DE4435652A1 - Beschichtung für Biomaterial - Google Patents
Beschichtung für BiomaterialInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Beschichtung für
sogenanntes Biomaterial gemäß Hauptpatent . . . (Patentanmeldung
P 43 34 272.8).
Als Biomaterial wird ein Material bezeichnet, das in den
Blutstrom oder das Gewerbe des menschlichen Körpers
eingebracht wird, so z. B. Infusionskatheter, Herzkatheter,
Ballonkatheter, Elektroden, Nahtmaterial für
Gefäßanastomosen, Gefäßprothesen oder Stützkörper für Gefäße,
sogenannte Stents, etc., die kurzzeitig wie auch
längerfristig unmittelbar in Arterien und Venen sowie in
Körpergewebe verbracht werden. So dienen z. B. die mittels
komplizierter Kathetersysteme unter Röntgenkontrolle meistens
in die Coronararterien eingebrachten Stents nach Aufweitung
des verengten Bereiches der Arterie zur inneren Schienung des
Gefäßes und verbleiben zu diesem Zwecke lebenslang an ihrer
Stelle. Die Gefährdungen der Patienten, z. B. durch
Thrombosenbildung und Entzündungen, sind bekannt und
hinsichtlich Therapieerfolg mit dem Schweregrad der
Erkrankung abzuwägen.
Nach dem Einbringen von Biomaterial aus Metall und/oder
verschiedenen Kunststoffen in den Blutstrom, so z. B. beim
Einführen eines Katheters, kann es zu einer lokal begrenzten
und teilweise generalisierten Aktivierung der Blutgerinnung
an dem Biomaterial kommen. Bekannt ist, daß gebundene
Proteine des Blutplasmas, sogenannte adhäsive Proteine, wie
Albumin, und Fibrinbeläge, die Adhäsion und Aggregation von
Thrombozyten an dem Biomaterial unterhalten. Die für die
gegenseitige Haftung der Proteine verantwortlichen
Peptidstrukturen, die sogenannten RGD-Peptide (Glycin,
Arginin, Asparagin), sind weitgehend aufgeklärt. Diese
Strukturen sind auch an der Haftung der Thrombozyten über
entsprechende Rezeptoren der Thrombozytenoberfläche
beteiligt.
Des weiteren können Biomaterialien die schützenden
Zellschichten, mit denen die Gefäße ausgekleidet sind,
verletzen, und die darunter liegenden Bindegewebsstrukturen,
wie Kollagen, freilegen. Auch dort erfolgt dann Adhäsion
sowie Aggregation der Thrombozyten. Gleichzeitig
freigesetztes Thromboplastin aktiviert die plasmatische
Gerinnung.
Die Ablagerung von Blutgerinnseln auf Fremdoberflächen ist
somit die Folge einer komplexen Reaktionskette plasmatischer
und zellulärer Mechanismen der Blutgerinnung, verstärkt durch
Wechselwirkungen dieser Systeme. Wenn es durch eine
begleitende medikamentöse Behandlung nicht gelingt, die
Blutgerinnung ganz oder teilweise aufzuheben bzw. bereits
gebildete Gerinnsel aufzulösen, kann dies zu einem
lebensbedrohenden Gefäßverschluß führen.
Weiterhin ist bekannt, daß Blutgerinnsel die Wundheilung
durch einwandernde polyploide Stammzellen triggern. Als Folge
des überschießenden Wachstums sogenannter "glatter
Muskelzellen" (smooth muscle cells) kann dann durch dadurch
verursachte Stenosen der Blutstrom in den Gefäßen erneut
eingeengt werden.
Mit der Implantation von oben erwähnten Stützkörpern für
Gefäße, den sogenannten Stents, werden aufgrund der
geschilderten Probleme der Blutgerinnung und Entzündung bei
vielen Patienten nur kurzfristige Verbesserungen erzielt.
Durch Mikrothromben an der Grenzfläche zwischen Gefäßwand und
Stent kann es zu einer unerwünschten, überschießenden
Gefäßproliferation mit erneuter Verengung des Gefäßes kommen.
