ES2327492T3

ES2327492T3 - Dispositivos medicos antimicrobianos.

Info

Publication number: ES2327492T3
Application number: ES01991336T
Authority: ES
Inventors: Shanta M. Modak; Lester A. Sampath
Original assignee: Columbia University in the City of New York
Current assignee: Columbia University in the City of New York
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2009-10-30
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: CA2432915C; EP1343547B1; US7329412B2; AU2002231069B2; ATE428456T1; CA2784754C; JP2004523267A; CA2784754A1; US20150087716A1; US20020122876A1; DE60138412D1; US20130150452A1; US8906401B2; WO2002051464A3; US8383143B2; WO2002051464A2; AU2002231069B9; US20080075761A1; EP1343547A2; CA2432915A1

Abstract

Un catéter antimicrobiano preparado tratando un catéter polimérico, durante un periodo eficaz de tiempo, con una disolución que comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, metanol y mezclas de los mismos y una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidinabajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre aproximadamente 1:1 y 1:5 y en el que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.

Description

Dispositivos médicos antimicrobianos.

1.0 Introducción

La presente invención se refiere a catéteres tratados con una disolución que comprende una combinación de clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en una relación que facilita la absorción de clorhexidina por los catéteres y, por tanto, mejora la eficacia antimicrobiana.

2.0 Antecedentes de la invención

Siempre que un dispositivo médico entra en contacto con un paciente, se crea un riesgo de infección. Por tanto, un guante de examen contaminado, un depresor lingual o un estetoscopio podrían transmitir la infección. El riego de infección aumenta drásticamente para dispositivos médicos invasivos, tales como catéteres intravenosos, injertos arteriales, derivaciones intratecales o intracerebrales y dispositivos prostéticos, que no sólo están, por sí mismos, en contacto íntimo con los tejidos y fluidos corporales, sino que también crean un portal de entrada de patógenos.

Las infecciones relacionadas con catéteres, especialmente las infecciones sanguíneas, están asociadas con mayor proporción de enfermos (del 10 al 20 por ciento), hospitalización prolongada (durante un periodo con una media de siete días) y mayores costes médicos (aproximadamente 6.000 \textdollar por hospitalización). Según un estudio de las unidades de cuidados intensivos de 1986 a 1990 del National Nosocomial Infection Surveillance System, la tasa de infecciones sanguíneas relacionadas con catéteres variaba del 2,1 al 30,2 por 1.000 catéteres-días. Se ha informado de que las infecciones asociadas con catéteres venosos centrales proceden de la migración transcutánea de patógenos procedentes del lugar de inserción con la eventual colonización de la punta del catéter. Además, se ha sugerido que la colonización intraluminal procede de conexiones e infusiones contaminadas que contribuyen a infecciones sanguíneas relacionadas con catéteres. Cuanto mayor sea la duración de la cateterización, mayor será la sensibilidad a la colonización bien luminal o bien de la superficie externa de los catéteres. Incluso con el uso de catéteres a corto plazo, se ha informado de infecciones debidas a la contaminación de los lugares de inserción.

Se han desarrollado varios procedimientos para reducir el riesgo de infección que incorporan agentes anti-infecciosos en los dispositivos médicos. Tales dispositivos proporcionan deseablemente niveles eficaces de agente anti-infeccioso durante el periodo durante el que se está usando el dispositivo. Una liberación continua puede ser difícil de lograr, porque puede ser necesario un mecanismo para suministrar agente anti-infeccioso durante un periodo prolongado de tiempo, y la incorporación de cantidades suficientes de agente anti-infeccioso puede afectar negativamente a las características superficiales del dispositivo. Las dificultades que se encuentran al proporcionar una protección antimicrobiana eficaz aumentan con el desarrollo de patógenos fármaco-resistentes.

Una solución potencial a estos problemas es el uso de una combinación sinérgica de agentes anti-infecciosos que necesite concentraciones relativamente bajas de agentes anti-infecciosos individuales que pueden tener diferentes patrones de bio-disponibilidad. Por ejemplo, el documento WO97/25085 se refiere a dispositivos médicos que comprenden combinaciones sinérgicas de clorhexidina y triclosán. Las patentes estadounidenses nº 5.616.338 y 5.019.096 se refieren a dispositivos médicos resistentes a las infecciones que comprenden combinaciones sinérgicas de una sal de plata, una biguanida (tal como la clorhexidina) y un componente polimérico que forman una matriz para proporcionar una liberación continua de la sal de plata y la biguanida.

Las patentes estadounidenses nº 5.165.952 y 5.451.424 se refieren a artículos médicos con clorhexidina tanto recubriéndolos como distribuida en su volumen en los artículos médicos. Cuando la clorhexidina se distribuye en su volumen, esto afecta negativamente a determinadas características del dispositivo tales como la resistencia a tracción, y las altas temperaturas necesarias para la extensión de plásticos, tales como el poliuretano, pueden dañar la clorhexidina.

La patente estadounidense nº 5.089.205 se refiere a la incorporación de clorhexidina bajo la forma de base libre o una de sus sales en un dispositivo médico, tal como un guante, mediante un procedimiento tanto de distribución como de inmersión.

La clorhexidina es un agente antimicrobiano de amplio espectro y se ha usado como antiséptico durante varias décadas con un riesgo mínimo de desarrollo de microbios resistentes. Cuando se usaban sales relativamente solubles de clorhexidina, tales como el acetato de clorhexidina, para impregnar catéteres, la liberación era indeseablemente rápida. La duración de la eficacia anti-microbiana de los dispositivos médicos impregnados con sales de clorhexidina, tales como acetato de clorhexidina, es corta. La clorhexidina bajo la forma de base libre no es soluble en agua o alcohol y no se pueden impregnar cantidades suficientes debido a su baja solubilidad en un sistema disolvente.

