CN117065106A - 一种多孔防粘连复合材料及其制备方法与应用 - Google Patents

一种多孔防粘连复合材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多孔防粘连复合材料及其制备方法与应用，属于医疗器械技术领域。所述复合材料中，包括多孔的聚乳酸/生物活性材料以及静电纺丝聚乳酸材料，其中，所述聚乳酸/生物活性材料通过聚乳酸与无机的生物活性材料复合而成。本发明多孔防粘连复合材料，不仅在一部分聚乳酸中添加无机的生物活性材料，并通过多孔结构暴露生物活性材料，以有效解决聚乳酸体内降解pH呈酸性的问题，还通过调控生物活性材料与聚乳酸的配比实现降解周期可控。还对另一部分聚乳酸进行静电纺丝加工使其成为静电纺丝聚乳酸材料，一方面保证复合材料良好的物理阻隔作用，有效防止组织间粘连，另一方面可为聚乳酸/生物活性材料提供力学支撑，提高复合材料的韧性。

Description

一种多孔防粘连复合材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种多孔防粘连复合材料及其制备方法与应用。
背景技术
粘连是外科手术后常见的临床现象。组织发生粘连后会引起严重的并发症，如宫腔壁间发生粘连，会引起痛经、闭经及流产；如腹部脏器发生粘连，会引发肠梗阻、慢性腹痛等；肌腱粘连则会严重影响关节功能的修复。术后粘连无疑会加重患者的痛苦和经济负担，因此，防粘连是目前外科手术中亟需解决的问题。
可吸收防粘连膜能很好地起到阻隔手术部位与邻近器官或组织发生粘连的作用，其成分为可降解高分子聚合物，一般在体内降解的中间产物是人体内正常的代谢产物，对人体无毒害，对组织无积累，已广泛应用于可吸收手术防粘连膜领域。聚乳酸(PLA)是美国FDA认可的可用于人体的生物降解材料，可作为组织防粘连材料应用。目前为止，临床应用的聚乳酸防粘连膜多由聚乳酸单一组分制备而成，只起到物理阻隔作用，并且在体内降解速度缓慢，降解后会使体内某些部位的微环境pH降于3～4，容易引起排异反应及炎症，不利于伤口愈合。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种多孔防粘连复合材料及其制备方法与应用，在聚乳酸中添加无机的生物活性材料，生物活性材料含有钙、磷、硅、氧等人体必需元素，无毒副作用，具有优异的生物相容性。当生物活性材料通过多孔结构暴露并与体液接触时，释放大量金属离子，在其表面及组织受损处矿化形成羟基磷灰石三维网状支架结构，利于细胞有序攀爬、生长；同时引起局部微环境pH值升高，碱性环境可以加速聚乳酸的降解，中和聚乳酸降解引起的酸性环境，降低排异反应及炎症的发生，加速伤口愈合。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
第一方面，一种多孔防粘连复合材料，所述复合材料中，包括多孔的聚乳酸/生物活性材料以及静电纺丝聚乳酸材料，其中，所述聚乳酸/生物活性材料通过聚乳酸与无机的生物活性材料复合而成。
进一步地，所述复合材料为多层结构，具有至少一层包含所述聚乳酸/生物活性材料的聚乳酸/生物活性材料层，和至少一层包含所述静电纺丝聚乳酸材料的聚乳酸静电纺丝层，其中，所述聚乳酸/生物活性材料层附着于聚乳酸静电纺丝层的单面或双面上。
更进一步地，所述聚乳酸/生物活性材料层为多孔结构，孔径为2nm～20μm，比表面积为100～600m2/g。
更进一步地，所述聚乳酸静电纺丝层为多孔结构，孔径为5～80μm。
更进一步地，所述聚乳酸/生物活性材料层由聚乳酸和生物活性材料组成，优选地，聚乳酸与生物活性材料的质量比为9：1～1：1。
进一步地，所述生物活性材料是指含有钙、硅、磷和氧元素的无机化合物；优选地，所述生物活性材料包括生物活性玻璃、再生硅Regesi、磷硅酸盐及其衍生物、硅酸盐及其衍生物和磷酸盐及其衍生物中的一种或几种。
第二方面，一种上述复合材料的制备方法，所述制备方法包括通过不良溶剂致相分离法成型所述聚乳酸/生物活性材料的多孔膜层，通过静电纺丝法成型所述静电纺丝聚乳酸材料的多孔膜层。
进一步地，所述制备方法，包括步骤如下：
(1)配制聚乳酸/生物活性材料混合溶液，脱泡注模，添加不良溶剂致相分离，静置，干燥成膜，得到多孔的聚乳酸/生物活性材料层；
(2)配制聚乳酸静电纺丝溶液，将聚乳酸静电纺丝溶液静电纺丝成聚乳酸静电纺丝层；
(3)采用冷压的方式将步骤(1)所得的聚乳酸/生物活性材料层与步骤(2)所得的聚乳酸静电纺丝层粘合在一起，得到复合材料。
更进一步地，步骤(1)中，将聚乳酸溶解于良溶剂中，然后添加生物活性材料，制得聚乳酸/生物活性材料混合溶液；将聚乳酸/生物活性材料混合溶液脱泡后注入成膜模具中，逐滴滴加聚乳酸的不良溶剂致相分离，静置后干燥成膜，得到多孔的聚乳酸/生物活性材料层。
更进一步地，步骤(1)中，所述聚乳酸/生物活性材料层的厚度为20～100μm；
和/或，所述聚乳酸/生物活性材料混合溶液中，聚乳酸的质量浓度为0.03％～10％；
和/或，所述聚乳酸/生物活性材料混合溶液中，聚乳酸与生物活性材料的质量比为9：1至1：1，进一步地，所述聚乳酸与生物活性材料的质量比为5：1至3：7；
和/或，所述不良溶剂与良溶剂的体积比为1/10～1/2；
