MX2008011961A

MX2008011961A - Suministro vascular local de inhibidores de mtor en combinacion con estimuladores del receptor activados con proliferantes de peroxisoma.

Info

Publication number: MX2008011961A
Application number: MX2008011961A
Authority: MX
Inventors: Robert Falotico; Jonathon Z Zhao; Luk Andrew Sheung-King; Theodore L Parker; Lei Zhao
Original assignee: Cordis Corp
Priority date: 2007-09-18
Filing date: 2008-09-18
Publication date: 2009-04-17
Also published as: KR20090029682A; EP2042202A2; JP5550823B2; CA2639640A1; US20090074831A1; KR101456429B1; RU2510654C2; CN101417152B; BRPI0806154A2; CN101417152A; CA2639640C; JP2009112792A; EP2042202A3; IL194134A0; RU2008137325A

Abstract

Dispositivos médicos, y en particular dispositivos médicos implantables, se pueden recubrir para minimizar o eliminar sustancialmente una reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo mecánico al organismo; los dispositivos médicos se pueden recubrir con cualquier número de materiales biocompatibles; fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos se pueden mezclar con materiales biocompatibles y se fijan a al menos una porción del dispositivo médico; estos agentes o compuestos terapéuticos también reducen adicionalmente una reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo médico al organismo; además, estos fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos se pueden utilizar para promover la curación, incluyendo la prevención de trombosis; los fármacos, agentes y/o compuestos también se pueden utilizar para tratar trastornos específicos, incluyendo placa vulnerable, y aterosclerosis en pacientes diabéticos tipo 2; agentes terapéuticos también se pueden suministrar a la región de un sitio enfermo; en suministro regional, formulaciones líquidas pueden se deseables para incrementar la eficacia y capacidad de suministro del fármaco particular; también, los dispositivos se pueden modificar para promover endotelialización; varios materiales y metodologías de recubrimiento se pueden usar para mantener los agentes o compuestos en el dispositivo médico hasta suministrarse o colocarse; además, los dispositivos utilizados para suministrar los dispositivos médicos implantables se pueden modificar para reducir el potencial de daño del dispositivo médico implantable durante el despliegue; además varias combinaciones de polímeros se pueden utilizar para controlar las velocidades del elusión de fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos de dispositivos médicos implantables.

Description

SUMINISTRO VASCULAR LOCAL DE INHIBIDORES DE mTOR EN COMBINACION CON ESTIMULADORES DEL RECEPTOR ACTIVADOS CON PROLIFERANTES DE PEROXISOMA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a la administración local de combinaciones fármaco/fármaco para la prevención y tratamiento de enfermedad vascular, y más particularmente a dispositivos médicos intraluminales para el suministro de combinaciones fármaco/fármaco para la prevención y tratamiento de enfermedad vascular causada por lesión y métodos y dispositivos para mantener las combinaciones fármaco/fármaco en los dispositivos médicos intraluminales, así como la prevención del daño al d ispositivo médico. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos, incluyendo stents, injertos, dispositivos anastomóticos, envoltorios perivasculares, suturas u grapas que tienen fármacos, agentes y/o compuestos fijados a estos para tratar y prevenir una enfermedad y minimizar o eliminar sustancialmente una reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo médico al organismo. Además, los fármacos, agentes y/o compuestos se pueden utilizar para promover la curación y endotelialización. La presente invención también se refiere a recubrimientos para el controlar las tasas de elución de fármacos, agentes y/o compuestos de dispositivos médicos implantables. La presente invención también se refiere a fármacos y sistemas de suministro de fármacos para el suministro regional de fármacos para el tratamiento de enfermedad vascular así como formulaciones líquidas de los fármacos. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos que tiene fármacos, agentes y/o compuestos fijados a estos para el tratamiento de placa vulnerable y otras enfermedades vasculares. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos implantables en combinación con uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedad vascular en pacientes con diabetes tipo 2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos individuos padecen de enfermedad circulatoria causada por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que prefusionan el corazón y otros órganos principales. Un bloqueo más severo de los vasos sanguíneos en dichos individuos a veces lleva a hipertensión, lesión isquémica, apoplejía, o infarto al miocardio. Lesiones ateroscleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la principal causa de enfermedad cardiaca isquémica. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para estenosis de vaso coronario. El uso incrementado de este procedimiento es atribuible a su tasa exitosa relativamente alta y su capacidad de invasión mínima en comparación con la cirugía de derivación coronaria. Una limitación asociada con angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre abrupto del vaso, que puede ocurrir inmediatamente después del procedimiento y restenosis, que ocurre gradualmente después del procedimiento. Adicionalmente, la restenosis es un problema crónico en pacientes que han experimentado injerto de derivación de la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece involucrar varios factores y puede resultar del retroceso vascular con cierre resultante de la arteria y/o deposición de plaquetas sanguíneas y fibrina a lo largo de la longitud dañada del vaso sanguíneo recién abierto. La restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por la lesión vascular. Múltiples procesos, incluyendo trombosis, inflamación, factor de crecimiento y liberación de cítosina, proliferación celular, migración celular y síntesis de matriz extracelular cada uno contribuyen al proceso restenótico. Aunque el mecanismo exacto de restenosis no se entiende completamente, los aspectos generales del proceso de restenosis se ha identificado. En la pared arterial normal, las células del músculo liso proliferan a una tasa baja, aproximadamente menos de 0.1 por ciento por día. Las células del músculo liso en las paredes del vaso existen en un fenotipo contráctil caracterizado por ochenta a noventa por ciento del volumen citoplásmico celular ocupado con el aparato contráctil. El retículo endoplásmíco, Golgi, y ribosomas libres son algunos y se localizan en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del músculo liso y es rico en la glicosilaminoglicanos tipo heparina, que se cree es responsable para mantener las células del músculo liso en el estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985). Durante la expansión de presión de un catéter de balón intra-coronario durante la angioplastia, las células del músculo liso y las células endoteliales dentro de la pared del vaso se llegan a dañar, iniciando una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de la célula tales como factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor de crecimiento de fibroblasto básico, factor de crecimiento epidérmico, trombina, etc., liberados de plaquetas, que invaden los macrófagos y/o leucocitos, o directamente de las células del músculo liso provocan una respuesta proliferante y migratoria en células del músculo liso mediana. Estas células experimentan un cambio del fenotipo contráctil a un fenotipo sintético caracterizado por únicamente algunos paquetes de filamentos contráctiles, retículo endoplásmico rugoso extenso, Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración normalmente inicia dentro de uno o dos días después de la lesión y los picos varios días después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985). Células hija migran a la capa íntima del músculo liso arterial y continúan proliferando y secretando cantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración y síntesis de matriz extracelular continua hasta que la capa endotelial dañada se repare tiempo en el cual la proliferación disminuye dentro de la íntima, usualmente dentro de siete a catorce días después de la lesión. El tejido recién formado se llama neoíntíma. El estrechamiento adicional vascular que se presenta los siguientes tres a seis meses se debe principalmente a remodelación negativa o constrictiva. De manera simultánea con la proliferación local y la migración, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. En tres a siete días después de la lesión, las células inflamatorias han emigrado a las capas más profundas de la pared del vaso. En modelos de animales que emplean o una lesión de balón o implante de stent, las células inflamatorias pueden persistir en el sitio de la lesión vascular por al menos treinta días (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Por lo tanto, las células inflamatorias están presentes y pueden contribuir a ambas etapas de restenosis aguda y crónica. Se han examinado varios agentes para las acciones antiproliferantes en resetnosis y han mostrado cierta actividad en modelos experimentales de anímale. Algunos agentes que han mostrado reducir de manera exitosa la extensión de hiperplasia íntima en modelos de animal inculyen: heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A. W. y Karnovsky M. , Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J. R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A. W. y Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 61 1 -616, 1985; Clowes, A. W. y Clowes, M. M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al. , Circ. Res. 61 : 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), colquícina (Cur er, J. W. et al., Circ. 80: 1 1 -66, 1989), taxol (Sollot, S. J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), inhibidores de enzima de conversión a angiotensina (ACE) (Powell, J. S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C. F. et al. Am. J.

Cardiol. 17(Suppl. B): 132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. ScL, 85. 2303, 1988), anticuerpo PDGF cabra-anti-conejo (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), terbinafina (Nemecek, G. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera.248: 1167-1174, 1989), trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), interferón-gamma (Hansson, G. K. y Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S. O. et al., Circ. Res. 76: 412417, 1995), esteroides (Colburn, M. D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), ver también Berk, B. C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), radiación por ionización (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. One. Biol. Phys.36: 767-775, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. etal., Circ. Res.80: 542-550, 1997) oligionucleótidos antisentido (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) y vectores génicos (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest.96: 2260-2268, 1995). La acción anti-proliferante en las células del músculo liso in vitro se ha demostrado por muchos de estos agentes, incluyendo heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colquicina, inhibidores de ACE, toxinas de fusión, oligonucleótidos anti-sentido, rapamicina y radiación de ionización. De este modo, agentes con diversos mecanismos de inhibición de células del músculo liso pueden tener utilidad terapéutica en la reducción de hiperplasia intima. Sin embargo, contrario a modelos animales, intentos en pacientes con angioplastia humanos para prevenir restenosis a través de medios farmacológicos sistémicos no han sido de este modo exitosos. Ni aspirina-dipiridamol, ticlopidina, terapia anti-coagulante (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o hirulog), antagonismo del receptor tromboxano ni los esteroides han sido efectivos para prevenir restenosis, aunque los inhibidores de plaqueta han sido efectivos para prevenir la re-oclusión aguda después de angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991 ; Popma et al., 1991 ). El receptor plaquetario GP llb/IMa, antagonista, Reopro® aún se encuentra bajo estudio pero Reopro® no ha mostrado resultados definitivos para la reducción en restenosis después de angioplastia y colocación de stent. Otros agentes, que no han sido también exitosos en la prevención de restenosis, incluyen los antagonistas del canal de calcio, miméticos de prostaciclina, inhibidores de enzima de conversión a angiotensina, antagonistas del receptor de serotonina, y agentes anti-proliferantes. Estos agentes deben ser proporcionados sistémicamente, sin embargo, no puede ser posible lograr una dosis terapéuticamente efectiva; concentraciones antiproliferantes (o anti-restenosis) pueden exceder las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes de modo que los niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso no se puede alcanzar (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991 ; Popma et al., 1991 ). Pruebas clínicas adicionales en donde la efectividad para prevenir la restenosis que utiliza una dieta a base de suplementos de aceite de pescado o agentes de disminución de colesterol se han examinado mostrando resultados de conflicto o negativos de modo que agentes farmacológicos no están aún disponibles para prevenir la restenosis después de angioplastia (Mak y topol, 1997; Frankiin y Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Observaciones recientes sugieren que el agente anti-lipido/antioxidante, probucol, puede ser útil para prevenir restenosis pero este trabajo requiere confirmación (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Probucol no se ha aprobado en la actualidad para usarse en los Estados Unidos y un periodo de pre-tratamiento de treinta días puede prevenir su uso en angioplastia de emergencia. Adicionalmente, la aplicación de radiación de ionización promete la reducción o prevención de restenosis después de angioplastia en pacientes con stents (Teirstein et al., 1997). Actualmente, sin embargo, los tratamientos más efectivos para restenosis son angioplastia de retención, aterectomía o injerto de derivación de arteria coronaria, ya que los agentes terapéuticos actualmente no tienen la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos para usarse para la prevención de restenosis después de angioplastia. A diferencia de la terapia farmacológica sistémica, los stents han probado ser útiles en la reducción significativamente la restenosis. Normalmente, los stents son tubos metálicos rasurados expansibles con balón (usualmente, pero sin limitación, acero inoxidable), que, cuando se expande dentro del lumen de una arteria coronaria con angioplastia, proveen soporte estructural a través de un andamio rígido a la pared arterial. Este soporte es útil para mantener la patencia de lumen del vaso. En dos pruebas clínicas aleatorias, los stents incrementan el éxito angiográfico después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, al incrementar el diámetro del lumen mínimo y reduciendo, pero sin eliminación, la incidencia de restenosis en seis meses (Serruys et al., 1994, Fischman et al. , 1994). Adicionalmente, el recubrimiento de heparina de stents parece tener el beneficio agregado de producir una reducción en la trombosis sub-aguda después de implante de de stent (Serruys et al. , 1996). De este modo, la expansión mecánica sostenida de una arteria coronaria con estenosis con un stent ha mostrado proveer alguna medida de prevención de restenosis, y el recubrimiento de stents con heparina ha demostrado la viabilidad y la utilidad clínica del suministro localmente de fármacos, en el sitio del tejido con lesión. Como se estableció anteriormente, el uso de stents recubiertos con heparina demuestra la viabilidad y utilidad clínica del suministro local de fármaco; no obstante, la manera en la cual el fármaco particular o combinación de fármacos se fija al dispositivo de suministro local realizará una función en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y materiales utilizados para fijar las combinaciones fármaco/fármaco al dispositivo de suministro local no deben interferir con las operaciones de las combinaciones fármaco/fármaco. Además, los procedimientos y materiales utilizados deben ser biocompatibles y mantener las combinaciones fármaco/fármaco en el dispositivo local a través del suministro y durante en periodo de tiempo dado. Por ejemplo, la remoción de la combinación fármaco/fármaco durante el suministro del dispositivo de suministro local puede causar potencialmente la falla del dispositivo. En consecuencia, existe una necesidad para las combinaciones fármaco/fármaco y dispositivos de suministro local asociados para la prevención y tratamiento de lesión vascular que causa engrosamiento intimal que es inducido biológicamente, por ejemplo, aterosclerosis, o inducido mecánicamente, por ejemplo, a través de una necesidad de mantener las combinaciones fármaco/fármaco en el dispositivo de suministro local a través del suministro y colocación así como el aseguramiento de que la combinación fármaco/fármaco se libere en dosificaciones terapéuticas durante un periodo de tiempo dado. Una variedad de recubrimientos de stent y composiciones se han propuesto para la prevención y tratamiento de lesiones que causan engrosamiento intimal. Los recubrimientos pueden ser capaces de reducir el estimulo que el stent provee a la pared del lumen dañada, reduciendo de este modo la tendencia hacia trombosis o restenosis. Alternamente el recubrimiento puede suministrar un agente farmacéutico/terapéutico o fármaco al lumen que reduce la proliferación o de tejido del músculo liso o restenosis. El mecanismo para el suministro del agente es a través de la difusión del agente mediante un polímero a granel o mediante poros que se crean en la estructura polimérica, o por medio de la erosión de un recubrimiento biodegradable. Se ha informado que ambas composiciones bio-absorbibles y bio-estables como recubrimientos para los stents. Generalmente son recubrimientos poliméricos que encapsulan un agente farmacéutico/terapéutico o fármaco, por ejemplo, rapamicina, taxol, etc., o unen dicho agente a la superficie, por ejemplo, stents recubiertos con heparina. Estos recubrimientos se aplican al stent de una manera de formas, incluyendo, aunque no se limita a, procedimientos de inmersión, rociado, o recubrimiento por giro. Una clase de materiales bio-estables que se ha reportado como recubrimientos para stents son homopolímeros de polifluoro. Los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) se han usado como implantes por muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en ningún solvente a temperaturas razonables y por lo tanto son difíciles de recubrir en pequeños dispositivos médicos mientras mantienen características importantes de los dispositivos (por ejemplo, ranuras en los stents). Los stents con recubrimientos elaborados de homopolímeros de fluoruro de polívinilideno y que contienen agentes farmacéuticos/terapéuticos o fármacos para la liberación se han sugerido. Sin embargo, como la mayoría de los homopolímeros de polifluoro cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies sin someterlas a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión del polímero. Puede ser conveniente desarrollar recubrimientos para dispositivos médicos implantables que reduzcan la trombosis, restenosis, u otras reacciones adversas, que pueden incluir, pero no requerir, el uso de agentes farmacéuticos o terapéuticos o fármacos para lograr dichos efectos, y que posean propiedades físicas y mecánicas efectivas para usarse en dichos dispositivos aún cuando dichos dispositivos recubiertos se someten a temperaturas máximas relativamente bajas. Puede ser conveniente desarrollar dispositivos médicos implantables en combinación con varios fármacos, agentes y/o compuestos que tratan la enfermedad y minimizan o reducen sustancialmente una reacción de un organismo viviente al implante del dispositivo médico. En ciertas circunstancias, puede ser conveniente desarrollar dispositivos médicos implantables en combinación con varios fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación de la herida y la endotelialización del dispositivo médico. También puede ser conveniente desarrollar dispositivos de suministro que proporcionen el suministro de los dispositivos médicos implantables recubiertos sin afectar de manera adversa el recubrimiento del propio dispositivo médico. Además, dichos dispositivos de suministro pueden proveer al médico con un medio para una colocación fácil y exacta del dispositivo médico en el área objetivo. Puede ser ventajoso también desarrollar recubrimientos para dispositivos médicos implantables que permiten el control preciso de la tasa de elución de los fármacos, agentes y/o compuestos de los dispositivos médicos implantables. Puede ser ventajoso también desarrollar dispositivos de suministro que provean liberación de uno o más agentes que actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular. También puede ser conveniente desarrollar dispositivos que proporcionen administración regional de uno o más agentes para el tratamiento de placa aterosclerótica.

También puede ser conveniente desarrollar formulaciones liquidas de los fármacos para incrementar la eficacia y capacidad de suministro de las mismas. Específicamente, las formas de dosificación de solución líquida de agua insoluble y fármacos lipofilicos son difíciles de crear sin recurrir a cantidades sustanciales de agentes tensioactivos, co-solventes y lo similar. Otro tipo de enfermedad vascular de interés considerable es aterosclerosis. Aterosclerosis es un engrosamiento y endurecimiento de las arterias y generalmente se piensa que es causada por la acumulación progresiva de sustancias grasas, por ejemplo, colesterol, células inflamatorias, productos residuales celulares, calcio y otras sustancias en el forro interno o íntima de las arterias. La acumulación de estas sustancias de irradiación pueden a su vez estimula células en las paredes de las arterias afectadas para producir sustancias adicionales que resultan en la acumulación adicional de células que llevan al crecimiento de una lesión. Esta acumulación o lesiones generalmente son referidas como placa. Estudios recientes han llevado a un cambio en el entendimiento de aterosclerosis y al descubrimiento de otro problema vascular principal no tratado bien todavía. Los científicos teorizan que al menos alguna enfermedad coronaria es un proceso inflamatorio, en donde la inflamación causa que la placa se desestabilice y rompa. Esta placa inflamada se conoce como placa vulnerable aterosclerótica. La placa vulnerable consiste de un núcleo rico en lipidos cubierto por una capa delgada de células de músculo liso. Estas placas vulnerables tienen una tendencia a romperse y erosionarse, y pueden provocar infartos significativos si la capa celular delgada se rompe o ulcera. Cuando las células inflamatorias se erosionan o se rompen, el núcleo lipídico se expone al flujo sanguíneo, formando trombos en la arteria. Estos trombos pueden crecer rápidamente y bloquear la arteria, o desprenderse y viajar corrientes abajo, llevando a eventos embólicos, angina inestable, infarto al miocardio, y/o muerte repentina. De hecho, algunos estudios recientes han sugerido que la ruptura de la placa puede disparar sesenta a setenta por ciento de todos los infartos al miocardio fatales. Ver la Patente de E.U.A. No. 5,924.997 emitida para Campbell y la Patente de E.U.A. No. 6,245,026 emitida para Campbell et al. para descripciones adicionales de placas vulnerables. Métodos iniciales usados para detectar aterosclerosis carece de herramientas de diagnóstico para visualizar e identificar placa vulnerable en pacientes cardiacos. Sin embargo, nuevas tecnologías de diagnóstico se encuentran bajo desarrollo para identificar la locación de placas vulnerables en las arterías coronarías. Estos nuevos dispositivos incluyen proyección de imagen por resonancia magnética refinada (MRI), sensores térmicos que miden la temperatura de la pares arterial con la premisa de que el proceso inflamatorio genera calor, sensores de elasticidad ultrasonido intravascular, tomografía de coherencia óptica (OCT), agentes de contraste, y luz casi-infrarroja e infrarroja. Lo que no es claro actualmente, sin embargo, es como tratar estas lesiones de placa vulnerable una vez que se encuentran.

El tratamiento de placa vulnerable al usar angioplastia de balón seguida por colocación de stent tradicional puede proveer menos resultados satisfactorios. La angioplastia de balón puede romper por sí misma la placa vulnerable que expone las células de tejido frescas subyacentes, colágeno o endotelio dañado, al flujo sanguíneo. Esta condición por último lleva a la formación de un trombo o coágulo sanguíneo que puede ocluir parcialmente o completamente el vaso. Además, aunque los stents sin revestir o descubiertos inducen híperplasia neointímal que proveerán una cubierta protectora sobre la placa vulnerable, restenosis vulnerable permanece como un problema principal que puede crear más riesgo al paciente que la placa vulnerable original. En consecuencia, puede ser ventajoso desarrollar un stent de elución de fármaco u otro dispositivo médico que trata efectivamente placa vulnerable y enfermedad vascular relacionada tal como restenosis, aneurismas aórticas abdominales y apoplejía. La diabetes es una enfermedad en donde el cuerpo no puede proveer suficiente insulina (diabetes tipo 1 ) o no puede usar apropiadamente la insulina que produce (diabetes tipo 2). La insulina es una hormona que se requiere para convertir el azúcar, almidones y otros alimentos en energía para actividad o función celular normal. En individuos saludables la insulina se libera o secreta de las células beta de las isletas de Langerhans, localizadas en el páncreas, después de ingerir alimento y/o bebidas y señala tejidos sensibles a insulina en el cuerpo, por ejemplo, el músculo, para absorber glucosa disminuyendo de este modo los niveles de glucosa sanguínea en la sangre. Aproximadamente cinco a diez por ciento de la población diagnosticada con diabetes tiene diabetes tipo 1. Como se describió brevemente anteriormente y como se sabe en la técnica médica, la diabetes tipo 1 resulta de la incapacidad del cuerpo de producir suficiente o aún algo de insulina. Por lo tanto, sin suficiente insulina, glucosa no puede entrar a las celular del cuerpo para proveer combustible metabólico requerido. El noventa a noventa y nueve por ciento restante de la población diagnosticada con diabetes tiene diabetes tipo 2. Como se describió brevemente anteriormente y como se conoce en la técnica médica, la diabetes tipo 2 resulta de la resistencia a insulina combinada con deficiencia de insulina relativa. La resistencia a insulina es una condición en donde las cantidades normales de insulina son inadecuadas para producir una respuesta a insulina normal del músculo, hígado y células grasas en el cuerpo. La resistencia a insulina en células del músculo reduce la captación de glucosa y la resistencia a insulina en células hepáticas reduce el almacenamiento de glucosa con el efecto combinado que lleva a niveles elevados de glucosa sanguínea que resultan en varios efectos nocivos, incluyendo enfermedades metabólicas. La resistencia a insulina en células grasas resulta en la hidrólisis de triglicéridos almacenados que eleva los ácidos grasos libres en la sangre que a su vez causa otros efectos nocivos. La díslipidemia aterogénica o dislipídemía diabética es una condición asociada con resistencia a insulina que se caracteriza por altos niveles de triglicéridos, altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad. La evidencia sugiere que los altos niveles de triglicéridos, los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad contribuyen a aterosclerosis, es decir, acumulación de grasa en las paredes de la artería. Esencialmente, la aterosclerosis inicia con el daño a la capa interna o endotelio de la arteria y es seguida por acumulación de placa que puede a su vez estimular las células que comprenden la arteria a producir sustancias que pueden llevar a acumulación adicional de placa. El daño inicial es al menos parcialmente causado por el desequilibrio del lipido descrito anteriormente. Este proceso incrementa de manera significativa el grosor del endotelio y eventualmente puede desarrollarse a un punto donde la acumulación de placa se rompe. Una vez que la placa se rompe, existe una oportunidad de que los coágulos de sangre se puedan formar y bloquear el flujo de sangre a través de la arteria enferma. La carencia de flujo sanguíneo puede ser a un órgano principal tal como el corazón, causando de este modo un infarto al miocardio, o el cerebro, causando así una apoplejía. En consecuencia, puede ser conveniente desarrollar un stent de elución de fármaco u otro dispositivo médico que trata efectivamente la enfermedad vascular efectivamente en pacientes con diabetes tipo 2.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los dispositivos médicos en combinación con dosificaciones terapéuticas de uno o más fármacos, agentes, y/o compuestos de la presente invención proveen un medio para superar las dificultades asociadas con los métodos y dispositivos actualmente en uso para el tratamiento de restenosis, agregación de plaqueta, placa vulnerable y otra enfermedad vascular relacionada, como se describió brevemente anteriormente. Además, las combinaciones especificas de fármacos, agentes y/o compuestos se pueden suministrar localmente vía un dispositivo implantable para el tratamiento de una enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2. De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo médico implantable. El dispositivo médico implantable que comprende un andamio intraluminal y primero y segundo agentes en combinación, asociados cooperativamente con el andamio intraluminal, para el tratamiento de una enfermedad vascular I en pacientes diabéticos tipo 2. El primer agente que incluye un inhibidor de mTOR configurado para la inhibición de restenosis local. Una porción sustancial del inhibidor mTOR que se libera durante un primer periodo de tiempo de menos o igual a sesenta días. El segundo agente que incluye un sensibilizador de insulina configurado para mejorar las funciones celulares múltiples próximas al andamio intraluminal. Una porción terapéuticamente efectiva del sensibilizador de insulina que permanece para un segundo periodo de tiempo. El segundo periodo de tiempo siendo mayor que el primer periodo de tiempo. Varias combinaciones de fármacos, agentes y/o compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de varias condiciones. Por ejemplo, rapamicina y tricostatina A pueden ser utilizados para el tratamiento o prevención de restenosis después de una lesión vascular. Ya que rapamicina y tricostatina A actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco, pueden potenciar cada una de las otrasa actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) a través de distintos mecanismos múltiples. Esta potenciación de actividad antiproliferante de sirolimus por tricostatina A puede traducirse a un incremento en la eficacia anti-restenoica después de lesión vascular durante la re-vascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. Tricostatina A puede bloquear la formación neointimal a través de aplicación vascular local (por ejemplo, vía suministro basado en stent o catéter) en virtud del bloqueo completo y potente de la proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria humana. La combinación de sirolimus y tricostatina A (y otros agentes dentro de su clase farmacológica) representa una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra el engrosamiento de restenosis/neointimal que la rapamicina de manera individual. Diferentes dosis de la combinación pueden llevar a ganancias adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que los efectos aditivos simples de rapamicina más tricostatina A. La combinación de rapamicina y tricostatina A puede ser eficaz hacia otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable. En una modalidad ejemplar alterna, rapamicina se puede utilizar en combinación con ácido micofenólico. Ya que rapamicina y el ácido micofenólico actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, puedan potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso o inmunes por diferentes mecanismos. Todavía en otra modalidad ejemplar alterna, rapamicina se puede utilizar en combinación con cladribina. Ya que rapamicina y cladribina actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármacos o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, puedan potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas mediante sub-regulación de proliferación de células del músculo liso e inmune por diferentes mecanismos. Esencialmente, la combinación de rapamicina y cladribina representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que el agente individual o la suma simple de los efectos de los dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden llevar a ventajas adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que rapamicina o cladribina de manera individual. Todavía en otra modalidad alterna ejemplar, rapamicina se puede utilizar en combinación con topotecano u otros inhibidores de topoisomerasa I, incluyendo irinotecano, camptotecina, camptosar y DX-895Í. Ya que la rapamicina y topotecano actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármacos o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, puedan potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante distintos mecanismos múltiples. Esencialmente, la combinación de rapamicina y topotecano u otros inhibidores de topoisomerasa I representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que el agente individual o la suma simple de dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden llevar a ventajas adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que rapamicina o topotecano de manera individual. Todavía en otra modalidad alterna ejemplar, rapamicina se puede utilizar en combinación con etoposida u otros glucosidas citostáticos, incluyendo podofílotoxina y sus derivados y teniposida. Ya que la rapamicina y etoposida actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármacos o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, puedan potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante distintos mecanismos múltiples. Esencialmente, la combinación de rapamicina y etoposida u otras glucosidas citostáticas incluyendo podofilotoxina y sus derivados y teniposida, representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que el agente individual o la suma simple de dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden llevar a ventajas adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que rapamicina o etoposida de manera individual. Todavía en otra modalidad alterna ejemplar, 2-metoxiestradiol o Panzem® se pueden utilizar de manera individual o en combinación con rapamicina para prevenir restenosis después de lesión vascular. Ya que la rapamicina o sirolimus y Panzem® actúan para inhibir la proliferación celular a través de diferentes mecanismos moleculares, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármacos o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, puedan potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes mediante distintos mecanismos múltiples. Esencialmente, la combinación de rapamicina y Panzem® u otros moduladores del receptor de estrógeno, representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que el agente individual o la suma simple de dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden llevar a ventajas adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que rapamicina o Panzem® de manera individual. Aún en otra modalidad ejemplar alterna una rapamicina se puede utilizar en combinación con cilotazol. La combinación de una rapamicina y cilostazol puede ser más eficaz que el fármaco individual en la reducción de la proliferación y migración de las células del músculo liso. Además, cilostazol liberado del recubrimiento de combinación se puede controlar de una manera sostenida para lograr deposición anti-plaquetaria prolongada y formación de trombos en la superficie de los dispositivos médicos de contacto de sangre. La incorporación de cilostazol en el recubrimiento de combinación se puede disponer en una capa sencilla con rapamicina o en una capa separada fuera de la capa que contiene rapamicina. Todavía en otra modalidad ejemplar alterna una rapamicina se puede utilizar en combinación con un inhibidor de PI3 cinasa. La presente invención describe el uso de un inhibidor de PI3 cinasa (por ejemplo, PX867) de manera individual o en combinación con sirolimus para prevenir hiperplasia neointimal en aplicaciones de lesión vascular. Ya que sirolimus e inhibidores de PI3 cinasa actúan a través de mecanismos anti-proliferantes divergentes, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco, puedan potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) a través de distintos mecanismos múltiples. Esta potenciación de actividad anti-proliferante de sirolimus por inhibidores de PI3 cinasa se pueden traducir a un incremento en la eficacia anti-restenoica después de la lesión vascular durante la re-vascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. Los dispositivos médicos, recubrimientos de fármacos, dispositivos de suministro y métodos para el mantenimiento de los recubrimientos de fármaco o vehículos encima de estos de la presente invención utiliza una combinación de materiales para el tratamiento de una enfermedad, y reacciones por organismos vivientes debido al implante de dispositivos médicos para el tratamiento de una enfermedad u otras condiciones. El suministro local de fármacos, agentes o compuestos generalmente reduce de manera sustancial la toxicidad potencial de los fármacos, agentes o compuestos cuando se compara al suministro sistémico mientras incrementa su eficacia. Los fármacos, agentes o compuestos se pueden fijar a cualquier número de dispositivos médicos para tratar varias enfermedades. Los fármacos, agentes o compuestos también se pueden fijar para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo médico utilizado para tratar una condición separada. Por ejemplo, los stents se pueden introducir para abrir las arterias coronarias u otros lúmenes corporales tales como conductos biliares. La introducción de estos stents causa un efecto de proliferación de células del músculo liso asi como inflamación. En consecuencia, los stents se pueden recubrir con fármacos, agentes o compuestos para combatir estas reacciones. Los dispositivos de anastomosis, utilizados de manera rutinaria en ciertos tipos de cirugía, también causar un efecto de proliferación celular del músculo liso asi como inflamación. Los injertos-stent y sistemas que utilizan injertos-stent, por ejemplo, sistemas de derivación de aneurisma se pueden recubrir con fármacos, agentes y/o compuestos que previenen efectos adversos causados por la introducción de estos dispositivos asi como promover la curación e incorporación. Por lo tanto, los dispositivos también se pueden recubrir con fármacos, agentes y/o compuestos para combatir estas reacciones estas reacciones. Además, los dispositivos tales como sistemas de derivación de aneurisma se pueden recubrir con fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación y endotelialización, reduciendo de este modo el riesgo de endo-fugas u otros fenómenos similares. Los fármacos, agentes o compuestos variarán dependiendo del tipo de dispositivo médico, la reacción a la introducción del dispositivo médico y/o la enfermedad a ser tratada. El tipo de recubrimiento o vehículo utilizado para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos al dispositivo médico también varían dependiendo de un número de factores, incluyendo el tipo de dispositivo médico, el tipo de fármaco, agente o compuesto y la tasa de su liberación. Con el fin de ser efectivos, los fármacos, agentes o compuestos preferiblemente deben quedar en los dispositivos médicos durante el suministro o implante. En consecuencia, varias técnicas de recubrimiento para crear enlaces fuertes entre los fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar. Además, varios materiales se pueden utilizar como modificadores superficiales para prevenir que los fármacos, agentes o compuestos lleguen de manera prematura. Alternativamente, los dispositivos de suministro para el dispositivo médico implantable recubierto se pueden modificar para minimizar el riesgo potencial de daño al recubrimiento o al propio dispositivo. Por ejemplo, varias modificaciones para dispositivos de suministro de stent se pueden realizar con el fin de reducir las fuerzas de fricción asociadas con el despliegue de los stents de auto-expansión. Específicamente, los dispositivos de suministro se pueden recubrir con varias sustancias o incorporar características para la reducción de las fuerzas que actúan en las áreas específicas del stent recubierto. El sistema de suministro de stent de auto-expansión de la presente invención comprende una vaina recubierta con una capa de carbón pirolitico o sustancia similar. La capa de carbón pirolítico se puede fijar al lumen interno de la vaina en la región del stent o a lo largo de toda la longitud de la vaina. El carbón pirolítico se endurece lo suficiente para prevenir que el stent de auto-expansión se llegue a incrustar en la vaina polimérica más suave. Además, el carbón pirolítico es un material resbaladizo. Estas dos propiedades reducen el cambio de daño al stent durante el despliegue, reducen las fuerzas requeridas para el despliegue, haciendo de este modo más fácil realizar la colocación por el médico, y proveer un despliegue de stent más exacto. El carbón pirolitico se puede fijar directamente al lumen interno de la vaina o a un sustrato que entonces se fija al lumen interno de la vaina. Una variedad de técnicas conocidas se pueden utilizar en el procedimiento de fabricación. El carbón pirolitico es biocompatible y se utiliza actualmente en un número de dispositivos médicos implantables. La capa de carbón pirolitico es suficientemente gruesa para proveer las características descritas anteriormente y lo suficientemente delgada para mantener el perfil global y flexibilidad del sistema de suministro. La naturaleza resbaladiza del carbón pirolitico es particularmente conveniente con stents recubiertos con fármaco. Los recubrimientos con fármaco y polímero que contiene fármacos, agentes o compuestos preferiblemente deben permanecer en el stent para mejores resultados. Un recubrimiento resbaladizo en la vaina reduce sustancialmente el riesgo del fármaco o polímero del desgaste durante el suministro. El sistema de suministro de stent de auto-expansión de la presente invención también puede comprender un eje modificado. El eje modificado puede incluir una pluralidad de elementos que sobresalen del eje en las aberturas entre los elementos de stent. Estos elementos pueden reducir significativamente las fuerzas que actúan en el stent durante el despliegue al prevenir o reducir sustancialmente la compresión del stent. Sin la pluralidad de elementos, el stent se puede mover y comprimir contra un tope en la vaina interna del sistema de suministro. La compresión del stent lleva a fuerzas de despliegue más altas. En consecuencia, un eje que comprende una pluralidad de elementos elimina o reduce sustancialmente el movimiento longitudinal del stent, eliminando de este modo o reduciendo sustancialmente la compresión. Además, los elementos que sobresalen distribuyen la fuerza total que actúa en el stent sobre una pluralidad de elementos de modo que exista menos tensión localizada en el stent y cualquier recubrimiento. La composición para el recubrimiento de la superficie de un dispositivo médico implantable de la presente invención usa una combinación de dos polímeros químicamente diferentes para lograr un recubrimiento que provee una barrera química y física a la liberación de fármaco. Esta combinación es durable, resbaladiza y provee control sobre la tasa de elución de cualquier fármaco, agentes, y/o compuestos en el recubrimiento. Microagujas u otros sistemas de suministro basados en catéter tales como balones de perfusión se pueden utilizar para suministrar uno o más fármacos, agentes y/o compuestos, incluyendo rapamicina, al sitio de placa aterosclerótica. Este tipo de suministro regional se puede utilizar de manera individual o en combinación con un dispositivo médico implantable con el mismo o diferente fármaco fijado a este. El uno o más fármacos, agentes y/o compuestos preferiblemente se suministran al espacio adventicial próximo a la lesión. Una solución suministrada localmente o regionalmente de un potente agente terapéutico, tal como rapamicina, ofrece un número de ventajas sobre un agente suministrado sistémicamente o un agente suministrado vía un dispositivo médico implantable. Por ejemplo, una concentración de tejido relativamente alta se puede lograr por deposición directa del agente farmacéutico en la pared arterial. Dependiendo del sitio de la deposición, un perfil de concentración de fármaco diferente se puede lograr más que a través de aquel de un stent de elución de fármaco. Además, con una solución suministrada regionalmente, no hay necesidad de un dispositivo implantado permanentemente tal como un stent, eliminando de esta manera los efectos secundarios potenciales asociados con este, tal como la reacción inflamatoria y daño de tejido de gran duración. Es, sin embargo, importante notar que la solución suministrada localmente o regionalmente se puede utilizar en combinación con stents de elución de fármaco u otros dispositivos médicos implantables recubiertos. Otra ventaja de solución o formulaciones liquidas yace en el hecho de que el ajuste de los excipientes en la formulación liquida cambie fácilmente los perfiles de distribución de fármaco y de retención. Además, la formulación líquida se puede mezclar inmediatamente antes de la inyección a través de un dispositivo de inyección de cámaras múltiples pre-envasado para mejorar el almacenamiento y la vida de anaquel de las formas de dosificación. La placa vulnerable es una enfermedad vascular en donde un núcleo rico en lípidos se cubre por una capa delgada de células del músculo liso. Estas placas vulnerables tienden a romperse o erosionarse, y pueden causar infartos significativos si la capa celular inflamatoria delgada se rompe o ulcera. Cuando las células inflamatorias se erosionan o se rompen, el núcleo lipídico se expone al flujo sanguíneo, formando trombos en la arteria. Estos trombos pueden crecer rápidamente y bloquear la arteria, o desprenderse y viajar corrientes abajo, llevando a eventos embólicos, angina inestable, infarto al miocardio, y/o muerte repentina. La presente invención se refiere a una estructura de andamio designada para mantener la patencia de vaso y que comprende una arquitectura de recubrimiento polimérica incluyendo uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos para el tratamiento de la inflamación y otros estados de enfermedad asociados con ruptura de placa vulnerable y metabolismo de núcleo lipídico. Fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos antí-inflamatoríos se pueden incorporar en la arquitectura de recubrimiento para la liberación rápida para dirigir la fase aguda inflamatoria de la enfermedad y fármacos, agentes y/o compuestos de disminución de lípidos se pueden incorporar en la arquitectura de recubrimiento para liberación lenta para dirigir la fase crónica de la enfermedad. Además, los fármacos múltiples se pueden combinar para proveer un efecto sínergístico. Los diferentes fármacos actúan a través de diferentes mecanismos para actuar en diferentes aspectos de la enfermedad. La diabetes es una enfermedad en donde el cuerpo no puede proveer suficiente insulina (diabetes tipo 1 ) o no puede usar apropiadamente la insulina que produce (diabetes tipo 2). La insulina es una hormona que se requiere para convertir el azúcar, almidones y otros alimentos en energía para actividad o función celular normal. En individuos saludables la insulina se libera o secreta de las células beta de las isletas de Langerhans, localizadas en el páncreas, después de ingerir alimentos y/o bebidas y señala tejidos sensibles a insulina en el cuerpo, por ejemplo, el músculo, para absorber glucosa disminuyendo de este modo los niveles de glucosa sanguínea en la sangre. Aproximadamente cinco a diez por ciento de la población diagnosticada con diabetes tiene diabetes tipo 1 . Como se describió brevemente anteriormente y como se sabe en la técnica médica, la diabetes tipo 1 resulta de la incapacidad del cuerpo de producir suficiente o aún algo de insulina. Por lo tanto, sin suficiente insulina, la glucosa no puede entrar a las celular del cuerpo para proveer combustible metabólico requerido. El noventa a noventa y nueve por ciento restante de la población diagnosticada con diabetes tiene diabetes tipo 2. Como se describió brevemente anteriormente y como se conoce en la técnica médica, la diabetes tipo 2 resulta de la resistencia a insulina combinada con deficiencia de insulina relativa. La resistencia a insulina es una condición en donde las cantidades normales de insulina son inadecuadas para producir una respuesta a insulina normal del músculo, hígado y células grasas en el cuerpo. La resistencia a insulina en células del músculo reduce la captación de glucosa y la resistencia a insulina en células hepáticas reduce el almacenamiento de glucosa con el efecto combinado que lleva a niveles elevados de glucosa sanguínea que resultan en varios efectos nocivos, incluyendo enfermedades metabólicas. La resistencia a insulina en células grasas resulta en la hidrólisis de triglicéridos almacenados que eleva los ácidos grasos libres en la sangre que a su vez causa otros efectos nocivos. La dislipidemia aterogénica o dislipidemia diabética es una condición asociada con resistencia a insulina que se caracteriza por altos niveles de triglicéridos, altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad. La evidencia sugiere que los altos niveles de triglicéridos, los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad contribuyen a aterosclerosis, es decir, acumulación de grasa en las paredes de la arteria. Esencialmente, la aterosclerosis inicia con el daño a la capa interna o endotelio de la arteria y es seguida por acumulación de placa que puede a su vez estimular las células que comprenden la arteria a producir sustancias que pueden llevar a acumulación adicional de placa. El daño inicial es al menos parcialmente causado por el desequilibrio del lípido descrito anteriormente. Este proceso incrementa de manera significativa el grosor del endotelio y eventualmente puede desarrollarse a un punto donde la acumulación de placa se rompe. Una vez que la placa se rompe, existe una oportunidad de que los coágulos de sangre se puedan formar y bloquear el flujo de sangre a través de la artería enferma. La carencia de flujo sanguíneo puede ser a un órgano principal tal como el corazón, causando de este modo un infarto al miocardio, o el cerebro, causando así una apoplejía. En biología celular, los receptores activados por proliferantes peroxisoma o PPAR son un grupo de de isoformas de factor de transcripción nuclear que se conectan estrechamente a metabolismo celular y diferenciación celular. Hasta la fecha, tres tipos de PPAR se han identificado. PPAR-alfa se expresa en ciertos tejidos, incluyendo el hígado, los ríñones, el corazón, en músculo y en adiposo. PPAR-gamma, aunque transcritos por el mismo gen, existe en tres formas. PPAR-gamma 1 se expresa en virtualmente todos los tejidos, incluyendo el corazón, músculo, el colon, los ríñones, el páncreas y el bazo. PPAR-gamma 2 se expresa principalmente en tejido adiposo. PPAR-gamma 3 se expresa en macrófagos, el intestino grande y tejido adiposo blanco. PPAR-delta se expresa en una variedad de tejidos, incluyendo el cerebro, adiposo y piel. PPAR-gamma es un objetivo de la clase farmacológica de tiazolidinadionas o TZD utilizadas comúnmente en el tratamiento de diabetes mellitas y otras enfermedades que son un producto asociado con resistencia a insulina. Glitazonas, una clase química de tiazolidnadionas, incluyendo troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, activan receptores de PPAR-gamma en tejidos corporales para ejercer efectos metabólicos múltiples, la mayoría bien conocidos siendo sensibilidad a insulina incrementada; sin embargo, glitazonas también parece que tienen efectos anti-ínflamatorios y antiproliferantes directos en tejido vascular a través de la activación de receptores PPAR-gamma localizados en los tejidos vasculares incluyendo células endoteliales (EC), células del músculo liso (SMC), y las células inflamatorias. Datos experimentales y clínicos acumulados sobre la pasada década sugiere que los activadores de PPAR-gamma, tal como tiazolidinadionas (sensibilizadores de insulina), pueden ejercer función moduladora directa en la vasculatura además de sus efectos metabólicos conocidos y utilizados efectivamente actualmente. PPAR-gamma se expresa en todas las células vasculares, como se describió brevemente antes, donde sus activadores exhiben propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas, sugiriendo de este modo que los ligandos PPAR-gamma pueden influenciar procesos críticos en todas las fases de aterosclerosis. Por ejemplo, las tiazolidinadionas pueden inhibir la formación neointimal al inhibir el ciclo celular (G1 -S) en SMC vascular. Las tiazolidinadionas pueden inhibir la producción de metaloproteasas (MMP), particularmente MMP 9 que pueden causar erosión de placa vulnerable. Las tiazolidinadionas pueden mejorar el flujo sanguíneo vascular. Las tiazolidinadionas pueden reducir la inflamación al inhibir la sobre-regulación de adhesión molecular (ICAM y VCAM). Las tiazolidinadionas también pueden sobre-regular la producción de óxido nítrico (eNOS) en la célula endotelial (EC). El óxido nítrico sirve para prevenir la trombosis y es un vasodilatador. Las tiazolidinadionas también pueden incrementar la producción de adiponectina por medio de células grasas, que mejoran los efectos de insulina. Por lo tanto, de acuerdo con otra modalidad ejemplar, las tiazolidinadionas se pueden utilizar de manera individual o en combinación con uno o más agentes, incluyendo inhibidores de mTOR para el tratamiento localizado de enfermedad vascular. Esta modalidad ejemplar puede ser particularmente efectiva para el tratamiento de individuos con enfermedad vascular causada por o contribuida por diabetes tipo 2. Las tiazolidinadionas se utilizan actualmente en el tratamiento de diabetes tipo 2 al reducir la resistencia a insulina periférica disminuyendo de este modo los niveles de glucosa en sangre. Este tipo de tratamiento involucra el suministro sistémico de tiazolidinadionas se pueden suministrar localmente en dosis mucho menores para el tratamiento de enfermedad vascular, incluyendo restenosis y placa vulnerable. Las toxicidades sistémicas de tiazolidinadionas asociadas con dosis grandes y repetidas pueden ser obvias por la aplicación local en dosis bajas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las características anteriores y otras y ventajas de la invención serán aparentes a partir de lo siguiente, más particular la descripción de modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos acompañantes. La figura 1 es una vista a lo largo de la longitud de un stent (extremos no mostrados) antes de la expansión que muestra la superficie exterior del stent y el patrón de rayado característico. La figura 2 es una vista en perspectiva a lo largo de la longitud del stent de la figura 1 que tiene reservorios de acuerdo con la presente invención. La figura 3 indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo de recubrimientos de la presente invención sobre la cual no se ha dispuesto una capa superior. La figura 4 indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo de recubrimientos de la presente invención incluyendo una capa superior dispuesta encima. La figura 5 indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo de recubrimientos de la presente invención sobre la cual no se ha dispuesto una capa superior. La figura 6 indica cinéticas de liberación de stent in vivo de rapamicina de poli(VDF/HFP). La figura 7 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco encima de acuerdo con una primera modalidad ejemplar de la invención. La figura 8 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco encima de acuerdo con una segunda modalidad ejemplar de la invención. La figura 9 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco encima de acuerdo con una tercera modalidad ejemplar de la invención. Las figuras 10-13 ilustran una modalidad de una pieza ejemplar de un dispositivo de anastomosis que tiene una saliente de sujeción y miembros de grapa unidos de acuerdo con la presente invención. La figura 14 es una vista lateral de un aparato para unir estructuras anatómicas juntas, de acuerdo a una modalidad ejemplar de la invención. La figura 15 es una vista en sección transversal que muestra una porción de aguja del aparato de la figura 14 pasando a través de bordes de estructuras anatómicas, de acuerdo a una modalidad ejemplar de la invención. La figura 16 es una vista en sección transversal que muestra el aparato de la figura 14 jalado a través de una anastomosis, de acuerdo a una modalidad ejemplar de la invención. La figura 7 es una vista en sección transversal que muestra una grapa del aparato de la figura 14 siendo colocado en proximidad con las estructuras anatómicas, de acuerdo a una modalidad ejemplar de la invención. La figura 18 es una vista en sección transversal que muestra una grapa del aparato de la figura 14 siendo acoplado en ambos lados de la anastomosis, de acuerdo a una modalidad ejemplar de la invención. La figura 19 es una vista en sección transversal que muestra una grapa después de ser plegada para unir las estructuras anatómicas, de acuerdo a una modalidad ejemplar de la invención. La figura 20 es una vista en sección transversal de un balón que tiene un recubrimiento resbaladizo fijado a este de acuerdo con la presente invención. La figura 21 es una vista en sección transversal de una banda del stent en la figura 1 que tiene un recubrimiento resbaladizo fijado a esto de acuerdo con la presente invención.

