FI78394C - Biologiskt laempliga, antitrombogena material foer tillaempning vid rekonstrionskirurgi. - Google Patents

Description

1 78394

Rekonstruktiiviseen kirurgiaan soveltuvia, biologisesti sopivia, antitrombogeenisia materiaaleja

Keksintö koskee uutta, rekonstruktiiviseen kirurgiaan 5 soveltuvaa, biologisesti sopivaa, suuresti antitrombogee-nista materiaalia, jonka huokoisuus, jousto ja biologinen hajoavuus ovat säädettävissä ja joka pohjautuu polymaito-happoon ja segmenttipolyuretaaneihin ja joka voidaan valmistaa koostumukseltaan ja ominaisuuksiltaan erilaisia kerrok-10 siä sisältäväksi sekä muotoilla eri muotoiseksi sisällyttämällä siihen vahvistusainetta. Tämän keksinnön mukaisen materiaalin monipuolisuus antaa mainitulle materiaalille ainutlaatuisen sopeutumiskyvyn niihin biologisiin kudoksiin, joihin se liitetään, joten synteettinen materiaali on kehit-15 tynyt uudeksi toiminnalliseksi yksiköksi rekonstruktiivises-sa kirurgiassa.

Useimmilla rekonstruointiin käytettävillä synteettisillä materiaaleilla ei ole samoja mekaanisia ominaisuuksia kuin nimenomaisella biologisella kudoksella, ja siten ne 20 eivät sovellu yhteen sen spesifisen tehtävän kanssa. Tiedetään, että kudoksen spesifinen tehtävä on kudoksen jatkuvan uudistumisen alkuunpano elinaikana. Tämän keksinnön mukaisen aineen kimmo-ominaisuuksien muunneltavuus tekee mahdolliseksi saada se mekaanisilta ominaisuuksiltaan yhteen-25 sopivaksi suurimman osan kanssa siitä biologisesta kudoksesta, joka on korvattava kehossa.

Koska materiaalin huokoisuutta voidaan muunnella, kudoksen kasvamista materiaalin sisään ja päälle täydellisen yhdistelmän saavuttamiseksi voidaan säädellä optimiolosuhteiden 30 aikaansaamiseksi kutakin nimenomaista korvaamista varten. Synteettisen materiaalin säädettävissä oleva biologinen hajoavuus tekee mahdolliseksi saada haluttaessa synteettinen materiaali kokonaan korvatuksi biologisella kudoksella.

Koska on mahdollista valmistaa materiaali koostumuk-35 seitaan erilaisia kerroksia sisältäväksi, on myös mahdollista saada kunkin kerroksen ominaisuudet kyseisen kerroksen 2 78394 uudistumiseen tarvittavan biologisen kudoksen toiminnan kanssa yhteensopiviksi.

Koska materiaalia voidaan muotoilla valusydänten muotojen avulla kastamistekniikkaa käyttäen, jokainen muotti 5 voidaan valmistaa korvattavan elimen muotoa vastaavaksi, kuten esimerkiksi putkimainen uudisvaltimo.

Mutta myös monimutkaisempi elin, kuten henkitorvi, voidaan valmistaa tästä synteettisestä materiaalista sisällyttämällä kerroksiin vahvistusainetta sen muodon säilyttä-10 miseksi henkitorvessa esiintyvien, vuorottelevien yli- ja alipaineiden aikana sekä kokoonpainumisen estämiseksi. Rakennetta vahvistava aine voidaan valmistaa eri aineesta, esimerkiksi huokoisesta hydroksiapatiitista, joka voisi saada aikaan luun muodostumista.

15 Huokoisten polylaktidi-polyuretaani-kalvojen biolo gisen hajoavuuden ja suuren joustavuuden vuoksi, näitä materiaaleja voidaan käyttää suurten kokeellisten, koko ihon läpi ulottuvien haavojen tyydyttävään peittämiseen. Sellaiset kalvot kykenevät suojaamaan näitä haavoja pitkän aikaa 20 tehokkaasti infektiolta ja nestehukalta.

