DE19751132C2 - Oberflächenbeschichtete Katheter - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Katheter aus Polyurethan oder Silikon, wobei an die Katheteroberfläche Kombinationen aus infektions,- gerinnungs,- und verkalkungshemmenden Substanzen mittels einer kovalenten Bindung fixiert werden. Diese kovalente Bindungen mit der Polyurethan oder Silikonoberfläche werden über eine Ätherbindung erreicht, um eine enzymatische Labilisierung und Biodegradation der o. g. Kombinationen, die zuvor in einen getrennten Prozeß zu einem neuen Komplex synthetisiert wurden, in Bioflüssigkeiten zu verhindern.

Beim Stand der Technik werden z. Z. Katheter für verschiedene Einsatzgebiete vorgeschlagen, bei denen die biochemisch reaktiven Komponenten durch physikalische Maßnahmen (z. B. Adsorption) in biologischen Medien gebunden werden und dadurch zeitlimitiert die Wirkstoffe in Körperflüssigkeiten freisetzen.

Bei Verwendung dieser Katheter kommt es zu ungewollten Reaktionen mit körpereigenen Substanzen, wie z. B. Blutzellen (Komplementaktivierung) und andererseits nur zur kurzzeitig gewollten chemischen Reaktion durch Anhaftung o. g. Substanzen. Die so behandelten Katheter wirken generell nicht als "non self", d. h. die Abwehrkaskade wird bei Einführung in den Körper aktiviert und es kommt u. a. zu Fibrinablagerungen, die einerseits den Nährboden für externe Keime darstellen und andererseits das Volumen des Katheters verschließen, so daß die Zu- bez. Ableitung zunehmend inhibiert wird.

Demgegenüber stellt der erfindungsgemäße Katheter ein Produkt dar, bei dem die o. g. physiologischen Vorgänge unterdrückt werden, d. h. er wird nicht abgewehrt, stellt kein Desinfektionsrisiko dar und die Verweilzeit bei Patienten ist dementsprechend verlängert.

Bekannt ist, daß sich an Kathetern und medizinischen Implantaten, wenn diese in den menschlichen Körper eingebracht werden, Bakterien an die Oberflächen dieser Materialien fixeren können. Diese festgesetzten Bakterien bilden einen Biofilm an den Oberflächen und entwickeln einen völlig anderen, häufig bioaggessivere Stoffwechsel mit vielfachen Schäden für das Material und für den Patienten (Science 2733: 1795, 1996.)

Versuche mit hydrophilen Polyurethankathetern vgl EP 0404 517 A1 insbesondere bei Hydromer beschichteten Blasenkathetern hatten gezeigt, daß die Bakterienadhärenz sowohl von gramnegativen wie grampositiven Keime mit Ausnahme von Pseudomonas Keimen deutlich verstärkt nachweisbar ist. Solche Katheter mit hydrophiler Beschichtung stellen im Vergleich zu normalen Kathetern einen Nachteil und ein vermehrtes Infektionsrisiko dar (Urologe B 31: 68-69 (1991).

Die Vermeidung von direkter Bakterienbindung oder indirekter Bakterienbindung mittels des Blutgerinnungsstoffes Fibrin, der sich ebenfalls an Ober- und Grenzflächen in Biogeweben niederschlägt und dann sekundär als Bindungsort für Bakterien fungiert, ist ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Katheterisierung von Blutgefäßen, Harnblase und anderen Körperhohlorganen erfolgt aus mehreren medizinisch notwendigen Gründen, immer sollte dabei das Infektionsrisiko gering sein und die Funktion des Katheters nicht durch Verlegung von inneren und äußeren Oberflächen z. B. Fibrin, Bakterien und Kalkablagerungen beeinträchtigt werden.