La figura 22 es una vista en sección transversal parcial de un stent de auto-expansión en un dispositivo de suministro que tiene un recubrimiento resbaladizo de acuerdo con la presente invención. La figura 23 es una vista en sección transversal de una banda del stent en la figura 1 que tiene un recubrimiento polimérico modificado de acuerdo con la presente invención. La figura 24 es una elevación lateral de un injerto-stent ejemplar de acuerdo con la presente invención. La figura 25 es una vista en sección transversal fragmentaria de otra modalidad ejemplar alterna de un stent-injerto de acuerdo con la presente invención. La figura 26 es una vista en sección transversal fragmentaria de otra modalidad ejemplar alterna de un stent-injerto de acuerdo con la presente invención. La figura 27 es una vista en elevación de un sistema de reparación aórtico desplegado completamente de acuerdo con la presente invención. La figura 28 es una vista en perspectiva de un stent para una primera prótesis, mostrada para claridad en un estado expandido, de acuerdo con la presente invención. La figura 29 es una vista en perspectiva de una primera prótesis que tiene un stent cubierto por un material de obturación de acuerdo con la presente invención.

La figura 30 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica no recubierta de acuerdo con la presente invención. La figura 31 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica que tiene una multiplicidad de orificios con salida de acuerdo con la presente invención. La figura 32 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica que tiene un recubrimiento en la superficie externa de la misma de acuerdo con la presente invención. La figura 33 es una representación esquemática de una sección de material de sutura que tiene un recubrimiento encima de acuerdo con la presente invención. La figura 34 es una representación esquemática de una sección de material de sutura que tiene un recubrimiento impregnado en su superficie de acuerdo con la presente invención. La figura 35 es una vista en elevación simplificada de un aparato de suministro de stent elaborado de acuerdo con la presente invención. La figura 36 es una vista similar a aquella de la figura 35 pero mostrando una vista alargada del extremo distal del aparato que tiene un corte en sección a distancia para mostrar el stent cargado ahí. La figura 37 es una vista en elevación simplificada del extremo distal del eje interno elaborado de acuerdo con la presente invención. La figura 38 es una vista en sección transversal de la figura 37 tomada a lo largo de las líneas 38-38.

Las figuras 39 a la 43 son vistas en sección transversal parciales del aparato de la presente invención que muestran consecutivamente el despliegue del stent de auto-expansión dentro de la vasculatura. La figura 44 es una vista en elevación simplificada de un eje para un aparato de suministro de stent elaborado de acuerdo con la presente invención. La figura 45 es una vista en sección transversal parcial del eje y la vaina del aparato de suministro de stent de acuerdo con la presente invención. La figura 46 es una vista en sección transversal parcial del eje y la vaina modificada del sistema de suministro de stent de acuerdo con la presente invención. La figura 47 es una vista en sección transversal parcial del eje y la vaina modificada del sistema de suministro de stent de acuerdo con la presente invención. La figura 48 es una vista en sección transversal parcial de un eje modificado del sistema de suministro de stent de acuerdo con la presente invención. La figura 49 indica la fracción o porcentaje de rapamicina liberada con el tiempo de varios recubrimientos poliméricos durante la prueba in vivo de acuerdo con la presente invención. La figura 50 indica la fracción o porcentaje de rapamicina liberada con el tiempo de varios recubrimientos poliméricos durante la prueba in vitro de acuerdo con la presente invención. La figura 51 es una representación gráfica de la inhibición de la proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria utilizando tricostatina A en un estudio de cultivo de células in vitro. La figura 52 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de rapamicina con concentraciones variables de ácido micofenólico en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada no sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 53 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos de acuerdo con la presente invención. La figura 54 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de ácido micofenólico de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos de acuerdo con la presente invención. La figura 55 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina de una combinación de rapamicina y ácido micofenólico de acuerdo con la presente invención. La figura 56 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina y ácido micofenólico en estudios farmacocinéticos porcinos de acuerdo con la presente invención.

La figura 57 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de rapamicina con concentraciones variables de cladribina en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada no sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 58 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de cladribina en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada no sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 59 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de cladribina de recubrimientos de cladribina no estéril en una capa base de PVDF/HFP incorporada en un medio de liberación etanol/agua al veinticinco por ciento a temperatura ambiente de acuerdo con la presente invención. La figura 60 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de cladribina de recubrimientos de cladribina estéril en una capa base de PVDF/HFP incorporada en un medio de liberación etanol/agua al veinticinco por ciento a temperatura ambiente de acuerdo con la presente invención. La figura 61 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de cladribina de un recubrimiento polimérico en estudios farmacocinéticos porcinos de acuerdo con la presente invención. La figura 62 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos de acuerdo con la presente invención. La figura 63 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de cladribina de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos de acuerdo con la presente invención. La figura 64 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de rapamicina con concentraciones variables de topotecano en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 65 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de rapamicina con concentraciones variables de etoposida en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 66 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de Panzem® en células del músculo liso de la artería coronaria humana cultivada sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 67 es una representación gráfica de la actividad antí-proliferante de rapamicina en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 68 es una representación gráfica de la actividad antiproliferante de rapamicina con concentraciones variables de Panzem® en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivada sincron izada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención. La figura 69 es una representación gráfica de un ensayo MTS de Panzem® de acuerdo con la presente invención. La figura 70 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de rapamicina de una rapamcina estratificada, Panzem® y recubrimiento polimérico de acuerdo con la presente invención. La figura 71 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de Panzem® de una rapamcina estratificada, Panzem® y recubrimiento polimérico de acuerdo con la presente invención. La figura 72A es una vista en perspectiva esquemática de un dispositivo quirúrgico micro-soldado para procedimientos de intervención en una condición no accionada de acuerdo con la presente invención. La figura 72B es una vista esquemática a lo largo de la línea 72B-72B de la figura 72A. La figura 72C es una vista esquemática a lo largo de la linea 72C-72C de la figura 72A. La figura 73A es una vista en perspectiva esquemática de un dispositivo quirúrgico micro-soldado para procedimientos de intervención en una condición no accionada de acuerdo con la presente invención. La figura 73B es una vista esquemática a lo largo de la linea 73B-73B de la figura 73A. La figura 74 es una vista en perspectiva esquemática del dispositivo quirúrgico micro-soldado de la presente invención insertado en una vasculatura de un paciente. La figura 75 es una representación esquemática de una primera modalidad ejemplar de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de acuerdo con la presente invención. La figura 76 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de un primer recubrimiento de stent de combinación de sirolimus y cilostazol ejemplar de acuerdo con la presente invención. La figura 77 es una representación esquemática de una segunda modalidad ejemplar de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de acuerdo con la presente invención. La figura 78 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de un segundo recubrimiento de stent de combinación de sirolimus y cilostazol ejemplar de acuerdo con la presente invención. La figura 79 es una representación esquemática de una tercera modalidad ejemplar de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de acuerdo con la presente invención. La figura 80 es una representación gráfica de la actividad anti- trombótica de un stent de elución de fármaco sirolimus y cilostazol de combinación en una modelo de bucle de sangre bovina in vitro de acuerdo con la presente invención. La figura 81 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de sirolimus y cilostazol del stent ilustrado en la figura 83. La figura 82 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de sirolimus y cilostazol del stent ilustrado en la figura 83. La figura 83 es una representación esquemática de una cuarta modalidad ejemplar de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de acuerdo con la presente invención. La figura 84 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de sirolimus y cilostazol del stent ¡lustrado en la figura 75. La figura 85 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de sirolimus y cilostazol del stent ilustrado en la figura 75. La figura 86 es la representación gráfica del porcentaje de inhibición de células del músculo liso de la arteria coronaria versus concentración de PX-867 de acuerdo con la presente invención. La figura 87 es la representación gráfica del porcentaje de inhibición de células del músculo liso de la arteria coronaria versus concentración de PX-867 y sirolimus de acuerdo con la presente invención. La figura 88 muestra una sección topográfica de una arteria coronaria (cuadro sencillo de un estudio de IVUS). El área de lumen, el área de pared o de placa y la membrana elástica externa se identifican.

La figura 89 representa las curvas de frecuencia acumulativa de las áreas del lumen y EEM observadas por IVUS en todos los grupos de estudio. La figura 90 muestra la proporción de segmentos para cada grupo de tratamiento que muestra un incremento en el área superficial de la membrana elástica externa entre la linea base y el seguimiento. Las barras inferiores representan la proporción de segmentos que muestran un crecimiento mayor o igual a 1 m2. La figura 91 muestra la fase de retardo para la peroxidación LDL para todos los cuatro grupos de tratamiento en la linea base, un mes y siete meses después de la iniciación del tratamiento. La figura 92 es una vista en sección transversal de una banda de un stent en la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco para el tratamiento de enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2 de acuerdo con una primera modalidad ejemplar de la invención. La figura 93 es una vista en sección transversal de una banda de stent en la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco para tratar enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2 de acuerdo con una segunda modalidad ejemplar de la invención. La figura 94 es una vista en sección transversal de una banda de un stent en la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco para tratar enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2 de acuerdo con una tercera modalidad ejemplar de la invención.

La figura 95 es una vista en sección transversal de una banda de un stent en la figura 1 que tiene recubrimientos de fármaco para tratar enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2 de acuerdo con una cuarta modalidad ejemplar de la invención. La figura 96 es una vista en sección transversal de una banda de un stent en la figura 1 que tiene recubrimientos de fármacos para tratar enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2 de acuerdo con una quinta modalidad ejemplar de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las combinaciones fármaco/fármaco y dispositivos de suministro de la presente invención se pueden utilizar para prevenir efectivamente y tratar enfermedad vascular, y en particular, enfermedad vascular causada por lesión. Varios dispositivos de tratamiento médico utilizados en el tratamiento de enfermedad vascular puede inducir al último, complicaciones adicionales. Por ejemplo, angioplastia de balón es un procedimiento utilizado para incrementar flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento predominante para estenosis del vaso coronario. Sin embargo, como se establece anteriormente, el procedimiento usualmente causa un cierto grado de daño a la pared del vaso, con lo cual se exacerba potencialmente le problema en un último punto en tiempo. Aunque otros procedimientos y enfermedades pueden causar lesión similar, modalidades ejemplares de la presente invención serán descritos con respecto al tratamiento de restenosis y complicaciones relacionadas siguiendo angioplastia coronaria transluminal percutánea y otros procedimientos arteriales/venosos similares, incluyendo la unión de arterias, venas y otros conductos que portan el fluido. Además, varios métodos y dispositivos serán descritos para el suministro efectivo de dispositivos médicos recubiertos. Aunque modalidades ejemplares de la invención serán descritas con respecto al tratamiento de restenosis y complicaciones relacionadas siguiendo angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante notar que el suministro local de combinaciones fármaco/fármaco se pueden utilizar para tratar una amplia variedad de condiciones utilizando cualquier número de dispositivos médicos, o para aumentar la función y/o vida del dispositivo. Por ejemplo, lentes intraoculares, colocados para restaurar la visión después de la cirugía de cataratas se compromete frecuentemente por la formación de una catarata secundaria. La última es frecuentemente un resultado de sobrecrecimiento celular en la superficie del lente y puede ser potencialmente minimizado al combinar un fármaco o fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que frecuentemente fallan debido a tejido en crecimiento o acumulación de material proteináceo en, sobre y alrededor del dispositivo, tal como una derivación de hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de unión de bolsa de colostomia, tubos de drenaje auditivo, conexiones para marcapasos y desfibriladores que se pueden implantar se pueden beneficiar del método de combinación dispositivo-fármaco. Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y función de tejido u órgano también se pueden beneficiar cuando se combinan con el agente o agentes apropiados. Por ejemplo, osteointegracion mejorada de dispositivos ortopédicos para aumentar la estabilización aumentada del dispositivo implantado podría potencialmente alcanzar por la combinación con agentes tales como proteína ósea-morfogénica. De manera similar otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos de anastomosis, discos vertebrales, pasadores óseos, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, abrazaderas, tornillos, placas, sujetadores, implantes vasculares, adhesivos de tejidos y selladores, andamios de tejido, varios tipos de vendajes, sustitutos óseos, dispositivos intraluminales, y soportes vasculares pueden también proveer beneficio aumentado del paciente usando este método de combinación fármaco-dispositivo. Envoltorios perivasculares pueden ser ventajosos particularmente, solos o en combinación con otros dispositivos médicos. Los envoltorios perivasculares se pueden suministrar adicionalmente fármacos a un sitio de tratamiento. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico se puede recubrir en alguna manera con un fármaco o combinación de fármaco que aumenta el tratamiento sobre el uso del uso singular del dispositivo o agente farmacéutico. Además de varios dispositivos médicos, los recubrimientos en estos dispositivos se pueden usar para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos incluyendo, agentes anti-proliferantes/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides de vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epipodofilotoxinas (es decir, etoposido, teniposido) antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa la cual metaboliza de manera sistémica L-asparagina y células despojadas que no tiene la capacidad de sintetizar su asparagina propia); agentes antiplaquetas tales como inhibidores llP/llla G(GP) y antagonistas del receptor vitronectina; y agentes de alquilación anti-proliferantes/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos-busulfan, nirtosoureas (carmusina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos - decarbazinina (DTIC); antimetabolitos anti-proliferantes/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de patino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anti-coagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de tromibina); agentes fibrinoliticos (tales como activador de plasminogen de tejido, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, antimigratorio, antisecretorio (breveldin); anti-inflamatorio; tal como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona; prednisolona; 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esferoidales (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetaminofen, ácidos indol e inden acéticos (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroaril acéticos (tolmetin, diclofenac y cetorolac), ácidos arilpropionicos (buprofen y derivados), ácidos antranilicos (ácido mefenamico, y ácido meclofenamico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, sodio tiomalato de oro), inmunosupresores; (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, mofetil micofenolato); agentes angiogénicos; factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF); bloqueadores del receptor de angiotesina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo celular, inhibidores de mTOR, e inhibidores de cinasa de transducción de señal del receptor de factor de crecimiento, restenoides; inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de reductasa de co-enzima HMG (estantinas); e inhibidores de proteasa. Como se establece previamente, el implante de un stent coronario junto con angioplastina de balón es altamente efectivo en tratar cierre de vaso agudo y puede reducir el riesgo de restenosis. Estudios de ultrasonido intravascular (Mintz et al., 1996) sugieren que la colocación de stent coronario previene efectivamente la constricción de vaso y más de la pérdida luminal tardía después de la implantación de stent es debida al crecimiento de placa, probablemente relacionado con hiperplasia neointima. La pérdida luminar tardía después de la colocación de stent coronario es casi dos veces más alta que la observada después de la angioplastia de balón. De esta manera, en vista de que los stents previenen al menos una porción del procedimiento de restenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que previenen proliferación de células de músculo liso, reduce la inflamación y reduce la coagulación o previene la proliferación de células de músculo liso por múltiples mecanismos, reduce la inflamación y reduce la coagulación combinada con un stent, puede proveer el tratamiento más eficaz para restenosis post-angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en combinación con el suministro local de las mismas o diferentes combinaciones fármaco/fármaco también puede proveer una opción de tratamiento benéfico. El suministro local de combinaciones fármaco/fármaco de un stent tiene las siguientes ventajas; principalmente, la prevención de retroceso de vaso y remodelación a través de la acción de andamiaje del stent y la prevención de múltiples componentes de hiperplasia o restenosis neointima así como una reducción en la inflamación y trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos a arterias coronarias con stent también puede tener beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, concentraciones de tejido altas de fármacos, agentes o compuestos se pueden alcanzar utilizando suministro local, antes que la administración sistémica. Además, la toxicidad sistémica reducida se puede alcanzar utilizando suministro local antes que la administración sistémica aunque mantiene concentraciones de tejido altas. También en la utilización de suministro local de un stent más bien que administración sistémica, un procedimiento simple puede ser suficiente con una mejor aceptación del paciente. Un beneficio adicional de fármaco de combinación, agente y/o terapia de compuesto puede ser reducir la dosis de cada uno de los fármacos, agentes o compuestos terapéuticos, con lo cual limita su toxicidad, mientras aún alcanza una reducción en restenosis, inflamación y trombosis. Terapia basada en stent local es por lo tanto un medio de mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicidad) de fármacos, agentes y/o compuestos anti-restenosis, anti-inflamatorios, anti-trombóticos. Existe una multiplicidad de diferentes stents que se pueden utilizar siguiendo angioplastia coronaria transluminal percutánea. Aunque cualquier número de stents se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención, para simplicidad, un número limitado de stents será descrito en modalidades ejemplares de la presente invención. La persona con experiencia en la técnica reconocerá que cualquier número de stents se puede utilizar junto con la presente invención. Además, como se establece anteriormente, se pueden utilizar otros dispositivos médicos. Un stent es comúnmente usado como una estructura tubular izquierda dentro del lumen de un ducto para relevar una obstrucción. Usualmente, los stents se insertan en el lumen en una forma no expandida y después se expanden autónomamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método típico de expansión ocurre a través del uso de un balón de angioplastia montado en catéter el cual se infla dentro del vaso con stent o el pasaje del cuerpo a fin de cortar e interrumpir las obstrucciones asociadas con los componentes de pared del vaso y para obtener un lumen alargado. La figura 1 ilustra un stent ejemplar 100 el cual se puede utilizar de acuerdo con una modalidad ejemplar de la presente invención. El stent cilindrico expandible 100 comprende una estructura fenestrada para la colocación en un vaso sanguíneo, ducto o lumen para mantener el vaso, ducto o lumen abierto, más particularmente para proteger un segmento de la arteria de restenosis después de angioplastia. El stent 100 se puede expandir circunferencialmente y mantener en una configuración expandida, que es circunferencialmente o radialmente rígida. El stent 100 es axialmente flexible y cuando se flexiona en una banda, el stent 100 evita que cualquiera de las partes del componente sobresalga externamente. El stent 100 generalmente comprende el primero y segundo extremos con una sección intermedia entre estos. El stent 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas dispuestas longitudinalmente 102, en donde cada banda 102 define una onda generalmente continua a lo largo de un segmento de línea paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de enlaces arreglados longitudinalmente 104 mantienen las bandas 102 en una estructura tubular sustancialmente. Esencialmente cada banda dispuesta longitudinalmente 102 está conectada en una pluralidad de locaciones periódicas, por un enlace corto arreglado circunferencialmente 104 a una banda adyacente 102. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102 son entonces dispuestas tal que la onda asociada con estas son generalmente alineadas para estar generalmente en fase una con otra. Como se ilustra en la figura, cada banda arreglada longitudinalmente 102 ondula a través de aproximadamente dos ciclos antes existe un enlace a una banda adyacente 102. El stent 100 se puede fabricar utilizando cualquier número de métodos. Por ejemplo, el stent 100 se puede fabricar de un tubo de acero inoxidable formado o hueco que se puede trabajar usando láseres, molido de descarga eléctrica, grabado químico u otros medios. El stent 100 se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en una forma no expandida. En una modalidad ejemplar, la expansión se puede efectuar en un vaso sanguíneo mediante catéter de balón, donde el diámetro final del stent 100 es una función del diámetro del catéter de balón usado. Se debe apreciar que un stent 100 de acuerdo con la presente invención se puede incorporar en un material con memoria de forma, incluyendo, por ejemplo, una aleación apropiada de níquel y titanio o acero inoxidable. Las estructuras formadas de acero inoxidable se pueden hacer al auto-expandir por la configuración del acero inoxidable en una manera predeterminada, por ejemplo, al enrollar en una configuración trenzada. En esta modalidad después de que el stent 100 se ha formado se puede comprimir para ocupar un espacio suficientemente pequeño como para permitir su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido por medios de inserción, en donde os medios de inserción incluyen un catéter adecuado, o barra flexible. Cuando emerge del catéter, el stent 100 se puede configurar para expandir en la configuración deseada donde la expansión es automática o accionada por un cambio en la presión, temperatura o estimulación eléctrica. La figura 2 ilustra una modalidad ejemplar de la presente invención utilizando el stent 100 ilustrado en la figura 1. Como se ilustra, el stent 100 puede ser modificado para comprender uno o más reservónos 106. Cada uno de los reservónos 106 se puede abrir o cerrar como se desee. Estos reservónos 106 se pueden designar específicamente para mantener las combinaciones fármaco/fármaco a ser suministrados. Con respecto al diseño del stent 100, es preferible tener la dosificación de combinación fármaco/fármaco aplicada con suficiente especificidad y una concentración suficiente para proveer una dosificación efectiva en el área de lesión. En este respecto, el tamaño de reservorio en las bandas 102 es preferiblemente de tamaño para aplicar adecuadamente la dosificación de combinación fármaco/fármaco en la ubicación deseada y en la cantidad deseada. En una modalidad ejemplar alternativa, la superficie interna y externa entera del stent 100 se puede recubrir con combinaciones fármaco/fármaco en cantidades de dosificación terapéutica. Una descripción detallada de un fármaco para el tratamiento de restenosís, así como técnicas de recubrimiento ejemplares, como se describe posteriormente. Esto es, sin embargo, importante para notar que las técnicas de recubrimiento pueden variar dependiendo de las combinaciones fármaco/fármaco. También, las técnicas de recubrimiento pueden variar dependiendo del material que comprende el stent u otro dispositivo médico intraluminal. La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se describe en la Patente de E.U .A. No. 3,929,992. Se ha encontrado que la rapamicina entre otras cosas inhibe la proliferación de células de músculo liso vasculares in vivo. En consecuencia, la rapamicina se puede utilizar en el tratamiento de hiperplasia íntima de células del músculo liso, restenosis, y oclusión vascular en un mamífero, particularmente siguiendo la lesión vascular mediada biológicamente o mecánicamente, o bajo condiciones que pueden predisponer a un mamífero tal como lesión vascular. Funciones de rapamicina para inhibir la proliferación de células de músculo liso y no interfieren con la re-endotelialización de paredes de vaso. Rapamicina reduce hiperplasia vascular por antagonización de proliferación de músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por angioplastia. Inhibición del factor de crecimiento y proliferación del músculo liso mediado por citosina en la fase G1 tardía del ciclo celular se cree que es el mecanismo dominante de acción de rapamicina. Sin embargo, la rapamicina también es conocida para prevenir la proliferación de célula T y diferenciación cuando se administra sistémicamente. Esto es la base para su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de injerto. Como se usa aquí, la rapamicina incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y conjugados que unen a FKBP12, y otras inmunof ¡linas y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de TOR. Aunque los efectos anti-proliferantes de rapamicina se pueden alcanzar a través del uso sistémico, resultados superiores se pueden alcanzar a través del suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina trabaja en los tejidos, los cuales están en proximidad al compuesto, y tienen efecto disminuido conforme la distancia del dispositivo de suministro se incrementa. A fin de tomar ventaja de este efecto, uno podría querer a la rapamicina en contacto directo con las paredes del lumen. En consecuencia, en una modalidad preferida, la rapamicina se incorpora en la superficie del stent o sus porciones. Esencialmente, la rapamicina es preferiblemente incorporada en el stent 100, ilustrado en la figura 1 donde el stent 100 hace contacto con la pared del lumen. Rapamicina se puede incorporar en o fijar en el stent en un número de maneras. En la modalidad ejemplar, la rapamicina está directamente incorporada en una matriz polimérica y se rocía sobre la superficie externa del stent. La rapamicina eluye de la matriz polimérica sobre tiempo y entra el tejido circundante. La rapamicina preferiblemente permanece en el stent por al menos tres días hasta aproximadamente seis meses, y más preferiblemente entre siete y treinta días. Cualquier número de polímeros no erosionables se pueden utilizar junto con rapamicina. En una modalidad ejemplar, la rapamicina u otro agente terapéutico se puede incorporar en un copolímero de polifluoro de formación de película que comprende una cantidad de un primer radical seleccionado del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo radical diferente del primer radical y el cual es copolimerizado con el primer radical, con lo cual produce el copolímero de polifluoro, el segundo radical siendo capaz de proveer rigidez o propiedades elastoméricas al copolímero de polifluoro, en donde las cantidades relativas del primer radical y el segundo radical son efectivas para proveer el recubrimiento y película producidos de estos con propiedades efectivas para el uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables. La presente invención provee recubrimientos poliméricos que comprenden un copolímero de polifluoro y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, stents recubiertos con una película del recubrimiento polimérico en cantidades efectivas para reducir trombosis y/o restenosis cuando dichos stents se usan en, por ejemplo, procedimientos de angioplastia. Como se usa aquí, copolímeros de polifluoro significa aquellos copolímeros que comprenden una cantidad de un primer radical seleccionado del grupo que consiste de fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetilenopolimerizado, y una cantidad de un segundo radical diferente del primer radical y el cual es copolimerizado con el primer radical para producir el copolimero de polifluoro, el segundo radical siendo capaz de proveer rigidez o propiedades elastoméricas al copolimero de polifluoro, en donde las cantidades relativas del primer radical y el segundo radical son efectivas para proveer recubrimientos y películas hechas de dichos copolímeros de polifluoro con propiedades efectivas para el uso en recubrimiento de dispositivos médicos implantables. Los recubrimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para reducir restenosis, inflamación, y/o trombosis, y stents recubiertos con dichos recubrimientos pueden proveer liberación sostenida de los agentes. Películas preparadas a partir de ciertos recubrimientos de copolimero de polifluoro de la presente invención proveen las propiedades físicas y mecánicas requeridas de dispositivos médicos recubiertos convencionales, aún donde la temperatura máxima, a la cual los recubrimientos de dispositivo y películas se exponen, se limita a temperaturas relativamente bajas. Esto es importante particularmente cuando usan recubrimiento/película para suministrar agentes farmacéuticos/terapéutico o fármacos que son sensibles al calor, o cuando aplican el recubrimiento en dispositivos sensibles a la temperatura tales como catéteres. Cuando la temperatura de exposición máxima no es una cuestión, por ejemplo, donde agentes estables al calor tales como itraconazol se incorporan en los recubrimientos, copolímeros de polifluoro termoplásticos de alta temperatura de fusión se pueden usar y, si grande alargamiento completo y adhesión se requieren, los elastómeros se pueden usar. Si se desea o se requiere, los elastómeros de polifluoro se pueden entrelazar por métodos estándar descritos en por ejemplo, Modern Fluoropolymers (J. Shires ed.) John Wiley & Sons, New York, 1997, pp. 77-87. La presente invención comprende copolímeros de polifluoro que proveen recubrimientos biocompatibles mejorados o vehículos para dispositivos médicos. Estos recubrimientos proveen superficies biocompatibles inertes para estar en contacto con tejido corporal de un mamífero, por ejemplo, un humano, suficientes para reducir restenosis, o trombosis, u otras reacciones indeseables. Aunque muchos recubrimientos reportados hechos de homopolímeros de polifluoro son ¡nsolubles y/o requieren calor alto, por ejemplo de más de aproximadamente ciento veinticinco grados centígrados para obtener películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para el uso en dispositivos implantables, por ejemplo, stents, o no son particularmente rígidas o elastoméricas; películas preparadas a partir de copolímeros de polifluoro de la presente invención proveen adhesión adecuada, rigidez o elasticidad, y resistencia al agrietamiento cuando se forman en dispositivos médicos. En ciertas modalidades ejemplares, este es el caso aún donde los dispositivos se someten a temperaturas máximas relativamente bajas. Los copolímeros de polifluoro usados para recubrimientos de acuerdo con la presente invención son preferiblemente polímeros de formación de película que tienen peso molecular alto suficiente para no ser ceroso o viscoso. Los polímeros y películas formados de estos deben preferiblemente adherirse al stent y no ser fácilmente deformables después de la deposición en el stent conforme sean capaces de desplazarse por tensión hemodinámica. El peso molecular de polímero debe preferiblemente ser suficientemente alto para proveer suficiente rigidez de modo que las películas que comprenden los polímeros no sean desgastados durante el manejo o despliegue del stent. En ciertas modalidades ejemplares el recubrimiento no se fisurará donde la expresión del stent u otros dispositivos médicos ocurren. Recubrimientos de la presente invención comprende copolímeros de polifluoro, como se define aquí anteriormente. El segundo radical polimerizado con el primer radical para preparar el copolimero de polifluoro se puede seleccionar de aquellos monómeros biocompatibles, polimerizados que pueden proveer polímeros biocompatibles aceptables para implantación en un mamífero, aunque mantengan suficientes propiedades elastoméricas de película para el uso en dispositivos médicos reclamados aquí. Dichos monómeros incluyen, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE), fluoruro de vinilideno, 1-hidroxipentafluoropropileno, perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno. Copolímeros de polifluoro usados en la presente invención usualmente comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, en la relación en peso en el intervalo de aproximadamente cincuenta a aproximadamente noventa y dos por ciento en peso de fluoruro de vinilideno a aproximadamente cincuenta a aproximadamente ocho por ciento en peso de HFP. Preferiblemente, copolímeros de polifluoro usados en la presente invención comprenden de aproximadamente cincuenta a aproximadamente ochenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con aproximadamente cincuenta a aproximadamente quince por ciento en peso de HFP. Más preferiblemente, los copolímeros de polifluoro comprenderán de aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente setenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta por ciento en peso de HFP. Aun más preferiblemente, copolímeros de polifluoro comprenden de aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente sesenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta y cinco por ciento en peso de HFP. Dichos copolímeros de polifluoro son solubles, en variación de grados, en solventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y n-metil pirrolidona. Algunos son adecuados en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros solventes usados comúnmente en aplicación de recubrimientos a dispositivos médicos implantables convencionales. Homopolímeros de polifluoro convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad en superficie metálicas sin exposición de los recubrimientos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión (Tm) del polímero. La temperatura elevada sirve para proveer películas preparadas de dichos recubrimientos de homopolimero PVDF que exhiben suficiente adhesión de la película al dispositivo, aunque preferiblemente mantienen suficiente flexibilidad para resistir fisuración de película en expansión/contracción del dispositivo médico recubierto. Ciertas películas y recubrimientos de acuerdo con la presente invención proveen estas mismas propiedades físicas y mecánicas o esencialmente las mismas propiedades, aún cuando las temperaturas máximas a las cuales los recubrimientos y películas se exponen son menores de aproximadamente una temperatura predeterminada máxima. Esto es particularmente importante cuando los recubrimientos/películas comprenden agentes farmacéuticos o terapéuticos o fármacos que son sensibles al calor, por ejemplo, sujetos a degradación química o física u otros efectos negativos inducidos por calor, o cuando el recubrimiento de sustratos sensibles al calor de dispositivos médicos, por ejemplo, se someten a degradación composicional o estructural inducida por calor. Dependiendo del dispositivo particular en el cual los recubrimientos y películas de la presente invención están para ser aplicados y el uso/resultado particular requerido del dispositivo, copolimeros de polifluoro usados para preparar tales dispositivos pueden ser cristalinos, semi-cristalinos o amorfos. Donde los dispositivos no tienen restricciones o limitaciones con respecto a la exposición de las mismas temperaturas elevadas, los copolímeros de polifluoro cristalinos se pueden emplear. Copolimeros de polifluoro cristalino tienden a resistir la tendencia a fluir bajo tensión aplicada o gravedad cuando se exponen a temperaturas arriba de sus temperaturas de transición al estado vitreo (Tg). Copolímeros de polifluoro cristalinos proveen recubrimientos y películas más fuertes que sus contrapartes amorfas completamente. Además, polímeros cristalinos son más resbaladizos y más fácilmente manejados a través del pliegue y procedimientos de transferencia usados para montar stents de auto-expansión, por ejemplo, stents de nitinol. Copolímeros de polifluoro semi-cristalinos o amorfos son ventajosos donde se exponen a temperaturas elevadas es una cuestión, por ejemplo, donde agentes farmacéuticos o terapéuticos sensibles al calor se incorporan en los recubrimientos y películas, o donde el diseño del dispositivo, y/o uso previene la exposición a dichas temperaturas elevadas. Elastómeros de copolímero de polifluoro semi-cristalinos comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, de aproximadamente treinta a aproximadamente cuarenta y cinco por ciento en peso del segundo radical, por ejemplo, HFP, copolimerizado con el primer radical, por ejemplo, VDF, tiene la ventaja de coeficiente reducido de fricción y auto-bloqueo relativo a elastómeros de copolímero de polifluoro amorfo. Dichas características pueden ser de valor significante cuando se procesan, empacan y suministran dispositivos médicos recubiertos con dichos copolimeros de polifluoro. Además, dichos elastómeros de copolímero de polifluoro que comprenden dicho contenido relativamente alto del segundo radical sirven para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo rapamicina, en el polímero y por lo tanto controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz. Copolímeros de polifluoro utilizados en la presente invención se pueden preparar por varios métodos de polimerización conocidos. Por ejemplo, presión alta, radical libre, técnicas de polimerización por emulsión semi-continuas tales como aquellas descritas en Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions. POLYMER 30, 2180, por Ajroldi, et al., se pueden emplear para preparar copolímeros de polifluoro amorfos algunos de los cuales pueden ser elastómeros. Además, técnicas de polimerización por emulsión de lote de radical libre descritas aquí se pueden usar para obtener polímeros que son semi-cristalinos, aún donde niveles relativamente altos del segundo radical se incluyen. Como se describe anteriormente, stents pueden comprender una amplia variedad de materiales y una amplia variedad de geométricos. Stents se pueden hacer de materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y bioabsorbables. Metales biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, acero inoxidable, tantalio, aleaciones de titanio (incluyendo nitinol), y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de cobalto-cromio níquel). Materiales biocompatibles no metálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno etc.), poliésteres no absorbibles (es decir, polietíleno tereftalato) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicolida, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, e-caprolactona, y sus mezclas). Recubrimientos de polímero biocompatible de formación de película generalmente se aplican al stent a fin de reducir la turbulencia local en flujo sanguíneo a través del stent, así como reacciones del tejido adversas. Los recubrimientos y películas de estos también se pueden usar para administrar un material activo farmacéuticamente al sitio de la colocación del stent. Generalmente, la cantidad de recubrimiento de polímero a ser aplicada al stent variará dependiendo de, entre otros parámetros posibles, el copolímero de polifluoro particular usado para preparar el recubrimiento, el stent diseñado y el efecto deseado del recubrimiento. Generalmente, el stent recubierto comprenderá de aproximadamente 0.1 a aproximadamente quince por ciento en peso del recubrimiento, preferiblemente de aproximadamente 0.4 a aproximadamente diez por ciento en peso. Los recubrimientos de copolímero de polifluoro se pueden aplicar en una o más etapas de recubrimiento, dependiendo de la cantidad de copolímero de polifluoro a ser aplicada. Diferentes copolímeros de polifluoro se pueden usar para diferentes capas en el recubrimiento del stent. De hecho, en ciertas modalidades ejemplares, es altamente ventajoso usar una solución de recubrimiento primero diluida que comprende un copolímero de polifluoro como un iniciador para promover la adhesión de una capa de recubrimiento de copolímero de polifluoro consecutivo que pueda incluir materiales activos farmacéuticamente. Los recubrimientos individuales se pueden preparar a partir de diferentes copolímeros de polifluoro.

De manera adicional, un recubrimiento superior se puede aplicar para retardar la liberación del agente farmacéutico o se puede usar como la matriz para el suministro de un material activo farmacéuticamente diferente. La estratificación de capas de recubrimientos se puede usar para liberar la etapa del fármaco o para controlar la liberación de agentes diferentes colocados en capas diferentes. Mezclas de copolímeros de polifluoro también se pueden usar para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes o para proveer un balance deseable de propiedades del recubrimiento, es decir, elasticidad, rigidez, etc., y características de suministro de fármaco, por ejemplo, perfil de liberación. Copolímeros de polifluoro con diferentes solubilidades en solventes se pueden usar para desarrollar diferentes capas poliméricas que se pueden usar para suministrar diferentes fármacos o para controlar el perfil de liberación de un fármaco. Por ejemplo, copolímeros que comprenden 85.5/14.5 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) y 60.6/39.4 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) son ambos adecuados en DMAc. Sin embargo, solamente el 60.6/39.4 de PVDF de copolimero de polifluoro que comprende un fármaco puede ser sobre recubierto con una capa superior del 60.6/39.4 de PVDF de copolimero de polifluoro hecho con el solvente metanol. El recubrimiento superior se puede usar para retardar el suministro de fármaco del fármaco contenido en la primera capa. De manera alternativa, la segunda capa puede comprender un fármaco diferente para proveer el suministro de fármaco secuencial. Capas múltiples de diferentes fármacos se pueden proveer por la alternación de capas del primer copolímero de polifluoro, después del otro. Como será apreciado rápidamente por aquellos de experiencia en la técnica, numerosos métodos de estratificación de capa se pueden usar para proveer el suministro de fármaco deseado. Recubrimientos se pueden formular al mezclar uno o más agentes terapéuticos con el recubrimiento de copolímeros de polifluoro en una mezcla de recubrimiento. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física apropiada, opcionalmente, la mezcla de recubrimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, portadores, excipientes, estabilizadores o lo similar. Otros aditivos adecuados se pueden formular con el polímero y agente o compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, un polímero hidrofilico se puede añadir a un recubrimiento hidrofóbico biocompatible para modificar el perfil de liberación, o un polímero hidrofóbico se puede añadir a un recubrimiento hidrofilico para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo podría añadir un polímero hidrofilico seleccionado del grupo que consiste de óxido de polietileno, polivinil pirrolidona, polietilenglicol, carboximetil celulosa, e hidroximetil celulosa a un recubrimiento de copolímero de polifluoro para modificar el perfil de liberación. Cantidades relativas apropiadas se pueden determinar al monitorear los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo para los agentes terapéuticos. Las mejores condiciones para la aplicación de recubrimiento son cuando el copolímero de polifluoro y agente farmacéutico tienen un solvente común. Esto provee un recubrimiento húmedo que es una solución verdadera. Menos deseables, aún usables, son recubrimientos que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución del polímero en solvente. Bajo las condiciones de dispersión, se debe tener cuidado para asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéuticamente dispersado, el tamaño de polvo primario y sus agregados y aglomerados, es suficientemente pequeño para no causar una superficie de recubrimiento irregular o para tapar las ranuras del stent que necesitan quedar esencialmente libres de recubrimiento. En casos donde se aplica una dispersión al stent y la uniformidad de la superficie de película de recubrimiento requiere mejoramiento, o se asegura que todas las partículas del fármaco son completamente encapsulados en el polímero, o en casos donde la velocidad de liberación del fármaco es para ser disminuida, una capa superior clara (copolímero de polifluoro solamente) del mismo copolímero de polifluoro usada para proveer liberación sostenida del fármaco u otro copolímero de polifluoro que restringe adicionalmente la difusión del fármaco fuera del recubrimiento se puede aplicar. La capa superior se puede aplicar por recubrimiento por inmersión con mandril para limpiar las ranuras. Este método se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6,153,252. Otros métodos para aplicar la capa superior incluyen recubrimiento por inmersión y recubrimiento por rociado. El recubrimiento por inmersión de la capa superior puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el solvente de recubrimiento, que expande el copolímero de polifluoro, y la solución de recubrimiento clara actúa como un sumidero de concentración cero y redisuelve previamente el fármaco depositado. El tiempo gastado en el baño de inmersión puede necesitar ser limitada de modo que el fármaco no se extrae fuera del baño libre de fármaco. El secado debe ser rápido de modo que el fármaco depositado previamente no se difunda completamente en la capa superior. La cantidad del agente terapéutico será dependiente del fármaco particular empleado y la condición médica a ser tratada. Usualmente, la cantidad de fármaco representa aproximadamente 0.001 por ciento a aproximadamente setenta por ciento del peso de recubrimiento total, más usualmente aproximadamente 0.001 por ciento a aproximadamente sesenta por ciento del peso de recubrimiento total. Es posible que el fármaco pueda representar tan poco como el 0.0001 por ciento para el peso de recubrimiento total. La cantidad y tipo de copolímeros de polifluoro empleados en la película de recubrimiento que comprende el agente farmacéutico variarán dependiendo del perfil de liberación deseado y la cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener mezclas de los mismos o diferentes copolímeros de polifluoro que tienen diferentes pesos moleculares para proveer el perfil de liberación deseado o la consistencia para una formulación dada. Copolímeros de polifluoro pueden liberar fármaco dispersado mediante difusión. Esto puede resultar en suministro prolongado (más allá, dicho aproximadamente mil a dos mil horas, preferiblemente doscientas o a ochocientas horas) de cantidades efectivas (0.001 µ9/???2-???? a 1000 µ?/???2-min) del fármaco. La dosificación puede ser adaptada al sujeto siendo tratada, la severidad de la aflicción, el juicio del doctor que prescribe, y lo similar. Formulaciones individuales de fármacos y copolímeros de polifluoro se pueden probar en modelos in vitro e in vivo apropiados para alcanzar los perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, un fármaco se puede formular con un copolímero de polifluoro, o mezcla de copolímeros de polifluoro, recubiertos en un stent y colocados en un sistema de fluido de circulación o agitado, por ejemplo, veinticinco por ciento de etanol en agua. Muestras del fluido de circulación se pueden tomar para determinar el perfil de liberación (tal como por HPLC, análisis UV o uso de moléculas radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico de un recubrimiento de stent en la pared interior de un lumen puede ser modelada en sistema animal apropiado. El perfil de liberación de fármaco entonces se monitorea por medios apropiados tales como, al tomar muestras en tiempos específicos y analizando las muestras para concentración de fármaco (usando HPLC para detectar la concentración de fármaco). La formación de trombo se puede modelar en modelos animales usando métodos de formación de imagen en plaquetas descritas por Hanson and Harper. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este o procedimientos similares, aquellos de experiencia en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones de recubrimiento de stent.

Aunque no sea un requerimiento de la invención, los recubrimientos y películas se pueden entrelazar una vez aplicados a dispositivos médicos. El entrelazamiento se puede efectuar por cualquiera de los mecanismos de entrelazamiento conocidos, tales como química, calor o luz. Además, iniciadores y promotores de entrelazamiento se pueden usar donde sea aplicable y apropiado. En aquellas modalidades ejemplares utilizando películas entrelazadas que comprenden agentes farmacéuticos, el curado se puede efectuar en el cual el fármaco se difunde del recubrimiento. Películas de copolímeros de polifluoro entrelazados y recubrimientos de la presente invención también se pueden usar sin fármaco para modificar la superficie de dispositivos médicos implantables.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 Un homopolímero de PVDF (Solef® 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm aproximadamente 175°C) y copolímeros de polifluoro de poli(fluoruro de vínilideno/HFP), 92/8 y 91/9 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno/HFP como se determina por F 9 RMN, respectivamente (por ejemplo: Solef® 1 1010 y 1 1008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm aproximadamente 159 grados C y 180 grados C respectivamente) se examinan como recubrimientos potenciales para stents. Estos polímeros son solubles en solventes tales como, pero sin limitarse a, DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona. Recubrimientos de polímeros se preparan al disolver los polímeros en acetona, en cinco por ciento en peso como un iniciador, o al disolver el polímero en 50/50 de DMA/acetona, en treinta por ciento en peso como una capa superior. Los recubrimientos que se aplican a los stents el sumergir y secar a 60 grados C en aire por varias horas, después por 60 grados C durante tres horas en un vacío de <100 mm Hg, resultando en películas espumosas blancas. Conforme se aplican, estas películas se adhieren débilmente al stent y se descascaran, indicando que son muy quebradizas. Cuando los stents recubiertos en esta manera se calientan arriba de 175 grados, es decir, arriba de la temperatura de fusión del polímero, una película adherente, clara se forma. Ya que los requerimientos requieren altas temperaturas, por ejemplo, arriba de la temperatura de fusión del polímero, para alcanzar películas de alta calidad. Como se menciona anteriormente, el tratamiento de calor a alta temperatura es inaceptable para la mayoría de los compuestos de fármaco debido a su sensibilidad térmica.

EJEMPLO 2 Un copolimero de polifluoro (Solef® 21508) que comprende 85.5 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con 14.5 por ciento en peso de HFP, como se determina por F19 RMN, se evalúa. Este copolimero es menos cristalino que el homopolimero de polifluoro y copolímeros descritos en el ejemplo 1. También tiene un punto de fusión inferior reportado para ser aproximadamente 133 grados C. Una vez nuevamente, un recubrimiento que comprende aproximadamente veinte por ciento en peso del copolimero de polifluoro se aplica de una solución polimérica en 50/50 de DMAc/MEK. Después del secado (en aire) a 60 grados C durante varias horas, seguido por 60 grados C durante tres horas en un vacío < 100 mtorr Hg, películas adherentes claras se obtienen. Esto elimina la necesidad para un tratamiento térmico de alta temperatura para lograr películas de alta calidad. Los recubrimientos son más lisos y más adherentes que aquellos del ejemplo 1. Algunos stents recubiertos que experimentan expansión muestran algún grado de pérdida de adhesión y "formación de tienda de campaña" conforme la película se jala lejos del metal. Donde sea necesario, la modificación de los recubrimientos que contienen dichos copolímeros se pueden hacer, por ejemplo, mediante la adición de plastificantes o lo similar para las composiciones de recubrimiento. Las películas preparadas de dichos recubrimientos se pueden usar para cubrir stents u otros dispositivos médicos, particularmente donde aquellos dispositivos no son susceptibles a la expansión al grado de los stents. Los procedimientos de recubrimiento anteriores se repiten, este tiempo con un recubrimiento que comprende el 85.5/14.6 (p/p) (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente treinta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratorios, Filadelfia, PA), basado en el peso total de sólidos de recubrimiento. Películas claras que pueden fisurarse o desprenderse ocasionalmente en expansión de los resultados de stents recubiertos. Se cree que la inclusión de plastificantes y lo similar en la composición de recubrimiento resultará en recubrimientos y películas para el uso en stents y otros dispositivos médicos que no son susceptibles a dichas fisuraciones y desprendimientos.

