NO158782B

NO158782B - BIOLOGICAL, POROEST, STRONG ANTITROMBOGENT MATERIAL FOR RECONSTRUCTIVE SURGERY.

Info

Publication number: NO158782B
Application number: NO84841008A
Authority: NO
Inventors: Sylvester Gogolewski; Albert Johan Pennings
Original assignee: Univ Groningen
Priority date: 1982-07-16
Filing date: 1984-03-15
Publication date: 1988-07-25
Also published as: BR8307439A; NO158782C; NO841008L

Description

Denne oppfinnelse vedrører et nytt bioforlikelig, sterkt antitrombogent materiale med justerbar porøsitet, fleksibilitet (også kalt føyelighet) og bionedbrytbarhet, basert på polymelkesyre og segmenterte polyuretaner, for rekonstruktiv kirurgi, This invention relates to a new biocompatible, strong antithrombogenic material with adjustable porosity, flexibility (also called compliance) and biodegradability, based on polylactic acid and segmented polyurethanes, for reconstructive surgery,

som kan bygges opp i sjikt med forskjellige sammensetninger og karakteristikker, og som kan modelleres i forskjellige former ved å inkludere forsterkende materiale. Mangfoldigheten til materialet i henhold til foreliggende oppfinnelse gir det en enestående tilpasningsevne til det biologiske vev som det inkorporeres i, slik at det syntetiske materiale bygges opp til en ny funksjonell enhet ved rekonstruktiv kirurgi. Det henvises forøvrig til de medfølgende krav. which can be built up in layers with different compositions and characteristics, and which can be modeled in different forms by including reinforcing material. The diversity of the material according to the present invention gives it a unique ability to adapt to the biological tissue in which it is incorporated, so that the synthetic material is built up into a new functional unit during reconstructive surgery. Reference is also made to the accompanying requirements.

De fleste syntetiske materialer som anvendes ved rekon-struksjon har ikke de samme mekaniske egenskaper som det spesifikke biologiske vev, og passer ikke sammen med dets spesifikke funksjon. Det er kjent at den spesifikke funksjon for vev er å utløse den konstante gjenbygging av vev i vekst livet gjennom. Varierbarheten av de elastiske egenskaper av materialet i henhold til oppfinnelsen gjør det mulig å få det til å passe sammen med de mekaniske egenskaper til mesteparten av det biologiske vev som skal erstattes i legemet. Most synthetic materials used in reconstruction do not have the same mechanical properties as the specific biological tissue, and do not match its specific function. It is known that the specific function of tissue is to trigger the constant rebuilding of tissue in growth throughout life. The variability of the elastic properties of the material according to the invention makes it possible to make it match the mechanical properties of most of the biological tissue to be replaced in the body.

Da dets porøsitet kan varieres, kan innvekst og overvekst av vev for fullstendig inkorporering reguleres for å tilveie-bringe optimale forhold for en spesifikk erstatning. Dets justerbare bionedbrytbarhet gjør det om ønsket mulig å få det syntetiske materiale fullstendig erstattet med biologisk vev. As its porosity can be varied, ingrowth and overgrowth of tissue for complete incorporation can be regulated to provide optimal conditions for a specific replacement. Its adjustable biodegradability makes it possible, if desired, to have the synthetic material completely replaced with biological tissue.

På grunn av muligheten til å fremstille materialet i sjikt av forskjellige sammensetninger er det også mulig å få karak-teristikkene for hvert sjikt til å passe sammen med den funksjon i det biologiske vev som er nødvendig for å gjenbygge dette sjikt. Due to the possibility of producing the material in layers of different compositions, it is also possible to make the characteristics of each layer match the function of the biological tissue that is necessary to rebuild this layer.

