ES2847161T3 - Boquilla de catéter de plástico que contiene fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido de modo dispersomolecular - Google Patents

Abstract

Boquilla de catéter de plástico no elastomérico termoplástico que contiene fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido homogéneamente de modo dispersomolecular, en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan).

Description

DESCRIPCIÓN

Boquilla de catéter de plástico que contiene fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido de modo dispersomolecular

Es objetivo de la presente invención una boquilla de catéter de plástico no elastomérico, que contiene fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido de modo dispersomolecular.

Las infusiones mediante catéteres centrales y periféricos son componente esencial de la medicina intensiva, así como del manejo (perioperativo) de pacientes seriamente enfermos. La alimentación parenteral, sustitución de líquidos, vigilancia hemodinámica y la entrega de medicamentos por regla general continua, colocan las indicaciones más importantes (Schierholz, M., Rump, A. F. E., Pulverer, G., Kathetermaterialien: Schwierige Suche nach neuen Werkstoffen, Deutsches Árzteblatt 95(17), A1007-1009, (1998)). La dimensión de la creciente problemática de infecciones nosocomiales asociadas con catéteres se torna clara mediante pocos números: para casi 30 millones por año de catéteres de vena implantados de modo central (ZVK), la tasa de las sepsis asociadas con los catéteres está en 2,8 a 10 % de todos los pacientes de cuidados intensivos (D. Maki et al., The risk of bloodstream infection in adults with different intravascular devices: A systematic review of 200 published prospective studies, Mayo Clin Proc. 81(9): 1159-1171, 2006).

La tasa de letalidad varía, dependiendo de los datos de literatura, entre 4-20 %. A las consecuencias clínicas agravantes, siguen las económicas: prolongación de la permanencia en medicina intensiva en hasta 6,5 días, prolongación de la duración de estadía en el hospital en total hasta 12,5 días con un sobrecoste financiero de más de USD 10.000 (A.Simon et al, Healthcare associated infections in pediatric cancer patients: results of a prospective surveillance study from university hospitals in Germany and Switzerland, BMC Infectious disease, 8:70-79), 2008). Las boquillas de catéter, piezas de boquilla, conectores, adaptadores, septa, válvulas de conexión, llaves de paso, puertos de inyección, puertos de inyección, cierres Luer, cajas de acoplamiento conectables o atornillables, como también cierres de tuberías contaminados infectan el lumen del catéter y después de algunos días de permanencia del catéter se tornan igualmente infecciosos de manera relevante como la vía subcutánea (Sitges-Serra A, Linares J, Garau J: Catheter sepsis: the clue is the hub. Surgery 97 (1985) 355-357. Schierholz Jorg M, Pulverer Gerhard, Rump Alexis FE: Katheter-Materialien: Schwierige Suche nach neuen Werkstoffen. Dtsch Arztebl 95 (1998) A1006-A1009). Las boquillas de los catéteres hacen posible, conectar equipos de medicina en el extremo proximal de una manguera de catéter o en la válvula de conducción de una cánula venosa periférica, para la conducción o retiro de líquidos por medio de inyección, infusión o transfusión, para lo cual existen cajas de acoplamiento conectables o atornillables. Las boquillas pueden estar equipadas con un elemento de cierre (Stop Cocks).

El mismo problema es válido para piezas contaminadas de unión (o espaciadores) de una terapia por inhalación, por ejemplo la terapia por medicamentos para EPOC y asma, los contaminantes microbianos pueden llegar en este caso al tracto respiratorio.

Es objetivo de la presente invención evitar las desventajas descritas anteriormente y suministrar boquillas de catéter con actividad antimicrobiana, para la prevención de contaminaciones e infecciones.

El objetivo en que se basa la invención es logrado mediante una boquilla de catéter dotada de antimicrobiano, de acuerdo con la reivindicación 1. Las reivindicaciones secundarias dependientes de ella se refieren a formas particulares de realización de la boquilla de catéter de acuerdo con la invención.