EJEMPLO 3 Copolimeros de polifluoro de contenido HFP más alto entonces se examina. Esta serie de polímeros no es semícristalino, pero de preferencia se marcan como elastómeros un copolímero es Fluorel™ FC2261 Q (de Dyneon, a 3M-Hoechst Enterprise, Oakdate, MN), un copolímero 60.6/39.4 (p/p) de fluoruro de vinilideno/HFP. Aunque este copolímero tiene una Tg debajo de la temperatura ambiente (Tg aproximadamente menor de veinte grados C) no es viscoso a temperatura ambiente o aún a sesenta grados C. Este polímero no tiene cristalinidad detectable cuando se mide por Calorimetría de exploración diferencial (DSC) o por difracción de rayos X de ángulo amplio. Las películas formadas en stents como se describen anteriormente no viscosas, claras, y se expanden sin incidente cuando los stents se expanden. El procedimiento de recubrimiento anterior se repite, este tiempo con recubrimientos que comprende 60.6/39.4 (p/p) (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente nueve, treinta y cincuenta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratorios, Filadelfia, PA), basado en el peso total de sólidos de recubrimiento, respectivamente. Los recubrimientos que comprenden aproximadamente nueve y treinta por ciento en peso de rapamicina proveen películas rígidas, adherentes, blancas que se expanden sin incidentes en el stent. La inclusión de cincuenta por ciento de fármaco, en la misma manera, resulta en alguna pérdida de adhesión en expansión. Los cambios en la composición del comonómero del copolímero de polifluoro también puede afectar la naturaleza del recubrimiento de estado sólido, una vez seco. Por ejemplo, el copolímero semicristalino, Solef® 21508, que contiene 85.5 por ciento de fluoruro de vinilideno polimerizado con 14.5 por ciento en peso de HFP forma soluciones homogéneas con aproximadamente 30 por ciento de rapamicina (peso del fármaco dividido por el peso de sólidos totales, por ejemplo, fármaco más copolímero) en DMAc y 50/50 DMAc/MEK. Cuando la película se seca (60 grados C/16 horas seguido por 60 grados C/3 horas en vacío de 100 mm Hg) un recubrimiento claro, que indica una solución sólida del fármaco en el polímero, se obtiene. Inversamente, cuando un copolímero amorfo, Fluorel™ FC2261 Q, de PDVF/HFP a 60.6/39.5 (p/p) forma una solución treinta por ciento similar de rapamicina en DMAc(MEK y se seca similarmente, una película blanca, que indica la separación de fase del fármaco y el polímero se obtienen . Este segundo fármaco que contiene película es mucho más lento para liberar el fármaco en una solución de prueba in vitro de veinticinco por ciento de etanol en agua que es la película clara formadora de Solef® cristalino 21 508. Análisis de rayos X en ambas películas indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina. Poca o muy baja solubilidad del fármaco en HFP alto que contiene copolímero resulta en permeación lenta del fármaco a través de la película de recubrimiento delgada. La permeabilidad es el producto de velocidad de difusión de las especies de difusión (en este caso el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la película.

EJEMPLO 4 Resultados de liberación in vitro de rapamicina del recubrimiento La figura 3 es una gráfica de datos para 85.5/14.5 de copolímero de polifluoro de fluoruro de vínilideno/HFP, indicando la fracción del fármaco liberado como una función del tiempo, sin capa superior. La figura 4 es una gráfica de datos para el mismo copolímero de polifluoro sobre la cual la capa superior se ha dispuesto, indicando que más efecto en velocidad de liberación es con una capa superior clara. Como se muestra aquí, TC 150 se refiere a un dispositivo que comprende cuento cincuenta microgramos de capa superior, TC235 se refiere a doscientos treinta y cinco microgramos de capa superior, etc. Los stents antes del recubrimiento superior tienen un promedio de setecientos cincuenta microgramos de recubrimiento que contiene treinta por ciento de rapamicina. La figura 5 es una gráfica para el 60.6/39.45 de copolimero de polifluoro fluoruro de vinilideno/HFP, indicando la fracción de fármaco liberado como una función del tiempo, que muestra el control significante de velocidad de liberación del recubrimiento sin el uso de una capa superior. La liberación se controla al cargar el fármaco en la película.

EJEMPLO 5 Cinéticas de liberación de stent in vivo de rapamicina de poli(VDF/HFP) Nueve conejos blancos de nueva Selandia (2.5-3.0 g) en una dieta normal se proveen con aspirina veinticuatro horas antes de la cirugía, nuevamente justo antes de la cirugía y para el resto del estudio. En el tiempo de cirugía, los animales se pre-medican con Acepromazina (0.1 -0.2 mg/kg) y se anestesian con mezcla de Cetamina/xilazina (40 mg/kg y 5 mg/kg respectivamente). Los animales se proveen con una nueva dosis intraprocesal única de heparina (150 lU/Kg i.v). Arteriectomia de la arteria carótida común derecha se realiza y un introductor de catéter 5F (Cordis, Inc) colocado en el vaso y anclado con ligaduras. Agente de contraste de yodo se inyecta para visualizar la arteria carótida común derecha, tronco braquiocefálico y arco aórtico. Un cable guía orientable (0.04 cm/180 cm, Cordis, Inc.) se inserta vía el introductor y avanza de manera consecutiva en cada arteria iliaca para una ubicación donde la arteria posee un diámetro cercano a 2 mm usando el mapeo angiográfico hecho previamente. Dos stents recubiertos con una película hecha de polí(VDF/HFP): (60.6/39.4) con treinta por ciento de rapamicína se despliegan en cada animal donde sea factible, uno en cada arteria iliaca, usando balón de 3.0 mm e inflación a 8-10 ATM durante treinta segundos seguido después de un intervalo de un minuto por uan segunda inflación a 8-10 ATM durante treinta segundos. Angiográficas de seguimiento que visualizan ambas arterias iliacas se obtienen para confirmar la posición de despliegue correcta del stent. En el final del procedimiento, la arteria carótida se liga y la piel se cierra con sutura de vicrilo 3/0 usando un cierre interrumpido estratificado. Los animales se proveen con butoropanol (0.4 mg/kg s.c) y gentamicina /4 mg/kg, i.m ). Después de la recuperación, los animales se regresan a sus jaulas y se deja libre acceso al alimento y agua. Debido a las muertes tempranas y dificultades quirúrgicas, dos animales no se usan en este análisis. Los vasos con stent se remueven de los siete animales restantes en los siguientes puntos de tiempo: un vaso (un animal) en diez minutos post implante; seis vasos (tres animales) entre cuarenta minutos y dos horas post-implante (promedio, 1.2 horas); dos vasos (dos animales) en tres días post-implante, y dos vasos (dos animales) en siete días post-implante. En un animal en dos horas, el stent se recoge de la aorta antes que de la arteria iliaca. En la remoción, las arterias se ordenan cuidadosamente en los extremos proximal y distal del stent. Los vasos después se disecan cuidadosamente libres del stent, se lavan para remover cualquier sangre residual, y el stent y vaso se congelan inmediatamente, se envuelven separadamente en papel metalizado, se etiquetan y se mantienen congelados en menos ocho grados C. Cuando todas las muestras se han colectado, los vasos y stents se congelan, se transportan y consecutivamente se analizan para rapamicina en tejido y los resultados se ilustran en la figura 4.

EJEMPLO 6 Purificación del polímero El copolimero Fluorel™ FC2261 Q se disuelve en MEK en aproximadamente diez por ciento en peso y se lava en una mezcla 50/50 de etanol/agua en 14:1 de etanol/agua para la relación de solución MEK. El polímero precipita y se separa de la fase del solvente mediante centrifugación. El polímero nuevamente se disuelve en MEK y procedimiento de lavado se repite. El polímero se seca después de cada etapa de lavado en sesenta grados C en horno de vacío (<200 mtorr) toda la noche.

EJEMPLO 7 Prueba in vivo de stents recubiertos en arterias coronarias de porcino Stents CrossFlex® (disponibles de Cordis, a Jonson & Jonson Company) se recubren con copolimero PVDF Fluorel™ FC2261 Q "según como se recibe" y con el copolimero de polifluoro purificado del ejemplo 6, usando el método de inmersión y frotamiento. Los stents recubiertos se esterilizan usando óxido de etileno y un ciclo estándar. Los stents recubiertos y stents de metal puro (controles) se implantan en arterias coronarias de porcino, donde se quedan por veintiocho días. Se realiza la angiografía en los cerdos y en el implante y en veintiocho días. La angiografía indica que el stent no recubierto de control exhibe aproximadamente veintiuno por ciento de restenosis. El copolimero de polifluoro "según como se recibe" exhibe aproximadamente veintiséis por ciento de restenosis (equivalente al control) y el copolimero lavado exhibe aproximadamente 12.5 por ciento de restenosis. Los resultados de histología reportan el área neointima en veintiocho días para ser 2.89±0.2, 3.57±0.4 y 2.75±0.3, respectivamente, para el control de metal puro, el copolimero no purificado y el copolimero purificado. Ya que la rapamicina actúa al entrar al tejido circundante, es preferiblemente solamente fijada a la superficie del stent que hace contacto con un tejido. Usualmente, solamente la superficie externa del stent que hace contacto con el tejido. En consecuencia, en una modalidad ejemplar, solamente la superficie externa del stent se recubre con rapamicina. El sistema circulatorio, bajo condiciones normales, ha sido auto-sellado, de otra manera la pérdida de sangre continua de una lesión será amenazadora de vida. Usualmente, casi el sangrado más catastrófico es rápidamente detenido a través del un procedimiento conocido como hemostasis. La hemostasis ocurre a través de una progresión de etapas. En velocidades altas de flujo, la hemostasis es una combinación de eventos que involucran la agregación de plaquetas y formación de fibrina. La agregación de plaquetas conduce a una reducción en el flujo sanguíneo debido a la formación de un tapón celular aunque una cascada de etapas bioquímicas conduce a la formación de un coagulo de fibrina. Coágulos de fibrina, como se establece anteriormente, se forman en respuesta a la lesión. Existen ciertas circunstancias donde la coagulación sanguínea o coagulación en un área especifica puede presentar un riesgo a la salud. Por ejemplo, durante angioplastia coronaria transluminal percutánea, las células endoteliales de las paredes arteriales son usualmente lesionadas, con lo cual se exponen las células sub-endoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas células expuestas. La agregación de plaquetas y el tejido dañado inician el procedimiento bioquímico adicional que resulta en coagulación de sangre. La plaqueta y coágulos de sangre de fibrina previenen el flujo normal de sangre para áreas criticas. En consecuencia, existe una necesidad para controlar la coagulación sanguínea en varios procedimientos médicos. Los compuestos que no permiten que la sangre coagule son llamados anti-coagulantes. Esencialmente, un anti-coagulante es un inhibidor de formación o función de trombina. Estos compuestos incluyen fármacos tales como heparina e hirudina. Como se usa aquí, la heparina incluye todos los inhibidores directos o indirectos de trombina o Factor Xa. Además de ser un anti-coagulante efectivo, la heparina también ha demostrado inhibir el crecimiento de células del músculo liso in vivo. De esta manera, la heparina se puede utilizar efectivamente junto con rapamicina en el tratamiento de enfermedad vascular. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de células del músculo liso vía dos diferentes mecanismos además de la activación de heparina como un anti-coagulante. Debido a su química multifuncional, la heparina puede ser inmovilizada o fijada a un stent en un número de maneras. Por ejemplo, la heparina puede ser inmovilizada en una variedad de superficies por varios métodos, incluyendo los métodos de fotoenlace expuestos en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,959,078 y 4,722,906 para Guire et al., y Patentes de E.U.A. Nos. 5,229, 172, 5,308,641 , 5,350,800 y 5,415,938 para Cahalan et al. Las superficies heparinizadas también se han logrado al controlar la liberación de una matriz polimérica, por ejemplo, caucho de silicón como se expone en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,837,313; 6,099,562 y 6, 120,536 para Ding et al. Diferente de la rapamicina, la heparina actúa en proteínas de circulación en la sangre y la heparina necesita solamente hacer contacto con la sangre para ser efectiva. En consecuencia, si se usa junto con un dispositivo médico, tal como un stent, podría estar preferiblemente únicamente en el lado que entra en contacto con la sangre. Por ejemplo, si la heparina se administra vía un stent, únicamente tiene que estar en la superficie interna del stent para ser efectiva. En una modalidad ejemplar de la invención, un stent se puede utilizar en combinación con rapamicina y heparina para tratar la enfermedad vascular. En esta modalidad ejemplar, la heparina se inmoviliza a la superficie interna del stent de modo que está en contacto con la sangre y la rapamicina se inmoviliza a la superficie externa del stent de modo que está en contacto con el tejido circundante. La figura 7 ilustra una sección transversal de una banda 12 del stent 100 ilustrado en la figura 1. Como se ilustra, la banda 102 se recubre con heparina 108 en su superficie interna 1 10 y con rapamicina 1 12 en su superficie externa 1 4. En una modalidad ejemplar alterna, el stent puede comprender una capa de heparina inmovilizada en su superficie interna, y rapamicina y heparina en su superficie externa. Utilizando técnicas de recubrimiento actuales, la heparina tiende a formar un enlace más fuerte con la superficie que es inmovilizada y después rapamicina. En consecuencia, puede ser posible primero inmovilizar la rapamicina a la superficie externa del stent y después inmovilizar una capa de heparina a la capa de rapamicina. En esta modalidad, la rapamicina puede ser fijada más seguramente al stent aunque aún se eluye efectivamente de su matriz polimérica, a través de la heparina y en el tejido circundante. La figura 8 ilustra una sección transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la figura 1 . Como se ilustra, la banda 102 se recubre con heparina 108 en su superficie interna 1 10 y con rapamicina 1 12 y heparina 108 en su superficie externa 1 14. Existe un número de maneras posibles para inmovilizar, es decir, atrapar o enlazar covalente con un enlace erosionable, la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por ejemplo, la heparina se puede introducir en la capa superior de la matriz polimérica. En otras modalidades, diferentes formas de heparina se pueden inmovilizar directamente en la capa superior de la matriz polimérica, por ejemplo, como se ilustra en la figura 9. Como se ilustra, una capa de heparina hidrofóbica 1 16 se puede inmovilizar en la capa de cubierta superior 18 de la capa de rapamicina 12. Una forma hidrofóbica de heparina se utiliza debido a que recubrimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías de aplicación de recubrimiento incompatibles. La rapamicina es un recubrimiento basado en solvente orgánico y heparina, en su forma natural, es un recubrimiento basado en agua. Como se establece anteriormente, un recubrimiento de rapamicina se puede aplicar a stents por un método de recubrimiento por inmersión, rociado o giro, y/o cualquier combinación de estos métodos. Varios polímeros se pueden utilizar. Por ejemplo, como se describe anteriormente, mezclas de poli(acetato de etileno-co-vinilo) y metacrilato de polibutilo se pueden utilizar. Otros polímeros también se pueden utilizar, pero no se limitan a, por ejemplo, fluoruro-co-hexafluoropropileno de polivinilideno y metacrilato- co-hexil metacrilato de polietilbutilo. También como se describe anteriormente, recubrimientos de barrera o superior también se pueden aplicar para modular la disolución de rapamicina de la matriz polimérica. En la modalidad ejemplar descrita anteriormente, una capa delgada de heparina se aplica a la superficie de la matriz polimérica. Debido a que estos sistemas poliméricos son hidrofóbicos e incompatibles con la heparina hidrofilica, se pueden requerir modificaciones de superficie apropiadas. La aplicación de heparina a la superficie de la matriz polimérica se puede realizar en varias maneras y utilizar varios materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una modalidad, en agua o soluciones alcohólicas, se puede aplicar polietilen imina en stents, con cuidado de no degradas la rapamicina (por ejemplo pH< 7, temperatura baja), seguido por la aplicación de heparinato de sodio en soluciones acuosa o alcohólica. Como una extensión de esta modificación superficial, heparina covalente se puede enlazar en polietilen ¡mina usando química tipo amida (usando un activador de carbodiimida, por ejemplo EDC) o química de aminación reductiva (usando CBAS-heparina y cianoborohidruro de sodio para acoplamiento). En otra modalidad ejemplar, la heparina se puede fotoenlazar en la superficie, si es injertada apropiadamente con radicales foto iniciadores. En la aplicación de esta formulación de heparina modificada en la superficie del stent covalente, la exposición a la luz causa entrelazamiento e inmovilización de la heparina sobre la superficie de recubrimiento. En aún otra modalidad ejemplar, la heparina puede ser formar complejo con sales de amonio cuaternario hidrofóbicas, que rinden la molécula soluble en solventes orgánicos (por ejemplo, heparinato de benzalconio, heparinato de troidodecilmetilamonio). Tal como una formulación de heparina puede ser compatible con el recubrimiento de rapamicina hidrofóbica y se puede aplicar directamente sobre la superficie de recubrimiento, o en la formulación polímero hidrofóbico/rapamicina. Es importante notar que el stent, como se describe anteriormente, se puede formar de cualquier número de materiales, incluyendo varios metales, materiales poliméricos y materiales cerámicos. En consecuencia, varias tecnologías se pueden utilizar para inmovilizar los varios fármacos, agente, combinaciones de compuesto en estos. Específicamente, además de las matrices poliméricas descritas anteriormente se pueden utilizar biopolímeros. Los biopolimeros se pueden clasificar generalmente como polímeros naturales, aunque los polímeros descritos anteriormente se pueden describir como polímeros sintéticos. Modalidades ejemplares, que se pueden utilizar incluyen, azarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar junto con otros dispositivos médicos suministrados percutáneamente tales como injertos y balones de profusión. Además de utilizar un anti-proliferante y anti-coagulante, anti-inflamadores se pueden utilizar en combinación con estos. Un ejemplo de dicha combinación puede ser la adición de un corticosteroide anti-inflamatorio tal como dexametasona con un anti-proliferante, tal como rapamicina, cladribina, vincristina, taxol, o un donador de óxido nítrico y un anticoagulante, tal como heparina. Dichas terapias de combinación pueden resultar en un mejor efecto terapéutico, es decir, menos proliferación así como menos inflamación, un estímulo para la proliferación, que puede ocurrir con el agente solo. El suministro de un stent que comprende un antí-proliferante, anti-coagulante y un anti-inflamatorio a un vaso lesionado puede proveer el beneficio terapéutico añadido de limitación del grado de proliferación de células del músculo liso local, que reduce un estimulo para la proliferación, es decir, la inflamación y reducción de los efectos de coagulación de esta manera aumentando la acción que limita la restenosis del stent. En otras modalidades ejemplares de la invención, el inhibidor de factor de crecimiento o inhibidor de transducción de señal de citosina, tal como el inhibidor ras, R1 15777, o inhibidor de cinasa P38, RWJ67657 , o un inhibidor de tirosina cinasa, tal como tirfostina, se debe combinar con un agente anti-prolíferante tal como taxol, vincristina o rapamicína de manera que la proliferación de células del músculo liso se pueden inhibir por diferentes mecanismos. De manera alternativa, un agente anti-prolíferante tal como taxol, vincristina o rapamicina se pueden combinar con un inhibidor de síntesis de matriz extracelular tal como halofuginona. En los casos anteriores, agentes que se activan por diferentes mecanismos pueden actuar sinergísticamente para reducir la proliferación de células del músculo liso e hiperplasía vascular. Esta invención también se destina a cubrir otras combinaciones de dos o más de dichos agentes. Como se menciona anteriormente, dichos fármacos, agentes o compuestos se pueden administrar sistémicamente, suministrar localmente vía catéter de suministro de fármaco, o formular para suministro de la superficie de un stent, o proporcionar como una combinación de terapia sistémica y local. Además de anti-proliferantes, anti-inflamatorios y anticoagulantes, otros fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar junto con los dispositivos médicos. Por ejemplo, inmunosupresores se pueden utilizar solos o en combinación con estos otros fármacos, agentes o compuestos. También mecanismos de suministro de terapia genética tales como genes modificados (ácidos nucleicos incluyendo ADN recombinante) en vectores virales y vectores genéticos no virales tales como plásmidos también se pueden introducir localmente vía un dispositivo médico. Además, la presente invención se puede utilizar con terapia basada en células. Además de todos los fármacos, agentes, compuestos y genes modificados descritos anteriormente, agentes químicos que no son activos terapéuticamente o biológicamente de manera ordinaria también se pueden utilizar junto con la presente invención. Estos agentes químicos, comúnmente referidos como pro-fármacos, son agentes que llegan a ser biológicamente activos en su introducción en el organismo vivo por uno o más mecanismos. Estos mecanismos incluyen la adición de compuestos suministrados por el organismo o la separación de compuestos de los agentes causados por otro agente suministrado por el organismo. Usualmente, los pro-fármacos son más absorbibles por el organismo. Además, los pro-fármacos también pueden proveer medidas adicionales de liberación de tiempo. Como se establece anteriormente, la rapamicina se puede utilizar sola o en combinación con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para la prevención de restenosis después de la lesión vascular. Proteínas histona son parte de cromatína celular que ayuda en el empaque de ADN y transcripción de genes. Varias proteínas histona existen, cada una expresando cargas positivas netas capaces de interactuar con ADN aniónico. Estas proteínas histona forman subunidades de nucleosoma alrededor del cual se enrolla el ADN. La modificación química de las histonas a través de acetilación/desacetilación por enzimas acetiltransferasa y desacetiltransferasa así como otras modificaciones post-translacionales ayudan a regular la forma de proteínas histona, y consecutivamente, la accesibilidad de ADN a enzimas de transcripción. En células en reposo, la transcripción genética es, al menos en parte, regulada por un balance de acetilación (transcripción ON) y desacetilación (transcripción OFF) de proteínas histona que unen al ADN. Por lo tanto, afectando el balance entre acetilación y desacetilación puede impactar finalmente la transcripción genética, y consecutivamente, proliferación celular como trayectorias proliferantes dependen de un grado significante en transcripción genética. La desacetilasa de histona son de dos clases generales, proteínas tipo RPd3 y tipo Hda 1 . Otros fármacos, agentes y/o compuestos que se pueden utilizar incluyen otros inhibidores de desacetilasa histona, que incluyen tricostatina A, sus análogos y derivados así como agentes similares. Estos agentes incluyen ácidos grasos de cadena corta, tales como butirato, fenilbutirato y valproato, ácidos hidroxámicos, tales como tricostatinas, SAHA y sus derivados, oxamflatina, ABHA, scriptaid, piroxamida, y propenamidas, tetrapéptidos cíclicos que contienen epoxicetona, tales como trapoxinas, HC-toxina, clamídocina, diheteropeptina, WF-316 y Cyl-1 y Cyl-2, tetrapéptidos cíclicos que no contienen epoxicetona tales como, FR901228 y apicidina, benzamidas, tales como MS-275 (MS-27-275), CI-994 y otros análogos de benzamida, y varias estructuras misceláneas, tales como depudecina y compuestos de organoazufre. La tricostatina A es un inhibidor de desacetilasa histona que detienen la proliferación de células tumorales predominantemente en las fases G1 y G2 del ciclo celular. Las fases G1 y G2 del ciclo celular son las fases caracterizadas por la trascripción genética. La actividad anti-proliferante y punto de perfil de detención de ciclo celular de tricostatina A se ha caracterizado primariamente en líneas de células tumorales con IC50's ¡n the low nM range anti-proliferantes (Woo et al. , J- Med. Chem, 45: 2877-2885, 2002). Además, la tricostatina A se ha mostrado por tener actividad anti-angiogénica (Deroanne et al. , Oncogene 21 (3): 427-436, 2002). En estudios de cultivo celular in vitro, la tricostatina A se ha mostrado por inhibir completamente la proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria humana y tienen un IC50 anti-proliferante de aproximadamente 6 nM. La figura 51 es una gráfica de la inhibición de células de músculo liso de la arteria coronaria mediante tricostatina A en un estudio de cultivo celular. Es por lo tanto posible que la tricostatina A, suministrada localmente, puede inhibir sustancialmente la formación neointima después de la lesión vascular. La rapamicina, como se describe anteriormente, es un antibiótico trieno macrociclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,292,992. Se ha encontrado que la rapamicina inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular in vivo. En consecuencia, la rapamicina se puede utilizar en el tratamiento de hiperplasia intima de células del músculo liso, restenosis y oclusión vascular en un mamífero, particularmente después de lesión vascular mediada biológicamente o mecánicamente, o bajo condiciones que pueden predisponer a un mamífero de padecer tal lesión vascular. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de células de músculo liso y no interfiere con la re-endotelialización de las paredes del vaso. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de células del músculo liso a través de un número de mecanismos. Además, la rapamicina reduce los otros efectos causados por lesión vascular, por ejemplo, inflamación. Los mecanismos de acción y varias funciones de rapamicina se describen en detalles posteriores. La rapamicina como se usa a lo largo de esta especificación debe incluir rapamicina, análogos de rapamicina derivados y congéneros que unen FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas como rapamicina, como se describe en detalle posteriormente.

La rapamicina reduce hiperplasia vascular mediante la antagonización de proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante la inhibición de angioplastia. La inhibición del factor de crecimiento y citosina proliferación del músculo liso mediado por citosina en la fase G1 tardía del ciclo celular se cree que es el mecanismo dominante de acción de rapamicina. Sin embargo, la rapamicina también es conocida para prevenir la proliferación y diferenciación de células T cuando se administran sistémicamente. Esta es la base para su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de injerto. Los eventos moleculares que son responsables para las acciones de rapamicina, un anti-proliferante conocido, que actúa para reducir la magnitud y duración de hiperplasia neoíntima, son aún estando elucidados. Es conocido, sin embargo, que la rapamicina entra en las células y se une a una proteina citosólica de alta afinidad llamada FKBP12. El complejo de rapamicina y FKPB12 a su vez se unen e inhiben una cinasa de fosfounositida (PI)-3 llamada "objetivo de mamífero de rapamicina" o TOR. TOR es una proteína cinasa que juega una función clave en la mediación de eventos de señalización corriente abajo asociados con factores de crecimiento mitogénico y citocinas en células del músculo liso y linfocitos T. estos eventos incluyen la fosforilación de p27, fosforilación de cinasa p70 s6 y fosforilación de 4BP-1 , un regulador importante de traducción de proteina. Se reconoce que la rapamicina reduce la restenosis mediante la inhibición de hiperplasia noeintima. Sin embargo, existe evidencia de que la rapamicina también puede inhibir el otro componente principal de restenosis, principalmente, remodelación negativa. La remodelación es un procedimiento cuyo mecanismo no es claramente entendido pero que resulta en la disminución de la lámina elástica externa y reducción en área lumenal sobre tiempo, generalmente un periodo de aproximadamente tres a seis meses en humanos. La remodelación vascular negativa o constrictiva se puede cuantificar angiográficamente como el por ciento de estenosis de diámetro en el sitio de lesión donde no existe stent para obstruir el procedimiento. Si la pérdida de lumen tardía se suprime in lesión, se puede inferir que la remodelación negativa se ha inhibido. Otro método de determinación del grado de remodelación involucra la medición del área de lámina elástica externa in-lesion usando ultrasonido intravascular (IVUS). El ultrasonido intravascular es una técnica que puede representar la lámina elástica externa así como el lumen vascular. Los cambios en la lámina elástica externa proximal y distal al stent del punto de tiempo post-procedimiento para seguimientos a cuatro meses y doce meses reflejan los cambios de remodelación. Evidencia que la rapamicina ejerce un efecto en la remodelación viene de estudios de implante humano con stents recubiertos con rapamicina que muestran un grado muy bajo de restenosis in-lesion así como in-stent. Los parámetros in-lesion son usualmente medidos aproximadamente cinco milímetros en ambos lados del stent, es decir, proximal y distal. Ya que el stent no está presente para controlar la remodelación en estas zonas que son aún afectadas por la expansión del balón, se pueden concluir que la rapamicina previene la remodelación vascular. Los datos en el cuadro 1 posterior ilustran que la estenosis de diámetro por ciento ¡n-lesion permanece baja en los grupos tratados con rapamicina, aún en doce meses. En consecuencia, estos resultados soportan la hipótesis de que la rapamicina reduce la remodelación.

CUADRO 1 Estenosis de diámetro por ciento ¡n-lesion angiográfico (%, media ± SD y "n=") en pacientes quienes reciben un stent recubierto con rapamicina Evidencia adicional que soporta una reducción en remodelación negativa con rapamicina viene de datos de ultrasonido intravascular que se obtienen de un programa clínico primero en hombre como se ilustra en el cuadro 2 posterior.

CUADRO 2 Datos IVUS coincidentes en pacientes quienes reciben un stent recubierto con rapamicina Los datos ilustran que existe una pérdida mínima de área del vaso proximalmente o distalmente lo cual indica que la inhibición de remodelación negativa ha ocurrido en los vasos tratados con stents recubiertos con rapamicina. Otros Diferentes del propio stent, no ha existido soluciones efectivas al problema de remodelación vascular. En consecuencia, rapamicina puede representar un método biológico para el control del fenómeno de la remodelación vascular. Se puede tener una hipótesis de que rapamicina actúa para reducir la remodelación negativa de diversas formas. Al bloquear específicamente la proliferación de fibroblastos en la pared vascular en respuesta a la lesión, rapamicina puede reducir la formación de tejido de cicatriz vascular. Rapamicina también puede afectar la traducción de proteínas clave involucradas en la formación y metabolismo de colágeno.

Rapamicina usada en este contexto incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que unen FKBP12 y posee las mismas propiedades farmacológicas que rapamicina. En una modalidad preferida, la rapamicina se suministra por medio de un dispositivo de suministro local para controlar la remodelación negativa de un segmento arterial después de angioplastia de balón como un medio de reducción o prevención de restenosis. Aunque cualquier dispositivo de suministro se puede utilizar, se prefiere que el dispositivo de suministro comprenda un stent que incluye un recubrimiento o vaina que eluye o libera rapamicina. El sistema de suministro para dicho dispositivo puede comprender un catéter de infusión local que suministra rapamicina a una tasa controlada por el administrador. En otras modalidades, se puede necesitar una inyección. Rapamicina también se puede suministrar sistémicamente usando una forma de dosificación oral o una forma de depósito inyectable crónico o un parche para suministrar rapamicina durante un periodo que varía de aproximadamente siete a cuarenta y cinco días para lograr niveles de tejido vascular que son suficientes para inhibir la remodelación negativa. Dicho tratamiento se usa para reducir o prevenir la restenosis cuando se administra varios días antes de angioplastia electiva con o sin un stent. Los datos generados en modelos porcinos y conejo muestran que la liberación de rapamicina en la pared vascular de un recubrimiento de stent polimérico no erosionable en un intervalo de dosis (35-430 ug/ 5- 8 mm de stent coronario) produce una reducción pico de cincuenta a cincuenta y cinco por ciento en hiperplasia neointima como se expone en el cuadro 3 posterior. Esta reducción, que es máxima en aproximadamente veintiocho a treinta días, normalmente no es sostenida en el intervalo de noventa a ciento y ocho días en el modelo porcino como se expone en el cuadro 4 posterior.

CUADRO 3 Estudios de animales con stents recubiertos con rapamicina. Valores son media ± error estándar de media 3X + 185/369 6 2.42+0.64" -54% rapamicina/dex 20001 28 días Metal 6 1.8110.09 1X + rapamicina 172 pg 5 1.66±0.44 -8% 20007 30 días Metal 9 2.941043 1XTC + 155 pg 10 1.40+0.11* -52% rapamicina Conejo 99019 28 días Metal 8 1.20+0.07 EVA/BMA 1X 10 1.26+0.16 +5% 1X + rapamicina 64 pg 9 0.92+0.14 -27% -23% 1X + rapamicina 196 pg 10 0.6610.12**' -48% -45% 99020 28 días Metal 12 1.18+010 EVA/BMA 1X + 197 Pg 8 0.81+0.16 -32% rapamicina Nomenclatura de stent: EVA/BMA 1X, 2X y 3X significa aproximadamente 500 ig, 1000 ig, y 1500 ig de masa total (polímero + fármaco), respectivamente. TC: capa superior de 30 ig, 100 ig o 300 BMA libre de fármaco; bifásico: 2 X 1X capas de rapamicina en EVA/BMA separada por una capa BMA libre de fármaco 100 ig. 20.25 mg/kg/dia x 14 días precedidos por una dosis de carga de 0.5 mg/kg/dia x 3 días anters del implante de stent. * p<0.05 de control EVA/BMA. ** p<0.05 de metal; Puntaje de inflamación: (0 = esencialmente no se involucra íntima; 1 = <25% íntima involucrada; 2 - = 25% íntima involucrada; 3 => 50% intima involucrada).

CUADRO 4 Estudio porcino de 180 días con stents recubiertos con rapamicina. Los valores son media ± error estándar de media La liberación de rapamicina en la pared vascular de un humano de un recubrimiento de stent polimérico no erosionable provee resultados superiores con respecto a la magnitud y duración de la reducción en hiperplasia neointimal dentro del stent en comparación a las paredes vasculares de animales como se expone anteriormente. Los humanos implantados con un stent recubierto con rapamicina que comprende rapamicina en el mismo intervalo de dosis como se estudio en modelos animales usando la misma matriz polimérica, como se describió anteriormente, revelan una reducción mucho más profunda en hiperplasia neoíntima a la observada en modelos animales, con base en la magnitud y duración de reducción en neoíntima. La respuesta clínica humana a rapamicina revela esencialmente abolición total de hiperplasia neoíntima dentro del stent usando mediciones de ultrasonido angiográfica e intravascular. Estos resultados son sostenidos para al menos un año como se expone en el cuadro 5 posterior.

CUADRO 5 Pacientes tratados (N = 45 pacientes) con un stent recubierto con rapamicina 6 meses volumen de obstrucción (%) (IVUS) Media ±SD (N) 7.22%±4.60% (13) [4.72%, 9.72%] Intervalo (min, máx) (3.82%, 19.88%) 12 meses volumen de obstrucción (%) (IVUS) Media ±SD (N) 2.1 1 %±5.28% (15) [0.00%, 4.78%] Intervalo (min, máx) (0.00%, 19.89%) 6 meses 0.0% (0/30) [0.0%, 9.5%] revascularización de lesión objetivo (TLR) 12 meses 0.0% (0/15) [0.0%, 18.1 %] revascularización de lesión objetivo (TLR) QCA = angiografia coronaria cuantitativa SD = desviación estándar IVUS = ultrasonido intravascular La rapamicina produce un beneficio inesperado en humanos cuando se suministra desde un stent al causar una reducción profunda en hiperplasia neoíntima en stent que es sostenida por al menos un año. La magnitud y duración de este beneficio en humanos no se predice de datos de modelo animal. Rapamicina usada en este contexto incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que unen FKBP12 y posee las mismas propiedades farmacológicas que rapamicina.

Estos resultados se pueden deber a un número de factores. Por ejemplo, la mayor efectividad de rapamicina en humanos se debe a una sensibilidad mayor de este o estos mecanismos de acción hacia la patofisiología de lesiones vasculares humanas en comparación a la patofisiología de modelos animales de angioplastia. Además, la combinación de la dosis aplicada al stent y el recubrimiento de polímero que controla la liberación del fármaco es importante en la efectividad del fármaco. Como se estableció anteriormente, rapamicina reduce la hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicos que se liberan durante lesión de angioplastia. También, se sabe que rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. También se ha determinado que rapamicina ejerce un efecto inflamatorio local en la pared del vaso cuando se administra de un stent en dosis bajas para un periodo de tiempo sostenido (aproximadamente dos a seis semanas). El beneficio antiinflamatorio local es profundo e inesperado. En combinación con el efecto anti-proliferante del músculo liso, este modo dual de acción de rapamicina puede ser responsable para su eficacia excepcional. En consecuencia, rapamicina suministrada de una plataforma de dispositivo local, reduce la hiperplasia neointima mediante una combinación de efectos anti-proliferantes del músculo liso y anti-inflamatorio. Rapamicina usada en este contexto significa rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que unen FKBP12 y posee las mismas propiedades farmacológicas que rapamicina. Las plataformas del dispositivo local incluyen recubrimientos de stent, vainas de stent, injertos y catéteres de infusión de fármaco local o balones porosos o cualquier otro medio adecuado para el suministro in situ o local de fármacos, agentes o compuestos.

El efecto anti-inflamatorio de rapamicina es evidente en los datos de un experimento, ilustrado en el cuadro 6, en donde rapamicina suministrada de un stent se compara con dexametasona suministrada de un stent. Dexametasona, un agente anti-inflamatorio esferoidal potente, se usa como un estándar de referencia. Aunque dexametasona es capaz de reducir los puntajes de inflamación, rapamicina es mucho más efectiva que dexametasona en la reducción de los puntajes de inflamación. Además, rapamicina reduce de manera significativa la hiperplasia neointima, a diferencia de dexametasona.

CUADRO 6 * = nivel significante P< 0.05 La rapamicina se ha encontrado que reduce los niveles de citosina en tejido vascular cuando se suministra de un stent. Los datos en la figura 1 ilustra que la rapamicina es altamente efectiva en la reducción de niveles de proteina quemotáctica monolítica (MCP-1 ) en la pared vascular.

MCP-1 es un ejemplo de una citosina pro-inflamatoria/quemotáctica que se elabora durante la lesión del vaso. La reducción en MCP-1 ilustra el efecto benéfico de rapamicina en la reducción de la expresión de mediadores pro-inflamatorios y que contribuye al efecto anti-inflamatorio de rapamicina suministrada localmente de un stent. Se reconoce que la inflamación vascular en respuesta a la lesión es un contribuyente principal al desarrollo de hiperplasia neointima. Ya que rapamicina puede mostrar que inhibe los eventos inflamatorios locales en el vaso se cree que esto puede explicar la superioridad inesperada de rapamicina en la inhibición de neointima. Como se expuso anteriormente, la rapamicina funciona en un número de niveles para producir dichos efectos deseados como la prevención de proliferación de células T, la inhibición de la remodelación negativa, la reducción de inflamación, y la prevención de la proliferación celular del músculo liso. Aunque los mecanismos exactos de estas funciones no se conocen completamente, los mecanismos que se han identificado se pueden expandir. Estudios con rapamicina sugieren que la prevención de la proliferación de células del músculo liso mediante el bloqueo del ciclo celular es una estrategia válida para reducir hiperplasia neointima. Reducciones dramáticas y sostenidas en la pérdida de lumen tardía y volumen de placa neoíntimal se han observado en pacientes que reciben rapamicina suministrada localmente de un stent. La presente invención se expande en el mecanismo de rapamicina para incluir métodos adicionales para inhibir el ciclo celular y reducir hiperplasia neoíntimal sin producir toxicidad. El ciclo celular es una cascada bioquímica controlada estrechamente de eventos que regulan el proceso de replicación celular. Cuando las células se estimulan por factores de crecimiento apropiados, se mueven de Go (estático) a la fase G1 del ciclo celular. La inhibición selectiva del ciclo celular en la fase G1 , antes de la replicación de ADN (fase S), puede ofrecer ventajas terapéuticas de preservación y viabilidad celular mientras se retiene la eficacia anti-proliferante cuando se compara a terapéuticos que actúan posteriormente en el ciclo celular, es decir, en la fase S, G2 o M. En consecuencia, la prevención de hiperplasia intimal en vasos sanguíneos y otros vasos conductores en el cuerpo se puede lograr usando inhibidores del ciclo celular que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular. Estos inhibidores de la fase G1 del ciclo celular pueden ser moléculas pequeñas, péptidos, proteínas, oligonucleótidos o secuencias de ADN. Más específicamente, estos fármacos o agentes incluyen inhibidores de cinasas dependientes de ciclina (cdk) involucradas con el progreso del ciclo celular a través de la fase G1 , en particular cdk2 y cdk4. Ejemplos de fármacos, agentes o compuestos que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular incluyen moléculas pequeñas tales como flavopirídoles y sus análogos estructurales que se ha encontrado que inhiben el ciclo celular en la fase G1 tardía mediante antagonismo de cinasas dependientes de ciclina. Agentes terapéuticos que elevan una proteina inhibidora de cianasa endógenakip llamada P27, a veces referida como P27kip1 , que inhibe selectivamente las cinasas dependientes de ciclina se pueden utilizar. Esto inclue moléculas pequeñas, péptidos y proteínas que bloquean la degradación de P27 o incrementan la producción celular de P27, incluyendo vectores génicos que pueden transfectar el gen para producir P27. Estaurosporina y moléculas pequeñas relacionadas que bloquean el ciclo celular al inhibir proteína cinasas se pueden utilizar. Los inhibidores de proteína cinasa, incluyendo la clase de tirfostinas que inhiben selectivamente las proteína cinasas para antagonizar la transducción de señal en músculo liso en respuesta a un amplio intervalo de factores de crecimiento tal como PDGF y FGF también se pueden utilizar. Cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos discutidos anteriormente se pueden administrar sistémicamente, por ejemplo, oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, nasalmente o intradérmicamente, o localmente, por ejemplo, recubrimiento de stent, cubierta de stent o catéter de suministro de stent. Además, los fármacos o agentes discutidos anteriormente se pueden formular para una liberación rápida o liberación lenta con el objetivo de mantener los fármacos o agentes en contacto con los tejidos objetivo durante un periodo que varía de tres días a ocho semanas. Como se estableció anteriormente, el complejo de rapamicina y FKPB12 se une e inhibe una (Pl)-3cinasa fosfoinositida llamada el objetivo de rapamicina mamífero o TOR. Un antagonista de la actividad catalítica de TOR, funciona como un inhibidor del sitio activo o como un modulador alostérico, es decir, un inhibidor indirecto que modula alostéricamente, puede imitar las acciones de rapamicina pero deriva el requerimiento para FKBP12. Las ventajas potenciales de un inhibidor directo de TOR incluyen penetración del tejido y una estabilidad mejor física/química. Además, otras ventajas potenciales incluyen una selectividad y especificidad mayor de acción debido a la especificidad de un antagonista para una de múltiples isoformas de TOR que pueden existir en diferentes tejidos, y un espectro diferente potencialmente de efectos corrientes abajo que llevan a una eficacia y/o seguridad farmacológica. El inhibidor puede ser una molécula orgánica pequeña (aproximadamente PM< 000), que es un producto derivado de manera sintética o natural. Wortmanina puede ser un agente que inhibe la función de esta clase de proteínas. Puede ser un péptido o una secuencia de oligonucleótidos. El inhibidor se puede administrar sistémicamente (oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, nasalmente, o intradérmicamente) o localmente (recubrimiento de stent, cubierta de stent, catéter de suministro de fármaco local). Por ejemplo, el inhibidor se puede liberar en la pared vascular de un humano de un recubrimiento de stent polimérico no erosionable. Además, el inhibidor se puede formular para la liberación rápida o liberación lenta con el objetivo de mantener la rapamicina u otro fármaco, agente o compuesto en contacto con tejidos objetivo durante un periodo que varía de tres días a ocho semanas.

