DE3546875C2

DE3546875C2 - Aufschlämmung von Kollagenfibrillen zum blutdichten Beschichten eines flüssigkeitsdurchlässigen synthetischen Gefäßersatz-Substrats

Info

Publication number: DE3546875C2
Application number: DE3546875A
Authority: DE
Inventors: Jun Harmon Hoffman; Kemal Schankereli
Original assignee: Meadox Medicals Inc
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-30
Publication date: 1996-05-09
Anticipated expiration: 2005-01-31

Description

Die Erfindung betrifft eine Aufschlämmung von Kollagenfibrillen zum blutdichten Beschichten eines flüssigkeitsdurchlässigen synthetischen Gefäßersatzsubstrats.

Der Ersatz von Teilen menschlicher Blutgefäße durch einen synthetischen Gefäßersatz ist weit verbreitet. Synthetischer Gefäßersatz kann eine Vielzahl von Konfigura tionen besitzen und aus einer Vielzahl von Materialien aufgebaut sein. Unter den erfolgreich verwendeten Gefäß ersatzimplantaten sind solche, die aus einem biologisch verträglichen Material gebildet werden, das ein offenes Lumen besitzt, damit Blut durch den synthetischen Ersatz nach der Implantation fließen kann. Der Ersatz kann aus biologisch verträglichen Fasern, wie z. B. Dacron® und Teflon®, gemacht werden, er kann gewirkt oder gewebt sein und kann aus einem einfasrigen Garn, mehr fasrigen Garn oder einem Stapelgarn gebildet werden.

Ein wichtiger Faktor bei der Auswahl eines bestimmten Trägers für den Gefäßersatz ist die Porosität der Gewebs wand, aus der der Ersatz gebildet ist. Die Porosität ist wichtig, weil sie die Tendenz zur Blutung während und nach der Implantation reguliert und das Einwachsen von Gewebe in die Wand des Ersatzes. Es ist wünschenswert, daß der Träger des Gefäßersatzes ausreichend blutdicht ist, um einen Blutverlust während der Implantation zu verhin dern, aber die Struktur muß doch ausreichend porös sein, um das Einwachsen von Fibroblasten und glatten Muskelzellen zu ermöglichen, um den Ersatz mit dem Wirtsgewebe zu verbinden.

Synthetischer Gefäßersatz des Typs, wie er in der US-A- 3 805 301 und der US-A-4 047 252 beschrieben wird, besteht aus ge streckten flexiblen röhrenförmigen Körpern, die aus einem Garn, wie z. B. Dacron, gebildet werden. In dem früheren Patent ist der Ersatz eine kettengewirkte Röhre und in dem später erteilten Patent ist er ein synthetischer Doppel velour-Ersatz, der unter dem Warenzeichen Microvel® ver trieben wird. Diese Arten des Gefäßersatzes besitzen aus reichend poröse Strukturen, um ein Einwachsen des Wirts gewebes zu ermöglichen. Das allgemeine Verfahren der Im plantation enthält die Stufe der Vorgerinnung, wobei der Ersatz in das Blut des Patienten eingetaucht wird und darin während einer solchen Zeitspanne verbleibt, die zur Gerinnung ausreicht. Nach der Vorgerinnung tritt kein Bluten auf, wenn der Ersatz implantiert wird und das Gewebewachstum wird nicht behindert. Es ist aber wünschens wert, das Vorgerinne zu vermeiden, weil es während des Eingrifffes wertvolle Zeit in Anspruch nimmt und eine gewisse Infektionsgefahr mit sich bringt.

