DD272414A5

DD272414A5 - Verfahren zur herstellung eines die wundheilung foerdernden arzneimittelpraeparates

Info

Publication number: DD272414A5
Application number: DD88318589A
Authority: DD
Inventors: Janos Balint; Sandor Jancso; Tamas Farago; Janos Erdei; Istvan Kovacs; Zsuzsanna Emri; Katalin Horvath
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1989-10-11
Also published as: DE3826419A1; IT8821634A0; ES2007544A6; JPH01117828A; BG49522A1; BE1001932A4; CS274600B2; FI883638A; FR2619011A1; CH675833A5; GB2207865B; SE8802805D0; AU2038788A; NL8801930A; GB2207865A; HU201683B; GB8818575D0; SE8802805L; IT1226586B; AU612387B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines die Wundheilung foerdernden Arzneimittelpraeparates. Das erfindungsgemaesse hergestellte Praeparat ist lokal anwendbar und enthaelt ausser einem geeigneten Traeger, vorzugsweise einen festen Traeger poroeser Struktur, 0,1 bis 15% H1- und/oder H2-Rezeptorblocker als Wirkstoff. Bevorzugte Traeger sind zur Bereitung von Wundstreupuder geeignete hydrophile Perlpolymere sowie Polyurethanschwammtuecher. Die Praeparate werden erfindungsgemaess hergestellt, indem aus den H1- und/oder H2-Rezeptorblockern eine Loesung bereitet und der Traeger mit dieser Loesung behandelt wird (zum Beispiel wird das Polymer in der Loesung gequollen, ein Polyurethanschwammtuch oder ein sonstiges poroeses Flaechengebilde wird mit der Loesung getraenkt).

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines die Wundheilung fördernden Arzneimittelpräparates, das aus einem zum Abdecken der Wunde geeigneten Träger und wundheilenden Zusätzen besteht.

Charakteristik dw bekannten Standes der Technik

Die Versorgung von Wunden—gleich, ob es sich um zufällige Verletzungen, Verbrennungen oder beabsichtigte Eingriffe handelt—ist ein grundlegender Bestandteil der Medizin. Lange Zeit beschränkte sich die Wundvereorgung auf folgende Maßnahmen:

— mechanisches Reinigen der Wunde (was niemals vollkommen gelingt),

— Behandlung mit desinfizierenden Mitteln,

— mechanischer Schutz der Wunde (Verband).

Die Heilung der Wunde dauart auch dann lange ZoIt, wenn die genannten Arbeiten fachgerecht ausgeführt werden. Die Wundheilung verläuft optimal, wenn alle die Wundheilung beeinflussenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt werden. Unter diesen äußeren und Inneren Faktoren sind die wichtigsten folgende:

— normaler Stoffwechsel in den benachbarten Geweben (zureichende Blut· und Sauerstoffversorgung),

— Reinhaltung dor Wunde (Entfernung von Eiter und den Resten zerfallener Gewebe),

— Vorhinderung des Eindringens von Mikroorganismen.

Bei den gsgenwärtig üblichen Wundbehandlungsverfahren werden diese Faktoren berücksichtigt, aber meistens gelingt es nur, eine Bedingung zu erfüllen, während andere unberücksichtigt bleiben, oder sogar noch verschlechtert werden. Zum Beispiel verhindert eine ein Antibiotikum enthaltende Salbe die Infektion der Wunde, verhindert jedoch den Luftzutritt. Für die Heilung ist es sehr wichtig, daß Luft an die Wunde gelangen kann. Um dies zu gewährleisten, wurden zahlreiche Lösungen ausgearbeitet. Allen ist gemeinsam, daß zum Abdecken der Wunde eine poröse Schicht verwendet wird. Als solche kommen einfach locker gewebte Textilien (Baumwolle, Stoff, Gaze, Mullbinden) sowie eine aus natürlichen oder synthetischen Stoffen hergestellte Matrix mit poröser Struktur sowie Kombinationen dieser Möglichkeiten In Frage. Dieser Träger wird dann mit Stoffen, die die Wundheilung beschleunigen, zum Beispiel Desinfektionsmitteln, Konservierungsmitteln usw. imprägniert. Gemäß der ZA-PS 68/1631 wird ein aus Acrylsäure/Acrylsäureester-Copolymer bestehendes Pflaster, gemäß US-PS 3932602 ein Film ähnlicher Zusammensetzung verwendet. Aus der FR-PS 4656 M Ist ein mit Celluloseacetat imprägniertes Baumwollgewebe bekannt, und in den US-PS 4336243 bzw. 4307717 ist ein Silikonpolymer sowie eine aus synthetischem bzw. künstlichem Kautschuk hergestellte Matrix beschrieben.

