CH646862A5

CH646862A5 - Medikamente enthaltende intrauterinvorrichtungen.

Info

Publication number: CH646862A5
Application number: CH37880A
Authority: CH
Inventors: Seth Thomas Jun Shaw
Original assignee: Shaw Seth Thomas Jr
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1980-01-17
Publication date: 1984-12-28
Also published as: JPS5611056A; AU538984B2; AU5307379A; EP0024781A1; EP0024781B1; DE3068836D1; US4495934A; NO800473L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft mit Medikamenten versehene Intrauterinvorrichtungen (Intrauterinpessare) und insbesondere verbesserte Intrauterinpessare, welche eine empfängnisverhütende, antifibrinolytische und antiproteolytische Wirksamkeit zeigen, wenn sie in den Uterus eingeführt werden.

Es sind viele Formen und Konfigurationen von Intrauterinvorrichtungen (Intrauterinpessaren) entworfen worden, um die Empfängnisverhütung bei Frauen zu erreichen, und derartige Mittel wurden auch angewandt. Derartige Vorrichtungen, die in einer Vielzahl von Formen zur Verfügung stehen, wie z.B. Vorrichtungen in T-Form, siehe US-Patentschrift Nr. 3 533 406; der Ring, wie z.B. in der Patentschrift Nr, 3 200 815 gezeigt; eine Y-Form, ein modifizierter Ring, wie z.B. der Ota-Ring und viele Modifikationen der obigen Formen einschliesslich flacher plattenartiger Formteile, welche zwischen verschiedenen Teilen der Intrauterinvorrichtung angebracht sind. Derartige Intrauterinvorrichtungen, welche ohne irgendwelchen damit zusammenhängenden Medikamenten zur Verfügung gestellt werden, bewirken aufgrund ihrer Anwesenheit im Uterus die Empfängnisverhütung.

Darüber hinaus enthalten andere Intrauterinvorrichtungen Medikamente oder Drogen, welche mit einer eingeregelten Abgabegeschwindigkeit abgegeben werden, wodurch deren empfängnisverhütende Wirkung verstärkt wird. Bei derartigen Medikamenten mit kombinierten Intrauterinvorrichtungen wird im allgemeinen Kupfer oder Progesteron als empfängnisverhütendes oder befruchtungsverhinderndes Mittel verwendet. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass z.B. kupferabgebende Intrauterinvorrichtungen, wie auch Intrauterinvorrichtungen, welche keine Medikamente abgeben, dem Benützer Schmerzen und Krämpfe bereiten, wie auch Metrorrhagie und Menorrhagie. Dementsprechend sind starke Uterusblutungen (Hämorrhagie) mit oder ohne Schmerzen immer die Hauptgründe für die Entfernung derartiger Intrauterinvorrichtungen. Die progesteron-abgebenden Intrauterinvorrichtungen verursachen wesentlich weniger starke Blutungen als andere Vorrichtungen, aber es scheint, dass bei ihnen wesentliche Komplikationen auftreten, die anscheinend damit zusammenhängen, dass Progesteron freigesetzt wird. Diese Komplikation ist die Extrauteringravidität, ectopische Schwangerschaft (Tubagravidität).

Nichtsdestotrotz besteht aufgrund der allgemeinen Einfachheit und Sicherheit der Intrauterinpessare (Intrauterinvorrichtung) die Hoffnung, dass diese eines Tages die ideale Verfahrensweise für eine weltweite Bevölkerungsbeschränkung ergeben, weil es sich aufgrund der Statistik herausgestellt hat, dass

Intrauterinpessare eine empfängnisverhütende Wirksamkeit von 98-99% zeigen, und dass es keine geistigen Anstrengungen benötigt und weil sie auch weniger gegenüber menschlichen Irrtümern anfällig sind als irgendwelche andere Arten von empfäng-5 nisverhütenden Mitteln und ebenso weil ihr fruchtbarkeitshem-mender Effekt vollständig reversibel ist, und darüber hinaus zeigen sie minimale, wenn überhaupt etwelche systembedingte Effekte und ihre Wirksamkeit ist im wesentlichen auf den Uterus begrenzt. Es wird jedoch angenommen, dass noch ein grös-,0 serer empfängnisverhütender Effekt erreicht werden kann, indem man andere empfängnisverhütende Mittel zusammen mit dem Intrauterinpessar anwendet, wobei diese Mittel keine wesentlichen nachteiligen Nebeneffekte aufweisen, wie sie oben erwähnt sind.

15 Dementsprechend besteht ein Bedürfnis nach verbesserten, Medikamente enthaltenden Intrauterinvorrichtungen, welche einen besseren empfängnisverhütenden Effekt aufweisen und bei welchen die Nebeneffekte der Schmerzen, Metrorrhagie und/oder Menorrhagie vermindert oder eliminiert sind und wel-2o che keine schwerwiegenden Nebeneffekte zeigen, wie z.B. Eileiterschwangerschaft.

Weil die entzündliche Reaktion des Endometriums auf die Intrauterinvorrichtungen bisher bekannt ist, hat es sich herausgestellt, dass die chronische Entzündung des Endometriums in-25 folge von Langzeitanwendung von Intrauterinvorrichtungen eher eine humorale Reaktion (eine die Körperflüssigkeiten betreffende Reaktion) ist (begleitet von einer vergrösserten Gefäss-I Permeabilität mit Ödembüdung und Zwischengewebsblutun-gen) als eine immunologische oder Zellreaktion (begleitet von 30,der Infiltration von Immunkomplexen oder von Leucozyten, wie auch von Plasmazellen und Neutrophilen). Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Schädigungen in kleinen Gebärmutter-schleimhautgefässen bestehen, welche nahelegen, dass die Beschädigung durch mechanische Verletzung der Uterusgewebe 35 bewirkt wurde. Diese Schädigungen zeigen im allgemeinen keine hämostatischen Verschlüsse mit Plättchen und/oder Fibrin. Darüber hinaus besteht nachweisbar, dass die Fibrinolyse im Uterus aktiviert wird und zwar infolge der Anwesenheit eines Intrauterinpessars. Diese Aktivierung kann dazu führen, dass 40 die normale hämostatische Reaktion blockiert wird und zwar iauf verschiedenen Stufen des Koagulationssystems. Darüber hinaus kann eine humorale Entzündung bewirkt, unterstützt oder verstärkt werden und zwar aufgrund eines oder aller der folgenden Mechanismen:

45 1. Aktivierung des Komplementärsystems und Histaminfrei-setzung;

2. Aktivierung von Präkallikrein; und

3. Freisetzung von Fibrinzersetzungsfragmenten.

Histamin kann eine Gefässerweiterung bewirken und die so Gefässpermeabilität erhöhen. Kallikrein (aktiviertes Präkallikrein) setzt Bradykinin frei, welches einen Effekt bewirken kann, der ähnlich demjenigen von Histamin ist und es kann ebenso Krampfbildung und Schmerzen verursachen. Fibrinzersetzungsfragmente können die Gefässeffekte von Histamin und 55 Bradykinin verstärken. Zusammen mit der Zerstörung der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) bewirkt durch die Kon-traktibilität des Gebärmutterwandmuskels (Myometriums) um die relativ unelastischen oder unnachgiebigen Intrauterinpessare, was ebenso zusammen mit erhöhter Prostaglandinsynthese «o und Freisetzung einhergehen kann, kann vorausgesagt werden, dass eine starke Blutung von aufgerissenen oder gebrochenen Gefässen auftreten wird. Aufgrund dessen kann die Einführung von Medikamenten enthaltenden Intrauterinpessaren, welche wirksame Inhibitoren für die Plasminogenaktivierung und Plas-65 minaktivität (fibrinolytische Aktivität) enthalten und welche im Uterus während einer langen Zeitspanne abgegeben werden,

eine Erleichterung bei den oben erwähnten unerwünschten Effekten bringen.