Aus der DE-AS 11 85 332 ist es bekannt, ein weitmaschig gewirktes oder gewebtes oder geflochtenes, synthetisches Gefäßersatz- Substrat dadurch blutdicht zu machen, daß es in eine wäßrige Aufschlämmung von Kollagenfibrillen eingetaucht wird, zur beidseitigen Beschichtung mit Kollagenfibrillen. Nach weiteren Behandlungsschritten wie Anwendung eines Koagulierbades sowie eines Dehydratisierungbades, wird das fertige Produkt in einem Glycerin enthaltenden Bad plastifiziert. Das so erhaltene Gefäßersatz-Substrat ist im allgemeinen blutdicht, ohne daß es einer Vorgerinnung vor dem operativen Einsatz bedarf.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Aufschlämmung von Kollagenfibrillen bereitzustellen, die eine verbesserte Beschichtung des synthetischen Gefäßersatz-Substrats gewährleistet.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß die Aufschlämmung von Kollagenfibrillen zum blutdichten Beschichten eines flüssigkeitsdurchlässigen, synthetischen Gefäßersatz-Substrats 0,5 bis 5,0 Gew-% Fibrillen enthält, 4,0 bis 12,0 Gew-% eines biologisch verträglichen Weichmachers und als Rest Wasser.

Der bereits in die Aufschlämmung zugegebene biologisch verträgliche Weichmacher sorgt für eine höhere Verformbarkeit der Kollagenfibrillen, so daß diese sich an die äußeren und inneren Oberflächen des Gefäßersatz-Substrats gut anschmiegen können. Man erhält eine durchgehend gleichmäßige Kollagenbeschichtung, die für zuverlässige Abdichtung sorgt und die Thrombosegefahr entscheidend reduziert.

Aus der US-A-3,425,418 - im Beispiel IV - ist zwar der Zusatz von Glycerin zu einem Kollagengel, das zu einem blutdichten Rohr (und zwar ohne Gefäßersatz-Substrat) extrudiert wird, bekannt, wobei anschließend ein Netz über das Rohr gezogen wird, dessen Porosität vom extrudierten Kollagenrohr nicht reduziert wird. Es wird damit aber kein Gefäßersatz-Substrat mit einer Aufschlämmung von Kollagenfibrillen beschichtet, um das Substrat blutdicht zu machen.

In Weiterbildung der Erfindung wird vorgeschlagen, daß die Kollagenfibrillen der Aufschlämmung durch Säureaufschluß von Rinderhaut erhalten werden. Im Gegensatz dazu wird das Kollagen gemäß US-A-3,272,204 aus den tiefen Beugesehnen von Rindern erhalten. Diese sind im allgemeinen stark vernetzt und schwierig durch den im Patent beschriebenen Enzymabbau zu verarbeiten. Das erfindungsgemäß aus Rinderhaut gewonnene Kollagen, welches unter Säureaufschluß verarbeitet wird, ergibt eine Fibrillendispersion von hoher Reinheit.

Die Erfindung wird im folgenden an Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung erläutert.

Fig. 1 ist ein teilweiser Querschnitt eines mit der erfindungsgemäßen Kollagen-Aufschlämmung beschichteten synthetischen Gefäßersatzes;

Fig. 2 ist ein teilweiser Querschnitt eines verzweigten röhrenförmigen Gefäßersatzes der in Fig. 1 dar gestellten Art; und

Fig. 3 ist ein Diagramm, das die Verringerung der Porosi tät nach einer Reihe von Kollagenbeschichtungen gemäß der Erfindung zeigt.

Die Fig. 1 zeigt einen synthetischen Gefäßersatz 10. Der Gefäßersatz 10 enthält einen röhrenförmigen Trägerteil 12, der aus einem biologisch verträglichen faserförmigen synthetischen Material gebildet ist, vorzugsweise einem Polyäthylen terephthalat, wie z. B. Dacro®. Träger 12 ist ein poröses kettengewirktes Dacrongewebe, das eine innere und äußere Velouroberfläche der in der US-A-4 047 252 beschriebenen Art besitzt. Obgleich der röhrenförmige Teil 12 aus Dacron gebildet ist, kann irgendein bioverträgliches faserartiges Material für den Träger verwendet werden, unter der Voraus setzung, daß es zu einer porösen Struktur verarbeitet wer den kann, die das Einwachsen von Gewebe ermöglicht und ein offenes Lumen für den Blutfluß beibehält.