På grunn av at materialet kan modelleres ved hjelp av fasongen på en dor ved en dyppe-teknikk kan enhver form fremstilles slik at den passer til formen på et organ som skal erstattes, så som f.eks. en rørformig neo-arterie. Det kan imidlertid også fremstilles et mer komplekst organ, så som et luftrør (trachea), av dette syntetiske materiale, innbefattet et forterkende materiale i sjiktene for å opprettholde deres form under de alternerende positive og negative trykk som forekommer i luftrørene, og for å forhindre sammenfalling. Det konstruktivt forsterkende materiale kan være laget av et annerledes materiale, f.eks. porøst hydroksy-apatitt, som kan indusere ben-dannelse. Due to the fact that the material can be modeled using the shape of a mandrel by a dip technique, any shape can be produced to fit the shape of an organ to be replaced, such as e.g. a tubular neo-artery. However, a more complex organ, such as a trachea, can also be made from this synthetic material, including a reinforcing material in the layers to maintain their shape under the alternating positive and negative pressures that occur in the trachea, and to prevent coincidence. The constructively reinforcing material can be made of a different material, e.g. porous hydroxyapatite, which can induce bone formation.

På grunn av bionedbrytbarheten og høy fleksibilitet i de porøse polylaktid-polyuretan-membranér så kan disse materialer også anvendes til tilfredsstillende å dekke store eksperimentelle hudsår i full tykkelse. Slike membraner kan beskytte disse sår effektivt mot infeksjon og væsketap i lang tid. Due to the biodegradability and high flexibility of the porous polylactide-polyurethane membranes, these materials can also be used to satisfactorily cover large experimental skin wounds in full thickness. Such membranes can protect these wounds effectively against infection and fluid loss for a long time.

Disse kombinasjoner gir således nye muligheter i stort omfang ved rekonstruktiv kirurgi, alle basert på det samme prinsipp at perfekt tilpassing av de mekaniske egenskaper i biologisk vev og syntetiske materialer skaper en funksjonell enhet mellom biologisk vev og det syntetiske materiale som tillater fullstendig inkorporering og gjenbygging til et nytt organ. Denne nye sammensetning er blitt testet ved dyreforsøk, først og fremst med kaniner, som vaskulære og trakeale proteser og kunstig hud. Ved disse forsøk ble det demonstrert virkelig bioforlikelighet og en høy grad av antitrombogenitet for materialet. Forsøkene med de trakeale proteser viste at rask vev-innvekst fra de peritrakeale ev blir indusert dersom det blir anvendt relativt store porer (100 fim) på utsiden. Imidlertid var det ved overvekst av vev på den luminale side bare nødvendig med et tynt bindevevsjikt som epitelet ble festet godt til og differensiert. Dette ble oppnådd med relativt små porer på innsiden (10-20 fim). Mellom sjiktene med forskjellige pore-størrelser kan det innlemmes en forsterkning av en spiralstreng. These combinations thus offer new opportunities on a large scale in reconstructive surgery, all based on the same principle that perfect adaptation of the mechanical properties of biological tissue and synthetic materials creates a functional unit between biological tissue and the synthetic material that allows complete incorporation and reconstruction to a new body. This new composition has been tested in animal experiments, primarily with rabbits, as vascular and tracheal prostheses and artificial skin. These tests demonstrated real biocompatibility and a high degree of antithrombogenicity for the material. The experiments with the tracheal prostheses showed that rapid tissue ingrowth from the peritracheal devices is induced if relatively large pores (100 µm) are used on the outside. However, in the case of overgrowth of tissue on the luminal side, only a thin layer of connective tissue was required to which the epithelium was firmly attached and differentiated. This was achieved with relatively small pores on the inside (10-20 µm). Between the layers with different pore sizes, a reinforcement of a spiral strand can be incorporated.

