CN107735114B - 人工血管、人工血管的制造方法以及多孔质组织再生基材的制造方法 - Google Patents

人工血管、人工血管的制造方法以及多孔质组织再生基材的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供溶剂的选择范围宽、能够容易调整多孔质基材的容积密度和孔径的多孔质组织再生基材的制造方法、人工血管的制造方法以及人工血管。本发明为一种人工血管，其为由生物体吸收性材料构成的多孔质的管状的人工血管，在最内层具有孔径相对小的皮层，在该皮层的周围具有孔径相对大的多孔质层。

Description

人工血管、人工血管的制造方法以及多孔质组织再生基材的 制造方法
技术领域
本发明涉及溶剂的选择范围宽且能够容易调整多孔质基材的容积密度和孔径的多孔质组织再生基材的制造方法、人工血管的制造方法以及人工血管。
背景技术
随着近年来的细胞工程技术的进展，能够培养包括人细胞在内的许多动物细胞，另外，希望使用这些细胞来再构建人的组织、器官的所谓的再生医疗的研究急速发展。
例如，临床上作为人工血管最为使用的是使用Gore-Tex等非吸收性高分子的血管，但使用非吸收性高分子得到的人工血管在移植后长期在体内残留异物，因此存在不得不继续施用抗凝固剂等的问题，在用于婴幼儿的情况下，还存在伴随成长产生需要再次手术的问题。对于此，尝试了利用再生医疗的血管组织的再生。
在再生医疗中，细胞增殖分化能否构建三维的生物体组织样的结构物是关键点，例如进行如下的方法：将基材移植到患者的体内，使细胞从周边的组织或器官侵入基材中、增殖分化，而将组织或器官再生。
作为再生医疗用的基材，提出了由生物体吸收性高分子构成的多孔质基材。通过使用由生物体吸收性高分子构成的多孔质基材作为再生医疗的基材，细胞从其空隙部分侵入并增殖，组织被尽早再生。而且在经过一定期间后分解而被生物体吸收，因此也不需要再次通过手术取出。
作为由生物体吸收性高分子构成的多孔质基材的制造方法，例如、专利文献1公开了将在水中可溶的氯化钠、砂糖等颗粒添加到生物体吸收性高分子溶液中进行冷冻干燥，然后通过水清洗将上述颗粒洗脱、除去，由此制造多孔质基材的方法。
然而，在专利文献1所记载的方法中，难以使颗粒均匀地分散在生物体吸收性高分子溶液中，存在由颗粒的沉降等得到的多孔质基材的孔径分布不均匀的问题。另外，为了将颗粒完全除去，还需要繁琐的工序。此外，在生物体吸收性高分子溶液为高粘度的情况下，还有实质上无法制造的问题。
相对于此，提出了通过将对于生物体吸收性高分子的良溶剂和贫溶剂混合使其形成均匀相后进行冷却而得到多孔质体的利用相分离法的多孔质基材的制造方法。例如在专利文献2中公开了包括使包含丙交酯－己内酯共聚物的聚合物溶解在对于该聚合物的良溶剂与贫溶剂的混合溶液中后进行冷却的工序的多孔质基材的制造方法。另外，专利文献3公开了包括将聚乳酸添加到包含可溶解该聚乳酸的有机溶剂、不溶该聚乳酸的有机溶剂以及水的混合溶液中，在40～100℃加热溶解后，进行冷却的工序的多孔质基材的制造方法。
在由生物体吸收性高分子构成的多孔质基材中，从作为组织再生的支架材料的机械强度、生物体吸收行为、细胞的侵入性、对侵入的细胞的营养的供给等的观点出发，其孔径和容积密度等的控制极为重要。相分离法中，能够通过良溶剂与贫溶剂的混合比，调整所得到的多孔质基材的孔径。然而，如果想要用该方法调整多孔质基材的孔径，所得到的多孔质基材的容积密度会大幅变动。即，如果想要得到大孔径的多孔质基材，则需要增大贫溶剂的比，但由于良溶剂的比相对变小，所以所得到的多孔质基材的容积密度变小。相反如果想要得到小孔径的多孔质基材，就要增大良溶剂的比而减小贫溶剂的比，因此所得到的多孔质基材的容积密度会变大。因此，通过相分离法存在以相同的容积密度制造孔径不同的多孔质基材极为困难的问题。另外，在相分离法中，要求良溶剂和贫溶剂相溶。在作为贫溶剂选择处理容易的水时，作为良溶剂只有1,4－二噁烷、N－甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等有限的选择范围。然而，由于这些溶剂对生物体的毒性高，所以为了临床应用，还有需要有将溶剂从多孔质基材完全除去的工序的极为繁琐的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001－49018号公报
