NL8202893A - Biologische verdraagbaar, antithrombogeen materiaal, geschikt voor herstellende chirurgie. - Google Patents

Description

i - '* TO 3588

Uitvinders: de Heer Sylvester Gogolewski te Groningen, de Heer'Albert J· Fennings te ITorg en de Heer Charles R.H.Wildevuur te Groningen·

Titel: Biologisch'verdraagbaar, antithrombogeen materiaal, geschikt voor herstellende chirurgie.

De uitvindingc) betreft een nieuw bio-verdraagbaar, sterk anti-thronjbogeen materiaal met regelbare porositeit, aanpasbaarheid en bio-afbre&baarheid, gebaseerd op polymelkzuur- en gesegmenteerde poly- x urethanen^voor herstellende chirurgie, dat kan worden opgebouwd in 5 verscheidene lagen met verschillende samenstelling en eigenschappen en in diverse vormen kan worden gemodelleerd door daarin een versterkend materiaal te verwerken. De algemene toepasbaarheid van het onderhavige materiaal levert een unieke aanpasbaarheid aan het biologisch weefsel waarin het wordt verwerkt, waardoor het synthetische materiaal tot een 10 nieuw functioneel geheel in reconstructieve chrirugie wordt opgebouwd.

De meeste synthetische materialen voor reconstructie bezitten niet dezelfde mechanische eigenschappen als het specifieke biologische weefsel en zijn niet volledig aangepast aan de specifieke functie daarvan. Het is bekend, dat de specifieke functie van het weefsel de 15 aanzet is tot het constant opnieuw opbouwen van het weefsel in de groei tijdens het leven. De variabiliteit van de elastische eigenschappen van het onderhavige materiaal maakt het geschikt voor aanpassing aan de mechanische eigenschappen van de meeste biologische weefsels die in het lichaam moeten worden vervangen.

20 Omdat de porositeit kan worden gevarieerd kan de ingroei en overgroei van weefsel voor een volledige verwerking daarin worden gereguleerd, waardoor optimale voorwaarden worden verkregen.voor een spe-ciefieke vervanging. De regelbare bioafbreekhaarheid maakt het mogelijk desgewenst het synthetische materiaal volledig te laten vervangen door 25 biologisch weefsel.

Vanwege de mogelijkheid het materiaal in verscheidene lagen van verschillende samenstelling te produceren, kan men tevens de eigenschappen van elke laag aanpassen aan de functie van het biologische weefsel, dat de betreffende laag moet herbouwen.

30 Omdat het materiaal op de spillen door een onderdompeltechniek kan: - worden gemodelleerd, kan elke vorm worden verkregen welke is aangepast aan de vorm van het te vervangen orgaan, zoals bijvoorbeeld een tubulaire nieuwe arterie. Maar ook een meer 8202893 t - 2 - complex orgaan, zoals een trachée, kan uit dit synthetische materiaal ^ worden vervaardigd met inbegrip van een versterkend materiaal in de lagen, waardoor de vorm tijdens de wisselende positieve en negatieve drukken die optreden in de trachée wordt gehandhaafd, en waardoor 5 dichtdrukken wordt voorkomen. Het constructieve versterkende materiaal kan van een verschillend materiaal zijn vervaardigd bijvoorbeeld van poreus hydroxyapartiet, dat een botvorming op gang kan brengen.

Vanwege de biologische afbreekbaarheid en de hoge flexibiliteit van de poreuze polyactide-polyurethanmembranen, kunnen deze materialen 10 ook worden gebruikt voor het bevredigend bedekken van grote experimen— » tele huidwonden van volledige dikte. Dergelijke membranen kunnen deze woriden effectief tegen infectie en vloeistofverliezen gedurende lange tijd beschermen.