和/或，相分离的温度为-20℃～60℃，进一步地，相分离的温度为-15℃～45℃；
和/或，静置时间为24h～7d，进一步地，静置时间为24h～72h；
和/或，干燥成膜时采用真空烘箱干燥法，干燥温度为20℃～60℃，干燥时间为8h～72h；
和/或，干燥成膜时采用冷冻干燥法，冷冻的温度为-18℃～-70℃，干燥时间为8h～72h，真空度为0.05MPa～0.1MPa；
和/或，干燥成膜时采用超临界干燥法，干燥温度为35～48℃，干燥压力为8～15MPa。
更进一步地，步骤(2)中，所述聚乳酸静电纺丝层的厚度为50～150μm；
和/或，配制聚乳酸静电纺丝溶液时，还加入了能够增强导电性的溶液；
和/或，配制的聚乳酸静电纺丝溶液中聚乳酸的质量浓度为50～75％；
和/或，静电纺丝时，环境条件下温度为22～30℃，相对湿度为30～40％；
纺丝针头与接收板的距离为18～25cm，电压为25～30kV，进液速率为0.1～0.2mm/min。
更进一步地，步骤(3)中，冷压压力为5～10MPa，温度为25～30℃。
第三方面，一种上述复合材料在生物体体内和/或体外创面上作为防粘连材料的应用。
本发明与现有技术相比，其优点在于：
(1)本发明多孔防粘连复合材料，是一种生物医用新材料，对现有的聚乳酸防粘连材料进行改性，不仅在一部分聚乳酸中添加无机的生物活性材料，复合成具有多孔结构的聚乳酸/生物活性材料，使得生物活性材料通过多孔结构暴露并与体液接触矿化呈碱性，中和聚乳酸降解导致的酸性，有效解决了聚乳酸体内降解pH呈酸性的问题。还在此基础上对另一部分聚乳酸进行静电纺丝加工使其成为具有多孔结构的静电纺丝聚乳酸材料，一方面保证了复合材料良好的物理阻隔作用，有效防止组织间粘连，另一方面可为聚乳酸/生物活性材料提供力学支撑，提高了复合材料的韧性。此外，由于生物活性材料矿化产生的碱性微环境还可以加速聚乳酸降解，因此本发明多孔防粘连复合材料可以通过调控生物活性材料与聚乳酸的配比实现降解周期可控。
本发明多孔防粘连复合材料还可以完全降解，避免进行二次取出手术，减少了病人的痛苦，同时又不会在人体内形成长期存在的异物。当其应用于体内创面时，其在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物是能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。
(2)本发明多孔防粘连复合材料为多层结构，克服了现有单一结构的不足，力学性能得到很好的提升，更能够满足临床的需求。
并且，采用多层结构形式的防粘连材料，其可适用于不同的伤口部位；还可根据伤口的形状的不同，定制出与伤口相适应的圆形、矩形、心形、多边形以及立体结构。且可灵活设定层数，当其体外应用时，只需要两层即可，接触创伤的一面为聚乳酸/生物活性材料，促进伤口愈合，背离创伤的一面为聚乳酸静电纺丝层，提供力学支撑；而在体内应用时则可以是三层的，接触创伤的上下表层为聚乳酸/生物活性材料，促进伤口愈合；中间为聚乳酸静电纺丝层，提供力学支撑。
(3)本发明多孔防粘连复合材料制备方法，通过不良溶剂致相分离法所制备的聚乳酸/生物活性材料膜层为多孔结构，具有较大的比表面积，能够充分暴露生物活性材料，结合孔洞结构的毛细管力吸附作用达到生物活性材料与体液充分接触的效果。利用了生物活性材料与体液接触后释放离子并形成三维网状结构的特点，有利于细胞有序攀爬及增殖。生物活性材料释放离子促进各类生长因子表达，引导细胞分化，促进功能性细胞生长，加速软组织修复。
本发明通过静电纺丝法制备的多孔聚乳酸防粘连膜层，一方面具有良好的物理阻隔作用，有效防止组织间粘连，另一方面可为聚乳酸/生物活性材料膜层提供力学支撑，提高复合结构的韧性。
(4)本发明多孔防粘连复合材料适用于体内和体外创面，如肝脏/肺部损伤、宫腔粘连、心脏手术损伤、剖腹产手术损伤、以及体外的急性和慢性创面，可以加快伤口愈合，并可根据不同创面部位，调节降解周期。
附图说明
图1为本发明实施例1的多孔防粘连复合材料结构形态示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例来对本发明进一步说明。本发明的实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制，而本发明的保护范围也不限于下述的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的实施例中未注明具体条件的工艺参数，通常按照常规条件进行。除非另有规定和/或说明，自始至终，所有涉及组分用量的数值均为“摩尔或质量的数值或比值”。除非特别说明，本发明中所用到的原料均能从市售商品中获取。
本发明中，所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本发明中具体公开。
本发明提供具体实施方式如下：
根据本发明第一方面，一种多孔防粘连复合材料，所述复合材料中，包括多孔的聚乳酸/生物活性材料以及静电纺丝聚乳酸材料，其中，所述聚乳酸/生物活性材料通过聚乳酸与无机的生物活性材料复合而成。
