JPH01117828A - 創傷の治癒を促進する医薬組成物及びその調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、創傷を被覆するためのキャリヤー、抗炎症性
で上皮形成性のＨ−１又はＨ−２受容体−ブロッキング
抗ヒスタミン及び場合によっては、創傷の治癒を促進す
る他の添加剤から成る、創傷及び外傷を治癒するために
有用な医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、ヒト及び家畜用医薬の両者に使
用され得る。

本発明の他の観点によれば、これらの組成物の調製方法
が提供される。

事故による外傷、火傷又は手術の関与によるいずれかの
結果としての創傷治癒は、治癒活性の基本的な部分を示
す。

長い間、創傷の治癒は、次の操作に限定されて来たニ ー刻傷の機械的な清浄（完全な感覚でとられる場合、い
ずれにせよ完全であり得ない）；−殺菌剤による処理；
及び 一刻傷の機械的な保護（包帯）。

しかしながら、創傷の治癒は、熟練した態様でのこれら
のすべての操作を用いることによってさえ、長い工程で
ある。

実質的に、薬物治癒は、創傷治癒に影響を及ぼす必要条
件が同時に満足される場合に好結果をもたらすことがで
きる。

創傷治癒の最も重要な内外の要因は、次の通りであるニ ー周囲の組織の正常な代謝（適切な血液供給及び酸素付
加）； 一創傷を清潔に維持すること（Ｉｉ！及び分解された組
織の残留物の除去）；及び 一徹生物汚染の防御又は除去。

現在知られている種々の創傷治癒法は、これらの要因を
考慮している。しかしながら、そ試らは普通、他の条件
に対して影響を与えないで、これらの条件の１つのみを
満足することができる。ある場合、これらの要因は陰性
の影響を及ぼされ、たとえば抗生物質を含む軟膏を用い
ることによって、創傷の感染は防御されるが、しかし酸
素付加は低下される。

創傷治癒に関する第１に必要な条件は、創傷の適切な呼
吸を十分に確保することである。多くの業績がこの目的
のために見出され得る。この共通の特性は、創傷を被覆
するために有用である多孔性層の使用である。この多孔
性層は、他の物質、たとえば創傷治癒を促進する殺菌剤
及び保存剤に・より含浸された、荒い網状構造の単純な
布（たとえば綿、布、ガーゼ、薄手のモリンス）もしく
は合成及び天然の多孔性マトリックス又はそれらの組合
せであり得る。この目的のためには、たとえば次の材料
が記載されている：南アフリカ特許第６８／１６３１号
明細書によるアクリル酸とアクリレートエステルとのコ
ポリマーから成るプラスター：アメリカ特許筒３．９３
２．６０２号明細書による類似する組成物によるフィル
ム；フランス特許筒４６５６　Ｍ号明細書による酢酸セ
ルロースにより含浸された綿布；アメリカ特許筒４．３
３６，２４３号及び第４．３０７．７１７号明細書によ
るシリコンポリマー又は合成及び天然のゴム基材のマト
リックス。

伝統的な創傷治癒法の分野においては、創傷−微粉末と
して膨潤性の架橋された多糖類タイプのポリマーの使用
が示された（イギリス特許第４．４ｓ４．ｏ、ｊｓ号明
細書番参照のこと）。液体の強い吸収性のために、直径
１００〜３００μｍの球状粒子は、分泌性創傷を乾燥せ
しめるのみならず、また膿、組織残留物及び細菌を吸収
するために、創傷の表面上に乾燥状態で分散し、そして
従って、それらは、いずれかの機械的方法を用いて達成
され得るよりもより一層効果的に創傷を清浄する（アメ
リカ特許筒４．２２５．５８０号明細書を参照のこと）
。

連続した研究が、吸湿性ポリマーの創傷治癒効果を高め
るために向けられるにつれて、他の添加物、まず第１に
殺菌剤、たとえばポリビニルピロリドン−沃素複合体（
イギリス特許第２．０９９．７０４号明細書を参照のこ
と）又は銀−スルファジアジン（Ｓｙｎ＋ｐ、Ｓｅｔ、
　２５６１８１（１９８４）　）が、キャリャーとして
使用される架橋されたポリマー粒子又はラメラ上に適用
された。

