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COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUE FACILITANT LA CICATRISATION
DES BLESSURES ET PROCEDES POUR SA
PREPARATION
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L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques pour soigner des blessures ou autres accidents formes d'un support destiné à couvrir la blessure ainsi que d'un derive antihistaminique bloquant récepteur H-2 ou H-l epithelisant et anti-inflammatoire et éventuellement d'autres additifs facilitant la cicatrisation des blessures.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, peuvent etre utilisées tant en médecine humaine qu'en médecine veterinaire.
Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation de ces compositions.
Le traitement des blessures qu'elles résultent, - d'accident, de brûlures ou d'interventions chirurgicales, représente une partie fondamentale de l'activité curative.
Pendant très longtemps, le traitement des blessures a été limité aux opérations suivantes : - purification mécanique de la blessure (laquelle, prise dans son sens générique, ne pouvait en aucun cas être complete) ; - traitement par des desinfectants, et - protection mécanique de la blessure (bandage).
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Cependant, la cicatrisation de blessure est un procédé long, meme lorsque l'on utilise toutes ces operations d'une façon parfaite.
En variante, l'action des medicaments peut conduire A des résultats satisfaisants dans le cas où tous les critères influencant la cicatrisation de la blessure sont simultanément satisfaits.
Les facteurs tant internes qu'externes de la cicatrisation des blessures les plus importants sont les suivants : - le metabolisme des tissus environnants (oxygénation et apport sanguin convenables) : doit etre normal : - le maintien à l'état de propreté de la blessure ; - l'elimination du pus et des résidus tissulaires, et - la prévention et l'elimination des contaminations microbiennes.
Les différentes methodes de traitement des blessures connues présentement prennent ces facteurs en consideration. Cependant, elles ne permettent habituellement de ne satisfaire que l'une de ces conditions sans aucune influence sur les autres : dans
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certain cas, ces facteurs sont affectés de façon négative, c'est-A-dire que l'infection de la blessure est, par exemple empêchée, et que l'oxygénation est gênée par l'usage de baume contenant des agents antibiotiques.
Une condition primaire de cicatrisation des blessures est d'assurer de façon satisfaisante la respiration adéquate de la blessure. Un grand nombre d'essais ont été effectués à cette fin, les caractéristiques communes entre eux consistant en l'emploi d'une couche poreuse destinée à couvrir la blessure. Cette couche poreuse peut etre formée d'un textile simple présentant un réseau lache, par exemple, coton, tissu, gaze, emplâtre) ou encore des supports poreux naturels ou synthétiques ou leur combinaison imprégnée d'autres matières, telles que les agents de désinfection et de préservation, et
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similaires facilitant la cicatrisation de la blessure.
A cette fin, par exemple, les matières suivantes ont été décrites: un plâtre forme d'un copolymère d'acide acrylique et d'acrylate selon la demande de brevet Sud Africain 68 1631, une pellicule ou film présentant la même composition conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 932 602 ; un tissu de coton imprégné d'acé- tate de cellulose conformément au brevet français 4656 M ; des polymeres ou matière synthétique a base de silicone ainsi que les matrices a base de caoutchouc naturel selon les brevets des Etats-Unis d'Amerique 4 336 243 et 4 307 717.
Dans les méthodes de traitement traditionnelles des blessures, l'emploi de polymère de type polysaccharide réticulé et gonflable en tant que poudre pour blessures, représente un progrès important (cf. la demande de brevet britannique 4 454 055). Du fait de la forte absorption
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des liquides, les particules sphériques de 100 à 300 mm de diamètre pulvérisées a l'étant sec à la surface de la blessure non seulement séchent la blessure suppurante mais également absorbent le pus, les résidus tissulaires et les bactéries en même temps que le liquide et, par consequent, permettent de purifier la blessure d'une facon beaucoup plus efficace que cela a pa etre obtenu à l'aide des méthodes mécaniques (cf. le brevet des Etats-Unis d'Amerique 4 225 580).
Pour poursuivre les travaux dans ce domaine aux fins d'augmenter l'effet cicatrisant sur les blessures des polymeres hygroscopes, d'autres additifs, parmi lesquels en premier les agents de désinfection, tels le complexe polyvinylpyrrolidoneiode (cf. le brevet britanique 2 099 704) ou sulfadiazine-argent (Symp. Ser. 256, 181,1984) sont appliqués sur les grains ou lamelles de polymère reticule utilisés en tant que support.
11 est caractéristique pour les solutions décrites ci-dessus que les conditions extérieures de la
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cicatrisation des blessures sont principalement assurees par ces elements.