本发明多孔防粘连复合材料，对现有的聚乳酸防粘连材料进行改性，不仅在一部分聚乳酸中添加无机的生物活性材料，使其复合成多孔的聚乳酸/生物活性材料，贴近伤口侧进行使用，其中的生物活性材料通过多孔结构暴露并与体液接触矿化呈碱性，可以中和聚乳酸降解导致的酸性，以有效解决聚乳酸体内降解pH呈酸性的问题，同时碱性微环境可以加速聚乳酸降解，可以通过调控生物活性材料与聚乳酸的配比实现降解周期可控。还在此基础上对另一部分聚乳酸进行静电纺丝加工使其成为具有多孔结构的静电纺丝聚乳酸材料，背离伤口侧进行使用，一方面保证复合材料良好的物理阻隔作用，有效防止组织间粘连，另一方面可为聚乳酸/生物活性材料提供力学支撑，提高复合材料的韧性。
并且，本发明多孔防粘连复合材料适用于体内和体外创面，如体内的肝脏/肺部损伤、宫腔粘连、心脏手术损伤、剖腹产手术损伤以及体外的急性和慢性创面，可以加快伤口愈合，并根据不同创面部位，调节防粘连材料的降解周期。
当本发明多孔防粘连复合材料应用于体内创面时，其在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物是能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料；避免进行二次取出手术，减少了病人的痛苦，同时又不会在人体内形成长期存在的异物。
作为本发明一种可选实施方式，所述复合材料为多层结构，具有至少一层包含聚乳酸/生物活性材料的聚乳酸/生物活性材料层，和至少一层包含静电纺丝聚乳酸材料的聚乳酸静电纺丝层，其中，所述聚乳酸/生物活性材料层附着于聚乳酸静电纺丝层的单面或双面上。
上述技术方案中，聚乳酸静电纺丝层作为力学支撑膜层对聚乳酸/生物活性材料层进行力学支持。多层结构，可以是一个聚乳酸/生物活性材料层附着于一个聚乳酸静电纺丝层的单面上；也可以是两个聚乳酸/生物活性材料层同时附着于一个聚乳酸静电纺丝层对称的单面上。具体如：(1)一个聚乳酸静电纺丝层和一个聚乳酸/生物活性材料层构成的双层结构(如图1所示)；(2)以一个聚乳酸静电纺丝层为芯层、两个聚乳酸/生物活性材料层为表层的三层夹心结构。当其需要体外应用时，只需要两层即可，即选择(1)，接触创伤的一面为聚乳酸/生物活性材料，促进伤口愈合，背离创伤的一面为聚乳酸静电纺丝层提供力学支撑；当其需要体内应用时，可以是三层的，即可以选择(2)，上下表层为聚乳酸/生物活性材料，接触创伤，促进伤口愈合；中间为聚乳酸静电纺丝层，提供力学支撑。多孔防粘连复合材料为多层结构，克服了现有单一结构的不足，力学性能得到很好的提升，更能够满足临床的需求。
并且，采用多层结构形式的防粘连材料，可适用于不同的伤口部位；还可根据伤口的形状的不同，定制出与伤口相适应的圆形、矩形、心形、多边形以及立体结构。
作为本发明一种可选实施方式，聚乳酸/生物活性材料层为多孔结构，孔径为2nm～20μm(具体如5nm、10nm、100nm、1μm、3μm、5μm、7μm、9μm、11μm、13μm、15μm、17μm、19μm)，比表面积为100～600m2/g(具体如150m2/g、200m2/g、250m2/g、300m2/g、350m2/g、400m2/g、450m2/g、500m2/g、550m2/g)。
上述技术方案中，聚乳酸/生物活性材料层为多孔结构，具有较大的比表面积，能够充分暴露生物活性材料，结合孔洞结构的毛细管力吸附作用达到生物活性材料与体液充分接触的效果。利用了生物活性材料与体液接触后释放离子并形成三维网状结构的特点，促进细胞有序攀爬及增殖。且生物活性材料释放的离子促进各类生长因子表达，引导细胞分化，促进功能性细胞生长，加速软组织修复。
作为本发明一种可选实施方式，所述聚乳酸静电纺丝层为多孔结构，孔径为5～80μm(具体如6μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、79μm)。
作为本发明一种可选实施方式，所述聚乳酸/生物活性材料层由聚乳酸和生物活性材料组成，优选地，聚乳酸与生物活性材料的质量比控制在9：1到1：1范围内(具体如8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1)。
作为本发明一种可选实施方式，所述生物活性材料是指含有钙、硅、磷、氧的无机化合物；优选地，所述生物活性材料包括生物活性玻璃、再生硅Regesi、磷硅酸盐及其衍生物、硅酸盐及其衍生物和磷酸盐及其衍生物中的一种或几种。
本发明中提到的再生硅RegeSi是按照申请公布号为：CN111017934A的中国专利中的方法进行制备得到的。上述再生硅RegeSi包括：纳米级的二氧化硅粒子堆积而成的具有多孔结构的支架，以及均匀分布于所述支架中的钙和磷元素，是具有生物活性的磷硅酸钙化合物；所述再生硅RegeSi的比表面积为200-350m2/g；其对应的市售产品为幸福益生再生医学科技有限公司生产的再生硅RegeSi。
上述技术方案中，生物活性材料含有钙、磷、硅、氧等人体必需元素，无毒副作用，具有优异的生物相容性。当与体液接触时，释放大量金属离子，在其表面及组织受损处矿化形成羟基磷灰石三维网状支架结构，利于细胞有序攀爬、生长；同时引起局部微环境pH值升高，碱性环境可以加速聚乳酸的降解，中和聚乳酸降解引起的酸性环境，降低排异反应及炎症的发生，加速伤口愈合。
根据本发明第二方面，一种上述多孔防粘连复合材料的制备方法，包括通过不良溶剂致相分离法成型所述聚乳酸/生物活性材料的多孔膜层，通过静电纺丝法成型所述静电纺丝聚乳酸材料的多孔膜层。