Denne mulighet til variasjon ved hjelp av forskjellige sjikt kan også anvendes for sammensetning av kunstig hud hvor slike funksjoner som regulert fordamping, innvekst av vev, spiring av epitel-celler og bestandighet mot utvendige mikro-organismer kréver sjikt med forskjellige karakteristikker. This possibility of variation using different layers can also be used for the composition of artificial skin where such functions as regulated evaporation, ingrowth of tissue, germination of epithelial cells and resistance to external micro-organisms require layers with different characteristics.

Et materiale i henhold til oppfinnelsen kan ha følgende sammensetning i vekt%: poly(L-melkesyre) eller poly(dL-melkesyre) med en viskositetsmidlere molekylvekt i området 2 x IO<5> til 5 x IO6, fra 5 til 95; og polyester-uretan eller polyeter-uretan, fra 5 til 95. Polyester-uretan eller polyeter-uretan kan være basert på: poly(tetrametylen-adipat), poly(etylenglykol-adipat), poly(tetrametylenoksyd), poly(tetrametylen-glykol) A material according to the invention can have the following composition in % by weight: poly(L-lactic acid) or poly(dL-lactic acid) with a viscosity average molecular weight in the range 2 x 10<5> to 5 x 106, from 5 to 95; and polyester-urethane or polyether-urethane, from 5 to 95. Polyester-urethane or polyether-urethane can be based on: poly(tetramethylene adipate), poly(ethylene glycol adipate), poly(tetramethylene oxide), poly(tetramethylene glycol )

eller poly(dietylenglykoladipat), p,p'-difenylmetan-diisocyanat, eller toluen-diisocyanat, eller heksametylen-diisocyanat og 1,4-butandiol eller etylendiamin. or poly(diethylene glycol adipate), p,p'-diphenylmethane diisocyanate, or toluene diisocyanate, or hexamethylene diisocyanate and 1,4-butanediol or ethylenediamine.

Det segmenterte polyuretan gir den ønskede fleksibilitet, The segmented polyurethane provides the desired flexibility,

fasthet og antitrombogenitet til materialet. firmness and antithrombogenicity of the material.

Polymelkesyren sikrer nødvendig modul og porøsitet. Ved å variere mengden av polymelkesyre kan den foreslåtte føyelighet og porøsitets-type reguleres. Da ester-, eter- og uretan-gruppene i polyuretan og karboksyl-gruppene i polymelkesyre har dårlig hydrolytisk stabilitet, brytes materialet lett ned for å elimineres fra legemet etter at podningen er erstattet med legemsvev. The polylactic acid ensures the necessary modulus and porosity. By varying the amount of polylactic acid, the proposed compliance and porosity type can be regulated. As the ester, ether and urethane groups in polyurethane and the carboxyl groups in polylactic acid have poor hydrolytic stability, the material breaks down easily to be eliminated from the body after the graft has been replaced with body tissue.

Por å øke graden av material-resorpsjon i legemet anbefales det å bruke et materiale som inneholder minst 20 vekt% av polymelkesyre og polyester-uretan, basert på heksametylen-diisocyanat, polyetylenglykol-adipat og 1,4-butandiol. In order to increase the degree of material resorption in the body, it is recommended to use a material containing at least 20% by weight of polylactic acid and polyester urethane, based on hexamethylene diisocyanate, polyethylene glycol adipate and 1,4-butanediol.

Por å forbedre antitrombogen effekt kan det anvendes et To improve the antithrombogenic effect, it can be used

polyuretan basert på polytetrametylen-glykol og p,p'-difenylmetan. polyurethane based on polytetramethylene glycol and p,p'-diphenylmethane.

Por fremstilling av arterier, arterieovenøse lukninger eller kardiopulmonære omrøringer,anbefales de følgende sammensetninger av materialet, i vekt%: a. poly(L-melkesyre) eller poly(dL-melkesyre), 20; For the production of arteries, arteriovenous closures or cardiopulmonary stirrings, the following compositions of the material are recommended, in % by weight: a. poly(L-lactic acid) or poly(dL-lactic acid), 20;

polyeter-uretan, 80. polyether-urethane, 80.

b. polymelkesyre, 30; b. polylactic acid, 30;

polyeter-uretan, 70. polyether-urethane, 70.

c. polymelkesyre, 15; c. polylactic acid, 15;

polyeter-uretan, 85. polyether-urethane, 85.

