faktoren berücksichtigt, aber meistens gelingt es nur, eine Bedingung zu erfüllen, während andere unberücksichtigt bleiben oder sogar noch verschlechtert werden (zum Bei­ spiel verhindert die Antibiotikum enthaltende Salbe die Infektion der Wunde verhindert jedoch den Luftzutritt).
Für die Heilung ist es sehr wichtig daß Luft an die Wunde kommt. Um das zu gewährleisten, wurden zahlreiche Lösungen ausgearbeitet. Allen ist gemeinsam, daß zum Abdecken der Wunde eine poröse Schicht verwendet wird. Als solche kommen einfach locker gewebte Textilien (Baum­ wolle, Stoff, Gaze, Mullbinden) sowie aus natürlichen oder synthetischen Stoffen hergestellte Matrix mit poröser Struktur sowie Kombinationen dieser Möglichkeiten in Frage. Dieser Träger wird dann mit Stoffen, die die Wundheilung beschleunigen, zum Beispiel Desinfektions­ mitteln, Konservierungsmitteln usw. imprägniert. Gemäß der südafrikanischen Patentschrift Nr. 68/1 631 wird ein aus Acrylsäure/Acrylsäureester-Copolymer bestehendes Pflaster, gemäß US-PS 39 32 602 ein Film ähnlicher Zu­ sammensetzung verwendet. Aus der französischen Patent­ schrift Nr. 4 656 M ist ein mit Celluloseacetat imprä­ gniertes Baumwollgewebe bekannt, und in den US-PS 43 36 243 bzw. 43 07 717 ist ein Silikonpolymer sowie eine aus synthetischem bzw. künstlichem Kautschuk her­ gestellte Matrix beschrieben.
Die Wundbehandlungsmethoden im klassischen Sinne wur­ den mit der Einführung der quellfähigen, vernetzten Polysaccharide als Wundpuder revolutioniert (britische Patentschrift Nr. 14 54 055). Die im trockenen Zustand einen Durchmesser von 100-300 µm aufweisenden sphäri­ schen Teilchen nehmen, wenn sie auf die Wunde gestreut werden, intensiv Flüssigkeit auf; sie trocknen die Wunde nicht nur aus, sondern nehmen auch Eiter, Gewebe­ reste und Bakterien auf, wodurch die Wunde besser ge­ reinigt wird, als dies auf mechanischem Wege überhaupt möglich ist (US-PS 42 25 580).
Der nächste Schritt in der Forschung zur Erhöhung der wundheilenden Wirksamkeit war es, auf die Perlen oder Plättchen des vernetzten Polymerträgers Wirkstoffe, in erster Linie desinfizierend wirkende Verbindungen, zum Beispiel einen Komplex aus Polyvinylpyrrolidon und Jod (britische Patentschrift Nr. 20 99 704) oder Silber­ sulfadiazin (Symp. Ser. 1984. 256, 181-189), aufzu­ bringen. Diese Lösungen sind vor allem auf die Gewähr­ leistung der äußeren Bedingungen der Wundheilung gerichtet.
Es war ein weiterer Fortschritt, als erkannt wurde, daß die Einhaltung einer bestimmten Calcium- und Kalium­ ionenkonzentration in der Wunde und ihrer Umgebung wich­ tig ist. Aus der DE-PS 34 16 777 ist ein Verfahren be­ kannt, daß zum Teil auch schon auf die Einstellung der inneren Parameter der Wundheilung gerichtet ist: mit Hilfe von Calcium- und Kaliumsalzlösungen wird ange­ strebt, die Konzentration der Calcium- und Kaliumionen auf den gewünschten Wert anzuheben.
Aufgabe der Erfindung war es, ein die inneren und äußeren Bedingungen der Wundheilung gleichzeitig und optimal befriedigendes Arzneimittelpräparat zu entwickeln.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die ent­ zündungshemmend wirkenden H2-Rezeptorblocker (zum Beispiel Cimetidin, Ranitidin), auf einem geeigneten Träger appli­ ziert, zur örtlichen Behandlung und zur Wundheilung aus­ gezeichnet geeignet sind und die auf diese Weise berei­ teten Arzneimittelpräparate den inneren und äußeren Bedingungen der Wundheilung gleichermaßen gerecht werden.