Como se estableció previamente, el implante de un stent coronario junto con la angioplastia de balón es altamente efectiva en el tratamiento del cierre de vaso agudo y puede reducir el riesgo de restenosis. Estudios de ultrasonido intravascular (Mintz et al., 1996) sugiere que la colocación de stent coronario previene efectivamente la constricción de vaso y que la mayoría de la pérdida luminar tardía después del implante del stent se debe al crecimiento de placa, probablemente relacionado a hiperplasia neoíntimal. La pérdida luminar tardía después de colocación de stent coronaria es casi dos veces más alta a lo observado después de angioplastia de balón convencional. De este modo, en cuanto a que los stents previenen al menos una porción del proceso de restenosis, el uso de fármacos, agentes o compuestos que previenen inflamación y proliferación, o previenen proliferación por múltiples mecanismos, combinados con un stent pueden proveer el tratamiento más eficaz para restenosis después de angioplastia. Además, los pacientes diabéticos suplementados con insulina que reciben un dispositivo vascular de elución de rapamicina, tales como stents, pueden exhibir una incidencia más alta de restenosis que sus contrapartes diabéticas suplementadas sin insulina. En consecuencia, combinaciones de fármacos pueden ser benéficas. El suministro local de fármacos, agentes o compuestos de un stent tiene las siguientes ventajas; es decir, la prevención del repliegue del vaso y la remodelación a través de la acción de andamiaje del stent y los fármacos, agentes o compuestos y la prevención de múltiples componentes de hiperplasia neointimal. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos a arterias coronarias con stent también pueden tener un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, las concentraciones más altas de tejido se pueden lograr que aquellas que pueden ocurrir con administración sistémica, toxicidad sistémica reducida, y tratamiento sencillo y facilidad de administración. Un beneficio adicional de la terapia farmacológica puede ser reducir la dosis de los compuestos terapéuticos, limitando de este modo su toxicidad, mientras se logra aún una reducción en restenosis. Ya que rapamicina y tricostatina A actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un dispositivo médico tal como un stent de elución de fármaco, pueden potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) a través de distintos mecanismos múltiples. Esta potenciación de actividad antiproliferante de rapamicina por tricostatina A puede traducirse a un incremento en la eficacia anti-restenoica después de lesión vascular durante la revascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. Tricostatina A se puede fijar a cualquiera de los dispositivos médicos descritos aquí que utilizan cualquiera de las técnicas y materiales descritos aquí. Por ejemplo, tricostatina A se puede fijar a un stent, con o sin polímeros, o suministrada localmente vía un sistema de suministro basado en catéter. La tricostatina A puede bloquear sustancialmente la formación neointimal a través de la aplicación vascular local en virtud de un bloqueo completo y potente sustancialmente de la proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria humana. La combinación de rapamicina y tricostatina A, asi como otros agentes dentro de su clase farmacológica, representa una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra el engrasamiento de restenosis/neointimal que la rapamicina de manera individual. Además, diferentes dosis de la combinación pueden llevar a ganancias adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que los efectos aditivos simples de rapamicina más tricostatina A. La combinación de rapamicina y tricostatina A puede ser eficaz hacia otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable. En una modalidad aún ejemplar alterna, rapamicina se puede utilizar en combinación con ácido micofenólico. Como la rapamicina, el ácido micofenólico es un antibiótico, un agente anti-inflamatorio y un agente ¡nmunosupresivo. Rapamicina, como se estableció anteriormente, actúa para reducir la proliferación de linfocitos al detener las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición del objetivo mamífero de rapamicina. Los efectos corrientes debajo de rapamicina en el objetivo mamífero de rapamicina bloquean actividad posterior de las proteínas cinasas asociadas con el ciclo celular. Por el contrario, el ácido micofenólico inhibe la proliferación celular inmune en la fase S del ciclo celular a través de la inhibición de deshídrogenasa monofosfato inopina, una enzima necesaria para biosíntesis de purina. Además a sus efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, rapamicina y ácido micofenólico son cada uno potentes inhibidores de proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria humana. Ya que rapamicina y el ácido micofenólico actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, pueden potenciar cada una de las otras actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmune por diferentes mecanismos. Con referencia a la figura 52, se ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de rapamicina, con concentraciones variables de ácido micofenólico en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas no sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las curvas múltiples representan varias concentraciones de ácido micofenólico que varían de cero a mil concentraciones nanomolares. Como se observa en la figura 52, la adición de ácido micofenólico a células tratadas con rapamicina que resulta en un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de la curva de respuesta a la dosis de rapamicina anti-proliferante, indicando que el ácido micofenólico potencia la actividad anti-proliferante de rapamicina en células del músculo liso de la arteria coronaria. Esta potenciación observada en células del músculo liso de la arteria coronaria cultivadas preferiblemente se traduce a un incremento en la eficacia anti-restenoica después de una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de un agente para lograr el efecto anti-restenoico deseado. La figura 53 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una capa base polimérica EVA/BMA. El peso total de la capa base es de seiscientos microgramos, con la rapamicina y el ácido micofenólico comprendiendo el treinta por ciento, en peso, de la capa base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). La curva 5302 representa la liberación de rapamicina de la capa base cuando no se utiliza la capa superior. La curva 5304 representa la liberación de rapamicina de la capa base cuando cien microgramos de capa superior BMA se utiliza. La curva 5306 representa la liberación de rapamicina de la capa base cuando doscientos microgramos de capa superior BMA se utiliza. La capa superior BMA no disminuye la liberación de rapamicina de la capa base, que a su vez provee un mecanismo para un mayor control de liberación de fármaco. La figura 54 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de ácido micofenólico de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una capa base pol'imérica EVA/BMA. El peso total de la capa base es de seiscientos microgramos, con la rapamicina y el ácido micofenólico comprendiendo el treinta por ciento, en peso, de la capa base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). La curva 5402 representa la liberación de ácido micofenólico de la capa base cuando no se utiliza la capa superior. La curva 5404 representa la liberación de ácido micofenólico de la capa base cuando cien microgramos de capa superior BMA se utiliza. La curva 5406 representa la liberación de ácido micofenólico de la capa base cuando doscientos microgramos de capa superior BMA se utiliza. Similarmente a las farmacocinéticas de rapamicina, la capa superior BMA disminuye la liberación de ácido micofenólico de la capa base, que a su vez provee un mecanismo para un mayor control de liberación de fármaco. Sin embargo, el ácido micofenólico eluye más completamente sobre una duración más corta que rapamicina. La figura 55 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina de una combinación de rapamicina y ácido micofenólico. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una capa base polimérica EVA/BMA. El peso total de la capa base es de seiscientos microgramos, con la rapamicina y el ácido micofenólico comprendiendo el treinta por ciento, en peso, de la capa base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). Las pruebas in vitro se corren dos veces para cada escenario de recubrimiento. Las curvas 5502 representan la liberación de rapamicina de la capa base cuando no se utiliza la capa superior. Las curvas 5504 representan la liberación de rapamicina de la capa base cuando cien microgramos de capa superior BMA se utiliza. Las curvas 5506 representan la liberación de rapamicina de la capa base cuando doscientos microgramos de capa superior BMA se utilizan. La capa superior BMA disminuye la liberación de rapamicina de la capa base en la prueba in vitro; sin embargo, las tasas de liberación son más rápidas que la prueba in vivo. La figura 56 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina y ácido micofenólico en estudios farmacocinéticos porcinos. En este estudio la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en un capa base polimérica PVDF con una capa superior PVDF. El peso total de la capa base es seiscientos microgramos con la rapamicina y el ácido micofenólico comprendiendo igualmente dos tercios, en peso, de la capa base. La capa superior es de doscientos microgramos. La curva 5602 representa la tasa de liberación del ácido micofenólico y la curva 5604 representa la tasa de liberación de rapamicina. Como se puede obtener fácilmente de la figura, la rapamicina tiene una tasa de liberación más lenta que aquella del ácido micofenólico, que es consistente con los resultados encontrados con la capa base EVA/BMA y una capa superior BMA. Sin embargo, una capa base EVA/BMA con una capa superior BMA parece disminuir la tasa de liberación y proveer de este modo más control de la tasa de liberación o tasa de elución que la capa base PVDF y la capa superior PVDF. Todavía en otra modalidad ejemplar alterna, rapamicina se puede utilizar en combinación con cladribina. Cladribina (2-clorodesoxiadenosina o 2-CdA) es el derivado 2-cloro-2'-desoxi del nucleosido purina, adenosina. Cladribina es resistente a la degradación por adenosina desaminasa, una de las dos enzimas reguladoras de nucleótido adenina intracelular, encontradas en la mayoría de las células. La otra enzima, 5'-nucleotidasa, está presente en cantidades variables en diferentes tipos celulares (Carson et al., 1983). Después de la fosforilación inicial a su derivado monofosfato por la enzima intracelular, la desoxicitidina cinasa, 2-CdA se convierte a un 5'-trifosfato (2-CdATP que se acumula en niveles que se pueden ser cincuenta veces más que los niveles de dATP normales. De este modo, en las células tales como leucocitos, que contienen una relación alta (> 0.04) de desoxicitidina cinasa a 5'-nucleotidasa, 2-CdA y sus metabolitos posteriores tenderán a acumularse en concentraciones farmacológicas (Carson et al., 1983). Dichos niveles altos de un trifosfato nucleosido se conocen por inhibir la enzima ribonucleótido reductasa en la división rápida de las células, de este modo la prevención de la síntesis de desoxinucleótidos requeridos para la síntesis de ADN. En el análisis de las células, 2-CdATP se incorpora en ADN que resulta en rupturas de cadena sencilla. Las rupturas en ADN resulta en la activación de poli(ADP-ribosa polimerasa que a su vez lleva a la depleción de ADN, ATP y una disrupción del metabolismo celular (Carson et al., 1986; Seto et al., 1985). La activación adicional de una endonucleasa dependiente de Ca^/Mg2" resulta en la escisión del ADN dañado en fragmentos que llevan a la muerte celular programada (apóptosis). De este modo, 2-CdA puede ser citotóxico para las células en reposo y de división (Beutler, 1992). Cladribina ha mostrado actividad en otros tipos celulares conocidos por realizar una función en el proceso inflamatorio que acompaña la restenosis. Adicionalmente, los datos presentados aquí demuestran que cladribina también posee una capacidad para inhibir la proliferación celular del músculo liso, una acción previamente desconocida para cladribina (ver, ejemplo de cladribina). Por lo tanto, cladribina puede poseer un espectro único de acción terapéutica, incluyendo la prevención de la acumulación de leucocitos conocida que ocurre en sitios de lesión arterial e inflamación y la prevención de hiperplasia del músculo liso que resulta de angioplastia e implante de stent.

EJEMPLO Cladribina Para valorar la capacidad de cladribina para prevenir la proliferación celular, las células endoteliales o del músculo liso de humano (Clonetics, Walkersville, MD se siembran en una densidad de 2000 células/cm2 (aproximadamente 3600 células/pozo) en cada pozo de placas de 12 pozos y se cultiva con 1.5 mi de medio de crecimiento que contiene suero de ternero fetal al cinco por ciento (FCS). Después de veinticuatro horas, el medio de crecimiento se cambia y medio fresco que contiene 10 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaqueta AB (PDGF AB; LIFE Technologies), así como varias concentraciones de cladribina (0.001 - 10,000 nM) se añaden con pozos por triplicado. Medio se reemplaza con medio que contiene cladribina después de tres días. En el día seis, las células se desprenden por medio de tripsinización para producir una suspensión celular, se centrífuga ligeramente para formar pellas y entonces se cuentan manualmente usando el sistema de hemocitómetro Neubauer. La viabilidad celular se valora por medio de exclusión de azul triptano. El cuadro 7 provee el porcentaje de inhibición de las varias concentraciones analizadas de cladribina en células del músculo liso y endoteliales humanas en el cultivo. Cladribina produce una disminución relacionada con la concentración en la proliferación de células del músculo liso y endoteliales en este sistema de modelo. Los valores IC50 (concentración requerida para producir una reducción en la proliferación a un 50 por ciento del conteo de células tratadas con vehículo) para la inhibición del crecimiento de células del músculo liso y células endoteliales son 213 nanomolar y 40 nanomolar, respectivamente. Cladribina de este modo es aproximadamente el doble de potencia como un inhibidor de células del músculo liso como si fuera un inhibidor de células endoteliales. Ambos valores de IC50 se encuentran dentro del intervalo de concentraciones inhibidoras reportadas para cladribina en monolitos humanos (carrera et al., J Clin. Invest. 86: 1480-1488, 1990) y médula ósea normal, líneas de células linfocíticas y linfoblásticas (Carson, D A. et al., Blood 62: 737-743, 1983). De este modo, concentraciones de cladribina conocidas por ser efectivas en la inhibición de la proliferación de glóbulos rojos leucémicos periféricos y células de la médula ósea también son efectivas en la inhibición de las células del músculo liso y endoteliales vasculares de proliferación. Cladribina por lo tanto puede ser útil terapéuticamente para la inhibición de la proliferación de células del músculo liso intimal que acompaña el implante del stent.

CUADRO 7 Inhibición de proliferación celular vascular con cladribina Los valores representan el % de incremento estimulado con PDGF en conteo celular. Cada % es la media de determinaciones por triplicado. SMC, células del músculo liso; EC células endoteliales. Cladribina o 2-clorodesoxiadenosina es un profármaco anti-metabolito purina que experimenta fosforilación intracelular e incorporación en el ADN de células de proliferación. Esto lleva a rupturas de la cadena de ADN e inhibición de síntesis de ADN. Cladribina es capaz de detener las células en la interfase. De este modo es posible que cladribina pueda inhibir la proliferación de células del músculo liso vascular e inhibir la función celular inflamatoria secundaria a procedimientos de revascularización. La figura 58 ilustra, en formato de gráfica, la actividad antiproliferante de cladribina en células del músculo liso de la arteria coronaria humanas cultivadas no sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Como se ilustra, cladribina inhibe completamente la proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria humana y tiene un anti-proliferante IC50 de aproximadamente 241 nanomolar. Por lo tanto es posible que la propia cladribina, suministrada localmente, pueda inhibir sustancialmente la formación neointimal después de la lesión vascular. Ya que rapamicina y cladribina actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, pueden potenciar entre si la actividad anti-restenoica al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmune por medio de diferentes mecanismos. En estudios de células del músculo liso de la arteria coronaria de humano cultivadas no sincronizadas, la adición de cladribina a las células tratadas con rapamicina resulta en un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta a la dosis de rapamicina anti-proliferante, como se expone con mayor detalle posteriormente, sugiriendo que cladribina de hecho potencia la actividad anti-proliferante de rapamicina en células del músculo liso de la arteria coronaria. La combinación de rapamicina y cladribina se puede utilizar para incrementar la eficacia anti- restenoica después de la lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. La combinación puede ser relevante particularmente a las sub-poblaciones de pacientes que son resistentes a regímenes de fármacos sencillos tal como stents recubiertos con rapamicina o paclitaxel. Con referencia a la figura 57, se ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de rapamicina, con concentraciones variables de cladribina en células del músculo liso de la arteria coronaria humanas cultivadas no sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las curvas múltiples representan varias concentraciones de cladribina que varían de cero a mil concentraciones nanomolares. Como se observa en la figura 52, la adición de cladribina a células tratadas con rapamicina incrementa el porcentaje de inhibición de rapamicina de manera individual. La curva 5702 representa la respuesta de rapamicina. La curva 5704 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 56.25 de cladribina. La curva 5706 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 1 12.5 de cladribina. La curva 5708 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 225 de cladribina. La curva 5710 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 450 de cladribina. La curva 5712 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 900 de cladribina. Como se ilustra, el porcentaje de inhibición se incrementa sustancialmente conforme la dosis de cladribina se incrementa. La figura 59 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de cladribina de recubrimientos de cladribina no estéril en una capa base PVDF/HFP incorporada en un medio de liberación etanol/agua al 25% a temperatura ambiente. La capa base comprende una relación de PVDF/HFP (85/15) y cladribina. La cladribina comprende treinta por ciento de la capa base. La capa superior también comprende una relación 85/15 de PVDF y HFP, pero no cladribina. La curva 5902 representa las cinéticas de liberación de cladribina en donde el peso de la capa base es seiscientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina). La curva 5904 representa las cinéticas de liberación de cladribina en donde el peso de la capa base es mil ochenta microgramos (ciento cuarenta microgramos de cladribina). La curva 5906 representa las cinéticas de liberación de cladribina en donde el peso de la capa base es seiscientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina) y el peso de la capa superior es de cien microgramos. La curva 5908 representa las cinéticas de liberación de cladribina en donde el peso de la capa base es mil ochocientos microgramos (quinientos cuarenta microgramos de cladribina) y la capa superior es de trescientos microgramos. La curva 5910 representa las cinéticas de liberación de cladribina en donde el peso de la capa base es de seiscientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina) y la capa superior es de trescientos microgramos. Como se puede observar de las varias curvas, un incremento en el peso de la capa superior o grosor lleva a una disminución en la tasa de liberación de cladribina del recubrimiento. La figura 60 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de cladribina de recubrimientos estériles de PVDF/HFP incorporado en un medio de liberación etanol/agua al 25% a temperatura ambiente. La curva 6002 representa las cinéticas de liberación donde no se utiliza la capa superior y la curva 6004 representa las cinéticas de liberación donde se utiliza una capa superior. Como se observa de la figura, una capa superior tres veces lleva a una disminución drástica de la tasa de liberación de cladribina. La figura 61 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de cladribina de un recubrimiento polimérico en stents Bx Velocity®, disponibles de Cordis Corporation, implantados en un cerdo Yorkshire. La capa base comprende una relación 85/15 de PVDF y HFP y cladribina para un peso combinado total de ciento ochenta microgramos (cladribina que comprende treinta por ciento del peso total). La capa superior comprende una relación 85/15 de PVDF/HFP y no cladribina. El peso total de la capa superior es de trescientos microgramos. Como se puede observar de la curva 6102, después del primer día, la elución de niveles de cladribina se nivela significativamente. La figura 62 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de rapamicina de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y cladribina se incorporan en una capa base polimérica EVA/BMA (50/50). La capa base se aplica a stents Bx Velocity® y se implantan en cerdos Yorkshire. La curva 6202 representa las cinéticas de liberación de rapamicina de seiscientos microgramos de capa base que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y doscientos cuarenta microgramos EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. La curva 6204 representa las cinéticas de liberación de rapamicina de seiscientos microgramos de capa base que comprende ciento veinte microgramos de rapamicina, ciento veinte microgramos de cladribina y trescientos sesenta microgramos de EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. La curva 6206 representa las cinéticas de liberación de rapamicina de seiscientos microgramos de capa base que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, noventa microgramos de cladribina y trescientos treinta microgramos EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. Las tasas de liberación de rapamicina del recubrimiento polimérico sons sustancialmente similares el uno al otro. La figura 63 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vivo de cladribina de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y cladribina se incorporan en una capa base polimérica EVA/BMA. La capa base se aplica a stents Bx Velocity® y se implantan en cerdos Yorkshire. La curva 6302 representa las cinéticas de liberación de cladribina de seiscientos microgramos de capa base que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y doscientos cuarenta microgramos EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. La curva 6304 representa las cinéticas de liberación de cladribina de seiscientos microgramos de capa base que comprende ciento veinte microgramos de rapamicina, ciento veinte microgramos de cladribina y trescientos sesenta microgramos de EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. La curva 6306 representa las cinéticas de liberación de cladribina de seiscientos microgramos de capa base que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, noventa microgramos de cladribina y trescientos treinta microgramos EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. La curva 6308 representa las cinéticas de liberación de cladribina de seiscientos microgramos de capa base que no comprende rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y cuatrocientos microgramos EVA/BMA con doscientos microgramos de capa superior de BMA. Como se ilustra en la figura 63, parece que hay algún grado de elución de cladribina controlada del recubrimiento del stent polimérico; sin embargo, generalmente se puede concluir que cladribina eluye más rápidamente que rapamicina como se observa de una comparación a los resultados presentados con respecto a la figura 62. En general, parece que entre más gruesa o más pesada sea la capa superior, más lenta será la tasa de elución, sin considerar el agente. Todavía en otra modalidad ejemplar alterna, topotecano en combinación con rapamicina se puede utilizar para prevenir restenosis después de la lesión vascular. Rapamicina actúa para reducir la proliferación de células del músculo liso o linfocitos al detener células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición del objetivo mamífero de rapamicina. La actividad posterior de proteína cinasas asociadas con el ciclo celular se bloquea por los efectos corrientes debajo de rapamicina en el objetivo mamífero de rapamicina. Topotecano es un análogo de camptotecina que hace interfase con síntesis de ADN a través de la inhibición de topoisomerasa I. Esta inhibición lleva a una acumulación de rupturas de cadena doble de ADN y una detención de la división celular en la fase S del ciclo celular. Topotecano ha mostrado que inhibe la proliferación celular del músculo liso de la arteria coronaria humana (Brehm et al., 2000). Camptotecina es un alcaloide basado en quinolina encontrado en la corteza del árbol camptotheca chino y el árbol nothapodytes asiático. Camptotecina, aminocamptotecina, amerogentina, CPT-1 1 (irinotecano), DX-8951f y topotecano son todos inhibidores de topoisomerasa I ADN. Topotecano, irinotecano y camptotecina pertenecen al grupo de medicinas o agentes generalmente referidos como anti-neoplásicos y se utilizan para el tratamiento de varias formas de cáncer, incluyendo el cáncer de los ovarios y ciertos tipos de cáncer de pulmón. Camptotecina puede ser conveniente particularmente en el suministro local debido a su alta solubilidad lipídica y escasa solubilidad en agua. La escasa solubilidad en agua puede ayudar a retener el fármaco cerca del sitio de liberación durante un periodo más largo de tiempo de acción, potencialmente cubriendo más células conforme ciclan.

Solubilidad alta lipidica puede llevar a la penetración incrementada del fármaco a través de la membrana celular lipidica, resultando en una mejor eficacia. Ya que rapamicina y topotecano (y los análogos de camptotecina e irinotecano) actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, pueden potenciar entre si la actividad anti-restenoica al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) por medio de diferentes mecanismos múltiples. En estudios de células del músculo liso de la arteria coronaria de humano cultivadas sincronizadas, la adición de topotecano a las células tratadas con rapamicina resulta en un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta a la dosis de rapamicina anti-proliferante, sugiriendo que topotecano, y por extensión, otros agentes en la clase de inhibidor de topoisomerasa I, de hecho potencia la actividad anti-proliferante de rapamicina en células del músculo liso de la arteria coronaria. La combinación de rapamicina y topotecano se puede utilizar para incrementar la eficacia anti-restenoica después de la lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. La combinación puede ser relevante particularmente a las sub-poblaciones de pacientes que son resistentes a regímenes de fármacos sencillos tal como stents recubiertos con rapamicina o paclitaxel.

Con referencia a la figura 64, se ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de rapamicina, con concentraciones variables de topotecano en células del músculo liso de la arteria coronaria humanas cultivadas sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las curvas múltiples representan varias concentraciones de topotecano que varían de cero a trescientas concentraciones nanomolares. Topotecano se encuentra que no es citotóxico en un ensayo de viabilidad de células separado en concentraciones de hasta un micromolar. Como se observa en la figura 64, la adición de topotecano a células tratadas con rapamicina incrementa el porcentaje de inhibición de rapamicina de manera individual. La curva 6402 representa la respuesta de rapamicina La curva 6404 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 18.8 de topotecano. La curva 6406 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 37.5 de topotecano. La curva 6408 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 75 de topotecano. La curva 6410 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 150 de topotecano. La curva 6412 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 300 de topotecano. La combinación de rapamicina y topotecano, así como otros inhibidores de topoisomerasa I, pueden proveer una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra el engrosamiento de restenosis/neointimal que la rapamicina de manera individual. Diferentes dosis de rapamicina y topotecano, asi como otros inhibidores de topoisomerasa I pueden llevar a ganancias adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que los efectos aditivos simples de rapamicina y topotecano. Además, la combinación de topotecano, así como otros inhibidores de topoisomerasa I, puede ser eficaz en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable. La combinación de rapamicina y topotecano, asi como otros inhibidores de topoisomerasa I, se pueden suministrar al tejido objetivo a través de cualquier número de medios incluyendo stents y catéteres. El suministro de la combinación de fármacos se puede lograr en diferentes tasas de dosis para lograr el efecto deseado, y como se explica con mayor detalle posteriormente, cada fármaco se puede cargar en diferentes niveles de la matriz polimérica. Todavía en otra modalidad ejemplar alterna, etoposida en combinación con rapamicina se puede utilizar para prevenir restenosis después de la lesión vascular. Rapamicina actúa para reducir la proliferación de células del músculo liso y linfocitos al detener células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición del objetivo mamífero de rapamicina. La actividad posterior de proteína cinasas asociadas con el ciclo celular se bloquea por los efectos corrientes abajo de rapamicina en el objetivo mamífero de rapamicina. Etoposida es un derivado de glicosida citostática de podofilotoxina que interfiere con la síntesis de ADN a través de la inhibición de topoisomerasa II. Esta inhibición lleva a rupturas de cadena de ADN y una acumulación de células en la fase G2/M del ciclo celular, desregulación del punto de verificación G2/M y apóptosis posterior. Podofilotoxina (podofilox) y sus derivados, etoposida y teniposida, son todas glucosidas citostáticas (antimitóticas). Podofilox es un extracto de la manzana de mayo. Las células proliferantes son particularmente vulnerables a podofilox. Etoposida se utiliza para el tratamiento del cáncer de los testículos, pulmones y otros tipos de cáncer. Etoposida y teniposida bloquean el ciclo celular en dos lugares específicos. Etoposida y teniposida bloquean la fase entre la última división y el inicio de replicación de ADN y también bloquean la replicación de ADN. Ya que rapamicina y etoposida actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, pueden potenciar entre sí la actividad anti-restenoica al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación celular inflamatoria) por medio de diferentes mecanismos. En estudios de células del músculo liso de la arteria coronaria de humano cultivadas no sincronizadas, la adición de etoposida a las células tratadas con rapamicina resulta en un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta a la dosis de rapamicina anti-proliferante, como se expone con mayor detalle posteriormente, sugiriendo que etoposida, y por extensión, otros agentes en la clase de inhibidor de topoisomerasa II, potencia la actividad anti-proliferante de rapamicina en células del músculo liso de la arteria coronaria. La combinación de rapamicina y etoposida se puede utilizar para incrementar la eficacia anti-restenoica después de la lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. La combinación puede ser relevante particularmente a las sub-poblaciones de pacientes que son resistentes a regímenes de fármacos sencillos tal como stents recubiertos con rapamicina o paclitaxel. Con referencia a la figura 65, se ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de rapamicina, con concentraciones variables de etoposida en células del músculo liso de la arteria coronaria humanas cultivadas sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las curvas múltiples representan varias concentraciones de etoposida que varían de cero a ocho concentraciones nanomolares. Etoposida se encuentra que no es citotóxica en un ensayo de viabilidad de células en concentraciones de hasta diez micromolar. Como se observa en la figura 65, la adición de etoposida a células tratadas con rapamicina incrementa el porcentaje de inhibición de rapamicina de manera individual. La curva 6502 representa la respuesta de rapamicina. La curva 6504 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 255.7 de etoposida. La curva 6506 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 340.04 de etoposida. La curva 6508 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 452.3 de etoposida. La curva 6510 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 601.5 de etoposida. La curva 6512 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración nanomolar 800 de etoposida. La combinación de rapamicina y etoposida, asi como otras glucosidas citostáticas, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y teniposida, pueden proveer una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra el engrosamiento de restenosis/neointima que rapamicina sola. Diferentes dosis de rapamicina y etoposida, así como otras glucosidas citostáticas, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y teniposida, pueden llevar a ganancias adicionales de inhibición del crecimiento neointimal que los efectos aditivos simples de rapamicina y etoposida. Además, la combinación de etoposida, asi como otras glicosidas citostáticas, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y teniposida, puede ser eficaz en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable. La combinación de rapamicina y etoposida, asi como otras glucosidas citostáticas, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y teniposida, se pueden suministrar al tejido objetivo a través de cualquier número de medios incluyendo stents y catéteres. El suministro de la combinación de fármacos se puede lograr en diferentes tasas de dosis para lograr el efecto deseado, y como se explica con mayor detalle posteriormente, cada fármaco se puede cargar en diferentes niveles de la matriz polimérica. Todavía en otra modalidad alterna ejemplar, Panzem® se puede utilizar de manera individual o en combinación con rapamicina para prevenir restenosis después de lesión vascular. Rapamicina o sirolimus actúan para reducir la proliferación celular del músculo liso y linfocitos al detener las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición del objetivo mamífero de rapamicina (mTOR). Rapamicina o sirolimus han mostrado excelentes efectos anti-restenoicos cuando se administran durante los procedimientos de re-vascularización usando stents de elución de fármaco. En pruebas clínicas recientes, el stent Cypher®, disponible de Cordis Corporation, que contiene rapamicina o sirolimus en el recubrimiento polimérico, demostrando consistentemente eficacia superior contra restenosis después del implante del stent en comparación a un stent metálico descubierto. Aunque el suministro local de rapamicina de un stent de elución de fármaco u otro dispositivo médico es efectivo en la reducción de restenosis, reducciones adicionales en hiperplasia neointimal pueden beneficiar ciertas poblaciones de pacientes. De este modo, la combinación de rapamicina con otro agente, por ejemplo, otro agente anti-proliferante de un stent u otro dispositivo médico puede reducir adicionalmente las respuestas vasculares fibroproliferantes secundaria a procedimientos que involucran lesión vascular. Panzem®, o 2-metoxiestradiol (2ME2) es un metabolito de origen natural de estrógeno endógeno. Sus muchas propiedades proveen un amplio intervalo de formulaciones potenciales para el suministro de fármaco para el tratamiento de numerosas indicaciones. Panzem® ha mostrado que exhibe actividad anti-cáncer en pacientes con cáncer de mama, cáncer de próstata y mieloma múltiple. Panzem® es un producto secundario del estrógeno de metabolismo y normalmente está presente en el cuerpo en cantidades pequeñas. Panzem®, sin embargo, no actúa como una hormona. Panzem® es un inhibidor potente de angiogénesis, que es lo que lo hace un agente anti-tumoral efectivo. Esencialmente, Panzem® inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos que suministran oxigeno y nutrientes a células tumorales. Panzem® también parece que tiene múltiples efectos anti-mieloma indirectos y directos como se describió brevemente anteriormente. Panzem®, 2-metoxiestradiol (2ME2) o metoxi-p-estradiol es, como se describió anteriormente, un producto del metabolismo de estrógeno y que actualmente se evalúa clínicamente para una variedad de indicaciones oncológicas. Panzem® tiene actividad anti-angiogénica, bloquea la producción del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibe directamente el crecimiento de un número de tipos celulares tumorales. Panzem® también es pro-apoptótico (muerte celular programada) a células de mieloma. Panzem® se ha encontrado que sobre-regula el número de receptor DR-5 (de la familia del receptor TNF) responsable de apóptosis mediada por TRAIL (AACR, 2003). Además, como se ilustra en detalle posteriormente, Panzem® reduce la proliferación celular del músculo liso de la arteria coronaria humana sin impactar negativamente la viabilidad celular del músculo liso de la arteria coronaria. Con referencia a la figura 66, se ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de Panzem® en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Como se ilustra por la curva 6600, Panzem® es un inhibidor extremadamente efectivo de la proliferación celular del músculo liso de la arteria coronaria humana in vitro. La figura 67 ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de rapamicina o sirolimus en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Como se puede observar entre una comparación entre las curvas 6700 y 6600, ambos agentes son efectivos en los estudios in vitro. Ya que rapamicina o sirolimus y Panzem® u otros moduladores del receptor de estrógeno actúan para inhibir la proliferación celular a través de diferentes mecanismos moleculares, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define aquí, pueden potenciar entre sí la actividad anti-restenoica al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación celular inflamatoria) por medio de diferentes mecanismos. La figura 68 ilustra la potenciación de rapamicina por Panzem® en los efectos anti-proliferantes de rapamicina en células del músculo liso de la arteria coronaria. Esta potenciación de actividad anti-proliferante de rapamicina por Panzem® y compuestos relacionados se pueden traducir en un incremento en la eficacia anti-restenótica después de la lesión vascular durante la re-vascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de cualquier agente para lograr el efecto anti-restenótico. Además, la aplicación local de Panzem® y compuestos relacionados, de manera individual o en combinación con rapamicina puede ser útil terapéuticamente en el tratamiento de placa vulnerable. Con referencia a la figura 68, se ilustra, en formato de gráfica, la actividad anti-proliferante de rapamicina, con concentraciones variables de Panzem® en células del músculo liso de la arteria coronaria humanas cultivadas sincronizadas, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las curvas múltiples representan varias concentraciones de Panzem® que varían de cero a 100 concentraciones micromolares. Como se observa en la figura 68, la adición de Panzem® a células tratadas con rapamicina incrementa el porcentaje de inhibición de rapamicina de manera individual. La curva 6802 representa la respuesta de rapamicina. La curva 6804 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración micromolar 0.813 de Panzem®. La curva 6806 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración micromolar 2.71 de Panzem®. La curva 6808 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración micromolar 9.018 de Panzem®. La curva 6810 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración micromolar 30.03 de Panzem®. La curva 6812 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración micromolar 100 de Panzem®. Las pruebas o ensayos de citotoxicidad in vitro se pueden utilizar para determinar si los fármacos, agentes y/o compuestas son potencialmente tóxicos y el nivel de toxicidad. Esencialmente, los ensayos de citotoxicidad in vitro determinan los efectos necróticos agudos mediante un fármaco que causa daño celular directo. La idea detrás de estos ensayos es que los químicos tóxicos afectan las funciones básicas de células que son comunes para todas las células. Normalmente, un control se utiliza para determinar la toxicidad de línea base. Existe un número de diferentes ensayos que se pueden utilizar. En la presente invención, el ensayo de citotoxicidad utilizado se basa en la medición de actividad metabólica celular. Una reducción en la actividad metabólica es una indicación de daño celular. Las pruebas que pueden medir la función metabólica mide los niveles de ATP celulares o actividad mitocondrial vía metabolismo MTS. La figura 69 es una representación gráfica de los resultados de un ensayo MTS de Panzem®. Como se ilustra, las concentraciones de Panzem® que varían de 6.6 nanomolar a 30000000 concentraciones nanomolares se analizan sin alguna fluctuación significativa en la citotoxicidad. Los resultados del ensayo indican que las concentraciones de Panzem® de hasta 30000000 nanomolar no reducen la supervivencia celular del músculo liso de la arteria coronaria. La figura 70 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de rapamicina o sirolímus de una combinación de rapamicina y Panzem®. En el estudio, la rapamicina y Panzem® se incorporan en diferentes capas de un recubrimiento polimérico. En este estudio, un stent de Bx Velocity se cubre con una capa interna de cuatrocientos microgramos y una capa externa de trescientos microgramos. La capa interna comprende cuarenta y cinco por ciento de Panzem® y cincuenta y cinco por ciento de EVA/BMA (50/50). La capa externa comprende cuarenta por ciento de rapamicina y sesenta por ciento de EVA/BMA (50/50). No hay una capa superior de polímero en este estudio. La curva 7000 ilustra las cinéticas de liberación de rapamicina de la combinación. La figura 71 es una representación gráfica de las cinéticas de liberación in vitro de Panzem® de una combinación de rapamicina o sirolimus y Panzem®. En el estudio, la rapamicina y Panzem® se incorporan en diferentes capas de un recubrimiento polimérico. En este estudio, un stent de Bx Velocity se cubre con una capa interna de cuatrocientos microgramos y una capa externa de trescientos microgramos. La capa interna comprende cuarenta y cinco por ciento de Panzem® y cincuenta y cinco por ciento de EVA/BMA (50/50). La capa externa comprende cuarenta por ciento de rapamicina y sesenta por ciento de EVA/BMA (50/50) No hay una capa superior de polímero en este estudio. La curva 7100 ilustra las cinéticas de liberación de Panzem® del recubrimiento. Como se puede observar de una comparación de las figuras 70 y 71 , rapamicina eluye más lentamente que panzem® bajo condiciones de la prueba. Todavía en otra modalidad alterna, rapamicina se puede utilizar en combinación con cilostazol. Cilostazol (6-[4-(1 -ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidro-2-(1 H)-quinolinona} es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo I II (inhibida por GMP cíclico) y tiene propiedades anti-plaqueta y vasodilatadores. Cilostazol se desarrolla originalmente como un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa 3 de nucleótido cíclico. La inhibición de fosfodiesterasa 3 en plaquetas y células del músculo liso vascular se espera que proporcione un efecto anti-plaqueta y vasodilatación; sin embargo, estudios pre-clinicos recientes han demostrado que cilostazol también posee la capacidad de inhibir la captación de adenosina por medio de varias células, una propiedad que distingue cilostazol de los otros inhibidores de fosfodiesterasa 3, tal como milrinona. En consecuencia, cilostazol ha mostrado tener propiedades anti-trombóticas y vasodilatadores únicas basadas en un número de mecanismos novedosos de acción. Estudios también han mostrado la eficacia de cilostazol en la reducción de restenosis después del implante de un stent. Ver, por ejemplo, Matsutani M., Ueda H. et al.: "Effect of cilostazol in preventing restenosis alter percutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997, 79: 1097-1099, Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after succeful coronary sten implantation, Clin Thor 1997, 19:1058-1066, y Tsuchikane E. Fuckuhara A., Kobayashi T. , et al.: Impacto of colostazol on restenosis after percutaneous cornary bailón anhioplasty, Circulation 1999, 100:21 -26. De acuerdo con la presente invención, cilostazol se puede configurar para liberación sostenida a partir de un dispositivo médico o recubrimiento de dispositivo médico para ayudar a reducir la deposición de plaqueta y formación de trombos en la superficie del dispositivo médico. Como se describe aquí, dichos dispositivos médicos incluyen algún implante de largo y corto plazo en constante contacto con sangre tal como stents cardiovasculares, periféricos e intracraneales. Opcionalmente, cilostazol se puede incorporar en un recubrimiento o matriz polimérica apropiada en combinación con una rapamicina u otros agentes anti-restenoicos potentes. La incorporación y liberación sostenida posterior de cilostazol de un dispositivo médico o recubrimiento de dispositivo médico preferiblemente reducirán la deposición de plaqueta y formación de trombosis en la superficie del dispositivo médico. Existe, como se describió anteriormente, evidencia pre-clinica y clínica que indica que cilostazol también tiene efectos anti-restenoicos parcialmente debido a su acción de vasodilatación. En consecuencia, cilostazol es eficaz en al menos dos aspectos de dispositivos de contacto de sangre tales como stents de elución de fármaco. Por lo tanto, una combinación de cilostazol con otro agente anti-restenoico potente que incluye una rapamicina, tal como sirolimus, sus análogos, derivados, congéneres y conjugados o paclitaxel, sus análogos, derivados, congéneres y conjugados se pueden utilizar para el tratamiento local de enfermedades cardiovasculares y reducción de la deposición de plaqueta y formación de trombosis en la superficie del dispositivo médico. Aunque se describe con respecto a stents, es importante observar que las combinaciones de fármacos descritas con respecto a esta modalidad ejemplar se pueden utilizar junto con cualquier número de dispositivos médicos, algunos de los cuales se describen aquí. La figura 75 ilustra una primera configuración ejemplar de una combinación de cilostazol y una rapamicina en un stent. En esta modalidad ejemplar, el stent es un stent BxVelocity® disponible de Cordis Corporation.

En esta configuración particular, el stent 7500 se recubre con tres capas. La primera capa o capa interna 7502 comprende ciento ochenta (180 ig) microgramos de sirolimus que es equivalente a cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa interna 7502 y una matriz de co-polímero de polietileno-co-vinil acetato y polibutilmetacrilato, EVA/BMA que es equivalente a cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa interna 7502. La segunda capa o capa externa 7504 comprende cien (100 ng) microgramos de cilostazol que es equivalente a cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa externa 7504 y una matriz de co-polímero de EVA/BMA que es equivalente a cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa externa 7504. La tercera capa o sobrecapa de difusión 7506 comprende doscientos (200 microgramos de BMA. El intervalo de recuperación de contenido es de ochenta y cinco (85) por ciento de contenido farmacológico nominal para sirolimus y noventa y ocho (98) por ciento de contenido de fármaco nominal para cilostazol. Las cinéticas de liberación in vitro para cilostazol y sirolimus se ilustran en la figura 76 y se describen con mayor detalle posteriormente. La figura 77 ilustra una segunda configuración ejemplar de una combinación de cilostazol y una rapamicina en un stent. Como se describió anteriormente, el stent es un stent BxVelocity® disponible de Cordis Corporation. En esta modalidad ejemplar, el stent 7700 se recubre con tres capas. La primera capa o capa interna 7702 comprende ciento ochenta (180 ng) microgramos de sirolimus que es equivalente a cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa interna 7702 y una matriz de co-polímero de EVA/BMA que es equivalente a cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa interna 7702. La segunda capa o capa externa 7704 comprende cien (100 µ9) microgramos de cilostazol que es equivalente a cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa externa 7704 y una matriz de co-polímero de EVA/BMA que es equivalente a cincuenta y cinco (55) por ciento en peso de la capa externa 7704. La tercera capa o sobrecapa de difusión 7706 comprende cien ( 1 00 µg) microgramos de BMA. Nuevamente, el intervalo de recuperación de contenido es de ochenta y cinco (85) por ciento de contenido farmacológico nominal para sirolimus y noventa y ocho (98) por ciento de contenido de fármaco nominal para cilostazol. Las cinéticas de liberación in vitro para cilostazol y sirolimus se ilustran en la figura 78 y se describen con mayor detalle posteriormente. Como se puede observar fácilmente de una comparación de las figuras 76 y 78, la tasa de liberación de fármaco de sirolimus y cilostazol es más lenta comparativamente de la configuración que comprende la sobrecapa de difusión más grueso de BMA, es decir, doscientos microgramos más que cien microgramos. En consecuencia, control adicional sobre las tasas de elución de fármaco para ambos fármacos se puede lograr a través del uso selectivo de sobrecapas de difusión como se describió más completamente aquí. El uso selectivo de sobrecapas de difusión incluye grosores así como otras características, incluyendo incompatibilidad química.

La figura 79 ilustra una tercera configuración ejemplar de una combinación de cilostazol y una rapamicina en un stent. Esta configuración es idéntica en estructura a aquella de la configuración de la figura 75, pero con la cantidad de cilostazol reducida a cincuenta (50 µg) microgramos. Como con la modalidad ejemplar previa, existe un stent 7900 y tres capas adicionales 7902, 7904 y 7906. El porcentaje en peso, sin embargo, queda igual. La eficacia anti-trombótica de las tres configuraciones anteriormente descritas se ilustra en la figura 80. La figura 80 ilustra las propiedades anti-trombóticas de los recubrimientos de combinación sirolimus/cilostazol descritos anteriormente en un modelo de bucle de sangre bovina in vitro. En el modelo de bucle de sangre bovina in vitro, sangre bovina fresca es heprinizada para ajustar el tiempo de coagulación aguda (ACT) de aproximadamente doscientos (200) segundos. El contenido de plaqueta en la sangre es marcada a través del uso de indio 1 1 1 . En el estudio, un stent se despliega en un tubo de silicona, que esparte de un sistema de bucle cerrado para la circulación de sangre. La sangre heparinizada se circula a través del sistema de bucle cerrado por medio de una bomba de circulación. Los coágulos de sangre y trombos se acumulan en la superficie de un stent con el tiempo y reducen el caudal de sangre a través del bucle de stent. El flujo se interrumpe cuando el caudal se reduce a cincuenta (50) por ciento del valor de inicio a noventa (90) minutos si ningún stent analizado reduce el flujo a cincuenta (50) por ciento. La radioactividad total (en 1 1 1 ) en la superficie del stent se cuenta por medio de un contador beta y se normaliza con la unidad de control, se establece como cien (100) por ciento en el diagrama. Un número más pequeño indica que la superficie es menos trombogénica. Todos los tres grupos de recubrimiento dual sirolimus/cilostazol reduce la deposición de plaqueta y formación de trombo en la superficie de stent por más de noventa (90) por ciento en comparación al stent de elución de fármaco de control sin el compuesto cilostazol adicional. La barra 8002 representa el stent de elución de fármaco de control que se ha normalizado a cien (100) por ciento. El stent de elución de fármaco de control es el stent coronario de elución de sirolimus Cypher® disponible de Cordis Corporation. La barra 8004 es un stent recubierto con heparina y está disponible de Cordis Corporation bajo la HEPACOAT® en el stent coronario de marca ExVelocity®. La barra 8006 es un stent configurado como se expone con respecto a la arquitectura ilustrada en la figura 75. La barra 8008 es un stent configurado como se expone con respecto a la arquitectura ilustrada en la figura 77. La barra 8010 es un stent configurado como se expone con respecto a la arquitectura ilustrada en la figura 79. Como se puede observar fácilmente de la figura 80, cilostazol reduce de manera significativa la formación de trombo. Otro parámetro crítico para el desempeño de la resistencia del trombo de un dispositivo recubierto con cilostazol es la duración de la liberación de fármaco del recubrimiento. Esto es de particular significado en dos semanas después del implante del dispositivo. En los estudios PK de elución de fármaco porcino del recubrimiento de elución de fármaco dual, cilostazol y sirolimus se liberan lentamente del recubrimiento, resultando en un perfil de liberación de fármaco sostenido. El propósito del estudio PK porcino es para valorar las farmacocinéticas locales de un stent de elución de fármaco en un tiempo de implante dado. Normalmente tres stents se implantan en tres diferentes arterias coronarias en un cerdo durante un punto de tiempo dado y entonces la recuperación para un análisis de recuperación de fármaco total. Los stents se recuperan en puntos de tiempo predeterminados, es decir, 1 , 3 y 8 días. Los stents se extraen y la cantidad total de fármaco que permanece en los stents se determina por el análisis utilizando HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para la cantidad de fármaco total. La diferencia entre la cantidad original de fármaco en el stent y la cantidad de fármaco recuperada en un tiempo dado representa la cantidad de fármaco liberada en ese periodo. La liberación continua de fármaco en tejido arterial circundante es lo que previene el crecimiento neoíntimo y restenosis en la arteria coronaria. Una gráfica normal representa el porcentaje del fármaco total liberado (%, eje y) vs. tiempo de implante (dia, eje x). Como se ilustra en la figura 81 , aproximadamente ochenta por ciento (80%) de los dos fármacos permanece en el recubrimiento de fármaco después de (8) días de implante. Además, ambos fármacos se liberan en una tasa similar, a pesar de la diferencia relativamente grande entre sus valores logP respectivos y solubilidad en agua. La curva 8102 representa cilostazol y la curva 8104 representa sirolimus. Sus perfiles de liberación respectivos in vitro se ilustran en la figura 82. Similar al perfil de liberación in vivo, sirolimus, representado por cuadros, y cilostazol, representado por rombos, se libera de preferencia lentamente, con únicamente aproximadamente treinta y cinco (35) por ciento de liberación de ambos fármacos. Las figuras 81 y 82 representan las tasas de liberación in vivo e in vitro de un stent recubierto de acuerdo con la configuración de la figura 83, respectivamente, en donde sirolimus y cilostazol se encuentran en una capa sencilla, más que en dos capas separadas. En esta configuración ejemplar, el stent 8300 se recubre con dos capas. La primera capa 8302 comprende una combinación de sirolimus, cilostazol y una matriz de copolimero de EVA/BMA. La segunda capa o sobrecapa de difusión 8304 comprende únicamente BMA. Más específicamente, en esta modalidad, la primera capa 8302 comprende una combinación de sirolimus y cilostazol que es cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la primera capa 8302 y una matriz de copolimero EVA/BMA que es cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la primera capa 8302. La sobrecapa de difusión comprende cien (100 microgramos de BMA. Las figuras 84 y 85 representan la tasa de liberación in vivo e in vitro de un stent recubierto de acuerdo con la configuración en la figura 75, respectivamente. El recubrimiento de elución de fármaco dual estratificado tiene una tasa de liberación más rápida relativamente en el mismo modelo PK porcino en comparación al recubrimiento base de fármaco dual como se puede observar fácilmente de una comparación de las figuras 84 y 81 . En la figura 84 , la curva 8402 representa el cilostazol y la curva 8404 representa el sirolimus. Sin embargo, el porcentaje de liberación de ambos fármacos es comparable en cada punto del tiempo. Los respectivos perfiles de tasa de liberación in vitro se muestran en la figura 84, con los rombos representando cilostazol y los cuadrados representando sirolimus. En una comparación al recubrimiento base de fármaco dual, ambos fármacos se liberan a una tasa mucho más rápida, reflejando los perfiles de liberación rápidos mostrados en el estudio PK in vivo. En consecuencia, la combinación de los fármacos en una capa sencilla resulta en un grado más alto de control sobre la tasa de elución. La combinación de una rapamicina, tal como sirolimus, cilostazol, como se describió anteriormente, puede ser más eficaz que el fármaco solo en la reducción de la migración y proliferación de células del músculo liso. Además, como se muestra aquí, la liberación de cilostazol del recubrimiento de combinación se puede controlar en un modo sostenido para lograr deposición anti-plaqueta prolongada y la formación de trombosis en la superficie del stent o la superficie de otros dispositivos médicos de contacto con la sangre. La incorporación de cilostazol en el recubrimiento de combinación se puede disponer en una capa sencilla con sirolimus o en una capa separada fuera de la capa que contiene sirolimus. Con su solubilidad relativamente baja en agua, cilostazol tiene un potencial de ser retenido en el recubrimiento durante un periodo de tiempo relativamente grande dentro del cuerpo después del despliegue del stent u otro dispositivo médico. La elución relativamente lenta in vitro en comparación a sirolimus en la capa interna sugiere dicha posibilidad. Cilostazol es estable, soluble en solventes orgánicos comunes y es compatible con las varias técnicas de recubrimiento descritas aquí. También es importante observar que sirolimus y cilostazol se pueden incorporar en una matriz polimérica no absorbible o una matriz absorbible. Todavía en otra modalidad ejemplar alterna, una rapamicina se puede utilizar en combinación con una clase de agentes que inhiben las fosfoinositida 3-cinasas. La familia de fosfoinositida 3-cinasas (PI3 cinasa) se expresa de manera ubicua en células, y su activación realiza una función principal en la transducción de señal intracelular. Loa activadores de esta enzima incluyen muchos receptores superficiales celulares, especialmente aquellos enlazados a tirosina cinasas, PI3 cinasa cataliza la fosforilación de lípidos inositol de membrana, con diferentes miembros de la familia produciendo diferentes productos de lipido. Dos de estos productos, fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato [Ptdins (3,4)P2] y fosfatidilinositol (3,4 ,5)-trifosfato [Ptdins (3,4,5)P3] actúan como mensajeros secundarios que tienen influencia en una variedad de procesos celulares y eventos. PI3 cinasa primero se identificó como un complejo heteromérico de dos subunidades: una subunidad catalítica 1 10kDa (p100a) y una subunidad reguladora 85kDa (p85a). Ya que, ocho PI3 ciansa adicionales se han identificado. Estas Pi3 cinasas se agrupan en tres clases principales basadas en diferencias en su estructura de subunidad y preferencia de sustrato in vitro. p100a se encuentra en la clase I, y se cataloga en la clase la basada en su mecanismo de acción in vivo. Otros dos miembros cercanos en este grupo son ?1 10ß y p 1 105. La subunidad adapatadora p85 tiene dos dominios SH2 que permiten PI3 cinasa asociarse con los receptores superficiales celulares de la familia de tirosina cinasa, y son críticos por lo tanto parta activar la enzima, aunque un mecanismo detallado de acción se desconoce. Una vez que se activa PI3, genera productos lipidíeos que actúan para estimular muchas diferentes trayectorias celulares. Muchas de estas trayectorias se han descrito para el grupo clase la en un número de diferentes tipos celulares. Es evidente que los efectos celulares observados en la activación de PI3 cinasa son el resultado de objetivos corrientes debajo de esta enzima. Por ejemplo, la proteina cinasa B (PKB) o AKT, y las cinasas relacionadas, proteina cinasas A y C (PKA y PKC), se activan por medio de dos eventos de fosforilación catalizados por PDK1 , una enzima que se activa por PI3 cinasa. Un número de observaciones que enlazan la función de PI3 cinasa con el punto de proliferación e inflamación celular a un papel terapéutico para los inhibidores de PI3. En el área de oncología, los resultados muestran que la subunidad p100a de PI3K se amplifica en tumores de ovario (L. Shayesteh et al., Nature Genetics (1999) 21 :99-102). Además investigaciones han mostrado que la actividad de PI3 cinasa se eleva en lineas de células de cáncer de ovario, y tratamiento con el inhibidor de Pi3 cinasa conocido LY 294002 disminuye la proliferación e incrementa apóptoisis. Estos estudios sugieren que PI3K es un oncogén con una función importante en el cáncer de ovario. Un tumor maligno del sistema nervioso central, glioblastoma, es resistente altamente para tratamientos radiación y quimioterapia (S.A. Leíble et al., J Neurosurg (1987) 66: 1 -22). La trayectoria de transducción de señal de P¡3 cinasa inhibe la apóptosis inducida por el retiro de citosina y el desprendimiento de células de la matriz extracelular (T. F. Franke et al., Cell (1997) 88:435-37). D. Haas-Kogan et al., CurrBiol (1998) 8: 1 195-98 han demostrado que las células de glioblastoma, contrario a astrositos humanos primarios, tienen alta actividad PKB/AKT, y posteriormente altos niveles de los segundos mensajeros lipidíeos producidos por actividad PI3 cinasa. Además del inhibidor de PI3 cinasa conocido LY 294002 reduce los niveles de los productos lipidíeos y suprime la actividad PKB/AKT en las células de glioblastoma Adicionalmente, existe evidencia de soportar la mala regulación de la trayectoria de Pl 3-cínasa-PKB en estas células. Las células de glioblastoma contienen una copia muíante de PTEN 3'fosfolípido fosfatasa. Esta fosfatasa normalmente remueve el grupo fosfato del producto lipidico, actuando de este modo para regular la señalización a través de las trayectorias de PI3 cinasa. Cuando PTEN de tipo silvestre se expresa en la actividad PKB/AKT de células tumorales se suprime. Estos experimentos sugieren una función para PTEN en la regulación de la actividad de la trayectoria de PI3 cinasa en células humanas malignas. En trabajos adicionales estos investigadores también observaron que la inhibición de PDK1 reduce la actividad de PKB/AKT. PDK1 , como se describió anteriormente, es una proteína cinasa activada por PI3 cinasa, y es probablemente responsable de la inducción de eventos que llevan a la activación de actividad de PKB/AKT. Además, la supervivencia celular se reduce dramáticamente después de I tratamiento con oligonucleótidos antisentido contra PDK1. De este modo los inhibidores de la trayectoria de PI3 cinasa incluyendo Pl 3 cinasa, PDK1 , y PKB/AKT son todos objetivos potenciales para la intervención terapéutica para glioblastoma. Otra área potencial de intervención terapéutica para inhibidores de PI3K es leucemia mielomonocitica juvenil. El gen NF1 codifica la proteína neurofibromina, una proteína de activación de GTPasa ("GAP") para la GTPasa Ras pequeña. Las células mielomonociticas inmaduras inmortalizadas de NF1 -/- ratón se han generado teniendo señalización desregulada a través de la trayectoria Ras, incluyendo la trayectoria PI3 cinasa/PKB. Estas células experimentan apóptosis cuando se incuban con inhibidores conocidos de PI3 cinasa, LY294002 y wortmannin, indicando una función normal para la proteína en la supervivencia celular. Wortmannin y otros inhibidores de PI3 cinasa inhiben la trayectoria de transduccion de señal (FRAP) de la proteína asociada con fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3 cinasa)-FKBP-rapamicina. PI3 cinasa se activa por factores de crecimiento y hormonas para suministrar la proliferación celular y señales de supervivencia. En la activación, PI3 cinasa fosforila la posición D3 de Pis, que entonces actúa como mensajeros secundarios para efectuar las funciones diferentes de la PI3 cinasa. Wortmannin inhibe la PI3 cinasa mediante la unión de manera irreversible a su subunidad catalítica. El fármaco inmunosupresor rapamicina es un inhibidor potente de FRAP (mTOR/RAFT), un miembro de una familia relacionada con PI3 cinasa, que se piensa es un objetivo corrientes debajo de PI3 cinasa. Wortmannin se aisló en 1957 por Brian y co-trabajadores del caldo de Penicilium wortmani klocker (Frank, T. F.D.R. Kaplan, y L.C. Cantley, 1997, PI3K: downstream AKT ion blocks apoptosis, Cell 88: 435-437). Posteriormente mostró que es un compuesto potente anti-fúngico. Wortmannin es un miembro de la clase estructuralmente estrechamente relacionada de furanoides esferoidales que incluyen viridian, viridiol, demetoxiviridin, demetoxiviridiol y wortmannolona. Otros compuestos tales como Halenaquinol, halenaquinona, y xestoquinona y sus análogos también se incluyen para funciones de inhibición de PI3 cinasa similares. En 1998, noelaquinona se obtiene de una Xestopongia sp Indonesa: este compuesto está claramente relacionada de manera estrecha a las halenaquinonas, pero no se han reportado actividades biológicas específicas. Wortmannin interactúa con muchos objetivos biológicos, pero se une más fuertemente in vitro a PI3 cinasa. Wortmannin es de este modo un potente agente anti-proliferante, especialmente importante para el tratamiento de restenosis vascular que se piensa es causada por la migración y proliferación de SMC vascula r. Aún antes de los hallazgos de inhibición de PI3 cinasa, wortmannin también mostró que inhibe otras cinasas en la familia de PI3 cinasa, tal como mTOR. La mayoría de wortmannin y sus derivados son potentes inhibidores de PI3 cinasa. El uso clínico de wortmannin y sus muchos derivados se limitan por su toxicidad sustancial. PX867 , es una wortmannin modificada que a su vez es un potente inhibidor de las células del músculo liso (SMC) que juega un papel significante de restenosis arterial después de un procedimiento de intervención. Como se describe aquí, sirolimus, una rapamicina, actúa para reducir la proliferación celular del músculo liso y linfocito al detener las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición del objetivo mamífero de rapamicina o mTOR. La actividad posterior del ciclo celular asociado con proteína cinasas se bloquea por los efectos corrientes debajo de sirolimus en mTOR. Sirolimus ha mostrado excelentes efectos anti-restenoicos cuando se administra durante los procedimientos de re-vascularización usando stents de elución de fármaco. Aunque el suministro local de sirolimus es efectivo en la reducción de restenosis, reducciones adicionales en hiperplasia neointimal pueden beneficiar ciertas poblaciones de pacientes. De este modo, la combinación de sirolimus con otro agente anti-proliferante dentro de un recubrimiento de stent o vía otras técnicas de suministro de fármaco local pueden reducir adicionalmente las respuestas vasculares fibroproliferantes secundarias a procedimientos que involucran lesión vascular. La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de PI3 cinasa, por ejemplo, PX867, de manera individual o en combinación con sirolimus para prevenir la hiperplasia neointima en aplicaciones de lesión vascular. PX867 es un inhibidor de PI3 cinasa prototipo cuya estructura se ilustra en la siguiente fórmula.

