JP5393030B2 - 医療機器及び医療機器を製造する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医療機器及び医療機器を製造する方法に関し、特に、埋め込み可能な医療機器及び創傷保護材に関する。概して、この埋め込み可能な医療機器及び創傷保護材は、１つ又は複数の抗菌剤で含浸される。
埋め込み可能な医療機器（特に、部分的に埋め込まれる機器）の感染は、健康管理における主要な懸念事項である。中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）の場合、米国では、この感染率が１６％を示し、通常、全身の敗血症による直接的な死亡率が２５％である。
埋め込み型機器には、２つの主要なカテゴリーが存在する。カテゴリー１の機器は、あらゆるカテーテル等が皮下を通るように完全に埋め込まれる。カテゴリー２の機器には、少なくとも１つの経皮部がある。したがって、カテゴリー２の機器、及び（例えば、皮下注射による槽（例えば、オンマヤ槽）の再充填を介して）経皮的にアクセスされるカテゴリー１の機器は、細菌が導入され、それに続き感染する傾向が強い(Bayston R著「Medical Problems due to biofilms.」(Dental Plaque Revisited: Oral Biofilms In Health and Disease; Newman HN, Wilson M, Eds: BioLine, Cardiff 1999))。
このような感染の原因細菌には、真菌（例えば、カンジダ属(Candida species)）黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、大腸菌(Escherichia coli)、及び他の細菌が含まれる。埋め込み物（インプラント）へ細菌が付着するとすぐに、細菌の表現型の変化が始まり、これにより、細菌増殖を抑制するのに必要とされる抗生物質の量の大きな増大を招く。埋め込み可能な機器が、この材料表面に付着可能な細菌によって選択的に感染され、生物膜等の形態で増殖する。一度定着すると、これらの生体膜組織は、抗生物質の治療に対して耐性になることが知られている。
感染の危険性がある部分的に埋め込まれる機器の例としては、創傷ドレーン、脳室外ドレーン、骨折安定化用の外部固定ピン、及びボイスプロテーゼが挙げられる。ほとんどの場合、骨折固定ピンは感染し、その多くの場合は臨床的に取るに足らないものであるが、或る割合では感染が進行し、骨折の癒合不能を引き起こし、骨髄炎を引き起こすこともある。機器は通常、感染を根絶するために除去しなければならず、生命維持治療プログラムの妨げとなり、苦痛、再手術、及びさらなるリスクを患者に与える。感染の程度及び感染の影響は様々であり、例えば、喉頭切除後に使用される全てのボイスプロテーゼが、カンジダでコロニー化されて機能低下をもたらすが、通常、患者に対して一般的な危険性を伴わない。大動脈グラフトに対する感染率は４〜８％であるが、この感染による死亡率は５０％を超えていて、生存者においても手足を切断する危険性が高い。
ＥＶＤは、身体的外傷又は出血のいずれかの後の、又は腫瘍による髄液圧を制御するのに、若しくは感染の管理において使用される機器である。ＥＶＤは、頭蓋骨の内側にある部分、及び頭皮の切開によって滅菌系を介して採取バッグへ出る部分を有するカテーテルから成る。ＥＶＤは、使用中に様々な細菌（例えば、グラム陰性菌）による二次感染の主な要因である。これは、２つの要因から成り、１つは頭皮出口部位(scalp exit site)であり、もう１つは滅菌系の様々なポート及びコネクタである。ＥＶＤに対する感染率は１２〜２５％であり、これにより、脳室炎を引き起こし、頭蓋骨骨髄炎を引き起こすこともあり、ＩＱの減少、及び他の深刻な合併症を引き起こす。
オマンヤ槽、髄腔内ポンプ、ペースメーカー、及び中心静脈カテーテル等の血管内アクセス機器が、深刻な結果を伴うこともあるブドウ球菌に感染する傾向がある（例えば、バクロフェン髄腔内ポンプの感染が、髄膜炎を引き起こすことがある）。多数のこれらの機器は、長年世界規模で使用されているが、これらの機器の感染の予防に対する臨床的な必要性は、未だに満たされていない。
脈管系への生体材料のグラフト化は、特に５０歳を超えた患者には非常に一般的な治療である。グラフト化は末梢血管、心臓の血管、又は大動脈等の主要な血管の１つで行うことができる。グラフトは、Ｄａｃｒｏｎ繊維又はＰＴＦＥ繊維製であり、ゼラチン又はコラーゲンで密封されている。特に感染の危険性のあるグラフトは、特に鼠径部切開時の腹部大動脈グラフトである。これらの機器の感染の病因は、はっきりとは理解されていないが、多くの深刻な形態の１つは、通常は黄色ブドウ球菌だが、緑膿菌及び他のグラム陰性菌によることもあるグラフト周辺の空間の感染である。感染率は様々であるが、この部位では約４〜８％である。しかし、グラフト破砕及び急速な瀉血による感染者の死亡率は５０％にもなり得る。
創傷保護材は、皮膚への経皮デバイスのエントリーポイント(entry point)を保護するのに使用される。経皮デバイスの有力な例としては、中心静脈カテーテル、脳室外ドレナージカテーテル、持続的携帯型腹膜透析（ＣＡＰＤ）の送出用のカテーテル、及び骨折安定化用の外部固定ピンが挙げられる。
従来技術の創傷保護材は、抗菌剤クロルヘキシジンで含浸されるポリウレタンフォームディスクから構成される。この創傷保護材の欠点は、この創傷保護材を皮膚に固定するための粘着テープを必要とし、フォームディスクが漿液を吸収し創傷保護材を柔らかくすることである。これらの問題のために、創傷保護材を度々交換する必要がある。この創傷保護材は、漿液を吸収して膨張し、取り扱いが困難になる可能性がある。
医療機器を抗生物質又は抗菌物質で被覆することによって、この医療機器を抗菌性にすることができることが知られている。被覆された埋め込み物の主な欠点は、脈管系等の流れている状態にさらされているとき、抗生物質が埋め込み型機器から周辺環境（例えば、患者の血液）に浸出し、その活性が失われるということが容易に起こってしまうであることである(Braithwaite BD, Davies B, Heather BP, Earnshaw JJ著「Early results of a randomised trial of rifampin - bonded grafts for extra - anatomic vascular reconstruction」(Joint Vascular Research Group; Br J Surg 1998, 85: 1378-1381)、Jansen B, Jansen S, Peters G, Pulverer G著「In vitro efficacy of a central venous catheter (hydrocath) loaded with teicoplanin to prevent bacterial colonisation」(J Hosp Infection 1992, 22: 93-107)、Bach A, Darby D, Bottiger B, Bohrer H, Motsch J, Martin E著「Retention of the antibiotic teicoplanin on a hydromer - coated central venous catheter to prevent bacterial colonisation in postoperative surgical patients」(Intensive Care med. 1996, 22, 1066-1069))。
さらなる欠点として、埋め込み可能な機器が、抗菌性被覆を不活性化又は除去する、糖タンパク質及び他の物質から成る宿主由来のコンディショニングフィルム(conditioning film)で被覆されることが挙げられる。抗菌性の被覆が金属元素形態又は塩形態である場合、この金属又は塩は宿主由来のタンパク質と結合され、続いて不活性化する。これらの全てのプロセスがこの機器の抗菌性保護の急速な損失をもたらす。