Contrario a los dispositivos médicos divulgados en el documento WO 2006/032904A2, la boquilla de catéter de acuerdo con la invención está impregnada no sólo con el principio activo antimicrobiano usado de acuerdo con la invención, sino que de acuerdo con la invención el principio activo, fenoxifenol policlorado, está presente de modo dispersomolecular en el plástico no elastomérico, en el cual consiste la boquilla de catéter. Sólo mediante este rasgo puede desarrollar la boquilla de catéter de acuerdo con la invención, sus propiedades ventajosas. Si la boquilla de catéter estuviera solamente impregnada como es posible de acuerdo con el estado de la técnica para plásticos elastoméricos, en un corto periodo de tiempo la boquilla de catéter perdería muy fuertemente su eficacia antimicrobiana (efecto de explosión) y perdería sus propiedades mecánicas, y con ello ya no se podría garantizar de manera confiable su propósito. La distribución de modo dispersomolecular del principio activo antimicrobiano es en un polímero no elastomérico de forma estable, frente a la divulgación de acuerdo con el documento WO 2006/032904A2, una boquilla novedosa y no evidente en sí misma.

El documento WO 02/066595A1 se refiere a un séptum de un plástico elastomérico, que no es adecuado para la formación de una boquilla de catéter en el sentido de acuerdo con la invención.

El documento US 2003/0133831 A divulga conectores para catéter, consistentes en material polimérico (por ejemplo poliuretano, polipropileno, polietileno, PVC), que está impregnado con Triclosan.

La boquilla de catéter de acuerdo con la invención está manufacturada a partir de plástico no elastomérico termoplástico, que contiene de manera homogénea fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido de modo dispersomolecular, en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan). Irgasan es un nombre comercial conocido en general del 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol.

La figura 1 muestra zonas de inhibición de Rigidex de polietileno Irgasan de la cepa KH 6 de S. epidermidis.

La figura 2 muestra un registro de microscopía de electrones en cuadrícula de la distribución dispersomolecular de Rigidex-Irgasan 1 %.

La figura 3 muestra resultados de una prueba de citotoxicidad de fibroblastos (MTT) con diferentes sustancias antimicrobianas.

La boquilla de catéter de acuerdo con la invención exhibe fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido de modo dispersomolecular de manera homogénea, en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol. El experto entiende por el concepto de distribuido de modo disperso molecular, entre otros, tamaños de partícula < 1|jm. En el contexto de la invención, el experto entiende en particular un fenoxifenol policlorado (PCPP) dispuesto de manera dispersa en el material polimérico del cual está formada la boquilla de catéter, en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol. Al respecto, el tamaño de las partículas de fenoxifenol policlorado (PCPP), en particular partículas de 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol está acondicionado de modo que está presente de modo macroscópico un material homogéneo. En particular, en el material polimérico, el tamaño de las partículas es menor que 10 nm, en particular menor que 1 nm. Los sistemas dispersomoleculares son soluciones claras y transparentes en las cuales no es reconocible una interfaz. Se distinguen porque son físicamente estables y homogéneas, es decir, porque los iones y moléculas disueltos no se dejan separar del solvente por filtración o centrifugación (solución verdadera). Con ello, se diferencian de sustancias que están presentes solamente en modo coloidal o dispersas de modo grueso.

Típicamente, el fenoxifenol policlorado (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, está presente en la boquilla de catéter en una cantidad de por lo menos 0,01 % en peso, en particular de 0,05 % en peso a 10 % en peso, referida al peso de la boquilla de catéter.

Los plásticos están clasificados de manera aproximada en elastómeros, termoplásticos y duroplásticos. Los plásticos usados de acuerdo con las invenciones pertenecen a los termoplásticos.

El plástico de la boquilla de catéter es elegido de entre el grupo consistente en plásticos no elastoméricos termoplásticos. Son plásticos adecuados en particular policarbonatos, no elastómeros, poliuretanos duros, polietileno (preferentemente HDPE), polipropileno, polibutadieno, polibutileno, policetona, poliestirenos, polisulfonas, polietilentereftalato, poliamidas, poliacrilatos, PVC y otros polímeros usados en la técnica de medicina para boquillas de catéter o llaves de paso. Por ejemplo, los plásticos no elastoméricos tienen una temperatura de transición por encima de la temperatura ambiente (25 °C). También es adecuado el plástico no elastomérico, que tiene una temperatura de transición vítrea por encima de la temperatura de aplicación. Por ejemplo se distinguen por una elevada fracción cristalina en el polímero (ejemplo PE-HD aproximadamente 80 % de fracción cristalina frente a PE-LD 30 %) y por regla general tienen forma estable frente a las influencias mecánicas habituales del uso. Las formas típicas de realización de la boquilla de catéter de acuerdo con la invención son las siguientes: conectores, piezas de conexión, llaves de paso, válvulas de alimentación, boquillas de catéter, piezas de extensión, adaptadores, válvulas de extensión, válvulas de cierre, puertos de inyección, cajas de acoplamiento conectables o atornillables y cierres Luer.