Por fremstilling av årer med en diameter i området 1,5 til 10 mm anbefales de følgende sammensetninger, i vekt%: a. polymelkesyre, 80; For the production of veins with a diameter in the range of 1.5 to 10 mm, the following compositions are recommended, in % by weight: a. polylactic acid, 80;

polyester-uretan, 20. polyester-urethane, 20.

b. polymelkesyre, 70; b. polylactic acid, 70;

polyester-uretan, 30. polyester-urethane, 30.

c. polymelkesyre, 60; c. polylactic acid, 60;

polyester-uretan, 40. polyester-urethane, 40.

For fremstilling av trakeale proteser med en diameter i området 7-25 mm, anbefales de følgende sammensetninger, i vekt%: a. polymelkesyre, 50; For the production of tracheal prostheses with a diameter in the range of 7-25 mm, the following compositions are recommended, in % by weight: a. polylactic acid, 50;

polyester- eller polyeter-uretan, 50. polyester or polyether-urethane, 50.

b. polymelkesyre, 40; b. polylactic acid, 40;

polyester- eller polyeter-uretan, 60. polyester or polyether-urethane, 60.

For fremstilling av kunstig hud som har en størrelse i området 50 til 500 mm ganger 50 til 500 mm, anbefales den føl-gende sammensetning, i vekt%: polymelkesyre, 20 til 50; For the production of artificial skin having a size in the range 50 to 500 mm by 50 to 500 mm, the following composition is recommended, in % by weight: polylactic acid, 20 to 50;

polyester-uretan, 50 til 80. polyester-urethane, 50 to 80.

De anvendte teknikker for fremstilling av rørformede podninger og porøse membraner kan f.eks. være som følger: The techniques used for the production of tubular grafts and porous membranes can e.g. be as follows:

A. Vaskulære podninger A. Vascular grafts

a) For høyere konsentrasjoner av polymelkesyre i blandingen: Polymelkesyre oppløses i kloroform ved romtemperatur, og 5 til 20 vekt% natriumcitrat i kloroform/etanol-blanding settes til løsningen. Polyuretan oppløses i tetrahydrofuran for å gi en løsning med en konsentrasjon i området 5-15 vekt%. a) For higher concentrations of polylactic acid in the mixture: Polylactic acid is dissolved in chloroform at room temperature, and 5 to 20% by weight of sodium citrate in a chloroform/ethanol mixture is added to the solution. Polyurethane is dissolved in tetrahydrofuran to give a solution with a concentration in the range of 5-15% by weight.

Løsningene av polymelkesyre og polyuretan blandes sammen like før fremstilling av rørene. The solutions of polylactic acid and polyurethane are mixed together just before the production of the pipes.

Rørene dannes på en dor av rustfritt stål belagt med polytetrafluorétylen. For dette formål blir dorene dyppet ned i polymerløsningen og tørket ved romtemperatur. Dypping og inndamping av løsningsmiddel gjentas for å forsyne podningene med en tilstrekkelig veggtykkelse. Podningene ekstraheres med destillert vann og etanol i 5 til 10 timer for å fjerne natriumcitrat. The tubes are formed on a stainless steel mandrel coated with polytetrafluoroethylene. For this purpose, the mandrels are dipped into the polymer solution and dried at room temperature. Dipping and evaporation of solvent is repeated to provide the grafts with a sufficient wall thickness. The grafts are extracted with distilled water and ethanol for 5 to 10 hours to remove sodium citrate.

