JPS59501300A - 再建外科に適した生体適合性抗凝塊形成性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 再建外科に適した生体適合性 抗凝塊形成性材料 本発明は、再建外科用のポリ乳酸およびセグメントポリウレタン（ｓｅｇｍｅｎ ｔｅｄ　ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ）に基づいた調節可能な有孔性、コンプラ イアンスおよび生物分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔＹ）をもった新ら しい生物適合性があシ高度の抗凝塊形成性（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ 　）のある材料に関するものであシ、この材料は相異なる組成および特性をもっ た層に仕立てあげることができ、補強剤を含めることによっているいろな形に作 ることができる。本発明による材料の多様性は、その材料が取り込まれる生物組 織に対する独特な適応性をその材料に与えているので、この合成材料は再建外科 における新たな機能的構成要素（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｅｎｔｉｔｙ）に仕立 てあげられる。

再建に用いられる大部分の合成材料は特定生物組織と同じ機械的性質を持たず、 従ってその特定の機能に合わな）い。組織の特定の機能は生存中の発育における 組織の絶え間ない再建の誘因（ｔｒｉｇｇｅｒ）であることが知られている。本 発明による材料の弾性の可変性は、体内で置換されなければならない生物組織の 大部分の機械的性質に合わせることを可能にしている。

その有孔性を変えることができるので、完全な取り込み（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔ ｉｏｎ）のための組織の内方成長および外方成長を調節して特定の置換のための 至適条件を与えることができる。その調節可能な生物分解性は、もし所望するな らばその合成材料を生物組織によって置きかえることを可能にしている。

この材料は相異なる組成の層に仕上げることができるので、各層の特性をその層 を再建するのに必要な生物組織の機能に合わせることもできる。

この材料は浸漬技術により心金（ｍａｎｄｒｅｌｓ）の型を用いて形を作ること ができるので、例えば管状の新動脈などの交換される器官の形に合うようにあら ゆる形に作ることができる。しかし、気管のような一層複雑な器官も層にした補 強剤を含むこの合成材料から作っの形を維持し虚脱を防止することができる。こ の再建補強材料は骨形成を引き起こす別の材料、例えば有孔性のヒドロキシリン 石灰（ｈｙｄｒｏｘｙ　ａｐａｔｉｔｅ）がら作ることができる。

ポリラクチド−ポリウレタンのＭ孔膜の生物分解性および高度の柔軟性にょシ、 これらの材料はかなり大きな実験的全層皮膚損傷を覆うのに用いられる。そのよ うな膜は長い間これらの損傷を感染および体液損失から保護することができる。

従ってこれらの組合せは再建外科における広い範囲にわたる新たな可能性を与え るものであり、これらの−すべての可能性は、生物組織と合成材料の機械的性質 の完全な一致は生物組織と合成材料との間に１つの機能的構成要素（ｅｎｔｉｔ ｙ）を作り出しこれは新たな器官への完全な取り込みと再建を可能にするという 同じ原理に基づいている。この新らしい組成は人工血管９人工気管および人工皮 膚として主としてウサギによる動物実験で試験された。これらの実験では、材料 の真の生物適合性および高度の抗凝塊形成性が証明された。人工気管を用いた実 験では、比較的大きな孔（１００μ）を外側に用いると、気管周囲組織からの速 やかな組織の内方成長が誘発されることが明らかにされた。しかし、内腔側の組 織の外方成長にはごく薄い結合組織層が必要であり、その層に上皮がしっかりと 付着し分化した。

これは内側の比較的小さい孔（１０〜２０μ）で達成された。

いろいろな大きさの孔の層と層との間にらせん形のビーズ（ｓｐｉｒａｌ　１） ｅａｄ）を埋め込んでもよい。

相異なる層によるこの変化の可能性はまた人工皮膚の組成にも使用することがで き、その場合には蒸発調節３組織の内方成長、上皮細胞の接種（ｓｅｅｄｉｎｇ ）および外界の微生物に対する抵抗のような機能は相異なる特性の層を必要とす る。

更に具体的に云うと、本発明は重量ノく−セントで下記の組成からなる材料を提 供することに関する。

２Ｘ１０５〜５×ｌＯの範囲の粘性−平均分子量をもつポリ（Ｌ−乳酸）および ／又は（ｄＬ−乳酸）５−９５゜ポリエステルウレタン又はポリエーテルウレタ ン５−９５゜ ポリエステルウレタン又はポリエーテルウレタンは下記を基礎にしてもよい： ポリテトラメチレンアジベート、ポリ（エチレングリコールアジペート）、ポリ （テトラメチレンオキサイド）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（ ジエチレングリコールアジペー））、ｐ、ｐ’−ジフェニルメタンジイソチアネ ート又はトルエンジイソチアネート又はヘキサメチレンジイソチアネート、およ び１．４ブタンジオール又はエチレンジアミン。