Ya que la rapamicina e inhibidores de PI3 cinasa actúan a través de diferentes mecanismos antiproliferantes divergentes, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un stent de elución de fármaco u otro dispositivo, pueden potenciar una a la otra de las actividades anti-restenoicas al sub-regular la proliferación de células del músculo liso e inmunes (proliferación de células inflamatorias) a través de distintos mecanismos múltiples. Esta potenciación de actividad anti-proliferante de sirolimus por inhibidor de PI3 cinasa puede traducirse a un incremento en la eficacia anti-restenoica después de lesión vascular durante la re-vascularización y otros procedimientos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de agente para lograr el efecto anti-restenoico. Un inhibidor de PI3 cinasa puede afectar restenosis cuando se administra por medio de suministro sistémico o local de manera individual o en combinación con sirolimus. Las figuras 86 y 87 ilustran los efectos antiproliferantes de PX867 en células del músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de manera individual (figura 86) o en combinación con sirolimus (figura 87). Con referencia específicamente a la figura 86, se puede observar que en una concentración de aproximadamente 10"6, hay un acercamiento a casi el cien por ciento de inhibición de proliferación de células de I músculo liso de la arteria coronaria solo para PX867. La curva 8702 ilustra el porcentaje de inhibición para varias concentraciones. En la figura 87, las seis curvas 8802, 8804, 8806, 8808, 8810 y 8812 representan varias concentraciones de PX867 con varias concentraciones de sirolimus. Lo que la figura 87 muestra es que con concentraciones más altas de sirolimus y concentraciones más bajas de PX867 se pueden lograr un porcentaje de inhibición más alto. En otras palabras, existe un afecto sinergistico entre PX867 y sirolimus. Más específicamente, la curva 88 2 ilustra el porcentaje de inhibición para una concentración de PX867 240 nM. Como se puede observar a partir de esta curva, el incrementar la concentración de sirolimus no tiene efecto significativo. Estos e puede comparar con la curva 8804 que representa una concentración de PX867 15 nM. Como se puede observar, el porcentaje de inhibición se incrementa conforme la concentración de sirolimus se incrementa. En consecuencia, un potente inhibidor de PI3 cinasa, tal como PX867, puede mejorar la inhibición de la proliferación de células del músculo liso de la arteria coronaria como un tratamiento independiente o vía una combinación con otro agente restenoico, tal como sirolimus. Además, como las figuras anexas lo ilustran, existe un efecto sinergistico fuerte entre PX867 y sirolimus.

Regresando al cuadro 8 posterior, se puede observar fácilmente que PX-867 tiene un porcentaje de recuperación de más del ochenta por ciento. Esencialmente, a lo que se refiere es que una vez que el fármaco se carga en el recubrimiento polimérico y se aplica al stent u otro dispositivo médico como se describe aquí, y procesado aquí, al menos el ochenta por ciento del fármaco permanece en el recubrimiento en el stent y está disponible como un agente terapéutico. Resultados similares se obtienen después de esterilización, indicando de este modo que tan robusto es el fármaco.

CUADRO 8 recuperación farmacológica de PX 867 en carga de 33 por ciento de recubrimiento Nota: 1 . La carga de fármaco teórica es alrededor de 167 ug (33% de 500 ug de peso de recubrimiento, pEVA/pBMA estándar en relación de peso 1 : 1 se usa como la matriz de recubrimiento. 2. Elución de fármaco se realiza en un dispositivo 4 Sotax patentado.

La combinación de sirolimus e inhibidor de PI3 cinasa se puede construir de una manera similar a aquella de sirolimus y cilostizol y/o cualquiera del fármaco o combinaciones de fármacos descritas aquí. Por ejemplo, sirolimus y el inhibidor de PI3 cinasa se pueden fijar directamente al dispositivo médico en una capa sencilla o arquitectura de capa múltiple. En otra modalidad alterna, ambos fármacos se pueden incorporar en un polímero y después fijarse al dispositivo médico. En estas modalidades, sirolimus y el inhibidor de PI3 cinasa se puede incorporar en una capa polimérica sencilla, en diferentes capas poliméricas, con una capa superior o capa de control de elución o sin una capa superior o capa de control de elución. Cualquier tipo de polímeros se puede utilizar. Diferentes y/o diferentes polímeros se pueden utilizar para el control de tasas de elución. Esencialmente, cualquier tipo de arquitectura se puede utilizar para liberar efectivamente ambos agentes en los tiempos apropiados. Es importante reiterar que como se usa aquí, que rapamicina incluye rapamicina y todos los análogos, congéneres y conjugados que se unen a FK3P12 y otras inmunofilinas y posee las mismas propiedades farmacológicas como rapamicina incluyendo la inhibición de mTOR. Como se explica con mayor detalle posteriormente, una combinación de polímeros incompatibles se puede utilizar en combinación con rapamicina y ácido micofenólico, rapamicina y tricostatina A, rapamicina y cladribina, rapamicina y topotecano, rapamicina y etoposida, rapamicina y Panzem, rapamicina y ciclostazol y/o cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos aquí para proveer el suministro local controlado de estos fármacos, agentes y/o compuestos o sus combinaciones de un dispositivo médico. Además, estos polímeros incompatibles se pueden utilizar en varias combinaciones para controlar las tasas de liberación de agentes individuales de combinaciones de agentes. Por ejemplo, de las pruebas descritas anteriormente, se observa que los ácidos micofénolicos eluyen más rápidamente que rapamicina. En consecuencia, la combinación correcta de polímeros incompatibles se puede utilizar para asegurar que ambos agentes eluyan a la misma tasa si se deseará. Los recubrimientos y fármacos, agentes o compuestos descritos anteriormente se pueden utilizar en combinación con cualquier número de dispositivos médicos, y en particular, con dispositivos médicos implantables tales como stents y stent-injertos. Otros dispositivos tales como los filtros de vena cava y dispositivos de anastomosis se pueden usar con recubrimientos que tienen fármacos, agentes o compuestos ahí. El stent ejemplar ilustrado en las figuras 1 y 2 es un stent expandible de balón. Los stents expandibles de balón se pueden utilizar en cualquier número de vasos o conductos, y son particularmente adecuados para usarse en arterias coronarias. Los stents de auto-expansión, por otra parte, son adecuados particularmente para usarse en vasos donde la recuperación de estrujamiento es un factor crítico, por ejemplo, en la arteria carótida. En consecuencia, es importante notar que cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos, así como los recubrimientos descritos anteriormente, se pueden utilizar en combinación con stents de auto-expansión que se conocen en la técnica. La anastomosis quirúrgica es la unión quirúrgica de estructuras, específicamente la unión de órganos tubulares para crear una intercomunicación entre ellos. La cirugía vascular a veces involucra la creación de una anastomosis entre los vasos sanguíneos o entre un vaso sanguíneo y un injerto vascular para crear o reestablecer una trayectoria de flujo sanguíneo a tejido esencial. La cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) es un procedimiento quirúrgico para reestablecer el flujo sanguíneo al músculo del corazón isquémico cuyo suministro sanguíneo se ha comprometido por medio de oclusión o estenosis de una o más arterias coronarias. Un método para realizar la cirugía CABG involucra la recolección de una vena safena u otra vena o conducto arterial de otra parte en el cuerpo, o usando un conducto artificial, tal como uno elaborado de entubado Dacron® o GoreTex®, y la conexión de este conducto como un injerto de derivación de una arteria viable, tal como la aorta, a la arteria coronaria corrientes abajo del bloqueo o estrechamiento. Es preferible utilizar injertos naturales más que injertos sintéticos. Un injerto con los extremos proximal y distal del injerto desprendido se conoce como un "injerto libre". Un segundo método involucra el enrutamiento de una arteria esencial, tal como la arteria mamaria interna, de su sitio nativo de modo que se pueda conectar a la arteria coronaria corrientes abajo del bloqueo. El extremo proximal del vaso de injerto permanece unido en su posición nativa. Este tipo de injerto se conoce como un "injerto pedículo". En el primer caso, el injerto de derivación se debe unir a las arterias nativas por medio de una anastomosis de extremo a lado en ambos extremos proximal y distal del injerto en la segunda técnica en al menos una anastomosis de extremo a lado se debe realizar en el extremo distal de la arteria usada para la derivación. En la descripción de la modalidad ejemplar proporcionada posteriormente se hace referencia a la anastomosis en un injerto libre como la anastomosis proximal y la anastomosis distal. Una anastomosis proximal es una anastomosis en el extremo del vaso de injerto conectado a una fuente de sangre, por ejemplo, la aorta y una anastomosis distal es una anastomosis en el extremo del vaso de injerto conectado al destino de la sangre que fluye a través de esta, por ejemplo, una arteria coronaria. Las anastomosis también se llamarán a veces la primera anastomosis o segunda anastomosis, que se refiere al orden en donde la anastomosis se realiza sin considerar si la anastomosis se encuentra en el extremo proximal o distal del injerto. En la actualidad, esencialmente todas las anastomosis vasculares se realizan por medio de sutura manual convencional. La sutura de las anastomosis es una tarea consumidora de tiempo y difícil, requiriendo mucha experiencia y práctica en la parte del cirujano. Es importante que cada anastomosis provea una trayectoria uniforme y flujo abierto para la sangre y que la unión sea completamente libre de fugas. Un sello libre de fugas completamente no siempre se logra en el primer intento. Posteriormente, existe una necesidad frecuente para suturar la anastomosis para cerrar cualquiera de las fugas que se detectan.

La naturaleza consumidora de tiempo de anastomosis suturadas a mano es de interés especial en la cirugía CABG por varias razones. Primero, el paciente se requiere soportar en derivación cardiopulmonar (CPB) para la mayoría de los procedimientos quirúrgicos, el corazón debe aislarse de la circulación sistémica (es decir "sujeción cruzada "), y el corazón usualmente debe interrumpirse, normalmente por medio de infusión de solución cardioplegia fría, de modo que el sitio de anastomosis en el corazón se encuentra aún y está libre de sangre durante el suturado de la anastomosis. La derivación cardiopulmonar, aislamiento circulatorio e interrupción cardiaca son inherentemente muy traumáticos, y se ha encontrado que la frecuencia de ciertas complicaciones post-quirúrgicas varia directamente con la duración para la cual el corazón se encuentra bajo interrupción cardioplégica (frecuentemente referida como el tiempo de "sujeción cruzada"). En segundo, debido al alto costo del tiempo del cuarto de operación cardiaca, cualquier prolongación del procedimiento quirúrgico puede incrementar de manera significativa el costo de la operación de derivación al hospital y al paciente. De este modo, es deseable reducir la duración del tiempo de sujeción cruzada y de la cirugía completa al expedir el procedimiento de anastomosis sin reducir la calidad o efectividad de la anastomosis. El alto grado de destreza manual requerida para la anastomosis suturada manualmente convencional es aún más elevada para la cirugía de derivación toracoscópica de tórax cerrado o puerto-acceso, un nuevo procedimiento quirúrgico desarrollado designado para reducir la morbilidad de la cirugía CABG en comparación al procedimiento CABG de tórax abierto estándar. En el procedimiento de tórax cerrado, el acceso quirúrgico al corazón se realiza a través de los puertos de acceso estrecho elaborados en los espacios intercostales del tórax del paciente, y el procedimiento se realiza bajo observación toracoscópica. Ya que el tórax del paciente no se abre, la sutura de la anastomosis se debe realizar en la misma distancia, usando instrumentos alargados colocados a través de los puertos de acceso para acercar los tejidos y para mantener y manipular las agujas y suturas usadas para hacer la anastomosis. Esto requiere aún una habilidad manual mayor que el procedimiento ya difícil del suturado de la anastomosis durante la cirugía CABG de tórax abierto. Con el fin de reducir la dificultad de crear la anastomosis vascular durante la cirugía CABG de tórax abierto o cerrado, puede ser deseable proveer un medio rápido para elaborar una anastomosis de extremo a lado confiable entre un injerto de derivación o arteria y la aorta o los vasos nativos del corazón. Un primer método para expeditar y mejorar los procedimientos de anastomosis ha sido mediante la tecnología de engrapado. La tecnología de engrapado se ha empleado de manera exitosa en diferentes áreas de cirugía para hacer las uniones de tejido más rápidas y más confiablemente. El progreso mayor en la tecnología de engrapado ha sido en el área de cirugía gastrointestinal. Varios instrumentos de engrapado quirúrgico se han desarrollado para la anastomosis extremo a extremo, lado a lado, y extremo a lado de órganos huecos o tubulares, tales como el intestino.

Estos instrumentos, desafortunadamente, no son adaptables fácilmente para usarse en la creación de anastomosis vascular. Esto se debe parcialmente a la dificultad en la miniaturización de los instrumentos para hacerlos más adecuados para órganos más pequeños tales como los vasos sanguíneos. Posiblemente aún más importante es la necesidad de proveer una trayectoria de flujo abierto y uniforme para la sangre. Instrumentos de engrapado gastrointestinal conocidos para anastomosis extremo a lado o extremo a extremo de órganos tubulares se diseñan para crear una anastomosis invertida, es decir, una donde el tejido se dobla hacia adentro en el lumen del órgano que se une. Esto es aceptable en la cirugía gastrointestinal, donde es más importante aproximarse a las capas externas del tracto gastrointestinal (la serosa). Este es el tejido que crece en conjunto para formar una conexión fuerte y permanente. Sin embargo, en la cirugía vascular esta geometría es inaceptable por varias razones. Primeramente, las paredes de vaso invertido pueden causar una interrupción en el flujo sanguíneo. Esto puede causar flujo disminuido e isquemia corrientes debajo de la interrupción, o aún peor, la interrupción de flujo o remolinos creados pueden llegar a ser un sitio para la trombosis que puede derramar émbolos u ocluir el vaso en el sitio de anastomosis. En segundo, a diferencia del tracto intestinal, las superficies externas de los vasos sanguíneos (adventicia) no crecerán juntas cuando se aproximan. Las suturas, grapas, u otro dispositivo de unión por lo tanto se pueden necesitar permanentemente para mantener la integridad estructural de la anastomosis vascular. En tercero, para establecer un vaso no trombogénico permanente, la capa más interna (el endotelio) debe crecer junta para un forro no interrumpido, continuo del vaso entero. De este modo puede ser preferible tener un instrumento de engrapado que puede crear anastomosis vascular que se vuelve de dentro hacia fuera, que se dobla hacia fuera, o que crea la coaptación borde a borde directa sin inversión. Al menos un instrumento de engrapado se ha aplicado para realizar anastomosis vascular durante la cirugía CABG. Este dispositivo, primero se adapta para usarse en la cirugía CABG por el Dr Vasilii I. Kolesov y posteriormente refinado por el Dr. Evgenii V. Kolesov (Patente de E.U.A. No. 4,350, 160), se usa para crear una anastomosis de extremo a extremo entre la arteria mamaria interna (IMA) o un injerto de vena y una de las arterias coronarias, primariamente la arteria coronaria (LAD) que desciende a anterior izquierda. Debido a que el dispositivo puede realizar únicamente anastomosis extremo a extremo, primero la arteria coronaría se tiene que separar y disecar del miocardio circundante, y el extremo expuesto se vuelve de dentro hacia fuera para la unión. Esta técnica limita las indicaciones del dispositivo para casos donde la arteria coronaria se ocluye totalmente, y por lo tanto no hay pérdida de flujo de sangre al separar completamente la arteria coronaria corrientes abajo del bloqueo para hacer la anastomosis. En consecuencia, este dispositivo no es aplicable cuando la arteria coronaria no solo ocluye parcialmente y no es aplicable totalmente para hacer la anastomosis de lado a extremo proximal entre un injerto de derivación y la aorta. Un intento para proveer un dispositivo de engrapado vascular para anastomosis vascular extremo a lado se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,234,447, emitida para Kaster et al. para un aparato de grapa anastomótico vascular lado a extremo. Kaster et al. provee una grapa en forma de anillo con las patas de la grapa extendiéndose desde los extremos proximal y distal del anillo para unir dos vasos sanguíneos en conjunto en un anastomosis extremo a lado. Sin embargo, Kaster et al. no provee un sistema completo para realizar rápidamente y automáticamente una anastomosis. El método para aplicar la grapa de anastomosis descrito por Kaster et al. involucra un gran trato de manipulación manual de la grapa, usando herramientas operadas manualmente para deformar individualmente las puntas distales de la grapa después que el injerto se ha unido y antes de que se inserte en la abertura hecha en la pared aórtica. Una de las maniobras difíciles en la aplicación de las grapas Kaster et al. involucra volver de dentro hacia fuera cuidadosamente el vaso de injerto sobre los extremos agudos de las patas de la grapa, entonces la perforación del borde nivelado del vaso con las patas de la grapa. Intentos experimentales para aplicar esta técnica ha probado ser muy problemáticos debido a la dificultad en la manipulación del vaso de injerto y el potencial para dañar la pared del vaso de injerto. Por cuestión de rapidez, la contabilidad y conveniencia, es preferible evitar la necesidad de maniobras complejas mientras se realiza la anastomosis. Operaciones de doblez adicionales entonces deben realizarse en las patas de la grapa. Una vez que las puntas distales de la grapa se han deformado, puede ser difícil insertar la grapa a través de la abertura aortomía. Otra desventaja del dispositivo Kaster et al. es que las puntas distales de la perforación de la grapa de la pared del vaso de injerto en el punto donde se nivela sobre la grapa. La perforación de la pared del vaso de injerto potencialmente ofrece la pérdida de la anastomosis y puede comprometer la integridad estructural de la pared del vaso de injerto, sirviendo como un sitio para una disección o aún un desgarre, que puede llevar a una falla catastrófica. Ya que las patas de la grapa de Kaster et al solamente aplican presión a la anastomosis en puntos seleccionados, existe un potencial, existe un potencial para fugas entre las patas de la grapa. Las puntas distales de la grapa también se exponen a la trayectoria de flujo de sangre en el sitio anastomótico donde es más critica para evitar el potencial para trombosis. También existe el potencial de que la exposición de las capas medias del vaso de injerto donde la grapa perfora la pared puede ser un sitio para el inicio de hiperplasia intima, que puede comprometer la patencia de largo plazo del injerto como se describió anteriormente. Debido a estas desventajas potenciales, es deseable hacer la unión al vaso de injerto tan traumática a la pared del vaso como sea posible y eliminar tanto como sea posible la exposición de algún material extraño o cualquier capa de vaso diferente de una capa íntima no interrumpida uniforme dentro del sitio de anastomosis o dentro del lumen del vaso de injerto. Un segundo método para expeditar y mejorar los procedimientos de anastomosis es a través del uso de ajustes anastomóticos para unir vasos de sangre juntos. Un intento para proporcionar un dispositivo de ajuste anastomótico vascular para anastomosis vascular extremo a lado se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,366,819, emitida para Kaster para un ajuste anastomótico. Este dispositivo es un ajuste anastomótico de cuatro partes que tiene un miembro tubular sobre el cual el vaso de injerto se nivela, una saliente anular que acopla la pared aórtica desde dentro del lumen aórtico, y un anillo fijación y un anillo de bloqueo que bloquea el exterior de la pared aórtica. Otro ajuste anastomótico similar se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,368,736, también emitido para Kaster. Este dispositivo es un ajuste tubular con un extremo distal con reborde que sujeta la pared aórtica con un anillo de unión, y un extremo con un collar de fijación de injerto para la unión al vaso de injerto. Estos dispositivos tienen un número de desventajas. Primeramente, los ajustes anastomóticos descritos exponen el material extraño del dispositivo anastomótico la trayectoria de flujo de sangre dentro de las arterias. Este es indeseable ya que los materiales dentro la trayectoria de flujo de sangre, pueden tener una tendencia a causar hemolisis, deposición plaqueta y trombosis. Respuestas inmunes material extraño, tal como el rechazo del material extraño o respuestas auto-inmunes disparadas por la presencia de material extraño, tienden a ser más fuertes cuando el material se expone a la corriente sanguínea. Como tal, es preferible que tanto como sea posible de las superficies interiores de un ajuste anastomótico que se expondrá a la trayectoria de flujo de sangre se cubren con tejido vascular, del vaso objetivo o del vaso de injerto, de modo que una capa endotelial hemocompatible, continua, uniforme se presentará a la corriente sanguínea.

El ajuste anastomótico descrito por Kaster en la patente '819 también tiene la desventaja potencial de que los clavos que mantienen el vaso de injerto sobre el ajuste anastomótico están muy cerca de la trayectoria de flujo de sangre, potencialmente causando trauma al vaso de sangre que puede llevar a fugas en la anastomosis o comprometen la integridad mecánica de los vasos. En consecuencia, es deseable proveer un ajuste de anastomosis que sea tan traumático para el vaso de injerto como sea posible. Cualquier característica aguda tal como los clavos de unión se puede colocar tan distante del flujo sanguíneo y el sitio de anastomosis como sea posible de modo que no se comprometa el sello de anastomosis o la integridad estructural de los vasos. Otro dispositivo, el dispositivo 3M-Unilink para la anastomosis (Patente de E.U.A. Nos. 4,624,257; 4,917,090; 4,917,090; 4,917,091 ) se diseña para usarse en la microcirugia, tal como para la unión nuevamente de los vasos separados en accidentes. Este dispositivo provee una sujeción de anastomosis que tiene dos anillos de eversión que se bloquean juntos por una serie de clavos de empalamiento en sus superficies opuestas. Sin embargo, este dispositivo es delicado para usarse en la anastomosis extremo a lado y tiende a deformar el vaso objetivo; por lo tanto no se usa actualmente en la cirugía CABG. Debido al procedimiento delicado necesitado para insertar los vasos en el dispositivo, puede ser inadecuado para la cirugía puerto-acceso. Con el fin de resolver estos y otros problemas, es deseable proveer un dispositivo de anastomosis que realiza una anastomosis extremo a lado entre los vasos sanguíneos u otros órganos huecos y vasos. Es deseable proveer un dispositivo de anastomosis que minimiza el trauma a los vasos sanguíneos mientras se realiza la anastomosis, que minimiza la cantidad de materiales extraños expuestos a la trayectoria de flujo de sangre dentro de los vasos de sangre y que evita los problemas de fuga, y que promueve la endotelialización y curación rápida. También es deseable que la invención provea un sistema completo para realizar de manera rápida y automática de una anastomosis con una cantidad mínima de manipulación manual. Los dispositivos de anastomosis se pueden utilizar para unir los tejidos biológicos, y más particularmente, los órganos tubulares para crear un canal de fluido. Las conexiones entre los órganos tubulares o vasos se pueden hacer lado a lado, extremo a extremo y/o extremo a lado. Normalmente, existe un vaso de injerto y un vaso objetivo. El vaso objetivo puede ser una arteria, vena o cualquier otro conducto o vaso de transporte de fluido, por ejemplo, arterias coronarias. El vaso de injerto puede comprender un material sintético, un vaso antologo, un vaso homólogo o un xenoinjerto. Los dispositivos de anastomosis pueden comprender cualquier material biocompatible adecuado, por ejemplo, metales, polímeros y elastómeros. Además, existe una amplia variedad de diseños y configuraciones para dispositivos de anastomosis dependiendo en el tipo de conexión a ser elaborada. Similarmente a stents, dispositivos de anastomosis causan alguna lesión al vaso objetivo, provocando de este modo una respuesta del cuerpo. Por lo tanto, como en el caso con stents, existe el potencial para la proliferación de células del músculo liso que puede llevar a conexiones bloqueadas. En consecuencia, existe una necesidad de minimizar o eliminar sustancialmente la proliferación e inflamación de células del músculo liso en el sitio anastomótico. Rapamicina Y7o otros fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar de una manera análoga a los stents como se describe anteriormente. En otras palabras, al menos una porción del dispositivo de anastomosis se puede recubrir con rapamicina u otro fármaco, agente y/o compuesto. Las figuras 10-13 ilustran un dispositivo de anastomosis ejemplar 200 para una anastomosis de extremo a lado. El dispositivo de anastomosis ejemplar 200 comprende una saliente de sujeción 202 y miembros de grapa unidos 204. Como se estableció anteriormente, el dispositivo de anastomosis puede comprender cualquier material biocompatible adecuado. Preferiblemente, el dispositivo de anastomosis ejemplar 200 comprende un metal biocompatible deformable, tal como una aleación de acero inoxidable, una aleación de titanio o aleación de cobalto. También como se estableció anteriormente, un recubrimiento superficial o recubrimiento superficial que comprende un fármaco, agente o compuesto se puede utilizar para mejorar la bio-compatibilidad u otras características materiales del dispositivo así como reducir o eliminar sustancialmente la respuesta del cuerpo a su colocación ahí. En la modalidad ejemplar, las salientes de sujeción 202 residen en la superficie interior 206 de la pared de vaso objetivo 208 cuando se completa la anastomosis. Con el fin de reducir sustancialmente el riesgo de hemolisis, trombogénesis o reacciones de cuerpo extraño, la masa total de la saliente de sujeción 202 preferiblemente es tan pequeña como sea posible para reducir la cantidad de material extraño dentro del lumen de vaso objetivo 210. La saliente de sujeción 202 se encuentra en la forma de un anillo de cable con un diámetro interno, que cuando se expande completamente, es mayor ligeramente que el diámetro externo de de la pared del vaso de injerto 214 y de la abertura 216 elaborada en la pared del vaso objetivo 208. Inicialmente, el anillo de cable de la saliente de sujeción 202 tiene una forma tipo onda rizada para reducir el diámetro del anillo de modo que fácilmente ajustará a través de la abertura 216 en la pared del vaso objetivo. La pluralidad de miembros de grapa 204 se extiende sustancialmente perpendicular del anillo de cable en la dirección proximal. En la modalidad ejemplar ilustrativa, existen nueve miembros de grapa 204 unidos a la saliente de sujeción de anillo de cable 202. Otras variaciones del dispositivo 200 típicamente pueden tener cuatro a doce miembros de grapa 204 dependiendo del tamaño de los vasos a ser unidos y la seguridad de unión requerida en la aplicación particular. Los miembros de grapa 204 se pueden formar integralmente con la saliente de sujeción de anillo de cable 202 o los miembros de grapa 204 se pueden unir a la saliente de sujeción 202 por medio de soldeo, soldeo con latón o cualquier otro método de unión adecuado. Los extremos proximales 218 de los miembros de grapa 204 son afilados para perforar fácilmente la pared de vaso objetivo 208 y la pared de vaso de injerto 214. Preferiblemente, los extremos proximales 218 de los miembros de grapa 204 tienen púas 220 para mejorar la seguridad de la unión cuando el dispositivo de anastomosis 200 se despliega. El dispositivo de anastomosis 200 se prepara para usarse al montar el dispositivo sobre el extremo distal de un instrumento de aplicación 222. La saliente de sujeción 202 se monta en un yunque 224 unido al extremo distal del eje alargado 226 del instrumento de aplicación 222. Los miembros de grapa 204 se comprimen hacia adentro contra un sostén cónico 228 unido al instrumento 222 proximal al yunque 224. Los miembros de grapa 204 se aseguran en esta posición por medio de una capa 230 que se monta de modo deslizable en el eje alargado 226. La capa 230 se mueve distalmente para cubrir los extremos proximales con púas, agudas 218 de los miembros de grapa 204 y para mantenerlos contra el sostén cónico 228. El instrumento de aplicación 222 entonces se inserta a través del lumen 232 del vaso de injerto 214. Esto se puede realizar por medio de inserción del instrumento de aplicación 222 a través de lumen de vaso de injerto 232 del extremo proximal a distal del vaso de injerto 214, o puede realizarse por la retrocarga del eje alargado 226 del instrumento de aplicación 222 en el lumen de vaso de injerto 232 del extremo distal al extremo proximal, cualquiera es más conveniente en el caso. El yunque 224 y el sostén cónico 228 en el extremo distal del instrumento de aplicación 222 con el dispositivo de anastomosis 200 unido se extiende a través de la abertura 216 en el lumen 210 del vaso objetivo. Posteriormente, el extremo distal 234 de la pared del vaso de injerto 214 se vuelve de dentro hacia fuera contra la superficie exterior 236 de la pared del vaso objetivo 208 con el lumen de vaso de injerto 232 centrado sobre la abertura 216 en la pared de vaso objetivo 208. La capa 230 se retira de los extremos proximales 218 de los miembros de grapa 204, permitiendo que los miembros de grapa 204 salten hacia fuera de si posición expandida. El instrumento de aplicación 222 entonces se jala en la dirección proximal de modo que los miembros de grapa perforan la pared de vaso objetivo 208 que rodea la abertura 216 y el extremo distal que se vuelve de dentro hacia fuera 234 del vaso de injerto 214. El instrumento de aplicación 222 tiene un formador de grapa anular 238 que rodea la parte externa del vaso de injerto 214. Presión ligera en la pared de vaso de injerto vuelta de dentro hacia fuera del formador de grapa anular 238 durante la etapa de perforación ayuda en la perforación de los miembros de grapa 204 a través de la pared de vaso de injerto 214. Se debe tener cuidado en no aplicar demasiada presión con el formador de grapa anular 238 en este punto en el procedimiento ya que los miembros de grapa 204 se pueden deformar prematuramente antes de atravesar completamente las paredes de los vasos. Si se desea, una superficie anular elaborada de un material más suave, tal como un elastómero, se puede proveer en el instrumento de aplicación 222 para soportar las paredes de los vasos conforme los miembros de grapa 204 los perforan. Una vez que los miembros de grapa 204 han atravesado completamente la pared del vaso objetivo 208 y la pared del vaso de injerto 214, el formador de grapa 238 se lleva abajo con la fuerza más grande mientras soporta la saliente de sujeción 202 con el yunque 224. Los miembros de grapa 204 se deforman hacia fuera de modo que los extremos con púas, agudas 218 retro-perforan a través del extremo distal vuelto de dentro hacia fuera 234 y en la pared de vaso objetivo 208 para formar una unión permanente. Para completar la anastomosis, el yunque 224 se retira a través del lumen de vaso de injerto 232. Conforme el yunque 224 pasa a través de la saliente de sujeción de anillo de cable 202, endereza los rizos tipo onda de modo que la saliente de anillo de cable 202 asume su diámetro completamente expandido. Alternamente, la saliente de sujeción de anillo de cable 202 se puede elaborar de un material resiliente de modo que la saliente 202 se puede comprimir y mantener en una posición rizada o doblada hasta que se libere dentro del lumen de vaso objetivo 210, donde reasumirá su diámetro completamente expandido. Otra construcción alterna puede mover el dispositivo de anastomosis de una aleación de memoria de forma de modo que la saliente de sujeción se puede comprimir e insertar a través de la abertura en el vaso objetivo, en donde se puede retornar a su diámetro completamente expandido al calentar el dispositivo 200 a una temperatura arriba de la temperatura de transición de memoria de forma. En la modalidad ejemplar descrita anteriormente, los miembros de grapa 204 y/o la saliente de sujeción de anillo de cable 202 se puede recubrir con cualquiera de los agentes, fármacos o compuestos descritos anteriormente tales como rapamicina para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación de la pared del músculo liso. La figura 14 ilustra una modalidad ejemplar alterna de un dispositivo de anastomosis. La figura 14 es una vista lateral de un aparato para unir al menos dos estructuras anatómicas, de acuerdo a otra modalidad ejemplar de la presente invención. El aparato 300 incluye una sutura 302 que tiene un primer extremo 304 y un segundo extremo 306. La sutura 302 siendo construida para pasar a través de estructuras anatómicas de una manera a la descrita posteriormente. La sutura 302 se puede formar de una variedad amplia de materiales, por ejemplo, materiales de monofilamento que tienen memoria minimal, incluyendo polipropileno o poliamida. Cualquier tamaño de diámetro apropiado se puede usar, por ejemplo, a través 8-0. Otros tipos y tamaños de sutura también son posibles, por supuesto, y se contemplan igualmente por la presente invención. Una aguja 308 preferiblemente se curvea y se coloca en el primer extremo 304 de la sutura 302. Una punta aguda 310 de aguja 308 permite una penetración fácil de varias estructuras anatómicas y permite a la aguja 308 y la sutura 302 pasar fácilmente a través de estas. La aguja 308 se puede unir a la sutura 302 de varias maneras, por ejemplo, mediante rigidización, preferiblemente sustancialmente coincidiendo el diámetro externo de la aguja 308 y la sutura 302 tan cercanamente como sea posible. El aparato 300 también incluye un dispositivo de sostén 312 dispuesto en el segundo extremo 306 de la sutura 302. El dispositivo de sostén 312 incluye primera y segunda extremidades 314, 316, de acuerdo a la modalidad ejemplar ilustrada, y preferiblemente es de rigidez mayor que la sutura 302. La primera extremidad 314 se puede conectar a la sutura 302 de una manera de formas, por ejemplo, por rigidización, preferiblemente sustancialmente haciendo coincidir el diámetro externo de la sutura 302 y el dispositivo de sostén 312 tan cercana como sea posible. El dispositivo de sostén 312 incluye una estructura de grapa que comprende un material doblable que preferiblemente es suave lo suficientemente maleable para rizar y mantener su posición rizada en la parte externa de una anastomosis. Dichos materiales pueden incluir titanio o acero inoxidable. El dispositivo de sostén 312 se puede referir como una grapa, de acuerdo a la modalidad ilustrada, y la sutura 302 y la aguja 308 un sistema de suministro para la grapa 312. La figura 14 ilustra una de las muchas posibles configuraciones iniciales del dispositivo de sostén 312, es decir, la configuración del dispositivo de sostén 312 se encuentra en el paso inicial a través de las estructuras anatómicas y/o en un punto en el tiempo de antemano. Como se describirá, el dispositivo de sostén 312 es movible desde la configuración inicial a una configuración de sostén, en donde el dispositivo de sostén 312 mantiene las estructuras anatómicas juntas. De acuerdo a las modalidades ejemplares ilustradas, el dispositivo de sostén 312 asume la configuración de sostén cuando se dobla o riza, como se muestra en la figura 19 (como se describe posteriormente adicionalmente). El dispositivo de sostén 312 preferiblemente tiene la forma de V sustancialmente o forma de U sustancialmente, pero puede asumir una amplia variedad de formas para adaptar situaciones quirúrgicas particulares y/o preferencia del cirujano. Por ejemplo, una de las extremidades 314, 316 puede ser recta y la otra curva, o extremidades 314, 316 puede ser co-linear. El dispositivo de sostén 312 preferiblemente es tan uniforme y redondo en la sección transversal que la aguja 308. Además, los diámetros de la aguja 308, la sutura 302, y el dispositivo de sostén 312 preferiblemente son sustancialmente idénticos, especialmente la aguja 308 y el dispositivo de sostén 312, para evitar crear orificios en las estructuras anatómicas que son más grandes que el diámetro de la grapa 312. Dichos orificios probablemente causando sangrado y/o fugas. Un método para usar el aparato 300 se ilustra en las figuras 15-19. Primero, como se ilustra en la figura 15, la aguja 308 pasa a través de las estructuras anatómicas 318, 320, que son, por ejemplo, estructuras vasculares. Específicamente, de acuerdo a la modalidad ejemplar ilustrada, la aguja 308 pasa a través de los bordes 322, 324 de estructuras vasculares 318, 320. Entonces, como se muestra en la figura 16, la aguja 308 jala la sutura 302 en y a través de ambas estructuras 318, 320. La grapa 312 entonces se jala en proximidad deseada con estructuras 318, 320, como se muestra en las figuras 17-19, de tal manera que acopla en ambos lados de la anastomosis ilustrada y lumen asociado 326. De acuerdo a una modalidad ejemplar, la tracción se coloca en la sutura 302 enganchar la grapa 312 en su posición. Como se ilustra en la figura 19 y como se hizo referencia al inicio, la grapa 312 entonces se mueve desde su configuración inicial a una configuración de sostén o rizada 328, en donde las estructuras anatómicas 318, 320 se unen juntas para efectuar una anastomosis entre estas. La grapa 312 crea un bucle de trescientos sesenta grados en el borde de la anastomosis, con la porción rizada 330 fuera del lumen 321 . Una amplia variedad de herramientas y/o mecanismos se puede usar para rizar la grapa 312 en su configuración de sostén, por ejemplo, de la manera de cierre de un sujetador vascular. La misma herramienta, o una herramienta alterna, entonces se puede usar para separar la grapa 312 de la sutura 302, por ejemplo, mediante corte. De este modo, la grapa 312 mantiene estructuras vasculares 3 8, 320 junto de dentro de las estructuras vasculares, así como desde fuera, a diferencia de las muchas grapas de la técnica anterior, como se describe anteriormente. No solamente una aproximación mejor resulta, pero el rizado de una grapa es más simple que el atado de uno o más nudos y también es menos probable que sea traumático en el tejido. El cierre de la grapa con un rizo sencillo provee menos tensión en una anastomosis, por ejemplo, que un nudo que requiere varias tiradas. Modalidades de la invención son convenientes especialmente en situaciones quirúrgicas invasivas mínimas como un atado de nudo con, por ejemplo, un empujador de nudos en una disposición invasiva mínima a través de un puerto pequeño es particularmente tedioso y puede requerir hasta cuatro o cinco tiradas para prevenir desprendimiento. El rizado de una grapa a través del puerto, como con modalidades de la invención, es más simple y elimina mucha de la dificultad. De acuerdo a una modalidad ejemplar, el cirujano logra una aproximación precisa de la estructura vascular u otras estructuras preferiblemente con un número limitado de grapas u otros dispositivos de sostén, y entonces completa la anastomosis con pegamento biológico o técnicas con láser. Los dispositivos de sostén, por ejemplo, dos o más en número, se puede usar para orientar o alinearlas estructuras inicialmente y de este modo usadas como un "piloto" para guiar la terminación de la anastomosis. En la modalidad ejemplar descrita anteriormente, el dispositivo de sostén 312 se puede recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos descritos anteriormente tal como rapamicina para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación celular del músculo liso. Como se describió anteriormente, varios fármacos, agentes o compuestos se pueden suministrar localmente vía dispositivos médicos. Por ejemplo, rapamicina y heparina se puede suministrar por medio de un stent para reducir restenosis, inflamación y coagulación. Varias técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos se discuten anteriormente, sin embargo, manteniendo los fármacos, agentes o compuestos en los dispositivos médicos durante el suministro y colocación es crítico para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la remoción del recubrimiento del fármaco, agente o compuesto durante el suministro del stent puede causar potencialmente una falla del dispositivo. Para un stent de auto-expansión, la retracción de la vaina de contención puede causar que los fármacos, agentes o compuestos froten el stent. Para un stent expansible de balón, la expansión del balón puede causar que los fármacos, agentes o compuestos para deslaminar simplemente desde el stent a través del contacto con el balón o vía expansión. Por lo tanto, la prevención de este problema potencial es importante tener un dispositivo médico terapéutico exitoso, tal como un stent. Existe un número de métodos que se pueden utilizar para reducir sustancialmente el asunto descrito anteriormente. En una modalidad ejemplar, un lubricante o agente de liberación de molde se puede utilizar. El lubricante o agente de liberación de molde puede comprender cualquier recubrimiento resbaladizo biocompatible adecuado. Un recubrimiento resbaladizo ejemplar puede comprender silicona. En esta modalidad ejemplar, una solución del recubrimiento base de silicona se puede introducir en la superficie de balón, sobre la matriz polimérica, y/o sobre la superficie interna de la vaina de un aparato de suministro de stent de auto-expansión y se deja curar al aire. Alternativamente, el recubrimiento basado en silicona se puede incorporar en la matriz polimérica. Es importante observar, sin embargo, que cualquier número de materiales resbaladizos se pueden utilizar, con los requerimientos básicos siendo que el material sea biocompatible, que el material no interfiera con las acciones/efectividad de los fármacos, agentes o compuestos y que el material no interfiera con los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos en el dispositivo médico. También es importante notar que uno o más, o todos los métodos anteriormente mencionados se pueden utilizar en combinación. Ahora con referencia a la figura 20, se ilustra un balón 400 de un catéter de balón que se puede utilizar para expandir un stent in situ. Como se ilustra, el balón 400 comprende un recubrimiento resbaladizo 402. El recubrimiento resbaladizo 402 funciona para minimizar o eliminar sustancialmente la adhesión entre el balón 400 y el recubrimiento en el dispositivo médico. En la modalidad ejemplar descrita anteriormente, el recubrimiento resbaladizo 402 puede minimizar o eliminar sustancialmente la adhesión entre el balón 400 y el recubrimiento de heparina o rapamicina. El recubrimiento resbaladizo 402 se puede unir y mantener en el balón 400 en cualquier número de formas incluyendo pero sin limitación a recubrimiento por sumergimiento, rociado, frotamiento o giro del material de recubrimiento de una solución o suspensión por medio de la etapa de curado o remoción de solvente como se necesite. Los materiales tales como ceras sintéticas, por ejemplo, dietilenglicol monoestearato, aceite de ricino hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de zinc, estearato de calcio, etilenobis (estearamida), productos naturales tales como cera de parafina, cera de blanco de ballena, cera de carnauba, alginato de sodio, ácido ascórbico y harina, compuestos fluorados tales como perfluoroalcanos, ácidos perfluorograsos y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo, polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialquilglicol, por ejemplo, ceras de polietilen glicol, y materiales inorgánicos tales como talco, caolín, micas y sílice se pueden usar para preparar estos recubrimientos. La polimerización por deposición de vapor, por ejemplo, deposición parileno-C, o polimerización de RF-plasma de perfluoroalquenos y perfluoroalcanos también se pueden usar para preparar estos recubrimientos resbaladizos. La figura 21 ilustra una sección transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la figura 1. En esta modalidad ejemplar, el recubrimiento resbaladizo 500 se inmoviliza en la superficie externa del recubrimiento polimérico. Como se describió anteriormente, los fármacos, agentes o compuestos se pueden incorporar en una matriz polimérica. La banda de stent 102 ilustrada en la figura 21 comprende una capa base 502 que comprende un polímero y rapamicina y una capa superior 504 o capa de difusión 504 también comprendiendo el polímero. El recubrimiento resbaladizo 500 se fija a la capa superior 502 por medio de cualquier medio adecuado, incluyendo pero sin limitación a recubrimiento por rociado, frotamiento, inmersión o giro del material de recubrimiento de una solución o suspensión con o sin los polímeros usados para crear la capa superior, seguido por la etapa de curado o remoción de solvente según se necesite. La polimerización de deposición de vapor y polimerización de RF-plasma también se puede usar para fijar aquellos materiales de recubrimiento resbaladizo que se prestan a este método de deposición, al recubrimiento superior. En una modalidad ejemplar alterna, el recubrimiento resbaladizo se puede incorporar directamente en la matriz polimérica. Si se utiliza un stent de auto-expansión, el recubrimiento resbaladizo se puede fijar a la superficie interna de la vaina de restricción, la figura 22 ilustra una vista en sección transversal parcial del stent de auto-expansión 200 dentro del lumen de un a vaina del aparato de suministro 14. Como se ilustra, un recubrimiento resbaladizo 600 se fija a las superficies internas de la vaina 14. En consecuencia, en el despliegue del stent 200, el recubrimiento resbaladizo 600 preferiblemente minimiza o elimina sustancialmente la adhesión entre la vaina 14 y stent recubierto con el fármaco, agente o compuesto 200. En un método alterno, los métodos de entrelazamiento físico y/o químico se pueden aplicar para mejorar la resistencia del enlace entre el recubrimiento polimérico que contiene los fármacos, agentes o compuestos y la superficie del dispositivo médico o entre el recubrimiento polimérico que contiene los fármacos, agentes o compuestos y un iniciador. Alternativamente, otros iniciadores aplicados por los métodos de recubrimiento tradicionales tales como recubrimiento por inmersión, rociado o por giro, o por polimerización de RF-plasma también se puede usar para mejorar la resistencia del enlace. Por ejemplo, como se muestra en la figura 23, la resistencia del enlace se puede mejorar primero al depositar una capa iniciadora 700 tal como parileno-C polimerizado con vapor en la superficie del dispositivo, y entonces la colocación de una capa secundaria 702 que comprende un polímero que es similar en composición química a uno o más de los polímeros que componen la matriz que contiene el fármaco 704, por ejemplo, acetato de polietileno-co-vinilo o metacrílato de polibutilo pero se ha modificado para contener radicales de entrelazamiento. Esta capa secundaria 702 entonces se entrelaza al iniciador después de la exposición a luz ultravioleta. Se puede observar que alguien familiarizado con la técnica puede reconocer que un resultado similar se puede lograr usando agentes de entrelazamiento que se activan por calor con o sin la presencia de un agente de activación. La matriz que contiene el fármaco 704 entonces se estratifica sobre la capa secundaria 702 usando un solvente que se hincha, en parte o completamente, la capa secundaria 702. Esto promueve la entrada de cadenas poliméricas de la matriz en la capa secundaria 702 y a la inversa de la capa secundaria 702 en la matriz que contiene un fármaco 704. En la remoción del solvente de las capas recubiertas, una red de interpenetración o interbloqueo de las cadenas poliméricas se forma entre las capas incrementando de este modo la resistencia de adhesión entre estas. Una capa superior 706 se usa como se describió anteriormente. Una dificultad relacionada ocurre en los dispositivos médicos tales como stents. En los stents recubiertos con fármaco en estado rizado, algunos postes entran en contacto entre sí y cuando el stent se e4xpande, el movimiento causa que el recubrimiento polimérico que comprende los fármacos, agentes o compuestos se adhieran y estiren. Esta acción puede causar potencialmente el recubrimiento para separar del stent en ciertas áreas. El mecanismo predominante de la auto-adhesión de recubrimiento se cree que se debe a fuerzas mecánicas. Cuando el polímero entra en contacto con si mismo, sus cadenas pueden enredarse provocando la unión mecánica, similar a Velero®. Ciertos polímeros no se unen entre sí, por ejemplo, fluoropolímeros. Para otros polímeros, sin embargo, se pueden utilizar polvos. En otras palabras, un polvo se puede aplicar a uno o más polímeros que incorporan los fármacos, agentes u otros compuestos en las superficies del dispositivo médico para reducir el enlace mecánico. Cualquier material biocompatible adecuado que no interfiera con los fármacos, agentes, compuestos o materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos sobre el dispositivo médico se pueden utilizar. Por ejemplo, un desempolvado con un polvo soluble en agua puede reducir la viscosidad de la superficie de los recubrimientos y esto prevendrá que el polímero se adhiera a si mismo reduciendo de este modo el potencial para el deslaminado. El polvo puede ser soluble en agua de modo que no presente un riego de émbolos. El polvo puede comprender un anti-oxidante, tal como vitamina C, o puede comprender un anti-coagulante, tal como aspirina o heparina. Una ventaja de la utilización de un anti-oxidante puede ser el hecho de que el antí-oxídante puede preservar los otros fármacos, agentes o compuestos durante largos periodos de tiempo. Es importante observar que los polimetros cristalinos generalmente no son pegajosos o viscosos. En consecuencia, si los polímeros cristalinos se utilizan más que polímeros amorfos, entonces materiales adicionales no pueden ser necesarios. También es importante notar que los recubrimientos poliméricos sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características de operación del dispositivo médico. Por ejemplo, las propiedades mecánicos del dispositivo médico se pueden mejorar por un recubrimiento polimérico, con o sin fármacos, agentes y/o compuestos. Un stent recubierto puede tener flexibilidad mejorada y estabilidad incrementada. Además, el recubrimiento polimérico puede reducir sustancialmente o eliminar la corrosión galvánica entre los diferentes metales que comprenden el dispositivo médico. Lo mismo es verdadero para el dispositivo de anastomosis. Como se estableció anteriormente, el stent de auto-expansión, la retracción de la vaina de restricción puede causar que los fármacos, agentes o compuestos froten el stent. En consecuencia, en una modalidad ejemplar alterna, el dispositivo de suministro de stent se puede modificar para reducir el potencial de frotamiento del recubrimiento. Esto es especialmente importante para stents largos, por ejemplo, stents recubiertos con rapamicina largos. Además, existe también el potencial de daño del propio stent cuando la vaina de suministro se retrae durante el despliegue del stent. En consecuencia, el dispositivo de suministro de stent se puede modificar para reducir sustancialmente las fuerzas que actúan en ciertas áreas del stent al distribuir las fuerzas a más áreas del stent. El stent y el dispositivo de suministro de stent descrito aquí pretenden ser solamente ilustrativos por naturaleza y aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que los diseños descritos se pueden incorporar en cualquier número de stents y sistemas de suministro de stent. Las figuras 35 y 36 ilustran un aparato de suministro de stent de auto-expansión ejemplar 5010 de acuerdo con la presente invención. El aparato 5010 comprende tubos coaxiales internos y externos. El tubo interno se llama la flecha 5012 y el tubo externo se llama la vaina 5014. Un stent de auto-expansión 7000 se localiza dentro de la vaina 5014, en donde el stent 7000 hace contacto de fricción con la vaina 5014 y la flecha 5012 se disponme coaxialmente dentro de un lumen del stent 7000. La flecha 5012 tiene extremos proximal y distal 5016 y 5018 respectivamente. El extremo proximal 5016 de la flecha 5012 tiene un núcleo de cable guia Luer 5020 unido a esto. Como se observa mejor de la figura 44, el extremo proximal 5016 de la flecha 5012 preferiblemente es un hipotubo de acero inoxidable pulverizado. En una modalidad ejemplar, el hipotubo es acero inoxidable y tiene un diámetro externo de 0.1 1 cm en su extremo proximal y entonces se ahusa a un diámetro externo de 0.09 cm en su extremo distal. El diámetro interno del hipotubo es de 0.08 cm a lo largo de su longitud. El diámetro externo ahusado se utiliza para cambiar gradualmente la rigidez del hipotubo a lo largo de su longitud. Este cambio en la rigidez del hipotubo permite un extremo proximal o extremo de mango más rígido que se necesita durante el despliegue del stent. Si el extremo proximal no es lo suficientemente rígido, la sección de hipotubo que se extiende más allá de la válvula Tuohy Borst descrita posteriormente puede encorvarse conforme las fuerzas de de despliegue se transmiten. El extremo distal del hipotubo es más flexible permitiendo una mejor capacidad de rastreo en los vasos tortuosos. El extremo distal del hipotubo también necesita ser flexible para minimizar la transición entre el hipotubo y la sección en espiral descrita posteriormente. Como se describirá con mayor detalle posteriormente, la flecha 5012 tiene una porción corporal 5022, en donde al menos una sección de la misma se elabora de un miembro en serpentín flexible 5024, que se parece mucho a un resorte en serpentín comprimido o cerrado. La flecha 5012 también incluye una porción distal 5026, distal a la porción corporal 5022, que se elabora preferiblemente de una co-extrusión de polietileno de alta densidad y Nylon®. Las dos porciones 5022 y 5026 se unen juntas por medio de cualquier número de medios conocidos por aquellos con experiencia en la técnica incluyendo fusión térmica, unión adhesiva, unión química o unión mecánica. Como se observa de la figura 37, la porción distal 5026 de la flecha 5012 tiene una punta distal 5028 unida a esta. La punta distal 5028 se puede elaborar de cualquier número de materiales adecuados conocidos en la técnica, incluyendo poliamida, poliuretano, politetrafluoroetileno, y polietileno incluyendo construcción de multicapas o capa sencilla. La punta distal 5028 tiene un extremo proximal 5030 cuyo diámetro es sustancialmente el mismo que el diámetro externo de la vaina 5014 que está adyacente inmediatamente a esta. La punta distal 5028 se ahusa a un diámetro más pequeño de su extremo proximal 5030 a su extremo distal 5032, en donde el extremo distal 5032 de la punta distal 5028 tiene un diámetro más pequeño que el diámetro interno de la vaina 5014. El aparato de suministro del stent 5010 se desliza sobre un cable guía 8000 (mostrado en la figura 35) durante la navegación al sitio de despliegue del stent. Como se usa aquí, el cable guía también se puede referir a dispositivos de guia similares que tienen un aparato de protección distal incorporado aquí. Un dispositivo de protección distal preferido se describe en la Solicitud PCT publicada 98/33443, que tiene una fecha de presentación internacional del 3 de febrero de 1998. Como se discutió anteriormente, si la punta distal 5028 es muy rígida esta sobre-potenciará la trayectoria del cable guía y empuja el cable guia 8000 contra la pared del lumen y en algunas disposiciones muy tortuosas, el aparato de suministro de stent 5010 puede prolapsar el cable. La sobre-potenciación del cable y el empuje del aparato contra la pared del lumen puede prevenir que el dispositivo alcance el área objetivo ya que el cable guía no dirigirá más el dispositivo. También, conforme el aparato se avanza y empuja contra la pared del lumen, desechos de la lesión se puede desalojar y viajar corrientes abajo causando complicaciones a lúmenes de vaso distales. La punta distal 5028 se designa con un borde guia flexible extremadamente y una transición gradual a una porción menos flexible. La punta distal 5028 puede ser hueco y puede elaborarse de cualquier número de materiales adecuados, incluyendo 40D Nylon®. Se flexibilidad se puede cambiar al incrementar gradualmente el grosor de su diámetro transversal, con lo cual el diámetro es más delgado en su extremo distal, y es más grueso en su extremo proximal. Es decir, el diámetro transversal y el grosor de la pared de la punta distal 5028 se incrementa conforme se mueve en la dirección proximal. Esto da el extremo distal 5032 de la punta distal 5028 la capacidad de dirigirse por el cable guia antes del diámetro más grande y grosores de pared más gruesos, porción menos flexible, de la punta distal 5028 que sobre-potencia el cable guia. La sobre-potenciación del cable, como se estableció anteriormente, es cuando el aparato, debido a su rigidez, dicta la dirección del dispositivo en lugar del siguiente cable. El lumen del cable guía 5034 tiene un diámetro que se iguala para apretar el cable guía de tamaño recomendado de modo que existe un acoplamiento de fricción ligero entre el cable guía 8000 y el lumen de cable guía 5034 de la punta distal 5028. La punta distal 5028 tiene una sección redonda 5036 entre su porción distal 5032 y su porción proximal 5030. Esto ayuda a prevenir que la vaina 5014 se deslice distalmente sobre la punta distal 5028, y exponiendo de este modo los bordes cuadrados de la vaina 5014 al vaso, que puede causar daño a esto. Esto mejora la "capacidad de empujado" del dispositivo. Conforme la punta distal 5028 encuentra resistencia no permite que la vaina 5014 viaje sobre esta exponiendo de este modo el borde de corte cuadrado 5014 de la vaina. En cambio la vaina 5014 hace contacto con la sección redonda 5036 de la punta distal 5028 y transmite de este modo las fuerzas aplicadas a la punta distal 5028. La punta distal 5028 también tiene una sección ahusada proximalmente 5038 que ayuda a guiar la punta distal 5028 a través del stent desplegado 7000 sin proporcionar un borde agudo que puede asir o colgar en un extremo de poste de stent u otra irregularidad en el diámetro interno de lumen.