Un autre progrès résulte de la reconnaissance qu'un niveau approprie d'ion de calcium et de potassium, joue un rôle important à la fois sur la blessure et sur l'environnement tissulaire de la blessure. Dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne 3 416 777, est décrit un procédé dans lequel les paramètres Interieurs de la cicatrisation des blessures sont également en partie considérés dans la mesure ou la concentration des ions potassium et calcium portée au niveau desire par emploi de compositions contenant des solutions de sels de calcium et de potassium. Le but de la présente invention est de préparer des compositions pharmaceutiques qui satisfont simultanément et selon le cas aux conditions externes et internes de la cicatrisation des blessures.
L'invention est baste sur la constatation que la preps- ration de compositions pharmaceutiques assurant simulta- nement les conditions recherchées tant externe qu'interne de cicatrisation des blessures peut être obtenue par emploi d'agents bloquants récepteurs H-2-anti-inflammatoire (par exemple cimetidine ou ranitidine) associés à un support convenable destiné A recouvrir la blessure.
L'amélioration de la cicatrisation des blessures par des agents bloquants récepteurs H-2 peut être expliquée par le procédé pathologique de développement des ulcères ou autres blessures qui cicatrisent avec difficultés. Ces phases sont distinctes dans le dévie- loppement des ulcères qui essentiellement commencent par un procédé d'inflammation chronique : - la phase amine (régulée par l'histamine et des substances H) ; - la phase quinine (régulée par bradykinine) ; et - la phase PG (régulée par diverses fractions pros- taglandiniques qui sont responsables des inflam- mations).
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Conformément A nos constatations, la première phase du procédé récurrent continu, c'est-a-dire, 1'61agisse- ment et l'approfondissement des blessures, peut être empêche grâce à l'emploi topique d'agents bloquants récepteurs H-2 de sorte que la durée de la cicatrisation de la blessure soit réduite dans une grande mesure du fait de l'absence des phases secondaire et tertiaire de l'inflammation chronique. Ainsi, l'importance pratique de leur emploi réside dans ce qu'elles sont capables d'assurer la cicatrisation non troublée et rapide d'une blessure provoquée par un accident ou autres circonstances en empêchant le développement de symptômes résultant des effets secondaires ou en évitant des traitements
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de longue durée.
Dans le cadre de la mise au point d'une composition pour application topique à base d'agents bloquants récepteurs H-2, il a été considéré d'extrême importance, de choisir un support susceptible d'assurer largement des conditions de protection externe de la cicatrisation de la blessure et d'assurer simultanément que les cellules saines entourant la blessure ne soient sursaturées par l'ingrédient actif.
Dans le cours de nos recherches ayant pour but de déterminer le support le plus approprié pour l'effet recherché, on a testé des supports solides du type baume et du type liquide. Suivant les résultats auxquels nous sommes parvenus sur ces supports, les premiers d'entre eux seront les supports liquides qui se sont révélés plus convenables car ils sont capables de purifier la blessure et simultanément d'empêcher le développement d'un oedème du fait de leurs propriétés hygroscopiques.
11 en résulte que les polymères hydrophyles du type polysaccharide réticulé et gonflable (tel que dextrane ou des polymères de grains de cyclodextrine réticulés par l'epichlorhydrine) sont plus particulièrement préférés.
Cependant, peuvent être mis en consideration certains
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autres supports qui présentent des propriétés hygroscopiques et simultanément une structure poreuse satisfaisante ne fermant pas de façon étanche la belssure. Ainsi, de bons résultats sont obtenus par emploi d'une gaze ou revêtement, destiné A couvrir la blessure, A base d'une éponge ou mousse hygroscopique contenant de la cimetidine.
Selon nos recherches, les agents bloquants récepteurs-H-l, c'est-à-dire, diméthindène maleat, tripelenamine, phénindamine et similaires peuvent également être utilisés en tant qu'ingrédients actifs du fait de leur action biologique favorable. Ces médicaments diminuent la perméabilité des capillaires, inhibent l'action de l'hyaluronidase et, par conséquent, mondèrent l'inflammation sérique.
La présente invention a pour objet, un support hygroscopique poreux qui est utile pour couvrir la blessure et qui est traité par une solution contenant, A titre d'ingredient actif, une antihistamine bloquant réceptrice H-2 ou H-l, puis est séché et stérilisé.
Il est preferable d'utiliser la cimetidine, de préférence sous la forme d'une solution aqueuse éthanolique à 0,1 à 30% en poids. Au lieu de la cimetidine, on peut utiliser d'autres agents bloquants récepteurs H-2 tels que ranitidine, famotidine, burinamide ou métiamide qui exercent un-effet cyto-protecteur.