Zo leveren deze combinaties een groot aantal nieuwe mogelijk-15 heden in de reconstructieve chirurgie op, die alle zijn gebaseerd op . hetzelfde principe van een perfecte aanpassing aan de mechanische eigenschappen van het biologische weefsel en de synthetische materialen vormen een functionele eenheid tussen het biologische weefsel en het synthetische materiaal waardoor een volledige verwerking wordt bereikt 20 en een nieuw orgaan kan worden opgebouwd. Deze nieuwe samenstelling is reeds met dierlijke proeven onderzocht, in hoofdzaak bij konijnen,als vaatvormige én trachèeën-prothesen, alsmede kunstmatige huid. Bij deze experimenten werd een hoge biologische verenigbaarheid en een • hoge mate aan anti-thrombogene eigenschappen van het materiaal waarge- 25 nomen. De experimenten met de trachée-prothese - onthulden dat een snelle weefselingroei uit het peritracheale weefsel op gang wordt gebracht indien grote poriën (100 ^i) aan de buitenkant werden gebruikt. Een overgroei aan weefsel aan de lumenkant vereiste daarentegen slechts een dunne bindweefsellaag, waarop het epitheel stevig werd bevestigd 30 an gedifferentieerd. Dit werd bereikt met relatief kleine poriën aan de binnenkant (10 - 20 jx). Tussen de lagen met verschillende porie--· grootten kan een versteviging van spiraalvormige korrels worden ingebed.

Deze mogelijkheid van een variatie van verschillende lagen kan 35 ook worden gebruikt voor .. een kunstmatig stuk huid 8202893 - % - 3 - met een regelbare verdampingsmogelijkheid, . ingroei van weefsel, enting van epitheel-cellen en een resistentie tegen micro-organismen van buiten door verschillende lagen met verschillende eigenschappen.

Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een Materiaal, dat 5 de volgende samenstelling in gewichtsprocenten bezit: poly(L-melkzuur) en/of poly(dL-melkzuur) met een viscositeitsgemiddeld 5 6 molecuulgewicht tussen 2 x 10 en 5 x 10 in een hoeveelheid van 5-95 gewichtsprocent; alsmede polyesterurethan or polyetherurethan in een hoeveelheid van 5-95 gew.%. 10 Het polyesterurethan of polyetherurethan kan zijn gebaseerd op: r polytetramethyleenadipaat, poly(ethyleenglycoladipaatl, poly(tetra-methyleenoxyde), poly(tetramethyleenglycol) of poly(d±ethyleenglycol-adipaat), ρ,ρ'-difenylmethaandilsocyanaat, tolueendiisocyanaat, hexamethyleendilsocyanaat en 1,4-butaandiol of ethyleendiamine.

•15 Het gesegmenteerde polyurethan levert de gewenste flexibiliteit* sterkte en antithrombogene eigenschappen van het materiaal op.

Het polymelkzuur garandeert de gewenste modulus en porositeit.

Door de relatieve hoeveelheden van het polymelkzuur te variëren, kan de gewenste aanpasbaarheidhet- type of porositeit worden geregeld.

20 Aangezien de ester-, ether, en urethangroepen van het polyurethan en de carboxylgroep van het polymelkzuur een slechte hydrolytische stabiliteit bezitten, kan het materiaal gemakkelijk worden afgebroken en uit het lichaam worden verwijderd nadat het entstuk door lichaam-weefsels is vervangen.

25 Om de resorptiesnelheid van het materiaal in het lichaam te verhogen, wordt aanbevolen een materiaal te gebruiken dat ten minste 20 gew.% polymelkzuur en polyesterurethan gebaseerd op hexamethyleendilsocyanaat, polyethyleenglycoladipaat en 1,4-butaandiol bevat.

•Om het antithrombogene effect te verbeteren kan een polyurethan 30 gebaseerd op polytetramethyleenglycol en ρ,ρ'-difenylmethaan worden gebruikt.

Voor het maken van stukken arterie, arterioveneuze stukken of cardiopulmonaire verbindingsstukken worden de volgende samenstellingen voor het materiaal aanbevolen: 35 a), poly (L-melkzuur) of poly (dL-melkzuur), 20 gew.%; polyetherurethan, 80 gew.%.

8202 8 93 w - - 4 - \ b) polymelkzuur, 30 gew.%? polyetherurethan 70 gew.%.

c) polymelkzuur, 15 gew.%; polyetherurethan, 85 gew.%v i 5 Voor het vervaardigen van aders met een diametertraject van 1,5 tot 10 mm worden de volgende samenstellingen in gewichtsprocent aanbevolen: a) polymelkzuur 80 gew.%? polyesterurethan 20 gew.%.