ＰＣＴ国際特許出願第０３／０６６１１９号には、抗菌剤をマトリクスポリマーと混合し、均一な混合物を形成して、次にこれを成形し挿入可能な機器の部品を形成する、挿入可能な機器を製造する方法ついて記載されている。例えば、粉末状でポリマーと混合される抗菌剤が、この機器の適切な機能化を妨げるこの機器の機械特性の低下が起こる前に、このポリマーに加えることのできる上記粉末の量を制限するという問題を引き起こす。このことは、このポリマーに加えることのできる抗菌剤の量、ひいてはこのようなポリマーで製造された機器が細菌感染に耐性がある期間を制限する。このようにして「含浸された」（正しい言い方では用語「混合された」）抗菌剤が、均等にこのマトリクスで分散されない場合、このことは、抗菌剤がマトリクスから急速に浸出し、望ましい放出特性に満たないという問題を引き起こす場合がある。
ＰＣＴ国際特許出願第０３／００９８７９号には、抗菌剤を含むポリマーマトリクスと当該ポリマーマトリクス全体に分散された界面活性剤領域とを備える、尿管ステント及び尿道カテーテル等の医療機器について記載されている。この機器の表面特性は、界面活性剤による影響を受け、当該機器上の生体膜の形成を阻害する。同様に、ＰＣＴ国際特許出願第０３／０６６１１９号には、抗菌剤と生体膜阻害剤とを有するポリマー領域を含む医療機器について記載されている。この医療機器は、抗菌剤をポリマー溶融体と混合し、次にポリマーを成形して当該機器を形成することにより、製造される。この出願において、この医療機器は一般的に、生体の２つの無菌域との間、又は生体の無菌域又は非無菌域との間にドレナージを提供する。ＰＣＴ国際特許出願第０３／００９８７９号及び同第０３／０６６１１９号には、感染することなく長期間、生体内で使用することができる機器について記載されている。このような長期間の使用は、使用される機器が経皮部（例えば、カテゴリー１の機器）を備えず、したがって細菌、特に生体外からの細菌の耐性株に連続的にさらされることがないという事実によるものであり得る。
米国特許第５，９０２，２８３号には、有機溶媒に抗菌剤を溶解させることにより抗菌組成物を製造する過程と、当該抗菌組成物に浸透剤を加える過程と、当該抗菌組成物を医療用埋め込み物に塗布する過程とを含む、非金属医療用埋め込み物を含浸させる方法について記載されている。使用される抗菌剤としては、ミノサイクリンとリファンピンとの混合物が挙げられる。これらの抗菌剤が被覆された７−ｆｒポリウレタン血管カテーテルを含浸させるのに使用したところ、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)に対する有効性の継続期間は、４５〜６０日間であった。含浸されたカテーテルをヒトの尿中に７日間懸垂することによってこのカテーテルを試験して、１０ｍｍ以上の阻害のある帯域を、抗菌効果を示した試験として使用した。
トリクロサン（Ciba Specialty Chemical Products製、商品名Ｉｒｇａｓａｎ ＤＰ３００）は、化粧品、化粧水、及びハンドソープで一般的に使用される抗菌剤である。また、食品包装を製造するためのプラスチック及びポリマーへの添加剤として使用されることもある。埋め込み型医療機器に抗菌活性を与えるのに一般的に使用されることはない。しかし、米国特許第５，７７２，６４０号には、含浸された機器におけるクロルヘキシジンと組み合わせたトリクロサンの使用について記載されている。Kim他はまた、含浸された機器に対するトリクロサンの使用を記載している(Kim CY, Kumar A, Sampath L, Modak S.著「Evaluation of antimicrobial - impregnated continuous ambulatory peritoneal dialysis catheter for infection control in rats」(Amer J Kidney Diseases 2002, 39: 165-173))。この場合、トリクロサンを粉末として液体ポリマーに加えた後、上記医療機器を製造した。この方法では、トリクロサンが製造される医療機器の機械特性に悪影響を与える前に、少量のトリクロサンしか加えることができない。
幾つかの含浸された医療機器における構造的完全性の喪失及び被覆された医療機器における抗菌剤の急速な溶解は、埋め込み型医療機器、特にカテゴリー２の埋め込み型機器、すなわち生体内に部分的に埋め込まれる医療機器に関連のある感染を防ぐ必要性が残っていることを意味する。これらの機器は多くの場合、経皮部を備えるため、この機器の使用の継続期間の中、環境及び他の要因（例えば、患者の皮膚表面、汚染液体、手術者の手等）による感染の危険性が存在する。
埋め込み型医療機器の感染の発生は、直接的に患者の治療を妨げ、さらに悪いことには、感染後にこのような医療機器を交換する必要が生じる。本発明の医療機器の使用は、感染の発生を劇的に低減させ、したがって本発明を利用する医療機器を交換する必要性を著しく低下させる。
本発明の第１の態様では、抗菌剤の組み合わせで含浸された医療機器材料を提供し、当該抗菌剤の組み合わせは、第１の抗菌剤としてトリクロサンと少なくとも第２の抗菌剤とを含み、約８０日間以上、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を当該機器材料に提供する。
好ましくは、抗菌剤の組み合わせが、抗菌活性並びにグラム陽性菌由来及びグラム陰性菌由来の両方の耐性のある突然変異体の阻害を前記機器に提供する。したがって、当該機器は広範囲の細菌に対する抗菌活性を示し、広範囲の細菌で耐性のある突然変異株の発生を抑える。特に、当該機器はグラム陰性菌である大腸菌及びグラム陽性菌である黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を示し、当該機器はグラム陰性菌である大腸菌及びグラム陽性菌である黄色ブドウ球菌で耐性のある突然変異株の発生を抑える。
したがって、本発明は、トリクロサンを含む抗菌剤の組み合わせで医療機器を含浸させることによって、（この機器を洗浄又は交換するために）臨床的に深刻な期間、患者から医療機器を取り外す必要性がないという技術的効果、及び利点を提供する。
重要なことは、トリクロサンを抗菌剤の組み合わせに、例えば、リファンピン及びクリンダマイシンと共に含むとき、抗菌活性を維持し、耐性のある突然変異株の増殖を妨げることのできる期間は１９０日を超えることができる。
トリクロサンは１９０日を超えて、広範囲の細菌に対する抗菌活性を持つけれども、この期間中に細菌がトリクロサンに対して耐性のある株に突然変異する可能性がある。第２の抗菌剤の存在は一般的に、この突然変異株に対して滅菌性又は静菌性である。当然ながら、この第２の抗菌剤に対して耐性があるように突然変異する細菌は一般的には、トリクロサンで死滅される。トリクロサン及び第２の抗菌剤の両方に耐性のある株が単一突然変異（又は、短期間内で起こる２つの突然変異）によって発生する場合にのみ、細菌株は２つの抗菌剤の存在下でも生存する。２つの抗菌剤が異なる作用形態を有し、細菌増殖を抑制するとき、このような単一突然変異が両方の形態に影響を与える可能性は非常に低く、これは関連の生物の変異頻度から算出することが可能である。しかし、この機器のポリマー材料を、他の２つの抗菌化合物とは異なる作用形態又は異なる標的を有する第３の抗菌剤で含浸することができる。単一突然変異（又は短期間内で起こる３つの突然変異）は、３つ全ての抗菌剤に対して耐性のある株を生産する必要がある。
したがって、本発明の一実施の形態によれば、第２の抗菌剤はトリクロサンと異なる作用形態を有する。トリクロサンの第１の作用形態は、細菌の脂肪酸合成に不可欠であるアシル担体タンパク質（ＡＣＰ）還元酵素（Ｆａｂ１）の阻害である。第２の作用形態は、電解質漏出を引き起こす細菌細胞膜に対する損傷であると考えられる。
一例を挙げれば、第２の抗菌剤の作用形態はタンパク質合成の阻害である。このような作用形態が、リンコマイシン又はこの誘導体、例えばクリンダマイシンによって与えられ得る。別の例を挙げれば、この作用形態はＲＮＡ合成の阻害である。このような作用形態がリンファマイシン又はこの誘導体、例えばリンファンピンによって与えられ得る。
本発明の一実施の形態では、ポリマー材料が第３の抗菌剤で含浸されて、第２の抗菌剤がリンコマイシン又はこの誘導体、例えばクリンダマイシンである場合、第３の抗菌剤はリファマイシン又はこの誘導体、例えばリファンピンであり、第２の抗菌剤がリファマイシン又はこの誘導体、例えばリファンピンである場合、第３の抗菌剤はリンコマイシン又はこの誘導体、例えばクリンダマイシンである。