Al contrario que la presente invención, ninguna de las referencias anteriormente citadas enseña artículos médicos tratados con una disolución que comprenda una combinación de clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en proporciones concretas, que proporciona una mayor eficacia anti-microbiana mediante una mayor absorción de clorhexidina en el dispositivo médico, una mayor retención de clorhexidina en el dispositivo médico y una liberación prolongada de clorhexidina del dispositivo médico, utilizando niveles relativamente bajos de clorhexidina, y en la que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.

3.0 Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a catéteres tratados con una disolución que comprende uno o más disolventes y una combinación de base sin clorhexidina y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en una relación peso/peso de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:5 (inclusive), preferiblemente de aproximadamente 1:1 de clorhexidina bajo la forma de base libre y sal de clorhexidina. La invención se refiere además a procedimientos de preparación de catéteres exponiéndolos, total o parcialmente, a una disolución que comprende uno o más disolventes y las combinaciones anteriormente citadas de clorhexidina bajo la forma de base libre y sal de clorhexidina, y en la que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.

Esta invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que los catéteres tratados con combinaciones de clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina exhiben una mayor eficacia anti-microbiana debido a una mayor absorción de clorhexidina en el dispositivo médico, una mayor retención de clorhexidina en el dispositivo médico y una liberación prolongada de clorhexidina del dispositivo médico, utilizando niveles relativamente bajos de clorhexidina, y, en determinadas realizaciones no limitativas, en ausencia de agentes que no sean clorhexidina. En concreto, aunque se había descubierto previamente que el triclosán puede ser especialmente útil cuando se usa en conjunción con clorhexidina bajo la forma de base libre, se ha descubierto además que se pueden preparar artículos médicos, según la presente invención, que tienen propiedades anti-microbianas adecuadas sin el uso de triclosán. Por tanto, en realizaciones concretas, los catéteres según la presente invención ofrecen la ventaja de evitar o inhibir una infección evitando también reacciones adversas no deseables a agentes anti-microbianas diferentes de la clorhexidina por individuos alérgicos.

4.0 Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona catéteres tratados con una disolución que comprende uno o más disolventes y una combinación de clorhexidina bajo la forma de base libre ("CHX") y una sal hidrosoluble de clorhexidina y proporciona además procedimientos de preparación de catéteres exponiendo el dispositivo, total o parcialmente, a dicha disolución.

Sin desear quedar ligado a o limitado por ninguna teoría concreta, se cree que la combinación de CHX y una sal hidrosoluble de clorhexidina forman un complejo soluble. Esto explicaría la mayor absorción de clorhexidina en el dispositivo médico, la mayor retención de clorhexidina en el dispositivo médico y la mayor liberación continua de clorhexidina del dispositivo médico utilizando niveles relativamente bajos de clorhexidina en ausencia de agentes diferentes de la clorhexidina.

Lo siguiente son definiciones de términos usados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario:

Las sales hidrosolubles de clorhexidina tienen una solubilidad de al menos aproximadamente 2,0 gramos por 100 ml en agua a 20ºC. Ejemplos de sales hidrosolubles de clorhexidina incluyen diacetato de clorhexidina (también denominado en el presente documento acetato de clorhexidina o "CHA") y digluconato de clorhexidina (o "CHG"), siendo el CHA preferido.

Los artículos médicos que se pueden tratar según la invención están bien fabricados a partir de y/o bien recubiertos o tratados con un polímero biomédico (y, por tanto, se pueden denominar "artículos médicos poliméricos") y están limitados a catéteres, incluyendo catéteres urinarios y catéteres vasculares (por ejemplo, catéteres vasculares periféricos y centrales) y catéteres traqueales.

Los artículos médicos poliméricos que se pueden tratar según la invención también incluyen polímeros biodegradables (tales como ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y policaprolactona (PCL), siendo el PCL preferido. Los catéteres vasculares que se pueden preparar según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, catéteres venosos centrales de un sólo lumen y de múltiples lúmenes, catéteres venosos centrales insertados periféricamente, catéteres de infusiones de emergencia, sistemas de introducción con vaina percutáneos y catéteres de termodilución, incluyendo las conexiones y puertos de tales catéteres vasculares.

El término "artículo médico polimérico hidrófilo" es un artículo médico fabricado a partir de un polímero hidrófilo. Tal como se usa en el presente documento, "polímero hidrófilo" se refiere a polímeros que tienen una absorción de agua mayor al 0,6 por ciento en peso (y, en realizaciones preferidas, menos del 2 por ciento en peso; medida por inmersión durante 24 horas en agua destilada, como se describe en la norma ASTM Designación D570-81) incluyendo, pero sin limitarse a, poliuretanos biomédicos (por ejemplo, poliuretanos basados en éteres y poliuretanos basados en ésteres, como se expone en Baker, 1987, Controlled Release of Biologically Active Agents, John Wiley and Sons, pág. 175-177 y en Lelah y Cooper, 1986, Polyurethanes in Medicine, CRC Press, Inc., Fla. pág. 57-67; poliuretanos que comprenden básicamente esqueletos alifáticos tales como Tecoflex^{TM} 93 A; poliuretanos que comprenden básicamente esqueletos aromáticos tales como Tecothane^{TM} y Pellethane^{TM}), ácido poliláctico, ácido poliglicólico, látex de caucho natural y gasa o material textil higroscópico, incluyendo gasa de algodón y material de sutura de seda.

El término "artículo médico polimérico hidrófobo" es un artículo médico fabricado a partir de un polímero hidrófobo. Tal como se usa en el presente documento, "polímero hidrófobo" se refiere a un polímero que tiene una absorción de agua menor al 0,6% (p/p) e incluye, pero sin no se limita a, polímeros de silicona tales como siliconas médicas (por ejemplo, Silastic Tipo A) o elastómeros (por ejemplo, como se expone en Baker, 1987, en Controlled Release of Biologically Active Agents, John Wiley and Sons, pág. 156-162), Dacron, PTFE (también "teflón"), PTFE expandido, cloruro de polivinilo (PVC), acetato de celulosa, policarbonato y copolímeros tales como copolímeros de silicona-poliuretano (por ejemplo, polímero de poliuretano-silicona interpenetrado PTUE 203 y PTUE 205).