10 b) polymelkzuur 70 gew.%; polyesterurethan 30 gew.%. c) polymelkzuur 60 gew.%? polyesterurethan 40 gew.%.

Voor het vervaardigen van tracheeën-prothesen met een diameter 15 tussen 7 -..25 mm, worden de volgende samenstellingen in gewichtsprocent aanbevolen: a) polymelkzuur 50 gew.%? polyester of polyetherurethan 50 gew.%.

b) polymelkzuur 40 gew.%? 20 polyester of polyetherurethan 60 gew.%.

Voor het maken van stukken kunstmatige huid met een grootte van 50 tot. 500, mmibij 50 tot 500 mm wordt de volgende samenstelling in gewichtsprocent aanbevolen: polymelkzuur 20 - 50 gew.%? 25 polyesterurethan 50 - 80 gew.%.

De technieken die worden toegepast voor het vervaardigen van tubulaire stukken en poreuze membranen kunnen bijvoorbeeld als volgt luiden: A) Vaatvormige stukken 30 a) Voor een hogere concentratie aan polymelkzuur in het mengsel wordt polymelkzuur. bij kamertemperatuur opgelost in chloroform en 5 - 20 gew7-t-' natriumcitraat in een chlorofor ethanolmengsel aan de oplose. . singeHet polyurethan wordt in tetrahydrofuran opgelost tot een oplossing met een concentratie tussen 5-15 gew.%.

35 De oplossingen van het polymelkzuur en het polyurethan worden 82 0 2 8 9 3 "" % Λ » - 5 - samengevoegd en gemengd vlak voor de vervaardiging van de buisstukken.

De buisstukken worden vervaardigd op een met teflon beklede roestvrij stalen spil. Daartoe worden de spillen gedompeld in de poly-meeroplossing en bij kamertemperatuur gedroogd. Dompelen en verdampen 5 van het oplosmiddel wordt herhaald tot een stuk is verkregen met de gewenste wanddikte. De entstukken worden vervolgens met gedestilleerd water en ethanol gedurende 5-10 uren geëxtraheerd om het natrium-citraat te verwijderen.

Afhankelijk van de concentratie aan natriumcitraat in de polyneer-10 oplossing en de hoeveelheid polymelkzuur, bedraagt de grootte van de poriën^gevormd in de stukken tussen 5 en 200 ^im.. Tevens kan de porie— grootte worden geregeld door de polymeerconcentratie in de oplossing waaruit de· stukken worden gegoten te wijzigen. Uit een meer geconcentreerde oplossing worden stukken met kleinere poriën verkregen, Wajineer 15 men op de spiXlagen van het polymeer af zet uit oplossingen met verschillende polymeerconcentratie,kunhei,samengestelde entstukken worden gevormd met een geleidelijk toenemende poriegrootte, die geschikt zijn voor bepaalde typen implantaten.

b) voor hogere concentraties aan polyurethan in het mengsel wordt het 20 polymelkzuur bij 50 - 90°C in tetrahydrofuran opgelost. Het polyurethan wordt afzonderlijk in tetrahydrofuran opgelost. Beide oplossingen worden vervolgens voor het vervaardigen van het stuk samengevoegd. De concentratie aan polymeer in de oplossing bedraagt tussen 5 en 20 gew.%.

Buisstukken worden vervaardigd op met teflon beklede roestvrij 25 stalen spillen, welke spillen in de polymeeroplossing worden gedompeld welke op een temperatuur tussen 60 en 85°C wordt gehouden, en vervol- -gens in een mengsel van ethanol en gedestilleerd water gedompeld om het polymeer neer te slaan.

Afhankelijk van de concentratie aan polymeer in de oplossing 30 wordt een poreuze structuur met verschillende poriegrootten gevormd.

Deze structuur is samengesteld uit dunne, elastische polyurethanvezels, bekleed met een dunne laag polymelkzuur.

Als algemene regel wordt aanbevolen geconcentreerdere polymeer-oplossingen te gebruiken voor het maken van entstukken met een kleinere 35 poriegrootte.

8202893 ----------------- - 6 -

Deze hoogst- poreuze polymelkzuur-polyurethan materialen samengesteld uit willekeurig verdeelde holten en elastische vezels vertonen zowel een radiale als lineaire aanpasbaarheid.