Los productos de acuerdo con la invención están dotados con sustancias antimicrobianas distribuidas de modo dispersomolecular, en las que las combinaciones de polímero con PCPP están balanceadas por medio de parámetros similares de solubilidad (densidades de energía de cohesión) de modo que no hay influencia en las propiedades mecánicas de los materiales y además está presente un efecto antimicrobiano por tiempo más prolongado. Simultáneamente se ajustan los materiales y procedimientos de moldeo por inyección/extrusión, acoplados unos a otros, de modo que los materiales termoestables de los materiales de la boquilla de catéter no se desangran y además los productos son esterilizables y simultáneamente no exhiben una toxicidad relevante. Además, los PCPPs deberían exhibir un punto de fusión por debajo del punto de fusión del plástico procesable de modo termoplástico, con lo cual en el estado fundido se llega a una solución, y simultáneamente son estables a la temperatura. La invención pone a disposición por primera vez materiales para boquillas antimicrobianos para la terapia de infusiones, que han incorporado bisfenoles extremadamente lipofílicos clorados en la totalidad del material de la boquilla. Contrario a los termoplásticos elastoméricos, para los termoplásticos no elastoméricos, que son el material vehículo de las boquillas, debido a la elevada cristalinidad en el plástico y con ello baja velocidad de difusión, se crea una sustancia físicamente integrada de sistemas de liberación claramente más intrincados con eficacia más prolongada, que exhiben una prolongada eficacia antimicrobiana. Esto es válido en particular para recubrimientos superficiales de materiales de boquilla, puesto que los principios activos son eluidos de modo relativamente rápido en una capa aplicada y estas capas delgadas usualmente no tienen estabilidad mecánica.

La salpicadura de la boquilla de catéter que tiene principio activo, sobre una manguera o la base plástica de una cánula venosa periférica llega preferentemente a otros plásticos de densidades similares de energía de cohesión (parámetros de solubilidad), puesto que de otro modo son posibles formaciones de desgarres y separaciones de la mezcla, es decir, formaciones de escisiones o desgarres en la interfaz entre los dos plásticos. La distribución dispersomolecular del principio activo en la mezcla cuida que surjan fases intermedias homogéneas, lisas en las posiciones de unión termoplástica entre la mezcla antimicrobiana y la superficie plástica salpicada, por ejemplo de una manguera de catéter, lo cual permite una unión duradera.

También es objetivo de la invención un procedimiento para la preparación de la boquilla de catéter de acuerdo con la invención, de plástico, en el que se ponen en contacto íntimo pellas de plástico con fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-didorofenoxi)-fenol (Irgasan), para obtener una mezcla, después de lo cual se funde la mezcla y la boquilla de catéter es manufacturado mediante extrusión o moldeo por inyección.

Al respecto, la mezcla es obtenida por ejemplo mediante recubrimiento de las pellas con fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan).

En otra forma de realización, puede obtenerse la mezcla mediante combinación de las pellas con fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan).

Un procedimiento para la preparación de la boquilla de catéter de acuerdo con la invención comprende la preparación de un producto fundido homogéneo, mediante mezcla previa de pellas de polímero y fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenol (Irgasan) hasta que se alcanza un recubrimiento homogéneo del agente antiinfección sobre las pellas de polímero, mediante calentamiento del tambor de mezcla, por encima del punto de fusión del fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan). También es posible la humectación de las pellas de polímero con 0,1-1 % de un poliol o alcohol, mediante lo cual por una mezcla posterior, el fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan) se adhiere mejor a las pellas de polímero, y con ello se alcanza una mejor homogeneidad del producto fundido de polímero (por ejemplo en una mezcla de doble huso) y consecuentemente después de la extrusión/moldeo por inyección, y con ello en el producto final, las boquillas de catéter, se alcanza la distribución dispersomolecular homogénea deseada.

