NO158782B - Bioforlikelig, poroest, sterkt antitrombogent materiale for rekonstruktiv kirurgi. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører et nytt bioforlikelig, sterkt antitrombogent materiale med justerbar porøsitet, fleksibilitet (også kalt føyelighet) og bionedbrytbarhet, basert på polymelkesyre og segmenterte polyuretaner, for rekonstruktiv kirurgi,

som kan bygges opp i sjikt med forskjellige sammensetninger og karakteristikker, og som kan modelleres i forskjellige former ved å inkludere forsterkende materiale. Mangfoldigheten til materialet i henhold til foreliggende oppfinnelse gir det en enestående tilpasningsevne til det biologiske vev som det inkorporeres i, slik at det syntetiske materiale bygges opp til en ny funksjonell enhet ved rekonstruktiv kirurgi. Det henvises forøvrig til de medfølgende krav.

De fleste syntetiske materialer som anvendes ved rekon-struksjon har ikke de samme mekaniske egenskaper som det spesifikke biologiske vev, og passer ikke sammen med dets spesifikke funksjon. Det er kjent at den spesifikke funksjon for vev er å utløse den konstante gjenbygging av vev i vekst livet gjennom. Varierbarheten av de elastiske egenskaper av materialet i henhold til oppfinnelsen gjør det mulig å få det til å passe sammen med de mekaniske egenskaper til mesteparten av det biologiske vev som skal erstattes i legemet.

Da dets porøsitet kan varieres, kan innvekst og overvekst av vev for fullstendig inkorporering reguleres for å tilveie-bringe optimale forhold for en spesifikk erstatning. Dets justerbare bionedbrytbarhet gjør det om ønsket mulig å få det syntetiske materiale fullstendig erstattet med biologisk vev.

På grunn av muligheten til å fremstille materialet i sjikt av forskjellige sammensetninger er det også mulig å få karak-teristikkene for hvert sjikt til å passe sammen med den funksjon i det biologiske vev som er nødvendig for å gjenbygge dette sjikt.

På grunn av at materialet kan modelleres ved hjelp av fasongen på en dor ved en dyppe-teknikk kan enhver form fremstilles slik at den passer til formen på et organ som skal erstattes, så som f.eks. en rørformig neo-arterie. Det kan imidlertid også fremstilles et mer komplekst organ, så som et luftrør (trachea), av dette syntetiske materiale, innbefattet et forterkende materiale i sjiktene for å opprettholde deres form under de alternerende positive og negative trykk som forekommer i luftrørene, og for å forhindre sammenfalling. Det konstruktivt forsterkende materiale kan være laget av et annerledes materiale, f.eks. porøst hydroksy-apatitt, som kan indusere ben-dannelse.

På grunn av bionedbrytbarheten og høy fleksibilitet i de porøse polylaktid-polyuretan-membranér så kan disse materialer også anvendes til tilfredsstillende å dekke store eksperimentelle hudsår i full tykkelse. Slike membraner kan beskytte disse sår effektivt mot infeksjon og væsketap i lang tid.

Disse kombinasjoner gir således nye muligheter i stort omfang ved rekonstruktiv kirurgi, alle basert på det samme prinsipp at perfekt tilpassing av de mekaniske egenskaper i biologisk vev og syntetiske materialer skaper en funksjonell enhet mellom biologisk vev og det syntetiske materiale som tillater fullstendig inkorporering og gjenbygging til et nytt organ. Denne nye sammensetning er blitt testet ved dyreforsøk, først og fremst med kaniner, som vaskulære og trakeale proteser og kunstig hud. Ved disse forsøk ble det demonstrert virkelig bioforlikelighet og en høy grad av antitrombogenitet for materialet. Forsøkene med de trakeale proteser viste at rask vev-innvekst fra de peritrakeale ev blir indusert dersom det blir anvendt relativt store porer (100 fim) på utsiden. Imidlertid var det ved overvekst av vev på den luminale side bare nødvendig med et tynt bindevevsjikt som epitelet ble festet godt til og differensiert. Dette ble oppnådd med relativt små porer på innsiden (10-20 fim). Mellom sjiktene med forskjellige pore-størrelser kan det innlemmes en forsterkning av en spiralstreng.

Denne mulighet til variasjon ved hjelp av forskjellige sjikt kan også anvendes for sammensetning av kunstig hud hvor slike funksjoner som regulert fordamping, innvekst av vev, spiring av epitel-celler og bestandighet mot utvendige mikro-organismer kréver sjikt med forskjellige karakteristikker.