Eine gleichzeitige systemische Behandlung dieser Patienten
mit hohen Dosen von blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen,
sogenannten Antikoagulantien, wie Heparin oder
Cumarinderivaten ist unbedingt notwendig, teilweise in
Kombination mit Medikamenten, sogenannten
Thrombozytenaggregationshemmern, die eine Hemmung der
Thrombozyten bewirken. Auch durch die systemische Gabe neu
entwickelter gerinnungshemmender Arzneistoffe, wie Hirudin,
entsprechender Analoga sowie von neuentwickelten Hemmstoffen
der Thrombozytenaggregation haben sich die Probleme, die mit
der Ablagerung von Blutgerinnseln auf den Oberflächen von
Biomaterialien verbunden sind, nur marginal verbessert. Die
systemische Gabe hoher Dosen von blutgerinnungshemmenden
Medikamenten ist mit dem Risiko lebensbedrohender Blutungen
innerer Organe und des Gehirns verbunden. Trotz der
Antikoagulierung gehören nach derartigen Eingriffen akute
Verschlüsse bei 4 bis 10% der Eingriffe, Restenosen bei 35%
und bedrohliche Blutungen bei 5 bis 10% zum klinischen
Alltag.
Um die Anlagerung von Thromben auf Biomaterialien, so z. B.
Katheteroberflächen, zu verhindern, ist es aus der US-PS 4
281 668 bekannt, Biomaterial, in diesem Falle eine
implantierbare Kohlenstoffelektrode, mit einer dünnen
Beschichtung eines hydrophilen ionenleitenden Kunststoffes zu
versehen, wobei dieser Kunststoff selbstverständlich körper-,
gewebe- und/oder blutverträglich ist.
Eine weitere Problematik ist die Keimbesiedelung von
Biomaterial. Adsorptiv gebundene Proteine des Blutplasmas,
wie Albumin, generell die sogenannten adhäsiven Proteine, und
Blutgerinnsel provozieren die Einnistung von Keimen und
weiterhin die Bildung geladener Schleimsubstanzen. Durch
diese schleimartigen Überzüge entziehen sich die Bakterien
der körpereigenen Abwehr und neutralisieren weiter systemisch
verabreichte Antibiotika: Die Empfindlichkeit gegenüber den
Bakterien ist somit drastisch herabgesetzt. Mittels
intravenöser Antibiotikatherapie können die hohen
bakteriziden Konzentrationen nicht immer erreicht werden, da
eine Dosiserhöhung häufig aufgrund der Nebenwirkungen
kontraindiziert ist.
Nur bei Implantaten aus Biomaterial, die kurzfristig im
Körper verweilen, ist durch eine rasche Entfernung des
Materials z. B. die Problematik einer Thrombophlebitis
beseitigt. Dies gilt in der Regel nicht für mittelfristig
bzw. langfristig implantierte Biomaterialien. Jede
Reimplantation ist jedoch mit Schmerz sowie erneuter
Gesundheitsgefährdung belastet.
Aus der US-PS 5 103 837 ist es bekannt, eine implantierte
poröse Stimulationselektrode für einen Herzschrittmacher mit
einer dünnen Beschichtung eines hydrophilen Polymers zu
versehen, in die ein entzündungshemmendes Steroid eingebettet
ist.
Die erwähnten und weitere Lösungsansätze für die Problematik
der plasmatischen und zellulären Blutgerinnung sowie der
Entzündungsgefährdung betreffen im wesentlichen die Änderung
der Oberflächenladung, die Einarbeitung von
blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen in nicht resorbierbare
Kunststoffe oder die Fixierung von Arzneistoffen durch
chemische Verfahren. Die Einarbeitung und Fixierung
entsprechender Arzneistoffe in eine Kunststoffmatrix brachte
jedoch noch nicht die gewünschten Erfolge, da aus den
unmittelbaren oberflächennahen Schichten die Arzneistoffe nur
kurzfristig und in zu geringen Konzentrationen freigesetzt
werden. Diese Oberflächen werden in der Folge im Blutstrom
ebenfalls rasch mit Proteinablagerungen sowie Blutgerinnseln
überzogen. Durch die Proteinadsorption wird die Freigabe der
eingearbeiteten oder auch die Wirkung der chemisch gebundenen
Arzneistoffe eingeschränkt oder gar verhindert. Dies führt zu
einer erneuten Bildung thrombogener Oberflächen, verbunden
mit der Gefahr der Ausbildung von Blutgerinnseln, einer
überschießenden Gewebeneubildung und Bakterienbesiedelung.