Die Standardherstellung von Polyurethan und Silikonkathetern genügt aber diesen Anforderungen nicht (EP 0 404 517 A1, EP 0 141 628 A1, DE 39 30 523 A1), sodaß schon seit längerem versucht wird, die Katheteroberflächen so zu verändern, daß die vorgenannten Niederschläge verzögert oder vermieden werden. Zu erwähnen sind dabei die Katheter mit Metallüberzug vorzugsweise ans Gold, Silber oder einer Metalllegierung (DE-PS 32 28 849, DE-OS 33 02 567, DE-OS 41 15 390), wobei für Blasenkatheter gilt, daß zusätzlich ein niederfrequentes Potential angelegt werden kann. Andererseits sind Katheter mit Hilfsmitteln an der Mantelfläche zwecks Zuführung an antiseptischen oder antibiotischen Lösungen oder Gelen bekannt. Vorgenannte Katheter sind in der Herstellung aufwendig, damit teuer and teilweise auch recht umständlich zu handhaben, bzw. bedarf es Hilfseinrichtungen zur Einbringung der entsprechenden Lösungen, was ua. auch zu medizinischen Komplikationen führen kann (DE 34 41 586 A1).

Weiterhin ist aus der DE-OS 39 30 523 ein für medizinische Einrichtungen wie Blutbeutel, Schrittmacherzuleitung, usw nutzbares Polyurethanelastomer mit Einbindungen von verschiedenen Substanzen in das Material bekannt, wobei auch Antibiotika verwendbar sein sollen. Hierbei sind aber nicht die Bindungen an die Katheteroberfläche beschrieben, es muß also davon ausgegangen werden, daß diese Bindungen durch die Enzyme in den Körperflüssigkeiten gelöst wird und die entsprechenden Schutzprodukte aus den Kathetern herausgelöst werden, der Katheter nach einer gewissen Verweilzeit im Körper seine primären Eigenschaften völlig verloren hat.

Dementsprechend ist es daher die Aufgabe der Erfindung, die Katheteroberfläche bindungsresistent für Bakterien, Blut- und Urineiweiße, Mineralien und andere Bioprodukte zu gestalten. Damit wird die Infektionsrate und die Komplikationsrate allgemein gesenkt, die Katheterverweildauer aber verlängert.

Für die Lösung wird vorgeschlagen, daß die Katheter aus Polyurethan oder Silikon mit einen Syntheseprodukt bestehend aus antithrombogenen Faktoren wie z. B. dem polyanionischen Polysaccharid (z. B. Heparin) und aus Dezinfizienzien aus der Gruppe der organischen und anorganischen Verbindungen (z. B. Chloramin, N-haltigen Heterocyclen z. B. Ethacridin, aus der Gruppe der Bisguaniden-Derivate, z. B. Chlorhexidin der Gruppe der Phenole wie z. B. Thymol, Eugenol, und den chlorierten und aromatisch substituierten Pheolen) oder der Antibiotika über eine kovalente Ätherbindung stabil fixiert werden.

In ähnlicherweise können auch Syntheseprodukte aus polyanionischen Polysacchariden mit organischen Dezinfizienzien wie Bisabolol, sowie dem Antikristallisationstoff Gluconolacton hergestellt werden, die dann in einer kovalente Ätherbindung an die Katheter aus Polyurethan oder Silikon gebunden werden.

Andere Lösungswege sind die o. g. Syntheseprodukte durch Zusatz von Immunglobinen zu erweitern und dann mittels kovalenter Ätherbindung an der Katheteroberfläche zu fixieren.

Die Vorteile in der täglichen Routine mit Kathetern nach der Erfindung sind die Reduktion der Arbeitsgänge bei jeglicher Art des Katheterismus und bei der Katheterpflege. Es besteht eine verringerte Gefahr der Keimverschleppung, die gefährliche Ausprägung des bakteriellen Biofilms wird reduziert, die Verweilzeit von Kathetern jeglicher Art verlängert sich.

Zur Herstellung der entsprechenden Katheter aus Polyurethan oder Silikon werden unter Anwendung geläufiger Verfahren Kathetermaterialien endlicher Abmessung mit den entsprechenden Syntheseprodukten aus anionischen Polysacchariden und Desinfizienzien oder Antibiotika ggf unter Zusatz von Immunglobulinen in Ätherbindungen an die Katheter gebunden. Anschließend erfolgt die Konfektionierung und Verpackung.