本発明のさらなる実施の形態では、トリメトプリム、リノコサミン、キノロン、テトラサイクリン、又はグリシルサイクリンが、クリンダマイシンの抗菌剤代用品として作用し得る。すなわち、これらの抗菌剤のいずれか１つをトリクロサン及びリファマイシンと組み合わせて使用することができる。
本発明の他の実施の形態では、トリメトプリム及びキノロンをトリクロサンと組み合わせて使用する。
本発明で具体化される抗菌剤の組み合わせによって提供される長期的な活性及び耐性のある突然変異株の阻害を抗菌剤の他の組み合わせの試験から容易には予測することはできない。例えば、リファンピンとクリンダマイシンとの組み合わせが約７０日間、活性及び耐性のある突然変異株の阻害を示すのに対して、トリクロサンをこの抗菌剤の組み合わせに入れると、活性／阻害の期間は１９０日を超えることが示される。リファンピンとクリンダマイシンとの組み合わせは約７０日後にゾーンプレートで確定すると増殖阻害活性を失っているので、７０〜１９０日の期間に提供される耐性のある突然変異株の阻害は期待できない。したがって、トリクロサンとリファンピン及び／又はクリンダマイシンとの組み合わせは、驚異的な効果を提供する。
抗菌保護の寿命におけるこの段階的変化は、トリクロサンと他の抗菌剤との相互作用、又はおそらく細菌の生存率を低下させるように作用することにより細菌を低レベルの抗菌剤に対してより感受性にするトリクロサンの効果の結果によるものであり得る。
好ましくは抗菌剤の組み合わせは、約９０日間以上、約１００日間以上、約１２０日間以上、約１４０日間以上、約１６０日間以上、又は約１９０日間以上のいずれかにわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を機器に提供する。
本発明の一実施の形態は、本発明の第１の態様の医療機器材料を含む医療機器を提供する。
本開示の目的で、「医療機器」という用語は、医療機器の構成部品及び医療機器全体の両方を含むことを理解すべきである。
本発明を具体化する医療機器の抗菌活性は、これまでのところ４５〜６０日しか達成していない従来の含浸された医療機器より重大な段階的な改善を与える(Bayston R, Grove N, Siegel J, Lawellin D, Barsham S.著「Prevention of hydrocephalus shunt catheter colonisation in vitro by impregnation with antimicrobials」(J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989, 52: 605-689)、Bayston R, Lambert E.著「Duration of protective activity of cerebrospinal fluid)。
本出願において「抗菌活性」は、微生物学的測定で医療機器又はこれらの一部分の周りに指標となる細菌(index bacterium)、一般的には臨床分離株の細菌増殖が阻害される帯域を作り出す医療機器の能力として定義される。阻害される帯域は、細菌増殖が肉眼では明らかに判断されない帯域のことである。連続プレート移送試験(serial plate transfer test)（本明細書中で後述される）に関して、阻害される帯域は、栄養（寒天）培地の表面上に置かれた試験材料の境界を越えて、一般的に少なくとも幅１ｍｍにまで（しかし多くの場合は３５ｍｍ以上にも）及ぶが、試験材料の真下の細菌の増殖を阻害する試験材料の能力も考慮する（すなわち、阻害される帯域が試験材料の真下で観察することができる）。
「耐性のある突然変異株の阻害」は、非常に様々な基準があり、本明細書では、あらゆる阻害される帯域でのあらゆる目に見える細菌のコロニーの欠失を意味するものとして解釈される。
抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害が示される時間の長さは、組み合わされた抗菌剤で含浸されている機器の形状によって異なる。この機器の体積と抗菌剤の除去又は浸出に曝露される表面積との比が大きければ大きいほど、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害が示される期間が長くなる。例えば、直径２．５ｃｍ及び厚さ３．５ｍｍのディスクを含むシリコーン製の創傷保護材は、１９０日間を超えて、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を示した。しかし、血管内機器（例えば、カテーテル又は静脈ライン）は、より短期間、このような活性／阻害を示し得る。
抗菌活性を測定するための方法が数多く存在する。好適な方法は、連続プレート移送試験（ＳＰＴＴ）(Bayston R, Grove N, Siegel J, Lawellin D, Barsham S.著「Prevention of hydrocephalus shunt catheter colonisation in vitro by impregnation with antimicrobias」(J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989, 52: 605-689))であり、これは、試験カテーテルの切断端が、ウェル又は他の配列によって、溶出する表面と接さないように、一般的に長さ約５ｍｍのカテーテル断片である抗菌材料の一部を、感受性の指標となる細菌を播種した寒天プレート表面上に置く。インキュベーション後、阻害された帯域を測定し、この断片を第２のプレートに移し、阻害される帯域がはっきりと見えなくなるまで、このプロセスを繰り返す。ＳＰＴＴは、抗菌活性だけでなく、抗菌活性の継続期間のデータをも提供するので、単純なゾーンプレート試験を改良した信頼できる試験である。
試験は、アッセイ上で行い、付着した細菌を１００％死滅させるのにかかる時間を測定することもできる（いわゆる「ｔＫ１００」試験）(Bayston R, Ashraf W, Bhundia C.著「Mode of action of an antimicrobial biomaterial for use in hydrocephalus shunts」(J. Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 778-782))。
リファンピン及びクリンダマイシンは大腸菌に対する活性がないが、トリクロサンにはこの活性がある。興味深いことに、３つ全ての抗菌剤の組み合わせが、１９０日間を越える大腸菌に対する抗菌活性、及びまた１９０日間を超える大腸菌の耐性のある突然変異株の発生の抑制の両方を提供する。このようにして、本発明に対する実際の有用性が与えられる。この場合、このことは従来技術からは予測することができない。単独で使用されるトリクロサンは１９０日間抗菌活性を提供するが、耐性のあるコロニーの発生を防ぐことができない。
本発明の第２の態様は、抗菌剤の組み合わせで含浸される医療機器材料を提供し、この抗菌剤の組み合わせは、第１の抗菌剤としてトリクロサンと第２の抗菌剤と第３の抗菌剤とを含み、約８０日間以上、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を機器材料に提供する。
本発明の第１の態様に関して記載される実施の形態は、本発明の第２の態様及び他の態様に適用することができることが理解されるだろう。
好ましくは、第２の抗菌剤がリファンピンであり、第３の抗菌剤がクリンダマイシンである。
第２の抗菌剤又は第３の抗菌剤として使用することが可能である抗菌剤の分類としては、テトラサイクリン（例えば、ミノサイクリン）、リファマイシン（例えば、リファンピン）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン）、ペニシリン（例えば、ナフシリン）、セファロスポリン（例えば、セファゾリン）、他のβ−ラクタム抗菌剤（いわゆる、イミペネム、アズトレオナム）、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン）、クロラムフェニコール、スルホンアミド（例えば、スルファメトキサゾール）、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン）、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、ポリエン（例えば、アンフォテリシンＢ）、アゾール（例えば、フルコナゾール）、β−ラクタム阻害剤（例えば、スルバクタム）、及びオキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）が挙げられる。