Aus der DE-PS 39 13 926 ist ein Verfahren zur Herstellung
einer textilen Gefäßprothese bekannt. Wenn derartige textile
Gefäßprothesen im menschlichen Körper eingebaut werden,
müssen sie abgedichtet werden, da ansonsten durch die
Maschinen der Prothese das unter Druck stehende Blut austritt
und zu erheblichen Blutverlusten führen kann. Diese
Abdichtung erfolgt gemäß der erwähnten Patentschrift durch
eine Beschichtung mit einem resorbierbaren Kunststoff, durch
den die gesamte textile Prothese sozusagen mit einer zweiten
Haut an ihrem Umfang vollständig umgeben wird. In dieser
Patentschrift ist allerdings kein Hinweis auf die
Verhinderung von Thrombosen enthalten.
Aus der WO 84/00302 ist ein biokompatibles antithrombogenes
Material bekannt, welches z. B. zur Herstellung von
künstlicher Haut bei der rekonstruktiven Chirurgie verwendet
wird. Dieses Material besteht z. B. aus Polylactid, in das
eine Matrix aus Polyurethan angelegt ist. Dieses
biodegradierbare Material kann zur Herstellung von porösen
Membranen verwendet werden, mit denen große Wunden bedeckt
werden können. Die Poren des Materials werden je nach
Anwendung zwischen 10 und etwa 100 Mikrometern (µ)
eingestellt. Dieses Material wird allerdings nicht dazu
verwendet, Biomaterial zu beschichten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Beschichtung
für die genannten Biomaterialien so zu modifizieren, daß eine
Anlagerung von Blutgerinnseln aufgrund von plasmatischer oder
zellulärer Blutgerinnung in hohem Maße vermieden wird;
außerdem soll es möglich sein, auch weitere, z. B.
blutgerinnungs- oder entzündungshemmende Wirkstoffe in die
Beschichtung einbauen zu können, die dann auch ausreichend an
das umgebende Gewebe bzw. den Blutstrom abgegeben werden.
Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die im
kennzeichnenden Teil des Patentanspruches 1 angegebenen
Merkmale gelöst.
Demgemäß besteht der überraschend einfache Gedanke der
Erfindung darin, Biomaterial mit einer dünnen, lackartigen
Beschichtung zu benetzen, die im Körper, z. B. im Gewebe bzw.
im Blutstrom permanent degradiert wird. Die Degradation kann
hydrolytisch und/oder enzymatisch oder durch sonstige
Zerfallsprozesse erfolgen. Entscheidend hierbei ist, daß die
Schichtdicke des degradier- bzw. resorbierbaren
Beschichtungsmaterials kleiner als 100 Mikrometer,
insbesondere kleiner als 50 Mikrometer oder kleiner als 10
Mikrometer sind. Bevorzugt liegen die Schichtdicken unter 10
Mikrometer. Durch derartig dünne lackartige Beschichtungen
wird die Oberfläche des Biomaterials quasi nur benetzt,
wohingegen die Primärstruktur des Gebildes aus dem
Biomaterial im wesentlichen nicht verändert wird. Wenn
demnach z. B. ein poröses Material, etwa die erwähnten Stents,
derartig beschichtet werden, so wird nur die Primärstruktur,
demnach die Strenge des Maschinengewebes des Stents
beschichtet, d. h. daß allgemein bei porösen Materialien die
Poren nicht verschlossen werden, sondern nur die
Primärstruktur ummantelt wird. Die Porosität bleibt somit
erhalten. Mit einer solchen Beschichtung wird demnach eine
poröse Struktur nicht abgedichtet. Bei Kathetern oder anderen
Biomaterialien mit geschlossener Oberfläche wird quasi nur
die gesamte Oberfläche benetzt, so daß sich eine nur dünne
Barriere von etwa 10 Mikrometern und kleiner zwischen dem
Biomaterial und dem Blut bzw. dem Körpergewebe geschaffen
wird.