In alle gevallen kan een porie tot matrix volume worden geregeld 5 tussen 0 en 90%.

B) Trachée prothese.

Oplossingen van de polymeren werden bereid als beschreven onder Aa en Ab.

Na afzetting van 2 tot 3 polymeerlagen op de spil werd een 10 versterkend stuk, geëxtrudeerd van. polyetherurethan of polyamide-· urethan dicht rond de met polymeer beklede spil gewonden en een volgende bekleding aan polymeer daarop aangebracht. Door een gedeeltelijk in oplossing gaan en zwellen van het oppervlak van het versterkende stuk werd een voortreffelijke en homogene verbinding tussen versterkend stuk 15 en de binnen- en buitenwanden van de prothese bereikt.

C) Kunstmatige huid.

De oplossingen van de polymeren werden bereid als beschreven onder Aa en Ab. Een glazen cylinder met een ruw, door zandstralen verkregen oppervlak werd gedompeld in de polymeeroplossing die op een 20 temperatuur tussen 60 en 35°C werd gehouden, waarna gedompeld werd in een ethanol/gedestilleerd watermengsel ter precipitatie van het polymeer.

Na wassen met water en extraheren met ethanol werd het poreuze mantel-stuk van de glasmatrix verwijderd en in de ’ lengteas doorgesneden.

Aan de bovenkant van het membraan werd een polyesterurethan of 25 "Dow Corning Silastic Medical Adhesive Type A" opgestreken.

De diameter en de lengte van de glasvorm kunnen zijn gelegen tussen 50 - 200 mm, respectievelijk 50 - 200 mm, afhankelijk van de grootte van het stuk kunstmatige huid dat voor implantatie nodig is.

Het voorgestelde materiaal in de vorm van kunstmatige vatstukken, 30 trachéestukken en poreuze membranen met diverse polymelkzuur-polyurethan-samenstellingen en porositeit.werd in vivo op zijn antistollings-eigenschappen en weefselingroeieigenschappen onderzocht door het te implanteren in chinchilla konijnen en alhinorratten van respectievelijk 2 tot 2,5 kg en 100 tot 150 g.

__I

8202893 - 7 -

Een histolögisch onderzoek wees uit dat geen stolling was opgetreden / het bindweefsel goed ingroeide en ook een bloedvatweefsel goed ingroeide.

e 82 0 2 8 93 ------------------------

Claims (4)

1. 2. Materiaal volgens conclusie 1 met de volgende samenstelling: 5 poly(L-melkzuur), 5-95 gew.% of poly (dL-melkzuur) 5-95 gew.% en polyesterurethan 5-95 gew.% of 10 polyetherurethan 5 — 95 gew.%.
2. 3. Materiaal volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het polyesterurethan kan zijn gebaseerd op: poly(tetramethyleenadipaat), poly(ethyleenglycoladipaat), ρ,ρ'-difenylmethaandiisocyanaat, tolueen-dilsocyanaat, hexamethyleendilsocyanaat en 1,4-butaandiol of ethyleen- 15 diamine; en het polyetherurethan kan zijn gebaseerd op: poly(tetra-methyleenoxyde), poly(tetraméthyleenglycol), poly(diethyleenglycol-adipaat), p,p'-difenyImethaandiisocyanaat, tolueendiisocyanaat, hexamethyleendilsocyanaat en 1,4-butaandiol of ethyleendiamine.
3. 4. Bioverenigbare~ sterk antithrombogene7 bioafbreekbare prothese-20 stukken, gebaseerd op polymelkzuur en gesegmenteerde polyurethanen. met het kenmerk, dat de aanpasbaarheid wordt geregeld aan de hand van de verhouding tussen polymelkzuur en polyurethan in het mengsel.
4. 5. Bioverenigbare, sterk antithrombogene7 bioafbreekbare hulpstukken, gebaseerd op polymelkzuur en gesegmenteerde polyurethanen, 25 met het kenmerk, dat de poriegrootte en de verhouding van porie tot matrixvolume wordt geregeld tussen 0 en 90%. 8202893 -------------------- ........ ------ · ' ...............................πττι·Β·πΐΜΐΓΓττττπη irru i Tfni - "n n—m I