专利文献2：日本特开2006－291180号公报
专利文献3：日本特开2010－260952号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明鉴于上述现状，其目的在于提供溶剂的选择范围宽、能够容易调整多孔质基材的容积密度和孔径的多孔质组织再生基材的制造方法、人工血管的制造方法以及人工血管。
用于解决课题的方法
本发明为一种多孔质组织再生基材的制造方法，其用于制造由生物体吸收性高分子构成的多孔质的组织再生基材，该方法包括：溶解工序，使用生物体吸收性高分子、对上述生物体吸收性高分子的溶解度相对低的溶剂1、对上述生物体吸收性高分子的溶解度相对高且与上述溶剂1不相溶的溶剂2、以及与上述溶剂1和溶剂2相溶的共溶剂3，制备溶解有上述生物体吸收性高分子的均匀溶液；析出工序，将上述均匀溶液冷却，使由生物体吸收性高分子构成的多孔质体析出；和冷冻干燥工序，将由上述生物体吸收性高分子构成的多孔质体冷冻干燥，得到多孔质组织再生基材。
以下详述本发明。
本发明的发明人发明了在生物体吸收性高分子的良溶剂和贫溶剂中进一步组合与该良溶剂和贫溶剂均能够相溶的共溶剂的、多孔质组织再生基材的制造方法。通过组合共溶剂，就不需要良溶剂与贫溶剂的相溶性，因此良溶剂与贫溶剂的组合的选择范围大大拓宽。在本发明的多孔质组织再生基材的制造方法中，作为良溶剂，还能够选择1,4－二噁烷、N－甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等以外的、毒性低的有机溶剂。此外，通过组合共溶剂2种以上，调整该2种以上的共溶剂的配合比，能够容易地调整多孔质基材的容积密度和孔径。
在本发明的多孔质组织再生基材的制造方法中，首先进行使用生物体吸收性高分子、溶剂1、溶剂2和共溶剂3，制造溶解有生物体吸收性高分子的均匀溶液的溶解工序。
作为上述生物体吸收性高分子，可以列举例如：聚乙醇酸交酯、聚丙交酯、聚－ε－己内酯、丙交酯－乙醇酸共聚物、乙醇酸交酯－ε－己内酯共聚物、丙交酯－ε－己内酯共聚物、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚－α－氰基丙烯酸酯、聚－β－羟酸、聚三亚甲基草酸酯、聚四亚甲基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸亚乙酯、聚－γ－苯甲基－L－谷氨酸酯、聚－γ－甲基－L－谷氨酸酯、聚－L－丙氨酸、聚乙二醇癸二酸等合成高分子；淀粉、海藻酸、透明质酸、壳聚糖、果胶酸及其衍生物等的多糖类；明胶、胶原蛋白、白蛋白、血纤维蛋白等的蛋白质等的天然高分子等。这些生物体吸收性材料即可单独使用，也可以并用2种以上。
上述溶剂1是对于上述生物体吸收性高分子的溶解度相对低的所谓的贫溶剂。这里溶解度相对低是指具有比上述溶剂2更难以溶解上述生物体吸收性高分子的性质。
作为上述溶剂1，在上述生物体吸收性高分子为合成高分子的情况下，例如能够使用水、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等。其中，从操作性优异的角度看，优选水。
上述溶剂2是对于上述生物体吸收性高分子的溶解度相对高的所谓的良溶剂。
上述溶剂2是与上述溶剂1不相溶的溶剂。这里不相溶是指即使在25℃的室温下混合、搅拌也会相分离。