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Es hat sich ebenso herausgestellt, dass die aufgrund der Anwendung von Intrauterinpessaren auftretenden Uterusblutungen abgeschwächt werden können, indem man therapeutisch (oral) fibrinolytische Inhibitoren, wie z.B. Epsilonaminocapronsäure (EACA) und Transamin (trans-^ ••(Aminomethyl)-cyclohexan--carbonsäure), verabreicht. Es hat sich ebenso herausgestellt, dass ein mit Epsilonaminocapronsäure beladenes Intrauterinpessar, welches in den Uterus von Resusaffen eingebracht wird, eine verbessernde Wirkung bezüglich des Menstruationsblutverlustes bringt und es waren keine sichtbaren systemischen Effekte aufgrund solcher mit Medikamenten versehenen Vorrichtungen auf die fibrinolytische Aktivität bei diesen Tieren festzustellen. Doch weder Epsüonaminocapronsäure noch Transamin (trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-carbonsäure) sind geeignete Mittel für eine langzeitige Intrauterinmedikation. Erstens sind sie keine hochwirksamen antifibrinolytischen Mittel und sie müssten in relativ hohen Dosierungen in die Uterushöhlung eingebracht werden. Dementsprechend wäre ein Medikamenten beladenes Intrauterinpessar bezüglich des Medikamentes bereits nach einer kurzen Zeitspanne erschöpft oder es müsste eine unannehmbare grosse Vorrichtung angewandt werden. Darüber hinaus sind Epsilonaminocapronsäure und Transamin kleine Moleküle, welche stark defundierend sind und in Wasser löslich sind. Dementsprechend ist die Freisetzung dieser Medikamente mit konstanter Geschwindigkeit innerhalb der Gebärmutter aus einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar schwierig zu beherrschen und wirksame Konzentrationen innerhalb des Uterus sind schwierig aufrechtzuerhalten. Dementsprechend sind Inhibitorkonzentrationen von Epsilonaminocapronsäure bzw. Transamin zwischen etwa 1 x 10—3 und 1 x 10~4 Mol/ Liter, nämlich die Konzentrationen bei welchen die genannten Medikamente jeweils wirksam sind während einer längeren Zeitspanne im allgemeinen nicht erreichbar, wenn man die Menge an Medikamenten in Betracht zieht, welche in ein Intrauterinpessar eingebracht werden kann und wenn man die Diffusions- und Löslichkeitseigenschaften dieser Verbindungen bedenkt, und die Geschwindigkeit des Wasserkreislaufes innerhalb des Uterus.

Während bisher einige Hinweise dafür bestanden, dass gewisse Verbindungen, die für die Behandlung von Protozoen-Bakterien- und Pilzinfektionen verwendet wurden, auch antifi-brinolytische Eigenschaften aufweisen, wurde bisher noch kein Anhaltspunkt gefunden, dass diese Substanzen auch empfängnisverhütende Wirkung aufweisen, wenn man sie zusammen mit Intrauterinpessaren anwendet. Diese Verbindungen können im allgemeinen als aromatische Amidine und insbesondere als aromatische Diamidine bezeichnet werden. Es wurde bisher jedoch noch nicht ausdrücklich erkannt, dass ihre antifibrinolytische Wirkung im Uterus die Metrorrhagie und Menorrhagie erleichtert. Da trotz der Linderung derartiger Blutungen ausserhalb der Menstruation und Verminderung der verlängerten Menstruationsblutungen der Schmerz und die Krämpfe erhalten bleiben, welche mit der Anwendung von Intrauterinpessaren im Zusammenhang stehen und dies ist weiterhin ein wesentlicher Nachteil für die wirksame und extensive Verwendung von mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessaren als Verfahren zur Begrenzung des BevölkerungsWachstums.

Darüber hinaus tritt bei vielen bisher bekannten Intrauterinpessaren deren Ausstossung manchmal relativ häufig auf. Derartige unerwünschte Ausstossungen sind weitere Nachteile bei den bisher bekannten Intrauterinpessaren.

Dementsprechend besteht seit langem ein Bedürfnis nach Medikamenten enthaltenden Intrauterinvorrichtungen, welche nicht nur die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars verstärken, sondern welche ebenso eine Verminderung oder Beseitigung von Metrorrhagie oder Menorrhagie während einer längeren Zeitspanne bewirken, wie auch die Verminderung von Schmerzen und Krämpfen, die entstehen im Zusammenhang mit der Benützung der Intrauterinvorrichtung, wie auch eine Verminderung der Tendenz von der Ausstossung.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, verbesserte Intrauterinvorrichtungen (Intrauterinpessare) zur 5 Verfügung zu stellen.

Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindimg, verbesserte Medikament enthaltende Intrauterinpessare zur Verfügung zu stellen und zwar desjenigen Typs, bei welchem die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars verstärkt wird. 10 Überraschenderweise zeigte es sich, dass die angestrebten Ziele durch eine Medikament enthaltende Intrauterinvorrichtung erreicht werden können, die mindestens ein Medikament mit einer festgesetzten Geschwindigkeit freisetzt, wobei das Medikament mindestens einen Wirkstoff mit antiproteolytischer 15 Wirkung enthält.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Medikament enthaltende Intrauterinvorrichtung derjenigen Art, die in den Uterus einführbar und dort während vorher bestimmter Zeiträume belassen wird, die dadurch gekennzeichnet ist, dass 20 sie einen in den Uterus einführbaren Grundkörper aufweist, der mindestens ein Medikament mit einer festgesetzten Geschwindigkeit freisetzt, wobei das Medikament einen Wirkstoff mit antiproteolytischer Wirkung enthält.

Speziell bevorzugt sind solche Medikament enthaltende In-2j trauterinvorrichtungen, in welchen das Medikament ferner auch eine antifibrinolytische Wirkung aufweist. Gegebenenfalls kann das in der Intrauterinvorrichtung enthaltene Medikament auch eine reversible empfängnisverhütende Wirkung besitzen.

Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Medikamente 30 enthaltenden Intrauterinpessare können Metrorrhagien und Menorrhagien vermindert werden.

Bei den erfindungsgemässen Medikament enthaltenden Intrauterinpessaren ist durch die Anwesenheit eines Medikamentes mit antiproteolytischer Wirkung die Gefahr einer Ausstos-35 sung minimalisiert. Ferner können bei der Verwendung Schmerzen und Krämpfe vermindert werden, welche ansonsten relativ häufig bei der Anwendimg von Intrauterinpessaren auftreten können.

Bevorzugte erfindungsgemässe Intrauterinvorrichtungen ent-40 halten als Medikament ein Amidin und/oder ein Guanidin.

Als Beispiele für Amidine, die in den erfindungsgemässen Intrauterinvorrichtungen als Medikament enthalten sein können, seien aromatische Monoamidine, aromatische Diamidine, nicht-aromatische Diamidine oder Mischungen aus zwei oder 45 mehreren derartigen Amidinen genannt.

Die antiproteolytische Wirkung und insbesondere die antifibrinolytische Wirkung von aromatischen Monoamidinen, aromatischen Diamidinen oder nicht-aromatischen Diamidinen kann nämlich eine Verminderung der Blutungen ausserhalb der so Monatsregel bewirken und verlängerte Monatregelblutungen vermindern aufgrund spezieller Eigenschaften, welche mit der Reaktion mit der Gebärmutterschleimhaut und/oder der Uterusflüssigkeit in Gegenwart einer Intrauterinvorrichtung zusammenhängen. Es wird weiterhin angenommen, dass die Verhin-55 derung von anderen proteolytischen Systemen im Endometrium und/oder der Muskelwand des Uterus Schmerzen und Krämpfe reduzieren oder zum Verschwinden bringen kann, welche im Zusammenhang mit der Benützung von Intrauterinvorrichtungen entstehen wie auch zur Minimalisierung des Risikos deren 6o Ausstossung beitragen. Die Amidine und insbesondere die aromatischen Monoamidine, aromatischen Diamidine und nichtaromatischen Diamidine besitzen die erwünschten Eigenschaften, aufgrund ihrer antifibrinolytischen und anderer antiproteolytischen Effekte können sie Metrorrhagie und/oder Menorrha-65 gie vermindern oder zum Verschwinden bringen.

Es war bisher nicht bekannt, dass die Guanidine eine antiproteolytische Wirkung und eine antifibrinolytische Wirkung im Uterus zeigen und ebenso war es nicht bekannt, dass sie eine

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blutungshemmende Wirkung oder eine empfängnisverhütende Wirkung besitzen. Es hat sich nun jedoch herausgestellt, dass die Guanidine zusätzlich zu den Amidinen derartige Eigenschaften aufweisen, und man nimmt an, dass sie sogar noch wirksamer sind.

Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass völlig unerwar-terer Weise die Anwendung von aromatischen Diamidinen und/ oder von Guanidinen zusammen mit Intrauterinvorrichtungen dazu führt, dass die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars verstärkt wird. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass die Guanidine bei Anwendung zusammen mit Intrauterinvorrichtungen, die auf der Intrauterinpessaranwendung beruhenden Blutungen vermindern und gleichzeitig den empfängnisverhütenden Effekt des Intrauterinpessars erhöhen, indem eine antiproteolytische und insbesondere antifibrinolytische Wirkung im Uterus hervorgerufen wird. Dementsprechend können diese Intrauterinpessare zusätzlich eine grössere empfängnisverhütende Wirkung aufweisen als bisher aus dem Stand der Technik bekannte Intrauterinpessare und zwar entweder mit oder ohne Medikamenten ausgerüstete Arten. Diese unerwarteten Resultate scheinen darauf zu beruhen, dass die Amidine, bzw. Guanidine auf das befruchtete Ei oder die Blastocysten (Embryo vor der Einpflanzung) einwirken und so einen degenerativen Effekt bewirken. Die Diamidine, bzw. Guanidine können darüber hinaus auch auf die Spermien einwirken und sie entweder abtöten oder sie bezüglich der Befruchtung unwirksam machen.

Es wird weiterhin angenommen, dass bestimmte antiproteolytische Wirkungen der aromatischen Diamidine, bzw. der Guanidine die Schmerzen und Krämpfe, die sehr häufig im Zusammenhang mit der Benutzung von Intrauterinpessaren auftreten, vermindern oder eliminieren können.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein in den Uterus einführbarer Grundkörper zur Verfügung gestellt. Der Grundkörper kann irgendeine erwünschte Form oder Konfiguration eines Intrauterinpessars aufweisen, wie z.B. derartige Formen, wie sie bisher benutzt wurden, oder irgendeine andere erwünschte Konfiguration. Es wird auch ein Medikament zusammen mit dem Grundkörper zur Verfügung gestellt, und zwar in der Weise, dass seine Abgabegeschwindigkeit während einer längeren Zeitspanne innerhalb vorbestimmter Grenzen eingeregelt werden kann und wobei dieses Medikament vorzugsweise eine oder mehrere Substanzen der folgenden Substanzklassen enthält: aromatische Monoamidine, aromatische Diamidine und nicht-aromatische Diamidine, sowie aromatische Monoguanidine, aromatische Diguanidine, nichtaromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguanidine, sowie Mischungen der obigen Substanzen.

Unter dem Ausdruck Medikament, wie es hier verwendet wird, wird vorzugsweise entweder eine einzige oder eine Mischung von mehreren der oben erwähnten Substanzen aus den Klassen der Amidine, bzw. Guanidine verstanden.

Der Grundkörper des Intrauterinpessars ist üblicherweise eine Polymermatrix, die in der Regel eine der oben erwähnten Formen, bzw. Konfigurationsformen aufweist, wie z.B. Formkörper aus Polyäthylen, und das Medikament kann in Form einer einfachen Mischung mit der Polymermatrix angewandt werden. Die Form, die Beladung und andere Charakteristika, wie z.B. die Hydrophobizität der Medikamentenmoleküle wie auch die Charakteristika der Polymermatrix des Grundkörpers können derartig eingestellt werden, um die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes aus der Vorrichtung einzuregeln, wenn diese in den Uterus eingebracht wird, um eine erwünschte Abgaberate des Medikamentes über einen vorbestimmten Zeitraum zu gewährleisten, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet.

Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Medikament zusammen mit einem biologisch abbaubaren Polymer oder Copolymer, beispielsweise einem anderen Amidin oder Guanidin oder Epsilonaminocapronsäure zur Verfügung gestellt und man vermischt es mit der als Träger die-, nenden Polymermatrix des Grundkörpers.

5 Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Medikament in Form eines biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren zur Verfügung gestellt werden und kovalent oder nicht kovalent an die Polymermatrix der Vorrichtung gebunden sein und zwar entweder im Inneren oder I0 auf der Oberfläche der Polymermatrix des Grundkörpers.

Darüber hinaus können in anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die oben erwähnten Ausführungsformen mit einer Oberflächenbeschichtung auf dem Grundkörper kombiniert werden, wobei diese Oberflächenbeschichtung z.B. 15 aus einem biologisch abbaubaren vernetzten Polymeren oder Copolymeren des Medikamentes besteht, welches kovalent an der Oberfläche gebunden ist. Derartige Ausführungsformen können eine weiche Hydrogelbeschichtung zur Verfügung stellen, welche die Verträglichkeit gegenüber den Wänden des Ute-20 rus erhöhen und dadurch das Zurückhalten des mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessars im Uterus während einer Zeitspanne bald nach Einführung erhöhen. Es hat sich herausgestellt, dass die unerwünschte Ausstossung oftmals während dieser Zeitspanne auftritt.

25 Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche mit irgendwelchen bisher genannten Ausführungsformen kombiniert werden kann, wird eine Beschichtung eines Teiles oder der gesamten Oberfläche des Grundkörpers zur Verfügung gestellt. Die Beschichtung kann kovalent an die Ober-30 fläche des Grundkörpers gebunden sein und besteht z.B. aus einem nicht-biologisch abbaubaren Monomeren, Dimeren oder Oligomeren oder vernetztem Polymeren des Medikamentes.

Eine derartige Ausführungsform stellt einen verlängerten Oberflächeneffekt zur Verfügung um die nachteiligen Effekte auf 35 die Uteruswand zu vermindern und um gleichzeitig eine erwünschte verlängerte Abgabedauer des Medikamentes vom Grundkörper zu gewährleisten. Blutungen des Endometriums in Kontakt mit dem Intrauterinpessar treten an der Oberfläche des Endometriums auf. Die Verhinderung der Plasminogenakti-40 vation und des Plasmins durch Feststoffenzyminhibitoren, wie |derartige an die Oberfläche gebundene Medikamente, die in diesem Absatz beschrieben wird, trägt dauernd während der Zeitspanne der Benützung des Intrauterinpessars auf und kann dementsprechend zu einer Verminderung der Blutungen an der 45 Grenzfläche zwischen Endometrium und Intrauterinpessar führen.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Oberfläche des Grundkörpers irgendeiner der oben angeführten Ausführungsformen teilweise mit metalli-jo schem Kupfer beschichtet werden, um eine zusätzliche empfängnisverhütende Wirkung der Vorrichtung zu gewährleisten.

Die Medikamente können entweder in ihrer freien Form oder in Form von Estern, wie z.B. 2-Hydroxyäthansulfonsäure-ester oder in Form bestimmter Salze, wie z.B. der Hydrochlori-55 de oder Phosphate angewandt werden, und zwar abhängig vom Grad der erwünschten Löslichkeit in der Uterusflüssigkeit zur lEinregelung der Abgabegeschwindigkeit und der Aufnahmegeschwindigkeit des Medikamentes durch das Gewebe, wie auch zur Verbesserung der Wirksamkeit bei der jeweils angewandten 60 Verbindung, bzw. Verbindungen.

In denjenigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei welchen ein Medikament als Beschichtung auf der Oberfläche des Intrauterinpessars zur Verfügung gestellt wird, kann der Grundkörper des Intrauterinpessars ebenso ein Medi-65 kament gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten, das mit dem Grundmaterial vermischt ist oder das Medikament kann ausschliesslich nur in der Beschichtung zur Verfügung gestellt werden. In denjenigen Ausführungsformen, bei welchen ein

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Medikament als Beschichtung auf der Oberfläche des Intrauterinpessars zur Verfügimg gestellt wird und ein Medikament ebenso im Grundkörper enthalten ist, kann das Medikament der Beschichtung das gleiche sein, wie das Medikament des Grundkörpers oder die beiden Medikamente können sich voneinander unterscheiden.

Die Erfindung sei nun anhand der Zeichnungen näher erläutert:

Die oben erwähnten und anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können vollständiger verstanden werden, indem man sich anhand der beiliegenden Zeichnung näher orientiert, wobei ähnliche Bezugszeichen sich durchwegs auf ähnliche Elemente beziehen und wobei in der Zeichnung:

Fig. 1 eine Ausführungsform einer Intrauterinvorrichtung darstellt, welche zur Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet ist.

Fig. 2 veranschaulicht eine andere Ausführungsform einer Intrauterinvorrichtung zur Ausführung der vorliegenden Erfindung.