Für eine derartige lackartige Beschichtung mit den erwähnten
kleinen Schichtdicken können nur resorbierbare Materialien,
z. B. Kunststoffe verwendet werden, die in schnellflüchtigen
Lösungsmitteln gelöst, dispergiert oder emulgiert sind, so
daß sich beim Beschichten nur eine Ummantelung der
Primärstruktur des Biomaterials ergibt, ohne daß etwa die
Beschichtung abblättert.
Vorliegende Untersuchungsergebnisse ex vivo sowie in vivo
haben gezeigt, daß unbeschichtete Biomaterialien, wie bereits
aufgezählt, nach einem Blutkontakt von nur wenigen Minuten
mit einem dicken Blutgerinnsel überzogen sind. Bereits die
alleinige Oberflächenbeschichtung dieser Materialien mit im
Körper degradierbaren Beschichtungsmaterialien verhindert
durch die permanenten Abbauvorgänge im gewissen Umfang
bereits die Anhaftung von Blutgerinnseln. Der permanente
Abbau oder Zerfall des Beschichtungsmaterials erlaubt nur
eine zeitlich begrenzte Haftung der entsprechenden
Blutbestandteile, wie Albumin, adhäsiver Proteine und
Thrombozyten etc.
Derartige für die Beschichtung geeignete Materialien sind an
sich bekannt, einige werden bereits im Rahmen der verzögerten
Freisetzung von Arzneistoffen im Körper eingesetzt. Zur
Erzielung gleichmäßiger Wirkspiegel enteral verabreichter
Wirkstoffe haben sich im Magen-Darmtrakt schwerlösliche
Überzüge von Kapseln, Dragees, Pulvern oder anderer
galenischer Formen mittels Gelatine, Zellulose und
(Meth)Acrylsäure und deren Derivaten neben anderen
Hilfsmitteln bewährt. Mit der Entwicklung von im Körper
abbaubaren synthetischen Polymeren, die als Arzneistoffträger
einsetzbar sind, ergeben sich neue Wege der kontrollierten
Freisetzung. So kann man heute auf einen umfangreichen
Katalog verschiedenartiger Materialien zurückgreifen, die
sich in der Struktur, den physikochemischen Eigenschaften und
der Degradation im Körper unterscheiden. Bekannt ist auch die
Einarbeitung von Wirkstoffen in diese Materialien, die dann
als Trägermaterial dienen und die Ausbildung von Pulvern,
Mikrokugeln sowie anderen Arzneistofformen. Nach der meist
einmaligen subkutanen intramuskulären Injektion oder der
Implantation z. B. unter die Haut werden über längere Zeit
somit gleichmäßige Wirkspiegel der eingearbeiteten
Arzneistoffe beobachtet.
Derartige Materialien können als Beschichtungsmaterial für
die hier infrage stehenden Biomaterialien verwendet werden.
Bevorzugt werden als biodegradierbares Beschichtungsmaterial
Gele, Polyglykole oder Polylaktide verwendet. Beispielhaft
seien noch genannt: biodegradierbare synthetische Polymere,
wie Polyglykole und Polylaktide sowie entsprechende
Mischpolymerisate oder Mischungen, Polyhydroxybutyrate und
Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolymerisate
und Polydioxanon, ferner Stärke, Gelatine, Zellulose,
Polyglykolsäure, Acrylsäure und Methacrylsäure sowie deren
Derivate.
Das Beschichtungsmaterial muß fest auf der Oberfläche des
Biomaterials, z. B. im Sinne einer nur dünnen Lackschicht,
haften, die die Struktur und Funktion des Biomaterials nicht
verändert. Die Beschichtungsmaterialien werden bevorzugt
durch ein Tauchverfahren auf das Biomaterial aufgebracht und
anschließend getrocknet.
Das Beschichtungsmaterial wird bevorzugt als Trägermaterial
für einzuarbeitende Arzneistoffe verwendet, so daß diese
Arzneistoffe synchron mit der Degradation des Trägermaterials
abgegeben werden.