在上述生物体吸收性高分子为合成高分子且作为上述溶剂1选择水的情况下，作为上述溶剂2，能够使用例如甲乙酮、二乙酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、甲基氨基酮、环己酮、氯仿、乙酸甲酯、甲苯等有机溶剂。其中，从毒性比较低的角度看，优选甲乙酮、氯仿等。
上述共溶剂3与上述溶剂1和溶剂2均相溶。通过组合这样的共溶剂3，即使上述溶剂1和溶剂2非相溶，也能够利用相分离法，制造多孔质组织再生基材，溶剂1与溶剂2的组合的选择范围飞跃性地拓宽。这里相溶是指即使在25℃的室温下混合、搅拌也不相分离的意思。
在上述生物体吸收性高分子为合成高分子、且作为上述溶剂1选择水、作为上述溶剂2选择有机溶剂的情况下，作为上述共溶剂3，能够使用例如、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2－丁醇、异丁醇、四氢呋喃等。
上述溶剂1与溶剂2的配合比没有特别限定，优选溶剂1和溶剂2以重量比计在1：1～1：100的范围内。如果在该范围内，则能够制造均匀的多孔质组织再生基材。更优选在1：10～1：50的范围内。
上述溶剂1和溶剂2的合计与上述共溶剂3的配合比没有特别限定，优选溶剂1和溶剂2的合计与共溶剂3以重量比计在1：0.01～1：0.5的范围内。如果在该范围内，则能够制造均匀的多孔质组织再生基材。更优选在1：0.02～1：0.3的范围内。
所得到的多孔质组织再生基材的孔径能够通过调整上述溶剂1与溶剂2的配合比来控制。具体而言，如果提高上述溶剂1的比率，则所得到的多孔质组织再生基材的孔径变大，如果提高上述溶剂2的比率，则所得到的多孔质组织再生基材的孔径变小。然而，在调整溶剂1和溶剂2的配合比的方法中，容积密度也同时变动，难以制造具有任意的孔径和容积密度的多孔质组织再生基材。
因此在本发明的多孔质组织再生基材的制造方法中，优选组合2种以上上述共溶剂3使用(以下，将共溶剂3所含的2种以上溶剂也称为“共溶剂3－1”、“共溶剂3－2”。)。通过组合2种以上上述共溶剂3，例如调整共溶剂3－1和共溶剂3－2的配合比，能够控制所得到的多孔质组织再生基材的孔径。即，通过使上述溶剂1和溶剂2与共溶剂3的配合比固定，而调整共溶剂3所含的共溶剂3－1和共溶剂3－2的配合比，能够控制所得到的多孔质体的孔径。这意味着能够使所得到的多孔质组织再生基材的容积密度基本固定，仅调整孔径。根据这样的本发明的多孔质组织再生基材的制造方法，制造具有任意的孔径和容积密度的多孔质组织再生基材变得容易。
作为上述生物体吸收性高分子和各溶剂的组合没有特别限定，例如相对于上述生物体吸收性高分子为丙交酯－ε－己内酯共聚物，可以列举上述溶剂1为水、溶剂2为甲乙酮、共溶剂3－1为丙酮、共溶剂3－2为乙醇的组合；相对于上述生物体吸收性高分子为聚丙交酯，可以列举上述溶剂1为水、溶剂2为氯仿、共溶剂3－1为四氢呋喃、共溶剂3－2为乙醇的组合；相对于上述生物体吸收性高分子为聚丙交酯，可以列举上述溶剂1为水、溶剂2为氯仿、共溶剂3－1为丙酮、共溶剂3－2为乙醇的组合等。
在上述溶解工序中，使用生物体吸收性高分子、溶剂1、溶剂2和共溶剂3，制备溶解有生物体吸收性高分子的均匀溶液。
更具体而言作为制备上述均匀溶液的方法，可以列举例如将生物体吸收性高分子与包含上述溶剂1、溶剂2及共溶剂3的混合溶剂(以下，也简称为“混合溶剂”。)混合后进行加热的方法。另外，作为更容易地制备均匀溶液的方法，还可以列举例如将上述混合溶剂预先加热，在该加热后的混合溶剂中加入生物体吸收性高分子的方法；将生物体吸收性高分子暂时溶解于溶剂2后，一边加热一边加入溶剂1及共溶剂3的方法等。
上述混合方法没有特别限定，能够使用例如利用搅拌片、搅拌棒等的公知的混合方法。
作为上述溶解工序中的加热的温度，只要是上述生物体吸收性高分子均匀地溶解的温度就没有特别限定，优选比上述溶剂1、溶剂2及共溶剂3各自的沸点都低的温度。如果加热到沸点以上的温度，则各溶剂的配合比变动，有时无法控制所得到的多孔质组织再生基材的孔径、容积密度。