Fig. 3 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform eines Intrauterinpessars zur Ausführung der vorliegenden Erfindung.

Fig. 4 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform eines Intrauterinpessars zur Ausführung der vorliegenden Erfindung und

Fig. 5 veranschaulicht schliesslich noch eine Ausführungsform eines Intrauterinpessars zur Ausführung der vorliegenden Erfindung.

Wie bereits weiter oben festgehalten, betrifft die vorliegende Erfindung ein mit Medikamenten versehenes Intrauterinpessar, bei welchem zusammen mit dem Grundkörper der Intrauterinvorrichtung ein ausgewähltes Medikament zur Verfügung gestellt wird. Unter dem Begriff «Medikament», wie er hier in der Beschreibung wie auch in den Patentansprüchen verwendet wird, bezeichnet dieser einzelne'Verbindungen oder Mischungen von mehreren Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung bevorzugt Amidine und insbesondere aromatische Monoamidine, aromatische Diamidine und nicht-aromatische Diamidine, bzw. Guanidine und insbesondere die aromatischen Monoguanidine, die aromatischen Diguanidine und nicht-aromatischen Monoguanidine, sowie die nicht-aromati-schen Diguanidine sind.

Die aromatischen Amidine köimen aromatische Monoamidine der allgemeinen Formel VI

(VI)

sein, wobei in dieser Formel

R einen aliphatischen Rest, beispielsweise eine Kohlenwasserstoffkette, einen zykloaliphatischen Rest, oder eine aromatische Gruppe bedeutet und dieser Rest R gegebenenfalls weitere Substituenten tragen kann.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung von Kohlenwasserstoffketten oder aliphatischen Kohlenwasserstoffketten, die gegebenenfalls Substituenten tragen, gesprochen wird, dann fallen darunter auch solche Kohlenwasserstoffketten, die nur ein einziges Kohlenstoffatom aufweisen, also beispielsweise eine CH2-Gruppe.

Die erfindungsgemässe Intrauterinvorrichtung kann als Medikament auch ein aromatisches Diamidin der Formel I

HlS. „/

NH

Ss

NH.

enthalten, wobei jede Amidingruppe

-C

NH

"NH2

bezüglich der Gruppe Ri in Meta- oder Parastellung angeordnet 15 sein kann und wobei der Rest

Ri ein organischer Rest ist, der über eine Kohlenstoff-Koh-lenstoffbindung, eine Ätherbindung oder eine Esterbindung an-den Benzolring gebunden ist und wobei dieser Rest Ri vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffkette ist und die Reste R2 und R3 20 Wasserstoffatome oder Substituenten bedeuten, beispielsweise • Chloratome, Bromatome, Jodatome, Hydroxylgruppen oder Alkylgruppen und das Symbol den Benzolring bedeutet.

In der folgenden Tabelle I sind die bevorzugt nützlichen 30 aromatischen Diamidine zusammengestellt.

Tabelle I

Aromatische Diamidine

Name des Medikamentes

Ri Kohlenstoffkette R2

R3

relative Wirksamkeit

Dibrompropamidin C3H6 Br Br 1.0

40 Phenamidin — H H 0.2

Octamidin QH16 H H 2.6

m-Pentamidin cjhjo H H 0.6

Hexamidin C6Hi2 H H 1.6

4J Dichlorhexamidin QHi2 Cl Cl 1.9

Pentamidin C5H10 H H 2.4

Monojodhexamidin C6Hi2 I H 4.4

Dibrompentamidin C5H10 Br Br 3.6

Propamidin C3H6 H H 1.2

50

Heptamidin C7H14 H H 1.9

Dnodpentamidin C5H10 I I 6.8

Diiodhexamidin cöh^ I I 7.5

Butamidin C4H8 H H

55 Monochlorpropamidin C3H6 Cl H

Monochlorbutamidin C4Hs Cl H

Monochlorpentamidin c5h10 Cl H

Monochlorhexamidin CöHn Cl H

60 Monochlorheptamidin c7h14 Cl H

Monochloroctamidin CgHi6 Cl H

Monochlornonamidin C9H18 Cl H

Monobrompropamidin C3H6 Br H

65 Monobrombutamidin C4H8 Br H

Monobrompentamidin C5H10 Br H

9

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Tabelle I (Fortsetzung) Aromatische Diamidine

Name des ri Kohlen

Medikamentes stoffkette r2

r3

Monobromhexamidin c6h12

Br h

Monobromheptamidin c7h14

Br h

Monobromoctamidin c8h16

Br h

Monobromnonamidin c9h18

Br h

Monoiodpropamidin c3h6

i h

Monoiodbutamidin c4h6

i h

Monoiodpentamidin c5h10

i h

Monoiodhexamidin c6h12

i h

Monoiodheptamidin c7h14

i h

Monoiodoctamidin c8h16

i h

Monoiodnonamidin c9h,8

i h

Dichlorpropamidin c3h6

Cl

Dichlorbutamidin c4h8

Cl

Dichlorpentamidin

C5h,o

Cl

Dichlorhexamidin

C6H12

Cl

Dichlorheptamidin c7h14

Cl

Dichloroctamidin c8h,6

Cl

Dichlornonamidin c9üi9

Cl

Dibrompropamidin c3h6

Br

(schon erwähnt)

Dibrombutamidin c4h8

Br

Dibrompentamidin

C5h,o

Br

Dibromhexamidin

CÖHi2

Br

Dibromheptamidin c7h,4

Br

Dibromoctamidin c8h16

Br

Dibromnonamidin c9h18

Br

Diiodpropamidin c3h6

i i

Diiodbutamidin c4h8

i i

Diiodpentamidin c5h10

i i

Diiodhexamidin c6h12

i i

Diiodheptamidin

C7hi4

i i

Diiodoctamidin

C8hi6

i i

Diiodnonamidin c9h18

i i

Monochlormono-

c3h6

Cl

Br brompropamidin

Monochlormono-

c4h8

Cl

Br brombutamidin

Monochlormono-

c5h10

Cl

Br brompentamidin

Monochlormono-

cßhn

Cl

Br bromhexamidin

Monochlormono-

C7hi4

Cl

Br bromheptamidin

Monochlormono-

cghie

Cl

Br bromoctamidin

Monochlormono-

c9h18

Cl

Br bromnonamidin

Monochlormono-

c3h6

Cl i

iodpropamidin

Monochlormono-

c4h8

Cl i

iodbutamidin

relative 5 Name des Wirksamkeit Medikamentes

Ri Kohlenstoffkette R2

relative R3 Wirksamkeit

Monochlormono-iodpentamidin 10 Monochlormono-iodhexamidin Monochlormono-iodoheptamidin Monochlormono-15 iodoctamidin Monochlormono-iodnonamidin Monobrommono-iodpropamidin Monobrommono-iodbutamidin Monobrommono-iodpentamidin 25 Monobrommono-iodhexamidin Monobrommono-iodheptamidin Monobrommono-30 iodoctamidin Monobrommono-iodnonamidin c5h10

c6h12 c7h14 c8h16

C9H18

c3h6

c4h8

c5h10

c6h12 c7h14

QH«

c9h18

Cl Cl Cl Cl Cl Br Br Br Br Br Br Br

Zusätzlich zu den in der Tabelle I zusammengestellten aromatischen Diamidinen, können andere aromatische Diamidine, aromatische Monoamidine und nicht-aromatische Diamidine ebenso gemäss den Prinzipien der vorliegenden Erfindung ange-40 wandt werden.

Weiterhin hat sich herausgestellt, dass folgende Verbindungen ebenso nützlich sind bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung:

Medikament

3,8-Di(m-amidinophenyldiazo-50 amino)-5-äthyl-6-phenylphen-anthridinium-chlorid-dihydro-chlorid-hydrat (aromatisches Diamidin)

spezielle Formel

H

n-n=n

60 8-(m-Amidinophenyldiazo-amino)-3-amino-5-äthyl--6-phenylphenanthridinium-chlorid

(aromatisches Monoamidin)

65

hn-n=»

646 862

10

1,4-Di-(p-amidinophenoxy)--cyclohexan

(aromatisches Diamidin)

1,4-Di (2-amidinovinyl)--cyclohexan (nicht-aromatisches Diamidin)

^NH,

sein, wobei in dieser Formel III R

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine aromatische Gruppe, die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweist,

c) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweist oder d) eine Kombination aus zwei oder mehr dieser unter a), b) und c) genannten Gruppierungen ist und das Symbol stituierte Benzolringe und gegebenenfalls substituierte Cyclohe-xanringe genannt.