Die die Wundheilung fördernde Wirkung der H2-Rezeptor­ blocker kann aus den bei der Geschwürentstehung be­ ziehungsweise bei schwer heilenden äußeren Wunden ab­ laufenden pathologischen Prozessen abgeleitet werden. Bei der Entstehung von Geschwüren, die im wesentlichen mit chronischen entzündlichen Vorgängen anfangen, werden drei Phasen unterschieden:
  • - Aminphase (Mediatoren: Histamin und H⁺-Substanzen,
  • - Kininphase (Mediator: Bradykinin),
  • - PG-Phase (Mediatoren: unterschiedliche PG-Fraktionen, die für die Entzündung verantwortlich sind).
Gemäß der Erfindung wird durch die lokale Anwendung der H2-Rezeptor-Blocker die erste Phase der sich ständig wiederholenden Prozesse, das Größer- und Tieferwerden der Wunde, abgebrochen, die zweite und dritte Phase bleibt daher aus, und die Wunde heilt wesentlich schneller. Die praktische Bedeutung der lokalen Anwendung von H2- Rezeptorblockern liegt darin, daß sie die infolge sekundärer Prozessen entstehenden Symptome unterdrücken, deren oftmals sehr langwierige Heilung überflüssig machen, die Verletzung oder die durch sonstige Umstände hervorgerufene Wunde schnell und ungestört heilen lassen.
Bei der Entwicklung des zur lokalen Anwendung der H2- Rezeptorblocker geeigneten Arzneimittelpräparates wurde große Sorgfalt auf die Auswahl des Trägers verwendet, der so beschaffen sein soll, daß er den äußeren Anfor­ derungen der Wundheilung weitestgehend gerecht wird, die in der Nähe der Wunde befindlichen gesunden Gewebe jedoch nicht überflüssig mit Wirkstoff gefüllt werden.
Bei der Auswahl des Trägers wurde mit flüssigen, pastenartigen und festen Trägern experimentiert. Am geeignetsten schienen diejenigen Träger, insbesondere festen Träger, die infolge ihrer Saugfähigkeit nicht nur die Wunde reinigen, sondern auch die Ausbildung von Ödemen verhindern.
Aus diesen Gründen sind die quellfähigen, hydrophilen Polymeren auf der Basis vernetzter Polysaccharide (zum Beispiel mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran oder Cyclodextrin-Perlpolymeren) besonders geeignet. In Frage kommen jedoch auch Träger, die saugfähig und gleichzeitig porös sind; diese schließen die Wunde nicht luftdicht ab. Mit mit Cimetidin präparierten Wundabdeckungen auf der Basis von saugfähigem Kunststoffschaum und mit Gaze wurden gute Ergebnisse erzielt.
Ferner wurde gefunden, daß infolge ihrer vorteilhaften physiologischen Wirkungen auch H1-Rezeptorblocker, wie Dimetindenmaleat, Tripelenamin, Phenindamin usw. als Wirk­ stoff verwendet werden können. Diese Stoffe vermindern die Permeabität der Kapillargefäße, hemmen das Enzym Hyaluronidase und mäßigen dadurch die nässenden Entzün­ dungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel­ präparate werden zum Abdecken von Wunden geeignete, zweck­ mäßig poröse, saugfähige Trägerstoffe mit der Lösung von H1- und/oder H2-Rezeptorblockern (Antihistaminen) behandelt, dann getrocknet und schließlich sterilisiert.
Als Wirkstoff wird bevorzugt Cimetidin verwendet, und zwar zweckmäßig in Form einer 0,1-30 Masse% Wirkstoff enthaltenden wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen Lösung. Statt Cimetidin oder mit diesem zusammen können auch weitere cytoprotektive Stoffe, wie die H2-Rezeptorblocker Ranitidin, Famotidin, Burinamid oder Metiamid verwendet werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführung der Erfindung wird das wundheilende Präparat folgendermaßen hergestellt. Als Wundpuder geeignete hydrophile Polymerteilchen, zum Beispiel Polymerperlen aus mit Epichlorhydrin vernetztem Dextran, werden in der Cimetidin enthaltenden Lösung gequellt, nehmen dabei aus der vorzugsweise 0,1-10 masse­ %-igen Lösung den Wirkstoff auf und werden anschließend bei Temperaturen unter 50°C getrocknet und sterilisiert.
Bei der Erprobung eines 0,1-2,0 Masse% Cimetidin ent­ haltenden Wundstreupuders aus Dextran-Perlpolymer wurde festgestellt, daß eine Wirkungsverstärkung, ein Synergis­ mus eintritt, denn die Dauer der Wundheilung wird deutlich, um mehrere Tage verkürzt.