上述技术方案中，通过不良溶剂致相分离法所制备的聚乳酸/生物活性材料层为多孔结构，具有较大的比表面积，能够充分暴露生物活性材料，结合孔洞结构的毛细管力吸附作用达到生物活性材料与体液充分接触的效果。利用了生物活性材料与体液接触后释放离子并形成三维网状结构的特点，有利于细胞有序攀爬及增殖。生物活性材料释放离子促进各类生长因子表达，引导细胞分化，促进功能性细胞生长，加速软组织修复。与一般的制膜方法相比，不良溶剂致相分离法可以通过不良溶剂使聚乳酸高分子发生相分离，产生富相区和贫相区，从而产生孔洞，使得生物活性材料能够通过孔洞暴露并接触到体液，发挥活性作用。
通过静电纺丝法制备的多孔聚乳酸静电纺丝层，一方面具有良好的物理阻隔作用，有效防止组织间粘连，另一方面可为聚乳酸/生物活性材料层提供力学支撑，提高复合结构的韧性。
作为本发明一种可选实施方式，所述制备方法，包括步骤如下：
(1)配制聚乳酸/生物活性材料混合溶液，脱泡注模，添加不良溶剂致相分离，静置，干燥成膜，得到多孔的聚乳酸/生物活性材料层；
(2)配制聚乳酸静电纺丝溶液，将聚乳酸静电纺丝溶液静电纺丝成聚乳酸静电纺丝层；
(3)采用冷压的方式将步骤(1)得到的聚乳酸/生物活性材料层与步骤(2)得到的聚乳酸静电纺丝层粘合在一起。
上述技术方案中，所有不能很好地溶解聚乳酸的溶剂均可作为不良溶剂使用，所述不良溶剂典型非限定性地包括甲醇、乙醇、正己烷、水中的一种或几种。干燥成膜时的干燥方法选用于现有技术，典型非限定性地包括真空烘箱干燥法、冷冻干燥法和超临界干燥法中的一种或多种。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，将聚乳酸溶解于良溶剂中，然后添加生物活性材料，制得聚乳酸/生物活性材料混合溶液；将聚乳酸/生物活性材料混合溶液脱泡后注入成膜模具中，逐滴滴加聚乳酸的不良溶剂致相分离，静置后干燥成膜，得到多孔聚乳酸/生物活性材料膜层。
上述技术方案中，所有能充分溶解聚乳酸的溶剂均可作为良溶剂使用，良溶剂典型非限定性地包括乙腈、氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯乙烷、二氯乙酸和1，4-二氧六环中的一种或几种。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，所得的聚乳酸/生物活性材料层的厚度为20～100μm(具体如25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，所述聚乳酸/生物活性材料混合溶液中，聚乳酸的质量浓度为0.03％～10％(具体如0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，所述聚乳酸/生物活性材料混合溶液中，聚乳酸与生物活性材料的质量比为9：1至1：1(具体如8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1)，进一步地，所述聚乳酸与生物活性材料的质量比为5：1至3：7(具体如5:1.5、4.5:3、4:4.5、3.5:6)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，所述不良溶剂与良溶剂的体积比为1/10～1/2(具体如1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，相分离的温度为-20℃～60℃(具体如-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃)，进一步地，相分离的温度为-15℃～45℃(具体如-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，静置时间为24h～7d(具体如2d、3d、4d、5d、6d)，进一步地，静置时间为24h～72h(具体如28h、32h、36h、40h、50h、60h、64h、68h)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，干燥成膜时采用真空烘箱干燥法，干燥温度为20℃～60℃(具体如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃)，干燥时间为8h～72h(具体如10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、50h、55h、60h、65h、70h)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，干燥成膜时采用冷冻干燥法，冷冻的温度为-18℃～-70℃(具体如-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃)，干燥时间为8h～72h(具体如10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、50h、55h、60h、65h、70h)，真空度为0.05MPa～0.1MPa(具体如0