在本发明的多孔质组织再生基材的制造方法中，接着进行将均匀溶液冷却使由生物体吸收性高分子构成的多孔质体析出的析出工序。通过进行冷却，变得不溶的由上述生物体吸收性高分子构成的多孔质体析出。可以认为这是由于在上述生物体吸收性高分子被结晶化而析出之前，在上述生物体吸收性高分子结晶化的温度以上时，液体状态的生物体吸收性高分子和各溶剂首先由于热力学的不稳定性而相分离(液－液相分离)的缘故。
作为上述析出工序中的冷却的温度，只要是能够析出由生物体吸收性高分子构成的多孔质体的温度，就没有特别限定，优选为4℃以下，更优选为－24℃以下。
此外，所得到的多孔质组织再生基材的孔径也受冷却速度影响。具体而言，存在如果冷却速度快，则孔径变小，如果冷却速度慢，则孔径变大的倾向。因此，特别在得到孔径小的多孔质组织再生基材的情况下，可以考虑将冷却温度设定得低而急速地冷却。
在本发明的多孔质组织再生基材的制造方法中，接着进行将所得到的由生物体吸收性高分子构成的多孔质体冷冻干燥而得到多孔质组织再生基材的冷冻干燥工序。作为冷冻干燥的条件，没有特别限定，能够以现有公知的条件进行。
上述冷冻干燥工序可以在上述冷却工序后直接进行，但出于除去作为溶剂使用的各种有机溶剂的目的，也可以将预先在乙醇、水等中浸渍多孔质体进行置换后，进行冷冻干燥。
如果使用本发明的多孔质组织再生基材的制造方法，则能够不使用毒性高的溶剂，容易地调整容积密度和孔径而得到多孔质组织再生基材。
所得到的多孔质组织再生基材例如特别适合用于血管、神经等的再生。
其中，由本发明的多孔质组织再生基材的制造方法得到的管状的人工血管能够发挥极为优异的性能。
以下，对于使用本发明的多孔质组织再生基材的制造方法的人工血管的制造更详细地进行说明。
上述管状的人工血管的制造方法与本发明的多孔质组织再生基材的制造方法同样通过进行溶解工序→析出工序→冷冻干燥工序来进行，但在溶解工序之后，析出工序之前进行用于成型为管状的工序。
具体而言，进行将由上述溶解工序得到的均匀溶液涂敷到棒状体的表面的涂敷工序之后，进行将棒状体的表面的均匀溶液冷却，使由生物体吸收性高分子构成的管状的多孔质体在棒状体的周围析出的析出工序。
上述棒状体是用于将多孔质体成型为管状的部件，在从所得到的多孔质体中拉出时棒状体的直径与所得到的管状的人工血管的内径大致相当。
这里，本发明的发明人发现在作为上述棒状体使用特别是由不锈钢、树脂包覆不锈钢等金属构成的棒状体的情况下，在移植所得到的管状的人工血管时，不易发生肥厚化、钙化，再生出极为正常的血管。
可以认为这是由于在进行将上述棒状体的表面的均匀溶液冷却，使由生物体吸收性高分子构成的管状的多孔质体在棒状体的周围析出的析出工序时，由于在与由热传导性高的金属构成的棒状体相接的管子的内侧部分被急速冷却，所以形成与其周围的部分(以下，也称为“多孔质层”。)相比孔径相对小的层(以下，也称为“皮层”。)的缘故。为了血管再生，作为人工血管整体需要形成细胞能够侵入的足够孔径的孔。另一方面，重要的是在直接与血流相接的内侧部分，防止成为肥厚化和钙化的原因的血小板的附着。可以认为通过在管状的人工血管的内侧形成上述皮层，能够防止血小板在与血流相接的内侧部分附着，且细胞在其他部分容易侵入，因此可以再生正常的血管。
此外，通过调整棒状体的种类、冷却方法，也能够制造在内侧具有皮层、且该皮层的周围的多孔质层的孔径越靠外侧越大的形态的人工血管。(将该形态的管状的人工血管的截面的电子显微镜照片表示在图4中。)，此外，反过来也能够制造在外侧具有皮层、且该皮层的内侧的多孔质层的孔径越靠内侧越大的形态的人工血管。
作为将上述均匀溶液涂敷在棒状体的表面的方法没有特别限定，可以列举例如将棒状体在均匀溶液中浸渍1次或多次的方法；在内径比上述棒状体的直径大的筒状体中配置棒状体，在棒状体与筒状体的间隙注入上述均匀溶液的方法等。
此外，所得到的管状的多孔质体由于在析出工序中略微收缩，所以棒状体、筒状体的取出容易，但也可以预先在棒状体、筒状体的表面实施涂敷等的润滑加工。