Conformément a un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition de cicatrisation de blessure est préparée de facon telle que des granulats de polymère hydrophyle agissant en tant que poudre de séchage pulvérisé sur la blessure, consistant en des granulés de polyères de dextrane réticulés avec l'épichlorhydrine, soient imbibes de la solution contenant la cimetidine par gonflage des granulés dans une solution aqueuse ethanolique contenant 0, 1 à 10% en poids de cimetidine,
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puis séchage a la température inférieure à 5 C et stérilisation.
Selon nos recherches mises en oeuvre sur une poudre de séchage de blessure, préparée à partir d'un granulat de. polymère de. dextrane contenant 0, 1 à 2% en poids de cimetidine, le support et l'ingrédient actif améliorent mutuellement et de façon synergique leur action, la période de cicatrisation des blessures devenant plus courte dans une large mesure, c'est-à-dire diminuée de plusieurs jours-
D'autres polymères hydrophyles tels que les dérivés de cellulose, alginate, cyclodextrine ou similaires peuvent également être utilisés en tant que support pour poudres de séchage de la blessure conformément à l'invention.
Le support solide peut également être réalisé de facon telle que, les particules polymeres qui gonflent dans la solution d'ingrédient actif soient appliquées A l'état humide sur une gaze et séchées jusqu'à l'obtention d'une teneur en humidité définie, ou encore, une couche de polyurethane qui est utile pour revêtir la blessure est imbibée d'une solution contenant de 5 A 50% en poids d'ingrédients actifs de facon telle que la couche contienne de 10 à 200 mg/dm2 d'ingrédients actifs, la couche étant alors séchée et coupée en pièces de dimension appropriée. -
Le cas échéant, la composition peut également etre mise sous la forme de gel.
Dans ce cas, est utilise un polymère acide acrylique, ce polymere etant amené à gonfler dans une solution contenant du méthyl-4-hydroxybenzoate, puis étant transforme en un gel par emploi d'une solution de 5, 0 à 30, 0% en poids d'hydroxyde de sodium sous agitation, ladite solution contenant l'ingrédient actif etant ajoutée au gel ainsi prepare puis après homogenisation, etant mis dans des tubes.
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La composition peut etre complétée par addition d'autres additifs tels que, des hexachlorophènes ou chlorophyles liposolubles ou hydrosolubles qui présentent des propriétés avantageuses pour la cicatrisation des blessures.
Le but et l'avantage de l'invention apparaitront a la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limitatif.
EXEMPLE 1
100 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par ltépichlorhydrine (présentant une dimension granulaire de 120 A 320 um) sont amends A gonfler dans 600 ml d'une solution aqueuse contenant 12 g de cimétidine et dont le pH est porté à une valeur de 2 par addition d'acide chlorhydrique. Le polymère, ayant gonflé de 3 à 4 fois son volume original, est séparé par filtration, remis en suspension dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0, 01 M, séparé par filtration A nouveau puis déshydraté par 500 ml d'éthanol. Le traitement par l'éthanol est répété deux fois. Ensuite le produit est déshydraté et séché en-dessous de 50 C et mis dans des boltes de pulvérisation.
Il est alors stérilisé par l'emploi d'un isotope 60Co par action d'une dose de radiation de 20 kGy ou par emploi d'un gaz fréon.
Le produit obtenu contient 0, 15 à 0, 2% en poids de cirnetidine.
EXEMPLE 2
1000 g d'un granulat de polymere de dextrane réticulé par l'épichlorhydrine (présentant une dimension granulaire de 120 a 320 m) sont humidifiés par 100 ml d'une solution à 96% d'ethanol, et uniformément imbibes par une solution de 10 g de dimethindene maléate dans 250 ml d'éthanol à 96%. L'agrégat granulaire humide est séché à une température inférieure à 50"C de facon que la perte par séchage ne dépasse pas 8% en poids. Le produit est alors conditionné dans des bottes de pulvérisation et
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stérilisé par emploi d'un isotope 60Co donnant lieu A une dose de radiation de 20 kGy.
Le produit obtenu contient 0, 92% en poids de dimethindene maléate.
EXEMPLE 3 1000 g d'un granulat de polyère de dextrane reticule par l'épichlorohydrine (présentant une dimension granulaire de 40 à 120 um) sont humidifiés par 100 ml d'ethanol à 96%, puis uniformément imbibés par une solution de 20 g de thénalidine dans 300 mi d'ethanol a 96%. L'agrégat granulaire humide est séché à une température inferieure à 50 C de façon que la perte par séchage ne dépasse pas 8% en poids. L'agrégat granulaire séché est mis sous forme d'une poche de papier filtre, puis scellé entre deux couches d'aluminium et stérilisé ainsi que décrit dans l'exemple 1.