創傷治癒の外部条件が主にそれらによって確保されるこ
とが前記溶液の特徴である。

適切なレベルのカルシウム及びカリウムイオンの確保が
、創傷及びその創傷の周囲の組織の両者に重要な投書を
示すことがさらに認識されて来たように思われる。東ド
イツ特許第３．４１６．７７７号明細書においては、創
傷治癒の内部パラメータが一部考慮される場合、カルシ
ウム及びカリウムイオンの濃度がカルシウム及びカリウ
ム塩の溶液を含む組成物を用いることによって所望のレ
ベルに高められる方法が記載される。本発明の目的は、
創傷治癒の内外条件を同時に及び任意に満足せしめる医
薬組成物を調製することである。

本発明は、創傷治癒の内外両条件を同時に確保する医薬
組成物の調製が、抗炎症性Ｈ−２受容体−ブロッキング
剤（たとえばジメチジン又はラニチジン）及び創傷を被
覆するために有用である適切なキャリヤーを用いること
によって確保され得る認識に基ずかれている。

Ｈ−２受容体−ブロッキング剤の創傷治癒促進作用は、
治りにくい潰瘍又は外部創傷の病理学的進行過程により
説明され得る。３種類の相が潰瘍の進行に識別される（
実質的に慢性の炎症過程から始まる）ニ ーアミン相（ヒスタミン及びＨ９−物質により介在され
る）； 一キニーネ相（プラジキニンにより介在される）；及び −ＰＧ相（炎症を担当する種々のプロスタグランジン画
分により介在される）。

本発明者の認識によれば、連続的に再現する過程の第１
相、すなわち創傷の拡大及び深まりが、Ｈ−２受容体−
ブロッキング剤の局所的使用により防御され得、それに
よって創傷治癒の時間の進行が、慢性の炎症の第２及び
第３相の不在により相当の程度まで短縮されるであろう
、従って、それらの使用の実際の重要さは、それらが第
２過程の結果として発生する症状の防止により又は頻繁
な長々しい処置を避けることによって、いずれかの外傷
又は他の状況により引き起こされる創傷の急速且つ容易
な治癒を確保することができることに存在する。

Ｈ−２受容体−ブロッキング剤の局所的使用のために有
用な組成物を処理する場合、治癒する創傷の外部状態を
広（確保し、そして創傷をとりまく正常な細胞が活性酸
物によって余分に飽和されないことを同時に提供するこ
とができるキャリヤーを選択することが、最も重要な見
地であると思われる。

所望する効果のために最も好ましいキャリヤーを選択す
るように向けられた研究の場合、液体１、軟膏のような
及び固体担持の材料が試みられた。

その結果によれば、そのようなキャリヤー、すなわち初
めの上記すべてのキャリヤーが最も適切であり、そして
これは、それらの吸湿特性のために、創傷を清浄し、そ
して水腫の発生を同時に防ぐことができる。

結論として、膨潤性の架橋された多Ｉｉ類タイプの親水
性ポリマー（たとえばエピクロロヒドリンにより架橋さ
れたデキストラン又はシクロテキストリン粒子ポリマー
）が特に好ましい、しかしながら、吸湿特性及び気密な
態様で創傷を密封しない満足の行（多孔性構造を同時に
有するいくつかの他のキャリヤーが考慮され得る。従っ
て、良好な結果は、ジメチジンを含む、吸湿性スポンジ
フオーム基材の創傷被覆シート又はガーゼを用いること
によって達成された。

本発明者の研究によれば、１（−１受容体−ブロッキン
グ剤、たとえばマレイン酸ジメチンデン、トリペレンシ
アミン、フェニンダミン及び同様のものもまた、好まし
い生物学的効果のために活性成分として使用され得る。