Siten nämä yhdistämiset synnyttävät paljon uusia mahdollisuuksia rekonstruktiivisessa kirurgiassa, jotka kaikki mahdollisuudet pohjautuvat siihen samaan periaatteeseen, että biologisen kudoksen ja synteettisten materiaalien me-25 kaanisten ominaisuuksien täydellinen yhteensopivuus saa aikaan yhden toiminnallisen yksikön biologisen kudoksen ja synteettisen materiaalin välille, mikä antaa mahdollisuuden täydelliseen yhdistymiseen ja uudistumiseen uudeksi elimeksi. Tätä uutta koostumusta on testattu eläinkokeissa, pää-30 asiassa kaneilla, verisuoni- ja henkitorviproteeseina sekä keinoihona. Näissä kokeissa osoitettiin materiaalin todellinen biologinen soveltuvuus ja korkea antitrombogeenisuus-aste. Kokeet henkitorviproteesilla paljastivat, että kudos-kasvu materiaalin sisään henkitorvea ympäröivästä kudokses-35 ta saadaan aikaan, mikäli ulkopinnalla käytettiin suhteellisen suuria huokosia (100 ^um). Ontelon puolella kudoksen 3 78394 päällekasvu edellytti kuitenkin ainostaaan ohutta yhdistävää kudoskerrosta, johon epiteeli kiinnittyi lujasti ja erilaistui. Tämä saavutettiin sisäpinnan suhteellisen pienillä huokosilla {10-20 jm) . Huokoskooltaan erilaisten ker-5 rosten väliin voidaan upottaa spiraalimaisen kerroksen muodostama vahviste.

Tätä mahdollisuutta muunnella erilaisten kerrosten avulla voidaan käyttää myös sellaisen keinoihon koostumukseen, jossa sellaiset toiminnot, kuten kontrolloitu haih-10 tuminen, kudoksen sisäänkasvu, epiteelisolujen leviäminen ja vastustuskyky ulkopuolisia mikro-organismeja kohtaan, vaativat ominaisuuksiltaan erilaisia kerroksia.

Keksintö koskee biologisesti soveltuvaa huokoista, voimakkaasti antitrombogeenistä materiaalia rekonstruk-15 tiivistä kirurgiaa varten, jolle on tunnusomaista, että materiaali on valmistettu seoksesta, joka sisältää 5-95 paino-% poly(L-maitohappoa) ja/tai poly(dL-maitohappoa), joiden viskositeetti-keskimääräinen molekyylipaino on alueella 2 x 10® ja 5 x 10®, ja 5-95 paino-% segmentoitu-20 ja polyesteriuretaaneja tai segmentoituja polyeetteriure-taaneja, jolloin materiaalin huokosten tilavuuden suhde matriisin tilavuuteen on enintään 90 %. Polyesteri- tai polyeetteriuretaanin pohja voi olla polytetrametyleenidi-adipaatti, poly(etyleeniglykoliadipaatti), poly(tetramety-25 leenioksidi), poly(tetrametyleeniglykoli) tai poly(diety-leeniglykoliadipaatti) , p,pf- difenyylimetaanidi-isosyanaat-ti tai tolueenidi-isosyanaatti tai heksametyleenidi-iso-syanaatti ja 1,4-butaanidioli tai etyleenidiamiini.

Segmenttipolyuretaani antaa materiaalille toivotun 30 joustavuuden, lujuuden ja antitrombogeenisuuden.

Polymaitohappo takaa vaadittavan modulin ja huokoi-suuden. Polymaitohapon osuutta vaihtelemalla voidaan säätää suunniteltua joustoa ja huokoisuustyyppiä. Koska polyuretaanin esteri-, eetteri- ja uretaaniryhmien sekä poly-35 maitohapon karboksyyliryhmän hydrolyysistabiilisuus on : heikko, materiaali hajoaa helposti ja poistuu kehosta ku dosten korvattua proteesin.

__ - τ~ __ 4 78394

Kehossa tapahtuvan materiaaliresorption nopeuden lisäämiseksi on suositeltavaa käyttää materiaalia, joka sisältää vähintään 20 paino-% polymaitohappoa ja polyesteriuretaania, jonka pohjana on heksametyleenidi-isosyanaatti, 5 poly(etyleeniglykoliadipaatti) ja 1,4-butaanidioli.

Antitrombogeenisen vaikutuksen parantamiseksi voidaan käyttää polyuretaania, jonka pohjana on polytetra-metyleeniglykoli ja p,p'-difenyylimetaani.