Als Trägermaterial für Wundstreupuder kommen auch sonstige hydrophile Polymere, zum Beispiel Cellulose­ derivate, Alginate, Cyclodextrin usw. in Frage.
Der feste Träger kann auch hergestellt werden, indem man die in der Wirkstofflösung aufgequollenen Polymer­ teilchen feucht auf die Gaze aufträgt und bis zu einem bestimmten Feuchtegehalt trocknet. Eine andere Möglich­ keit besteht darin, eine zur Wundabdeckung geeignete Polyurethanfläche mit einer 5-30 Masse% Wirkstoff ent­ haltenden Lösung so lange zu durchtränken, bis die Fläche pro dm2 10-200 mg Wirkstoff aufgenommen hat, dann die Fläche bei Temperaturen von unter 25°C trocknet und in Stücke entsprechender Größe schneidet.
Das Präparat kann auch in Form eines Gels hergestellt werden. Als Trägerstoff kann zum Beispiel ein Acrylsäure­ polymer verwendet werden, das in einer Lösung von p-Hydroxybenzoesäuremethylester gequellt und dann durch Zusatz von Natronlauge (die etwa 5-30%ig sein kann) zu einem Gel verarbeitet wird. Die wirkstoffhaltige Lösung wird mit diesem Gel vermischt, nach dem Homogeni­ sieren wird die Masse in Tuben abgefüllt.
Das Präparat kann noch weitere Zusätze, zum Beispiel für die Wundheilung wichtige Wirkstoffe wie wasser- beziehungsweise fettlösliches Chlorophyli oder Hexa­ chlorofen enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
100 g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße: 120-320 µm) werden in der Lösung von 12 g Cimetidin in 600 m1 Wasser, dessen pH-Wert vorher mit Salzsäure auf 2 eingestellt wurde, eingeweicht. Dann wird das auf das Drei- bis Vierfache seines ursprünglichen Volumens gequollene Polymer ab­ filtriert, in 300 ml 0,01 M Natronlauge erneut suspen­ diert, wieder filtriert und dann mit 500 ml Athanol wasserfrei gewaschen. Die Alkoholbehandlung wird noch zweimal wiederholt. Dann wird das wasserfreie Polymer bei Temperaturen unter 50°C getrocknet und in Streu­ dosen gefüllt. Zum Sterilisieren kann eine Strahlendosis von 20 kGy (Co60-Isotop) oder Freongas verwendet werden. Der Puder enthält 0,15-0,2 Masse% Cimetidin.
Beispiel 2
1000 g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 120-320 µm) werden mit 100 ml 96%igem Athanol befeuchtet und dann mit der Lösung von 10 g Dimetindenmaleat in 250 ml 96%igem Äthylalkohol gleichmäßig durchtränkt. Das feuchte Polymer wird bei Temperaturen von unter 50°C getrocknet, wobei darauf zu achten ist, daß der Trocknungsverlust nicht mehr als 8% beträgt. Der Puder wird in Streudosen gefüllt und unter Verwendung einer Co60-Strahlenquelle mit einer Dosis von 20 kGy sterilisiert. Der Puder enthält 0,92 Masse% Dimetindenmaleat.
Beispiel 3
1000 g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 40-120 µm) werden mit 100 ml 96%igem Äthanol befeuchtet und dann gleichmäßig mit der Lösung von 20 g Thenalidin in 300 ml 96%igem Äthanol durchtränkt. Das feuchte Polymer wird bei Temperaturen von unter 50°C getrocknet, wobei darauf zu achten ist, daß der Trocknungsverlust nicht größer als 8% ist. Der trockene Puder wird in Beutel aus Filterpapier gefüllt,
zwischen Aluminiumfolien verschweißt und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert. Das Produkt enthält 1,85% Thenalidin.
Beispiel 4
1000 g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 120-320 µm) werden mit 100 ml 96%igem Äthanol befeuchtet und dann gleichmäßig mit der Lösung von 5 g Ranitidin in 200 ml 96%igem Äthanol durchtränkt. Das Polymer wird bei Temperaturen unter 25°C getrocknet, wobei der Trocknungsverlust nicht mehr als 8% betragen darf. Der Puder wird in Streudosen ge­ füllt und auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise steri­ lisiert. Wenn die ganze Herstellung unter aseptischen Bedingungen erfolgt, ist das Sterilisieren nicht erfor­ derlich. Der Puder enthält 0,4% Ranitidin.