これらの薬物は、毛管性透過性を減じ、ヒアルロニダー
ゼの作用を阻害し、そして重い炎症を緩和する。

本発明の方法によれば、創傷を被覆するために有用であ
る適切な多孔性吸湿性キャリヤーは、活性成分としてＨ
−１又はＨ−２受容体−ブロッキング抗ヒスタミンを含
む溶液により処理され、次にそれは乾燥せしいられる、
そして消毒される。

０．１〜３０重量％の水溶液又はエタノール溶液の形で
ジメチジンを使用することが好ましい。ジメチジンの代
わりに、他のＨ−２受容体−ブロッキング剤、たとえば
ラニチジン、ファモチジン、ブリナミド又はメチアミド
（これらは細胞保護効果を及ぼす）が使用され得る。

本発明の好ましい態様によれば、創傷を治す組成物は、
次のような方法で調製される。すなわち、創傷−微粉末
として有用である親水性粒子ポリマー、たとえばエビク
ロロヒトランにより架橋されたデキストラン粒子ポリマ
ーが、ジメチジン０．１〜１０重量％を含む水溶液又は
エタノール溶液中でその粒子ポリマーを膨潤し、次に５
℃以下の温度でそれを乾燥せしめ、そして殺菌すること
により、ジメチジンを含む溶液によりソークされる。

ジメチジン０．１〜２．０重量％を含むデキストラン粒
子ポリマーから調製された創傷−微粉末により実施され
る研究によれば、キャリヤー及び活性成分は、他の効果
を相互的且つ相乗的に高め、そして従って、創傷治癒の
期間は、ひじょうに、すなわち数日間短くなる。

他の親水性ポリマー、たとえばセルロース誘導体、アル
ギネート、サイクロデキストリン又は同様のものもまた
、本発明の創傷−微粉末のためのキャリヤーとして使用
され得る。

固体キャリヤーはまた、活性成分の溶液中に膨潤された
ポリマー粒子を、ガーゼ上に湿潤状態で適用し、そして
定義された湿分を達するまで乾燥せしめるような方法で
も構築され得；又は創傷を被覆するために有用であるポ
リウレタンシートを、該シートが活性成分１０〜２００
＋Ｈ／ｄａ”含むような態様で活性成分５．０〜５０．
０％を含む溶液によりソータし、次にそのシートを乾燥
せしめ、そして適当な大きさの断片に切断することによ
っても、固体キャリヤーは構築される。

所望により、組成物はまた、ゲルとしても配合され得る
。この場合、メチル４−ヒドロキシ−ベンゾエートを含
む溶液中で膨潤されたアクリル酸ポリマーを用い、次に
撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液５．０〜３０．０重
量％を用いることによってゲルに変換し、次に活性成分
を含む溶液を、そのようにして製造されたゲルに添加し
、そして均質化した後、それをチューブに充填する。

組成物は、他の添加物、たとえば創傷治癒のために好都
合である特性を有する水溶性又は脂肪可溶性クロロフィ
ル又はヘキサクロロフェンを添加することによって補わ
れ得る。

次の例は、本発明を例示するものであって、限定するも
のでねない。

劃−」− エピクロロヒドリンにより架橋されたデキストラン粒子
ポリマー（１２０〜３２０Ｉｍの粒子サイズを有する）
　１００ｇを、ジメチジン１２ｇを含む水溶液６００ｓ
ｌ中で膨潤し、そして塩酸によりｐｔｌ値を２に調整す
る。その元の体積の３〜４倍に膨潤されたポリマーを濾
過し、０．ＯＩＭの水酸化ナトリウム溶液３００■ｌ中
に再懸濁し、再び濾過し、そして次にエタノール５０抛
ｌを用いることによって脱水する。エタノールによる処
理を２度くり返す。次に、その脱水された生成物を５０
°Ｃ以下で乾燥せしめ、そして噴霧箱中に充填する。そ
れを、２０Ｋｈの放射線量を有する一’Ｃｏ同位体を用
いることによって又はフレオンガスを用いることによっ
て滅菌する。