Bevorzugt werden in das als Trägermaterial dienende
Beschichtungsmaterial Wirksto ffe zur Blutgerinnungshemmung,
vorzugsweise zwei Wirkstoffe eingebaut, die die plasmatische
und die zelluläre Blutgerinnung hemmen oder verhindern. Nach
der Einarbeitung derartiger blutgerinnungshemmender
Arzneistoffe, so z. B. Hirudin, konnten auf dem Biomaterial
nur noch sehr vereinzelt Fibrinfäden nachgewiesen werden, die
anhand der Rasterelektronenmikroskopie detektiert wurden.
Vergleichbare Befunde wurden mit natürlichen bzw.
synthetischen Prostaglandinderivaten erhoben. Durch die
Kombination von Hirudin mit natürlichen bzw. synthetischen
Prostaglandinderivaten konnten auch nach längerer
Verweildauer des Biomaterials im Körper mit der
Rasterelektronenmikroskopie weder Proteinablagerungen oder
Fibringerinnsel noch aggregierte Thrombozyten nachgewiesen
werden. Untersuchungen von Markern der aktivierten Gerinnung
belegten diese Aussagen. Erhöhte Spiegel der Thrombin-
Antithrombin-III-Komplexe (TAT-Komplexe) sowie der
Prothrombinfragmente F1-2 waren nur nach Blutkontakt mit den
unbeschichteten Materialien, jedoch nicht mehr nach
Beschichtung gemäß der Erfindung nachweisbar. Die unmittelbar
mit den beschichteten Biomaterialien in Berührung gekommenen
Gefäßwandstrukturen geben anhand der feingeweblichen und
rasterelektronenmikroskopischen Untersuchungen keine Hinweise
auf Veränderungen der Zellstruktur der Gefäßinnenwände. Eine
Hyperplasie konnte nicht nachgewiesen werden. Auch
Materialien, die unter nicht aseptischen Bedingungen
hergestellt wurden, ergaben nach der Implantation in die
Arteria femoralis keine Anzeichen einer Bakterienbesiedelung.
Weitere Verbesserungen konnten durch den Einbau von
antiadhäsiven Peptiden entweder allein oder in Kombination
mit den bereits genannten blutgerinnungshemmenden Substanzen
bzw. mit Thrombozytenaggregationshemmern oder mit
Thrombozytenrezeptorantagonisten erreicht werden. Hierdurch
wird die Anhaftung der Gerinnungsproteine, der Fibrinfäden
des Blutgerinnsels sowie der Thrombozyten unterbunden. Es
fehlen dann die für die Adhäsion und Aggregation der
Thrombozyten notwendigen adhäsiven Proteine, die als
Brückenproteine fungieren, wobei die freigesetzten
Thrombozytenaggregationshemmer und/oder die
Thrombozytenrezeptorantagonisten die Adhäsion und Aggregation
verhindern. Die hohen, lokal wirkenden
Fibrinolytikakonzentration lysieren gebildete Blutgerinnsel
und führen weiter zu einer kontinuierlichen Selbstreinigung
der Oberflächen.
Eine mögliche überschießende Gewebeneubildung wird durch
gleichzeitig vorhandene antiproliferative Wirkstoffe
verhindert. Hier sind Corticoide zu nennen, um eine
entzündungsbedingte Freisetzung von Gerinnungsfaktoren sowie
von entsprechenden Mediatoren zu verhindern.
Auch der gleichzeitige Einsatz von gefäßrelaxierenden
Substanzen ist angezeigt. Es ist bekannt, daß bei einer
Schädigung des Endothels körpereigene Substanzen, die im
normalen Gewebe eine Gefäßerweiterung bewirken, dann eine
gefäßzusammenziehende Wirkung bewerkstelligen. Die lokale
Gefäßtonisierung läßt sich durch die Einarbeitung von
Stickstoffmonoxid (NO) bzw. von Pharmaka, die
Stickstoffmonoxid freisetzen, wie organische Nitrate oder
Molsidomin, in das Trägermaterial erreichen.
Somit ist es möglich, in dem Klinikbetrieb bereits bewährte
Biomaterialien mit blutverträglichen, antiproliferativen und
antibiotischen Oberflächen zu überziehen, und zwar speziell
orientiert an den Bedürfnissen für den jeweiligen Patienten.