Los términos "tratar", "tratado/a(s)", "tratando", etc., tal como se usan en el presente documento, se refieren a recubrimiento, impregnación o recubrimiento e impregnación de un artículo médico con un agente anti-infeccioso. Los artículos médicos se "tratan" exponiéndolos, durante un periodo eficaz de tiempo, a una disolución de tratamiento, donde "periodo eficaz de tiempo" es el periodo de tiempo suficiente para introducir cualidades anti-infecciosas del agente anti-infeccioso a los artículos. Los artículos médicos se pueden sumergir, empapar o recubrir una de sus superficies de otro modo. El término "sumergido/a" sugiere una exposición más breve a la disolución de tratamiento respecto a "empapar" y, preferiblemente, durante un periodo de tiempo inferior a quince minutos.

Los porcentajes citados en el presente documento se refieren a peso/volumen (p/v), excepto que se indique lo contrario (por ejemplo, volumen/volumen o "v/v").

El término "CFU" significa unidad formadora de colonias.

El término "aproximadamente" indica una variación dentro del 20 por ciento.

La presente invención proporciona artículos médicos tratados con una disolución que comprende uno o más disolventes y una combinación CHX y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en una relación peso/peso de entre aproximadamente 1:1 y 1:5, preferiblemente de aproximadamente 1:1. Tales artículos médicos incluyen artículos médicos poliméricos hidrófilos así como artículos médicos poliméricos hidrófobos fabricados a partir de y/o recubiertos o tratados con un polímero biomédico de este tipo. Además, la presente invención se puede aplicar a artículos médicos que se hayan preparado según las patentes estadounidenses nº 5.616.338 y 5.019.096 de Fox, Jr. y col. y la patente estadounidense nº 5.772.640 de Modak y col. Tales uno o más disolventes se pueden seleccionar del grupo que consiste en agua, alcohol reactivo, hidróxido de amonio, alcohol metílico, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y mezclas de los mismos.

En una realización específica no limitativa, la disolución de tratamiento comprende CHX-CHA en una relación peso/peso de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:5, preferiblemente de aproximadamente 1:1 entre CHX y CHA.

La presente invención proporciona además, en una realización no limitativa, procedimientos de preparación de dispositivos médicos tratando el dispositivo, total o parcialmente, con una disolución que comprende uno o más disolventes y un complejo formado por combinaciones sinérgicas de clorhexidina bajo la forma de base libre y acetato de clorhexidina.

En realizaciones no limitativas, los artículos médicos se pueden tratar con una disolución que comprende las etapas de (i) colocar el artículo médico en una disolución que comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol reactivo, hidróxido de amonio, alcohol metílico, THF, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y mezclas de los mismos y (b) una mezcla de CHX y una sal hidrosoluble de clorhexidina, preferiblemente CHA, preferiblemente en una relación peso/peso de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:5; (ii) empapar el artículo médico en la disolución durante un periodo eficaz de tiempo para permitir que el artículo médico se hinche e incorpore los agentes anti-infecciosos; (iii) retirar el artículo médico de la disolución; y (iv) secar el artículo médico.

Los artículos médicos preparados según la invención se pueden tratar sobre una superficie externa, una superficie interna o ambas. Por ejemplo, y no a modo de limitación, cuando el artículo médico es un catéter que tiene un lumen, se pueden tratar la superficie interna (es decir, luminal) y/o la superficie externa del catéter juntas o independientemente según la invención. Se puede colocar un catéter con un extremo abierto en una disolución de tratamiento de forma que las superficies interna y externa se expongan a la disolución de tratamiento. Alternativamente, se pueden sellar los extremos del catéter antes de colocarlo en la disolución de tratamiento de forma que sólo la superficie externa se exponga a la disolución de tratamiento. Alternativamente, se puede exponer sólo la superficie interna a la disolución de tratamiento si la disolución se empuja, se fuerza hacia fuera o se deja pasar a través de y/o llenar el lumen sin sumergir el catéter en la disolución de tratamiento.

En realizaciones específicas no limitativas, un catéter que tenga un lumen se puede tratar con una disolución que comprende las etapas de (i) exponer el lumen del catéter a una disolución que comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo constituido por agua, alcohol, hidróxido de amonio, alcohol metílico, THF, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y mezclas de los mismos y (b) una mezcla de CHX y una sal hidrosoluble de clorhexidina, preferiblemente CHA, preferiblemente con una relación molar de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:5; (ii) llenar el lumen del catéter con la disolución empujando, forzando hacia fuera o permitiendo el paso de la disolución en el lumen durante un periodo eficaz de tiempo para permitir que el material que rodea el lumen del catéter se hinche e incorpore la clorhexidina; (iii) retirar la disolución del lumen del catéter; y (iv) secar el
catéter.

En los procedimientos anteriores, la duración de la exposición del artículo médico o de una porción del mismo a la disolución de tratamiento puede ser, preferiblemente, pero no como limitación, de diez segundos a una hora. La duración de la exposición del lumen de un catéter puede ser, preferiblemente, pero no como limitación, de diez segundos a dos minutos. Periodos de exposición mayores se pueden usar siempre y cuando no se produzca un deterioro no deseable del artículo médico.

Las disoluciones de tratamiento opcionalmente pueden comprender además (i) un ácido orgánico, con una concentración de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5 por ciento, preferiblemente entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 2 por ciento; (ii) un agente anti-inflamatorio, con una concentración de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5 por ciento, preferiblemente de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 1 por ciento; (iii) un hidrogel, con una concentración de entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 10 por ciento, preferiblemente de entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 5 por ciento; y/o un polímero con una concentración de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 6 por ciento, preferiblemente de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 4 por ciento.