使用することができる具体的な抗菌剤の例としては、ミノサイクリン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ぺフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リネゾリド、及びナイスタチンが挙げられる。
第２の抗菌剤又は第３の抗菌剤として使用することができる消毒剤及び滅菌剤の例としては、ヘキサフロロフェン(hexahlorophene)、陽イオン性ビシグアニド(cationic bisiguanides)、ヨウ素及びヨードフォア（例えば、ポビドン−ヨウ素）、パラ−クロロ−メタ−キシレノール、フラン系調合薬剤（例えば、ニトロフラントイン及びニトロフラゾン）、メテナミン、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド及びホルムアルデヒド）、並びにアルコールが挙げられる。
本発明の第３の態様は、医療機器を製造する方法を提供し、ポリマー材料から医療機器を製造すること；製造された医療機器を膨張剤と第１の抗菌剤であるトリクロサンとの溶液で含浸すること；膨張剤とトリクロサンとの溶液を製造された医療機器に浸透させること；及び医療機器又は医療部品から膨張剤を除去することであって、それによって医療機器に含浸されたトリクロサンを残す、除去することを含む。
本発明の第３の態様の方法は、医療機器で使用するのに不適なポリマー材料をもたらすほどのポリマー材料の機械特性の低下もなく、比較的大量のトリクロサンをエラストマー材料に取り込むことができる。トリクロサンは、膨張剤中で最大１，０００ｍｇ／リットルの濃度であり得て、これは、トリクロサンをポリマー材料中で０．１％〜０．３％ｗ／ｗの濃度にすることでもたらすことができる。
本発明の第３の態様の方法は、トリクロサンと組み合わせた他の抗菌剤で、医療機器を含浸させるのに使用することもできる（例えば、トリクロサンと組み合わせたクリンダマイシン及び／又はリファンピン）。
ポリマー材料は、シリコーンエラストマー、ポリオレフィン（ポリアルケン）、ＰＴＦＥ、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（ポリ塩化ビニルポリエチレンテレフタレート）、シリコーンポリウレタン(silicone polyeurethane)共重合体、及びポリウレタンラテックスから選択される材料であり得る。良好な機械特性を有し（例えば、可撓性であり引き裂きに強い(resilient to tears)）、体液（例えば、血漿、血液、ＣＳＦ）を吸収せず、良好な耐熱性を有し、実質的に透明になるように製造することができるので、シリコーンエラストマーが好ましい。これは、可撓性である一方、本質的に吸収性で、不透明であり、引き裂きに弱い発泡ポリマー（例えば、ポリウレタンフォーム）等の他の材料とは対照的である。
膨張剤は、ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロホルム、エステル、ケトン、及び塩化メチレンから選択され、２つ以上のこのような薬剤の混合物であってもよい。好ましくは、膨張剤はクロロホルムである。
膨張剤がポリマー材料から取り除かれた後、このポリマー材料は元の大きさに戻るか、又は近づく。この段階で、医療機器をオートクレーブにかけるのが好ましい。これは、医療機器を滅菌する効果がある。オートクレーブにかけることは、ポリマー材料の架橋濃度が増大することにより、このポリマー材料へ抗菌剤を拡散させる特性に対する有益な効果がある。したがって、含浸中に比べて架橋濃度が増大することによって、拡散速度を制御する仕組みが与えられる。
本発明の第３の態様の変形形態は、医療機器を製造する前のポリマー材料を含浸させることであり、含浸後に要求される形状で医療機器を製造する。
本発明の第３の態様の方法は、この方法が医療機器である以下のものの１つを含浸させるのに使用される場合が特に好適である：創傷保護材、脳室外ドレナージ機器、オマンヤ槽、髄腔内ポンプ、中心静脈カテーテル、腹水シャント、ペースメーカー、持続的携帯型腹膜カテーテル、ボイスプロテーゼ、血管グラフト、導尿カテーテル、及び眼内レンズ。これらの機器は、感染する危険性が高く、且つ／又は感染すると深刻な結果（例えば、死滅又は身体障害等）をもたらし、及び感染を低減する従来の方法が余り成功していない機器である。
本発明の一実施の形態は、抗菌剤でＤａｃｒｏｎ又はＰＴＦＥ血管グラフトを含浸させることを含む。血管グラフトの感染を防ぐ一般的な手法は、使用の直前にリファンピンの水溶液でグラフトを浸すことによって、グラフトをゼラチンで封入処理することである。しかし、近年の研究(Earnshaw JJ.著「The current role of rifampicin-impregnated grafts: Pragmatism Versus Science」(European Journal of Vascular & Endovascular Surgery. 20(5) 409-412, 2000))では、おそらく血流によるリファンピンの急速な除去及びプラズマタンパク質によるこの閉塞により、この技法は感染率に対して有意な違いを生まないことが示されている。本発明のこの実施の形態では、封入よりもグラフト自体を含浸させる。
本発明の第４の態様は、患者の皮膚表面に接する第１の表面、第１の表面から離れて配置される第２の表面、及びディスク部分の第２の表面から突出する突出部を備える創傷保護材を提供し、この突出部が、突出部を上記第１の表面まで通る穴を備え、この突出部が使用時にこの穴の中で経皮デバイスを保持するように適合される。
好ましくは、創傷保護材の第１の表面及び第２の表面が、輪(annule)を形成する周辺部を備えるディスクを部分的に画定するが、他の形状を使用してもよい。
使用時に突出部は、経皮デバイスに横方向の支持を与えることができる。使用時に突出部は、経皮デバイスを把持することができる。
本発明の第５の態様によれば、患者の皮膚表面に接する接触面、接触面から離れて配置される第２の表面、及びディスク部分の第２の表面から突出する突出部を含む創傷保護材が提供され、この突出部が、突出部を上記第１の表面まで通る穴を有し、この突出部が使用時にこの穴の中で経皮デバイスを保持する。
突出部が経皮機器に対する追加の支持及び穴内の経皮デバイスの動きに対して増大した摩擦抵抗を与える。これにより、経皮デバイスが軸方向の動き及び軸方向に対する横軸の動きの両方に対してより安定するように経皮デバイスを安定化することができ、これにより経皮デバイスの予想外の動きによる患者の苦痛及び損傷の危険性を低減する。
創傷保護材は、中心静脈カテーテル、持続的携帯型腹膜透析カテーテル、脳室外ドレーン、骨折安定化用の外部固定ピン及びスクリュー、並びに創傷ドレーン用カテーテル等の様々な経皮デバイスを保持するのに適している。
好ましくはディスク部分は、ポリマー材料から構成される。より好ましくは突出部もまた、ポリマー材料から構成される。好適には、ディスク部分及び突出部を一体化して製造する。ディスク及び／又は突出部は、１つ又は複数の抗菌剤を含んでいてもよい。
本発明の第６の態様は、患者の皮膚表面に接する接触面及び経皮デバイスを保持するための、創傷保護材を通過する穴を備える創傷保護材を提供し、この創傷保護材がシリコーンエラストマー、ゴム、及びポリウレタンラテックスから選択されるポリマー材料から実質的に構成される。
シリコーンエラストマー等のポリマー材料から構成される創傷保護材は、機械的強度が高く、例えば、引き裂きに耐性がある。このような創傷保護材は、従来技術のポリウレタンフォームの創傷保護材とは違い、水又は血液及び血漿等の他の液体による悪影響を受けず、本発明の創傷保護材は、湿潤環境であってもその機械的強度を維持する。この創傷保護材は、放射状のスリットを備えているので、創傷箇所から取り外し、洗浄し、創傷箇所で交換することができる。患者は創傷保護材を取り外すか、又は交換せずにシャワーを浴びることも、又は風呂に入ることもできる。