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(1)中，干燥成膜时采用超临界干燥法，干燥温度为35～48℃(具体如36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃)，干燥压力为8～15MPa(具体如9MPa、10MPa、11MPa、12MPa、13MPa、14MPa)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(2)中，所得的聚乳酸静电纺丝层的厚度为50～150μm(具体如55μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、145μm)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(2)中，配制聚乳酸静电纺丝溶液时，还加入了能够增强导电性的溶液。
上述技术方案中，能够增强导电性的溶液均可使用，典型非限定性地包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(2)中，配制的聚乳酸静电纺丝溶液中聚乳酸的质量浓度为50～75％(具体如53％、55％、60％、63％、65％、68％、70％、73％)；
作为本发明一种可选实施方式，步骤(2)中，静电纺丝时，环境条件下温度为22～30℃(具体如23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃)，相对湿度为30～40％(具体如31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％)；纺丝针头与接收板的距离为18～25cm(具体如19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm)，电压为25～30kV(具体如26kV、27kV、28kV、29kV)，进液速率为0.1～0.2mm/min(具体如0.11mm/min、0.13mm/min、0.15mm/min、0.17mm/min、0.19mm/min)。
作为本发明一种可选实施方式，步骤(3)中，冷压压力为5～10MPa(具体如6MPa、7MPa、8MPa、9MPa)，温度为25～30℃(具体如26℃、27℃、28℃、29℃)。
根据本发明第三方面，一种上述多孔防粘连复合材料防粘连应用，其适用于体内和体外创面，如体内的肝脏/肺部损伤、宫腔粘连、心脏手术损伤、剖腹产手术损伤以及体外的急性和慢性创面，可以加快伤口愈合，并根据不同创面部位，调节防粘连材料的降解周期。
作为本发明一种可选实施方式，所述复合材料使用时，其中的聚乳酸/生物活性材料贴近伤口侧，聚乳酸静电纺丝材料背离伤口侧。
当本发明多孔防粘连复合材料应用于体内创面时，其在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物是能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料；避免进行二次取出手术，减少了病人的痛苦，同时又不会在人体内形成长期存在的异物。
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例和对比例对本发明制备的多孔防粘连复合材料作进一步的说明，但本发明不受这些具体实施例和对比例的限制。
本发明实施例中所用的生物活性玻璃为肖特/诺邦的45S5，所述生物活性玻璃中的钙离子含量为23.5wt％；本发明实施例中所用的再生硅Regesi是按照申请公布号为：CN111017934A的中国专利中的方法进行制备得到的。上述再生硅RegeSi包括：纳米级的二氧化硅粒子堆积而成的具有多孔结构的支架，以及均匀分布于所述支架中的钙和磷元素，是具有生物活性的磷硅酸钙化合物；所述再生硅的比表面积为200-350m2/g；其对应的市售产品为幸福益生再生医学科技有限公司生产的再生硅RegeSi，所述再生硅Regesi中的钙离子含量为34.3wt％。
实施例1
一种多孔防粘连复合材料，包括多孔的聚乳酸/生物活性材料以及静电纺丝聚乳酸材料，如图1所示，聚乳酸/生物活性材料通过多孔的聚乳酸与无机的生物活性材料复合而成，并且聚乳酸/生物活性材料构成一个多孔的聚乳酸/生物活性材料层(多孔聚乳酸/生物活性材料膜层)，静电纺丝聚乳酸材料构成一个多孔的聚乳酸静电纺丝层(聚乳酸静电纺丝膜层)，复合材料为具有一个聚乳酸静电纺丝层和一个聚乳酸/生物活性材料层的双层、多孔结构。其制备方法包括如下步骤：
(1)制备多孔聚乳酸/生物活性材料膜层过程包括：首先称0.2g左旋聚乳酸加入18mL良溶剂1，4-二氧六环中，恒温60℃下搅拌3h溶解。然后加入0.04g再生硅Regesi，搅拌均匀后得到聚乳酸/生物活性材料混合溶液；将聚乳酸/生物活性材料混合溶液脱泡后注模，然后逐滴滴加不良溶剂乙醇2mL。随后置于-15℃下，静置48h，完成不良溶剂致相分离。最后把样品放入冷冻干燥机内(也就是冷冻干燥法干燥)，在-55℃、0.05Mpa下真空干燥24小时后取出，得到多孔聚乳酸/生物活性材料膜层，厚度为80μm，孔径为8μm，比表面积230m2/g。