I avhengighet av konsentrasjonen av natriumcitrat i polymer-løsningen og andelen av polymelkesyre er størrelsen på porene dannet i podningene innen området på 5 til 200 ym. Dessuten kan pore-størrelsen justeres ved å forandre polymerkonsentrasjonen i løsningen hvorfra podningen blir dannet. Fra en mer konsentrert løsning oppnås det podninger med mindre porer. Når sjiktene av polymer er avsatt på doren fra løsninger med forskjellige polymer-konsentrasjoner, blir det dannet sammensatte podninger som har gradvis økende pore-størrelse, egnet for Depending on the concentration of sodium citrate in the polymer solution and the proportion of polylactic acid, the size of the pores formed in the grafts is within the range of 5 to 200 µm. Moreover, the pore size can be adjusted by changing the polymer concentration in the solution from which the graft is formed. From a more concentrated solution, grafts with smaller pores are obtained. When the layers of polymer are deposited on the mandrel from solutions with different polymer concentrations, composite grafts are formed which have gradually increasing pore size, suitable for

visse typer av implantasjoner. certain types of implantations.

b) For høyere konsentrasjoner av polyuretan i blandingen: Polymelkesyre oppløses i tetrahydrofuran ved 50 til 90°C. Polyuretan oppløses separat i tetrahydrofuran. De to løsninger blandes sammen før fremstillingen av podningen. Konsentrasjonen av polymer i løsningen ligger i området på 5-20 vekt%. b) For higher concentrations of polyurethane in the mixture: Polylactic acid is dissolved in tetrahydrofuran at 50 to 90°C. Polyurethane is dissolved separately in tetrahydrofuran. The two solutions are mixed together before the preparation of the inoculum. The concentration of polymer in the solution is in the range of 5-20% by weight.

Rør blir fremstilt på dorer av rustfritt stål som er belagt med polytetrafluoretylen (PTFE), idet dorene dyppes ned i poly-merløsningen holdt ved en temperatur på 60 til 85°C, og deretter ned i en blanding av etanol og destillert vann for å felle ut Tubes are produced on stainless steel mandrels coated with polytetrafluoroethylene (PTFE), the mandrels being dipped into the polymer solution held at a temperature of 60 to 85°C, and then into a mixture of ethanol and distilled water to precipitate out

polymeren. the polymer.

I avhengighet av polymerkonsentrasjonen i løsnignen blir det dannet en porøs struktur med forskjellige pore-størrelse. Strukturen er sammensatt av tynne, elastiske polyuretanfibre dekket med et tynt sjikt av polymelkesyre. Depending on the polymer concentration in the solution, a porous structure with different pore sizes is formed. The structure is composed of thin, elastic polyurethane fibers covered with a thin layer of polylactic acid.

Som en generelle regel anbefales det at det anvendes mer konsentrerte polymerløsninger for fremstilling av podninger som har mindre porestørrelse. As a general rule, it is recommended that more concentrated polymer solutions are used for the production of grafts that have a smaller pore size.

Disse sterkt porøse polymelkesyre/polyuretan-mateialer sammensatt av tilfeldig fordelte hull og elastiske fibre fremviser både radial og lineær fleksibilitet. These highly porous polylactic acid/polyurethane materials composed of randomly distributed holes and elastic fibers exhibit both radial and linear flexibility.

I alle tilfeller kan pore-til-matrise-volumforholdet justeres fra 0 til 90 prosent. In all cases, the pore-to-matrix volume ratio can be adjusted from 0 to 90 percent.

B. Trakeale proteser B. Tracheal prostheses

Løsninger av polymerer ble fremstilt som beskrevet i Aa og Ab. Solutions of polymers were prepared as described in Aa and Ab.