創傷保護材の穴が経皮デバイスを把持するように、弾性のあるポリマー（例えば、シリコーンエラストマー）から製造される創傷保護材は、創傷保護材の内面とこの創傷保護材の周囲の皮膚との間に粘着剤を必要とせずに、創傷上に創傷保護材を固定するのに役立つ。好ましくは、ポリマー材料は、第１の抗菌剤で含浸される。約８０日間以上、約１２０日間以上、又は約１９０日間以上、抗菌活性がポリマー材料に与えられるので、第１の抗菌剤はトリクロサンであるのが好ましい。
約８０日間以上、約１２０日間以上、又は約１９０日間以上、抗菌活性及び耐性のある突然変異型細菌株の発生を防ぐ能力がポリマー材料に与えられるので、ポリマー材料を第２の抗菌剤で含浸させるのが好ましい。より好ましくはポリマー材料は、第３の抗菌剤で含浸される。
本発明の第７の態様によれば、患者の皮膚に接する第１の表面、第１の表面から離れて配置される第２の表面、及び皮膚を貫く目的物を保持するための、創傷保護材を通過する穴を含む創傷保護材が提供され、抗菌活性及び耐性のある突然変異型細菌株の発生を防ぐ能力が創傷保護材に与えられるように、この創傷保護材が第１の抗菌剤及び第２の抗菌剤で含浸される。
本発明の一実施の形態において、創傷保護材は放射状のスリットを備え、これによりこの創傷保護材の医療機器への貼り付け及び／又は医療機器からの除去が容易になる。
本発明の一実施の形態によれば、本発明の第１若しくは第２の態様による医療機器材料若しくは医療機器、又は本発明の第４、第５、第６、若しくは第７の態様による創傷保護材を使用することを含む、患者を治療する方法が提供される。
本発明の第８の態様は、医療機器又は医療機器の構成部品を製造する方法を提供し、医療機器又は構成部品の第１の部分を第１の抗菌剤で含浸させること；第１の部分とは異なる医療機器又は構成部品の第２の部分を第２の抗菌剤で含浸させること；及び第１の部分及び第２の部分の一方又は両方を処理することであって、それによって医療機器が第１の抗菌剤及び第２の抗菌剤の両方を有する部分を備える、処理することを含む。
第１の抗菌剤及び第２の抗菌剤の両方を有する部分が、第１の部分及び／又は第２の部分であっても、又は第１の部分及び第２の部分の両方と異なる部分であってもよい。
処理する過程が、第１の部分及び第２の部分の少なくとも１つの少なくとも一部分に熱を加えることを含み得る。好ましくは処理する過程が、医療機器に滅菌効果をさらに与えるために、この機器をオートクレーブにかけることを含む。
含浸させる過程を、第１の部分及び第２の部分が互いに離れている（例えば、材料の別々の１片である）状態で行うことができ、処理する過程は第１の部分及び第２の部分が互いに接している状態で行われる。したがって、第１の部分を第１の技法を使用して第１の抗菌剤で含浸させ、第２の部分を第２の異なる技法を使用して第２の抗菌剤で含浸させることが可能である。例えば、第１の技法は、本発明の第２の態様の方法を含んでもよく、この第２の技法は、超臨界流体中の第２の抗菌剤の溶液、乳液、又は懸濁液で第２の部分に第２の抗菌剤を含浸させることを含んでもよい。この方法では、第１の抗菌剤が決して第２の技法にさらされないので、この第２の技法は第１の抗菌剤を破壊又は分解することはないと考えられる。
本発明の実施の形態は、例として添付の図面を参照して、以下により詳細に記載される。
本発明の一態様によると、医療機器は、トリクロサン及び少なくとも１つの他の抗菌剤で含浸される。図１を参照すると、過程１０では、医療機器がシリコーンエラストマー等のポリマー材料から製造される。シリコーンエラストマーは機器の残りの一部又は全てを封入するカプセルを製造してもよく、これは例えば、シリコーンエラストマーがペースメーカーをカプセルで包んでもよいということである。シリコーンエラストマーが、医療機器（例えば、創傷保護材（後述のような））全体又はカテーテル等の、医療機器の残りの部分と結合しているこの機器の一部を形成することできる。いずれの場合でも、ポリマー材料が医療機器で要求される形状に製造される。
過程１４では、製造されるポリマー材料を膨張剤、好ましくはクロロホルムと、１つ又は複数の抗菌剤とを含む溶液中に入れる。ポリマー材料をこの溶液中に入れたままにして、このポリマー材料の浸透及び膨張を可能にする。ポリマー材料の分子間の隙間が大きくなることで引き起こされる膨張によって、ポリマー材料の本体全体に抗菌剤（単数又は複数）を十分均質に分散させることができる。
ポリマー材料を含浸させる抗菌剤の能力が、このポリマー自体も溶解性であるポリマー溶媒（例えば、クロロホルム、ヘキサン、又はトルエン）中の抗菌剤の溶解度によって、定量的に示される。
特に好適な抗菌剤としては、クリンダマイシン、ヒドロクロリド、トリメトプリム、及びリファマイシンＢの半合成の抗菌性誘導体であるリファンピン（特に、リファンピンはヒドラゾン、２−（４−メチル−１−ピレラジニル−イミノメチル）−リファマイシンＳＶ）が挙げられる。膨張剤に溶解されるときのクリンダマイシン、トリメトプリム、及びリファンピンが、他の抗菌剤と比べて、エラストマーへのより大きい浸透を与える。トリクロサンはまた、ポリマー材料に浸透することができ、トリクロサンは広い範囲の細菌（グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方をカバーする）に対する長期的な抗菌活性があるので、抗菌剤の１つとして使用され、リファンピン及び／又はクリンダマイシンと組み合わせて１９０日もの間、耐性のある突然変異型細菌株の発生に対する保護を与える。好ましくは、抗菌剤（単数又は複数）の濃度は、膨張剤の体積に対して、それぞれ０．１重量％〜０．２重量％である。リファンピン及びクリンダマイシンに関しては、一般的にポリマー濃度はそれぞれ、０．０５ｍｇ／ｇ及び０．１６ｍｇ／ｇになる。１％の又は２％程若しくはさらに３％というようにより高い割合の膨張剤中の抗菌剤（単数又は複数）を使用することも可能である。
過程１８では、例えば、溶液からポリマー材料を取り除くこと、ポリマー材料から溶液を排出して膨張剤をポリマー材料から蒸発させることにより、膨張剤がポリマー材料との接触から離される。それにより、ポリマー材料の膨張剤の効果が逆転し、ポリマー材料が元の形状及び大きさに戻るか、又は近づく。
過程２０では、膨張剤をポリマー材料から取り除いた後、ポリマー材料をオートクレーブにかけることにより滅菌する。また滅菌は、酸化エチレン又はγ線放射を使用することによって行うことができる。この方法はポリマー材料の架橋濃度を増加させることにより、ポリマー材料へ抗菌剤を分散させる特性において有益な効果があるため、オートクレーブにかけることは好ましい。約１２１℃の温度で約１５ｐｓｉ（１．０３×１０５Ｎ／ｍ２）の圧力で、約２０分間オートクレーブにかけることが好ましい。このオートクレーブの圧力、温度、及び継続時間は、その大きさ、形状、及び機器の他の特性に応じて変えてもよく、オートクレーブ全体に充填することで完全な滅菌が達成される。この滅菌過程においてオートクレーブにかけることが好ましいもう１つの理由は、酸化エチレンが例えば、リファンピン等の幾つかの抗菌剤と相互作用することが知られているためであり、この酸化エチレンは有害な酸化生成物を生成する。γ線放射は、ポリマー表面の損傷を引き起こすので、幾つかの埋め込み可能なポリマーの滅菌に適していない。
抗菌剤が金属、金属塩、又は金属錯体であるとき、ポリマー物質を抗菌剤で含浸させる方法は、超臨界流体（例えば、超臨界二酸化炭素）で抗菌剤の溶液、乳液、又は懸濁液でこの物質を含浸させることである。国際特許第０３／０４５４４８号がこのような方法を記載しており、参照により本明細書中に援用されている。一般的に、金属は超臨界流体に不溶であるので、この金属が超臨界流体に可溶であるキレート化した錯体の一部分を形成することが必要である。一般的には、このような錯体は有機金属錯体である。その後、ポリマー材料がこのキレート化した錯体溶液で含浸される。含浸後、このポリマー材料を錯体の分解を引き起こし、ポリマー材料中に金属原子を放置させる錯体を減少させる水素ガスにさらす。この金属原子を凝集させ、ポリマーマトリクス中に金属粒子を形成する。この方法は、図１に関して記載される方法で使用し、トリクロサン（及びおそらくは、１つ又は複数の他の有機抗菌剤）及び金属／金属錯体、塩／金属錯体の両方で医療機器を含浸させることができる。
１つ又は複数の抗菌剤で含浸されたポリマー材料を使用した様々な試験の結果を以下に示す。この含浸は、図１に示す方法を使用して行われた。
出口部位の保護の模擬試験