Die Wundbehandlungsmethoden im klassischen Sinne wurden mit der Einführung der quellfähigen, vernetzten Polysaccharide als Wundpuder revolutioniert (GB-PS 1454055). Die im trockenen Zustand einen Durchmesser von 100 bis 300Mm aufweisenden sphärischen Teilchen nehmen, wenn sie auf die Wunde gestreut werden, intensiv Flüssigkeit auf; sie trocknen die Wunde nicht nur aus, sondern nehmen auch Eiter, Gewebereste und Bakterien auf, wodurch die Wunde besser gereinigt wird als dies auf mechanischem Wege überhaupt möglich ist (US-PS 4225580).

Der nächste Schritt tm Bestreben zur Erhöhung der wundhellenden Wirksamkeit wer es, auf die Perlen oder Plättchen des vernetzten Polymerträgere Wirkstoffe, in erster Linie desinfizierend wirkende Verbindungen, zum Beispiel einen Komplex aus Polyvinylpyrrolidon und Jod (QB-PS 2099704) oder Sllbersulfadiazln (Symp. Ser. 1964,266,181-189), aufzubringen. Diese Lösungen sind vor allem auf die Gewährleistung der äußeren Bedingungen der Wundheilung gerichtet. Es war ein weiterer Fortschritt, als erkannt wurde, daß die Einhaltung einer bestimmten Calcium· und Kaliumionenkonzentration in der Wunde und ihrer Umgebung wichtig Ist. Aus der DE-PS 3416777 ist ein Verfahren Ist ein Verfahren bekannt, das zum Teil auch schon auf die Hinstellung der inneren Parameter der Wundheilung gerichtet Ist: mit Hilfe von Calcium· und <

Kaliumsablösungen wird angestrebt, die Konzentration der Calcium· und Kaliumionen auf den gewünschten Wert anzuheben. Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung eines die Wundheilung besonders stark förderndem Arzneimittelpräparates zur Verfügung gestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein die inneren und äußeren Bedingungen der Wundheilung gleichzeitig und optimal

erfüllendes Arzneimittolpräparat zu entwickeln.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die entzündungshemmend wirkenden Hj-Rezeptorblücker (zum Belsp'sl Cimetidln, Ranitidin), auf einen geeigneten Träger appliziert, zur örtlichen Behandlung und zur Wundheilung ausgezeichnet geeignet sind

und dio auf diese Welse bereiteten Arzneimittelpräparate den Inneren und äußeren Bedingungen der Wundheilunggleichermaßen gerecht werden.

Die die Wundheilung fördernde Wirkung dor Hj-Rezeptorblocker kann aus den bei der Geschwürentstohung beziehungsweise

bei schwer heilenden äußeren Wunden ablaufenden pathologischen Prozessen abgeleitet werden. Bei der Entstehung von

Geschwüren, die im wesentlichen mit chronischen entzündlichen Vorgängen anfangen, werden drei Phasen unterschieden:

— Aminphase (Mediatoren: Histamin und H'-Substanzen,

— Klnlnphase (Mediator: Bradyklnln),

— PG-Phase (Mediatoren: unterschiedliche PG-Fraktlonen, die für die Entzündung verantwortlich sind).

Bei Anwendung des erfindungsgemäß hergestellten Präparates wird dnr:h die lokale Anwendung der Hj-Rezeptor-Blocker die

erste Phase der sich ständig wiederholenden Prozesse, das Größer- und T'dferwerden dor Wunde, abgebrochen, die zweite unddritte Phase bleibt daher aus, und die Wunde heilt wesentlich schneller. Die praktische Bedeutung der lokalen Anwendung vor

HrRezeptorblockern liegt darin, daß sie die Infolge sekundärer Prozesse entstehenden Symptome unterdrücken, deren oftmals

sehr langwierige Heilung überflüssig machen, die Verletzung oder die durch sonstige Umstände hervorgerufene Wunde schnellund ungestört heilen lassen.