Durch die kontinuierliche Selbstreinigung der Oberflächen bei
gleichzeitig hoher Dosierung lokal wirkender Arzneistoffe
werden die Haftung von Plasmaproteinen, Ausbildung von
Gerinnungsfaktoren sowie Gerinnungsvorgänge und auch die
Aggregation von Thrombozyten verhindert.
Durch den Einbau von mehreren Wirkstoffen gegen Blutgerinnung
und/oder Entzündung werden synergistische Effekte erreicht,
die auf die jeweiligen Bedürfnisse exakt abgestimmt werden
können.
Die Beschichtung von Biomaterial gemäß der Erfindung kann für
Instrumente und Geräte oder dergleichen eingesetzt werden,
die nur kurz im Körpergewebe bzw. im Blutstrom eingebracht
sind, wie Katheter, Nahtmaterial etc., aber auch für
Materialien, die lange Zeit bzw. lebenslang im Körper
verbleiben, so z. B. die oben erwähnten Stützkörper bzw.
Stents. Auch wenn nach einer gewissen Zeit, die mit Hilfe des
gewählten Beschichtungsmaterials und der Beschichtungsdicke
etc. eingestellt werden kann, nach einiger Zeit, z. B. einigen
Wochen, das Beschichtungsmaterial vollständig abgebaut sein
sollte, ergeben sich in aller Regel keine unverträglichen
Nebenwirkungen mehr, da dann das im Körper eingebrachte
Biomaterial mit einer körpereigenen Gewebe- bzw. Zellschicht
versehen ist. Ab diesem Zeitpunkt ist auch eine weitere
Blutgerinnung durch Anlagerung oder eine weitere Entzündung
nicht mehr zu befürchten.
Das Beschichtungsmaterial kann auf das Biomaterial in einer
oder in mehreren Schichten aufgebracht werden, wobei dann,
sofern Arzneistoffe eingearbeitet sind, diese Arzneistoffe
nur in eine der Schichten, in verschiedenen Schichten oder in
allen Schichten enthalten sein können. Bei mehrlagigen
Beschichtungen können die einzelnen Schichten aus
unterschiedlichen Beschichtungsmaterialien bzw.
Trägermaterialien bestehen, die gegebenenfalls auch
unterschiedliche Degradationsgeschwindigkeiten aufweisen. Die
Schicht mit der längsten Verweildauer im Körper wird dann in
der Regel als unterste Schicht angeordnet. Ein Arzneistoff
kann dann z. B. in dieser Schicht eingearbeitet sein. Die
Arzneistoffe können auch als Pulver oder Kristalle in dem
Beschichtungsmaterial suspendiert oder in der lackartigen
Oberflächenbeschichtung homogen verteilt sein.
Im folgenden werden Beispiele für eine
Oberflächenbeschichtung mit blutverträglichen,
antiproliferativen, entzündungshemmenden sowie antibiotischen
Eigenschaften erwähnt, wobei die Arzneiwirkstoffe im
Beschichtungs- bzw. Trägermaterial suspendiert und/oder
homogen verteilt sind.
Zunächst wird eine Grundlösung für ein Beschichtungsmaterial
hergestellt: Hierzu werden 480 mg eines Arzneistoffträgers,
wie Poly-D,L-Laktid (käuflich als R203 der Firma Boehringer,
Ingelheim) in 3 ml Chloroform unter aseptischen Bedingungen
gelöst.
Für Grundlösungen eignen sich alle oben genannten
biodegradierbaren Beschichtungsmaterialien in Lösung,
Dispersion oder Emulsion, die nach Trocknung selbsthaftende,
lackartige Überzüge mit den angegebenen dünnen Schichtdicken
ergeben.
In diese Grundlösung für das Beschichtungs- bzw.
Trägermaterial können dann noch sterile Wirkstoffe, wie
nachfolgend beschrieben, zugegeben werden, um jeweils ein
spezifisches Beschichtungsmaterial zu erhalten.