5.0 Ejemplos de trabajo

Los siguientes procedimientos se usaron para realizar los experimentos analizados en los siguientes ejemplos, a menos que se indique lo contrario:

Procedimiento de tratamiento de un artículo médico con la disolución. El artículo médico se trató exponiendo todo el artículo médico, o una porción del mismo, a una disolución que contenía sólo CHA, sólo CHX o la combinación CHX-CHA en diversas cantidades en un sistema disolvente. El artículo médico, o una porción del mismo, se expuso empapando el artículo en la disolución durante 100 segundos antes de retirar el artículo de la disolución. Para artículos, tales como catéteres, que tenían un lumen interno, la disolución se empujó en el lumen y se dejó permanecer durante 100 segundos antes de su retirada.

Procedimiento de determinación de la absorción de fármacos. La cantidad de absorción de fármacos en los artículos médicos poliméricos tratados se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una extracción en alcohol.

Procedimiento de determinación de la eficacia anti-microbiana a largo plazo en el lumen de un catéter. Para determinar la duración de la eficacia anti-microbiana en lúmenes de los catéteres expuestos a disoluciones de tratamiento, los catéteres se perfundieron durante 7 días usando el siguiente modelo de perfusión continua. Los lúmenes distales de catéteres se conectaron a una bomba peristáltica en un bucle cerrado, en el que se perfundieron 1,5 L de caldo tripticasa soya al 10% (v/v) en disolución salina de forma continua reciclándola a través de cada lumen del catéter a una velocidad de 83 ml/h durante 7 días. El octavo día los catéteres se desconectaron y se usaron para la evaluación de la adherencia bacteriana.

Procedimiento de evaluación de adherencia microbiana al lumen de un catéter. Después de la perfusión de los catéteres durante 7 días como se expuso anteriormente, los lúmenes distales de cada catéter se llenaron con un cultivo de 10 CFU/ml de bacteria o levadura. En el caso de exposición a E. aerogenes, P. aeruginosa y C. albicans, se usaron cultivos que contenían 10^{6} CFU/ml. Los extremos de los catéteres se termosellaron y los catéteres se incubaron durante 24 horas en un agitador orbital a 37ºC. Después de 24 horas, los cultivos de sellado se recogieron del lumen y se sub-cultivaron después de dilución en serie usando un medio de inactivación del agente. Se esterilizó la superficie externa de todo el catéter limpiando la superficie externa con un paño con alcohol. Después, los lúmenes se lavaron con 20 ml de caldo tripticasa soya para eliminar las bacterias no adherentes. El cuerpo de los catéteres se subdividió en segmentos de 2 cm, que se cortaron además en sub-segmentos de 2 mm. Los sub-segmentos se colocaron en 4,0 ml de medio de inactivación del agente y se sometieron a ultrasonidos en un baño de agua a 4ºC usando un Astrasan Sonicator (modelo 9T) a 60 KHerzios. Después, se sub-cultivaron 0,5 ml del extracto en una placa de agar tripticasa soya y se incubaron a 37ºC durante 24 horas. Entonces, se determinaron los recuentos de
colonias.

Procedimiento de evaluación de adherencia bacteriana a discos de trozos de tejido blando de PTFE. Se empaparon y agitaron discos de politetrafluoroetileno (PTFE) en 3,0 ml de medio que contenía el 50% (v/v) de suero bovino adulto y el 50% (v/v) de caldo tripticasa soya. El medio se cambió los días 1, 2 y 4. El cuarto día, se añadieron 10^{5} CFU/ml de bacteria al medio. El quinto día, los discos se retiraron, se enjuagaron y se enrollaron en agar de inactivación de fármaco. Las placas se incubaron entonces durante 24 horas a 37ºC. Después, se determinaron los recuentos de colonias.

Procedimiento de determinación de zonas de inhibición. Las zonas de inhibición se midieron germinando una cantidad especificada de bacteria en una placa de agar tripticasa soya. Entonces, se colocaron tres unidades de una cantidad especificada de artículo médico en la placa. Las placas se incubaron a 37ºC durante 24 horas. Las zonas de inhibición se midieron entonces para el día 1. Para medir las zonas de inhibición el día 2 y los días posteriores, las unidades de artículo médico se transfirieron a una placa nueva de agar preparado de forma similar, se incubaron a 37ºC durante 24 horas y se midieron las zonas sin colonias.

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5.1 Ejemplo Catéteres centrales venosos de poliuretano

Los catéteres venosos centrales de poliuretano, que son artículos médicos poliméricos hidrófilos, se separaron en tres grupos idénticos por lo demás de catéteres y se trataron independientemente con una disolución que bien (i) no contenía agentes antimicrobianos; o (ii) sólo contenía CHA; o (iii) contenía una combinación de CHX y CHA ("CHX-CHA") según la presente invención. En concreto, las superficies luminales de los catéteres se trataron independientemente con una de las siguientes disoluciones:

(1) un sistema disolvente con el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF sin agentes antimicrobianos;

(2) el 2,4% de CHA en un sistema disolvente con el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF; y (3) el 1,2% de CHX y el 1,2% de

\hbox{CHA en un sistema disolvente con
el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20%  (v/v) de THF.}

La disolución se expuso a la superficie luminal del catéter empujando la disolución en el lumen y permitiendo que la disolución permaneciera en el lumen durante 100 segundos. Después, la disolución se retiró y se conectaron los lúmenes distales de los catéteres a una bomba peristáltica en un bucle cerrado, en el que se perfundieron 1,5 L de tripticasa soya al 10% en disolución salina de forma continua reciclándola a través de cada lumen del catéter a una velocidad de 83 ml/h durante 7 días, según el procedimiento de perfusión continua analizado anteriormente. El octavo día los catéteres se desconectaron y se ensayó la capacidad de las bacterias de adherirse a los lúmenes como se expone a continuación.