直径２．５ｃｍ及び厚さ３．５ｍｍのシリコーンエラストマーのディスク形態の創傷保護材（例えば、カテーテル又は外部固定ピンの出口部位の保護のため）をリファンピン＋クリンダマイシン（Ａ）、リファンピン＋クリンダマイシン＋トリクロサン（Ｂ）又はトリクロサン単独（Ｃ）で含浸させた。その後、このディスクをオートクレーブにかけることによって滅菌させ、グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌を播種した寒天プレート上に置いた。一晩インキュベート後、阻害された帯域を測定し、ディスクをさらに播種したプレートに移し、この帯域が見えなくなるまでこのプロセスを繰り返した。阻害された帯域の内側又はディスクの下部で増殖した任意の細菌コロニーのトリクロサンに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、元の接種材料とのこれらの同等性をパルスフィールドゲル電気泳動法で測定した。この結果は以下の通りであった。
直径２．５ｃｍ及び厚さ３．５ｍｍのシリコーンエラストマーのディスク形態の創傷保護材（例えば、カテーテル又は外部固定ピンの出口部位の保護のため）をリファンピン＋クリンダマイシン（Ａ）、リファンピン＋クリンダマイシン＋トリクロサン（Ｂ）又はトリクロサン単独（Ｃ）で含浸させた。その後、このディスクをオートクレーブにかけることによって滅菌させ、グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌を播種した寒天プレート上に置いた。一晩インキュベート後、阻害された帯域を測定し、ディスクをさらに播種したプレートに移し、この帯域が見えなくなるまでこのプロセスを繰り返した。阻害された帯域の内側又はディスクの下部で増殖した任意の細菌コロニーのトリクロサンに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、元の接種材料とのこれらの同等性をパルスフィールドゲル電気泳動法で測定した。この結果は以下の通りであった。
グラム陰性菌である大腸菌を播種したプレートを使用して、この模擬実験を繰り返した。この結果は以下の通りであった。
耐性のある突然変異体に対するトリクロサンのＭＩＣは、黄色ブドウ球菌１２５ｍｇ／ｌ（接種材料３．７５ｍｇ／ｌ）、大腸菌２５０ｍｇ／ｌ（接種材料１６ｍｇ／ｌ）であった。
図２は、黄色ブドウ球菌を播種した寒天プレート９０を図示し、リファンピン＋クリンダマイシン＋トリクロサンで含浸されたシリコーンディスクで１３０日間、インキュベートした。この図は、ディスクの下部での細菌増殖の存在を検査できるようにディスクが取り除かれたプレート９０を示す。ディスクの部位１１０に細胞増殖を見ることができないこと、及び細胞増殖を見ることができないディスクの部位１１０を囲む阻害された帯域１００が存在することをこの図から確認することができる。
図３は、シリコーンディスクがトリクロサンのみで含浸されることを除いて、図２で示されたプレートと同じ条件下でインキュベートした寒天プレートを示す。ディスクの部位１１０の周りに阻害された帯域が存在するが、ディスクの部位１００（すなわち、このディスクの下部）で細菌増殖が見られることを確認することができる。ディスクの下部に見られたこの細菌は、トリクロサン（接種材料３．７５ｍｇ／ｌのＭＩＣ、耐性のある突然変異体１２５ｍｇ／ｌのＭＩＣ）に対して耐性がある。
図４は、黄色ブドウ球菌を播種し、クロルヘキシジンで含浸されたポリウレタンフォームディスクで１３０日間インキュベートした寒天プレート９０を示す。このような含浸されたディスクを従来技術の創傷保護材に用いる。この図は、ディスクの下部の細菌増殖の存在を検査できるようにディスクが取り除かれたプレート９０を示す。ディスクの部位１１０の周りに阻害された帯域１００が存在するが、この帯域１００が図２及び図３で示されたプレートで生成されたものよりもはるかに小さいことが確認できる。ディスクの部位１００に（いわゆる、このディスクの下部に）細胞増殖が存在した。ディスク１００の下部に見られたこの細菌は、クロルヘキシジンに耐性がある。
図５は、寒天プレートを大腸菌を播種することを除いて、図４で示されるのと同じ条件下で寒天プレートをインキュベートした。ディスクの部位１１０の周りに阻害された帯域１００が存在するが、この帯域１００が図２及び図３で示されたプレートで生成したものよりもはるかに小さいことが確認できる。ディスクの部位１００に（いわゆる、このディスクの下部に）細胞増殖が存在した。ディスク１００の下部に見られたこの細菌はクロルヘキシジンに耐性がある。
図６は、大腸菌を播種し、トリクロサンで含浸されるシリコーンディスク１２０で１３０日間インキュベートした寒天プレートを示す。このディスクの周りに阻害された帯域１１０が存在するが、これは図２及び図３で示されたプレートで表された帯域よりも小さいことを確認することができる。
図７は、図６で示されたプレート９０のディスク１２０の下部で採取された大腸菌（いわゆる、予め細菌をトリクロサンにさらした細菌）を播種し、トリクロサンで含浸されるシリコーンディスク１２０で１３０日間インキュベートした寒天プレート９０を示す。図６で示されたプレート９０中のディスク１２０の下部で採取された細菌がトリクロサンに耐性があるように突然変異していることを示す、ディスク１２０の周りの阻害された帯域１１０が存在しないことを確認することができる。
リファンピン、クリンダマイシン、又はリファンピンとクリンダマイシンとの組み合わせのいずれかも、大腸菌等のグラム陰性細菌に対する増殖阻害活性がない。単独の抗菌剤として使用されるトリクロサンは、大腸菌に対する長期的な活性があるが、耐性のある大腸菌株の形成を妨げることはない。したがって、トリクロサン、リファンピン、及びクリンダマイシンの組み合わせが長期的な活性及び大腸菌の突然変異株の発生の阻害の両方を示すことは驚くべきことである。
トリクロサンは、広範の細菌に対して長期的な活性があり、特にトリクロサンは黄色ブドウ球菌に対して長期的な活性がある。トリクロサンが、他の抗菌剤と組み合わされて使用される場合、耐性のある突然変異体の選択は見られない。トリクロサンの活性は、他の薬剤との組み合わせとして使用することによる副作用を起こさない。このことは、１つ又は複数の他の抗菌剤とトリクロサンとの組み合わせが、抗菌活性を与えるという点、及び耐性のある突然変異体株の発生を妨げるという点の両方で、１９０日以上にわたって感染に対して効果があるということを意味している。
カテーテルトラック保護の模擬試験
カテーテルの出口部位／トラック感染の模擬試験において、リファンピン＋クリンダマイシン＋トリクロサンで含浸されたカテーテルを模擬試験「組織」（一般的な細菌栄養物質(bacterial nutrient)及びデキストロース及びｐＨ指示薬を含む半流動寒天）に挿入して、「皮膚」の出口部位をブドウ球菌で毎日攻撃した。含浸していないカテーテルを対照として使用した（図８）。含浸していないカテーテルに関して、細菌増殖１３０を液体／気体界面及び隣接するカテーテルの外表面に見ることができた。この細菌増殖１３０は、紫色から黄色に寒天の色を変化させ、酸代謝物の生成によるｐＨの低下を示す。対して、含浸されたカテーテル（図９）では、出口部位での細菌増殖の兆候が示されず、カテーテル外部の下方へトラックするものは何も見ることができなかった。ｐＨは全く変化しなかった（元の色である紫色）。
カテーテルの出口部位／トラック感染の模擬試験において、リファンピン＋クリンダマイシン＋トリクロサンで含浸されたカテーテルを模擬試験「組織」（一般的な細菌栄養物質(bacterial nutrient)及びデキストロース及びｐＨ指示薬を含む半流動寒天）に挿入して、「皮膚」の出口部位をブドウ球菌で毎日攻撃した。含浸していないカテーテルを対照として使用した（図８）。含浸していないカテーテルに関して、細菌増殖１３０を液体／気体界面及び隣接するカテーテルの外表面に見ることができた。この細菌増殖１３０は、紫色から黄色に寒天の色を変化させ、酸代謝物の生成によるｐＨの低下を示す。対して、含浸されたカテーテル（図９）では、出口部位での細菌増殖の兆候が示されず、カテーテル外部の下方へトラックするものは何も見ることができなかった。ｐＨは全く変化しなかった（元の色である紫色）。