(2)制备多孔聚乳酸静电纺丝膜层的过程如下：干燥后的聚乳酸溶于二氯甲烷中，加入N,N-二甲基甲酰胺提高导电性能，二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为4：1，聚乳酸的质量分数为55％，制得纺丝液。使用50mL规格注射器装填纺丝液15mL，在温度25℃、相对湿度40％环境条件下进行静电纺丝，纺丝参数：进液速率为0.10mm/min，电压25kV，纺丝针头与接收板距离为24cm。纺丝完成(纺丝液用尽)后获得多孔聚乳酸静电纺丝膜层，厚度为100μm，孔径为15μm。
(3)制备多孔防粘连复合材料：将步骤(1)所得的多孔聚乳酸/生物活性材料膜层与步骤(2)所得的聚乳酸静电纺丝膜层进行冷压粘合，粘合温度为25℃，压力为5MPa，冷压时间为30s，最终形成复合防粘连膜(多孔防粘连复合材料)。
实施例2
一种多孔防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，选取二氯甲烷为良溶剂，选取正己烷为不良溶剂。得到多孔聚乳酸/生物活性材料膜层，厚度为100μm，孔径为15μm，比表面积为120m2/g。
其余设置均与实施例1相同。
实施例3
一种多孔防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，加入0.08g再生硅Regesi，得到多孔聚乳酸/生物活性材料膜层，厚度为100μm，孔径为10μm，比表面积为340m2/g。
其余设置均与实施例1相同。
实施例4
一种多孔防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(2)中，制备聚乳酸静电纺丝膜时，二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为9：1，聚乳酸的质量分数为75％。纺丝完成后获得多孔聚乳酸静电纺丝膜层，厚度为135μm，孔径为8μm。
其余设置均与实施例1相同。
实施例5
一种多孔防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(2)中，制备聚乳酸静电纺丝膜时，二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为9：1，聚乳酸的质量分数为65％。纺丝完成后获得多孔聚乳酸静电纺丝膜层，厚度为105μm，孔径为10μm。
其余设置均与实施例1相同。
实施例6
一种多孔防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，选择45S5替代再生硅Regesi作为生物活性材料，添加0.04g。其余设置均与实施例1相同。
对比例1
一种防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，未添加不良溶剂，未进行不良溶剂致相分离法成型，得到冻干成型的无孔聚乳酸/生物活性材料膜层，厚度为75μm，比表面积为0.18m2/g。
其余均与实施例1相同。
对比例2
一种防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，未添加生物活性材料，得到冻干成型的多孔聚乳酸膜，厚度为50μm；孔径为2μm，比表面积为52m2/g。
其余设置均与实施例1相同。
对比例3
一种防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，未添加不良溶剂，未进行不良溶剂致相分离法成型，脱泡注模后直接放入真空干燥箱内(也就是真空烘箱干燥法)，在30℃、0.01Mpa下真空干燥24小时后取出，得到真空烘干的无孔的聚乳酸/生物活性材料膜层，厚度为85μm，比表面积为0.25m2/g。
其余设置均与实施例1相同。
对比例4
一种防粘连复合材料，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，未添加不良溶剂，未进行不良溶剂致相分离法成型，脱泡后未注模，而是使用50mL规格注射器装填15mL的聚乳酸/生物活性材料混合溶液，在温度25℃、相对湿度40％环境条件下进行静电纺丝，纺丝参数：进液速率为0.10mm/min，电压25kV，纺丝针头与接收板距离为24cm。得到静电纺丝成型的多孔聚乳酸/生物活性材料膜层，厚度为110μm；孔径为10μm，比表面积为36m2/g。
其余设置均与实施例1相同。
测试及结果
对实施例1-6和对比例1-4中复合粘连膜进行基本性能评价，具体包括以下几项内容：
(1)吸水率
将实施例1-6和对比例1-4中各个防粘连材料裁剪成3cm×3cm，称重得M1，放入37℃无菌模拟体液中，12小时后称重得M2，然后计算吸水率。吸水率＝(M2-M1)/M1*100％，吸水率(％)测试结果如下表1所示：
表1实施例1-5和对比例1-4中防粘连材料吸水率测试结果表
由以上结果可知，实施例3防粘连材料的吸水率最高，对比例4防粘连材料的吸水率最低。
(2)抗拉强度
将实施例1-6和对比例1-4中各个防粘连材料裁剪成3cm×3cm，采用电子力学万能试验机进行防粘连材料的力学性能试验，抗拉强度测试结果如下表2所示：
表2实施例1-6和对比例1-4中防粘连材料拉伸强度测试结果表