Et materiale i henhold til oppfinnelsen kan ha følgende sammensetning i vekt%: poly(L-melkesyre) eller poly(dL-melkesyre) med en viskositetsmidlere molekylvekt i området 2 x IO<5> til 5 x IO6, fra 5 til 95; og polyester-uretan eller polyeter-uretan, fra 5 til 95. Polyester-uretan eller polyeter-uretan kan være basert på: poly(tetrametylen-adipat), poly(etylenglykol-adipat), poly(tetrametylenoksyd), poly(tetrametylen-glykol)

eller poly(dietylenglykoladipat), p,p'-difenylmetan-diisocyanat, eller toluen-diisocyanat, eller heksametylen-diisocyanat og 1,4-butandiol eller etylendiamin.

Det segmenterte polyuretan gir den ønskede fleksibilitet,

fasthet og antitrombogenitet til materialet.

Polymelkesyren sikrer nødvendig modul og porøsitet. Ved å variere mengden av polymelkesyre kan den foreslåtte føyelighet og porøsitets-type reguleres. Da ester-, eter- og uretan-gruppene i polyuretan og karboksyl-gruppene i polymelkesyre har dårlig hydrolytisk stabilitet, brytes materialet lett ned for å elimineres fra legemet etter at podningen er erstattet med legemsvev.

Por å øke graden av material-resorpsjon i legemet anbefales det å bruke et materiale som inneholder minst 20 vekt% av polymelkesyre og polyester-uretan, basert på heksametylen-diisocyanat, polyetylenglykol-adipat og 1,4-butandiol.

Por å forbedre antitrombogen effekt kan det anvendes et

polyuretan basert på polytetrametylen-glykol og p,p'-difenylmetan.

Por fremstilling av arterier, arterieovenøse lukninger eller kardiopulmonære omrøringer,anbefales de følgende sammensetninger av materialet, i vekt%: a. poly(L-melkesyre) eller poly(dL-melkesyre), 20;

polyeter-uretan, 80.

b. polymelkesyre, 30;

polyeter-uretan, 70.

c. polymelkesyre, 15;

polyeter-uretan, 85.

Por fremstilling av årer med en diameter i området 1,5 til 10 mm anbefales de følgende sammensetninger, i vekt%: a. polymelkesyre, 80;

polyester-uretan, 20.

b. polymelkesyre, 70;

polyester-uretan, 30.

c. polymelkesyre, 60;

polyester-uretan, 40.

For fremstilling av trakeale proteser med en diameter i området 7-25 mm, anbefales de følgende sammensetninger, i vekt%: a. polymelkesyre, 50;

polyester- eller polyeter-uretan, 50.

b. polymelkesyre, 40;

polyester- eller polyeter-uretan, 60.

For fremstilling av kunstig hud som har en størrelse i området 50 til 500 mm ganger 50 til 500 mm, anbefales den føl-gende sammensetning, i vekt%: polymelkesyre, 20 til 50;

polyester-uretan, 50 til 80.

De anvendte teknikker for fremstilling av rørformede podninger og porøse membraner kan f.eks. være som følger:

A. Vaskulære podninger

a) For høyere konsentrasjoner av polymelkesyre i blandingen: Polymelkesyre oppløses i kloroform ved romtemperatur, og 5 til 20 vekt% natriumcitrat i kloroform/etanol-blanding settes til løsningen. Polyuretan oppløses i tetrahydrofuran for å gi en løsning med en konsentrasjon i området 5-15 vekt%.

Løsningene av polymelkesyre og polyuretan blandes sammen like før fremstilling av rørene.

Rørene dannes på en dor av rustfritt stål belagt med polytetrafluorétylen. For dette formål blir dorene dyppet ned i polymerløsningen og tørket ved romtemperatur. Dypping og inndamping av løsningsmiddel gjentas for å forsyne podningene med en tilstrekkelig veggtykkelse. Podningene ekstraheres med destillert vann og etanol i 5 til 10 timer for å fjerne natriumcitrat.

I avhengighet av konsentrasjonen av natriumcitrat i polymer-løsningen og andelen av polymelkesyre er størrelsen på porene dannet i podningene innen området på 5 til 200 ym. Dessuten kan pore-størrelsen justeres ved å forandre polymerkonsentrasjonen i løsningen hvorfra podningen blir dannet. Fra en mer konsentrert løsning oppnås det podninger med mindre porer. Når sjiktene av polymer er avsatt på doren fra løsninger med forskjellige polymer-konsentrasjoner, blir det dannet sammensatte podninger som har gradvis økende pore-størrelse, egnet for

visse typer av implantasjoner.

b) For høyere konsentrasjoner av polyuretan i blandingen: Polymelkesyre oppløses i tetrahydrofuran ved 50 til 90°C. Polyuretan oppløses separat i tetrahydrofuran. De to løsninger blandes sammen før fremstillingen av podningen. Konsentrasjonen av polymer i løsningen ligger i området på 5-20 vekt%.