Las pellas de polímero recubiertas con principio activo pueden ser procesadas por ejemplo con una unidad plastificante y de inyección Babyplast (Christmann Kunststoffverarbeitung, Gummersbach-Krispe, DE) en la unidad de inyección por pistón de dos etapas, hasta dar llaves de paso (tapones), en los que el granulado de plástico es licuado casi exclusivamente por conducción de calor y casi sin fricción.

El documento DE 102008033224 A1 describe un plástico termoplástico con aglomerados porosos de plata metálica.

El patrón de uso G 9320337 U describe la integración de cloruro de plata en materiales para boquillas, el documento G 91 00 743 U describe la incorporación de cloruro de plata en un puerto para inyección de una cánula venosa periférica.

El documento DE 3302567 A1 divulga el recubrimiento superficial de un tubo con un metal.

El documento US 5 069 907 describe la incorporación de Triclosan en una película de materiales quirúrgicos de cobertura, de polietileno flexible. Para ello se procesan termoplásticos elastoméricos, preferentemente PE elástico, en un procedimiento de extrusión de película soplada o en una resina acrílica líquida, hasta láminas flexibles de cobertura con una capa adhesiva.

El documento US 2007/0299409 A1 divulga la integración de diferentes sustancias antimicrobianas en polímeros biorresorbibles.

El documento WO 86/02006 describe el recubrimiento de boquillas de catéter con diferentes sustancias antimicrobianas.

El documento de EEUU 5.856.005 describe la fabricación de un hilo antimicrobiano antiinflamable con sustancias de fenoxi cloradas, preferentemente en acetato de celulosa.

El documento EP 2956510 A1 se refiere a la incorporación de sustancias antimicrobianas en recubrimientos de polímero, los cuales curan con luz UV (corresponde al documento PCT/US 2014/015614).

El documento de EEUU 6.106.505 divulga la impregnación de una combinación sinérgica de Triclosan y Clorhexidina mediante técnicas de inmersión en elastoméros.

El documento de EEUU 8.277.826 B2 se refiere a un procedimiento para mezclar diferentes sustancias antimicrobianas en resina, con una relación específica de fracciones de la resina, de monómero hidrofílico a hidrófobo.

Es recomendable combinar el polímero correcto con la sustancia antimicrobiana 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, para fabricar un sistema con actividad microbiana de larga duración. Para plásticos como polímeros de ABS (acrilonitrilobutadieno estireno), se alcanzaron muy bajas tasas de liberación, puesto que ambos componentes no eran compatibles (Effects of triclosan incorporation into ABS plastic on biofilm communities, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 989-996, DOI: 10,1093/jacidkh196).

De modo sorprendente pudieron desarrollarse con el agente antimicrobiano preferido 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol, con los polímeros elegidos de acuerdo con la invención en el procedimiento de moldeo por inyección y de extrusión, mezclas homogéneas de polímero con eficacia de larga duración, para la fabricación de la boquilla para catéter de acuerdo con la invención. El 5-cloro2-(2,4-diclorofenoxi)fenol es una sustancia que es usada en muchos productos de jabón, desodorantes y juguetes hasta la descolonización de pacientes de MRSA con una solución acuosa al 2 % (A. D. Russell, Whither triclosan? Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 693-695, DOI: 10.1093/jac/dkh171). En elevadas concentraciones, la actividad es bactericida con múltiples objetivos en el citoplasma y en la membrana celular, a bajas concentraciones es bacteriostático, lo cual básicamente es suficiente para el uso uniones antimicrobianas, con buena biodisponibilidad. La incorporación es elegida de modo que por un lado se garantiza suficiente efecto antimicrobiano por un periodo de tiempo más largo, y por otro lado no surgen toxicidades relevantes o el sangrado el producto.

La invención es ilustrada en más detalle mediante los presentes ejemplos.

Ejemplo 1

En un mezclador se dotó granulado de polietileno (Rigidex) con Irgasan al 1 % y 8 % y se revistió en un aparato de miniinyección (unidad de plastificante e inyección Babyplast (Christmann, Gummersbach-Krispe, DE) hasta pequeños discos de 2 mm de espesor. Se probaron las zonas de inhibición antibacteriana después de 24, 48 y 72 h, así como después de 144 h contra cepa KH6 de S. epidermidis. Después de 48 h se formó una meseta estable para una zona de inhibición de aproximadamente 20 mm (1 %), 28-30 mm (8 %) hasta un punto de tiempo probado de 144 h (Figura 1).