Für eine Hirudinbeschichtung werden 24 mg fein verteiltes
Hirudinpulver unter aseptischen Bedingungen in der
Grundlösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C
gelagert. Anstelle eines Hirudinpulvers kann eine
entsprechende arzneistoffhaltige Lösung dispergiert werden;
möglich sind auch andere blutgerinnungshemmende analoge
Substanzen, wie Hirolog. Es ist auch möglich, das
Hirudinpulver oder entsprechende andere Arzneistoffe in einer
bereits arzneistoffhaltigen Grundlösung zu dispergieren.
Für eine Beschichtung mit einem synthetischen
Prostaglandinderivat (Iloprostbeschichtung) werden 0,48 mg
Iloprost unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung
oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung gelöst
und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.
Für eine Dexamethasonbeschichtung werden 4,8 mg fein
verteiltes Dexamethasonpulver unter aseptischen Bedingungen
in der Grundlösung oder einer entsprechenden
arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur
Beschichtung bei -10°C gelagert.
Für eine Gentamicinbeschichtung werden 4,8 mg fein verteiltes
Gentamicinpulver unter aseptischen Bedingungen in der
Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen
Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C
gelagert.
Für eine EGparinbeschichtung werden 24 mg fein verteiltes
Heparinpulver unter aseptischen Bedingungen in der
Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen
Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C
gelagert.
Für eine Urokinasebeschichtung werden 200 000 Einheiten fein
verteiltes Urokinasepulver unter aseptischen Bedingungen in
der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen
Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C
gelagert.
Zur Beschichtung wird das jeweilige Biomaterial unter
aseptischen Bedingungen bei etwa Zimmertemperatur in die
jeweilige klebrige Lösung getaucht, wonach das beschichtete
Material dann bei etwa 40°C getrocknet wird. Es zeigte sich,
daß mit den angegebenen Materialien tatsächlich nur die
Primärstruktur des Biomaterials mit lackartigen Schichten mit
Dicken kleiner als 100 Mikrometern benetzt wird, d. h. daß die
äußerliche Struktur und Form im wesentlichen erhalten bleibt.
Mit derartigen Lösungen wurden handelsübliche Gefäßstützen,
die sogenannten Stents, Gefäßprothesen, Karbonfasergeflechte,
Schrittmacherelektroden, Defibrillatorelektroden,
diagnostische und therapeutische Plastikkatheter für
Angiologie und Kardiologie ohne und mit Ballon, Schläuche und
Beutel wie in der Transfusionsmedizin gebräuchlich,
Schlauchsysteme von Herz-Lungenmaschinen, entsprechende
Oxigenatoren, Plastikmandrins von Braunülen sowie
Arterienkanülen oder Nahtmaterial für Gefäßanastomosen
beschichtet. Die Beschichtung haftete auf allen diesen
Materialien einwandfrei und baut sich im Blutstrom oder in
dem Gewebe in gewünschter Weise permanent ab. Dieser Abbau
wurde in Tests ex vivo und in vivo überprüft.
Das Testsystem ex vivo, als Modell eines extrakorporalen
Kreislaufes, bestand aus einer Braunüle zur Blutabnahme aus
der menschlichen Cubitalvene, an die ein paralleles
Schlauchsystem angeschlossen war, das aus sechs ca. fünf
Zentimeter langen Schlauchstücken bestand, die aus
Zuleitungen von Blutkonserven hergestellt waren. In diese
Schläuche wurden entsprechend beschichtete und unbeschichtete
Biomaterialien eingebracht. Durch Blutabnahme am Ende der
jeweiligen Schläuche wurde sichergestellt, daß die
Biomaterialien mit Blut in Kontakt kamen. An jeden der
Schläuche konnte zeitabhängig nach dem Blutkontakt mit einer
Spritze Blut abgenommen werden. In den so gewonnenen
Blutproben hat sich die Untersuchung der TAT-Komplexe sowie
der Prothrombinfragmente F1-2 als biochemische Marker für die
aktivierte Gerinnung bewährt. Nach dem Blutkontakt wurden die
Materialien herausgenommen und makroskopisch sowie
mikroskopisch auf die Anwesenheit gebildeter Blutgerinnsel
untersucht. Eine weitere Charakterisierung etwaiger Gerinnsel
erfolgte mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie, und zwar
hinsichtlich Fibrinablagerungen und aggregierten
Thrombozyten.