如下的人工血管的制造方法也是本发明之一，其为用于制造由生物体吸收性材料构成的多孔质的管状的人工血管的方法，包括：溶解工序，使用生物体吸收性高分子、对上述生物体吸收性高分子的溶解度相对低的溶剂1、对上述生物体吸收性高分子的溶解度相对高且与上述溶剂1不相溶的溶剂2、和与上述溶剂1及溶剂2相溶的共溶剂3，制备溶解有上述生物体吸收性高分子的均匀溶液；涂敷工序，将上述均匀溶液涂敷在棒状体的表面；析出工序，将上述棒状体的表面的均匀溶液冷却，使由生物体吸收性高分子构成的管状的多孔质体在棒状体的周围析出；和冷冻干燥工序，将上述管状的多孔质体冷冻干燥，得到管状的人工血管。
如下的人工血管也是本发明之一，其为由生物体吸收性材料构成的多孔质的管状的人工血管，在最内层具有孔径相对小的皮层，在该皮层的周围具有孔径相对大的多孔质层。
通过移植本发明的人工血管，能够再生不易发生肥厚化、钙化的、极为正常的血管。
本发明的人工血管的内径没有特别限定，但从一般的血管的内径考虑，优选的下限为0.5mm，优选的上限为8.0mm左右。另外，上述人工血管的外径没有限定，但从一般的血管的外径考虑，优选的下限为1.0mm，优选的上限为10.0mm左右。
特别是内径为2.0～5.0mm左右的末梢血管的再生中也能够利用的人工血管用现有的方法制造很困难，但利用本发明的人工血管的制造方法则能够容易地制造。
上述皮层是在其内部含有大量微小的孔或洞的、本发明的人工血管的最内部的表面附近的层，例如是指如图4和涉及后述的实验例4所得到的管状的人工血管的截面的电子显微镜照片的图1所示，在本发明的人工血管的截面中，生成了平均孔径(例如、1μm左右)比截面中央部附近的平均孔径(例如、25μm左右)相对小的层。
上述皮层的作用尚不明确。然而，在体外(in vitro)观察到例如通过由纳米纤维形成人工血管，使其表面的平滑性提高，成为血栓的原因的血小板的附着量被抑制的倾向(Acta Biomaterialia 8(2012)4349－4356)。另外，在体外(in vitro)观察到具有孔径小的表面的聚合物表面通过荷叶效应而表面接触角提高则成为血栓的原因的血小板的附着量被抑制(Colloids Surf B Biointerfaces 2014Feb1；114：28－35)。考虑到这些，可以认为本发明的人工血管通过在最内层具有上述皮层，内侧表面的平滑性提高，且通过荷叶效应，血栓的过剩形成被抑制，结果上内膜容易形成，而不易引起肥厚化和钙化。
构成上述皮层的孔结构的孔的孔径的优选下限为0.5μm，优选上限为20μm。如果构成上述皮层的孔结构的孔的孔径在该范围内，则特别可以发挥防止肥厚化和钙化的效果。构成上述皮层的孔结构的孔的孔径的更优选的下限为1μm，更优选的上限为18μm，更加优选的下限为3μm，更加优选的上限为15μm。
上述皮层的厚度，虽然与上述多孔质层的边界未必明确，但优选的下限为0.1μm，优选的上限为30μm。如果皮层的厚度在该范围内，则能够再生不易发生肥厚化和钙化的、极为正常的血管。如果上述皮层的厚度低于0.1μm，则有时在皮层的周围难以均匀地形成孔径相对大的多孔质层，如果超过30μm，则缺乏细胞浸润性，结果上有时组织再生容易变慢。上述皮层的厚度的更优选的下限为0.5μm，更优选的上限为20μm。
上述多孔质层是指上述皮层以外的层，是例如图4和涉及后述的实验例4中得到的管状的人工血管的截面的电子显微镜照片的图1所示，包括在本发明的人工血管的截面中，截面中央部附近(平均孔径例如为25μm左右)的层。
上述多孔质层的孔结构与上述皮层相比是非常疏松的结构，与上述皮层连通。更加优选的孔结构是存在大小一致的连通孔(连通的空隙)的结构，特别优选的孔结构是存在大小一致的连通孔(连通的空隙)且孔壁本身也存在至少1个以上的孔、洞的结构。