Der röhrenförmige Teil 12 hat an der inneren Oberfläche eine Beschichtung von Kollagen, wie in 16 gezeigt. Die Kollagenbeschichtung 16 wird aus mindestens drei Schichten einer wäßrigen Dispersion aus Kollagenfibrillen und Weich macher gebildet, die durch Einwirkung von Formaldehyddampf vernetzt wurden. Die Fig. 2 zeigt einen gegabelten kollagen beschichteten Gefäßersatz 20. Der Ersatz 20 enthält einen Hauptröhrenanteil 22 und zwei Verzweigungen 24. Der Haupt röhrenanteil 22 und die Verzweigungen 24 werden aus einem Dacronwirksubstrat 26 gebildet, das eine innere Ober flächenbeschichtung aus einem Kollagenüberzug 28 besitzt, der aus mindestens drei Schichten von Kollagenfibrillen gebildet wird.

Poröse Gefäßersatz-Träger, die erfindungsgemäß geeignet sind, werden vorzugsweise aus mehrfasrigen Dacrongarnen durch Wirk- oder Webverfahren, wie sie zur Herstellung solcher Produkte allgemein verwendet werden, hergestellt. Im allgemeinen reicht die Porosität der Dacronträger von ca. 2000 bis 3000 ml/min-cm² (gereinigtes Wasser bei 120 mm Quecksilber) aus. Die innere Beschichtung aus ver zweigten Kollagen wird durch Füllen eines rohrförmigen Trägers mit einer Aufschlämmung aus Kollagen und Weich macher und manuelles Einmassieren appliziert, wobei der Überschuß entfernt und die abgesetzte Dispersion trocken gelassen wird. Nach der letzten Applikation wird die Kollagenbeschichtung durch Aussetzen gegenüber Formaldehyd dampf vernetzt, an der Luft getrocknet und dann im Vakuum getrocknet, um Überschuß an Feuchtigkeit und Überschuß an Formaldehyd zu entfernen. Der erfindungsgemäße beschichtete Gefäßersatz hat im wesentlichen eine Porosität von Null.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Kollagen aus Rinderhaut und von beschichtetem Gefäßersatz unter Einsatz einer Kollagen-Aufschlämmung gemäß der Erfindung.

Beispiel 1

Frische Kalbhäute wurden durch mechanisches Abhäuten von jungen Kälbern, Föten oder Totgeborenen erhalten und in einem rotierenden Gefäß mit kalten fließenden Wasser ge waschen, bis das Wasser frei von Oberflächenschmutz, Blut und/oder Geweben war. Das Unterhautgewebe (Subcutis) wurde mechanisch gereinigt, um verunreinigende Gewebebestandteile, wie z. B. Fett und Blutgefäße, zu entfernen. Danach wurden die Häute in longitudinaler Richtung in Streifen von ca. 12 cm Breite geschnitten und in ein Holz- oder Plastikgefäß, wie es im allgemeinen in der Lederindustrie verwendet wird, gegeben.

Die Häute wurden durch Verwendung einer 1 M Ca(OH)₂-Spül lösung 25 Stunden lang enthaart. Alternativ kann die Haut durch mechanische Mittel oder durch eine Kombination von chemischen und mechanischen Mitteln enthaart werden. Nach dem Enthaaren wurden die Häute in kleine Stücke von ca. 2,54×2,54 cm (1′′×1′′) geschnitten und in kaltem Wasser gewaschen.

Nach dem Waschen wurden 120 kg der Rinderhaut in ein Ge fäß gegeben, das 260 l Wasser, 2 l NaOH (50%) und 0,4 l H₂O₂ (35%) enthielt. Die Komponenten wurden lang sam 12 bis 15 Stunden lang bei 4°C vermischt und mit einem Überschuß von Leitungswasser 30 min lang gewaschen, um teilweise gereinigte Häute zu ergeben. Die teilweise gereinigten Häute wurden in einer Lösung von 260 l Wasser, 1,2 l NaOH (50%) und 1,4 kg CaO unter langsamen Mischen 5 min behandelt. Diese Behandlung wurde zweimal täglich 25 Tage lang fortgesetzt. Nach dieser Behandlung wurde die Lösung abdekantiert und verworfen, und die Häute in einem Überschuß an Leitungswasser 90 min lang unter konstantem Rühren gewaschen.