Bei der Entwicklung des zur lokalen Anwendung der Hj-Rezeptorblocker geeigneten Arzneimittelpräparates wurde große Sorgfalt auf die Auswahl des Trägers verwendet, der so beschaffen sein soll, daß er den äußeren Anforderungen der Wundheilung weitestgehend gerecht wird, die in der Nähe der Wunde befindlichen gesunden Gewebe jedoch nicht überflüssig

mit Wirkstoff gefüllt werden.

Bei der Auswahl des Trägers wurde mit flüssigen, pastenartigen und fasten Trägern experimentiert. Am geeignetsten schienen

diejenigen Träger, insbesondere festen Träger, die infolge ihrer Saugfähigkeit nicht nur die Wunde reinigen, sondern auch die

Ausbildung von Ödemen verhindern. Aus diesen Gründen 'And die quellfähigen, hydrophilen Polymere auf dor Basis vernetzter Polysaccharide (zum Beispiel mit Epichlorhydrln verneutes Dextran oder Cyclodextrln-Perlpolymeren) besonders geeignet. In Frage kommen jedoch auch Träger,

die saugfähig und gleichzeitig porös sind; diese schließen die Wunde nicht luftdicht ab. Mit mit Cimetidin präparierten

Wundabdeckungen auf der Basis von saugfähigem Kunststoffschaum und mit Gaze wurden gute Ergebnisse erzielt. Ferner wurde gefunden, daß infolge ihrer vorteilhaften physiologischen Wirkungen auch H|-Rezeptorblocker, wie Dimetindenmaleat, Tripelenamin, Phenindamin usw. als Wirkstoff verwendet werden können. Diese Stoffe vermindern die Permeabilität der Kapillargefäße, hemmen das Enzym Hyaluronidase und mäßigen dadurch die nässenden Entzündungen. Gemäß der Erfindung werden also zum Abdecken von Wunden geeignete, zweckmäßige, poröse, saug/ählge Trägerstoffe mit

einer 0,1 bis 30%igen Lösung von H_r und/oder Hj-Rezeptorblockern (Antihistaminen) behandelt, dann getrocknet undschließlich sterilisiert.

Als Wirkstoff wird bevorzugt Cimetidin verwendet, und zwar zweckmäßig in Form einer 0,1 - bis 30% Wirkstoff enthaltenden

wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen Lösung. Statt Cimetidin oder mit diesem zusammen können auch weitere cytoprotektive

Stoffe, wio die H₂-Rezeptorblocker Ranitin, Famotidin, Burinamid oder Metiamid verwendet werden. Gomäß einer bevorzugten Ausführung der Erfindung wird das wundheilende Präparat folgendermaßen hergestellt: Als Wundpuder geeignete hydrophile Polymerteilchen, zum Beispiel Polymerperlen aus mit Eplchlorhydrin vernetztem Dextran,

werden in der Cimetidin enthaltenden Lösung gequollen, sie nehmen dabei aus der vorzugsweise 0,1- bis 10%igen Lösung dem

Wirkstoff auf und werden anschließend bei Temperaturen unter SO⁰C getrocknet und sterilisiert. Bei der Erprobung eines 0,1 bis 2,0% Cimetidin enthaltenden Wundstreupuders aus Dextran-Perlpolymer wurde festgestellt, daß

eine Wirkungsverstärkung, ein Synergismus eintritt, denn die Dauer der Wundheilung wird deutlich, um mehrere Tage verkürzt.