Ejemplo 2

En un mezclador se dotó policarbonato (Bayer AG) con Irgasan al 1 % y 8 % y se revistió en un aparato de miniinyección hasta pequeños discos de 2 mm de espesor. Se probaron las zonas de inhibición antibacteriana después de 24, 48 y 72 h así como después de 144 h. Después de 48 h se formó una meseta estable para una zona de inhibición de aproximadamente 18 mm (1 %), o 38 mm (8 %) hasta un punto de tiempo probado de 144h.

Ejemplo 3

En un mezclador se dotó poliamida con Irgasan al 1% y 8% y se revistió en un aparato de miniinyección hasta pequeños discos de 2 mm de espesor. Se probaron las zonas de inhibición antibacteriana después de 24, 48 y 72h así como después de 144 h. Después de 48 h se formó una meseta estable para una zona de inhibición de aproximadamente 22 mm (1%), o 39 mm (8%), hasta un punto de tiempo probado de 144h.

Ejemplo 4

Adhesión de bacterias: se incubó durante 1 h en Poliamida-Irgasan al 1 % con un cultivo de cepa KH11 de S. epidermidis que reposó durante la noche, a aproximadamente 10'4 UFC en MHB (caldo de Müller-Hinton) y luego se incubó en MHB por 24 h. A continuación, en una prueba de impresión se determinó el número de UFC que se adherían. No se contaron colonias.

Ejemplo 5

Formador de REM para distribución dispersomolecular de Rigidex-Irgasan al 1 % (Fig. 2).

Ejemplo 6

Las tasas de liberación para zonas de inhibición de aproximadamente 20 mm fueron ajustadas de modo que para liberación (cm2) de 2-4 mg/I de Irgasan, se encontró una interferencia sólo mínima para la prueba de fibroblastos-Zytotox (Fig. 3). En la Fig. 3 significan: Mic: Miconazol, Tri : Trimetoprim, Rif: Rifampicina, Irg: Irgasan, Gen: Gentamicina, Fus: ácido fusidico, Oct: Octenidina, Ben: Bencilpenicilina, Chl: Clorhexidina, Cli: Clindamicina. La Fig. 3 muestra que hasta una concentración máxima de 10 pg/ml, los fibroblastos son inhibidos escasamente y la sustancia no es tóxica - contrario a los antisépticos Clorhexidina y Octenidina.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Boquilla de catéter de plástico no elastomérico termoplástico que contiene fenoxifenol policlorado (PCPP) distribuido homogéneamente de modo dispersomolecular, en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan).

2. Boquilla de catéter de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fenoxifenol policlorado (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, está presente en una cantidad de por lo menos el 0,05 % en peso, referida al peso de la boquilla de catéter.

3. Boquilla de catéter de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el fenoxifenol policlorado (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, está presente en un intervalo del 0,05 % en peso al 10 % en peso, referido al peso de la boquilla de catéter.

4. Boquilla de catéter de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el plástico de la boquilla de catéter es elegido de entre un grupo consistente en policarbonatos, poliuretanos duros no elastoméricos, polietileno, polipropileno, polibutadieno, polibutileno, policetona, poliestireno, polisulfona, polietilentereftalato, poliamidas, poliacrilatos, PVC y otros polímeros usados en la técnica médica.

5. Boquilla de catéter de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la boquilla de catéter es elegida de entre el grupo de conectores, piezas de conexión, llaves de paso, válvulas de alimentación, boquillas de catéter, piezas de extensión, adaptadores, válvulas de extensión, válvulas de cierre, puertos de inyección, cajas de acoplamiento conectables o atornillables, espaciadores y cierres Luer.

6. Procedimiento para la fabricación de una boquilla de catéter de plástico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se ponen en contacto íntimo pellas de plástico con el fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan), para obtener una mezcla, después de ello se funde la mezcla y se manufactura la boquilla de catéter mediante extrusión o moldeo por inyección.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la mezcla es obtenible mediante recubrimiento de las pellas con fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan).

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la mezcla es obtenible mediante combinación de las pellas con fenoxifenol (PCPP), en particular 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Irgasan).