Laborkontrollen zur Frage der Wirksamkeit von oberflächenbeschichteten Kathetern:

Die Überprüfung der Wirksamkeit der oberflächenbeschichteten Katheter kann am besten mit der Bakterienadhärenzmethode überprüft werden. Dabei werden Keimsuspensionen der jeweiligen Keimart hergestellt und auf eine definierte Keimausgangszahl (cfu/ml Keimsuspension) gebracht. Die Katheter werden in einer bestimmten Länge (1 cm) in die Ausgangskeimsuspension eingebracht und für 60 min. inkubiert. Anschließend werden die Katheter steril entnommen und für 30 sec unter fließendem Wasser abgespült. Die Inkubation in Tween 80 (1 ml, 0.1%) soll weitere Keime von der Katheteroberfläche ablösen, ohne die Vitalität der Bakterien zu zerstören. Nach 10 minütiger Einwirkung von Tween 80 bei Raumtemperatur und 10 sec Einwirkung auf dem Schüttler (Vortex) wird die von der Katheteroberflächen gelöste Keimzahl durch Reihenverdünnung und Ausplattierung bestimmt (Fig. 1 + 2 )

Eine weitere Überprüfung kann so durchgeführt werden, daß nach der Tween 80 Behandlung die Katheter für 10 Minuten unter fließendem Leitungswasser abgespült werden und dann in einer Länge von 10 mm auf Blutplatten (Leifson Platte für Proteus mirabilis) ausgerollt werden. Nach 18 h Inkubation bei 37°C werden die Kolonien ausgezählt (Fig. 3).

Man kann im Hemmhoftest entsprechende Kathetersegmente von ca 0,5 cm auf Agar Platten aufbringen. Diese Agar Platten wurden zuvor mit 0,4 ml Candida Kulturlösung standardisierter Keimzahl pro ml beschickt. Die Hemmhöfe um die Kathetersegmente sind wie beim Antibiotikaplättchentest zu interpretieren und repräsentieren eine zonale Bakterienabwehr um den Katheter (Fig. 4)

ERFINDUNGSGEMÄßES AUSFÜHRUNGSBEISPIEL

Immunglobulin Lösung wird mit Carbonat Puffer in einer Konzentration von 1 mg/ml hergestellt. Der Carbonat Puffer wird aus 2.1 g Natrium Bicarbonat und 0.64 g Natrium Carbonat mit 250 ml destilliertem Wasser angesetzt. Anschließend vermischt man 200 ml Methylethylketon (MEK) mit 4 g Tycel 7200 und mit 2 g Tycel 7000 zu einer klaren Lösung.

Die zu beschichtenden Katheter werden in die Lösung aus MEK/Tycel für einige Sekunden vollständig eingetaucht. Die Eintauchzeit beträgt für Polyurethan Katheter in der Regel 30 Sekunden, für andere Kathetermaterialien sind ggf längere Eintauchzeiten erforderlich. Während der Inkubation erfolgt eine Ultraschallexposition der Eintauchlösung, um eine vollständige Beschichtung der inneren und äußeren Katheteroberfläche zu erreichen. Danach werden die Katheter getrocknet. Die vollständig trockenen Katheter werden dann für 30 Minuten in die Immunglobulinlösung unter Ultraschallexposition eingetaucht, um die kovalente Bindung an den Katheteroberflächen zu ermöglichen.

Bei dem Vorgang der mehrfachen Beschichtung erhält die Immunglobulinlösung zusätzlich polyanionische Polysaccharide, Desinfizienzen oder Antibiotika entsprechend der Löslichkeit der Einzelkomponenten.

Claims (5)

1. Katheter aus Polyurethan oder Silikon mit einer Beschichtung auf der Basis von Produkten aus polyanionischen Polysacchariden und Desinfizienzien oder Antibiotika, dadurch gekennzeichnet, daß an der Katheteroberfläche mittels einer kovalenten Ätherbindung ein Produkt aus polyanionischen Polysacchariden mit Desinfizienzien und/­ oder Antibiotika fixiert ist, um eine enzymatische Destabilisierung in Bioflüssigkeiten zu verhindern.

2. Katheter aus Polyurethan oder Silikon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß das polyanionische Polysaccharid Heparin ist.

3. Katheter aus Polyurethan oder Silikon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß das Desinfizienziens phenolischen Charakter hat.

4. Katheter aus Polyurethan oder Silikon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß zusätzlich Immunglobulin mittels einer kovalenten Bindung an das Kathetermaterial fixiert ist.

5. Katheter aus Polyurethan oder Silikon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß ein Antikristallisationsstoff inbesondere Gluconolacton in konvalenter Ätherbindung fixiert ist.