" Als Beispiele für aromatische Guanidine seien solche der allgemeinen Formel IV

H2IT ^*1»:

H

.NH-" N

•NH-

genannt, worin jede der beiden Guanidingruppen der Formel

-NH-C

NH

nnh2

Die relative Wirksamkeit, die in Tabelle I angegeben ist, wird ausgedrückt relativ zu Dibrompropamidin, welches sich als hochwirksamer fibrinolytischer Inhibitor herausgestellt hat. Die numerischen Werte werden ausgedrückt als Reziprok-Werte der Konzentrationen des Medikamentes, welche äquivalente Inhibition relativ zu Dibrompropamidin bewirken.

Die Gruppe der bevorzugten Wirkstoffe umfasst auch Guanidine und insbesondere die aromatischen Monoguanidine, aromatischen Diguanidine und nicht-aromatischen Monoguanidine, sowie die nicht-aromatischen Diguanidine. Die aromatischen Guanidine können aromatische Monodiguanidine der allgemeinen Formel sich entweder in der Metastellung oder der Parastellung zu dem Rest Ri befindet und in welcher Ri aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist: 2o a) Kohlenwasserstoffketten, die gegebenenfalls mindestens eine an den Benzolring gebundene Ätherbindung oder Esterbindung aufweisen oder b) eine die beiden Benzolkerne verbindende Ätherbindung oder Esterbindung und 25 R2 und R3 Wasserstoffatome oder Substituenten, beispielsweise Chloratome, Bromatome, Jodatome, Hydroxylgruppen oder Alkylgruppen bedeuten und das Symbol

(III)

30

für einen Benzolkern steht.

35 Es sei darauf hingewiesen, dass spezielle Beispiele für entsprechende aromatische Diguanidine Verbindungen sind, die analog aufgebaut sind, wie die Beispiele für aromatische Diamidine, die in der vorangegangenen Tabelle I angeführt wurden. Dabei weisen natürlich die entsprechenden Diguanidine statt 40 der Amidingruppen der Formel

-C

NH

-nh2

45

entsprechende Guanidingruppen der Formel

-NH-C

^NH

einen Benzolring bedeutet.

Als Beispiel für derartige Gruppen R seien Kohlenwasserstoffketten, die als Substituenten Stickstoff, Sauerstoff oder • J0 Schwefel enthaltende Gruppen aufweisen, gegebenenfalls sub- auf.

Zwei Beispiele für aromatische Monoguanidine sind die fol- genden:

■NH2

ch3c»2

Äthyl-p-guanidinobenzoat und

■nh.

h h p-Nitrophenyl-p'-guanidinobenzoat (üblich als NPGB bezeichnet).

11

646 862

Zwei Beispiele für aromatische Diguanidine sind die folgenden:

./H

\h.

p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat und

22^2

m—c'

1,3 Bis-(2-brom-4-guanidinophenoxy)-propan.

Die letztere Verbindung ist analog zu Dibrompropamidin (in Tabelle I) jedoch mit der Ausnahme, dass es sich dabei um ein Diguanidin handelt, anstelle eines Diamidins, in dem man die zwei Guanidingruppen:

-NH-C

:NH

-nh2

an den beiden Kettenenden des Moleküls anstelle der beiden Amidingruppen:

-C^

NH

^NH2

einführt.

Diesem Diguanidin wird in der vorliegenden Beschreibung der chemische Name gegeben anstelle des üblichen oder Trivial-Namens, wie z.B. Dibrompropaguanidin, weil diese Verbindung und ihre Analoga nicht allgemein gebräuchlich sind und es wurden ihnen bisher keine Gebrauchsnamen in der wissenschaftlichen Literatur zugeordnet. Die nicht-aromatischen Guanidine können nicht-aromatische Monoguanidine der allgemeinen Formel

R-NH-C

NH

X

c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und b) angegebenen Bedeutungen.

Als spezielle Beispiele für Reste R seien Kohlenwasserstoff-2j ketten genannt, die gegebenenfalls Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltende Substituenten aufweisen und ferner gegebenenfalls substituierte Cyclohexanringe.

Bevorzugte nicht-aromatische Diguanidine, die in den erfindungsgemässen Intrauterinpessaren als Medikament enthalten 3o sein können, sind solche der folgenden Formel VI

HN.

h2n-

/

C-NH-R-NH-C;

-r^

NH

-nh2

(VI)

in welcher R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromati-4„ sehe Gruppe oder c) eine Kombination aus zwei oder mehr der unter a) und b) genannten Gruppierungen.

Als spezielle Beispiele für Reste R seien Kohlenwasserstoffketten genannt, die als Substituenten Stickstoff, Sauerstoff 45 oder Schwefel enthaltende Gruppierungen aufweisen und ferner gegebenenfalls substituierte Cyclohexanringe.

Ein Beispiel für ein nicht-aromatisches Monoguanidin ist das folgende:

NH2

(v) 50

sein, wobei R aus der folgenden Klasse von Gruppen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe oder

; Guanidinocyclohexan.

Ein Beispiel für ein nicht-aromatisches Diguanidin ist das folgende:

h n 2

:Hr=r.CIi NH

1,4-Di (2-guanidinovinyl)cyclohexan.

646 862

In den obigen Formeln bedeutet

12

Tabelle II (Fortsetzung) Aromatische Diguanidine

5 Name des

Kohlenstoff

Medikamentes kette Ri r2

rb

Dichlorpropguanidin c3h6

Cl

Cl emen Cyclohexanring.

In der folgenden Tabelle II sind insbesondere nützlich aro

Dichlorbutguanidin 10 Dichlorpentguanidin c4h8

Cl

Cl matische Diguanidine zusammengestellt, die bei der Ausfüh c5h10

Cl

Cl rung der vorliegenden Erfindung angewandt werden können

Dichlorhexguanidin c6h12

Cl

Cl und nützlich sind bei der Ausführung bestimmter Ausführungs

Dichlorheptguanidin c7h14

CI

Cl formen der vorliegenden Erfindung, wobei Amidine, wie z.B.

Dichloroctguanidin c5h16

Cl

Diamidine der Tabelle I mit einem oder mehreren der Guanidi

15 Dichlornonguanidin c9h19

Cl

Cl ne der Tabelle II gemischt werden können, um sie als Medika

Br

Br ment in den erfindungsgemässen Intrauterinvorrichtungen zu

Dibrompropguanidin c3h6

verwenden.

(bereits erwähnt)