Valtimoiden, valtimoiden ja laskimoiden välisten 10 ohituskanavien (shunttien) sekä sydänkeuhko-ohituskariavien valmistamiseksi ovat seuraavat materiaalin koostumukset (painoprosentteina) suositeltavia: a. poly(L-maitohappoa) tai poly(dL-maitohappoa) 20 % polyeetteriuretaania 80 % 15 b. polymaitohappoa 30 % polyeetteriuretaania 70 % c. polymaitohappoa 15 % polyeetteriuretaania 85 %

Sellaisten laskimoiden valmistamiseksi, joiden hal-20 kaisija on 1,5-10 mm, on seuraava koostumus (painoprosent teina) suositeltava: a. polymaitohappoa 80 % polyesteriuretaania 20 % b. polymaitohappoa 70 % 25 polyesteriuretaania 30 % c. polymaitohappoa 60 % polyesteriuretaania 40 %

Sellaisten henkitorviproteesien valmistamiseks;., joiden halkaisija on 7-25 mm, on seuraava koostumus (paino-30 prosentteina) suositeltava: a. polymaitohappoa 50 % polyesteri- tai polyeetteriuretaania 50 % b. polymaitohappoa 40 % polyesteri- tai polyeetteriuretaania 60 % 35 Sellaisen keinoihon valmistamiseksi, jonka koko on 50-500 mm kertaa 50-500 mm, on seuraava koostumus (painoprosentteina) suositeltava: 5 78394 polymaitohappoa 20-50 % polyesteriuretaania 50-80 %

Putkimaisten proteesien ja huokoisten kalvojen valmistamisessa käytettävät menettelytavat voivat olla esimer-5 kiksi seuraavan kaltaisia: A. Verisuoniproteesit a) Niissä tapauksissa, joissa seoksen polymaitohappo-pitoisuus on korkeampi: polymaitohappo liuotetaan huoneen lämpötilassa kloroformiin ja liuokseen lisätään liuosta, 10 joka sisältää 5-20 paino-% natriumsitraattia kloroformi- etanoli-seoksessa. Polyuretaani liuotetaan tetrahydrofuraaniin siten, että saadaan aikaan liuos, jonka konsentraatio on 5-15 paino-%.

Polymaitohappoliuos ja polyuretaaniliuos sekoitetaan 15 keskenään juuri ennen putkien valmistamista.

Putket valmistetaan polytetrafluorietyleenillä päällystetyn, ruostumattomasta teräksestä valmistetun valusydä-men päälle. Tätä tarkoitusta varten valusydämet kastetaan polymeerilluokseen ja kuivataan huoneen lämpötilassa. Kastamis-20 ja liuottimen haihdutusmenettely toistetaan sellaisen proteesin aikaansaamiseksi, jolla on vaadittava seinämän paksuus. Proteeseja uutetaan tislatulla vedellä ja etanolilla 5-10 tuntia natriumsitraatin poistamiseksi.

Polymeeriliuoksen natriumsitraattipitoisuudesta ja 25 polymaitohapon osuudesta riippuen proteeseihin muodostuneet huokoset ovat kooltaan 5-200 ^um. Lisäksi huokoskokoa voidaan säädellä muuttamalla sen liuoksen polymeeripitoisuut-ta, josta proteesit valmistetaan. Väkevämmästä liuoksesta saadaan pienempiä huokosia sisältäviä proteeseja. Kerros-30 tettaessa polymeerikerrokset valusydämelle liuoksista, joiden polymeeripitoisuudet ovat erilaisia, muodostuu komposiit-tiproteeseja, joilla on asteittain kasvava huokoskoko, joka soveltuu tietyn tyyppisiin istutteisiin.

b) Niissä tapauksissa, joissa seoksen polyuretaani-35 pitoisuus on korkeampi: polymaitohappo liuotetaan tetrahyd- rofuraaniin 50-90°C:ssa. Polyuretaani liuotetaan erikseen tetrahydrofuraaniin. Nämä kaksi liuosta sekoitetaan keskenään 6 78394 ennen proteesin valmistamista. Liuoksen polymeeripitoisuus on 5-20 paino-%.

Putket valmistetaan polytetrafluorietyleenillä (PTFE) päällystetyn, ruostumattomasta teräksestä valmistetun 5 valusydämen päälle kastamalla valusydämet 60-85°C:n lämpötilassa pidettävään polymeeriliuokseen ja sen jälkeen etanolin ja tislatun veden seokseen polymeerin saostamiseksi.

Liuoksen polymeeripitoisuudesta riippuen muodostuu huokoinen rakenne, jolla on erilainen huokoskoko. Rakenne 10 koostuu ohuista elastisista polyuretaanikuiduista, joiden päällä on ohut polymaitohappokerros.

Yleissäätönä suositellaan, että sellaisten proteesien valmistamiseen, joissa huokoskoot ovat pienempiä, käytetään väkevämpiä polymeeriliuoksia.