得られた生成物は、ジメチジン０．１５〜０．２重量％
を含む。

［ エピクロロヒドリンにより架橋されたデキストラン粒子
ポリマー（１２０〜３２０μｍの粒子サイズを有する）
　１０００ｇを、９６％エタノール１００ｍｊ！、によ
り湿潤し、次に９６％エタノール２５０＋ｗｌ中、マレ
イン酸ジメチンデン１０ｇの溶液により均一にソータす
る。その湿潤性の粒子凝集物を、乾燥ｆＩＩｉ量率が８
重量％を越えないような態様で５０°Ｃ以下で乾燥せし
める。その生成物を噴霧箱中に充填し、そして２０ＫＧ
ｙの放射線量を有する”Ｇｏ同位体を用いることによっ
て滅菌する。

得られた生成物は、マレイン酸ジメチンデン０．９２重
量％を含む。

側二」− エピクロロヒドリンにより架橋されたデキストラン粒子
ポリマー（４０〜１２０μｍの粒子サイズを有する）１
０００ｇを、９６％エタノール１００１により湿潤し、
次に９６％エタノール３００ｍｊｊ中、テナリジン２０
ｇの溶液により均一にソータする。その湿潤性の粒子凝
集物を、乾燥減量率が８重量％を越えないような態様で
５０″Ｃ以下の温度で乾燥せしめる。その乾燥された粒
子凝集物を祇フィルターバッグ中に充填し、次にアルミ
箔により”密封し、そして例１に記載のようにして滅菌
する。

得られた生成物は、テナリジン１．８５重量％を含む。

■−土 エピクロロヒドリンにより架橋されたデキストラン粒子
ポリマー（１２０〜３２０ａｍの粒子サイズを有する）
　１０００ｇを、９６％エタノール１００＋ｍｊ！によ
り湿潤し、次に９６％エタノール２００■Ｅ中、ラニチ
ジン５ｇを含む溶液により均一にソークする。

そ°の湿潤性の粒子凝集物を、乾燥減量率が８重量％を
越えないような態様で２５°Ｃ以下の温度で乾燥せしめ
る。その生成物を噴霧箱中に充填し、そして例２に記載
されているようにして滅菌し、又は全操作を無菌状態下
で行なう。

得られた生成物は、ラニチジン０．４重量％を含む。

例４に記載された方法に従って、エピクロロヒドリンに
より架橋されたデキストラン粒子ポリマー（４０〜１２
０μｍの粒子サイズを有する）を使用する。その乾燥せ
しめられた生成物を祇フィルターバッグ中に充填し、次
にアルミ箔により密封する。その生成物を、照射により
滅菌し、又は全操作を無菌状態下で行なう。

■−工 創傷を被覆するために適切であるポリウレタンフォーム
のスポンジシートを、９６％エタノール中、ジメチジン
の溶液５重量％によりソークする。

そのシートを４０℃以下の温度で乾燥せしめ、そして次
に所望の大きさの断片に切断する。滅菌を、照射により
又は酸化エチレンを用いることにより行ない、又は全操
作を無菌状態下で行なう。

得られた生成物は、２５ｍｇ／ｄ■２のジメチジンを含
む。

■−１ 例６に記載された方法に従って、生綿の平織布シートを
ジメチジン１０重量％を含む溶液によりソータし、次に
所望する大きさの断片に切断し、そして緊急用包帯のた
めに有用である接着プラスターを調製する。

得られた生成物は、５０＋ｓｇ／ｄ＋＊”のジメチジン
を含む。

■−主 アクリル酸ポリマー５ｇを、メチル４−ヒドロキシ−ベ
ンゾエート１．５　ｇを含む滅菌された蒸留水５００ｇ
により滅菌下で膨潤し、そして３０重量の水酸化ナトリ
ウム溶液５ｇを添加した後、均質のゲルが得られるまで
、それを撹拌する。その得られたゲルに、滅菌された蒸
留水３００ｇ中に溶解されたジメチジン塩酸塩１ｇを添
加し、次にそのゲルを、滅菌された蒸留水により１００
０　ｇにする。その組成物を既知の方法によりチューブ
中に充填する。