トリクロサンは神経毒性があり、したがって中枢神経系を含む組織と接するようにするべきではない。それゆえ、トリクロサンはＥＶＤの遠位端を含浸させるのに使用することができ、リファンピン及びクリンダマイシン等の他の抗菌剤をＥＶＤの皮下部分に使用することができる。このような含浸されたＥＶＤの問題は、トリクロサンがＥＶＤの遠位端からＥＶＤの皮下部分に移動する可能性があることである。このような移動を妨げる試みとして、医療機器が異なる抗菌剤をそれぞれ有する２つの別個の部分から製造されることができ、その後この別個の部分を接合する。しかし、抗菌剤がこの継ぎ合わせ部分を介して移動する可能がある。この問題を解決する試みとしては、２つの別個の部分間に障壁を置くことが挙げられる。規制的な観点から述べると、この危険性はカテーテル内腔へ放出したトリクロサン等の抗菌剤が中枢神経系へ還流することを合理的に防ぐことができないことである（又は、少なくとも現実的な危険性が存在する）。これを避けるために、トリクロサンを皮膚の出口部位でカテーテルの外側の周りの付加的な装置、すなわち「カラー」に塗布することができる。代替的な方法は、患者から十分離れ、且つ採取バッグからの還流を防ぐことを目的とする「逆止め」装置（バルブ又はドリップチャンバー）の遠位に置かれた採取セットの一部を含浸させることである。
しかし、シリコーン（又は、他のポリマー）を介する抗菌剤の拡散は問題であると思われるが、驚くべきことに我々は、それぞれの型の抗菌剤に対して異なる技法を使用してポリマー材料に２つの異なる型の抗菌剤を含浸させようとするときに遭遇する問題を解決するために本発明の一実施形態が拡散効果を利用することができることに気付いた。１つの型の抗菌剤をポリマー材料に含浸させることは、ポリマー材料で要求される他の型の抗菌剤（例えば、有機抗菌化合物）が崩壊又は損傷するという非常に深刻な条件を要求し得る。例えば、銀又は銅等の金属をポリマー材料に含浸させることは、金属原子をポリマーマトリクスへ運ぶことができるように、担体として超臨界流体、例えば、超臨界二酸化炭素を使用することを要求する。超臨界流体を伴う技法の使用は、有機抗菌剤又は非金属抗菌剤を崩壊又は分解する可能性がある。抗菌剤は、超臨界二酸化炭素を使用して、ポリマーへ含浸させることができるが、抗菌剤の有機金属担体が抗菌剤を分解するという懸念がある。
本発明の一実施形態によるこの問題に対する解決策は、１片のポリマー材料に１つの技法を適用すること、例えば、超臨界二酸化炭素を使用して、銀でポリマー材料を含浸させること、及びポリマー材料の異なる別個の片５１に異なる技法を適用すること、例えば、図１で示された方法を使用して、トリクロサンでポリマー材料を含浸させることである。この方法では、この技法の１つに含まれるプロセスが、他の技法で使用する抗菌剤に悪影響を及ぼさない。
その後、２片のポリマー材料を接合させる。この２片は、ポリマー接着剤を使用して、接合することができる。リファンピン、クリンダマイシンをシリコーン中に抗菌剤として使用するとき、これらは接着剤を介して移動する傾向がある。代替的には、この２片は、圧縮して共に保持することができ、又は蟻継ぎ若しくは他の機械的な接合が２片を共に保持するようにこの２片を形成することができる。その後、もう一方のそれぞれの片に移動する、各片における抗菌剤で拡散を行う。拡散は、加熱、オートクレーブにかけること、及びポリマー材料に超音波を加えることを含む幾つかの技法によって、加速させることが可能である。抗菌剤をそれぞれこの機器全体に、又は少なくともこの機器の或る領域にわたって、できるかぎり均一に分配するように量に核酸を加速させた後に、この機器を使用するのが好ましい。
図１９を参照すると、医療機器（例えば、カテーテル部分）の１つ又は複数の部分１５０を１つ又は複数の抗菌剤で含浸させることができる。例えば、この機器のさらなる部分１５２は、この含浸プロセス（例えば、図１に関して記載された含浸プロセス）によって損傷し又は潜在的に損傷するであろう機器１５４を含むので、含浸しにくくてもよい。さらなる部分１５２に含浸させるために、含浸された部分１５０をさらなる部分１５２に結合又は接合することができ、含浸された部分１５０の抗菌剤をさらなる部分１５２に分散することができる。加熱又はオートクレーブにかけることが装置１５４に対して悪影響を及ぼさない場合、このような処理により、分散を加速させることができる。
創傷保護材は、皮膚への経皮デバイスのエントリーポイントを保護するのに使用される。経皮デバイスの有力な例としては、中心静脈カテーテル、脳室外ドレナージカテーテル、持続的携帯型腹膜透析（ＣＡＰＤ）の送出用カテーテル、及び骨折安定化用の外部固定ピンが挙げられる。
図１０、図１１、及び図１２を参照すると、最初の型の創傷保護材３０は、中心穴３４を有するシリコーンエラストマーのディスク３２を含むことが示される。経皮デバイス３６が穴３４にぴったりとはまるような大きさの穴３４が選択される。
創傷保護材３０の表面４０が、経皮デバイス３６のエントリーポイントで起こった創傷付近の患者の皮膚３８と当接するように、創傷保護材３０が位置付けられる。創傷保護材３０が細菌、粉塵、よごれ、又は創傷を感染若しくは炎症させる他の汚染物質にさらされることから創傷を保護する。創傷保護材３０は、皮膚３８にわずかに下向きの圧力が加わるように、創傷に適用される。このことは、患者が動いた場合、創傷保護材３０が皮膚と密に接している状態を維持するのに役に立つ。この下向きの圧力はまた、創傷からの出血を止めるか、又は減らすように働く。
このディスク３２は、穴からこのディスクの外周へディスク３２の厚み全体を貫通する放射状のスリット３３を備えていてもよく、このことは、創傷保護材３０が適用され、又は経皮デバイス３６から取り外されることを可能にする。この場合、使用者が自身の指／親指で突出部３７に外向きの圧力を加えることによってより簡単にスリット３３を引き離すことができるように、ディスク３４にはスリット３３に片側に突出部３７が設けられていてもよい。
皮膚障壁を超えて浸入する装置に関して、感染の主要な危険性は皮膚の出口部位にあり、これは共生皮膚細菌でコロニー化され、又は細菌若しくは腸内細菌のより耐性のある株に汚染される。抗生物質の全身投与は細菌の耐性株に対して保護されず、細菌株の耐性化を促す。感染を防ぐために、例えば、図１で示される方法を使用して、１つ又は複数の抗菌剤で創傷保護材３０を含浸させることができる。
創傷保護材３０全体を１つ又は複数の抗菌剤で含浸させるとき、創傷保護材３０に作られた切断部分が１つ又は複数の抗菌剤が存在する表面にさらされるであろう。このことは、抗菌剤で単に被覆される創傷保護材とは対照的である。
この創傷保護材はシリコーンエラストマーから成るので、水並びに血液及び血漿等の体液に対して吸収性がない。このことは、創傷保護材３０が、創傷からの血液又は血漿で浸されず、創傷保護材３０の周りの皮膚域を洗浄することが可能であるということを意味する。また、創傷から創傷保護材３０を取り外し、創傷保護材を洗浄し（例えば、乾血、粉塵等を取り除くこと）、その後創傷にわたって創傷保護材を交換することが可能である。
皮膚に接している創傷保護材３０の表面４０は、一般的に平面である。このディスクが堅すぎて、したがって一般的に平面ではない皮膚の表面と良好に接しない場合、ディスク３２が厚ければ厚いほど、創傷保護材は堅くなる。好ましくは、創傷保護材３０が適用される場合、このディスクは、十分に可撓性であり創傷の周囲の皮膚と良好に接するように変形するように十分薄くするべきである。患者の運動によって、創傷保護材３０のディスク３２が患者の皮膚を突くことがないように、このディスク３２は十分に可撓性であることも望ましい。使用することができるディスク３０の厚さは、ディスク３２の大きさに依存し、大きなディスクは小さなディスクよりも薄い必要性がある。例えば、直径約２．５ｃｍのシリコーンディスク３２は、一般的に厚さが１．０〜４．０ｍｍである。シリコーンエラストマーは好適な弾力性及び可撓性を有し、創傷保護材を創傷に下方へ圧力を加えながら、創傷部位に適するように変形することが可能なので、シリコーンエラストマーは創傷保護材のための材料としては良好な選択である。
一般的に、シリコーンエラストマーで作られた創傷保護材３０は透明である。このことにより、創傷保護材３０を取り外す必要なく、創傷部分の検査が可能になる。
シリコーンエラストマーの代わりに、体液の非吸収性、可撓性、及び引き裂き耐性という概して同等の特性を有する様々なポリマー材料を使用することができる。