Los lúmenes distales de cada uno de los tres grupos de catéteres se llenaron independientemente con 8 x 10^{8} CFU/ml de cultivo de S. epidermidis. Los extremos de los catéteres se termosellaron y los catéteres se incubaron durante 24 horas en un agitador orbital a 37ºC. Después de 24 horas, los cultivos de sellado se recogieron del lumen y se sub-cultivaron después de dilución en serie usando un medio de inactivación del agente. Se esterilizó la superficie externa de todo el catéter limpiando la superficie externa con un paño con alcohol. Después, los lúmenes se lavaron con 20 ml de tripticasa soya para eliminar las bacterias no adherentes. Los cuerpos de los catéteres se subdividieron en segmentos de 2 cm, que se cortaron además en sub-segmentos de 2 mm. Los sub-segmentos se colocaron en 4,0 ml de medio de inactivación del agente y se sometieron a ultrasonidos en un baño de agua a 4ºC usando un Astrasan Sonicator (modelo 9T) a 60 KHerzios. Después, se sub-cultivaron 0,5 ml del extracto en una placa de agar tripticasa soya y se incubaron a 37ºC durante 24 horas. Entonces, se determinaron los recuentos de colonias y se muestran a continuación en la tabla 1.

TABLA 1

1

Las superficies luminales de los catéteres también se ensayaron según las técnicas anteriormente descritas para evaluar la adherencia de una amplia gama de organismos. Las superficies luminales de los catéteres se trataron independientemente con las siguientes disoluciones:

(1) un sistema disolvente con el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF sin agentes antimicrobianos; y

(2) el 1,2% de CHX y el 1,2% de CHA en un sistema disolvente con el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF.

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Las superficies luminales se expusieron a las disoluciones respectivas durante 100 segundos. Después, las disoluciones se retiraron y los lúmenes se perfundieron según el procedimiento de perfusión continua analizado anteriormente.

El octavo día los catéteres se desconectaron y se evaluó la sensibilidad a la adherencia microbiana. Los lúmenes distales de cada grupo de catéteres se llenaron independientemente con las siguientes cantidades de bacteria (S. aureus, P. aeruginosa y Enterobacter) o levadura (C. albicans):

(1): 8 x 10^{8} CFU/ml de cultivo de S. aureus;

(2): 8 x 10^{6} CFU/ml de cultivo de P. aeruginosa;

(3): 8 x 10^{8} CFU/ml de cultivo de Enterobacter; y

(4): 8 x 10^{6} CFU/ml de cultivo de C. albicans.

Los cuatro sub-grupos de lúmenes se prepararon para evaluar la adherencia microbiana a los lúmenes de los catéteres como se describió anteriormente. Los extremos de los catéteres se termosellaron, incubaron, sub-cultivaron, esterilizaron externamente, lavaron, sub-dividieron, colocaron en un medio de inactivación y sometieron a ultrasonidos según las técnicas anteriormente expuestas. Después, se sub-cultivaron, incubaron y examinaron 0,5 ml del extracto para determinar los recuentos de colonias. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 2.

TABLA 2

2

Los resultados mostrados en la tabla 1 demuestran el efecto antimicrobiano sinérgico del tratamiento de un lumen de un catéter venoso central de poliuretano con una disolución que comprende la mezcla de CHX y CHA. La tabla 2 muestra que los artículos tratados con CHX y CHA exhiben una mayor eficacia sobre una amplia variedad de organismos disminuyendo la adherencia luminal sustancialmente más que los artículos no tratados con agentes antimicrobianos.

En un estudio adicional, la superficie luminal de tres grupos de catéteres venosos centrales de poliuretano idénticos por lo demás se trataron independientemente con una de las siguientes tres disoluciones:

(1) el 2% de CHA en un sistema disolvente con el 80% (v/v) de etanol y el 20% (v/v) de THF;

(2) el 0,625% de CHX y el 1,375% de CHA en un sistema disolvente con el 80% (v/v) de etanol más el 20% (v/v) de THF; y (3) el 1% de CHX y el 1% de CHA en un sistema disolvente con el 80% (v/v) de etanol más el 20% (v/v) de THF.

La disolución se empujó en el lumen y se permitió que permaneciera durante 100 segundos.

La cantidad de absorción de clorhexidina en los catéteres se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una extracción con alcohol.

Para determinar la cantidad de retención de fármaco y la eficacia anti-microbiana, los catéteres se perfundieron durante 6 días con 1,500 L de disolución salina al día. Los catéteres tratados se estudiaron el día 1 y el día 6 después de la perfusión para determinar la cantidad de retención de fármaco. La clorhexidina en el catéter después de la perfusión se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una extracción con alcohol. La actividad anti-bacteriana se midió el día 6 después de perfusión mediante un recuento de CFU/cm de S. epidermidis. La tabla 3 muestra los resultados de la absorción, la retención de fármaco y la actividad anti-bacteriana de los catéteres tratados.

TABLA 3

3

Estos resultados demuestran el efecto antimicrobiano sinérgico del tratamiento de un lumen de un catéter venoso central de poliuretano con una disolución que comprende una mezcla de CHX y CHA.

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5.2 Ejemplo Catéteres urinarios

Los catéteres hidrófilos urinarios se separaron en dos grupos idénticos por lo demás y todas las partes de los catéteres (es decir, las superficies externas y luminales del catéter) se trataron con una disolución que contenía:

(1) el 4% de CHA en un sistema disolvente con el 85% (v/v) de THF y el 15% (v/v) de metanol; o

(2) el 2% de CHX más el 2% de CHA en un sistema disolvente con el 85% (v/v) de THF y el 15% (v/v) de metanol.

Los catéteres de cada grupo se empaparon en la respectiva disolución durante de 30 minutos a una hora. Después, los catéteres se retiraron de la disolución.