Die Häute wurde durch 6stündige Behandlung mit 14 kg HCl (35%) und 70 l Wasser behandelt, wobei die Häute kräftig gerührt wurden. Nach der An säuerung wurden die Häute in einem Überschuß von Leitungs wasser ca. 4 Stunden lang gewaschen, bis ein pH-Wert von 5,0% erreicht wurde. Der pH-Wert der Häute wurde wieder auf 3,3 bis 3,4 unter Verwendung von Essigsäure, die 0,5% Konservierungsmittel enthielt, eingestellt. Die gereinigte Haut wurde dann durch eine Fleischmahlmaschine hindurch geführt und unter Druck durch eine Reihe von Filtersieben mit konstant abnehmender Maschengröße extrudiert. Das End produkt war eine weiße homogene gleichmäßige Paste aus reinem Kollagen aus Rinderhaut.

Um dem Gefäßersatz eine passende Geschmeidigkeit im trockenen Zustand zu verleihen, wurde ein Weichmacher, wie z. B. Glycerin, Sorbit oder andere biologisch annehmbare Weich macher einer wäßrigen Kollagenaufschlämmung vor ihrer Applikation zugefügt. In einer Kollagenaufschlämmung, die zwischen ca. 0,5 bis 5,0 Gew.-% Kollagen enthält, ist der Weichmacher in einer Menge zwischen ca. 4 und 12 Gew.-% vorhanden. Zwischen ca. 10 und 25% Äthanol können vorhanden sein, um die Verdampfung des Wassers zu beschleunigen.

Die wichtigste Eigenschaft, die erhalten wird, wenn man einen synthetischen Gefäßersatz mit Überzügen aus Kollagen und Weichmacher gemäß der Erfindung beschichtet, ist die Verringerung der Porosität des porösen Trägers auf ca. Null. Zum Vergleich hat die Porosität von 20 zufällig ausgewählten unbeschichteten synthetischen Meadox Microvel®-Gefäßersatz materialien eine mittlere Porosität gegenüber Wasser von 1796 ml/min-cm² bei 120 mm Quecksilber und einer Standard abweichung von 130. Nach Beschichten gemäß der Erfindung wird die Porosität auf Null verringert. Das folgende Beispiel zeigt das Verfahren der Beschichtung des Gefäß ersatzträgers gemäß der Erfindung.

Beispiel 2

Eine 50 ccm Injektionsspritze wird mit einer wäßrigen Aufschlämmung von 2% gereinigtem Kollagen aus Rinderhaut, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, gefüllt. Die Kol lagenaufschlämmung enthält 8% Glyzerin, 17% Äthanol und als Rest Wasser und eine Viskosität von 30 Pa·s. Die Injektionsspritze wird in ein Ende eines Meadox Medical Microvel Dacron Gefäßersatzes von 8 mm Durchmesser und ca. 12 cm Länge eingeführt. Die Aufschlämmung wird in das Lumen des Microvel-Ersatzes eingespritzt und manuell ein massiert, um die gesamte innere Oberfläche mit der Kollagen aufschlämmung zu bedecken. Ein Überschuß an Kollagenauf schlämmung wird durch eines der offenen Enden entfernt. Der Ersatz wird ca. 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Die Beschichtungs- und Trockenstufen werden dann drei Mal wiederholt.

Nach der vierten Beschichtungsapplikation wurde die Kollagen schicht durch 5 min langes Inkontaktbringen mit Formaldehyd dampf vernetzt. Der vernetzte Gefäßersatz wurde dann an der Luft 15 min lang getrocknet, dann 24 Stunden lang im Vakuum getrocknet, um Feuchtigkeit und Überschuß an Formaldehyd zu entfernen.

Beispiel 3

Die Blutdichtheit eines gemäß Beispiel 2 hergestellten, mit Kollagen beschichten Gefäßersatzes wurde wie folgt getestet: Ein Microvel-Gefäßersatz von 8 mm × 12 cm wurde an ein Blutreservoir unter einem Druck von 120 mm Quecksilber, der der Höhe des Reservoires entsprach, angeschlossen. Mit Heparin stabilisiertes Blut wurde durch den Gefäßersatz hindurchgeführt. Das durch den Ersatz gesammelte Blut wurde bestimmt und in ml/ (min × cm²) ausgedrückt. Die Porosi tät von fünf Durchläufen wurde als 0,04, 0,0, 0,0, 0,04 und 0,03 bestimmt. Das entspricht einer mittleren Porosität von 0,022 ml/(min × cm²), was als Null angesehen wird, weil der Wert innerhalb der experimentellen Fehlergrenze liegt.