Rør blir fremstilt på dorer av rustfritt stål som er belagt med polytetrafluoretylen (PTFE), idet dorene dyppes ned i poly-merløsningen holdt ved en temperatur på 60 til 85°C, og deretter ned i en blanding av etanol og destillert vann for å felle ut

polymeren.

I avhengighet av polymerkonsentrasjonen i løsnignen blir det dannet en porøs struktur med forskjellige pore-størrelse. Strukturen er sammensatt av tynne, elastiske polyuretanfibre dekket med et tynt sjikt av polymelkesyre.

Som en generelle regel anbefales det at det anvendes mer konsentrerte polymerløsninger for fremstilling av podninger som har mindre porestørrelse.

Disse sterkt porøse polymelkesyre/polyuretan-mateialer sammensatt av tilfeldig fordelte hull og elastiske fibre fremviser både radial og lineær fleksibilitet.

I alle tilfeller kan pore-til-matrise-volumforholdet justeres fra 0 til 90 prosent.

B. Trakeale proteser

Løsninger av polymerer ble fremstilt som beskrevet i Aa og Ab.

Etter avsetning av 2 til 3 polymersjikt på doren blir en forsterkende streng, ekstrudert fra polyeter-uretan eller poly-amid-uretan, viklet tett rundt den polymer-belagte dor, og det blir påført en ny belegning av polymer. På grunn av delvis oppløsning og svelling av overflaten av den forsterkende streng, blir det dannet en utmerket, homogen binding mellom strengen og de indre og ytre vegger av protesene.

C. Kunstig hud

Løsninger av polymerer blir fremstilt som beskrevet i Aa og Ab. En glass-sylinder med en grov, sandblåst overflate

dyppes ned i polymerløsningen holdt ved en temperatur på 60

til 85°C og deretter ned i en blanding av etanol og destillert vann for å felle ut polymeren.

Etter vasking med vann og ekstrahering med etanol blir det porøse hylster fjernet fra glass-forraen og skåret langs dets lengde-akse.

På den øvre side av membranen blir det sprøytet et polyeter-uretan eller Dow Corning Silastic Medical Adhesive Type A.

Diameteren og lengden av glassformen kan være i området på henholdsvis 50 til 200 mm og 50 til 200 mm, i avhengighet av størrelsen på det stykket av kunstig hud som behøves for implan-tasjon.

Det foreslåtte materiale i form av vaskulære og trakeale podninger og porøse kunstige membraner med forskjellige polymelkesyre-polyuretansammensetninger og -porøsiteter ble testet in vivo på størkne-egenskaper og vev-innvekst ved implantering 1 chinchilia-kaniner og albino-rotter som veide henholdsvis

2 til 2,5 kg og 100 til 150 g.

Histologiske analyser viste ingen størkning, bindevev-innvekst, blodkarinnvekst etc.

Claims (4)

1. Bioforlikelig, porøst, sterkt antitrombogent materiale for rekonstruktiv kirurgi, karakterisert ved at det er dannet av en blanding som hovedsakelig består av: 5-95 vekt% poly(L-melkesyre) eller poly(dL-melkesyre) og 5-95 vekt% polyester-uretan eller polyeter-uretan, idet pore-til-matrise-forholdet er opp til 90%.

2. Materiale i henhold til krav 1, karakterisert ved at polyester-uretanblandingen omfatter: poly(tetrametylen-adipat), poly(etylenglykol-adipat), p,p'-difenylmetan-diisocyanat, toluen-diisocyanat, heksametylen-diisocyanat, og 1,4-butandiol eller etylendiamin; og polyeter-uretanblandingen omfatter: poly(tetrametylenoksyd), poly(tetrametylenglykol), poly(dietylenglykol-adipat), p,p'-difenylmetan-diisocyanat, toluendiisocyanat, heksametylen-diisocyanat, og 1,4-butandiol, eller etylendiamin.

3. Materiale i henhold til krav 1 og 2, karakterisert ved at fleksibiliteten er en funksjon av forholdet mellom poly-melkesyren og polyuretanet i blandingen.

4. Materiale som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at porestørrelsen er 5-200 /xm.