15 Näillä erittäin huokoisilla polymaitohappo-polyure- taani-materiaaleilla, jotka koostuvat satunnaisesti jakautuneista rei'istä ja elastisista kuiduista, on sekä säteit-täistä että pituussuuntaista joustoa.

Kaikissa tapauksissa huokosten tilavuuden suhde mat-20 riisin tilavuuteen voidaan säätää arvoon 0-90 %.

B. Henkitorviproteesit

Polymeeriliuokset valmistettiin kuten kohdissa Aa ja Ab on kuvattu.

Sen jälkeen kun 2-3 polymeerikerrosta on kerrostettu 25 valusydämelle, polyeetteriuretaanista tai polyamidiuretaa-nista suulakepuristamalla valmistettu vahvistava kerros kiedotaan tiukasti polymeerin peittämän valusydämen ympärille, ja uusi polymeerikerros levitetään. Vahvistavan kerroksen pinnan osittaisen liukenemisen ja turpoamisen ansiosta palteen 30 sekä proteesin sisä- ja ulkoseinämän välille muodostuu, erinomainen homogeeninen liitos.

C. Keinotekoinen iho

Polymeeriliuokset valmistetaan siten kuin kohdissa Aa ja Ab on kuvattu. Lasisylinteri, jolla on karhea hiekkapu-35 hallettu pinta, kastetaan 60-85°C:n lämpötilassa pidettävään 7 78394 polymeeriliuokseen ja sen jälkeen etanolin ja tislatun veden seokseen polymeerin saostamiseksi.

Vedellä huuhtomisen ja etanolilla uuttamisen jälkeen huokoinen putki poistetaan lasimuotista ja leikataan pitkit-5 täisakselinsa suuntaisesti.

Kalvon yläpinnalle levitetään polyeetteriuretaania tai Dow Corning Silastic Medical Adhesive Type A.

Sekä lasimuotin halkaisija että pituus voivat olla 50 mm:n ja 200 mm:n välillä implantaatioon tarvittavan keino-10 ihokappaleen koosta riippuen.

Esitetty materiaali, joka oli verisuoni- ja henki-torviproteesien sekä huokoisten, keinotekoisten membraanien muodossa, joiden proteesien ja membraanien polymaitohappo-polyuretaani-koostumukset ja huokoisuudet vaihtelivat, tes-15 tattiin antikoagulaatio-ominaisuuksien ja kudoksen sisään-kasvun suhteen in vivo istuttamalla sitä sinsillakaniinei-hin, joiden paino oli 2 - 2,5 kg ja albiinorottiin, joiden paino oli 100-150 g.

Histologinen analyysi ei osoittanut mitään koaguloi-20 tiimistä, yhdistävän kudoksen sisäänkasvua, verisuonten si-säänkasvua jne.

Claims (2)

8 78394

1. Biologisesti soveltuva, huokoinen, voimakkaasti antitrombogeeninen materiaali rekonstruktiivista kirurgiaa 5 varten, tunnettu siitä, että se on valmistettu seoksesta, joka sisältää 5-95 paino-% poly(L-maitohappoa) ja/tai poly(dL-maitohappoa), joiden viskositeetti-keski-määräinen molekyylipaino on alueella 2 x 10^ ja 5 x 10^, ja 5-95 paino-% segmentoituja polyesteriuretaaneja tai 10 segmentoituja polyeetteriuretaaneja, jolloin materiaalin huokosten tilavuuden suhde matriisin tilavuuteen on enintään 90 %.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että polyesteriuretaani on seuraavien 15 yhdisteiden reaktiotuote: poly(tetrametyleeniadipaatti) tai poly(etyleeniglykoliadipaatti) on saatettu reagoimaan p,p'-difenyylimetaanidi-isosyanaatin, tolueenidi-isosya-naatin tai heksametyleenidi-isosyanaatin ja 1,4-butaani-diolin tai etyleenidiamiinin kanssa, ja polyeetteriuretaa-20 ni on seuraavien yhdisteiden reaktiotuote: poly(tetramety-leenioksidi) , poly(tetrametyleeniglykoli) tai poly(d:iety-leeniglykoliadipaatti) on saatettu reagoimaan p,p-difenyy-limetaanidi-isosynaatin, tolueenidi-isosyanaatin tai heksametyleenidi-isosyanaatin, ja 1,4-butaanidiolin tai e~ylee-25 nidiamiinin kanssa. it