由以上结果可知，对比例3防粘连材料的力学性能最好，实施例3的力学性能最差。良好的力学性能能够增强防粘连材料的抗拉伸、抗弯折性能，避免在使用过程中发生断裂。但一味追求力学性能会阻碍防粘连材料发挥生物活性，不利于伤口愈合。生物活性矿物质的添加，相分离产生的孔洞结构以及干燥方法都会对多孔防粘连复合材料的力学性能产生影响。适量生物活性矿物质颗粒的添加会增强聚乳酸材料的力学性能，但过量生物活性矿物质颗粒的添加会导致团聚，并引起应力集中，最终导致聚乳酸材料力学性能下降；相分离导致聚乳酸材料具有多孔结构，力学性能低于密实结构的聚乳酸材料；冷冻干燥方法使得聚乳酸溶液在冷冻过程中产生冰晶，冰晶生长会使得孔洞结构变大，导致力学性能降低。综上分析，可以看出实施例3由于含有较多再生硅，导致再生硅在聚乳酸中团聚，力学性能下降；而对比例3没有添加不良溶剂造孔，且用真空烘箱干燥法，所以再生硅/聚乳酸材料无孔洞结构，力学性能最好，但缺乏孔洞结构使得防粘连材料不能发挥生物活性，不利于伤口愈合。由于生物活性玻璃45S5的粒径要大于再生硅，而纳米级再生硅能够更好的发挥力学增强作用，因此实施例6的力学性能低于实施例1；实施例4、5的聚乳酸静电纺丝膜层中的聚乳酸含量更高，膜层更厚，孔径更小，结构会更致密，因此力学性能要高于实施例1。
(3)表面粘附力
准备一定量猪皮，切成4cm×4cm，浸湿，每组5块，然后将实施例1-6和对比例1-4中防粘连材料贴附于猪皮表面，轻轻按压10min后，从材料侧面进行剥离，所测定出的拉力值即为粘附力强度，每个样品测试5次取平均值。测出的平均表面粘附力结果如表3所示：
表3实施例1-6和对比例1-4中防粘连材料粘附力强度测试结果表
通过以上结果可知，实施例1-6中防粘连材料样品的表面粘附力均优于对比例的，原因是由于对比例为单一结构，或者添加了生物活性材料但缺乏孔结构而不能使生物活性材料发挥作用，不能兼具所有特性。实施例1、3中的样品间的表面粘附力也存有一定的差异，这可能是由于配方中采用的生物活性材料添加比例不同造成的。实施例4、5中的样品间的表面粘附力相当，这是因为聚乳酸质量分数不影响粘附力。
(4)体外降解
将实施例1-6和对比例1-4中所制备的防粘连膜样品裁剪成2cm×2cm，称重得A0，然后将防粘连膜样品浸渍在20ml的人体模拟体液中，置于37℃恒温摇床中模拟降解，每天更换模拟体液，观察样品在模拟体液中得变化情况。15d后将防粘连材料取出，干燥后称重得An。
计算降解率(降解率＝(A0-An)/A0*100％)并将测试结果记录如表4所示：
表4实施例1-6和对比例1-4中防粘连材料降解率测试结果表
由以上结果可知，实施例的降解率要低于对比例，这主要是因为生物活性材料矿化形成羟基磷灰石，增加了样品的重量。而对比例1、3未添加不良溶剂，聚乳酸/生物活性材料膜层为无孔结构，生物活性材料被聚乳酸包裹无法接触体液，即使后面随着聚乳酸降解暴露也因环境过酸而无法矿化。对比例2未添加生物活性材料，因此不存在矿化。对比例4虽然通过静电纺丝制备的聚乳酸/生物活性材料膜层具有多孔结构，但是其比表面积较小，矿化较慢。因此对比例主要发生聚乳酸降解从而失重，降解率高。
(5)体外降解pH
将实施例1-6和对比例1-4所制备的防粘连膜样品裁剪成2cm×2cm，然后将样品浸渍在20ml的人体模拟体液中，置于37℃恒温摇床中模拟降解，监测样品在模拟体液中的pH变化情况。
实施例1和实施例2的再生硅添加量相同，且均为多孔结构，因此pH变化趋势类似，由于再生硅矿化发生离子交换，再生硅会释放钙离子，与溶液中的H+发生离子交换，导致pH先升高，随着聚乳酸的降解pH逐渐降低。实施例3的再生硅添加量最多，因此前期pH升高最快。实施例4和实施例5的聚乳酸质量分数比实施例1-3更高，因此后期由于聚乳酸的降解导致pH下降更快。实施例6所使用的45S5的比表面积小于再生硅，且其本身缺乏孔结构，所以矿化速率慢，前期pH上升慢。对比例1、3防粘连膜缺乏孔洞结构，再生硅难以暴露，首先发生聚乳酸降解导致pH逐渐下降，聚乳酸大分子分解后，再生硅暴露出后也受酸性环境的影响矿化能力变弱，对pH影响较小。对比例2没有添加生物活性材料，只发生聚乳酸降解，故pH逐渐下降。对比例4聚乳酸/生物活性材料膜层由静电纺丝法制备而成，再生硅/聚乳酸材料先形成纤维再堆积成多孔膜，再生硅颗粒会被聚乳酸高分子包裹，同样不能暴露，情况与对比例1、3相似，且因为膜层的多孔结构使得再生硅/聚乳酸材料充分接触体液，其中的聚乳酸降解速率快于对比例1、3。
(6)效果测试
选取SD大鼠35只，随机分为7组，每组5只。适应性饲养一周。实验组：在大鼠小肠部位制作肠粘连创面模型，用手术刷轻刮盲肠前浆膜面，造成轻度渗血，将样品(实施例1、3和对比例1、2、3、4中制备的防粘连膜)直接贴附在创面上。空白组：在大鼠小肠部位制作肠粘连创面模型，用手术刷轻刮盲肠前浆膜面，造成轻度渗血，不做处理，直接缝合伤口。
3d后对每组其中2只大鼠进行组织提取，HE染色观察；3周后对剩下大鼠观察创口表面的粘连情况和组织学形态。