Als Trägermaterial für Wundstreupuder kommen auch sonstige hydrophile Polymere, zum Beispiel Cellulosederivate, Alginate, Cyclodextrin usw. in Frage. Der feste Träger kann auch hergestellt werden, Indem man die In der Wirkstoff lösung aufgequollenen Polymerteilchen feucht auf

die Gaze aufträgt und bis zu einem bestimmten Feuchtegehalt trocknet. Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine zur

Wundabdeckung geeignete Polyurethanfläche mit einer 6 bis 30% Wirkstoff enthaltenden Lösung so lange zu durchtrinken, bis

die Flflche pro dm'10 bis 200mg Wirkstoff aufgenommen hat, dann die Fliehe bei Temperaturen von unter 25⁰C trocknet und In

Stücke entsprechender Größe schneidet. Das Präparat kann auch In Form eines QeIs hergestellt werden. Als Trägerstoff kann zum Beispiel ein Acryleäurepolymer

verwendet werden, das in einer Lösung von p-Hydroxybenzodesäuremethylester gequollen und dann durch Zusatz von

Natronlauge (die etwa 6· bis 30%lg sein kann) zu einem QeI verarbeit Λ wird. Die wirkstoffhaltlge Lösung wird mit diesem Gel

vermischt, nach dem Homogenisieren wird die Masse in Tuben abgefüllt.

Das Präparat kann noch weitere Zusätze, zum Beispiel für die Wundheilung wichtige Wirkstoffe, wie wasser· beziehungsweise

fettlösliches Chlorophyll oder Hexachlorofen enthalten.

AusfOhrungsbalsplele Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Beispiel 1

100g Perlpolymer (mit Eplchlorhydrln vernetztes Dextran, Teilchengröße: 120 bis 320pm) werden in einer Lösung von 12g Clmetldln in 600 ml Wasser, dessen pH-Wert vorher mit Salzsäure auf 2 eingestellt wurde, eingeweicht. Dann wird das auf das Drei- bis Vierfache seines ursprünglichen Volumens gequollene Polymer abfiltriert, in 300ml 0,01 M Natronlauge erneut suspendiert, wieder filtriert und dann mit 600 ml Äthanol wasserfrei gewaschen. Die Alkoholbehandlung wird noch zweimal wiederholt. Dann wird das wasserfreie Polymer bei Temperaturen unter SO⁰C getrocknet und in Streudosen gefüllt. Zum Sterilisieren kann eine Strahlendosis von 20 kGy (Co^M-lsotop) oder Freongas verwendet werden. Der Puder enthält 0,15 bis 0,2% Cimetldin.

Beispiel 2

100g Perlpolymer (mit Epochlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 120 bis 320μιη) v/erden mit 100ml 96%lgem Äthanol befeuchtet und dann mit der Lösung von 10g Dlmetindenmaleat In 250ml 96%lgem Äthylalkohol gleichmäßig durchtränkt. Das feuchte Polymer wird bei Temperaturen von unter 60⁰C getrocknet, wobei darauf zu achten ist, daß der Trocknungsverlust nicht mehr als 8% beträgt. Der Puder wird in Streudosen gefüllt und unter Verwendung einer Co^M-Strahlenquelle mit einer Dosis von 2OkGy sterilisiert. Der Puder enthält 0,92% Dimetlndenmaleat.

Beispiel 3

1000g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 40 bis 120Mm) werden mit 100ml 96%lgem Äthanol befeuchtet und dann gleichmäßig mit einer Lösung von 20g Thenalidin in 300ml 96%igem Äthanol durchtränkt. Das feuchte Polymer wird bei Temperaturen unter 5O⁰C getrocknet, wobei darauf zu achten ist, daß der Trocknungsverlust nicht größer als 8% ist. Der trockene Puder wird In Beutel aus Filterpapier gefüllt, zwischen Aluminiumfolien verschweißt und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert. Das Produkt enthält 1,85% Thenalidin.

Beispiel 4

1000g Perlpolymer (mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran, Teilchengröße 120 bis 320 pm) werden mit 100 ml 96%igem Äthanol

befeuchtet und dann gleichmäßig mit einer Lösung von 5g Ranitidln in 200ml 96%igem Äthanol durchträr'<t.

Das Polymer wird bei Temperaturen unter 25⁰C getrocknet, wobei der Trocknungsverlgst nicht mehr als 8% betragen darf. Der Puder wird in Streudosen gefüllt und auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise sterilisiert. Wenn die ganze Herstellung unter

aseptischen Bedingungen erfolgt, ist ein Sterilisieren nicht erforderlich. Der Puder enthält 0,4% Ranitidin.