Le produit obtenu contient 1, 85% en poids de thénalidine.
EXEMPLE 4 1000 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'épichlorohydrine (présentant une dimension granulaire de 120 a 320 um) sont humidifiés par 100 ml d'ethanol 96%, puis uniformément imbibes par une solution contenant 5 g de ranitidine dans 200 ml d'éthanol à 96%. L'agrégat granulaire humide est séché à une température inférieure à 25 C de facon. telle que la perte par séchage ne dépasse pas 8% en poids. Le produit est conditionné dans des bottes de pulvérisation et stérilisé ainsi que décrit dans l'exemple 2 où l'ensemble de l'opération est mis en oeuvre dans des conditions aseptiques.
Le produit obtenu contient 0, 4% en poids de ranitidine.
EXEMPLE 5 Le procédé décrit dans l'exemple 4 est suivi sur un polymere de granulat de dextrane réticulé par
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l'épichlorhydrine (présentant une dimension granulaire de 40 à 120 um). Le produit séché est mis sous forme de papier filtre puis séché entre des couches d'aluminium.
Le produit est stérilisé par irradiation, la totalité de l'operation étant mise en oeuvre dans des conditions aseptiques.
EXEMPLE 6
Une feuille d'éponge de mousse de polyurethane convenable pour recouvrir une blessure, est imbibée par
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une solution a 5% en poids de cimétidine dans l'ethanol à 96%. Les feuilles sont séchées A une température inférieure à 40 C puis coupées en pièces présentant des dimensions appropriées. La stérilisation est mise en oeuvre par irradiation ou par emploi d'oxyde d'éthylène, ou la totalité de l'opération étant effectuée dans des conditions aseptiques.
Le produit obtenu contient 25 mg/dm de cimetidine.
EXEMPLE 7
Selon la methode décrite dans l'exemple 6, une feuille de tissu de coton plein gris est imbibée par une solution contenant 10% en poids de cimétidine puis coupée en pièces de la dimension recherchée et un plâtre adhésif est préparé, que l'on utilise pour un pansement rapide.
Le produit obtenu contient 50 mg/dm2 de cimetidine.
EXEMPLE 8
5 g d'un polymere d'acide acrylique sont gonflés dans des conditions pratiquement aspetiques dans 500 g d'eau distillée stérile contenant 1, 5 g de méthyl-4-hydroxybenzoate et après addition de 5 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5% en poids, on agite jusqu'à ce que se forme un gel uniforme. Au gel ainsi obtenu on ajoute 1 g d'hydrochlorate de cimétidine dissous dans 300 g d'eau distillée stérile puis le gel est port6 a 1000 g par addition d'eau distillée stérile.
La composition est conditionnée de facon continue dans des tubes.
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Le produit contient 0, 1% en poids de cimétidine.
EXEMPLE 9 1 g de chlorophylle hydrosoluble est homogénéisé par 998 g d'un granulat de polymère de dextrane reticule par l'epichlorhydrine (dimension granulaire 120 à 320 m). A l'homogenat, est ajoutée une solution
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contenant 5 g de cimétidine dans 200 ml d'ethanol A 96% et le mélange est agité à temperature ambiante durant 2 heures. Le produit est séché à une temperature inférieure à 60 C sous agitation. Le produit séché est conditionné dans des boltes de pulvérisation et stérilisé grâce par une irradiation gamma selon une dose de 20 kGy.
Le produit obtenu contient 0, 5% en poids de cimetidine.
EXEMPLE 10 2, 5 g de chlorophylle liposoluble sont homogenises dans une masse en fusion contenant 268, 5 g de Macrogol 400,20 g de Macrogol 1540 et 29 g de Polysorbate 80. La masse fondue est refroidie a 30 C et on lui ajoute sous agitation 660 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'epichlorhydrine (dimension granulaire 40 à 120 um) et saturé par 20 g de cimétidine ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1.
La pâte obtenue est convenablement introduite par portion de 10 g dans des poches de feuilles d'aluminium revêtues de polyéthylène puis-stérilisés grace à l'emploi d'une irradiation gamma selon une dose de 20 kGy.
Le produit obtenu contient 1, 98% en poids de cimétidine.
Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés mais elle est susceptible de nombreuses variantes
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accessibles à l'homme de l'art sans que l'on ne s'ecarte de l'esprit de l'invention.