Tabelle II

Dibrombutguanidin 20 Dibrompentguanidin c4h8

c5h10

Br Br

Aromatische Diguanidine

Dibromhexguanidin

C6hi2

Br

Dibromheptguanidin c7h,4

Br

Name des Medikamentes

Kohlenstoffkette Ri r2

r3

Dibromoctguanidin cghi6

Br

2J Dibromnonguanidin c9h18

Br

Dibrompropguanidin c3h6

Br

Diiodpropguanidin c3h6

I

Phenguanidin

—

H

Duodbutguanidin c4h8

I

Octguanidin c8H16

H

Düodpentguanidin c5h10

I

m-Pentguanidin c5h10

H

30 Diiodhexguanidin c6h12

I

Hexguanidin c6h12

H

Diiodheptguanidin

C7H,4

I

Dichlorhexguanidin c6hi2

Cl

Diiodoctguanidin cshi6

I

Pentguanidin c5h10

I

H

Duodnonguanidin c9h18

I

Monoiodhexguanidin c6h12

I

H

Monochlormonobrom-

c3h6

Cl

Br

Dibrompentguanidin c5h10

Br

3S propguanidin

Propguanidin c3h6

H

Monochlormonobrom-

c4h8

Cl

Br

Heptguanidin

C7H,4

H

butguanidin

Diiodpentguanidin

C5H,o

I

Monochlormonobrom-

c5h10

Cl

Br

Diiodhexguanidin c6h12

I

40 pentguanidin

Butguanidin c4h8

H

Monochlormonobrom-

c6hi2

CI

Br

Monochlorpropguanidin c3h6

Cl

H

hexguanidin

Monochlorbutguanidin c4h8

ci

H

Monochlormonobrom-heptguanidin 45 Monochlormonobrom-

C7Hm

Cl

Br

Monochlorpentguanidin c5h10

Cl

H

C8Hi6

Cl

Br

Monochlorhexguanidin c6h12

Cl

H

octguanidin

Monochlorheptguanidin c7h14

Cl

H

Monochlormonobrom-

C9H,8

Cl

Br

Monochloroctguanidin c8h16

Cl

H

nonguanidin

Monochlornonguanidin c9h18

Cl

H

so Monochlormonoiod-

c3h6

Cl

I

Monobrompropguanidin c3h6

Br

H

propguanidin

Monobrombutguanidin c4h8

Br

H

Monochlormonoiod-

c4h8

Cl

I

Monobrompentguanidin c5h10

Br h

butguanidin

Monobromhexguanidin c6h12

Br

H

Monochlormonoiod-

C5HI0

Cl

I

Monobromheptguanidin c7h14

Br

H

55 pentguanidin

Monobromoctguanidin c8hi6

Br

H

Monochlormonoiod-hexguanidin Monochlormonoiod-

C6Hi2

Cl

I

Monobromnonguanidin

C9H,8

Br

H

c7h14

Cl

I

Monoiodpropguanidin c3h6

I

h

M heptguanidin Monochlormonoiod-

Monoiodbutguanidin c4h8

I

h c8h16

Cl

I

Monoiodpentguanidin c5h10

I

H

octguanidin

Monoiodhexguanidin

Cshb

I

H

Monochlormonoiod-

c9h18

Cl

I

Monoiodheptguanidin c7h14

I

H

nonguanidin

Monoiodoctguanidin

C8hi6

I

H

65 Monobrommonoiod-

c3H6

Br

I

Monoiodnonguanidin

C9Hi8

I

H

propguanidin

13

646 862

Tabelle II (Fortsetzung)

Aromatische Diguanidine

Name des

Kohlenstoff

Medikamentes kette ri r2

r3

Monobrommonoiod-

c4h8

Br

I

butguanidin

Monobrommonoiod-

c5h10

Br

I

pentguanidin

Monobrommonoiod-

c6h,2

Br

I

hexguanidin

Monobrommonoiod-

c7h14

Br

I

heptguanidin

Monobrommonoiod-

c8h16

Br

I

octguanidin

Monobrommonoiod-

c9h18

Br

I

nonguanidin

Die aromatischen Diguanidine, welche in der Tabelle II zusammengestellt sind, weisen Trivial-Namen auf, die ähnlich sind denjenigen der aromatischen Diamidine der Tabelle I und es sei festgehalten, dass auch andere aromatische Diguanidine, aromatische Monoguanidine, nicht-aromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguanidine ebenso gemäss den Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewandt werden können.

Die exakten relativen Wirksamkeiten der Guanidine sind zur Zeit noch nicht vollständig bestimmt, jedoch ist es dem Fachmann durchaus in einfacher und rascher Weise möglich, die relative Wirksamkeit für irgendein gewähltes Guanidin zu bestimmen.

In der Zeichnung sind in den Figuren 1 bis 5 verschiedene gut bekannte Formen von Intrauterinvorrichtungen dargestellt, welche bisher angewandt wurden. Gemäss der vorliegenden Erfindung können viele der Formen, die in den Figuren 1 bis 5 dargestellt sind, wie auch irgendwelche anderen geometrischen Konfigurationen von Intrauterinvorrichtungen bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung angewandt werden.

In den Intrauterinpessaren, die in den Figuren 1 bis 5 dargestellt sind, wie auch bei anderen Konfigurationen, weisen die Intrauterinpessare im allgemeinen einen Grundkörper 8 aus einer Polymermatrix auf, welcher einen relativ dicken Teil 10 aufweist, und gegebenenfalls je nachdem wie dies erwünscht ist, mit einem oder mehreren oder gar keinen dünnen Blättern 12 ausgerüstet sein kann. Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Medikament, wie bereits weiter oben festgestellt, aus einem oder mehreren der oben definierten Medikamenten bestehen, und mit der Polymermatrix des Grundkörpers 8 in einem vorbestimmmten Verhältnis vermischt werden, und zwar abhängig von der erwünschten Konzentration des Medikamentes innerhalb des Uterus. Das Polymer des Grundkörpers 8 kann beispielsweise erstens ein Polyäthylen niederer Dichte oder zweitens ein Polyäthylvinylacetat sein.

Das Verhältnis kann beispielsweise im Bereich von etwa 10 bis 50 Gew.-°7o des Grundkörpers 8 ausmachen und zwar abhängig von der Wirksamkeit des Medikamentes und der jeweiligen Polymermatrix des Grundkörpers 8. Zusätzlich kann die Form, Beladung und andere Charakteristika des Medikamentenmoleküls, wie z.B. seine Hydrophobizität, wie auch ähnliche Charakteristiken der Polymermatrix variiert werden, wodurch man imstande ist, die erwünschten jeweiligen Abgabegeschwindigkeiten des Medikamentes aus dem Grundkörper 8 zu erreichen, wenn dieser in den Uterus eingeführt wird.

In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Medikament in Form eines biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren angewandt werden und dieses kann mit der tragenden Polymermatrix des Grundkörpers 8 vermischt werden, unter Anwendung der gleichen Auswahlen und Charakteristiken, wie oben definiert.

5 In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Medikament in Form eines biologisch abbaubaren Polymer oder Copolymer angewandt und es wird kovalent an die Polymermatrix des Grundkörpers 8 und zwar innerhalb dieses Grundkörpers 8, wie auch auf dessen Oberfläche gebun-lo den-

Irgendeine der oben beschriebenen Ausführungsformen kann zusätzlich gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine biologisch abbaubare vernetzte Polymer- oder Copolymerbeschichtung mit dem Medikament, u welches kovalent an die Oberfläche der Polymermatrix des Grundkörpers 8 gebunden ist, aufweisen, um eine weiche Hy-drogelbeschichtung darauf zu erreichen. Eine derartige Beschichtung ist insbesondere wirksam zur Unterstützung der Zurückhaltung des Intrauterinpessars im Uterus während einer 20 Zeitspanne bald nach dessen Einführung. Die Beschichtung kann auf einem Teil oder auf der gesamten Oberfläche des Grundkörpers 8 angebracht werden.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Medikament in einem nicht-biologisch abbauba-25 ren Monomer, Dimer oder Oligomer oder einem vernetzten Polymer auf der äusseren Oberfläche der Polymermatrix des Grundkörpers 8 zur Verfügung gestellt. Diese Beschichtung kann durch kovalente oder andere chemische Bindung zwischen den Medikamentenmolekühlen und der Oberfläche des Grund-30 körpers aus Polymermatrix gebunden werden. Da das Bluten des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) an der Grenzfläche zwischen Endometrium und Intrauterinpessar auftritt, kann die Feststoffenzyminhibition, welche durch das Medikament an der Kontaktstelle zwischen Endometrium und der Intrauterin-35 Vorrichtung zur Verfügung gestellt wird, die Blutungen vermindern, welche im Zusammenhang mit der Anwendung des Intrauterinpessars auftreten. Zusätzlich wird dadurch die vorbestimmte Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes aus dem Grundkörper 8 erreicht.

40 Weiterhin ist es möglich, da sich eine Kupferabgabe als ebenso empfängnisverhütend bei Intrauterinpessaren herausgestellt hat, einen Teil oder gegebenenfalls die gesamte Oberfläche des Grundkörpers 8 mit einer Beschichtung aus metallischem Kupfer, wie z.B. Draht, Platierung und ähnlichem zu versehen. 45 Jedoch sollte selbstverständlich eine derartige Beschichtung mit metallischem Kupfer den Grundkörper 8 nicht vollständig bedecken, weil dies die Abgabe des Medikamentes verhindern würde.

Es hat sich herausgestellt, dass die in der erfindungsgemäs-50 sen Intrauterinvorrichtung verwendeten Medikamente überraschenderweise ebenso einen empfängnisverhütenden Effekt zur Verfügung stellen, und insbesondere die aromatischen Diguanidine und Diamidine, während bisher von den aromatsichen Diamidinen nur bekannt war, dass sie eine Wirkung gegen Pro-55 tozoen, Bakterien und fungizide Wirkungen aufweisen. Es wird angenommen, dass dieser Effekt, welcher die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars selbst verstärken sollte, auf die Aktivität des Medikamentes zurückzuführen ist und zwar auf seine Wirkung auf den sehr frühen Embryo und mög-60 licherweise auf das Sperma.