Um dieses Ergebnis mit dem Blutverlust bei unbeschichteten Microvel zu vergleichen, wurde das Experiment unter Ver wendung eines unbeschichteten Ersatzmaterials wiederholt. Die mittlere Porosität betrug 36 ml/(min × cm²).

Beispiel 4

Wie im folgenden gezeigt wird, wird die Porosität eines mit Kollagen beschichteten Ersatzmaterials nach drei Be schichtungen auf weniger als ca. 1% verringert. Ein Stan dardtest der Wasserporosität, der zur Messung der Wasser porosität eines Gefäßersatzes verwendet wurde, ist der folgende. Eine Wassersäule, die einem Druck von 120 ml Quecksilber entspricht, wird durch eine 0,5 cm² große Öffnung, die eine Probe des Ersatzes oberhalb der Öffnung aufweist, eine Minute lang durchfließen ge lassen. Die Menge des gesammelten Wassers wurde gemessen. Es wurden die ml Wasser, die pro Minute pro cm² gesammelt wurden, berechnet. Für jede Probe wurden mehrere Ablesungen gemacht. Die Porosität wird wie folgt angegeben:

Porosität = ml/(min × cm²).

Die Wasserporosität eines Microvel-Ersatzmaterials betrug ca. 1900 ml/(min × cm). Die Porosität nach der Beschichtung war die folgende.

Zahl der Beschichtungen
Porosität
0
1900
1	266
2	146
3	14
4	5
5	2
6	0

In jedem Fall wurde die Kollagenbeschichtung mit einer aus Rinderhaut erhaltenen plastifizierten Aufschlämmung durchgeführt, die gemäß der Zusammensetzung, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wird, hergestellt wurde. Diese Ergebnisse werden im Diagramm der Fig. 3 angegeben. Auf dieser Basis ist es bevorzugt, eine Kollagenbeschichtung von mindestens drei Fibrillschichten vorzusehen, und ins besondere von vier oder fünf Schichten, wobei nach jeder Applikation eine Trocknung erfolgt, und nach der letzten Schicht eine Vernetzung, um die Beschichtung auf dem Sub strat zu fixieren.

Zusätzlich zur verringerten Porosität zeigt mit Kollagen beschichteter erfindungsgemäßer Gefäßersatz im Vergleich zu unbeschichteten Ersatzmaterialien eine verringerte Thromboseneigung (Thrombo-Genizität). Die folgenden Bei spiele verdeutlichen die bedeutend geringere Thrombogenizität von mit Kollagen imprägniertem Gefäßersatz im Vergleich zu Kontroll-Gefäßersatz.

Beispiel 5

Die Antithrombogenizität wurde in Vitro nach der Methode von Imai und Nose (J. Biomed. Mater Res. 6, 165, 1972) ermittelt. Gemäß dieses Verfahrens wurde ein Volumen von 0,25 ml ACD-Blut (Zitronensäure stabilisiert) mit 25 µl 0,1 lm CaCl₂ gemischt und in die innere Oberfläche eines mit Kollagen beschichteten, gemäß Beispiel 2 hergestell ten Microvel-Gefäßersatzes gegeben. Ein gleiches Volumen wurde in einen unbeschichten Microvel-Ersatz als Kontrol le gegeben. Nach 5, 10 und 15 min wurde die gleiche Geometrie des Blutflecks beobachtet. Die Gerinnungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml destilliertem Wasser zu den Testproben beendet. Zwischen den beiden getesteten Gefäß ersätzen wurden auffallende Unterschiede beobachtet und die folgenden halbquantitativen Parameter festgestellt:

Ein Vergleich der Thrombusbildung in der inneren Oberfläche des mit Kollagen imprägnierten Microvel-Ersatzes und des Microvel-Ersatzes als Kontrolle ergab folgendes. In dem mit Kollagen imprägnierten Ersatz zeigte sich nach 5 min keine Fibringerinnung. Bei 15 min war die Gerinnung an dem mit Kollagen imprägnierten Ersatz viel geringer als die des entsprechenden unbehandelten Ersatzes.