Unido a la porción distal 5026 de la flecha 5012 se encuentra un tope 5040, que es proximal a la punta distal 5028 y stent 7000. El tope 5040 se puede elaborar de cualquier número de materiales adecuados conocidos en la técnica, incluyendo acero inoxidable, y es aún más preferiblemente elaborado de un material radio-opaco altamente tal como platino, tantalio dorado, o polímero llenado radio-opaco. El tope 5040 se puede unir a la flecha 5012 por medio de cualquier medio adecuado, incluyendo la unión mecánica o adhesiva, o por medio de cualquier otro medio conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Preferiblemente, el diámetro del tope 5040 es lo suficientemente grande para hacer contacto suficiente con el stent cargado 7000 sin hacer contacto de fricción con la vaina 5014. Como se explicará posteriormente, el tope 5040 ayuda a "empujar" el stent 7000 o mantiene su posición relativa durante el despliegue al prevenir que el stent 7000 migre proximalmente dentro de la vaina 5014 durante la retracción de la vaina 5014 para el despliegue del stent. El tope radio-opaco 5040 también ayuda en la colocación del stent 7000 dentro del área de lesión objetivo durante el despliegue dentro de un vaso, como se describe posteriormente. Un lecho de stent 504 se define como aquella porción de la flecha 5012 entre la punta distal 5028 y el tope 5040 (figura 36). El lecho del stent 5042 y el stent 7000 son coaxiales de modo que la porción distal 5026 de la flecha 5012 que comprende el lecho de stent 5042 se localiza dentro del lumen del stent 7000. El lecho del stent 5042 hace contacto mínimo con el stent 7000 debido al espacio que existe entre la flecha 5012 y la vaina 5014.

Ya que el stent 7000 se somete a temperaturas en la transformación de fase de austenita intenta recuperar su forma programada al moverse hacia fuera en una dirección radial dentro de la vaina 5014. La vaina 5014 restringe el stent 7000 como se explicará con detalle posteriormente. Distal al extremo distal del stent cargado 7000 unido a la flecha 5012 se encuentra un marcador radio-opaco 5044 que se puede elaborar de platino, platino recubierto con iridio, tantalio oro, acero inoxidable, polímero llenado radio-opaco o cualquier otro material adecuado conocido en la técnica. Como se observa de las figuras 36, 37 y 44, la porción de cuerpo 5022 de la flecha 5012 se elabora de un miembro en serpentín flexible 5024 , similar a un espiral cerrado o resorte comprimido. Durante el despliegue del stent 7000, la transmisión de las fuerzas compresivas del tope 5040 al núcleo de cable guia Luer 5020 es un factor importante en el despliegue exacto. Una flecha más compresiva 5012 resulta en un despliegue menos exacto ya que la compresión de la flecha 5012 no se toma en consideración cuando se visualiza el stent 7000 bajo formación de imagen fluoroscópica. Sin embargo, una flecha menos compresiva 5012 usualmente significa menos flexibilidad, que puede reducir la capacidad del aparato 5010 para navegar a través de los vasos tortuosos. Un montaje helicoidal permite que la flexibilidad y la resistencia se compriman. Cuando el aparato 5010 está navegando a través de las arterias, la flecha 5012 no esta en compresión y por lo tanto el miembro helicoidal 5024 está libre de doblarse con la trayectoria de suministro. Conforme se despliega el stent 7000, la tensión se aplica a la vaina 5014 conforme la vaina 5014 se retrae sobre el stent encapsulado 7000. Ya que el stent 7000 es de auto-expansión está en contacto con la vaina 5014 y las fuerzas se transfieren a lo largo del stent 7000 y al tope 5040 de la flecha 5012. Esto resulta en la vaina 5012 estando bajo fuerzas compresivas. Cuando esto sucede, el miembro helicoidal flexible 5024, no hay aberturas entre los miembros helicoidales, transfiere la fuerza compresiva desde un serpentín al siguiente. El miembro helicoidal flexible 5024 incluye una cubierta 5046 que ajusta sobre el miembro en serpentín flexible 5024 para ayudar a resistir el pandeo del miembro helicoidal 5024 en los modos de flexión y compresivo. La cubierta 5046 es un tubo polimérico extruido y preferiblemente es un material suave que puede alargarse ligeramente para acomodar la flexión del miembro helicoidal flexible 5024, pero no permite que los serpentines viajen entre sí. La cubierta 5046 se puede elaborar de cualquier número de materiales adecuados incluyendo las co-extrusiones de Nylon® y polietileno de alta densidad, poliuretano, poliamida, politetrafluoroetileno, etc. La extrusión también se une al tope 5040. El miembro flexible helicoidal 5024 se puede elaborar de cualquier número de materiales conocidos en la técnica incluyendo acero inoxidable, Nitinol, y polímeros rígidos. En una modalidad ejemplar, el miembro helicoidal flexible 5024 se elabora de un grosor de 0.01 cm por 0.25 cm de anchura de cable de cinta de acero inoxidable. El cable puede ser redondo, o más preferiblemente plana para reducir el perfil del miembro helicoidal flexible 5024.

La vaina 5014 preferiblemente es un catéter polimérico y tiene un extremo proximal 5048 terminando en un núcleo de vaina 5050 (figura 35). La vaina 5014 también tiene un extremo distal 5052 que termina en el extremo proximal 5030 de la punta distal 5028 de la flecha 5012, cuando el stent 7000 se encuentra en una posición no desplegada como se muestra en la figura 36. El extremo distal 5052 de la vaina 5014 incluye una banda marcadora radio-opaca 5054 dispuesta a lo largo de su superficie externa (figura 35). Como se explicará posteriormente, el stent 7000 se despliega completamente cuando la banda marcadora 5054 es proximal al tope radio-opaco 5040, indicando de este modo al médico que es seguro ahora para remover el aparato de suministro 5010 del cuerpo. Como se detalla en la figura 36, el extremo distal 5052 de la vaina 5014 incluye una sección alargada 5056. La sección alargada 5056 tiene diámetros interno y externo más grandes que los diámetros externos de la vaina 5014 proximal a la sección alargada 5056. La sección alargada 5056 aloja el stent pre-cargado 7000, el tope 5040 y el lecho del stent 5042. La vaina externa 5014 se hace cónica proximalmente en el extremo proximal de la sección alargada 5056 a un diámetro de tamaño pequeño. Este diseño es más completamente expuesto en la Solicitud de E.U.A. co-pendiente No. 09/243,750 presentada el 3 de febrero de 1999, que se incorpora por la presente para referencia aquí. Una ventaja particular para la reducción en el tamaño del diámetro externo de la vaina 5014 proximal a la sección alargada 5056 se encuentra en un incremento en el espacio libre entre el aparato de suministro 5010 y el catéter de guia o vaina que el aparato de suministro 5010 se coloca a través. Usando fluoroscopia, el médico observará una imagen del sitio objetivo dentro del vaso, antes y después del despliegue del stent, al inyectar una solución radio-opaca a través del catéter guía o vaina con el aparato de suministro 5010 colocado dentro del catéter guia. Ya que el espacio libre entre la vaina 5014, y el catéter guia se incrementa mediante ahusamiento o reducción del diámetro externo de la vaina 5014 proximal a sección alargada 5056, tasas de inyección más altas se puede lograr, resultando en mejores imágenes del sitio objetivo para el médico. El ahusamiento de la vaina 5014 provee tasas de inyección más altas de fluido radio-opaco, ambos antes y después del despliegue del stent. Un problema encontrado con los sistemas de suministro de stent de auto-expansión es que el stent llega a incrustarse dentro de la vaina en donde se coloca. Con referencia a la figura 45, se ilustra una construcción de vaina que se puede utilizar efectivamente para prevenir sustancialmente el stent de que se incruste en la vaina asi como proveer otros beneficios como se describe con mayor detalle posteriormente. Como se ilustra, la vaina 5014 comprende una estructura mixta de al menos dos capas y preferiblemente tres capas. La capa externa 5060 se puede formar de cualquier material biocompatible. Preferiblmente, la capa externa 5060 se forma de un material resbaladizo para una inserción fácil y remoción de la vaina 5014. En una modalidad preferida, la capa externa 5060 comprende un material polimérico tal como Nyolon®. La capa interna 5062 también se puede formar de cualquier material biocompatible adecuado. Por ejemplo, la capa interna 5062 se puede formar de cualquier número de polímeros incluyendo polietileno, poliamida o politetrafluoroetileno. En una modalidad preferida, la capa interna 5062 comprende politetrafluoroetileno. El politetrafluoroetileno también es un material resbaladizo que hace el suministro de stent más fácil, previniendo de este modo el daño al stent 7000. La capa interna 5062 también se puede recubrir con otro material para incrementar la lubricidad del mismo para facilitar el despliegue del stent. Cualquier número de materiales biocompatibles adecuados se puede utilizar. En una modalidad ejemplar, recubrimientos basados en silicona se pueden utilizar. Esencialmente, una solución del recubrimiento de silicona se puede inyectar a través del aparato y se deja curar a temperatura ambiente. La cantidad de recubrimiento basado a silicona utilizado se puede minimizar para prevenir la transferencia del recubrimiento al stent 7000. La colocación entre las capas externa e interna 5060 y 5062, respectivamente, es una capa de refuerzo del cable 5064. La capa de refuerzo de cable 5064 puede tomar cualquier número de configuraciones. En la modalidad ejemplar, la capa de refuerzo de cable 5064 comprende un patrón simple bajo y sobre onda o trenzado. El cable usado para formar la capa de refuerzo de cable 5064 puede comprender cualquier material adecuado y cualquier forma transversal adecuada. En la modalidad ejemplar ilustrada, el cable que forma la capa de refuerzo de cable 5064 comprende acero inoxidable y tiene una sección transversal sustancialmente. Con el fin de funcionar con el propósito propuesto, como se describe con detalle posteriormente, el cable tiene un diámetro de 0.01 cm. Las tres capas 5060, 5062 y 5064 que comprende la vaina 5014 incrementan colectivamente el despliegue del stent. La capa externa 5060 facilita la inserción y remoción del aparato completo 5010. La capa interna 5062 y la capa de refuerzo de cable 5064 funciona para prevenir que el stent 7000 se incruste en la vaina 5014. Los stents de auto-expansión tal como el stent 7000 de la presente invención tienden a expandirse a su diámetro programado en una temperatura dada. Conforme el stent intenta experimentar expansión, ejerce una fuerza dirigida hacia fuera radialmente y se puede incrustar en la vaina 5014 que la restringe de la expansión. En consecuencia, la capa de refuerzo de cable 5064 provee resistencia radial o bucle a la capa interna 5062 creando de este modo resistencia suficiente a la fuerza radial dirigida hacia fuera del stent 7000 dentro de la vaina 5014. La capa interna 5062, también como se discutió anteriormente, provee un coeficiente más bajo de superficie de fricción para reducir las fuerzas requeridas para desplegar el stent 7000 (normalmente en el intervalo de aproximadamente cinco a ocho libras). La capa de refuerzo de cable 5064 también provee resistencia a la tensión a la vaina 5014. En otras palabras, la capa de refuerzo de cable 5064 provee la vaina 5014 con una capacidad de empuje mejor, es decir, la capacidad de transmitir una fuerza aplicada por el médico en un sitio proximal en la vaina 5014 a la punta distal 5028, que ayuda en la navegación a través de lesiones estenóticas estrechas dentro de la vasculatura. La capa de refuerzo de cable 5064 también provee la vaina 5014 con una mejor resistencia a alargamiento y estrechamiento como un resultado de carga por tensión durante la retracción de la vaina para el despliegue del stent. La vaina 5014 puede comprender todas las tres capas a lo largo de toda su longitud o únicamente en ciertas secciones, por ejemplo, a lo largo de la longitud del stent 7000. En una modalidad preferida, la vaina 5014 comprende todas las tres capas a lo largo de su longitud. Antes de que los sistemas de suministro de stent de auto-expansión no utilizan capas de refuerzo de cable. Debido a que el tamaño de los stents de auto-expansión típicos es relativamente grande, en comparación a stents coronarios expansibles de balón, el diámetro o perfil de los dispositivos de suministro por lo tanto tiene que ser grande también. Sin embargo, siempre es conveniente tener sistemas de suministro que son tan pequeños como sea posible. Esto es deseable de modo que los dispositivos puedan alcanzar vasos más pequeños y de modo que menos trauma sea causado para el paciente. Sin embargo, como se estableció anteriormente, las ventajas de una capa de refuerzo delgada en un aparato de suministro de stent exceden las desventajas del perfil incrementado ligeramente. Con el fin de minimizar el impacto de la capa de refuerzo de cable en el perfil del aparato 5010, la configuración de la capa de refuerzo de cable 5064 se puede modificar. Por ejemplo, esto se puede realizar en un número de maneras, incluyendo el cambio de paso de la trenza, cambiando la forma del cable, cambiando el diámetro del cable y/o cambiando el número de cables utilizados. En una modalidad preferida, el cable utilizado para formar la capa de refuerzo de cable comprende una sección transversal rectangular sustancialmente como se ilustra en la figura 46. En la utilización de un cable de sección transversal rectangular sustancialmente, las características de resistencia de la capa de refuerzo 5064 se pueden mantener con una reducción significativa en el perfil del aparato de suministro. En esta modalidad preferida, el cable de sección transversal rectangular tiene una anchura de 0.01 cm y una altura de 0.0025 cm. En consecuencia, el trenzado del cable de una manera similar a la figura 45, resulta en una disminución de cincuenta por ciento en el grosor de la capa de refuerzo de cable 5064 mientras se mantiene las mismas características benéficas como el cable redondo de 0.002. El cable plano puede comprender cualquier material adecuado, y preferiblemente comprende acero inoxidable. En otra modalidad alterna ejemplar, la vaina del sistema de suministro puede comprender una capa interna o recubrimiento en su superficie interna que previene sustancialmente que el stent se incruste ahí mientras incrementa su lubricidad. Esta capa interna o recubrimiento se puede utilizar con las vainas ¡lustradas en las figuras 45 y 46 o como un medio alterno para disminuir las fuerzas de despliegue del stent. Dada la delgadez del recubrimiento, como se describe con mayor detalle posteriormente, el perfil global del sistema de suministro se impactará de manera mínima si es que lo hace. Además para incrementar la resistencia de la vaina y hacerla más resbaladiza, el recubrimiento es extremadamente biocompatible lo cual es importante ya que no hace contacto con la sangre, aunque al menos temporalmente. Esencialmente, en la modalidad ejemplar, un recubrimiento resbaladizo se aplica o fija a la superficie interna de la vaina del sistema de suministro de auto-expansión. El recubrimiento provee un número de ventajas sobre los sistemas de suministro de stent de auto-expansión actualmente utilizados. Por ejemplo, el recubrimiento provee una superficie dura contra la cual el stent ejerce una fuerza dirigida hacia fuera radialmente. Como se describió anteriormente, los stents de auto-expansión tienen una fuerza hacia fuera constante de expansión cuando se carga en el sistema de suministro. Esta fuerza dirigida radialmente constante y relativamente alta puede forzar los materiales poliméricos que comprenden la vaina del sistema de suministro para arrastrarse y permitir que el stent llegue a incrustarse en la superficie polimérica. Como las plataformas de stent se desarrollan con stents de diámetro más grande y posteriormente fuerzas dirigidas hacia fuera radialmente más altas, la ocurrencia de este fenómeno se incrementará. En consecuencia, la incrustación incrementará la fuerza requerida para desplegar el stent ya que causa resistencia mecánica al movimiento del stent dentro del sistema de suministro, previniendo de este modo un despliegue exacto y causando daño potencial al stent. Además, el recubrimiento es resbaladizo, es decir tiene una coeficiente bajo de fricción. Un recubrimiento resbaladizo, como se estableció anteriormente, funciones para reducir adicionalmente la fuerza requerida para desplegar el stent, incrementando de este modo la facilidad por la cual los stents se suministran y despliegan por los médicos.

Esto es esencialmente importante con respecto a diseños de stent de diámetro más grande nuevos y/o diseños de stent recubierto con fármaco/polímero que tienen fuerzas radiales incrementadas, perfil incrementado o diámetro global incrementado. Un recubrimiento resbaladizo es particularmente conveniente con respecto a stents recubiertos con fármaco/polímero. En consecuencia, el recubrimiento funciona para prevenir que el stent de que se incruste en la vaina del sistema de suministro antes del despliegue y la reducción de la fricción entre la vaina y el stent, ambos de los cuales reducirán las fuerzas de despliegue. Varios fármacos, agentes o compuestos se pueden suministrar localmente vía dispositivos médicos tales como stents. Por ejemplo, rapamicina y/o heparina se puede suministrar por medio de un stent para reducir restenosis, inflamación y coagulación. Varias técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos sobre el stent se conocen; sin embargo, el mantenimiento de los fármacos, agentes o compuestos en el stent durante el suministro y colocación es critico para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la remoción del fármaco, agente o compuesto durante el suministro del stent puede causar potencialmente una falla del dispositivo. Para un stent de auto-expansión, la retracción de la vaina de restricción puede causar los fármacos, agentes o compuestos para frotar el stent. Por lo tanto, la prevención de este problema potencial es importante para tener dispositivos médicos terapéuticos exitosos tales como stents. La figura 47 ¡lustra una vista transversal de la flecha y vaina modificada del sistema de suministro de stent de acuerdo con una modalidad ejemplar de la presente invención. Como se muestra, un recubrimiento o capa de material 5070 se fija o une de otra forma a la circunferencia interna de la vaina 5014. Como se estableció anteriormente, el recubrimiento o capa de material 5070 comprende una sustancia dura y resbaladiza. En una modalidad preferida, el recubrimiento 5070 comprende carbón pirolítico es una sustancia bien conocida que se utiliza en una amplia variedad de prótesis médicas implantables y es más comúnmente utilizada en válvulas cardiacas, ya que combina la alta resistencia con excelente compatibilidad de tejido y sangre. La utilidad del carbón pirolítico en el área del dispositivo médico implantable es un resultado de su única combinación de características físicas y químicas, incluyendo inerte químicamente, isotrofia, pérdida de peso, compactación y elasticidad. El carbón pirolítico pertenece a una familia específica de carbonos turbostráticos que son familiares a la estructura de grafito. En el grafito, los átomos de carbono se unen covalentemente en arreglos hexagonales planos que se apilan en capas con unión intercalas débiles relativamente. En carbonos turbostráticos, la secuencia de apilado es desordenado y distorsiones pueden existir dentro de cada una de las capas. Estas distorsiones estructurales en las capas son responsables para la ductilidad superior y durabilidad de carbón pirolítico. Esencialmente, la microestructura de carbón pirolítico hace más durable al material, fuerte y resistente al desgaste. Además, el carbón pirolítico es altamente trombo-resistente y tiene biocompatibilidad celular inherente con sangre y tejido suave. La capa de carbón pirolitico 5070 se puede depositar a lo largo de toda la longitud de la vaina 50144 o únicamente en proximidad al lecho de stent 5042, ilustrado en las figuras 36 y 37. En una modalidad preferida, la capa de carbón pirolitico 5070 se fija a la vaina 5014 en la región del lecho de stent 5042. La capa de carbón pirolitico 5070 se puede depositar o fijar a la circunferencia interna utilizando cualquier número de Técnicas conocidas que son compatibles o usables con materiales poliméricos que comprenden la vaina 5014. El grosor de la capa de carbón pirolitico 5070 se selecciona de tal manera que previene o reduce sustancialmente la posibilidad de que el stent se incruste en la vaina 5014 sin disminuir la flexibilidad de la vaina 5014 o incrementado el perfil del sistema de suministro de stent de auto-expansión. Como se describió anteriormente, es importante que la vaina sea flexible y que se pueda empujar para navegar las trayectorias tortuosas dentro del cuerpo. Además, siempre es deseable reducir el perfil de dispositivos suministrados de manera percutánea. Como se estableció anteriormente, las superficies de carbón pirolitico se reconocen como biocompatibles, específicamente con respecto a las aplicaciones de contacto sanguíneo. Esto es, sin embargo, solamente un beneficio menor en términos de aplicaciones de suministro de stent ya que el sitio de la capa de carbón pirolitico 5070 dentro de la vaina 5014 se expone únicamente de manera mínima a sangre y únicamente se encuentra dentro del cuerpo durante una duración suficiente para suministrar un stent.

La capa de carbón pirolitico 5070 se puede fijar al lumen de la vaina en cualquier número de formas como las mencionadas anteriormente. En una modalidad ejemplar, la capa de carbón pirolitico 5070 se puede fijar directamente al lumen de la vaina 5014. En otra modalidad ejemplar, la capa de carbón pirolitico 5070 se puede aplicar indirectamente al lumen de la vaina 5014 al aplicarla primero a una variedad de sustratos, también utilizando cualquier número de técnicas conocidas. Sin considerar si la capa de carbón pirolitico 5070 se deposita directamente en la vaina 5014 o primero sobre un sustrato, cualquier número de técnicas conocidas se puede utilizar, por ejemplo, deposición química de vapor. En al deposición química de vapor, el material de carbón se deposita de compuestos hidrocarburo gaseosos en sustratos subyacentes adecuados, por ejemplo, materiales de carbón, metales, cerámicas asi como otros materiales, a temperaturas que varían desde aproximadamente 1000 K a aproximadamente 2500 K. En estas temperaturas, uno puede entender la necesidad de utilizar posiblemente sustratos. Cualquier sustrato biocompatible adecuado, durable y flexible se puede utilizar y entonces fijar al lumen de la vaina 5014 utilizando técnicas bien conocidas tales como adhesivos. Como se estableció anteriormente, el perfil y flexibilidad son características de diseño importantes; en consecuencia, el tipo de material de sustrato seleccionado y/o su grosor se debe considerar. Es importante observar que un amplio intervalo de microestructuras, por ejemplo, isotrópico, lamelor, sustrato-nucleado y un contenido variado de hidrógeno restante puede ocurrir en carbonos pirolíticos, dependiendo en las condiciones de deposición, incluyendo temperatura, tipo, concentración y caudales de la fuente de gas y área superficial del sustrato subyacente. Otras técnicas que se pueden utilizar para fijar la capa de carbón pirolitico 5070 directamente sobre la vaina 5014 o sobre un sustrato incluye deposición por ablación láser pulsada, modificación de plasma de radiofrecuencia, deposición química de vapor así como otras técnicas conocidas. Además del carbón pirolitico, otros materiales que pueden ser benéficos en proveer propiedades similares incluyen recubrimientos de carbón tipo diamante, superficies tipo silano/vidrio de silicio y recubrimientos delgados cerámicos tales como alúmina, hidroxiapatita y titania. En una modalidad ejemplar alterna, el recubrimiento de carbón pirolitico se puede aplicar con una porosidad finita controlada corno se describió anteriormente brevemente. Esta porosidad finita controlada provee dos distintas ventajas. Primero, la porosidad puede servir para reducir el área superficial de contacto si el stent con el recubrimiento de carbón pirolitico 5070, reduciendo de este modo la fricción entre el stent y el lumen interno de la vaina 5014. En segundo, materiales resbaladizos tales como aceites biocompatibles, ceras y polvos se pueden infusionar o impregnan dentro de la superficie porosa del recubrimiento proporcionando de este modo un reservorio de material resbaladizo reduciendo además el coeficiente de fricción. Las figuras 35 y 36 muestran el stent 7000 estando en su posición no desplegada completamente. Esto es la posición del stent cuando se encuentra en el aparato 5010 se inserta en la vasculatura y su extremo distal se contempla a un sitio objetivo. El stent 7000 se coloca alrededor del lecho de stent 5042 y al menos el extremo distal 5052 de vaina 5014. La punta distal 5028 de la flecha 50 2 es distal al extremo distal 5052 de la vaina 5014. El stent 7000 se encuentra en un estado comprimido y hace contacto de fricción con la superficie interna de la vaina 5014. Cuando se inserta en un paciente, la vaina 5014 y flecha 5012 se bloquean juntas en sus extremos proximales por medio de una válvula Tuohy Borst 5058. Esto previene algún movimiento de deslizamiento entre la flecha 5012 y la vaina 5014, que puede resultar en un despliegue prematuro o despliegue parcial del stent 7000. Cuando el stent 100 alcanza su sitio objetivo y está listo para el despliegue, La válvula Tuohy Borts 5058 se abre de modo que la vaina 5014 y la flecha 5012 no son más bloqueadas juntas. El método bajo el cual el aparato de suministro 5010 despliega el stent 7000 puede describirse mejor haciendo referencia a las figuras 39-43. En la figura 39, el aparato de suministro 5010 se ha insertado en un vaso 9000 de modo que el lecho de stent 5042 se encuentra en un sitio enfermo objetivo. Una vez que el médico determina que la banda marcadora radio-opaca 5054 y tope 5040 en la flecha 5012 indicando los extremos de stent 7000 se colocan suficientemente alrededor del sitio enfermo objetivo, el médico puede abrir la válvula Tuohy Borst 5058. El médico entonces puede sujetar el núcleo del cable guia 5020 de la flecha 5012 de modo que mantiene la flecha 5012 como se muestra en las figuras 40 y 41 . El tope 5040 previene que el stent 7000 se contra-deslice con la flecha 5014, de modo que conforme la vaina 5014 se mueve hacia atrás, el stent 7000 se "empuja" efectivamente fuera del extremo distal 5052 de la vaina 5014, o mantenerse en posición relativa al sitio objetivo. El stent 7000 se puede desplegar en una dirección distal o proximal para minimizar el potencial para crear émbolos con el vaso enfermo 9000. El despliegue de stent se completa cuando la banda radio-opaca 5054 en la vaina 5014 es proximal al tope radio-opaco 5040, como se muestra en la figura 42. El aparato 5010 ahora se puede retirar a través del stent 7000 y se remueve del paciente. Las figuras 36 y 43 muestran una modalidad preferida de un stent 7000, que se puede usar junto con la presente invención. El stent 7000 se muestra en su estado comprimido no expandido, antes de su despliegue, en la figura 36. El stent 7000 preferiblemente se elabora de una aleación super-elástica tal como Nitinol. Más preferiblemente, el stent 7000 se elabora de una aleación que comprende de aproximadamente 50.5 por ciento (como se usa aquí estos porcentajes se refieren a porcentajes atómicos) de Ni a aproximadamente 60 por ciento de Ni, y más preferiblemente aproximadamente 55 por ciento de Ni, con el resto de la aleación de Ti. Preferiblemente, el stent 7000 es tal que es superelástico a temperatura corporal, y preferiblemente tiene un Af en el intervalo de aproximadamente veintiún grados C a aproximadamente treinta y siete grados C. El diseño super-elástico del stent hace que se recupere de la compresión que, como se discutió anteriormente, se puede usar como un stent o estructura para cualquier número de dispositivos vasculares para diferentes aplicaciones. El stent 7000 es un miembro tubular que tiene extremos abiertos frontales y posteriores un eje longitudinal que se extiende entre estos. El miembro tubular tiene un primer diámetro más pequeño, figura 30, para la inserción en un paciente y navegación a través de los vasos, y un segundo diámetro más grande para el despliegue en el área objetivo de un vaso. El miembro tubular se elabora de una pluralidad de aros adyacentes 7002 que se extienden entre los extremos frontal y posterior. Los aros 7002 incluyen una pluralidad de postes longitudinales 7004 y una pluralidad de bucles 7006 que conectan los postes adyacentes, en donde los postes adyacentes se conectan en extremos opuestos para formar un patrón de forma de S y Z sustancialmente. El stent 7000 incluye adicionalmente una pluralidad de puentes curvos 7008, que conectan aros adyacentes 7002. Los puentes 7008 conectan postes adyacentes juntos en puntos de conexión de puente a bucle que se desalinean del centro de un bucle. La geometría anteriormente descrita ayuda a distribuir mejor la tensión a través del stent, previene el contacto de metal a contacto cuando el stent se dobla, y minimiza el tamaño de la abertura entre las características, postes, bucles y puentes. El número y naturaleza del diseño de los postes, bucles y puentes son factores importantes cuando se determina las propiedades de trabajo y propiedades de vida de fatiga del stent. Preferiblemente, cada aro tiene entre veinticuatro a treinta y seis o más postes. Preferiblemente el stent tiene una relación de número de postes por aro a longitud de poste (en cm) que es mayor de doscientos. La longitud de un poste se mide en su estado comprimido paralelo al eje longitudinal del stent. Al tratar de minimizar la tensión máxima experimentada por características, el stent utiliza geometrías estructurales que distribuyen la tensión a áreas del stent que son menos susceptibles a fallar que otros. Por ejemplo, un área vulnerable del stent es el radio interior de los bucles de conexión. Los bucles de conexión experimentan la deformación de todas las características del stent. El radio interior del bucle puede ser normalmente el área con el nivel más alto de tensión en el stent. Esta área también es crítica ya que usualmente el radio es más pequeño en el stent. Las concentraciones de carga generalmente se controlan o minimizan al mantener los radios más grandes posibles. Similarmente, deseamos minimizar las concentraciones de tensión local en los puntos de conexión de puente y puente a bucle. Una manera de realizar esto es utilizar los radios posibles más grandes mientras se mantiene las anchuras características, que son consistentes con las fuerzas aplicadas. Otra consideración es minimizar el área abierta máxima del stent. La utilización eficiente del tubo original del cual el stent se corta incrementa la resistencia del stent y su capacidad de atrapar material embólico. Como se estableció anteriormente, los stents recubiertos con combinaciones de polímeros y fármacos, agentes y/o compuestos pueden incrementar potencialmente las fuerzas que actúan en el stent durante el despliegue del stent. Este incremento en las fuerzas puede a su vez dañar el stent. Por ejemplo, como se describió anteriormente, durante el despliegue, el stent se presiona contra un tope para superar la fuerza de deslizamiento de la vaina externa de regreso. Con un stent más grande, por ejemplo, mayor de 200 mm, las fuerzas ejercidas en el extremo del stent durante la retracción de la vaina puede excesiva y puede causar potencialmente daño al final del stent u otras secciones del stent. En consecuencia, un dispositivo de suministro de stent que distribuye las fuerzas sobre un área mayor del stent puede ser benéfico. La figura 48 ilustra una flecha modificada 5012 de la sección de suministro de stent. En esta modalidad ejemplar, la flecha 5012 comprende una pluralidad de secciones en realce 5200. Las secciones en realce 5200 pueden comprender cualquier tamaño adecuado y geometría y se puede formar de cualquier manera adecuada. Las secciones en realce 5200 pueden comprender cualquier material adecuado, incluyendo el material que forma la flecha 5012. El número de secciones en realce 5200 también puede ser variado. Esencialmente, las secciones en realce 5200 pueden ocupar los espacios abiertos entre los elementos de stent 7000. Todos los espacios se pueden llenar o espacios s3electos se pueden llenar. En otras palabras, el patrón y número de secciones en realce 5200 preferiblemente se determina por el diseño del stent. En la modalidad ilustrada, las secciones en realce o protrusiones 5200 se disponen de tal manera que ocupan los espacios formados entre los bucles adyacentes 7006 en aros adyacentes 70002 y entre los puentes 7008. Las secciones en realce 5200 se pueden formar de cualquier número de formas. Por ejemplo, las secciones en realce 5200 se pueden formar usando un molde de concha de almeja caliente o un método de troquel caliente de waflera. Cualquier método permite la producción de masa de bajo costo de las flechas internas que comprenden protrusiones. El tamaño, forma y patrón de las secciones en realce 5200 se pueden modificar para acomodar algún diseño de stent. La altura de cada una de las secciones en realce 5200 preferiblemente es lo suficientemente larga para compensar la abertura ligera que existe entre la flecha interna 5012 y la vaina externa 5014, La altura, H, de las secciones en realce o protrusiones 5200 en la flecha 5012 preferiblemente puede ser, como mínimo, mayor que la diferencia en radio entre el diámetro externo de la flecha 5012, IM(r), y el diámetro interno de la vaina 5014, OM(r), menos el grosor de la pared del dispositivo o stent 7000, WT. La ecuación que representa esta relación se proporciona por H > (OM(r) - IM(r)) - WT.