实验结果：对3d取样结果进行HE染色分析时，空白组和对比例1、2发现炎症现象明显于实施例1、3，有感染发生。3周后行术后观察，发现空白组的大鼠创口表面与周围肠系膜间发生粘连，难以分离，属于III级粘连；实验组对比例1、4的防粘连膜作用部位与周围的肠系膜间均发生轻度粘连，且对比例4的粘连情况更为明显，这是由于防粘连膜的上下两层均由静电纺丝制备，产生的孔洞较大，且有通孔存在，所以防粘连效果差一点；对比例2、3的防粘连膜作用部位与周围的肠系膜间发生轻微粘连，由于没有添加生物活性材料，对比例2的炎症反应更为明显；实验组实施例1、3的防粘连膜在作用部位并未与腹腔壁和周围的肠系膜间发生粘连，实施例1创口表面仍有部分防粘连膜剩余。
申请人声明，以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，如对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种多孔防粘连复合材料，其特征在于，所述复合材料中，包括多孔的聚乳酸/生物活性材料以及静电纺丝聚乳酸材料，其中，所述聚乳酸/生物活性材料通过聚乳酸与无机的生物活性材料复合而成。
2.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料为多层结构，具有至少一层包含所述聚乳酸/生物活性材料的聚乳酸/生物活性材料层，和至少一层包含所述静电纺丝聚乳酸材料的聚乳酸静电纺丝层，其中，所述聚乳酸/生物活性材料层附着于聚乳酸静电纺丝层的单面或双面上。
3.如权利要求2所述的复合材料，其特征在于，所述聚乳酸/生物活性材料层为多孔结构，孔径为2nm～20μm，比表面积为100～600m2/g；
和/或，所述聚乳酸静电纺丝层为多孔结构，孔径为5～80μm。
4.如权利要求2或3所述的复合材料，其特征在于，所述聚乳酸/生物活性材料层由聚乳酸和生物活性材料组成，优选地，聚乳酸与生物活性材料的质量比为9：1～1：1；
和/或，所述生物活性材料是指含有钙、硅、磷和氧元素的无机化合物；优选地，所述生物活性材料包括生物活性玻璃、再生硅Regesi、磷硅酸盐及其衍生物、硅酸盐及其衍生物和磷酸盐及其衍生物中的一种或几种。
5.一种如权利要求1-4任一所述复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括通过不良溶剂致相分离法成型所述聚乳酸/生物活性材料的多孔膜层，通过静电纺丝法成型所述静电纺丝聚乳酸材料的多孔膜层。
6.如权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述制备方法，包括步骤如下：
(1)配制聚乳酸/生物活性材料混合溶液，脱泡注模，添加不良溶剂致相分离，静置，干燥成膜，得到多孔的聚乳酸/生物活性材料层；
(2)配制聚乳酸静电纺丝溶液，将聚乳酸静电纺丝溶液静电纺丝成聚乳酸静电纺丝层；
(3)采用冷压的方式将步骤(1)所得的聚乳酸/生物活性材料层与步骤(2)所得的聚乳酸静电纺丝层粘合在一起，得到复合材料。
7.如权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将聚乳酸溶解于良溶剂中，然后添加生物活性材料，制得聚乳酸/生物活性材料混合溶液；将聚乳酸/生物活性材料混合溶液脱泡后注入成膜模具中，逐滴滴加聚乳酸的不良溶剂致相分离，静置后干燥成膜，得到多孔的聚乳酸/生物活性材料层。
8.如权利要求7所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述聚乳酸/生物活性材料层的厚度为20～100μm；
和/或，所述聚乳酸/生物活性材料混合溶液中，聚乳酸的质量浓度为0.03％～10％；
和/或，所述聚乳酸/生物活性材料混合溶液中，聚乳酸与生物活性材料的质量比为9：1至1：1，进一步地，所述聚乳酸与生物活性材料的质量比为5：1至3：7；
和/或，所述不良溶剂与良溶剂的体积比为1/10～1/2；
和/或，相分离的温度为-20℃～60℃，进一步地，相分离的温度为-15℃～45℃；
和/或，静置时间为24h～7d，进一步地，静置时间为24h～72h；
和/或，干燥成膜时采用真空烘箱干燥法，干燥温度为20℃～60℃，干燥时间为8h～72h；
和/或，干燥成膜时采用冷冻干燥法，冷冻的温度为-18℃～-70℃，干燥时间为8h～72h，真空度为0.05MPa～0.1MPa；
和/或，干燥成膜时采用超临界干燥法，干燥温度为35～48℃，干燥压力为8～15MPa。
9.如权利要求6-8任一所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述聚乳酸静电纺丝层的厚度为50～150μm；
和/或，步骤(2)中，配制聚乳酸静电纺丝溶液时，还加入了能够增强导电性的溶液；
和/或，步骤(2)中，配制的聚乳酸静电纺丝溶液中聚乳酸的质量浓度为50～75％；
和/或，步骤(2)中，静电纺丝时，环境条件下温度为22～30℃，相对湿度为30～40％；
纺丝针头与接收板的距离为18～25cm，电压为25～30kV，进液速率为0.1～0.2mm/min；
和/或，步骤(3)中，冷压压力为5～10MPa，温度为25～30℃。
10.一种如权利要求1-4任一所述复合材料或权利要求5-9任一所述制备方法所得的复合材料在生物体体内和/或体外创面上作为防粘连材料的应用。
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