Für einen Test in vivo wurden z. B. Plastikmandrins der
Braunülen oder der Arterienkatheter beschichtet und in die
Femoralarterien von nicht antikoagulierten Tieren
eingebracht. Als Kontrolle dienten unbeschichtete bzw. nur
mit dem im Körper abbaubaren Beschichtungsmaterial
beschichtete Mandrins. Nach Beendigung der Versuche wurden
die Materialien herausgenommen und makroskopisch sowie
mikroskopisch und rasterelektronenmikroskopisch auf
Blutgerinnsel untersucht. Die mit den Mandrins in Berührung
gekommenen Venenwände wurden mit Hilfe der
Rasterelektronenmikroskopie und verschiedenen histologischen
Methoden hinsichtlich Fibrinablagerungen, aggregierter
Thrombozyten sowie Gewebereaktionen der Gefäßwände beurteilt.
Claims (16)
1. Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des
menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial, wobei die
Beschichtung aus einem blut- und gewebeverträglichen
Beschichtungsmaterial besteht, durch das eine durch
Anhaften von plasmatischen oder zellulären Bestandteilen
ausgelöste Blutgerinnung an dem Biomaterial verhindert
wird, wobei das Beschichtungsmaterial ein auf dem
Biomaterial selbsthaftendens Material ist, das auf der
Oberfläche des Biomateriales eine lackartige Haftschicht
bildet und im Körper permanent degradiert wird, nach
Patent (Patentanmeldung P 43 34 272.8), dadurch
gekennzeichnet, daß die Haftschicht eine Schichtdicke
kleiner als 100 Mikrometeer (100 µ) aufweist.
2. Beschichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Schichtdicke der lackartigen Schicht kleiner als 50
Mikrometer ist.
3. Beschichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Schichtdicke der lackartigen
Schicht kleiner als 10 Mikrometer ist.
4. Beschichtungsmaterial nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das
Beschichtungsmaterial hydrolytisch und/oder enzymatisch
und/oder durch sonstige Zerfallsprozesse permanent
degradiert wird.
5. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß als Beschichtungsmaterial
biodegradierbare synthetische Polymere, wie Polyglykole
und Polylaktide sowie entsprechende Mischpolymerisate
oder Mischungen, Polyhydroxybutyrate und
Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolmerisate
oder Mischungen, und Polydioxanon, ferner Stärke,
Gelatine, Zellulose, Polyglykolsäure, Acrylsäure und
Methacrylsäure sowie deren Derivate sowie synthetische
Polymere verwendet werden.
6. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial
zunächst als Lösung, Dispersion oder Emulsion in einem
schnell flüchtigen Lösungsmittel mit hoher
Oberflächenspannung vorliegt und nach Aufbringen auf das
Biomaterial und anschließender Trocknung eine trockene
dünne Haftschicht bildet.
7. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial
Arzneistoffe eingearbeitet sind.
8. Beschichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
in das Beschichtungsmaterial die Blutgerinnung hemmende
Arzneistoffe eingearbeitet sind.
9. Beschichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
Arzneistoffe zur Hemmung der plasmatischen und zellulären
Blutgerinnung eingearbeitet sind.
10. Beschichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial
entzündungshemmende Arzneistoffe eingearbeitet sind.
11. Beschichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial
Antibiotika eingearbeitet sind.
12. Beschichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß die entzündungshemmenden Arzneistoffe Cortikoide
enthalten.
13. Beschichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial
gefäßrelaxierende Arzneistoffe eingearbeitet sind.
14. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Schichten aus ggf.
unterschiedlichen Beschichtungsmaterialien vorgesehen
sind.
15. Beschichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß die Schicht mit der längsten Verweildauer im Körper
die unterste Schicht bildet.
16. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das zu beschichtende
Biomaterial Infusions-, Herz- oder Ballonkatheter,
Gefäßprothesen oder Stützkörper für Gefäße, Elektroden
für Herzschrittmacher und Defibrillatoren sowie
Nahtmaterial ist.
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