Weiter wird angenommen, dass ein weiteres unerwartetes und überraschendes Resultat erhalten wird, aufgrund der antiproteolytischen Wirkung der Medikamente. Dieser Effekt ist eine Reduktion der Schmerzen und/oder Krämpfe und Ausstos-65 sung, die bisher bei der Verwendung von Intrauterinpessaren auftraten, einschliesslich von Intrauterinpessaren welche mit Medikamenten versehen waren.

Der Bereich von Konzentrationen, welche notwendig sind,

646 862

14

um die erwünschten Effekte, die oben erwähnt wurden zu erreichen, hängt selbstverständlich von dem jeweiligen Medikament oder der ausgewählten Kombination von Medikamenten ab. Beispielsweise, im Falle von Dibrompropamidin, welches in die Uterushöhlung eingeführt wird und in das Gebärmutterschleimhautwasser eingebracht wird und wobei ein Gebärmutter-schleimhautwasser-Durchsatz von 200 Millilitern pro Tag angenommen wird und wobei eine vollständige Verteilung des Medikamentes im Gebärmutterschleimhautwasser-Durchsatz angenommen wird und bei einer intrauterinen Abgaberate von 50 bis 200 Microgramm pro Tag nimmt man an, dass eine Konzentration von Dibrompropamidin im Bereich von 0,5 bis 2,0 x 10—'6 Mol pro Liter endometrial Wasser angezeigt wird. Da im allgemeinen keine vollständige Verteilung des Medikamentes im Endometrialwasser (Gebärmutterschleimhautflüssigkeit), welches täglich durchgesetzt wird, eintritt, liegt die Konzentration des Medikamentes in der Uterushöhlung möglicherweise bei wesentlich höheren Werten, beispielsweise im Bereich von 10-6 bis 10-4 Mol pro Liter. Dieser Konzentrationsbereich ist ausreichend, um sowohl die antifibrinolytischen Effekte, wie auch die empfängnisverhütenden Effekte oder fruchtbarkeitsmindern-den Effekte die erwünscht sind, zu erreichen und es wird ebenso angenommen, dass die Verminderung der Schmerzen und Krämpfe, sowie die Verminderung der Ausstossungswahr-scheinlichkeit erreicht wird. Wegen der obigen Abgabegeschwindigkeit (50 bis 200 Microgramm pro Tag) und den bekannten Grössen der Intrauterinpessare, die bisher erhältlich sind und aufgrund der Mengen an Medikamenten, kann eine wirksame Lebensdauer von beispielsweise mindestens 1 bis 3 Jahren bei derartigen mit Medikamenten versehenen Vorrichtungen erreicht werden.

Mindestens ein aromatisches Guanidin NPGB, wie es oben näher gekennzeichnet ist, weist eine antifibrinolytische Wirkung in der Grössenordnung auf, welche etwa lOOmal grösser ist als diejenige von Dibrompropamidin (auf einer molaren Konzentrationsbasis). Kleine Mengen wie nur z.B. 0,5 bis 2,0 Microgramm pro Tag Abgabe NPGB aus einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar, das gemäss den Prinzipien der 5 vorliegenden Erfindung hergestellt wird, können bereits ausreichend wirksam sein. Dementsprechend liegt der geschätzte Rahmen der täglichen Abgabe des Medikamentes aus einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar im Falle der Anwesenheit von Guanidinen im Bereich von beispielsweise weniger I0 als 0,5 Microgramm bis mehr als 200 Microgramm, abhängig von den jeweiligen Bestandteilen, die ausgewählt wurden, um in das Medikament eingebracht zu werden. Die nützliche Lebensdauer einer derartigen Vorrichtung, die beispielsweise 0,5 Microgramm pro Tag abgibt, kann bei weitem drei Jahre über-,5 schreiten. Der Fachmann kann selbstverständlich leicht geeignete Abgabegeschwindigkeiten ermitteln, welche für irgendwelche Medikamente oder Kombinationen von Medikamenten für Intrauterinvorrichtungen gemäss der vorliegenden Erfindung folgt und im Zusammenhang mit bekannten Prinzipien kann 20 der Fachmann durchaus die erwünschten Abgabegeschwindigkeiten festlegen, um grösstmögliche Wirksamkeit zu erreichen.

Bei denjenigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei welchen ein Medikament als Beschichtung auf der Oberfläche eines Intrauterinpessars zur Verfügung gestellt wird, 25 kann der Grundkörper in erfindungsgemässer Weise ebenso das Medikament enthalten und zwar durch Mischung mit dem Grundkörper oder das Medikament kann nur als Beschichtung vorliegen. Bei denejnigen Ausführungsformen, bei welchen ein Medikament als Beschichtung auf der Oberfläche eines Intra-30 uterinpessars zur Verfügimg gestellt wird, und ein Medikament ebenso sich im Grundkörper befindet, kann das Medikament der Beschichtung das gleiche sein, wie das Medikament im Grundkörper oder die beiden Medikamente können voneinander verschieden sein.

v

1 Blatt Zeichnungen

Claims

646 862

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Medikament enthaltende Intrauterinvorrichtung derjenigen Art, die in den Uterus einführbar und dort während vorherbestimmten Zeiträumen belassen wird, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen in den Uterus einführbaren Grundkörper aufweist, der mindestens ein Medikament mit einer festgesetzten Geschwindigkeit freisetzt, wobei das Medikament mindestens einen Wirkstoff mit antiproteolytischer Wirkung enthält.
2. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament auch eine reversible, empfängnisverhütende Wirkung besitzt. (
3. Intrauterinvorrichtung nach Patentanspruch 1 oder 2, , dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament auch eine antifi-i brinolytische Wirkung aufweist.
4. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der in den Uterus einführbare Grundkörper eine äussere Oberfläche aufweist, die dazu bestimmt ist mit dem Uterus in Berührung zu kommen, und dass er aus einem Polymergrundgerüst, zusammen mit mindestens einem Medikament aufgebaut ist, welches eine antifibri-nolytische Wirkung, eine reversible, fruchtbarkeitshemmende Wirkung und eine antiproteolytische Wirkung besitzt, und wobei das Medikament und das Polymergrundmaterial so ausgewählt sind, dass das Medikament mit einer vorherbestimmten Geschwindigkeit von dem Grundkörper an den Uterus abgegeben wird.
5. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper eine festgesetzte Flexibilität besitzt.
6. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper einen Teil aufweist, der eine festgesetzte Dicke besitzt und ferner blattartige Teile, die eine geringere Dicke aufweisen, und sich in bestimmten Bereichen des Grundkörpers befinden. ,
7. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprü- ! che 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper ein Polymergrundgerüst mit einer bestimmten geometrischen Konfiguration aufweist, und dass das Medikament mit diesem Polymergrundmaterial vermischt ist.
8. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper ein Polymergrundgerüst aufweist, welches eine festgesetzte geome- , trische Konfiguration besitzt, und dass das Medikament sich in mindestens einem biologisch abbaubaren Polymeren oder Co-polymeren befindet, welches mit dem Polymergrundmaterial vermischt ist.
9. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper ein Polymergrundmaterial mit festgelegter geometrischer Konfiguration enthält, und dass das Medikament sich in einem biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren befindet, und chemisch an das Polymergrundmaterial gebunden ist.
10. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sich die chemische Bindung auf mindestens einem Teil der Oberfläche des Polymergrundmate- \ rials befindet und dass es eine kovalente Bindung ist.
11. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem eine Beschichtung auf der Oberfläche des Grundkörpers aufweist, welche ein biologisch abbaubares vernetztes Polymer oder Co-polymer und ein Medikament enthält, wobei das Medikament aus der gleichen Gruppe ausgewählt ist, wie das zuerst genannte Medikament, und die Beschichtung an mindestens einen Teil der Oberfläche des Polymergrundgerüstes gebunden ist, vorzugsweise kovalent gebunden ist.
12. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem eine Beschichtung auf mindestens einem Teil der Oberfläche des Polymergrundmaterials enthält, wobei die Beschichtung ein nichtbiologisch abbaubares Monomer, Dimer, Oligomer oder vernetztes Polymer eines Medikamentes enthält, welches aus der gleichen Gruppe ausgewählt ist, wie das erste Medikament. 5 13. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf einem Teil der Oberfläche des Grundkörpers eine Kupferbeschichtung auf-I weist.
14. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprü-10 che 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper eine festgesetzte geometrische Gestalt besitzt, und dass das Medikament sich in Form eines biologisch abbaubaren Polymeren oder in Form eines biologisch abbaubaren Copolymeren befindet, und chemisch durch eine kovalente Bindung oder nicht-kova-15 lente Bindung an das Polymergrundmaterial gebunden ist.
15. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Beschichtung auf einem ersten Teil der äusseren Oberfläche des Grundkörpers aufweist, welche ein biologisch abbaubares vernetztes Poly-

20 mer oder biologisch abbaubares vernetztes Copolymer eines zweiten Medikamentes enthält, wobei das zweite Medikament kovalent an die Oberfläche des Polymergrundgerüstes gebunden ist, und vorzugsweise zur gleichen Klasse gehört, wie das erste Medikament.