构成上述多孔质层的孔结构的孔的孔径的优选下限为1μm，优选上限为500μm。如果构成上述多孔质层的孔结构的孔的孔径低于1μm，则有时缺乏细胞浸润性，如果超过500μm，则尽管细胞浸润性良好，但还有穿过人工血管而被排出的细胞，结果上有时组织再生容易变慢。构成上述多孔质层的孔结构的孔的孔径的更优选的下限为5μm，优选的上限为400μm，更优选的下限为10μm，更优选的上限为300μm。
上述多孔质层的孔壁本身的至少1个以上的孔、洞的最大径优选与构成上述多孔质层的孔结构的孔径相同或者在其以下。上述多孔质层的孔壁本身的至少1个以上的孔、洞的最大径的优选的上限为500μm，更优选的上限为400μm，更优选的上限为300μm。
本发明的人工血管优选在上述多孔质层上具有由生物体吸收性高分子构成的、由纤维直径10～5000nm的极细纤维构成的极细纤维无纺布层。通过设置这样的极细纤维无纺布层，能够防止血液由于血流的压力而漏出，另外，在移植后对于来自外部的压迫发挥充分的强度，能够防止血管由于扭曲(弯折现象)而堵塞。
作为构成上述极细纤维无纺布层的生物体吸收性高分子没有特别限定，能够使用上述的合成高分子、天然高分子等。
其中，作为构成上述极细纤维无纺布层的生物体吸收性高分子，优选组合生物体吸收性不同的2种以上生物体吸收性高分子使用。虽然通过设置上述极细纤维无纺布层能够使人工血管的强度提高，但是通过极细纤维无纺布层会妨碍细胞的侵入，有时血管再生会延迟，或成为钙化的原因。通过组合生物体吸收性不同的2种以上生物体吸收性高分子来构成极细纤维无纺布层，能够显著改善该点。
例如组合生物体吸收性相对高的聚乙醇酸交酯和生物体吸收性相对低的聚丙交酯，构成极细纤维无纺布层。此时，在特别要求强度的刚移植后的比较初期，由于2种生物体吸收性高分子均未分解而存在，所以能够发挥高的强度提高效果。然后，随着生物体吸收性高的聚乙醇酸交酯慢慢被分解而逐渐吸收，在极细纤维无纺布层生成空隙。通过该空隙，细胞的侵入变得容易，血管再生被促进，能够防止钙化。
上述极细纤维无纺布层的厚度的优选的下限为10μm，优选的上限为300μm。如果上述极细纤维无纺布层的厚度在该范围内，则能够发挥充分的强度提高效果。
在上述多孔质层上形成极细纤维无纺布层的方法没有特别限定，优选静电纺纱法。静电纺纱法是在喷嘴与集电极之间施加高电压的状态下，从喷嘴向目标物喷出溶解有生物体吸收性高分子的溶液的方法。从喷嘴发射的溶液沿着电力线成为极细纤维状，附着在目标物上。
在本发明的人工血管的制造方法中，通过作为上述棒状体使用含有金属的导电性的棒状体，能够将该棒状体作为集电极。此时，通过使形成了管状的人工血管的棒状体旋转，一边使喷嘴往复多次一边喷出，能够形成上述极细纤维无纺布层。
本发明的人工血管还可以含有肝素等防止血栓的形成的药剂、bFGF等促进血管的再生的生长因子等。此外，也可以在移植之前，接种间充质干细胞等的细胞。
发明的效果
根据本发明，能够提供溶剂的选择范围宽、能够容易调整多孔质基材的容积密度和孔径的多孔质组织再生基材的制造方法、人工血管的制造方法以及人工血管。
附图说明
图1为实验例4中得到的管状的人工血管的截面的电子显微镜照片。
图2为使用实验例4中得到的管状的人工血管再生得到的血管的HE染色图像。
图3是使用实验例4中得到的管状的人工血管再生得到的血管的冯·科萨染色图像。
图4是在内侧具有皮层、且该皮层的周围的多孔质层的孔径越靠外侧越大的形态的人工血管的截面的电子显微镜照片。
具体实施方式
以下列举实施例更详细地说明本发明的方式，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。
(实验例1)
(1)多孔质组织再生基材的制造
在25℃的室温下，将L－丙交酯－ε－己内酯共聚物(摩尔比50：50)0.25g混合在含有作为溶剂1的水0.3mL、作为溶剂2的甲乙酮2.0mL、和作为共溶剂3的丙酮(共溶剂3－1)与乙醇(共溶剂3－2)的混合物1.0mL的混合溶液中。得到L－丙交酯－ε－己内酯共聚物不溶解的不均匀溶液。