Beispiels

Aus mit Epichlorhydrin vernetzten¹ Dextrin bestehendes Perlpolymer mit einer Teilchengröße von 40 bis 120 pm wird gemäß Beispiel 4 zu Wundstreupuder verarbeitet. Das getrocknete Produkt wird in Filterpapierbeutel gefüllt, und diese werden zwischen Aluminiumfolien verschweißt. Das Piodukt wird durch radioaktive Bestrahlung sterilisiert, oder die gesamte Herstellung erfolgt unter aseptischen Bedingungen.

Beispiele Ein zum Abdecken von Wunden verwendetes Polyurethanschwammtuch wird mit einer 5%lgen, mit 96%igem Äthanol bereiteten Cimetidinlösung getränkt. Dann wird das Schwammtuch bei Temperaturen unter 4O⁰C getrocknet und in Stücke geeigneter Größe geschnitten. Sterilisiert wird mit radioaktiver Strahlung oder mit Äthylenoxid. Das Produkt enthält pro dm² 25mg

Cimetidin.

Beispiel 7

Auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise wird mit 10%iger Cimetidinlösung ein Molinotuch getränkt. Das Material wird in passende Stücke geschnitten und zur Herstellung von schnellklebenden Heftpflastern verwendet. Das Produkt enthält pro dm¹ 50 mg Wirkstoff.

Beispiele

5g Acryleäurepolymer werden In keimarmer Umgebung In 600g sterilem destilliertem Wasser gequollen, das 1,6g p-Hydroxybenzoeseuremethylester enthalt. Unter Zusatz von 6 g 30%lger Natronlauge wird das Polymer zu einem homogenen QeI gerührt. Zu dem QeI wird eine mit 300g sterilem, destilliertem Wasser bereitete, mit Salzsäure angesäuerte Lötn'ng von 1 g Clmetldln gegeben. Dann wird das Gel nlt sterilem destilliertem Wasser auf 1000g verdünnt. Das QeI wird In Tubun verpackt. Das QeI enthält 0,1 %Cimetldin.

Beispiels

1 g wasserlösliches Chlorophyll wird mit 908g Perlpolymer (mit Epichlorhydrln vernetztes Destran, Teilchengröße 120 bis 320pm) homogenisiert. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von 6g Clmetldln In 200ml 96%lgem Äthanol versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Durch Rühren bei Temperaturen unter 6O⁰C wird da? Produkt getrocknet. Es wird in Streudosen gefüllt und mit einer Gammastrahlendosis von 2OkQy sterilisiert. Der Puder enthält 0,6% Clmetldln.

Beispiel 10

2,5g fettlösliches Chlorophyll wurden mit einer Schmelze von 268,6g Makrogol 400,20g Makrogol 1640 und 29g Polysorbat 80homogenisiert. Die Schmelze wird auf 30"C gekühlt. In der Schmelze werden 660g Perlpolymer (mit Epichlorhydrln vernetztes

Dextran, Teilchengröße 40 bis 120Mm) verrührt. Das Perlpolymer war vorher auf die Im Beispiel 1 beschriebene Weise mit 20g Cimetidln gesättigt worden. Die rohe Paste wird in Portionen von 10g in mit Polyäthylen kaschierte Aluminiumfolientaschen gefüllt und durch eine Gammastrahlendosis von 2OkQy sterilisiert. Das Produkt enthält 1,98% Cimetidin.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines die Wundheilung fördernden Arzneimittelpräparates unter Verwendung eines geeigneten Trägers, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger, vorzugsweise ein fester Träger poröser Struktur, mit einer 0,1 bis 30, bevorzugt 0,1 bis 5,0%igen Lösung von H₁* und/oder Hj-Rezeptorblockern (Antihistamin) behandelt, dann getrocknet und schließlich sterilisiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung mit Wasser oder Äthanol bereitet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Cimetidin oder Ranitidin verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger ein zur Bereitung von Wundstreupuder geeignetes hydrophiles Polymer, vorzugsweise aus mit Epichlorhydrin vernetzten! Dextran bestehendes Perlpolymer, oder Cyclodextrin verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in der 0,1-bis 10%igen Lösung des Wirkstoffes gequollen wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als fester Träger ein Polyurethanschwammtuch oder ein Molinotuch verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der feste Träger mit der 5* bis 10%igen Lösung des Wirkstoffes getränkt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 dm² Trägerfläche 10 bis 200 mg Wirkstoff verwendet werden.