セグメントポリウレタン（ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ　ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）は 材料に所望する柔軟性１強度および抗凝塊形成性を与える。

ポリ乳酸は必要とされる係数（ｍｏｄｕｌｕｓ）および多孔度（ｐｏｒｏｓｉｔ ｙ）を保証する。ポリ乳酸の割合を変えることによって、提案されているコンプ ライアンスおよび型又は多孔度を調節することができる。ポリウレタンのエステ ル基、エーテル基およびウレタン基およびポリ乳酸のカルボキシル基は加水分解 不安定性を示すので、この材料は身体組織による移植片の置換後容易に分解され て体内から除去される。

体内における材料の吸収率を高めるために、ヘキサメチレンジイソチアネート、 ポリエチレングリコールおよび１，４−ブタンジオールを基礎にしたポリ乳酸お よびポリエステルウレタンを少なくとも２０重量％言む材料を用いることが勧告 される。

抗凝塊形成作用を改善するために、ポリテトラメチレングリコールおよびｐ、ｐ ′−ジフェニルメタン全基礎にしたポリウレタンを用いてもよい。

動脈、動静脈シャント又は心肺側行路を作るためには、下記の材料組成（重量パ ーセント）が勧告されている。

ａ、　ポリ（Ｌ−乳酸）又はポリ（ｄｌ−乳酸）２０ポリエーテルウレタン　８ ０ ｂ、ポリ乳酸　３０ ポリエーテルウレタン　７０ Ｃ，ポリ乳酸　１５ ポリエーテルウレタン　羽 直径１．５〜１０皿の静脈を作るには、下記の組成（重量パーセント）が勧告さ れている： ａ、ポリ乳酸　（資） ポリエステルウレタン　２０ ｂ、ポリ乳酸　７０ ポリエステルウレタン　３０ Ｃ，ポリ乳酸　印 ポリエステルウレタン　４０ 直径７〜２５　ｍｍの人工気管全作るためには、下記の組成（重量パーセント） が勧告される：ａ、ポリ乳酸　刃 ポリエステル又はポリエーテルウレタン　印す、ポリ乳酸　４０ ポリエステル又はポリエーテルウレタン　ω５０〜５００ｍｍ　Ｘ　５０〜５０ ０ｍｍ　の大きさの人工皮膚を作るには、下記の組成（重量パーセント）が勧告 される： ポリ乳酸　茄〜刃 ポリエステルウレｌン　５０〜８０ 管状移植片および有孔膜を作るのに用いられる技術は例えば下記の通りである： Ａ、血管移植片： ａ）混合物中のポリ乳酸濃度を高めるためには、ポリ乳酸全室温でクロロホルム に溶解し、クロロホルムエタノール中にクエン酸ナトリウム全５〜２０重量パー セント含む混合物をその溶液に加える。ポリウレタンをテトラヒドロフランに溶 解し、濃度が５〜１５重量パーセントの溶液を作る。

管を作る直前にポリ乳酸溶液とポリウレタン溶液を一緒にして混合する。

ポリテトラフルオロエチレンで被覆したステンレススチールの心金（ｍａ　ｎｄ ｒｅｌ　）上に管を作る。この目的のため、心金を重合体液に浸漬し、室温で乾 燥させる。

浸漬および溶媒法を反復し、移植片の壁を必要とされる厚さにする。移植片を蒸 留水とエタノールで５〜１０時間抽出しクエン酸ナトリウムを除去する。

重合体溶液中のクエン酸ナトリウム濃度およびポリ乳酸の割合に応じて、移植片 に作られる孔の大きさは５〜２００μｍの範囲にある。　更に、孔の大きさは、 移植片を作る溶液中の重合体濃度を変えることによって調節できる。濃度がより 高い溶液からは、よシ小さい孔のある移植片がえられる。相異なる濃度の溶液か ら重合体層を心金上に堆積させると、次第に大きくなる孔をもった複合移植片が 形成され、これは一部の種類の移植片に適している。

ｂ）混合物中のポリウレタン濃度金高めるためには、ポリ乳酸金印〜９０℃でテ トラヒドロフランに溶解する。別にポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解す る。移植片を作る前にこれらの２つの浴ｇ全−緒にして混合する。＠液中の重合 体濃度は５〜２０重量パーセントである。

ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ　）で被覆したステンレススチール心金 上に管を作るが、それには心金全６０〜８５℃の温度に維持された重合体液中に 浸漬し、次にエタノール−蒸留水混合液中に浸漬して重合体全沈殿させる。

溶液中の重合体濃度に応じて、相異なる孔の大きさの石化構造物が形成される。

この構造物はポリ乳酸の薄い層で被覆された弾力性のあるポリワレタン線維でで きている。

一般原則として、より小さい孔をもつ移植片を作るには、より濃度の高い重合体 溶液を用いることが勧告される。

無作為的に分布された八と弾性線維からなるこれらのＭ孔度の高いポリ乳酸−ポ リウレタン材料はラジアルコンプライアンスと線形コンプライアンスの両方を示 す。

すべての場合において、孔−マ）　ＩＪり、ス容積比は０チから９０　％に調節 できる。

Ｂ１人工気管 Ａａ）およびＡｂ）に説明したように、重合体溶液全調製する。

心金上に２〜３重合体層を堆積した後に、ポリエーテルウレタン又はポリアミド ウレタンから押出し成形した補強ビーズを重合体で被覆した心金上にかたく巻き つけ、別の重合体被覆を適用する。補強ビーズの異面の部分的溶解および膨潤に よって、ビーズと人工気管の内壁、外壁との間の均質な接合が形成される。

Ｃ０人工皮膚 Ａａ）およびＡｂ）に説明したように重合体溶液を調製する。荒い、砂全吹きつ けたガラスシリンダ’１７６０〜８５℃の温度に維持した重合体浴液に浸し、次 にエタノールと蒸留水の混合液に浸して重合体を沈殿させる。

水洗およびエタノールによる抽出後、孔のあるスリーブ全カラス型からとりはず して、縦軸に沿って切断する。

膜の上側にポリエーテルウレタン又はターウコーニングサイラスティック医用接 着剤Ａ型を伸ばす。

ガラス型の直径および長さは、移植に必要な人工皮膚片の大きさに応じてそれぞ れ男〜２００ｍｍおよび刃〜２００ｍｍの範囲としてよい。

いろいろなポリ乳酸−ポリウレタン組成と多孔度をもった血管および気管移植片 およびＭ孔人工膜の形？した提案されている材料を体重がそれぞれ２〜２．５ｋ ｇおよび１００〜１５０？のチンチラウサギと白ラットに移植して抗凝血性およ び組織内方成長を試験管内で（ｉｎｖｉｖｏ）試験した。

組織学的分析によシ凝血、結合組織の円方成長、血管の内方成長などがないこと が証明された。

１１表昭５９−５０１３０（１（４） 国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　ボＩＪ　（Ｌ−乳酸）および／又はボＩＪ（ｄＬ−乳酸）およびセグメン トポリエステルウレタン又はポリエーテルウレタンを基礎にした再建外科用の生 物適合性。 高度の抗凝塊形成性全もつ材料。 ２　重量パーセントの下記の組成によって特徴づけられている請求の範囲第１項 による材料：ポリ（Ｌ−乳酸）　５〜９５．　又は ポリ（ｄＬ−乳酸）　５〜９５．　およびポリエステルウレタン　５〜９５．又 ｉｔ。 ポリエーテルウレタン　５〜９５゜ １　ポリエステルウレタンはポリ（テトラメチレンアジペート）、ポリ（エチレ ングルコールアジペートルｐ　、ｐ’−ジフェニルメタンジイソチアネート、ト ルエンンインチアネート、ヘキサメチレンジイソチアネート。 および１．４−ブタンジオール、又はエチレンジアミン全基礎にしておシ、 ポリエーテルウレタンはポリ（テトラメチレンオキサイド）、ポリ（テトラエチ レングリコール）、ポリ（ジエチレングリコールアジベート）、ｐ、ｐ′−ジフ ェニルメタンジイソチアネート、トルエンジイソチアネート、ヘキサメチレンジ イソチアネート、および１．４−ブタンジオール、又はエチレンジアミン全基礎 にしていることを特徴にしている請求の範囲第１項および第２項による材料。 ４、　コンプライアンスが混合物中のポリ乳酸とポリウレタンとの間の比率によ って調節されることを特徴とする、 ポリ乳酸およびセグメントポリウレタン全基礎にした生物適合性、高度の抗凝塊 形成性、生物分解性金もつ移植片。 ５゜　孔の大きさおよび孔−マｌ−ＩＪックス容績比が０チから９０％の間で調 節されることを特徴とする、ポリ乳酸およびセグメントポリウレタンを基礎にし た生物適合性、高度の抗凝塊形成性、生物分解性をもつ移植片。