接着，将所得到的不均匀溶液放入直径3.3mm的玻璃管加热到60℃，结果得到了溶解有L－丙交酯－ε－己内酯共聚物的均匀溶液。
然后，通过将所得到的均匀溶液放入冷冻库内在4℃或－24℃冷却，结果由L－丙交酯－ε－己内酯共聚物构成的多孔质体析出。
将所得到的多孔质体在50mL的乙醇槽中于4℃或－24℃浸渍12小时，然后在50mL的水槽中于25℃浸渍12小时进行清洗。
然后，在－40℃的条件下进行冷冻干燥，得到直径3.0mm、高度15mm的圆柱状的多孔质组织再生基材。
将共溶剂3－1与共溶剂3－2的比设为0.8：0.2和0.5：0.5的2种，制造多孔质组织再生基材。
(2)多孔质基材的孔径和容积密度的测定
利用以下的方法测定所得到的多孔质基材的孔径及容积密度。
将结果表示在表1中。
(2－1)孔径的测定
将圆柱状的多孔质组织再生基材切断，对其截面的中央附近以倍率1000倍或8000倍的电子显微镜照片拍照。测定所得到的电子显微镜图像的任意10处的孔的直径(长径)，将其平均值作为平均孔径。
(2－2)容积密度的测定
测定所得到的血管基材的体积和重量，将质量除以体积算出容积密度。分别进行3次测定，将其平均值作为容积密度。
[表1]
Figure BDA0001537022410000131
(实验例2)
在25℃的室温下，将含有聚丙交酯0.5g、作为溶剂1的水0.15mL、作为溶剂2的氯仿6.0mL、作为共溶剂3的四氢呋喃(共溶剂3－1)和乙醇(共溶剂3－2)的混合物1.0mL的混合溶液一边在60℃加热一边混合，结果得到聚丙交酯溶解了的均匀溶液。
然后，通过将所得到的均匀溶液放入冷冻库内而在－80℃冷却，结果由聚丙交酯构成的多孔质体析出。
将所得到的多孔质体在50mL的乙醇槽中于－70℃浸渍12小时，然后，在50mL的水槽中于25℃浸渍12小时进行清洗。
然后，在－40℃的条件下进行冷冻干燥，得到多孔质组织再生基材。
将共溶剂3－1和共溶剂3－2的比设为0.9：0.1和0.1：0.9的2种，制造多孔质组织再生基材。
利用与实验例1同样的方法，测定所得到的多孔质基材的孔径及容积密度。
将结果表示在表2中。
[表2]
Figure BDA0001537022410000141
(实验例3)
一边在60℃加热，一边使聚丙交酯0.5g溶解于作为溶剂2的氯仿后，在维持加热状态下，作为共溶剂3，先加入丙酮(共溶剂3－1)后接着加入乙醇(共溶剂3－2)，使共溶剂3的合计达到2.8mL，再作为溶剂1加入水0.22mL，得到均匀溶液。接着将所得到的均匀溶液放入冷冻库内，由此冷却到－80℃，结果析出由丙交酯构成的多孔质体。
将所得到的多孔质体在50mL的乙醇槽中于－70℃浸渍12小时，然后，在50mL的水槽中于25℃浸渍12小时，进行清洗。
然后，在－40℃的条件下进行冷冻干燥，得到多孔质组织再生基材。
将共溶剂3－1与共溶剂3－2的比设为1.8：1.0和1.0：1.8的2种，制造多孔质组织再生基材。
利用与实验例1同样的方法，测定所得到的多孔质基材的孔径及容积密度。
将结果表示在表3中。
[表3]
Figure BDA0001537022410000142
(实验例4)
(1)人工血管的制造
在25℃的室温下，将L－丙交酯－ε－己内酯共聚物(摩尔比50：50)0.25g与含有作为溶剂1的水0.2mL、作为溶剂2的甲乙酮2.5mL、作为共溶剂3的丙酮0.8mL及乙醇0.2mL的混合溶液混合。得到不溶解L－丙交酯－ε－己内酯共聚物的不均匀溶液。
接着，将所得到的不均匀溶液加热到60℃，结果得到溶解了L－丙交酯－ε－己内酯共聚物的均匀溶液。
将直径0.6mm的实施了涂氟的不锈钢构成的棒状体配置在内径1.1mm的玻璃管中，在该棒状体与玻璃管的间隙注入所得到的均匀溶液。在该状态下，通过放入冷冻库内而冷却到－30℃，结果由L－丙交酯－ε－己内酯共聚物构成的多孔质体在棒状体的周围析出。将所得到的多孔质体在50mL的乙醇槽中于－30℃浸渍12小时，然后在50mL的水槽中于25℃浸渍12小时进行清洗。