Por ejemplo, si la flecha 5012 tiene un diámetro externo de 0.2 cm, la vaina 5014 tiene un diámetro interno de 0.25 cm y el grosor de la pared del stent 7000 es 0.02 cm, entonces la altura de las secciones en realce o protrusiones 5200 es H > (0.100 - 0.080) - 0.008, o 2 2 H > 0.0051 cm. Es importante observar que la altura de las secciones en realce 5200 preferiblemente puede ser inferior que la diferencia entre el radio de la vaina y el radio de la flecha a menos que las protrusiones 5200 sean comprimibles. Aunque cada sección en realce 5200 es pequeña, el número de secciones en realce 5200 puede ser grande y cada una de las secciones en realce 5200 aplica una cantidad pequeña de fuerza a diferentes partes del stent 7002, distribuyendo de este modo la fuerza para desplegar el stent 7000 y prevenir el daño al stent 7000 particularmente en su extremo proximal. Las secciones en realce 5200 también protegen el stent 7000 durante la carga del stent 7000 en el sistema de suministro. Esencialmente, las mismas fuerzas que actúan en el stent 7000 durante el despliegue actúan en el stent 7000 durante la carga. La flexibilidad longitudinal del stent necesita que una fuerza tan pequeña como sea posible se coloque en el stent conforme se libera o despliega para asegurar una reducción repetible y colocación exacta. Esencialmente, es preferible que el movimiento longitudinal del stent 7000 se elimine o reduzca sustancialmente durante el despliegue, eliminando de este modo o reduciendo sustancialmente la compresión del stent. Sin las secciones en realce 5200, conforme el stent 7000 se despliega, las fuerzas compresivas comprimirán el sistema de suministro asi como el stent 7000. Esta energía compresiva será liberada durante el despliegue, reduciendo las oportunidades de colocación exacta del stent 7000 y contribuyendo a la posibilidad de "salto" del stent. Con las secciones en realce 5200, el stent 7000 es menos probable que se mueva, eliminando de esta manera o reduciendo sustancialmente la compresión. En una modalidad alterna ejemplar, una vez que el stent se coloca en la flecha del dispositivo de suministro, el stent se puede calentar y presurizar externamente para hacer una impresión tipo espejo en la flecha interna del sistema de suministro. La impresión provee una superficie tridimensional que permite que el stent mantenga su posición conforme la vaina se retrae. La impresión tridimensional se puede realizar usando solamente calor, presión o con un dispositivo separado. Cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos se puede utilizar para el suministro local de fármacos, agentes y/o compuestos a otras áreas, no inmediatamente alrededor del propio dispositivo. Con el fin de evitar las complicaciones potenciales asociadas con el suministro de fármacos sistémico, los dispositivos médicos de la presente invención se pueden utilizar para suministrar agentes terapéuticos a áreas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, un stent recubierto con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos que rodean el stent asi como áreas corrientes arriba del stent y corrientes abajo del stent. El grado de penetración de tejido depende de un número de factores, incluyendo el fármaco, agente o compuesto, las concentraciones del fármaco y la tasa de liberación del agente. Lo mismo es cierto para dispositivos de anastomosis recubiertos. El fármaco, agente y/o compuesto/ composiciones portadoras o vehículos descritos anteriormente se puede formular den un número de formas. Por ejemplo, se pueden formular utilizando componentes o constituyentes adicionales, incluyendo una variedad de agentes excipientes y/o componentes formularios para afectar la capacidad de manufactura, integridad de recubrimiento, esterilización, estabilidad de fármaco y tasas de liberación de fármaco. Dentro de las modalidades ejemplares de la presente invención, agentes excipientes y/o componentes formularios se pueden añadir para lograr los perfiles de elusión de fármaco de liberación rápida y liberación sostenida. Dichos agentes de excipientes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos tales como ácidos/bases o componentes reguladores de pH, antioxidantes, agentes tensioactivos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos, incluyendo sucrosa, glucosa o dextrosa, agentes de quelación tales como EDTA, glutationa u otros excipientes o agentes. Es importante notar que cualquiera de los dispositivos médicos descritos anteriormente se puede recubrir con recubrimientos que comprenden fármacos, agentes o compuestos o simplemente con recubrimientos que no contienen fármacos, agentes o compuestos. Además, el dispositivo médico entero se puede recubrir o solamente una porción del dispositivo se puede recubrir. El recubrimiento puede ser uniforme o no uniforme. El recubrimiento puede ser discontinuo.

Como se describe anteriormente, cualquier número de fármacos, agentes y/o compuestos pueden ser suministrados localmente via cualquier número de dispositivos médicos. Por ejemplo, stents y dispositivos de anastomosis pueden incorporar recubrimientos que comprenden fármacos, agentes y/o compuestos para tratar varios estados de enfermedades y reacciones por el cuerpo como se describe anteriormente. Otros dispositivos que se pueden recubrir con o de otra manera incorporar dosificaciones terapéuticas de fármacos, agentes y/o compuestos incluyen injertos de stent, los cuales son brevemente descritos anteriormente, y dispositivos que utilizan injertos de stent, tales como dispositivos para tratar aneurismas aórticos abdominales asi como otros aneurismas, por ejemplo, aneurismas de aorta torácica. Injertos de stent, como el nombre lo implica, comprende un stent y un material de injerto unido a esto. La figura 24 ilustra un injerto de stent ejemplar 800. El injerto de stent 800 puede comprender cualquier tipo de stent y cualquier tipo de material de injerto como se describe en detalles consecutivamente. En la modalidad ejemplar ilustrada, el stent 802 es un dispositivo de auto-expansión. Un stent de auto-expansión usual comprende un reticulado expansible o red de postes interconectados. En modalidades preferidas de la invención, el reticulado se fabrica, por ejemplo, corte de láser, de un tubo integral de material. De acuerdo con la presente invención, el stent se puede configurar diversamente. Por ejemplo, el stent se puede configurar con postes o lo similar que forman formas geométricas de repetición. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá fácilmente que un stent se puede configurar o adaptar para incluir ciertos aspectos y/o para realizar una cierta función o funciones, y cuyo diseño alterno se puede usar para promover este aspecto o función. En la modalidad ejemplar de la invención ilustrada en la figura 24, la matriz o postes de stent 802 se puede configurar en al menos dos aros 804, cada aro 804 que comprende un número de postes 806 formados en una forma de diamante, que tiene aproximadamente nueve diamantes. El stent 802 puede incluir adicionalmente un anillo en forma de zigzag 808 para conectar aros adyacentes uno con otro. Los anillos en forma de zigzag 808 se pueden formar de un número de postes de alternación 810, en donde cada anillo tiene cincuenta y cuatro postes. Una superficie interna o externa del stent 802 se puede cubrir por o soportar un material de injerto. El material de injerto 812 se puede hacer de cualquier número de materiales conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, incluyendo tejidos u otras configuraciones de poliéster, Dacron®, Teflon®, poliuretano poroso de poliuretano, silicón, polietileno, tereftalato, politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) y mezclas de varios materiales. El material de injerto 812 se puede configurar diversamente, preferiblemente para lograr propiedades mecánicas predeterminadas. Por ejemplo, el material de injerto puede incorporar patrones de tejido y/o plegado, o pueden ser plegados o no plegados. Por ejemplo, el material de injerto se puede configurar en un tejido plano, un tejido de satín, incluye pliegues longitudinales, pliegues interrumpidos, pliegues anulares o helicoidales, pliegues orientados radialmente, o sus combinaciones. De manera alternativa, el material de injerto puede ser enlazado o trenzado. En las modalidades de la invención en las cuales el material de injerto se pliega, los pliegues pueden ser continuos o discontinuos. También los pliegues pueden ser orientados de manera longitudinal, circunferencial, o sus combinaciones. Como se ¡lustra en la figura 24, el material de injerto 812 puede incluir una pluralidad de pliegues longitudinales 814 que se extienden a lo largo de su superficie, generalmente paralela al eje longitudinal del injerto de stent 800. Los pliegues 814 permiten al injerto de stent 800 colapsar alrededor de su centro, a pesar de que este puede estar cuando se suministra en un paciente. Esto provee un sistema de suministro de perfil relativamente bajo, y se provee para un despliegue controlado y consistente de esto. Se cree que esta configuración minimiza arrugas y otras irregularidades geométricas. En expansión consecutiva, el injerto de stent 800 asume su forma cilindrica natural, y los pliegues 814 abren uniformemente y simétricamente. Además, los pliegues 814 ayudan a facilitar la fabricación de injerto de stent, en que indica la dirección paralela a los ejes longitudinales, permitiendo al stent la unión de injerto a lo largo de estas líneas, y con lo cual inhiben el giro accidental del injerto relativo al stent después de la unión. La fuerza requerida para empujar el injerto de stent 800 fuera del sistema de suministro también se puede reducir, en que solamente los bordes plegados del injerto hacen contacto friccional con la superficie interna del sistema de suministro. Una ventaja adicional de los pliegues 814 es que la sangre tiende a coagular de manera general uniformemente en los canales de los pliegues 814, desalentando la formación de coagulo asimétrico o grande en la superficie de injerto, con lo cual se reduce el riesgo de émbolo. Como se muestra en la figura 24, el material de injerto 812 también puede incluir uno o más, y preferiblemente una pluralidad de, interrupciones de pliegue orientadas radialmente 816. Las interrupciones de pliegue 816 son normalmente circulares sustancialmente y están orientadas perpendiculares a los ejes longitudinales. Las interrupciones de pliegue 816 permiten al injerto y stent mezclarse mejor en puntos selectivos. Este diseño provee un material de injerto que tiene buen plegado y resistencia a retorcimiento mejorada. Los materiales de injerto anteriores se pueden ser trenzados enlazados o tejidos, y pueden ser urdimbre o enlazados de textura. Si el material es enlazado urdimbre, se puede proveer con un veludillo, o superficie tipo toalla, que se cree acelera la formación de coágulos sanguíneos, con lo cual promueven la integración de un stent-injerto o componente stent-injerto en la estructura celular circundante. Un material de injerto se puede unir a un stent o a otro material de injerto por cualquier número de estructuras o métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, incluyendo adhesivos, tales como pegamento de poliuretano, una pluralidad de suturas convencionales de fluoruro de polivinilideno, polipropileno, Dacron®, o cualquier otro material adecuado; soldadura ultrasónica; ajuste de interferencia mecánica; y grapas. El stent 802 y/o material de injerto 812 se puede recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente. En una modalidad ejemplar, rapamicina se puede fijar a al menos una porción del material de injerto 812 utilizando cualquiera de los materiales y procedimientos descritos anteriormente. En otra modalidad ejemplar, rapamicina se puede fijar a al menos una porción del material de injerto 812 y heparina u otros anti-tromboticos se pueden fijar a al menos una porción del stent 802. Con esta configuración, el material de injerto recubierto con rapamicina 812 se puede utilizar para minimizar o eliminar sustancialmente la hiperproliferación de células del músculo liso y el stent recubierto con heparina puede reducir sustancialmente la posibilidad de trombosis. El o los polímeros particulares utilizados dependen del material particular en el cual se fija. Además, el fármaco, agente y/o compuesto particular también puede afectar la selección de polimero(s). Como se expone anteriormente, rapamicina se puede fijar a al menos una porción del material de injerto 812 que utiliza el o los polímeros y procedimientos descritos anteriormente. En otra modalidad ejemplar alterna, la rapamicina o cualquier otro fármaco, agente y/o compuesto se puede impregnar directamente en el material de injerto 812 que utiliza cualquier número de técnicas conocidas. En aún otra modalidad ejemplar alternativa, el stent-injerto se puede formar de dos stents con el material de injerto colocado entre estos. La figura 25 es una ilustración simple de un stent-injerto 900 formado de un stent interno 902, un stent extemo 904 y material de injerto 906 colocado entre estos. Los stents 902, 904 y material de injerto 906 se pueden formar de los mismos materiales como se describe anteriormente. Como anteriormente, el stent interno 902 se puede recubrir con un anti-trombótico o anti-coagulante tal como heparina mientras el stent externo 904 se puede recubrir con un antiproliferante tal como rapamicina. De manera alternativa, el material de injerto 906 se puede recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente, asi como sus combinaciones, o los tres elementos se pueden recubrir con los mismos o diferentes fármacos, agentes y/o compuestos. En aún otra modalidad ejemplar alterna, el diseño stent-injerto se puede modificar para incluir un doblez de injerto. Como se ilustra en la figura 26, el material de injerto 906 se puede doblar alrededor del stent externo 904 para formar dobleces 908. En esta modalidad ejemplar, los dobleces 908 se pueden cargar con varios fármacos, agentes y/o compuestos, que incluyen rapamicina y heparina. Los fármacos, agentes y/o compuestos se pueden fijar a los dobleces 908 que utilizan los métodos y materiales descritos anteriormente o a través de otros medios. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos se pueden atrapar en los dobleces 908 con el material de injerto 906 que actúa como la barrera de difusión que el fármaco, agente y/o compuesto eluye. El material particular seleccionado asi como sus características físicas puede determinar la velocidad de elusión. De manera alternativa, el material de injerto 906 que forma los dobleces 08 se pueden recubrir con uno o más polímeros para controlar la velocidad de elusión como se describe anteriormente. Stent-injerto se puede utilizar para tratar aneurismas. Un aneurisma es una dilatación anormal de una capa o capas de una pared arterial, usualmente causada por un defecto sintético de colágeno sistémico o estructural. Un aneurisma aórtico abdominal es un aneurisma en la porción abdominal de la aorta, usualmente localizada en o cerca de una o ambas de las dos arterias o cerca de las arterias renales. El aneurisma frecuentemente aparece en la porción infrarenal de la aorta enferma, por ejemplo, debajo de los ríñones. Un aneurisma aórtico torácico es un aneurisma en la porción torácica de la aorta. Cuando se deja no tratado, el aneurisma puede fracturar, usualmente causar hemorragia fatal rápida. Los aneurismas de pueden clasificar o agrupar por su posición así como por el número de aneurismas en un racimo. Usualmente, aneurismas aórticos abdominales se pueden clasificar en cinco tipos. Un aneurisma tipo I es una dilatación sencilla localizada entre las arterias renales y las arterias iliacas. Usualmente, en un aneurisma tipo 1 , la aorta está saludablemente entre las arterias renales y el aneurisma y entre el aneurisma y las arterias iliacas. Un aneurisma tipo II A es una dilatación sencilla localizada entre las arterias renales y las arterias iliacas. En un aneurisma tipo II A, la aorta está saludablemente entre las arterias renales y el aneurisma, pero no saludablemente entre el aneurisma y las arterias iliacas. En otras palabras, la dilatación se extiende a la bifurcación aórtica. Un aneurisma tipo II B comprende tres dilataciones. Una dilatación se localiza entre las arterias renales y las arterias iliacas. Igual un aneurisma tipo II A, la aorta está saludablemente entre el aneurisma y las arterias renales, pero no saludablemente entre el aneurisma y las arterias iliacas. Las otras dos dilataciones están localizadas en las arterias iliacas entre la bifurcación aórtica y las bifurcaciones entre los iliacos externos y los iliacos internos. Las arterias iliacas están saludablemente entre la bifurcación iliaca y los aneurismas. Un aneurisma tipo II C también comprende tres dilataciones. Sin embargo, en un aneurisma tipo II C, las dilataciones en las arterias iliacas se extienden a la bifuración iliaca. Un aneurisma tipo III es una dilatación sencilla localizada entre las arterias renales y las arterias iliacas. En un aneurisma tipo III, la aorta no está saludablemente entre las arterias renales y el aneurisma. En otras palabras, la dilatación se extiende a las arterias renales. Un aneurisma aórtico abdominal fracturado es presentemente la treceava causa que conduce a la muerte en los estados Unidos. El manejo de rutina de aneurismas aórticos abdominales ha sido la derivación quirúrgica, con la colocación de un injerto en el segmento involucrado o dilatado. Aunque la resección con un injerto sintético vía método transperitoneal o retroperitoneal ha sido el tratamiento estándar, se asocia con riesgo significante. Por ejemplo, complicaciones incluyen isquemia de miocardio perioperativa, falla renal, impotencia eréctil, isquemia intestinal, infección, isquemia del miembro inferior, lesión de médula espinal con parálisis, fístula aorta-entérica, y muerte. Tratamiento quirúrgico de aneurismas aórticos abdominales se asocian con una proporción de mortalidad total de cinco por ciento en pacientes asintomáticos, dieciséis a diecinueve por ciento en pacientes sintomáticos, y es tan alta como cincuenta por ciento en pacientes con aneurismas aórticos abdominales fracturados. Desventajas asociadas con cirugía convencional, además de la alta proporción de mortalidad, incluye un periodo de recuperación extendido asociado con la gran incisión quirúrgica y la abertura de la cavidad abdominal, las dificultades en la sutura del injerto a la aorta, la pérdida de la trombosis existente para soportar y reforzar el injerto, la inadecuabilidad de la cirugía para muchos pacientes que tienen aneurismas aórticos abdominales, y los problemas asociados con el desarrollo de la cirugía en una base de emergencia después de que el aneurisma se ha fracturado. Además, el periodo de recuperación usual es de una a dos semanas en el hospital, y un periodo de convalecencia en casa de dos a tres meses o más, si las complicaciones siguen. Ya que muchos pacientes que tienen aneurismas aórticos abdominales tienen otras afecciones crónicas, tales como enfermedades del corazón, pulmón, hígado y/o riñon, son candidatos menos ideales para cirugía. La ocurrencia de aneurismas no se confína a la región abdominal. Aunque los aneurismas aórticos abdominales son generalmente más comunes, los aneurismas en otras regiones de la aorta o uno de sus ramificaciones son posibles. Por ejemplo, los aneurismas pueden ocurrir en la aorta torácica. Como es el caso con los aneurismas aórticos abdominales, el método aceptado ampliamente para tratar un aneurisma en la aorta torácica es reparación quirúrgica, que involucra reemplazar el segmento de aneurisma con un dispositivo protésico. Esta cirugía, como se describe anteriormente, es un intento principal, con altos riesgos asociados y con mortalidad y morbilidad. A través de los pasados cinco años, ha sido una gran cantidad de búsqueda dirigida al desarrollo menos invasor, percutáneo, por ejemplo, técnicas dirigidas con catéter para el tratamiento de aneurismas, específicamente aneurismas aórticos abdominales. Esto ha sido facilitado por el desarrollo de stents vasculares, que pueden y han sido usados junto con material de injerto estándar o de pared delgada a fin de crear un stent-injerto o endoinjerto. Las ventajas potenciales de tratamientos menos invasores han incluido morbilidad y mortalidad quirúrgica reducida conjuntamente con estancias en hospital y unidad de cuidados intensivos más corta. Stent-injerto o endoprótesis son ahora FDA aprobada y comercialmente disponible. El procedimiento de suministro usualmente involucra técnicas angiográficas avanzadas realizadas a través de accesos vasculares adquiridos vía corte quirúrgico de una arteria remota, tal como las arterias femoral o braquial comunes. Sobre un cable guía, el introductor de tamaño apropiado será reemplazado. El catéter y el cable guía se pasa a través del aneurisma, y, con el introductor de tamaño apropiado que aloja un stent-injerto, el stent-injerto será avanzado a lo largo del cable guia a la posición adecuada. El despliegue usual del dispositivo stent-injerto requiere la separación de una vaina externa mientras mantiene la posición del stent-injerto con un dispositivo de estabilización interna. Más stent-injertos son de auto-expansión; sin embargo, un procedimiento de angioplastia adicional, por ejemplo, angioplastia de balón, se puede requerir para asegurar la posición del stent-injerto. Después de la colocación del stent-injerto, se pueden obtener vistas angiográficas estándar. Debido al diámetro grande de los dispositivos descritos anteriormente, usualmente más de veinte French (3F = 1 mm), el cierre de arteriotomia requiere reparación quirúrgica. Algunos procedimientos pueden requerir técnicas quirúrgicas adicionales, tales como embolización de arteria hipogástrica, ligación de vaso, o derivación quirúrgica, a fin de tratar adecuadamente el aneurisma o para mantener el flujo para ambas extremidades inferiores. De manera similar, algunos procedimientos requieren técnicas dirigidas de catéter avanzadas, tales como angioplastia, colocación de stent y embolización, a fin de excluir exitosamente el aneurisma y manejar eficientemente las fugas. Aunque las endoprotesis descritas anteriormente representan un mejoramiento significante sobre técnicas quirúrgicas convencionales, existe una necesidad de mejorar las endoprotesis, su método de uso y su aplicabilidad a condiciones biológicas variadas. En consecuencia, a fin de proveer un medio alterno seguro y efectivo para tratar aneurismas, incluyendo aneurismas aórticos abdominales y aneurismas aórticos torácicos, un número de dificultades asociadas con endoprotesis conocidas actualmente y sus sistemas de suministro deben ser superados. Uno concierne con el uso de endoprotesis es la prevención de endo-fugas y la interrupción de dinámicas de fluido normal de la vasculatura. Dispositivos que usan cualquier tecnología deben preferiblemente ser simples para colocarse y recolocarse conforme sea necesario, deben preferiblemente proveer un sello hermético al fluido agudo, y deben preferiblemente ser anclados para prevenir la migración sin interferir con el flujo sanguíneo normal en los vasos aneurismales asi como vasos de ramificación. Además, los dispositivos que usan la tecnología deben ser preferiblemente capaces de ser anclados, sellados, y mantenidos en vasos bifurcados, vasos tortuosos, vasos altamente angulados, vasos enfermados parcialmente, vasos calcificados, vasos de forma extraña, vasos cortos, y vasos largos. A fin de realizar esto, las endoprotesis preferiblemente deben ser extendibles y reconfigurables aunque mantienen sellos herméticos al fluido agudo y a largo plazo y posiciones de anclaje. Las endoprotesis preferiblemente deben ser capaces de ser suministradas percutáneamente utilizando catéteres, cables guia y otros dispositivos que eliminan sustancialmente la necesidad para intervención quirúrgica abierta. En consecuencia, el diámetro de las endoprotesis en el catéter es un factor importante. Esto es especialmente cierto para aneurismas en los vasos más largos, tal como la aorta torácica. Como se establece anteriormente, uno o más stent-injertos se puede utilizar para tratar aneurismas. Estos stent-injertos o endoprotesis pueden comprender cualquier número de materiales y configuraciones. La figura 27 ilustra un sistema ejemplar para tratar aneurismas aórticos abdominales. El sistema 1000 incluye una primera prótesis 1002 y dos segundas prótesis 1004 y 1006, que en combinación, derivan un aneurisma 1008. En la modalidad ejemplar ilustrada, una porción proximal del sistema 000 se puede colocar en una sección 0 0 de una arteria corriente arriba del aneurisma 1008, y una posición distal del sistema 1000 se puede colocar en una sección corriente debajo de la arteria o una arteria diferente tal como iliacas 1012 y 1014. Una prótesis usada en un sistema de acuerdo con la presente invención usualmente incluye un soporte, stent o reticulado de postes ¡nterconectados que definen un espacio interior o lumen que tiene un extremo proximal abierto y un extremo distal abierto. El reticulado también define una superficie interior y una superficie exterior. Las superficies interior y/o exterior del reticulado, o una porción del reticulado, se pueden cubrir por o soportar al menos un material de obturación o material de injerto. En modalidades preferidas de la invención, una prótesis es movible entre una posición expandida o inflada y una posición no expandida o dilatada, y cualquier posición entre estas. En algunas modalidades ejemplares de la invención, puede ser deseable proveer una prótesis que se mueve solamente de colapsada completamente a expandida completamente. En otras modalidades ejemplares de la invención, puede ser deseable expandir la prótesis, después colapsarla o colapsarla parcialmente. Dicha capacidad es benéfica para que el cirujano coloque o recoloque apropiadamente la prótesis. De acuerdo con la presente invención, la prótesis puede ser de auto-expansión, o puede ser expansible usando un dispositivo inflable, tal como un balón o lo similar. Haciendo referencia nuevamente a la figura 27, el sistema 1000 se despliega en el cuello infra-renal 1010 de la aorta abdominal, corriente arriba donde la arteria se divide en la primera y segunda arterias iliacas comunes 1012, 1014. La figura 27 muestra la primera prótesis u obturación de stent 1002 colocada en el cuello infra-renal 1010; dos segundas prótesis 1004, 1006, los extremos proximales de los cuales acopla coincidentemente una porción proximal de obturación de stent 1002, y los extremos distales de los cuales se extiende en una arteria común iliaca 1012 o 1014. Como se ilustra, el cuerpo de cada segunda prótesis forma un conducto o trayectoria de flujo de fluido que pasa a través de la ubicación del aneurisma 1008. En modalidades preferidas de la invención, los componentes del sistema 1000 definen una trayectoria de flujo de fluido que deriva la sección de la arteria donde se localiza el aneurisma. La primera prótesis incluye una matriz de soporte o stent que soporta un material de sellado o espuma, al menos una porción de la cual se coloca transversal a una trayectoria de flujo de fluido biológico, por ejemplo transversal a una trayectoria de flujo sanguíneo. En modalidades preferidas de la invención, la primera prótesis, el stent, y el material de sellado son expansibles de manera radial y definen un espacio hueco entre una porción proximal de la prótesis y una porción distal de la prótesis. La primer prótesis también puede incluir una o más estructuras para colocación y anclaje de prótesis en la arteria, y una o más estructuras para encajar y fijar al menos una segunda prótesis en el lugar, por ejemplo, una prótesis de derivación. La matriz de soporte o stent de la primera prótesis se puede formar de una amplia variedad de materiales, se puede configurar en una amplia variedad de formas, y sus formas y usos son bien conocidos en la técnica. Stents de la técnica previa ejemplares se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,733,665 (Palmaz); Patente de E.U.A. No. 4,739,762 (Palmaz); y Patente de E.U.A. No. 4,776,337 (Palmaz); cada una de las patentes anteriores se incorpora aquí para referencia. En modalidades preferidas de la invención, el stent de la primera prótesis es colapsable, flexible, y reticulado de auto-expansión o matriz formada de un metal o aleación de metal, tal como nitinol o acero inoxidable. Las estructuras formadas de acero inoxidable se pueden hacer de auto-expansión al configurar el acero inoxidable en una manera predeterminada, por ejemplo, al torcerlo en una configuración trenzada. Más preferiblemente, el stent es una estructura tubular que soporta un material de sellado. El término tubular, como se usa aquí, se refiere a cualquier forma que tiene una pared lateral o paredes laterales que definen un espacio hueco o lumen que se extiende entre estos, la forma de sección transversal puede ser generalmente cilindrica, elíptica, oval, rectangular, triangula, o cualquier otra forma. Además, la forma puede cambiar o ser deformable como una consecuencia de varias fuerzas que pueden presionar contra el stent o prótesis. El material de sellado o miembro de obturación soportado por el stent se puede formar de una amplia variedad de materiales, se puede configurar en una amplia variedad de formas, y sus formas y usos son bien conocidos en la técnica. Materiales ejemplares para el uso con este aspecto de la invención se describen en Patente de E.U.A. No. 4,739,762 (Palmaz); y Patente de E.U.A. No. 4,776,337 (Palmaz); siendo incorporadas para referencia. El material de sellado o miembro de obturación puede comprender cualquier material adecuado. Materiales ejemplares preferiblemente comprenden un material biodurable y biocompatible, incluyendo, pero sin limitarse a, materiales espumosos de célula abierta y materiales espumosos de célula cerrada. Materiales ejemplares incluyen poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno, y otros varios materiales poliméricos, preferiblemente tejidos o enlazados, que proveen una estructura flexible, tal como espumas compresibles altamente Dacron® son particularmente preferidas, preferiblemente para mantener el perfil de plegado bajo para mejor suministro. El material de sellado o espuma es preferiblemente impermeable sustancialmente a la sangre cuando está en estado comprimido. El material de sellado puede cubrir una o más superficies del stent, es decir, se puede localizar a lo largo de una pared interior o exterior o ambas, y preferiblemente se extiende a través del extremo proximal o una porción proximal del stent. El material de sellado ayuda a impedir cualquier intento de flujo de sangre alrededor de la primera prótesis, por ejemplo entre la primer prótesis y la pared arterial, y alrededor de una o más prótesis de derivación después de haber sido desplegada dentro del lumen de la primera prótesis (descrito con más detalle posteriormente). En modalidades preferidas de la invención, el material de sellado se estira o cubre una porción del extremo proximal del stent y a lo largo de al menos una porción de la pared externa del stent. En algunas modalidades de la invención, puede ser deseable para la porción del material de sellado cubrir la porción proximal del stent para incluir uno o más orificios, aberturas, puntos, ranuras, manguitos, orejas, sitios rebajados, guías o lo similar para colocar un cable guia, para colocar un componente de sistema, tal como una segunda prótesis, y/o para encajar, preferiblemente acoplar coincidentemente, uno o más componentes del sistema, tal como una segunda prótesis. Por ejemplo, un material de sellado configurado como una cubierta o lo similar, y que tiene un orificio, puede ocluir parcialmente el lumen de stent. Estas aberturas se pueden configurar diversamente, primariamente para conformar su uso. Estas estructuras promueven el lado propio mediante la colocación lateral de una o más, preferiblemente múltiples, prótesis dentro de la primera prótesis, y, en algunas modalidades de la invención, el material de sellado se puede configurar o adaptar para asistir en el mantenimiento de cierta forma del sistema o componente desplegado totalmente. Además, estas aberturas pueden existir antes del despliegue de la prótesis, o se pueden formar en la prótesis como parte de un procedimiento de despliegue. Las varias funciones de las aberturas serán evidentes de la descripción posterior. En modalidades ejemplares de la invención, el material de sellado es una cubierta de espuma que tiene un orificio único. El material de sellado se puede unir al stent por cualquiera de una variedad de conectores, incluyendo una pluralidad de suturas convencionales de fluoruro de polivinilideno, polipropileno, Dacron® o cualquier material adecuado y unido a esto. Otros métodos de unión del material de sellado al stent incluyen adhesivos, soldadura ultrasónicas, ajuste de interferencia mecánica y grapas. Uno o más marcadores se pueden disponer opcionalmente en o sobre el stent entre el extremo proximal y el extremo distal. Preferiblemente, dos o más marcadores se dimensionan y/o colocan para identificar una ubicación en la prótesis, o para identificar la posición de la prótesis, o su porción, en relación con un aspecto anatómico u otro componente del sistema. La primer prótesis es usualmente desplegada en una pasaje arterial corriente arriba de un aneurisma, y funciona para abrir y/o expandir la arteria, para colocar apropiadamente y anclar los varios componentes del sistema, y, en combinación con otros componentes, sellar el sistema o sus porciones de las obturaciones de fluido. Por ejemplo, la prótesis de sellado se puede desplegar dentro del cuello infra-renal, entre un aneurisma aórtico abdominal y las arterias renales de un paciente, para asistir en la reparación de un aneurisma aórtico abdominal. Las figuras 27-29 muestran una prótesis de sellado ejemplar de la presente invención. Prótesis de sellado 1002 incluye un reticulado de auto-expansión cilindrico, u oval, soporte, o stent 1016, usualmente hecho de una pluralidad de postes interconectados 1018. El stent 1016 define un espacio interior o lumen 1020 que tiene dos extremos abiertos, un extremo proximal 1022 y un extremo distal 1024. Uno o más marcadores 1026 se pueden disponer opcionalmente en o sobre el stent entre el extremo proximal 1022 y el extremo distal 1024. El stent 1016 puede incluir adicionalmente al menos dos pero preferiblemente ocho (como se muestra en la figura 28) patas longitudinales separadas aparte 1028. Preferiblemente, existe una pata que se extiende de cada vértice 1030 de diamantes formado por postes 1018. Al menos una para, pero preferiblemente cada pata, incluye una saliente 1032 adyacente a su extremo distal el cual permite para el stent 1016 ser recuperable en su aparato de suministro después de su despliegue casi completo o parcial de manera que se puede girar, o de otra manera recolocar para una alineación apropiada. La figura 29 muestra el material de sellado 1034 que cubre el extremo proximal 1022 de obturación de stent 1002. En la modalidad ejemplar mostrada en la figura 29, la prótesis de sellado 1002 incluye un material de sellado 1034 que tiene una primer abertura u orificio 1036 y una segunda abertura o ranura 1038. El material de obturación cubre al menos una porción del interior o exterior del stent, y más preferiblemente cubre sustancialmente todo el exterior del stent. Por ejemplo, el material de obturación 1034 se puede configurar para cubrir el stent 1016 del extremo proximal 1022 al extremo distal 1024, pero preferiblemente no cubre las patas longitudinales 1028. El material de sellado 1034 ayuda a impedir cualquier intento de flujo de sangre alrededor de las prótesis de derivación 1004 y 1006 después de haber sido desplegado (como se muestra en la figura 27) y del flujo alrededor de la obturación de stent 1002 por si misma. Para esta modalidad, el material de sellado 1034 es un miembro compresible u obturación ubicada a lo largo del exterior del stent 1016 y al menos una porción del interior del stent 1016. Las segundas prótesis 1004 y 1006 pueden comprender stent-injertos tal como se describen con respecto a la figura 24 y se pueden recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos como se describe anteriormente. En otras palabras, el stent y/o material de injerto se pueden recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o componentes descritos anteriormente que utilizan cualquiera de los polímeros y procedimientos descritos anteriormente. La obturación de stent 1002 también se puede recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente. En otras palabras, el stent y/o material de sellado se pueden recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente que utilizan cualquiera de los polímeros y procedimientos descritos anteriormente. En particular, rapamicina y heparina pueden ser de importancia para prevenir hiperproliferación de células del músculo liso y trombosis. Otros fármacos, agentes y/o compuestos se pueden utilizar también. Por ejemplo fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la re-endotelialización se puede utilizar para facilitar la incorporación de la prótesis en organismo vivo. También, material embólico se puede incorporar en el stent-injerto para reducir la probabilidad de endo-fugas. Es importante notar que el sistema descrito anteriormente para reparar aneurismas aórticos abdominales es un ejemplo de dicho sistema. Un número de sistemas de reparación aneurismales que comprenden stent-injertos se puede recubrir con los fármacos, agentes y/o compuestos apropiados, así como sus combinaciones. Por ejemplo, aneurismas de aorta torácica se pueden reparar en una manera similar. Con respecto al tipo de aneurisma o su posición dentro del organismo vivo, los componentes que comprenden el sistema de reparación se pueden recubrir con el fármaco, agente y/o compuesto apropiado como se describe anteriormente con respecto al stent-injertos. Una dificultad asociada con el tratamiento de aneurismas, específicamente aneurismas aórticas abdominales específicamente, es endofugas. Una endofuga se define generalmente conforme la persistencia del flujo sanguíneo externo del lumen del stent-injerto, pero dentro del saco aneurismal o segmento vascular adyacente a ser tratado con el stent-injerto. Esencialmente, las endofugas son causadas por uno o dos mecanismos primarios, en donde cada mecanismo tiene un número de modalidades posible. El primer mecanismo involucra el sellado incompleto o exclusión del saco aneurismal o segmento de vaso. El segundo mecanismo involucra el flujo retrogrado. En este tipo de endofuga, el flujo sanguíneo en el saco aneurismal se invierte debido al flujo retrogrado de vasos colaterales de patente, particularmente las arterias lumbares o la arteria mesentérica inferior. Este tipo de endofuga puede ocurrir aún cuando un sello completo se ha logrado alrededor del stent-injerto. También es posible que una endofuga puede desarrollar debido a la deficiencia del stent-injerto, por ejemplo, un desgarre en el tejido de injerto. Endofugas se pueden clasificar por tipo. Una endofuga de tipo I es una fuga peri-injerto en los sitios de unión proximal o distal de los stent-injertos. Esencialmente, este tipo de endofuga ocurre cuando un canal de peri-injerto persistente de flujo sanguínea se desarrolla debido a un sello inefectivo o inadecuado en los extremos del stent-injerto. Existe un número de causas posibles de una endo-fuga tipo I, incluyendo dimensionamiento inapropiado del stent-injerto, migración del stent-injerto, expansión de stent-injerto incompleta y una forma irregular del lumen arterial. Una endofuga tipo II es flujo sanguíneo colateral persistente en el saco aneurismal de una rama patente de la aorta. Esencialmente, la presión en el saco aneurismal es menor que las ramas colaterales, con lo cual causa un flujo sanguíneo retrogrado. Fuentes de endofugas de tipo II incluyen las arterias renales de accesorio, arterias testiculares, las arterias lumbares, arteria sacral media, arteria mesentérica inferior y la arteria espinal. Una endofuga de tipo III puede ser causada por la deficiencia estructural del sistema de reparación de aneurisma aórtica abdominal o sus componentes, por ejemplo, los stent-injertos. Una endofuga tipo III también puede ser causada por una deficiencia de unión en sistemas que emplean componentes modulares. Fuentes de endofugas tipo III incluyen desgarres, rasgaduras u orificios en el tejido del stent-injerto, dimensionados inapropiados de los componentes modulares y superpuestos limitados de los componentes modulares. Una endofuga tipo IV es flujo sanguíneo a través del propio material de injerto. El flujo sanguíneo a través de los poros del material de injerto o a través de orificios pequeños en el tejido causados por las grapas o suturas que unen el material de injerto al stent. Flujo sanguíneo a través de los poros usualmente ocurre con tejidos de injerto altamente porosos. Una endofuga tipo V o endotensión es una presurízación persistente o recurrente del saco aneurismal sin cualquier endofuga detectable radiológicamente. Causas posibles de una endofuga tipo V incluyen transmisión de presión mediante trombos, material de injerto altamente poroso, o el lumen aórtico adyacente. Existe un número de opciones de tratamiento posibles para cada tipo de endofugas descritas anteriormente. La opción de tratamiento particular depende principalmente de la causa de endofuga y las opciones no son siempre exitosas. La presente invención esta dirigida a una modificación de sistemas o dispositivos de reparación de aneurisma aórtico abdominal endovascular existentes, tales como dispositivos ejemplares descritos aquí, que tiene la intención de eliminar o reducir sustancialmente la incidencia de endofugas. La modificación comprende el recubrimiento de al menos una porción de varios componentes que comprenden un sistema de reparación de aneurisma aórtico abdominal con fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación de la herida como se describe posteriormente. Por ejemplo, porciones del sistema ejemplar 1000, ilustradas en la figura 27, se pueden recubrir con uno o más fármacos agentes y/o compuestos que inducen o promueven el procedimiento de curación de la herida, con lo cual reduce o reduce sustancialmente el riesgo de endofugas. Puede ser ventajoso particularmente recubrir los extremos de las dos segundas prótesis 1004 y 1006 y la primera prótesis completa 1002, como estas son regiones más similares para endofugas. Sin embargo, los recubrimientos del stent-injerto completo, es decir el material de injerto y stent, puede proveer beneficios dependiendo del tipo de endofuga. Ya que no siempre es posible detener las endofugas utilizando métodos disponibles actualmente, el uso de agentes de curación de la herida, suministrados localmente, de acuerdo con la presente invención puede servir para detener efectivamente o prevenir endofugas aguda y crónica. Es importante notar que la presente invención se puede utilizar en combinación con cualquier sistema de reparación de aneurisma aórtico abdominal, o con cualquier otro tipo de componente de injerto donde la fuga es un problema potencial. La presente invención se puede utilizar junto con endofugas tipo I, III, IV y V.