得られた生成物は、ジメチジン０．１重量％を含む。

劃−」− 水溶性クロロフィル１ｇを、エピクロロヒドリンにより
架橋されたデキストラン粒子ポリマー（１２０〜３２０
μｍの粒子サイズ）９９８ｇと共に均質化する。そのホ
モジネートに、９６％エタノール２０抛β中、ジメチジ
ン５ｇを含む溶液を添加し、そしてその混合物を室温で
２時間撹拌する。その生成物を撹拌しながら６０″Ｃ以
下の温度で乾燥せしめる。その乾燥せしめられた生成物
を噴霧箱中に充填し、そして２０ＫＧｙのγ線投与量を
用いることによって滅菌する。

得られた生成物は、ジメチジン０．５重量％を含む。

■−利 脂肪可溶性クロロフィル２．５ｇを、２６８．５ｇのＭ
ａｃｒｍｇｏｌ　４００ｓ　２０　ｇのＭａｃｒｍｇｏ
ｌ　１５４０及び２９ｇのＰｏ１ｙｓｏｒｂａｔｅ　８
０を含む溶融体中に均質化する。その溶融体を３０°Ｃ
に冷却し、そしてエピクロロヒドリンにより架橋され、
デキストラン粒子ポリマー（粒子サイズ：　４０〜１２
０．ｃｚ　ｍ）　６６０ｇを、例１に記載されたように
して撹拌しながらジメチジン２０ｇにより飽和せしめる
。

得られたペーストを、ポリエチレンを裏打されたアルミ
箔バッグ中に１０ｇづつ充填し、そして次に２０ＫＧｙ
のＴ線投与量を用いて滅菌する。

得られた生成物は、ジメチジン１．９８重量％を含む。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、創傷の治癒を促進する医薬組成物であって、創傷及
   び外傷を被覆するために有用である適切な多孔性の固体
   キャリヤー上に活性成分として、Ｈ−１及び／又はＨ−
   ２受容体−ブロッキング抗ヒスタミン０．１〜１５重量
   ％を含んで成る組成物。 ２、Ｈ−１及び／又はＨ−２受容体−ブロッキング抗ヒ
   スタミン０．１〜５．０重量％を含んで成る請求項１記
   載の組成物。 ３、創傷及び外傷を被覆するために有用であるキャリヤ
   ー及び所望により他の医薬的に許容される添加剤を用い
   ることによって、創傷の治癒を促進せしめる医薬組成物
   の調製方法であって、Ｈ−１及び／又はＨ−２受容体−
   ブロッキング抗ヒスタミン０．１〜３０重量％を含む溶
   液により適切な多孔性の固体キャリヤーを処理すること
   を含んで成る方法。 ４、Ｈ−１及び／又はＨ−２受容体−ブロッキング抗ヒ
   スタミン０．３〜１０重量％を含む溶液を用いることを
   含んで成る請求項３記載の方法。 ５、活性成分としてジメチジン又はラニチジンを用いる
   ことを含んで成る請求項３記載の方法。 ６、固体キャリヤーとして、親水性ポリマー、好ましく
   は、創傷−微粉末を調製するために有用である、エピク
   ロロヒドリン又はシクロデキストリンにより架橋された
   デキストラン粒子ポリマーを用いることを含んで成る請
   求項３記載の方法。 ７、活性成分０．３〜１０重量％を含む溶液中に前記親
   水性ポリマーを膨潤することを含んで成る請求項６記載
   の方法。 ８、固体キャリヤーとしてポリウレタンフォームのスポ
   ンジシート又は生綿の平織布シートを用いることを含ん
   で成る請求項３記載の方法。 ９、活性成分５〜１０重量％を含む溶液により前記キャ
   リヤーをソークすることを含んで成る請求項８記載の方
   法。 １０、キャリヤー１ｄｍ＾２に対して計算される場合、
   前記活性成分１０〜２００ｍｇを用いることを含んで成
   る請求項８記載の方法。