Beispiel 5
Aus mit Epichlorhydrin vernetztem Dextran bestehendes Perlpolymer der Teilchengröße 40-120 µm wird gemäß Bei­ spiel 4 zu Wundstreupuder verarbeitet. Das getrocknete Produkt wird in Filterpapierbeutel gefüllt und diese werden zwischen Aluminiumfolien verschweißt. Das Produkt wird durch radioaktive Bestrahlung sterilisiert, oder die ganze Herstellung erfolgt unter aseptischen Bedingun­ gen.
Beispiel 6
Ein zum Abdecken von Wunden ver endetes Polyurethan­ schwammtuch wird mit einer 5 masse%-igen, mit 96%igem Äthanol bereiteten Cimetidinlösung getränkt. Dann wird das Schwammtuch bei Temperaturen unter 40°C getrocknet und in Stücke geeigneter Größe geschnitten. Sterilisiert wird mit radioaktiver Strahlung oder mit Äthylenoxyd. Das Produkt enthält pro dm2 25 mg Cimetidin.
Beispiel 7
Auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise wird mit 10 masse%-iger Cimetidinlösung ein Molinotuch getränkt. Das Material wird in passende Stücke geschnitten und zur Herstellung von schnellklebenden Heftpflastern verwendet. Das Produkt enthält pro dm2 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8
5 g Acrylsäurepolymer werden in keimarmer Umgebung in 500 g sterilem destilliertem Wasser gequellt, das 1,5 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester enthält. Unter Zusatz von 5 g 30 masse%-iger Natronlauge wird das Polymer zu einem homogenen Gel gerührt. Zu dem Gel wird die mit 300 g sterilem, destilliertem Wasser be­ reitete, mit Salzsäure angesäuerte Lösung von 1 g Cimetidin gegeben. Dann wird das Gel mit sterilem destil­ liertem Wasser auf 1000 g verdünnt. Das Gel wird in Tuben verpackt. Das Gel enthält 0,1 Masse% Cimetidin.
Beispiel 9
1 g wasserlösliches Chlorophyll wird mit 998 g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 120-320 µm) homogenisiert. Das Gemisch wird dann mit der Lösung von 5 g Cimetidin in 200 ml 96%igem Äthanol versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Durch Rühren bei Temperaturen von unter 60°C wird das Produkt getrocknet. Es wird in Streudosen gefüllt und mit einer Gammastrahlendosis von 20 kGy sterilisiert. Der Puder enthält 0,5 Masse% Cimetidin.
Beispiel 10
2,5 g fettlösliches Chlorophyll werden mit der Schmelze von 268,5 g Makrogol 400, 20 g Makrogol 1540 und 29 g Polysorbat 80 homogenisiert. Die Schmelze wird auf 30°C gekühlt. In der Schmelze werden 660 g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 40-120 µm) verrührt. Das Perlpolymer war vorher auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit 20 g Cimetidin gesättigt worden.
Die rohe Paste wird in Portionen zu 10 g in mit Polyäthylen kaschierte Aluminiumfolietaschen gefüllt und durch eine Gammastrahlendosis von 20 kGy sterilisiert. Das Produkt enthält 1,98 Masse% Cimetidin.

Claims (10)

1. Die Wundheilung förderndes Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen zum Abdecken von Wunden geeigneten Träger, vorzugsweise einen festen Träger poröser Struktur und 0,1-15 Masse% H1- und/oder H2-Blocker (Antihistamin) enthält.
2. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es 0,1-5,0 Masse% H1- und/oder H2- Rezeptorblocker enthält.
3. Verfahren zur Herstellung eines die Wundheilung fördernden Arzneimittelpräparates unter Verwendung eines geeigneten Trägers, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger, vorzugsweise ein fester Träger poröser Struktur, mit einer 0,1-30 masse%-igen Lösung von H1- und/oder H2-Rezeptorblockern behandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung mit Wasser oder Athanol bereitet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Cimetidin oder Ranitidin verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger ein zur Bereitung von Wundstreupuder geeignetes hydrophiles Polymer, vorzugs­ weise aus mit Epichlorhydrin vernetztem Dextran be­ stehendes Perlpolymer, oder Cyclodextrin verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in der 0,1-10 masse%- igen Lösung des Wirkstoffes gequellt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, dadurch gekennzeichnet, daß als fester Träger ein Polyurethan­ schwammtuch oder ein Molinotuch verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der feste Träger mit der 5-10 masse%-igen Lösung des Wirkstoffes getränkt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß auf 1 dm2 Trägerfläche 10-200 mg Wirkstoff verwendet werden.
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