Die mit dem Bluttropfen in Kontakt stehende Oberfläche des Microvel-Ersatzes verhielt sich fast hydrophob. Es dauerte zwischen ca. 10 und 15 s bevor das Blut in das Material des Dacron gewirktes Ersatzes eindrang. Das steht im Gegensatz zu dem mit Kollagen imprägnierten Ersatz, bei dem das Blut in die Ersatzmatrix gleichmäßig und schnell eindrang.

An dem mit Kollagen beschichteten Ersatz wurde nach 5 min kein Thromboserückstand festgestellt. Zu gleicher Zeit war ein dünner aber definierter Thrombus an der Oberfläche des unbehandelten Microvel-Kontrollersatzes vorhanden. Nach 10 und 15 min war das Gesamtvolumen am vorhandenen Thrombus an der inneren Oberfläche des Ersatzes in dem mit Kollagen beschichteten Ersatz geringer als in den Kontrollen.

Auf der Grundlage der obigen Beobachtungen unter in Vitro- Bedingungen, ohne Blutfluß, saugte sich der mit Kollagen beschichtete, gewirkte Microvel-Dacron-Ersatz rasch mit Blut voll, ohne innerhalb von 5 min einen Thrombus zu bil den. Zu dieser Zeit zeigten Kontrollersatzmaterialien Thrombusbildung. Danach, nach 10 und 15 min, war die Menge an Thrombus im mit Kollagen imprägnierten Ersatz geringer als in den unbehandelten Dacron-Kontroll-Ersatzen.

Beispiel 6

Die Thromboseneigung (Thrombogenizität) von mit Kollagen imprägniertem Microvel-Gefäßersatz wurde in Vivo (Hunde) wie folgt getestet: Ein Nebenschluß einer Oberschenkel arterie (AV) wurde bei Windhunden in tiefer Narkose ange bracht. Ein 5 cm langes Prothesenmaterial wurde an beiden Enden mit plastischen konischen Röhren zur besseren Hand habung versehen. Das erlaubte eine leichtere Einführung der Testsegmente in den arteriellen Nebenschluß. Nach Ein führung wurde eine Venenklemme langsam entfernt und das arterielle Ende danach langsam freigegeben. Der Blutfluß zirkulierte durch das Implantat 10 min oder 30 min lang.

Dann wurden beide Enden des Nebenschlusses wieder abgeklemmt und die eingeführte Prothese entfernt. Der Überschuß an Blut wurde abgesaugt und das Gewicht bestimmt. Das Vorhan densein von an der Oberfläche des Ersatzes anhaftenden Thrombus wurde makroskopisch beobachtet. Der Gefäßersatz wurde dann mit überschüssigem destillierten Wasser gewa schen (drei Mal) und wieder gewogen.

Als Kontrolle wurde ein Standard-Microvel-Dacron-Ersatz von 6 mm Durchmesser verwendet. Dieser Ersatz wurde vor der Einführung in den Nebenschluß einer Vorgerinnung unter zogen. Dieser Test lieferte deshalb sowohl einen visuellen als auch objektiven gravimetrischen Nachweis der Thrombo genizität an der getesteten Oberfläche. Das Gewicht des durch die Wand des Gefäßersatzes hindurchsickernden Blutes wurde ebenfalls bestimmt, um die Differenz zwischen den getesteten Proben anzugeben.

Mit Kollagen beschichteten Ersatz wurde überhaupt kein Bluten festgestellt.

Nach Einführen eines einer Vorgerinnung unterzogenen Kontroll ersatzes in den AV-Nebenschluß wurde im Durchschnitt 30 ml Blut/5 cm langem Ersatz in den ersten 5 min verloren.

In den nächsten 5 min wurden nur 3 bis 5 ml Blut verloren. In einem der getesteten Kontrollersatzmaterialien, das 30 min lang getestet wurde, trat im weiteren gesamten Test eine minimale Blutung von 1 ml/min/5 cm durch den mit einer Vorgerinnung behandelten Ersatz auf.