La cantidad de absorción de clorhexidina se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una extracción con alcohol, cuyos resultados se muestran a continuación en la tabla 4.

Los dos grupos de catéteres se expusieron independientemente a cultivos de P. aeruginosa y C. albicans para estudiar la eficacia anti-microbiana del artículo médico. Se sembraron placas de agar tripticasa soya con 0,3 ml de P. aeruginosa y C. albicans de 10^{8} CFU/ml, respectivamente. Después, se colocó una longitud de 0,5 cm de catéter urinario en cada placa con tres unidades por placa. Las placas se incubaron entonces durante 24 horas a 37ºC. Después de 24 horas, las zonas de inhibición se midieron el día 1. Para medir las zonas de inhibición para del día 2 al día 6, el procedimiento se repitió transfiriendo las unidades a placas de agar nuevas preparadas de forma similar. Los resultados se muestran en la tabla 4.

TABLA 4

4

Estos resultados demuestran el efecto antimicrobiano sinérgico del tratamiento de un lumen de catéteres urinarios con una disolución que comprende una mezcla de CHX y CHA.

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5.3 Ejemplo de referencia Trozos de tejido blando de PTFE

Se trataron discos cortados de trozos de tejido blando de PTFE, que son artículos médicos poliméricos hidrófobos, con una disolución que contenía sólo CHA y con una disolución que contenía un complejo de CHX-CHA según la presente invención. Se trataron grupos de discos que tenían 1 mm de espesor durante una hora con una de las siguientes disoluciones:

(1) el 0,4% de CHA en un sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol; o

(2) el 0,2% de CHX y el 0,2% de CHA en un sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol.

La cantidad de absorción de clorhexidina en los discos de PTFE se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una extracción con alcohol y los resultados se muestran a continuación en la tabla 5.

Los dos grupos de discos se expusieron independientemente a cultivos de P. aeruginosa y S. epidermidis para estudiar su eficacia anti-microbiana. Se sembraron placas de agar tripticasa soya con 0,3 ml de P. aeruginosa y C. albicans de 10^{8} CFU/ml, respectivamente. Después, se colocaron discos de 0,5 cm de diámetro en cada placa con tres unidades por placa. Las placas se incubaron entonces durante 24 horas a 37ºC. Después de 24 horas, las zonas de inhibición se midieron para el día 1. El procedimiento se repitió transfiriendo los discos a placas de agar nuevas preparadas de forma similar para del día 2 al día 6. Las zonas de inhibición se muestran en la tabla 5.

TABLA 5

5

Estos resultados demuestran el efecto sinérgico del tratamiento de trozos de tejido blando de PTFE con una disolución que comprende una mezcla de CHX y CHA.

Se estudió la adherencia bacteriana sobre discos de trozos de tejido blando de PTFE tratados sólo con CHA, sólo con CHX o con una mezcla de CHA y CHX. Se separaron discos de 2 mm de espesor en cuatro grupos y se trataron independientemente con una de las siguientes disoluciones:

(1) un sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol sin agentes antimicrobianos;

(2) el 0,4% de CHA en un sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol;

(3) el 0,4% de CHX en un sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol; y

(4) el 0,2% de CHX y el 0,2% de CHA en un sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol.

Para determinar la adherencia bacteriana al PTFE, se empaparon y agitaron tres discos de 1 cm de diámetro de trozos en cada grupo de tratamiento en 3,0 ml de medio que contenía el 50% (v/v) de suero bovino adulto y el 50% (v/v) de caldo tripticasa soya. El medio se cambió los días 1, 2 y 4. El cuarto día, se añadieron 10^{5} CFU/ml de S. aureus al medio. El quinto día después de agitación en el medio los discos se retiraron, se enjuagaron y se enrollaron en placas de agar de inactivación de fármaco. Las placas se incubaron entonces durante 24 horas a 37ºC. Después, se determinaron los recuentos de colonias y se determinó la cantidad de agente antimicrobiano presente en los discos extrayendo el agente antimicrobiano del disco con alcohol, seguido de una medida espectrofotométrica. Los resultados se muestran en la tabla 6.

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TABLA 6

6

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5.4 Ejemplo Catéteres venosos centrales de poliuretano

En un estudio adicional de las propiedades de retención de fármaco de catéteres venosos centrales de poliuretano tratados con una disolución que contiene una combinación de CHX y CHA ("CHX-CHA") según la presente invención, las superficies externas de catéteres idénticos por lo demás se trató con (i) CHA y sulfadiazina de plata ("AgSD") y (ii) CHX-CHA y AgSD. En concreto, los extremos de los catéteres se sellaron y las superficies externas de los catéteres se impregnaron sumergiendo los catéteres cerrados durante 5 segundos en una de las siguientes disoluciones:

(1) 3,5% de CHA + 0,75% de AgSD + 3% de 93A + 1% de 60D;

(2) 2% de CHA + 1,5% de CHX + 0,75% de AgSD + 3% de 93A + 1% de 60D; y

(3) 2% de CHA + 1,5% de CHX + 0,75% de AgSD + 2,5% de 93A + 2% de 60D.

Los catéteres tratados se ensayaron entonces respecto a la retención de fármacos para diversos tiempos usando un modelo de tracto de agar in vitro (procedimiento A) o un modelo subcutáneo de rata in vivo (procedimiento B).

Procedimiento A: Los cuerpos de los catéteres tratados se subdividieron en segmentos de 4 cm y se implantaron en 12,5 ml de un medio de cultivo de 0,5 de agar + 0,03 de tripticasa soya ("TSB") + 20% de suero de bobino adulto ("BAS") + 0,5% de Parmalat en un tubo de cultivo de 15 ml. Los segmentos de catéter se transfirieron a un medio nuevo los días 8, 26, 33 y 40 para simular la tolerancia de fármaco in vivo. Los niveles de fármaco se determinaron los días 8, 14, 22 y 50.