25 16. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen in den Uterus einführbaren Grundkörper mit einer äusseren Oberfläche, die dazu bestimmt ist mit dem Uterus in Berührung zu kommen, aufweist, wobei auf einem ersten Teil der äusseren Ober-30 fläche des Grundkörpers sich eine Beschichtung befindet, die das Medikament in Form eines nicht-biologisch abbaubaren Monomeren, eines nicht-biologisch abbaubaren Dimeren, eines nicht-biologisch abbaubaren Oligomeren oder eines nicht-biolo-gisch abbaubaren vernetzten Polymeren enthält, und das Medi-35 kament chemisch an die Oberfläche des Polymergrundmaterials gebunden ist.
17. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine weiche Hy-drogelbeschichtung auf einem ersten Teil der äusseren Oberflä-

40 che des Grundkörpers aufweist, und dass das Medikament in Form eines biologisch abbaubaren vernetzten Polymers und eines biologisch abbaubaren Copolymers kovalent gebunden an den Grundkörper vorliegt.
18. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprü-« che 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der in den Uterus einführbare Grundkörper eine äussere Oberfläche aufweist, die dazu bestimmt ist mit dem Uterus in Berührung zu kommen, und dass sich auf einem ersten Teil der äusseren Oberfläche dieses Grundkörpers eine Beschichtung befindet, die das Medikament so in Form eines biologisch abbaubaren vernetzten Polymeren oder biologisch abbaubaren vernetzten Copolymeren enthält, und wobei das Medikament an die Oberfläche des Polymergrundmaterials chemisch gebunden ist.
19. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprü-55 che 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf einem Teil der Oberfläche oder einem zweiten Teil der Oberfläche des Grundkörpers eine Kupferbeschichtung aufweist.
20. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein

60 Amidin enthält oder aus einem Amidin besteht.
21. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Amidin ein aromatisches Mo-noamidin, ein aromatisches Diamidin, ein nicht-aromatisches Diamidin oder eine Mischung aus zwei oder mehreren derarti-

65 gen Amidinen ist.
22. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein aromatisches Diamidin enthält, welches die folgende Formel I

3

646 862

Hî\

H2N

or-

©

aufweist, in welcher jede der beiden Amidingruppen der Formel ,NH

-C

"NH2

sich entweder in der Metastellung oder in der ParaStellung zu dem Rest Rj befindet, und der Rest Rj ein organischer Rest ist, der über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, eine Ätherbindung oder Esterbindung an den Benzolring gebunden ist, wobei der Rest Ri vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffkette ist, und R2 und R3 die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Substituenten besitzen, und für einen Benzolkern steht.
23. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein aromatisches Monoamidin der Formel

\

nh,

(VI)

enthält, in welcher R einen aliphatischen Rest, beispielsweise eine Kohlenwasserstoffkette, einen cycloaliphatischen Rest oder eine aromatische Gruppe bedeutet, und dieser Rest R gegebenenfalls weitere Substituenten tragen kann.
24. Intrauterinvorrichtung nach Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament

3,8-Di-(m-amidinophenyldiazoamino)-5-äthyl-6-phenyl-phenanthridinium-chlorid-dihydrochlorid-hydrat,

8-(m-Amidinophenyldiazoamino)-3-amino-5-äthyl-6-phenyl-phenanthridinium-chlorid,

l,4-Di-(p-amidinophenoxy)-cyclohexan,

l,4-Di-(2-amidinovinyl)-cyclohexan eine Mischung aus zwei oder mehr derartigen Amidinen enthält.
25. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament mindestens ein Guanidin enthält oder daraus besteht.
26. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Medikament enthält, welches aus der folgenden Klasse von Verbindungen ausgewählt ist:

a) eine Mischung aus einem Amidin und einem Guanidin,

b) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und einem Guanidin,

c) eine Mischung aus einem Amidin und zwei oder mehr Guanidinen,

d) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und zwei oder mehr Guanidinen,

e) ein Guanidin, und f) eine Mischung aus zwei oder mehr Guanidinen.
27. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Guanidin aus der folgenden Klasse von Guanidinen ausgewählt ist:

a) aromatische Monoguanidine,

b) aromatische Diguanidine,

c) nicht-aromatische Monoguanidine, und d) nicht-aromatische Diguanidine.
28. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein aromatisches Monoguanidin der Formel

R

,nh

• nh

(Iii)

nh,

enthält, in welchem R aus der folgenden Klasse von Gruppen 15 ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine aromatische Gruppe, die gegebenenfalls mindestens einen weiteren Substituenten aufweist,

c) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die gegebenen-20 falls mindestens einen weiteren Substituenten aufweist oder d) eine Kombination aus zwei oder mehr der unter a), b) und c) genannten Gruppierungen und wobei ferner

30 einen Benzolring darstellt.
29. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein aromatisches Diguani-din der Formel h:

h2N

^"Cj)

•NH'

•NH

2

(IV)

40 enthält, und in welcher jede der beiden Guanidingruppen der Formel

^NH

-NH-C?

"NH2

sich entweder in der Metastellung oder der ParaStellung zu dem Rest Rj befindet, und in welcher Ri aus der folgenden Klasse von Gruppen ausgewählt ist:

a) eine Kohlenwasserstoffkette, die gegebenenfalls minde-jo stens eine an den Benzolkern gebundene Ätherbindung oder

Esterbindung aufweist, oder b) eine die beiden Benzolkerne verbindende Ätherbindung oder Esterbindung, und

R2 und R3 die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Sub-55 stituenten aufweisen und für einen Benzolkern steht.
30. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Monoguani-65 din der Formel

^NH

R-NH-C«

•NH2

(V)

646 862

enthält, in welcher R aus der folgenden Klasse von Gruppen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe oder c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und b) angegebenen Bedeutungen.
31. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein nicht-aromatisches Diguanidin der Formel

HNV ^NH

^C-NH-R-NH-C^ H2lsr \NH2

(VI)

5 enthält, in welcher R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe oder

10 c) eine Kombination aus zwei oder mehr der unter a) und b) angegebenen Bedeutungen.
32. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass sie eines der folgenden Guardine ch3ch2

;^H

^NH,

Äthyl-p-guanidinobenzoat,

0JI_/Q

-nh —c.

^NH,

p-Nitrophenyl-p'-guanidinobenzoat,

hn ^

/€ nh—

h2n

nh —c

nh

'nh,

p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat,

hn h2n

:c nh nh c

^NH,

1,3 Bis-(2-brom-4-guanidinophenoxy)-propan,

Guanidinocyclohexan,

h\ / \ ^ nh

,C—nh — ch =ch —( )—i ch=^ch —nh c.

H2N \ / NH2

l,4-Di(2-guanidinovinyl)cyclohexan,

5

646 862

oder eine Mischung aus zwei oder mehr der genannten Guani-dinverbindungen enthält.
33. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 25 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Guanidin enthält und dass es in einer weichen Hydrogelbe-schichtung auf einem ersten Teil der äusseren Oberfläche des Grundkörpers enthalten ist, wobei das Medikament in Form eines biologisch abbaubaren vernetzten Polymeren oder biologisch abbaubaren Copolymeren kovalent an den Grundkörper gebunden ist.
34. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament a) eine Mischung aus einem Amidin und einem Guanidin,

b) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und einem Guanidin,

c) eine Mischung aus einem Amidin und zwei oder mehr Guanidinen,

d) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und zwei oder mehr Guanidinen,

e) ein Guanidin, und f) eine Mischung aus zwei oder mehr Guanidinen enthält.