然后，在－40℃的条件下进行冷冻干燥，得到管状的多孔质体。
将聚乙醇酸交酯和聚丙交酯溶解于六氟异丙醇中，分别制备聚乙醇酸交酯浓度为10重量％、聚丙交酯浓度为10重量％的六氟异丙醇溶液。
将形成为管状的多孔质体的棒状体作为集电极，利用静电纺纱装置，在棒状体的表面喷出该六氟异丙醇溶液。此时，使棒状体旋转，将调整后的六氟异丙醇溶液分别填充到两个喷嘴中一边往复多次一边喷出，由此形成极细纤维无纺布层。
其中，静电纺纱的条件设为电压－40kV、喷嘴口径23G。
最后抽出棒状体，得到外径约1090μm、内径约610μm的管状的人工血管。
将所得到的管状的人工血管的截面的电子显微镜照片表示在图1中。
管状的人工血管为在最内层具有孔径相对小的皮层(利用与实验例1同样的方法测定得到的平均孔径为4.3μm)、在该皮层的周围具有孔径相对大的多孔质层(其平均孔径为23.2μm)以及在该多孔质层上具有极细纤维无纺布层的3层结构。
(2)血管组织再生性的评价
对于实验例4中所得到的人工血管，用以下的方法进行通过动物实验的评价。切出小鼠的腹部大动脉的一部分，替换成实验例4中所得到的人工血管。进行总计10个检体的试验，在术后第8周的时间点，10个检体全部存活，完全没有确认到血管的堵塞等。
在术后第8周，利用过剩量的戊巴比妥腹腔内给药使小鼠安乐死，摘出埋稙部分。将所得到的标本进行了苏木精－伊红染色(HE染色)得到的显微镜照片图像表示于图2。另外，为了进行钙化评价而进行了冯·科萨染色的显微镜照片图像表示在图3中。
通过图2及图3，能够确认再生了没有肥厚化和钙化的极为正常的血管。
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供溶剂的选择范围宽、能够容易调整多孔质基材的容积密度和孔径的多孔质组织再生基材的制造方法、人工血管的制造方法以及人工血管。

Claims (5)

1.一种人工血管的制造方法，用于制造由生物体吸收性材料构成的多孔质的管状的人工血管，该方法的特征在于，包括：
溶解工序，其使用生物体吸收性高分子、对所述生物体吸收性高分子的溶解度相对低的溶剂1、对所述生物体吸收性高分子的溶解度相对高且不与所述溶剂1相溶的溶剂2、和与所述溶剂1和溶剂2相溶的共溶剂3，制备溶解有所述生物体吸收性高分子的均匀溶液；
涂敷工序，其将所述均匀溶液涂敷于棒状体的表面；
析出工序，其将所述棒状体的表面的均匀溶液冷却，使由生物体吸收性高分子构成的管状的多孔质体在棒状体的周围析出；和
冷冻干燥工序，其将所述管状的多孔质体冷冻干燥，得到管状的人工血管。
2.如权利要求1所述的人工血管的制造方法，其特征在于：
棒状体含有金属。
3.如权利要求1或2所述的人工血管的制造方法，其特征在于，还包括：
利用静电纺纱法将由生物体吸收性材料构成的极细纤维排出至管状的多孔质体的表面，在所述管状的多孔质体上形成极细纤维无纺布层的工序。
4.一种多孔质组织再生基材的制造方法，其用于制造由生物体吸收性高分子构成的多孔质的组织再生基材，该方法的特征在于，包括：
溶解工序，其使用生物体吸收性高分子、对所述生物体吸收性高分子的溶解度相对低的溶剂1、对所述生物体吸收性高分子的溶解度相对高且不与所述溶剂1相溶的溶剂2、和与所述溶剂1和溶剂2相溶的共溶剂3，制备溶解有所述生物体吸收性高分子得到的均匀溶液；
析出工序，其将所述均匀溶液冷却，使由生物体吸收性高分子构成的多孔质体析出；和
冷冻干燥工序，其将由所述生物体吸收性高分子构成的多孔质体冷冻干燥，得到多孔质组织再生基材。
5.如权利要求4所述的多孔质组织再生基材的制造方法，其特征在于：
使用2种以上共溶剂3，且通过调整所述2种以上的共溶剂3的配合比，控制所得到的多孔质体的孔径。
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