Procedimiento B: Los cuerpos de los catéteres tratados se subdividieron en segmentos de 4 cm y se implantaron bajo la piel de las ratas de ensayo. Los segmentos de catéter se retiraron los días 8, 14 y 22 para la determinación de los niveles de fármaco.

Para determinar el nivel de fármaco, se extrajeron segmentos de 1 cm de los catéteres con 2 ml de diclorometano. Después, se añadieron 4 ml de alcohol reactivo para eliminar la clorhexidina de la capa de diclorometano. Los resultados se leyeron espectrofotométricamente a 251 nm para determinar las concentraciones. Los niveles de fármaco, medidos en \mug/cm, se determinaron con el tiempo y se muestran para los catéteres ensayados con el procedimiento A en la tabla 7 y para los catéteres ensayados con el procedimiento B en la tabla 8 a continuación.

TABLA 7

7

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TABLA 8

8

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Estos resultados demuestran que los niveles de fármaco de los catéteres tratados con CHX-CHA y AgSD tienen una retención de fármaco significativamente mayor según cualquiera de los procedimientos de ensayo que los catéteres tratados con niveles de fármacos similares de CHA sólo con AgSD. Además, se observa que cambiar el componente polimérico de la disolución de tratamiento que contiene CHX-CHA de 3% de 93A + 1% de 60D a 2,5% de 93A + 2% de 60D mejoró la eficacia de la retención de fármaco.

Los catéteres se prepararon para evaluar la adherencia bacteriana a las superficies externas de cada uno de los tres grupos de catéteres descritos anteriormente. Los catéteres de cada uno de los tres grupos se implantaron independientemente según bien el modelo de tracto de agar (procedimiento A) o el modelo subcutáneo de rata (procedimiento B) descritos anteriormente y se infectaron con Staphylococcus aureus con diversos intervalos de tiempo. La adherencia bacteriana se determinó 7 días después de la infección. Con el procedimiento A, el medio se cambió los días 8, 26, 33 y 40, como se indicó anteriormente, y se infectó los días 14, 29 y 44 con 20 \mul de una suspensión l x l0^{7} cfu/ml of S. aureus. Con el procedimiento B, cada segmento de catéter se infectó 25 \mul de una suspensión de 1 x l0^{8} cfu/ml de S. aureus el día 21. El cuerpo de los catéteres se subdividió en sub-segmentos de 1 cm, se colocaron en 4,0 ml de medio de inactivación de fármaco y se sometieron a ultrasonidos en un baño de agua a 4ºC usando un Astrasan Sonicator (modelo 9T) a 60 KHerzios. Después, se sub-cultivaron 0,5 ml del extracto en una placa de agar tripticasa soya y se incubaron a 37ºC durante 24 horas. Entonces, se determinaron los recuentos de colonias. Los resultados de los recuentos de colonias con los procedimientos A y B se muestran en la tabla 9 según el día de
infección.

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TABLA 9

9

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Estos resultados demuestran que con los procedimientos A y B todos los grupos de catéteres fueron eficaces hasta el día 21 tras el implante. Sin embargo, el día 44 después de la infección los catéteres tratados con CHX-CHA y AgSD según la presente invención tuvieron una colonización significativamente menor que los catéteres con niveles de fármacos similares de CHA y AgSD sin combinación con CHX. Además, se observa que cambiar el componente polimérico de la disolución de tratamiento que contiene CHX-CHA de 2,5% de 93A + 2% de 60D a 3% de 93A + 1% de 60D dio como resultado una colonización incluso menor.

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5.5 Ejemplo de referencia Trozos de tejido blando de PTFE expandido

En un estudio adicional de las propiedades de retención de fármaco y de adherencia bacteriana de trozos de tejido blando, discos cortados de trozos de tejido blando de PTFE expandido se trataron independientemente con una de las siguientes disoluciones que contienen las cantidades especificadas de CHA, un complejo de CHX-CHA según la presente invención, carbonato de plata ("Ag_{2}CO_{3}"), triclosán ("TC") y/o policaprolactona ("PCL") en un sistema disolvente que contiene hidróxido de amonio ("NH_{4}OH"), alcohol de metilo ("MetOH") y tetrahidrofurano
("THF"):

(1) 0,4% de CHA + 0,2% de Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF;

(2) 0,4% de CHA + 0,1% de Ag_{2}CO_{3} + 1% de PCL (p/v) en 10% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 80% (v/v) de THF;

(3) 0,2% de CHA + 0,2% de CHX + 0,2% de Ag_{2}CO_{3} en 10% (v/v) de NH4OH + 10% (v/v) de MetOH + 80% (v/v) de THF;

(4) 0,2% de CHA + 0,2% de CHX + 0,1% de Ag_{2}CO_{3} + 1% (p/v) de PCL en 10% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 80% (v/v) de THF;

(5) 0,2% de CHA + 0,2% de TC + 0,2% de Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF;

(6) 0,1% de CHA + 0,1% de CHX + 0,2% de TC +0.2% de Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF;

(7) 0,1% de CHA + 0,1% de CHX + 0,2% de TC +0,1% de Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF;

(8) 0,1% de CHA + 0,1% de CHX + 0,2% de TC + 0,1% de Ag_{2}CO_{3} + 1% (p/v) de PCL en 10% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 80% (v/v) de THF;

(9) 0,4% de CHA + 0,2% de TC en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF; o

(10) 0,2% de CHA + 0,2% de CHX + 0,2% de TC en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF.

Se trataron grupos de discos que tenían 1 mm de espesor durante una hora con una de las disoluciones anteriores. La cantidad de absorción de fármaco se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una extracción con alcohol. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 10.