図１３及び図１４を参照すると、第２の型の創傷保護材４２は、ディスク部分３２及びディスク部分３２からの突出部４４を備える。このディスク部分３２は、第１の型の創傷保護材３０のディスク部分３２と同様のものであってもよく、第１の型の創傷保護材３２に関して記載されているのと同様の特性を有し得る。この突出部は、患者の皮膚３８と接している表面４０とは反対側のディスク３２の面から突き出ている。第２の型の創傷保護材４２に関して、穴３４がディスク部分３２及び突出部４４の両方を通っている。第２の型の創傷保護材４２はまた、穴から創傷保護材４２の外周へ創傷保護材４２の厚み全体を（いわゆる、ディスク部分３２及び突出部４４を通って）貫通する放射状のスリット３３を備えていてもよく、このことは創傷保護材４２が容易に適用されるか、又は経皮デバイス３６から取り外されることを可能にする。
図１３及び図１４で示される創傷保護材４２は、ディスク部分の遠位に円筒型の部分４４ａ及びディスク部分３２の近位に凹面の部分４４ｂを有する突出部４４を備える。円筒型の部分４９ａ及び凹面の部分４４ｂがないように突出部４４を形成することもでき、この場合、ディスク部分から穴３４の入り口を備える突出部の末端に広がる。図１５及び図１６を参照すると、凹面の部分４４ｂの代わりに、突出部４４は凹面の部分４４ｃを備えてもよい。図１０及び図１１は、ディスク部分３２から穴３４の入り口を備える突出部４４の末端へ広がる凹面の部分４４ｃを示すが、突出部４４は遠位の円筒型の部分４４ａを有するように形成することもできる。このような形状の突出部が突出部４４とディスク部分３２との間の接合部に大きな表面積を与え、その一方でディスク部分３２から遠位にある突出部４４の部分により小さいプラン域(plan area)を備える。当業者は、この機能、例えば、載頭円錐状である突出部４４を達成する他の形状を予測することができる。
図１６を参照すると、ディスク部分１１は、中心よりも外周の方が薄くてもよい。このような幾何学的配置は、ディスク部分３２に高い可撓性を与える。
第２の型の創傷保護材４２は、第１の型の創傷保護材３０と同様の方法で、１つ又は複数の抗菌剤で含浸されてもよい。このディスク部分３２は少なくとも含浸されるべきであり、好ましくは突出部４４が含浸されるべきである。
好ましくは、第２の型の創傷保護材は、シリコーンエラストマーで製造されるが、他のポリマー材料で製造してもよい。
突出部４４の目的は、創傷保護材４２と機器３６との間でより強く接するように、増大した長さの穴３４を提供することである。接触を強化することは、穴３４内の機器３６の動きに対して増大した摩擦抵抗を与え、機器３６に対するより強い縦方向の支持、及びより強い側面の横方向の機械的な支持が与えられる。
ディスクの上部の突出部４４の高さは、一般的に１５〜２５ｍｍの範囲内である。第２の型の創傷保護材４２の追加の厚さが、突出部４４の高さによって、創傷保護材４２のディスク部分３２の限られた部分だけ越えるので、第２の型の創傷保護材４２は必要以上に堅くはない、いわゆる、追加の厚さは、機器３６が通る穴３４の周りの領域のみのためにある。
創傷保護材４２はシリコーンエラストマーで製造されるので、創傷保護材の穴３４を通る機器を把持するであろう。この経皮デバイス３６は、ディスク部分を備えるだけの創傷保護材３０によって把持されるが、突出部３４をも備える創傷保護材４２は機器３４上で強く捉えられる。創傷保護材４２は機器３４、例えば、カテーテルを把持するので、この創傷保護材４２は機器３４上に創傷保護材４２を適切に位置付けることによって、患者の創傷全体にしっかりと位置付けることができる。この方法では、患者の皮膚３８と創傷保護材４２の底面４０との間に接着剤を使用する必要はないが、必要に応じて接着剤を使用することができる。
一般的に、突出部４４（穴の断面積を含む）がディスク部分３２のプラン域の少なくとも２０％であるプラン域を備える。突出部４４は、ディスク部分３２のプラン域の１５％未満、１０％未満、又は５％未満であるのが好ましい。
突出部４４は一般的に円筒型である。したがって突出部４４は、カラー、ボス、フランジ、又は栓として作用すると考えることができる。突出部４２の断面の形状は重要ではないが、円形の断面を有する突出部４２を形成する（すなわち突出部４２は環状である）のには都合がよい。突出部４４はディスク部分３２と一体であってもよく、例えば、突出部４４及びディスク部分３２は同様の操作でシリコーンエラストマーから製造することができる。代替的には、突出部４４及びディスク部分３２は、別々に製造され、その後結合される。
図１７及び図１８を参照すると、突出部４４はディスク部分３２と一体ではない。この場合、機器３６は、突出部２６がディスク部分３２に当接するように、ディスク部分３２中の穴及び突出部４４中の穴を通して置かれる。このことにより、突出部４４がディスク部分３２の上部にかなりの高さを備えることが可能になる一方で、依然としてディスク３２を曲げることが可能である。図１８で示されるように、突出部は、２つ以上の分離可能な部分４４ｄ、４４ｅを含み得る。
本明細書中に記載される医療機器が動物並びにヒト患者で使用するのに適用可能であり、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ等を治療する獣医学的診療に使用することができることが理解されるであろう。
本明細書に記載されるか、又は特許請求の範囲で述べられる様々な特性を互いに任意の組み合わせで使用することができることが理解されるであろう。
Claims (11)
- 抗菌剤の組み合わせで含浸される医療機器材料であって、該抗菌剤の組み合わせが、第１の抗菌剤としてトリクロサンと、第２の抗菌剤としてリファマイシンと、第３の抗菌剤としてトリメトプリム、リンコマイシン、及び、キノロンのいずれかと、を含み、連続プレート移送試験によって黄色ブドウ球菌及び大腸菌を測定した場合に、８０日間以上の黄色ブドウ球菌及び大腸菌の抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を該機器材料に提供する、抗菌剤の組み合わせで含浸される医療機器材料。
- 前記抗菌剤の組み合わせが、９０日間以上にわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を前記機器材料に提供する、請求項１に記載の医療機器材料。
- 前記抗菌剤の組み合わせが、１００日間以上にわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を前記機器材料に提供する、請求項１に記載の医療機器材料。
- 前記抗菌剤の組み合わせが、１２０日間以上にわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を前記機器材料に提供する、請求項１に記載の医療機器材料。
- 前記抗菌剤の組み合わせが、１４０日間以上にわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を前記機器材料に提供する、請求項１に記載の医療機器材料。
- 前記抗菌剤の組み合わせが、１６０日間以上にわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を前記機器材料に提供する、請求項１に記載の医療機器材料。
- 前記抗菌剤の組み合わせが、１９０日間以上にわたって、抗菌活性及び耐性のある細菌の突然変異体の阻害を前記機器材料に提供する、請求項１に記載の医療機器材料。
- シリコーンエラストマー、ポリアルケン、ポリ塩化ビニルポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、シリコーンポリウレタン共重合体、及びポリウレタンラテックスから選択されるポリマー材料を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療機器材料。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療機器材料を含む医療機器。
- 創傷保護材、脳室外ドレナージ機器、オンマヤ槽、髄腔内ポンプ、全体が埋め込まれる中心静脈カテーテル等の中心静脈カテーテル、腹水シャント、ペースメーカー、持続的携帯型腹膜カテーテル、ボイスプロテーゼ、血管グラフト、導尿カテーテル、及び、眼内レンズの１つである、請求項９に記載の医療機器。
- 経皮部を備える、請求項９又は請求項１０に記載の医療機器。
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