Der mit Kollagen imprägnierte Ersatz, der 10 oder 30 min lang implantiert war, zeigte gegenüber einer makroskopisch beobachteten Thrombusbildung das gleiche Widerstandsver halten. Eine dünne glatte Schicht von glänzenden Protein material bedeckt die Kollagenschicht. Nach wiederholtem Waschen in destilliertem Wasser wird in den meisten Prothesen ein kontinuierlicher Proteinfilm (Fibrin) beobach tet. Eine typische Gerinnung wurde in dem Prothesenmuster nicht beobachtet.

Von den fünf getesteten, einer Vorgerinnung unterzogenen unbeschichteten Dacron-Ersatzimplantaten zeigten drei deutliche multiple Thrombosen. Diese waren transversal zur Richtung des Blutflusses über 1/3 bis 1/2 des Umfanges lokalisiert. In den anderen zwei Prothesen bedeckte eine ähnliche Proteinhautschicht die innere Oberfläche. Die äußere Oberfläche jedes Kontrollersatzes enthielt aufgrund des kontinuierlichen Blutens durch die Wand große Thrombosen.

Auf der Basis dieser Beobachtungen war die Thrombogenizität von mit Kollagen imprägnierten Dacron-Gefäßersatzen be deutend geringer als bei den einer Vorgerinnung unterzogenen Kontrollersatzen. Dies könnte entweder von einer verringer ten Thrombose aufgrund der Kollagenbeschichtung verursacht sein, oder aufgrund des in den Kontrollersatzen wegen der Notwendigkeit der Vorgerinnung gebildeten Thrombus. Da die Blutgerinnung ein Vorgang ist, der bei einer übermäßigen Zellreaktion mit dem fibrotischen Ersatz auftritt, ist es vorteilhaft, die Thrombusbildung innerhalb der Matrix des Dacron-Ersatzes zu verringern, was zu einem geringeren Embolierisiko führt.

Durch Aufbringen von mindestens drei Schichten aus Kollagenfibrillen und Weichmacher auf ein synthetisches poröses Gefäßersatzsubstrat werden spezifi sche gewünschte Verbesserungen erhalten, wenn der Ersatz operativ als Gefäßersatz in einem menschlichen Patienten eingesetzt wird. Diese erwarteten Vorteile schließen die Tatsache mit ein, daß die Notwendigkeit einer Vorgerinnung nicht erforderlich ist, sind aber nicht darauf beschränkt. Konventionelle poröse Ersatzmaterialien, obwohl sie für eine Langzeitdurchgängigkeit erprobt sind, erfordern es, den Ersatz einer Vorgerinnung mit dem Blut des Patienten zu unterziehen, um einen übermäßigen Blutverlust zur Zeit der Implantation zu verhindern. Typischerweise ist die Stufe der Vorgerinnung ein zeitraubender Schritt, der einige Praxis und Geschicklichkeit erfordert. Deshalb war es eine Hauptaufgabe der Kollagenbeschichtung, die Notwendigkeit der Vorgerinnung bei synthetischen Ersatz materialien zu eliminieren.

Die porösen synthetischen Gefäßersatzsubstrate stellen eine ideale Matrix für das Einwachsen von Gewebe dar, und eliminieren die Notwendigkeit der Vorgerinnung. Zusätzlich dazu verringert die bedeutend geringere Thrombogenizität von mit Kollagen imprägniertem synthetischem Gefäßersatz das Risiko einer Embolie. Die erfindungsgemäße Beschich tung eines synthetischen Gefäßersatzes mit einer Aufschläm mung aus Kollagen und Weichmacher in einer Reihe von Be schichtungen stellt auch einen Gefäßersatz bereit, der flexibel bleibt und gut handhabbar ist.

Claims

1. Aufschlämmung von Kollagenfibrillen zum blutdichten Beschichten eines flüssigkeitsdurchlässigen, synthetischen Gefäßersatz-Substrats, enthaltend 0,5 bis 5,0 Gew-% Fibrillen, 4,0 bis 12 Gew-% eines biologisch verträglichen Weichmachers und als Rest Wasser.

2. Aufschlämmung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kollagenfibrillen durch Säureaufschluß von Rinderhaut erhalten werden.

3. Aufschlämmung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sorbit und Glycerin besteht.