Etter avsetning av 2 til 3 polymersjikt på doren blir en forsterkende streng, ekstrudert fra polyeter-uretan eller poly-amid-uretan, viklet tett rundt den polymer-belagte dor, og det blir påført en ny belegning av polymer. På grunn av delvis oppløsning og svelling av overflaten av den forsterkende streng, blir det dannet en utmerket, homogen binding mellom strengen og de indre og ytre vegger av protesene. After depositing 2 to 3 layers of polymer on the mandrel, a reinforcing strand, extruded from polyether-urethane or polyamide-urethane, is wrapped tightly around the polymer-coated mandrel, and a new coating of polymer is applied. Due to partial dissolution and swelling of the surface of the reinforcing cord, an excellent, homogeneous bond is formed between the cord and the inner and outer walls of the prostheses.

C. Kunstig hud C. Artificial skin

Løsninger av polymerer blir fremstilt som beskrevet i Aa og Ab. En glass-sylinder med en grov, sandblåst overflate Solutions of polymers are prepared as described in Aa and Ab. A glass cylinder with a rough, sandblasted surface

dyppes ned i polymerløsningen holdt ved en temperatur på 60 dipped into the polymer solution held at a temperature of 60

til 85°C og deretter ned i en blanding av etanol og destillert vann for å felle ut polymeren. to 85°C and then into a mixture of ethanol and distilled water to precipitate the polymer.

Etter vasking med vann og ekstrahering med etanol blir det porøse hylster fjernet fra glass-forraen og skåret langs dets lengde-akse. After washing with water and extracting with ethanol, the porous sleeve is removed from the glass tube and cut along its longitudinal axis.

På den øvre side av membranen blir det sprøytet et polyeter-uretan eller Dow Corning Silastic Medical Adhesive Type A. A polyether-urethane or Dow Corning Silastic Medical Adhesive Type A is sprayed onto the upper side of the membrane.

Diameteren og lengden av glassformen kan være i området på henholdsvis 50 til 200 mm og 50 til 200 mm, i avhengighet av størrelsen på det stykket av kunstig hud som behøves for implan-tasjon. The diameter and length of the glass mold may be in the range of 50 to 200 mm and 50 to 200 mm, respectively, depending on the size of the piece of artificial skin required for implantation.

Det foreslåtte materiale i form av vaskulære og trakeale podninger og porøse kunstige membraner med forskjellige polymelkesyre-polyuretansammensetninger og -porøsiteter ble testet in vivo på størkne-egenskaper og vev-innvekst ved implantering 1 chinchilia-kaniner og albino-rotter som veide henholdsvis The proposed material in the form of vascular and tracheal grafts and porous artificial membranes with different polylactic acid-polyurethane compositions and porosities was tested in vivo for solidification properties and tissue ingrowth upon implantation 1 chinchilla rabbits and albino rats weighing respectively

2 til 2,5 kg og 100 til 150 g. 2 to 2.5 kg and 100 to 150 g.

Histologiske analyser viste ingen størkning, bindevev-innvekst, blodkarinnvekst etc. Histological analyzes showed no solidification, connective tissue growth, blood vessel growth etc.

Claims

1. Biocompatible, porous, highly antithrombogenic material for reconstructive surgery, characterized in that it is formed from a mixture consisting mainly of: 5-95% by weight poly(L-lactic acid) or poly(dL-lactic acid) and 5-95% by weight polyester-urethane or polyether urethane, with the pore-to-matrix ratio being up to 90%.

2. Material according to claim 1, characterized in that the polyester-urethane mixture comprises: poly(tetramethylene adipate), poly(ethylene glycol adipate), p,p'-diphenylmethane diisocyanate, toluene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, and 1 ,4-butanediol or ethylenediamine; and the polyether-urethane mixture comprises: poly(tetramethylene oxide), poly(tetramethylene glycol), poly(diethylene glycol adipate), p,p'-diphenylmethane diisocyanate, toluene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, and 1,4-butanediol, or ethylenediamine.

3. Material according to claims 1 and 2, characterized in that the flexibility is a function of the ratio between the polylactic acid and the polyurethane in the mixture.

4. Material as stated in any of the preceding claims, characterized in that the pore size is 5-200 µm.