Para determinar la adherencia bacteriana a los trozos de tejido blando de PTFE expandido, se empaparon seis discos de 1 cm^{2} y 1 mm de espesor de material de reparación de tejido blando de PTFE expandido de cada grupo de tratamiento en un medio que contenía el 50% (v/v) de BAS y el 50% (v/v) de TSB, se incubaron a 37ºC y se agitaron en un agitador a 50 RPM. Cada intervalo de 7 días los trozos se retiraron, se enjuagaron y se colocaron en medio nuevo constituido por el 50% (v/v) de BAS y el 50% (v/v) de TSB infectado con 10^{5} cfu de Staphylococcus aureus, que está disponible en la colección americana de cultivos tipo, ATCC nº 10390. Después de cada periodo de 24 horas de incubación a 37ºC y agitación a 50 RPM, los trozos se retiraron, se transfirieron, se enjuagaron dos veces y se colocaron en la superficie de agar de inactivación de fármaco D/E para determinar de forma semi-cuantitativa el número de organismos adherentes. Se consideraron colonizados los trozos con más de 100 cfu/cm^{2}. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 10.

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TABLA 10

10

11

12

Estos resultados demuestran el efecto sinérgico del tratamiento de los trozos de tejido blando de PTFE expandido con una mezcla de CHX y CHA, concretamente cuando se compara la significativa mejora en la retención de clorhexidina y la mayor duración de la eficacia de los trozos de los grupos (3), (4) y (10) en comparación con los grupos (1), (2) y (9), respectivamente.

La tabla 10 demuestra además las ventajas de una mayor absorción de clorhexidina usando PCL en la disolución de tratamiento de los trozos de los grupos (2) y (4) en comparación con los trozos de los grupos (1) y (3), respectivamente. El PLC también proporciona la ventaja de una duración de la eficacia significativamente mayor, como se demuestra comparando los trozos del grupo (8) con el grupo (7), lo que demuestra que la duración de la actividad se triplica desde menos de 14 días a más de 21 días a pesar de los menores niveles totales de fármacos. El PLC también es ventajoso de usar cuando se compara con otros polímeros biodegradables, debido a que no afecta a la flexibilidad y blandura del trozo de PTFE-e resultante.

Claims

1. Un catéter antimicrobiano preparado tratando un catéter polimérico, durante un periodo eficaz de tiempo, con una disolución que comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, metanol y mezclas de los mismos y una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidinabajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre aproximadamente 1:1 y 1:5 y en el que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.

2. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1, en el que la relación es 1:1.

3. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1, en el que el disolvente es metanol.

4. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de entre el 10 y el 30 por ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y entre el 70 y el 90 por ciento (volumen/volumen) de etanol.

5. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla del 20 por ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y el 80 por ciento (volumen/volumen) de etanol.

6. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de entre el 75 y el 95 por ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y entre el 5 y el 25 por ciento (volumen/volumen) de metanol.

7. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 6, en el que el disolvente es una mezcla del 85 por ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y el 15 por ciento (volumen/volumen) de metanol.

8. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1, en el que el catéter tiene un lumen que se trata, durante un periodo eficaz de tiempo, con una disolución que comprende un disolvente y una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5.

9. Un catéter antimicrobiano preparado tratando un catéter polimérico, durante un periodo eficaz de tiempo, con una disolución que comprende metanol y una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación peso a peso entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5, y en el que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.

10. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en el que el catéter es un catéter polimérico hidrófilo.

11. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que la sal hidrosoluble de clorhexidina es diacetato de clorhexidina.

12. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en el que la disolución comprende además una sustancia seleccionada del grupo que consiste en (i) un ácido orgánico, con una concentración de entre el 0,1 y el 5 por ciento; (ii) un agente anti-inflamatorio, con una concentración de entre el 0,1 y el 5 por ciento; y (iii) un hidrogel, con una concentración de entre el 0,5 y el 10 por ciento.

13. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 12, en el que la concentración de ácido orgánico en la disolución es de entre el 0,1 y el 2 por ciento.

14. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 12, en el que la concentración de agente anti-inflamatorio en la disolución es de entre el 0,1 y el 1 por ciento.

15. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 12, en el que la concentración de hidrogel en la disolución es de entre el 1 y el 5 por ciento.

16. El catéter antimicrobiano de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, preparado además exponiendo el catéter polimérico durante de diez segundos a dos minutos a la disolución.

17. Un procedimiento de preparación de un catéter que comprende

(i) colocar el catéter en una disolución que comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol reactivo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, metanol y una mezcla de los mismos; y (b) una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;

(ii) empapar el catéter en la disolución durante un periodo eficaz de tiempo para permitir que el catéter se hinche;

(iii) retirar el catéter de la disolución;

(iv) secar el catéter; y

en el que el procedimiento no incluye el uso de triclosán.

18. Un procedimiento de preparación de un catéter según la reivindicación 17, comprendiendo además el catéter un lumen y comprendiendo además el procedimiento

(i) colocar el lumen en una disolución que comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol reactivo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, metanol y mezclas de los mismos; y (b) una mezcla que consiste esencialmente por en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;

(ii) llenar el lumen con la disolución durante un periodo eficaz de tiempo para permitir que el lumen se hinche;

(iii) retirar la disolución del lumen; y

(iv) secar el catéter.

19. Un procedimiento de preparación de un catéter que comprende

(i) colocar el catéter en una disolución que comprende (a) metanol; y (b) una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación peso a peso entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;

(ii) empapar el catéter para que esté en contacto con la disolución durante un periodo eficaz de tiempo para permitir que el catéter se hinche;

(iii) retirar el catéter de la disolución;

(iv) secar el catéter; y

en el que el procedimiento no incluye el uso de triclosán.

20. Un procedimiento de preparación de un catéter según la reivindicación 19, comprendiendo además el catéter un lumen y comprendiendo además el procedimiento

(i) colocar el lumen en una disolución que comprende (a) metanol; y (b) una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación peso a peso entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;

(iii) retirar la disolución del lumen; y

(iv) secar el catéter.