La curación de heridas normal ocurre esencialmente en tres etapas o fases, que tienen un cierto grado de superposición. La primera fase es una migración celular e inflamación. Esta fase dura varios días. La segunda fase es la proliferación de fibroblastos de dos a cuatro semanas con síntesis nueva de colágeno. La tercera fase es la remodelación de la cicatriz y usualmente dura de un mes a un año. La tercera fase incluye entrelazamiento de colágeno y cambio de colágeno activo. Como se establece anteriormente, existen ciertos fármacos, agentes y/o compuestos que se pueden suministrar localmente al sitio de reparación, vía el sistema de reparación, que promueve la curación de la herida que a su vez puede eliminar o reducir sustancialmente la incidencia de endofugas. Por ejemplo, la producción de colágeno incrementada tempranamente en la curación de la herida conduce a una mayor resistencia de la herida. En consecuencia, el colágeno se puede combinar con el sistema de reparación para incrementar la resistencia de la herida y promover agregación de plaquetas y formación de fibrina. Además, ciertos factores de crecimiento se pueden combinar con el sistema de reparación para promover la agregación de plaquetas y la formación de fibrina así como para incrementar la resistencia de la herida. El factor de crecimiento derivado de plaquetas induce mitosis y es el principal mitógeno en suero para crecimiento en tejido conectivo. El factor de plaquetas 4 es una proteina de liberación de plaquetas que promueve coagulación sanguínea mediante neutralización de heparina. El factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de plaquetas 4 son importantes en la inflamación y reparación. Estos son activos para mitocitos, neutrófilos, células del músculo liso fibroblastos humanos y células de inflamación. La transformación del factor-ß de crecimiento es una parte de una familia de complejos de hormonas de polipéptido o factores biológicos que se producen por el cuerpo para controlar el crecimiento, división y naduración de células sanguíneas por la médula ósea. La transformación del factor ß de crecimiento se encuentra en tejidos y plaquetas, y se implanta para estimular la proteina, colágeno y contenido de ADN total en cámaras de heridas implantadas in vivo. La transformación del factor ß de crecimiento en combinación con colágeno ha sido mostrada por ser extremadamente efectiva en curación de la herida. Una serie de reacciones toman lugar en el cuerpo en cualquier momento en que comience a coagular la sangre. Un iniciador principal de estas reacciones es un sistema de enzimas llamado el factor de tejido/complejo Vlla. En consecuencia, el factor de tejido/complejo Vlla se puede utilizar para promover la formación de coagulo de sangre y de esta manera aumenta la curación de la herida. Otros agentes que son conocidos para iniciar la formación de trombos incluyen trombina, fibrina, iniciador de plasminogina-activador, difosfato de adenosina y colágeno. El uso de estos fármacos, agentes y/o compuestos junto con los varios componentes del sistema de reparación se pueden usar para eliminar o reducir sustancialmente la incidencia de endofugas a través de la formación de coágulos de sangre y curación de la herida. El stent y/o material de injerto que comprenden los componentes del sistema 1000 se pueden recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente. Los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente se pueden fijar a una porción de los componentes o a todos los componentes que utilizan cualquiera de los materiales y procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos se pueden incorporar en una matriz polimérica o fijar directamente a varias porciones de los componentes del sistema. El o los polímeros particulares utilizados dependen del material particular en el cual se fija. Además, el fármaco, agente y/o compuesto particular también puede afectar la selección del o los polímeros. Como se describe anteriormente, otros dispositivos médicos implantables que se pueden recubrir con varios fármacos, agentes y/o compuestos incluyen grapas y suturas quirúrgicas. Estos dispositivos médicos se pueden recubrir con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente para tratar varias condiciones y/o para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción de organismos para el implante del dispositivo. La figura 30 ilustra una grapa quirúrgica sin aislamiento o no recubierta 3000. La grapa 3000 se puede formar de cualquier material biocompatible adecuado que tiene los requerimientos de resistencia requeridos para una aplicación dada. Generalmente, las grapas quirúrgicas comprenden acero inoxidable. La figura 31 ilustra una modalidad ejemplar de una grapa quirúrgica 3000 que comprende una multiplicidad de orificios con salida 3002, que preferiblemente contiene uno o más fármacos, agentes y/o compuestos como se describe anteriormente. Uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden inyectar en orificios con salida 3002 con o sin una mezcla polimérica. Por ejemplo en una modalidad ejemplar, el orificio con salida 3002 se puede dimensionar tal que uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden inyectar directamente aquí y se eluyen en una velocidad específica basada en el tamaño de los orificios con salida 3002. En otra modalidad ejemplar, uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden mezclar con el polímero apropiado, que controla la velocidad de elusión, y se inyecta en o se carga en los orificios con salida 3002. En aún otra modalidad ejemplar alterna, uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden inyectar en o cargar en los orificios con salida 3002 y después se cubren con un polímero para controlar la velocidad de elusión. La figura 32 ilustra una modalidad ejemplar de una grapa quirúrgica 3000 que comprende un recubrimiento 3006 que cubre sustancialmente su superficie completa. En esta modalidad, uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden fijar directamente a la grapa 3000 utilizando cualquier número de técnicas conocidas que incluyen rociado o inmersión, o uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden mezclar con o incorporar en una matriz polimérica y después se fijan a la grapa 3000. De manera alternativa uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden fijar directamente a la superficie de la grapa 3000 y después una barrera de difusión se puede aplicar sobre la capa de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Aunque cualquier número de fármacos, agentes y/o compuestos se pueden usar junto con la grapa quirúrgica 3000 para tratar una variedad de condiciones y/o para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción de organismos para el implante de la grapa 3000, en una modalidad preferida, la grapa quirúrgica 3000 se recubre con un anti-proliferante. La ventaja de dicho dispositivo es que el recubrimiento anti-proliferante puede funcionar como una defensa profiláctica contra hiperplasia neo-intima. Como se describe anteriormente, la hiperplasia neo-intima frecuentemente sucede en el sitio del cuerpo que tendrá lesiones, por ejemplo, sitios anastomáticos, ya sea tejido a tejido o tejido a implante, que son frecuentemente sitios de eventos hiperplásticos. Al utilizar una grapa que comprende un agente antiproliferante, al incidencia de hiperplasia neo-íntima se puede reducir o eliminar sustancialmente. La rapamicina es un anti-proliferante conocido que se puede utilizar sobre o en la grapa quirúrgica 3000 y se puede incorporar en cualquiera de los materiales poliméricos descritos anteriormente. Un beneficio adicional de utilizar rapamicina es su acción como un anti-inflamatorio. La acción doble no solamente funciona para reducir hiperplasia neo-intima sino la inflamación también. Como se usa aquí, la rapamicina incluye rapamicina, sirolimus, everolimus y todos los análogos, derivados y conjugados que unen FKBR12 y otras inmunofilinas y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de MTOR. En aún otra modalidad ejemplar alterna, la grapa quirúrgica 3000 se puede fabricar de un material, tal como un material polimérico, que incorpora uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Con respecto a la modalidad particular, la velocidad de elusión de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se puede controlar como se describe anteriormente. Haciendo referencia a la figura 33, aquí se ilustra una sección de material de sutura 4000. La sutura 4000 puede comprender cualquier material adecuado comúnmente utilizado en la fabricación de suturas absorbibles o no absorbibles. Como se ilustra, la sutura 4000 comprende un recubrimiento 4002 de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Como en el recubrimiento en la grapa quirúrgica 3000, uno o más fármacos agentes y/o compuestos se pueden aplicar directamente a la sutura 4000 o se pueden mezclar o incorporar en una matriz polimérica y después fijar a la sutura 4000. También como se describe anteriormente, uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden fijar a la sutura 4000 y después una barrera de difusión o recubrimiento superior se puede fijar a uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para controlar la elusión o velocidad de liberación. La figura 34 ilustra una sección de material de sutura 4000 impregnado con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos 4004. Uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden impregnar directamente ene. material de sutura 4000, incorporado en una matriz polimérica y después impregnado en el material de sutura 4000. De manera alternativa, uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden impregnar en el material de sutura 4000 y después cubrir con un material polimérico. En aún otra modalidad ejemplar alterna, la sutura 4000 se puede formar de un material, por ejemplo, un material polimérico que incorpora uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Por ejemplo, uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden mezclar con la matriz polimérica y después de extruyen y/o forman mediante un método de inmersión del material de sutura. El o los polímeros particulares utilizados dependen del material particular en el cual se fijan. Además el fármaco, agente y/o compuesto particular también pueden afectar la selección de polímeros. Se puede utilizar rapamicina con poli(fluoruro de vinilideno)hexafluoropropileno. La introducción de dispositivos médicos en un organismo vivientes, y más particularmente en la vasculatura de un organismo vivo, provoca una respuesta por el organismo vivo. Usualmente el beneficio provisto por el dispositivo médico excede por mucho cualquiera de las complicaciones asociadas con la respuesta del organismo vivo. La endotelialización es una manera o medio preferible de hacer dispositivos fabricados de materiales sintéticos más compatibles con la sangre. El endotelio es una capa sencilla de células endoteliales que forman el forro de los vasos sanguíneos. El endotelio ilustra intercambios entre sangre y tejidos circundantes y se rodea por una lámina basal, es decir, matriz extracelular que separa las capas de epitelio y otros tipos de células, incluyendo grasa y células del músculo de tejido conectivo. Células endoteliales cubren o forran la superficie interna del sistema vascular completo, incluyendo corazón, arterias, venas, capilares y cualquiera entre estos. Células endoteliales controlan el pasaje de materiales y el transito de glóbulos blancos dentro y fuera de la corriente sanguínea. Aunque los vasos sanguíneos más grandes comprenden capas múltiples de diferentes tejidos, los vasos sanguíneos más pequeños consisten esencialmente de células endoteliales y una lamina basal. Células endoteliales tienen una gran capacidad de modificar o ajustar sus números y arreglos para adaptar los requerimientos locales. Esencialmente, si no fuera para multiplicación y remodelación de células endoteliales, la red de crecimiento y reparación de vasos/tejidos sanguíneos puede ser imposible. Aún en un organismo vivo adulto, células endoteliales a través del sistema vascular retienen una capacidad para división celular y movimiento. Por ejemplo, si una porción de una vena o arteria pierde células endoteliales a través de daño o enfermedad, células endoteliales cercanas proliferan y migran al área afectada a fin de cubrir la superficie expuesta. Células endoteliales no solamente reparan áreas que pierden células endoteliales, son capaces de crear nuevos vasos sanguíneos. Además, y directamente relacionado con la presente invención, nuevamente células endoteliales formadas cubrirán dispositivos médicos ¡mplantables, incluyendo stent y otros dispositivos similares. Como se establece anteriormente, la endotelialización es un medio para hacer dispositivos fabricados de materiales sintéticos más sangre compatible y de esta manera más aceptable para el organismo vivo. Para la introducción de ciertos dispositivos médicos cualquiera en la vasculatura, un objetivo en la reducción de trombogenicidad del dispositivo médico. Este es dispositivo especifico, por ejemplo, ciertos dispositivos médicos requieren formación de trombo para curación y fijación. Por lo tanto, la endotelialización de estos dispositivos médicos específicos es preferible. La fuente de células endoteliales antologas es crucial y de esta manera una etapa de amplificación es preferible para obtener suficientes células para cubrir la superficie expuesta completa del dispositivo médico con respecto a la complejidad del diseño del dispositivo médico. En consecuencia, puede ser preferible recubrir el dispositivo médico o proveer algunos medios localizados para la introducción de un químico, agente, fármaco, compuesto y/o elemento biológico para la promoción o proliferación de células endoteliales en el sitio del implante. De acuerdo con una modalidad ejemplar, dispositivos médicos intraluminales implantables, tales como stents, se pueden fijar con, en cualquiera de las maneras descritas anteriormente, con factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF, que actúa selectivamente en células endoteliales. Factor de crecimiento endotelial vascular y sus varias isoformas relacionadas se pueden fijar directamente a cualquiera de los dispositivos médicos ilustrados y descritos aquí por cualquiera de los medios descritos aquí. Por ejemplo, se pueden incorporar en una matriz polimérica o fijar directamente al dispositivo médico. Otros factores que promueven la estimulación de células endoteliales incluyen miembros de la familia de factor de crecimiento de fibroblasto. Varios agentes que aceleran migración celular pueden incrementar endotelialización, incluyendo agentes que sobre-regulan las integrinas. Óxido nítrico puede promover endotelialización. Además, agentes proangiogénicos pueden estimular la endotelialización. De manera alternativa, el dispositivo médico se puede fabricar de un material el cual por sus características del material físicas promueven la migración de endotelio hacia el dispositivo. Esencialmente, ya que el organismo vivo crea células endoteliales, cualquier material o recubrimiento que atrae células endoteliales puede ser preferible. Es conocido generalmente en la técnica que la aplicación de una capa superior de un material biocompatible, por ejemplo, un polímero, se puede utilizar para controlar la elusión de una dosificación terapéutica de un fármaco, agente y/o compuesto farmacéutico, o sus combinaciones, de un recubrimiento de base del dispositivo médico, por ejemplo, un recubrimiento de base de stent. La capa base generalmente comprende una matriz de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos y un material biocompatible tal como un polímero. El control sobre elusión resulta de una barrera física, una barrera química, o una combinación de barrera física y química suministrada por el material de capa superior. Cuando el material de capa superior actúa como una barrera física, la elusión se controla mediante la variación del grosor de la capa superior, con lo cual cambia la longitud de la trayectoria de difusión para los fármacos, agentes y/o compuestos para difundir fuera de la matriz de capa base. Esencialmente, los fármacos, agentes y/o compuestos en la matriz de capa base se difunden a través de espacios intersticiales en la capa superior. En consecuencia, entre más gruesa sea la capa superior, más larga es la trayectoria de difusión, e inversamente, entre más delgada sea la capa superior, más corta es la trayectoria de difusión. Es importante notar que el grosor de capa base y la capa superior se puede limitar por el perfil completo del dispositivo médico. Para acción como una barrera química, la capa superior preferiblemente comprende un material que es menos compatible con los fármacos, agentes y/o compuestos para prevenir sustancialmente o disminuir la difusión, o es menos compatible con la matriz de capa base para proveer una barrera química de los fármacos, agentes y/o compuestos, debe cruzar antes de ser liberados. Es importante notar que la concentración de los fármacos, agentes y/o compuestos puede afectar la velocidad de difusión; sin embargo, la concentración de los fármacos, agentes y/o compuestos está dirigida a una cierta extensión por la dosificación terapéutica requerida como se describe aquí. En una modalidad ejemplar, un dispositivo médico tal como stent, puede utilizar un material polimérico que actúa primariamente como una barrera química para el control de elusión de rapamicina del stent. Como se usa aquí, la rapamicina incluye rapamicina, sirolimus, everolimus y todos los análogos, derivados y conjugados que unen FKBP12, y otras inmunofilinas y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo inhibición de mTOR. En esta modalidad ejemplar, el recubrimiento comprende un fármaco, agente y/o compuesto de capa base y una matriz polimérica con una capa superior que incluye solamente un polímero. El polímero de capa base y el polímero de capa base son inmiscibles o incompatibles, con lo cual crea la barrera química. Comparaciones, sin embargo, se hacen con capa base y capas superiores que comprenden los mismos polímeros exactos o con polímeros que contienen los mismos constituyentes en diferentes relaciones. Aunque el mecanismo de control primario es la barrera química, la capa superior también provee una barrera física limitada, como será descrito consecutivamente. En esta modalidad ejemplar, la capa base puede comprender cualquier fluoropolímero adecuado y la capa superior puede comprender cualquier acrilato o metacrilato adecuado. En modalidades preferidas, los fármacos, agente y/o compuesto de capa base/matriz polimérica comprenden el copolímero de fluoruro de polivinilideno-co-hexafluoropropileno (PVDF/HFP) como se describe anteriormente en detalle. Los copolímeros utilizados en esta modalidad de capa base ejemplar comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno en relación en peso de sesenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno a cuarenta por ciento en peso de hexafluoropropileno. El polímero de capa superior puede, como se describe anteriormente, comprender cualquier acrilato acrilato o metacrilato adecuado.

En la modalidad preferida, el polímero de capa superior comprende poli(n-butilmetacrilato) o BMA. PVDF/HFP y BMA son polímeros inmiscibles o incompatibles que cuando se mezclan y precipitan de la solución utilizando técnicas conocidas experimentan separación de fase. Es esta incopatibilidad que permite una capa superior de un polímero acrílico para actuar como una barrera química (mecanismo primario) y barrera física (mecanismo secundario) para la liberación de un fármaco, agente y/o compuesto, tal como rapamicina, de la matriz de capa base. La combinación de una capa base PVDF/HFP y una capa superior BMA ofrece un número de ventajas sobre otras combinaciones, incluyendo durabilidad incrementada, resbalado incrementado y control de velocidad de elusión incrementado. PVDF/HFP es un polímero flexible. Polímeros flexibles resultan en recubrimientos de dispositivo médico más durables conforme tienden a moverse o proporcionarse conforme el stent u otro dispositivo experimentan deformaciones. Poli(n-butilmetacrílato) o BMA es un polímero más termoplástico que un polímero más elastoméríco, y por lo tanto más rígido que PVDF/HFP. Un polímero más rígido iguala una superficie más rígida y una superficie más rígida es una superficie más resbaladiza. El resbalado de la capa superior de polímero es importante durante el suministro y despliegue del dispositivo como se describe en detalle aquí. Un recubrimiento resbaladizo es ventajoso particularmente en el suministro de stent de auto-expansión los cuales requieren usualmente la retracción de una vaina de suministro. Si el recubrimiento no es resbaladizo, la retracción de la vaina de suministro puede remover una posición del recubrimiento, incluyendo los fármacos, agentes y/o compuestos que los contienen. Los recubrimientos resbaladizos también son ventajosos para stents expandibles de balón donde la separación de stent/balón durante el despliegue también puede remover el recubrimiento. Polímeros acrílicos utilizados junto con fluoropolímeros son excelentes barreras químicas y físicas como se describe anteriormente y de esta manera proveen control de velocidad de elusión incrementado. Aunque los recubrimientos en esta modalidad ejemplar se pueden utilizar en cualquier número de dispositivos médicos implantables como se describe aquí, las modalidades de recubrimiento ejemplares descritas posteriormente se utilizan junto con stents de auto-expansión de níquel-titanio. Haciendo referencia ahora a la figura 49, aquí se ilustra curvas de liberación de fármaco in vivo para un número de formulaciones de recubrimiento de fluoropolímero/fluoropolímero y fluoropolímero/acrílíco. El procedimiento in vivo involucra la evaluación de las características de elusión de stents que eluyen rapamicina con un número de formulaciones de recubrimiento de polímero para la capa base y la capa superior. Cerdos son una especie de animales establecidos para estudios de stent intravascular y aceptados para dichos estudios por agencias reguladoras apropiadas. Este estudio in vivo utiliza cerdos macho de la especie Sus Scrofa y cerdos de raza Yoorkshire. Stents S.M.A.R.T. ™, disponibles de Cordis Corporation, se colocan en las arterias iliaca y femoral, stents PALMAZ® GENESIS™, disponibles de Cordis Corporation, se colocan en las arterias renales y stents CYPHER™, disponibles de Cordis Corporation, se colocan en arterias coronarias. Un tercio de los cerdos se sacrifican sin dolor en cada uno de los días 2, 4 y 8 y los stents y vasos circundantes se extraen y analizan para contenido de fármaco. Los datos presentados en la figura 49 representan la liberación de rapamicina in vivo de stents S.M.A.R.T.™ recubiertos, los cuales como se describe aquí, son stents de níquel-titanio de veinte milímetros de longitud. La relación en peso de rapamicina al polímero es treinta/setenta para cada capa base de PVDF/HFP y treinta y tres/sesenta y siete para capa base de polietileno-co-vinilacetato/poli(n-butilmetacrilato) (EVA/BMA). La curva 4902 representa la velocidad de liberación de elusión para un stent recubierto con un PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y capa base de rapamicina con ciento sesenta y siete microgramos de capa superior de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP). La curva 4904 representa la velocidad de liberación de elusión para un stent recubierto con una capa base de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y rapamicina con trescientos cincuenta microgramos de capa superior de PVDF/HFP (relación en peso ochenta y cinco/cincuenta de VDF:HFP). La curva 4906 representa la velocidad de liberación de elusión para un stent recubierto con capa base de EVA/BMA y rapamicina (treinta y tres por ciento de EVA, treinta y tres por ciento de BMA y treinta y tres por ciento de rapamicina) con una capa superior de BMA de trescientos cincuenta microgramos. La curva 4908 representa la velocidad de liberación de elusión para un stent recubierto con una capa base de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y rapamicina con una capa superior de BMA de ciento cincuenta microgramos. La curva 4910 representa la velocidad de liberación de elusión para un stent recubierto con una capa base de PDVF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y rapamicina con una capa superior de BMA de trescientos cincuenta microgramos. La curva 4912 representa la velocidad de liberación de elusión para un stent recubierto con una capa base de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y rapamicina con una capa superior de BMA de cuatrocientos noventa microgramos. Los datos representados en la figura 49 proveen un entendimiento de la velocidad de elusión de rapamicina de varias combinaciones de recubrimiento. Una capa base de PVDF/HFP con una capa superior de PVDF/HFP provee una barrera física menor para la elusión de fármaco, y una barrera química mínima debido a que la capa base y capa superior son químicamente idénticas. Una capa superior de BMA en una capa base de EVA/BMA provee una barrera física debido a la compatibilidad entre la matriz de fármaco de EVA/BMA y las químicas de capa superior de BMA. La capa superior de BMA provee una barrera más efectiva ligeramente para elusión debido a la diferencia en las químicas de la matriz de capa base (EVA/BMA) y capa superior (BMA solamente). La barrera más sustancial para la elusión de rapamicina, sin embargo, se observa con una matriz de capa base de PVDF/HFP y una capa superior de BMA debido a la barrera química que resulta de las químicas incompatibles del polímero. Aún dentro de la barrera química, sin embargo, cambios en el grosor o densidad de la capa superior, aún proveen niveles adicionales de barreras físicas para la elusión del fármaco, resultando en un sistema de recubrimiento que provee una barrera química y una física para controlar la liberación de un compuesto farmacéutico como se indica en las curvas 4908, 4910 y 4912. La idea de utilizar químicas incompatibles del polímero junto con la variación del grosor de la capa superior de acuerdo con la presente invención toma ventaja de que pueden ser vistas normalmente como un aspecto negativo de incompatibilidad química para lograr el efecto deseado. Como se indica en la curva 4912, la liberación de elusión pico en tres días es sustancialmente menor que el cincuenta por ciento, con lo cual la liberación de elusión pico en tres días para una capa base de PVDF/HFP y una capa superior de PVDF/HFP es sustancialmente mayor que el setenta y cinco por ciento como se indica en la curva 4902. Aunque es demostrado aquí con ejemplos específicos de un copolímero de PVDF/HFP (relación en peso sesenta-cuarenta de VDF:HFP) y un polímero de BMA, el concepto puede aplicar a cualquier polímero en la familia de fluoropolímeros en combinación con cualquier polímero en la familia de acrílicos (poli(alquil)acrilato y poli(alquil)met)acrilato). Haciendo referencia a la figura 50, aquí se ilustran curvas de liberación de fármaco in vitro para las mismas formulaciones de recubrimiento fluoropolimero/acrílico descritas anteriormente con respecto a la figura 49. En procedimientos de prueba in vitro, los stents se exponen a flujo continuo de un medio de agente tensioactivo por un periodo de veinticuatro horas. La exposición del medio causa elusión del fármaco, agente y/o compuesto (rapamicina en su ejemplo) para los stents. El flujo del medio esta dirigido a través de un espectrofotometro ultravioleta/visible, y la concentración de rapamicina que eluye desde el stent se determinan como una función del tiempo. Los cálculos se hacen basados en la fracción de rapamicina liberada comparada con el contenido de fármaco total, cornos e determina de un ensayo de contenido de fármaco en stents del mismo lote. Los resultados de la prueba in vitro son similares a los resultados de la prueba in vivo. Esencialmente, la revisión de 5002, 5004, 5006, 5008, 5010 y 5012 indica que una vez más nuevamente, la barrera más sustancial para la elusión de rapamicina se observa con una matriz de capa base de PVDF/HFP y una capa superior de BMA debido a que la barrera química resulta de las químicas incompatibles del polímero y la barrera física se provee por la capa superior más gruesa como se muestra por la curva 5012. También es interesante notar que el stent recubierto con una matriz de capa base de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y una capa superior de BMA es más durable que el stent recubierto con una matriz de capa base de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP) y una capa superior de PVDF/HFP (relación en peso sesenta/cuarenta de VDF:HFP). El diseño de un dispositivo médico implantable recubierto que eluye un fármaco, agente y/o compuesto terapéutico requiere el balance de un número de factores de diseño. Por ejemplo, la adición de un recubrimiento a un dispositivo médico implantable altera el perfil del dispositivo el cual a su vez puede tener un impacto en el suministro del dispositivo. Más específicamente, la adición de un recubrimiento en un stent incrementa el diámetro del stent, el cual a su vez puede hacer el suministro más difícil. En consecuencia, puede ser preferible minimizar el grosor del recubrimiento mientras incrementa la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéutico. Al incrementar la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéutico puede incrementar su velocidad de elusión en el tejido circundante o corriente sanguínea. Al incrementar la velocidad de elusión puede a su vez agotar el fármaco, agente y/o compuesto prematuramente. Por lo tanto, la presente invención, provee un mecanismo con el cual las concentraciones del fármaco, agente y/o compuesto pueden incrementar mientras mantiene el control sobre la velocidad de elusión y mantiene el perfil más bajo. Esencialmente, la barrera química y física provista por la capa superior en métodos de dos capas provee un medio para incrementar las concentraciones del fármaco, agente y/o compuesto, si es preferible, mantener un perfil inferior, si es preferible, y mantener más control preciso sobre velocidades de elusión. Además, es importante enfatizar las capas múltiples, métodos e polímeros múltiples ofrecen las ventajas de durabilidad, flexibilidad y resbaladizo que un método de capa sencilla no es capaz de proveer. Enfermedades vasculares incluyen enfermedades que afectan áreas que contienen vasos sanguíneos. Por ejemplo, la estenosis es un estrechamiento o constricción del lumen arterial en un organismo viviente (por ejemplo humano) usualmente debido a aterosclerosis/enfermedad cardiaca coronaria (CDH). Restenosis es una recurrencia de estenosis después de una intervención percutánea tal como angioplastia y colocación de stent. Los mecanismos subyacentes de restenosis comprenden una combinación de efectos de rechazo de vaso, remodelación vascular negativa, formación de trombo e hiperplasia neoíntima. Se ha mostrado que la restenosis después de la angioplastia de balón es principalmente debido a la remodelación de vaso e hiperplasia neoíntima y después la colocación de stent es principalmente debido a hiperplasia neo-íntima. El tratamiento de estenosis y restenosis varía. La estenosis causada por CHD frecuentemente afecta la calidad de vida y puede conducir a apoplejía, ataque cardiaco, muerte repentina y pérdida de extremidades en función de una contención de extremidad de la estenosis. La re-canalización de los vasos sanguíneos también puede necesitar tratar individuos que padecen de estenosis y restenosis. La derivación coronaria se puede utilizar para re-vascularizar el corazón y restaurar el flujo sanguíneo normal. En otros casos, la angioplastia de balón se puede conducir e incrementar el tamaño del lumen de las áreas afectadas. Generalmente, estos tratamientos tratan los problemas asociados con estenosis, pero también crean el problema de restenosis que puede resultar en recurrencia de síntomas cardiacos y mortalidad. Además, estos tratamientos no son curativos en la naturaleza, y por lo tanto generalmente no se utilizan hasta que ha ocurrido la progresión de la enfermedad significante. Un tipo de estenosis es aterosclerosis. La aterosclerosis afecta las arterias mediana y grande y se caracteriza por un engrosamiento intramural, desigual que invade el lumen arterial y, en forma más severa, causa obstrucción. La placa aterosclerótica consiste de una acumulación de lípidos intracelulares y extracelulares, células del músculo liso y matriz de tejido conectivo. La lesión temprana de aterosclerosis es la linea grasa que se desarrolla en una placa fibrosa que recubre la arteria. Los vasos ateroscleróticos tienen expansión sistólica reducida y propagación de onda anormal. El tratamiento de aterosclerosis está usualmente dirigido a sus complicaciones, por ejemplo, arritmia, deficiencia cardiaca, deficiencia de riñon, apoplejía y oclusión arterial periférica. Más particularmente, la aterosclerosis es un engrosamiento y endurecimiento de las arterias y generalmente se cree que es causada por la acumulación progresiva de sustancias grasosas, por ejemplo, colesterol, residuos celulares, células inflamatorias, calcio y otras sustancias en el forro interior o íntimo de las arterias. La acumulación de estas sustancias puede a su vez estimular células en las paredes de arterias afectadas para producir sustancias adicionales que resultan en el reclutamiento adicional de células.

La aterosclerosis es un procedimiento de enfermedad complejo, lento que usualmente inicia en la niñez y progresa conforme la edad del individuo. La velocidad de progresión se puede afectar por un número de factores, incluyendo niveles de colesterol en la sangre, diabetes, obesidad, inactividad física, alta presión sanguínea, y uso de tabaco. Esta acumulación es comúnmente referida como la placa y puede crecer grande suficiente para reducir significantemente el flujo sanguíneo a través de las arterias afectadas. Esencialmente, los depósitos de varias sustancias expuestas anteriormente, y la proliferación de sustancias celulares adicionales o constituyentes causados por esto, alargan sustancialmente la íntima, el cual a su vez reduce el área de sección transversal lumínal de arterias afectadas, los cuales a su vez reduce el suministro de oxígeno a uno o más órganos. Los depósitos o placa también se pueden romper y formar trombos que pueden obstruir completamente el flujo sanguíneo en la arteria afectada o romperse libremente y embolizar en otra parte del cuerpo. Si estos eventos ocurren, el individuo puede sufrir un infarto de miocardio si la arteria afectada se esparce al corazón o una apoplejía si la arteria afectada suministra sangre al cerebro. Si la arteria afectada suministra sangre a una extremidad o apéndice, puede resultar gangrena. El conocimiento convencional sostiene que el infarto de miocardio se origina de varios bloques creados por aterosclerosis. La deposición incrementada de lípidos en las arterias y la reacción de tejido resultante conduce a un estrechamiento de la arteria o arterias afectadas, que a su vez pueden resultar en angina y oclusión coronaria eventual, muerte cardiaca repentina o apoplejía trombótica. Investigación más reciente, sin embargo, levan a un cambio en el entendimiento de aterosclerosis. Investigadores no creen que al menos alguna enfermedad de arteria coronaria es un procedimiento inflamatorio, en el cual la inflamación causa placa que acumula o progresa y se rompe. Estas placas las cuales son propensas a romperse, usualmente referidas como placas vulnerables, no obstruyen el flujo en la arteria o arterias afectadas per se, más bien, como un absceso, que se puede impregnadas en la pared arterial de manera que son difíciles de detectar. Esencialmente, estas placas vulnerables no se pueden observar por angiografía convencional y/o fluoroscopía, y usualmente no causan síntomas de isquemia. Las técnicas para determinar la presencia de placas vulnerables son, sin embargo, mejoradas como se discute anteriormente. Por una variedad de razones, estas placas vulnerables así llamadas son más probables que erosionen o se rompan, creando émbolos y superficies de tejido expuestas que son altamente trombogénicas. En consecuencia, es ahora aceptado que la mayoría de los casos de infarto de miocardio agudo, muerte cardiaca repentina y apoplejía trombótica resultan de la fractura de placas ateroscleróticas vulnerables que conducen a trombosis. Por lo tanto, estas placas vulnerables son más peligrosas para la vida que otras placas y pueden ser responsables de mucho más de sesenta a ochenta por ciento de todos los infartos de miocardio. Más específicamente, placas inestables o vulnerables son lesiones vasculares inflamatorias que se desarrollan en vasos sanguíneos ateroscleróticos. Las placas vulnerables se caracterizan por inflamación activa, hiperplasia celular y grados variables de obstrucción de lumen. Morfológicamente, las placas vulnerables comprenden una capa fibrosa en contacto con el lumen del vaso que yace sobre un núcleo del lipido o material celular. Las lesiones de placa vulnerable no son usualmente obstructivas, en contraste con las placas estables crónicas que producen síntomas isquémicos. Por esta razón, no son fácilmente detectadas. El punto distintivo de placas vulnerables es la inflamación activa con infiltración celular inflamatoria significante, predominantemente linfocitos T macrófago, causando la generación de enzimas proteolíticas que digieren esencialmente la pared de la capa fibrosa con lo cual inducen inestabilidad de placa y eventualmente ruptura de placa. La ruptura de placa expone material altamente trombótico en el núcleo de lipido que hacer fluir la sangre conduciendo al desarrollo rápido de trombos oclusivos. La placa vulnerable fracturada, como se establece anteriormente, es la causa primaria de síndromes coronario y cerebral agudos. Estos incluyen angina inestable, infarto de miocardio, infarto de miocardio de onda Q y no de onda Q, apoplejía cerebral e isquemia cerebral transitoria. En otras palabras, la capa vulnerable fracturada cuenta para un porcentaje significante de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Dada la falta de tecnologías efectivas disponibles actualmente para detectar la placa vulnerable, el tratamiento de placa vulnerable es usualmente iniciada solamente después de que la placa ha fracturado y los síntomas clínicos se han desarrollado. Tecnologías de detección actualmente bajo investigación incluyen formación de imagen de resonancia magnética refinada, sensores térmicos que miden la temperatura de la pared arterial sobre la premisa de que el procedimiento inflamatorio genera calor, sensores de elasticidad, ultrasonido intravascular, tomografía de coherencia óptica, agentes de contraste, y luz casi infrarroja e infrarroja. Como mejores métodos de diagnóstico se desarrollan para identificar lesiones de placa vulnerables antes de ser fracturadas, puede ser posible tratar lesiones discretas antes de que ocurran síntomas clínicos peligrosos. El tratamiento de placa vulnerable, sin embargo, es preferible como se describe posteriormente. Existen dos procedimientos fisiológicos fundamentales en curso actual en placa vulnerable activa, inflamación y acumulación de lípido y metabolismo. La inflamación es un procedimiento en curso actual que incluye la inflamación de capa fibrosa y crea una capa vulnerable a la ruptura. El metabolismo de lípido es la formación de un agrupamiento o núcleo de lípido activo que comprende un material de lípido colesterolémico, plegable susceptible a la ruptura. El procedimiento de inflamación es la fase aguda y el metabolismo de lípido es la fase crónica de enfermedad de placa vulnerable. Un stent u otra estructura de andamio diseñada para mantener la potencia del vaso y que comprende una arquitectura de recubrimiento multilaminado que incluye uno o más agentes, fármacos y/o compuestos terapéuticos para tratar la inflamación y procedimientos de metabolismo de lípido, se puede utilizar para tratar efectivamente placas vulnerables. En una modalidad ejemplar, un stent que comprende un recubrimiento que tiene un perfil de liberación de dos filas se puede utilizar para tratar las fases agudas y crónicas de placa vulnerable. Por ejemplo, agentes terapéuticos anti-inflamatorios tales como corticosteroides, anti-inflamatorios no esferoidales, ácido acetilsalicílico, acetaminofen e ibuprofeno se pueden incorporar en la arquitectura de recubrimiento para "liberación rápida" y duración total más corta para tratar la fase aguda de enfermedad de placa vulnerable y agentes de disminución de lípido o modificación de lípido se pueden incorporar en la arquitectura de recubrimiento para "liberación lenta" y duración total más larga para tratar la fase crónica de enfermedad de placa vulnerable. La arquitectura de stent/fármaco puede utilizar una variedad de polímeros no resorbidos o resorbidos para controlar, modular y/u optimizar el perfil de suministro para efecto fisiológico óptimo. En otras palabras, perfiles de suministro de fármacos y/o compuesto terapéuticos específicos se pueden utilizar junto con el stent para tratar todos los aspectos de placas vulnerables, por ejemplo, fármacos, agentes y/o compuestos anti-inflamatorios de liberación rápida para tratar la fractura inflamatoria de la capa fibrosa y disminución de lípido de liberación lenta o fármacos, agentes y/o compuestos de modificación de lípido para afectar el tamaño y composición del agrupamiento de lípido de placa vulnerable. El stent puede comprender cualquier estructura de andamio adecuada, incluyendo stents expandibles de balón, construida de acero inoxidable u otra aleación de metal, y/o stents de auto-expansión, construidos de nitinol y otras aleaciones metálicas de memoria de forma. De manera alternativa, el stent se puede hacer de materiales no metálicos, tales como cerámicas y/o polímeros, los cuales pueden ser biodegradables. El stent biodegradable puede servir como un andamio temporal y disolver eventualmente sobre un periodo de tiempo que varía de días o semanas a meses y años. El stent se puede montar en un catéter de suministro y suministrado percutáneamente a través del lumen de un vaso sanguíneo al sitio de lesión de placa vulnerable como se describe con detalle anteriormente con respecto al tratamiento de restenosis. El stent, como se describe anteriormente, se diseña para mantener la patencia del vaso y también proveer soporte estructural a la capa fibrosa débilmente o potencialmente débilmente y prevenirla de fractura. El stent también provee un medio para prevenir invasión adicional mediante la lesión. Investigación resiente no ha cubierto que las hormonas sexuales diferentes pueden tener efectos diferentes en función vascular. Por ejemplo, diferencias de género en enfermedad cardiovascular han sido atribuidas ampliamente a efectos protectores de estrógeno en mujeres; mujeres pre-menopáusicas tienen una incidencia inferior de enfermedad cardiaca coronaria. En particular, el estrógeno tiene efectos benéficos bien conocidos en perfil de lípido. Más importantemente, el estrógeno puede afectar directamente la reactividad vascular, que es un componente importante de aterosclerosis. Estudios epidemiológicos recientes sugieren que la terapia de reemplazo de hormona (HRT) puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria-arteria en mujeres post-menopáusicas. Más particularmente, muchos estudios epidemiológicos sugieren que la terapia de reemplazo de estrógeno (ERT) puede ser cardioprotectora en mujeres post-menopáusicos. Los efectos benéficos de estas terapias de hormona también pueden ser aplicables a machos. Desafortunadamente el uso sistémico de estrógeno tiene limitaciones debido a los efectos hiperplásticos posibles de estrógeno en el útero y mama en mujeres, y efectos de feminización en machos. Los mecanismos para estos efectos benéficos son probablemente multifactoriales. El estrógeno es conocido por alterar favorablemente el perfil de lípido aterogénico y también puede tener una acción directa en paredes de vaso sanguíneo. El estrógeno puede tener efectos rápidos y a largo plazo en la vasculatura que incluyen la producción local de coagulación y factores fibrinoliticos, antioxidantes y la producción de otras moléculas vasoactivas, tales como óxido nítrico y prostaglandinas, todas de las cuales son conocidas para influenciar el desarrollo de enfermedad vascular. Trabajo experimental sugiere que el estrógeno también puede actuar en el endotelio y células del músculo liso directamente o vía receptores de estrógeno en tanto hombre como mujer. Esto parece tener un efecto inhibidor en muchas etapas en el procedimiento aterosclerótico. Con respecto a la cardiología de intervención el estrógeno parece inhibir la respuesta a lesión de balón a la pared vascular. El estrógeno puede reparar y acelerar el crecimiento celular de endotelio in vitro e in vivo. La restauración temprana de la integridad de célula endotelial puede contribuir a la atenuación de la respuesta a la lesión al incrementar la disponibilidad de óxido nítrico. Esto a su vez puede inhibir directamente la proliferación de células del músculo liso. En estudios experimentales, el estrógeno ha sido mostrado para inhibir la proliferación y migración de células del músculo liso en respuesta a la lesión de balón. El estrógeno se ha provisto para inhibir la migración de fibroblasto adventicial, que puede a su vez tener un efecto en remodelación negativa. En consecuencia, además de los fármacos descritos aquí, la administración regional o local de un estrógeno, una rapamicina y/o sus combinaciones se pueden utilizar en el tratamiento de estabilización de lesiones de placa vulnerables. El estrógeno como se utiliza aquí debe incluir 17 beta-estradiol (químicamente descrito como 1 ,3, 5(10)-estradien-3, 17 beta-diol que tiene la notación química Cía H24 02), análogos sintéticos o naturales o derivados de 17 beta-estradiol con actividad estrogénica, o metabolitos activos biológicamente de 17 beta-estradiol, tal como 2 metoxi estradiol. 17 beta-estradiol es un estrógeno natural producido en el cuerpo por si mismo. En consecuencia, no debe haber aspectos de biocompatibilidad cuando 17 beta-estradiol se administra localmente, regionalmente o sistémicamente. 17 beta-estradiol generalmente se considera como la hormona femenina más potente. Es generalmente conocido que la mujer premenopáusica tiene una baja incidencia de enfermedad cardiaca coronaria que otros individuos y que esta mujer produce altos niveles de 17 beta-estradiol. 17 beta-estradiol se ha referido como un agente vasculoprotector natural que provee un efecto vasculoprotector mediado vía un número de mecanismo celulares. Se ha determinado que 17 beta-estradiol puede inhibir la proliferación y migración de células del músculo liso, promover la re-endotelialización, y restaura la función endotelial normal después de la lesión vascular. Además, 17 beta-estradiol es conocido por tener propiedades pleomorficas, es decir, la capacidad de ocurrir en varias formas distintas, propiedades anti-aterogénicas, propiedades anti-inflamatorias y propiedades antioxidantes. En consecuencia, 17 beta-estradiol se puede combinar con rapamicina para tratar la placa vulnerable. El tratamiento de placa vulnerable se puede lograr a través del efecto combinado de dos agentes terapéuticos que actúan sinergísticamente a través de diferentes mecanismos para reducir la proliferación del músculo liso, inflamación y aterosclerosis. Uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos utilizados en combinación con el stent pueden prevenir preferiblemente la hiperplasia neointima que comúnmente se encuentra en la colocación de stent y que puede llevar a restenosis y deficiencia de dispositivo como se describe con más detalle anteriormente. Además, los mismos o fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos adicionales pueden preferiblemente estabilizar o apaciguar la lesión al reducir la inflamación local y prevenir la erosión adicional de la capa fibrosa. Uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos se pueden suministrar en un recubrimiento de matriz polimérica aplicado a los postes de stent o incrustado en el material que forma el stent por si mismo y se puede liberar en la pared del vaso sobre un periodo predeterminado de tiempo, preferiblemente utilizando la velocidad de liberación del perfil doble como se describe brevemente anteriormente. En el tratamiento de restenosis después de la lesión vascular y el tratamiento de placa vulnerable, pueden ser ventajosos para proveer el suministro regional de varios fármacos, agentes y/o compuestos además del suministro local de varios fármacos, agentes y/o compuestos como se describe aquí. Los fármacos, agentes y/o compuestos suministrados regionalmente pueden ser los mismos que aquellos suministrados localmente o pueden ser diferentes. El suministro regional, como se usa aquí, significa suministro a un área mayor que el área cubierta por un dispositivo de suministro local tal como aquellas descrita aquí, incluyendo stents y otros dispositivos médicos implantables. Por ejemplo, un catéter de infusión se puede utilizar para administrar una dosificación terapéutica predeterminada o intervalo de dosificaciones de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos a un número de sitios próximos al sitio de enfermedad, por ejemplo, lesiones de placa estenótica o vulnerable. Esencialmente, el fármaco o fármacos se pueden administrar proximales a la lesión, distal a la lesión, directamente en la lesión o cualquiera de sus combinaciones. El fármaco o fármacos se pueden administrar en cualquier número de maneras, incluyendo inyección adventicial. La dosificación y número de sitios de inyección depende de un número de factores, incluyendo el tipo de fármaco, agente y/o compuesto, las características de difusión del fármaco, agente y/o compuesto y el área en el cuerpo que no se trata. En práctica, el fármaco, agente y/o compuesto se inyecta en tejido adventicial proximal y/o distal a la lesión, asi como el tejido adventicial que rodean la lesión, y después se distribuye axialmente y longitudinalmente lejos del sitio de inyección. Como se expone aquí, los stents recubiertos de fármaco se pueden utilizar en el tratamiento y/o prevención de restenosis y placa vulnerable. Los stents se pueden recubrir con cualquier número de fármacos o combinaciones de fármacos como se describe aquí. Por ejemplo, la rapamicina sola o en combinación, se puede suministrar localmente de un stent u otros dispositivos médicos implantables. En esta modalidad ejemplar, el mismo o diferentes fármacos también se pueden suministrar regionalmente vía un dispositivo basado en catéter. Esencialmente, el dispositivo basado en catéter se puede utilizar para suministrar cantidads adicioanles del fármaco o fármacos asociados con el dispositivo de suministro local o fármacos diferentes completamente. El suministro regional de fármacos puede ser benéfico por un número de razones, incluyendo cantidades de dosis altas o áreas de cubrimiento más amplias. Además, ciertos fármacos pueden ser más eficaces en forma inyectable que disueltos o suspendidos en un recubrimiento polimérico. También, terapias de fármaco se pueden adaptadas al paciente individual. Además de la rapamicina, otros fármacos que se pueden suministrar regionalmente para el tratamiento de placa vulnerable incluyen anti-inflamatorios no esferoidales tales como aspirina, y colecoxib, agentes esferoidales tales como estrógeno, agentes metabólicos tales como troglitazona y anti-coagulantes tales como enoxaparina, probucol, hirudina, y apo-A1 MILANO- En consecuencia, estos fármacos se pueden utilizar solos o en combinación con rapamicina. Cualquier número de dispositivos basados en catéter se puede utilizar para suministro de fármaco regional. En una modalidad ejemplar, el dispositivo de suministro de fármaco comprende un dispositivo quirúrgica microfabricado para procedimientos de intervención o microaguja. El dispositivo es el catéter de infusión EndoBionics MicroSyringe™ disponible de EndoBionics, Inc., San Leandros california y puede ser generalmente caracterizado expuesto posteriormente. La microaguja se inserta sustancialmente normal a la pared de un vaso (arteria o vena) para eliminar tanto trauma para el paciente como sea posible. Hasta que la microaguja se encuentra en el sitio de una inyección, se coloca fuera del camino de modo que no raspe las paredes arteriales o venosas con su punta. Especialmente, la microaguja queda encerrada en las paredes de un activador o vaina unida a un catéter de modo que no lesione al paciente durante la intervención del doctor durante el manejo. Cuando el sitio de inyección se alcanza, el movimiento del activador a lo largo del vaso se termina, y el activador se controla para causar que la microaguja sea empujada hacia fuera, sustancialmente perpendicular al eje central de un vaso, por ejemplo, en el cual el catéter ha sido insertado. Como se muestra en las figuras 72A-73B, un dispositivo quirúrgico microfabricado 7210 incluye un activador 7212 que tiene un cuerpo de activador 7212a y un eje longitudinal central 7212b. El cuerpo de activador más o menos forma un contorno en forma de C que tiene una abertura o ranura 7212d que se extiende sustancialmente a lo largo de su longitud. Una microaguja 7214 se localiza dentro del cuerpo de activador, como se discute con más detalle posteriormente, cuando el activador está en su condición no activado (estado enrollado), como se ilustra en la figura 72B. La microaguja se mueve fuera del cuerpo de activador cuando el activador se abre para estar en su condición activada (estado no enrollado), como se ilustra en la figura 73B. El activador puede estar bloqueado en su extremo proximal 7212e y extremo distal 7212f por un extremo guía 7216 y un extremo de punta 7218, respectivamente, de un catéter terapéutico 7220. El extremo de punta del catéter sirve como un medio de ubicación del activador dentro de un vaso sanguíneo por el uso de recubrimientos o marcadores radio opaco. La punta del catéter también forma un sello en el extremo distal 7212f del activador. El extremo guía del catéter provee la interconexión necesaria (fluídica, mecánica, eléctrica u óptica) en el extremo proximal 7212e del activador. Anillos de retención 7222a y 7222b se localizan en el extremo distal y proximal, respectivamente, del activado. La punta del catéter se une al anillo de retención 7222a, mientras el la guía de catéter se une al anillo de retención 7222b. Los anillos de retención se hacen de una material rígido sustancialmente, delgado, en el orden de diez a cien mieras, tal como Parylene (tipos C, D o N), o un metal, por ejemplo, aluminio, acero inoxidable, oro, titanio o tungsteno. Los anillos de retención forman una estructura en forma C sustancialmente rígida en cada extremo del activador. El catéter se puede unir a los anillos de retención mediante, por ejemplo, una encapsulacion de polímero integral, soldada a tope, soldada ultrasónica o un adhesivo tal como un epoxi. El cuerpo de activador además comprende una sección exnadible, central 7224 localizada entre los anillos de retención 7222a y 7222b. La sección expandible 7224 incluye un área abierta interior 7226 para expansión rápida cuando el fluido de activación se suministra al área. La sección central 7224 se hace de un material expandible, semi-rígido o rígido, delgado, tal como un polímero, por ejemplo, Parylene (tipos C, D o N), silicón, poliuretano o poliimida. La sección central 7224, en activación, es expandible de algún modo como un dispositivo de balón. La sección central es capaz de soportar presiones de hasta aproximadamente cientos de atmósferas en aplicación del fluido de activación al área abierta 7226. El material del cual la sección central se hace es rígido o semi-rígido en que la sección central retorna sustancialmente a su configuración y orientación original (la condición no activada) cuando el fluido de activación se remueve del área abierta 7226. De esta manera, en este sentido, la sección central es mucho muy diferente de un balón que no tiene estructura estable inherentemente. El área abierta 7226 del activador se conecta a un conducto, tubo o trayectoria de fluido 7228 de suministro que excede del extremo guía del catéter al extremo proximal del activador. El fluido de activación se suministra al área abierta vía el tubo de suministro. El tubo de suministro se puede construir de Teflón® u otros plásticos inertes. El fluido de activación puede ser una solución salina o una tinta radio-opaca. La microaguja 7214 se puede localizar aproximadamente en la mitad de la sección central 7224, como se disquete posteriormente, esto no es necesario, especialmente cuando se usan microagujas múltiples. La microaguja se fija a una superficie exterior 7224a de la sección central. La microaguja se fija a la superficie 7224a por un adhesivo, tal como cianoacrilato. De manera alternativa, la microaguja se puede juntar a la superficie 7224a por una estructura tipo malla metálica o polimérica 7230, que es por si mismo fijado a la superficie 7224a por un adhesivo. La estructura tipo malla se puede hacer de, por ejemplo, acero o nylon. La microaguja incluye una punta aguda 7214a y una flecha 7214b. La punta de microaguja puede proveer un borde o punto. La flecha 7214b puede ser hueca y la punta puede tener un puerto de salida 7214c, permitiendo la inyección de un farmacéutico o fármaco en un paciente. La microaguja, sin embargo, no necesita ser hueco, ya que se puede configurar como una sonda neural para realizar otras tareas. Como se muestra, la microaguja se extiende aproximadamente perpendicularmente de la superficie 7224a. De esta manera, como se describe, la microaguja moverá sustancialmente perpendicularmente a un eje de un vaso o arteria en la cual se ha insertado, para permitir perforación o ruptura directa de paredes vasculares. La microaguja además incluye un conducto de suministro de farmacéutico o fármaco, tubo o trayectoria de fluido 7214d que coloca la microaguja en comunicación fluida con el fluido apropiado interconectado en el extremo guía de catéter. Este tubo de suministro se puede formar integralmente con la flecha 7214b, o se puede formar como una pieza separada que es unida tardíamente a la flecha por, por ejemplo, un adhesivo tal como un epoxi. La aguja 7214 puede ser una aguja de acero, de calibre 30, o más pequeña. De manera alternativa, la microaguja se puede microfabricar a partir de polímeros, otros metales, aleaciones de metal o materiales semiconductores. La aguja, por ejemplo, se puede hacer de Parylene, silicio o vidrio. El catéter 7220, en uso, se inserta a través de una arteria o vena y se mueve dentro de una vasculatura del paciente, por ejemplo, una vena 7232, hasta que una región 7234 dirigida, específica se alcanza, como se ilustra en la figura 74. Como es bien conocido en procedimientos de intervención basados en catéter, el catéter 7220 puede seguir un cable guía 7236 que se ha insertado previamente en el paciente. Opcionalmente, el catéter 7220 también puede seguir la trayectoria de un catéter guía insertado previamente (no mostrado) que incluye el cable guía. En ambos casos, el activador es hueco y tiene un perfil bajo y se ajusta sobre el cable guía. Durante las maniobras del catéter 7220, métodos bien conocidos de fluoroscopia o formación de imagen de resonancia magnética (MRI) se pueden usar para formar imagen del catéter y asistir en la colocación del activador 7212 y la microaguja 7214 en la región objetivo. Conforme el catéter se guía dentro del cuerpo del paciente, la microaguja queda no enrollada o mantenida dentro del cuerpo de activador para no causar trauma a las paredes vasculares. Después de ser colocado en la región objetivo 7234, el movimiento del catéter se termina y el fluido de activación se suministra al área abierta 7226 del activador, causando la sección expandible 7224 para no enrollarse rápidamente, moviendo la microaguja 7214 es una dirección perpendicular sustancialmente, relativo al eje central longitudinal 7212b del cuerpo de activador 7212a, para perforar una pared vascular 7232a. Se puede tomar solamente entre cien milisegundos y dos segundos para la microaguja se mueva de su estado enrollado a su estado no enrollado. Los extremos del activador en los anillos de retención 7222a y 7222b quedan fijos rígidamente al catéter 7220. De esta manera, no se deforman durante la activación. Ya que el activador comienza como una estructura enrollada, su llamada forma significante como un modo de pandeo inestable. Esta inestabilidad, en activación, produce un movimiento a gran escala de la microaguja aproximadamente perpendicular para el eje central del cuerpo de activador, causando una perforación rápida de la pared vascular sin una transferencia de momentum grande. Como un resultado, una abertura de microescala se produce con daño muy mínimo al tejido circundante. También, ya que la transferencia de momentum es relativamente pequeña, solamente una fuerza de sesgo insignificante se requiere para mantener el catéter y activador en lugar durante la activación y perforación. La microaguja, de hecho, viaja rápidamente y con una fuerza tal que puede entrar al tejido perivascular 7232b así como al tejido vascular. De manera adicional, ya que el activador se "parquea" o detienen antes de la activación, se obtiene colocación más precisa y control sobre la penetración de la pared vascular. Después de la activación de la microaguja y suministro del farmacéutico a la región objetivo vía la microaguja, el fluido de activación se agota del área abierta 7226 del activador, causando la sección expandible 7224 regresar a su estado enrollado original. Esto también causa que la microaguja sea separada de la pared vascular. La microaguja, siendo separada, es una vez nuevamente envainada por el activador. Como se expone aquí, la microaguja u otros sistemas de suministro basadso en catéter se pueden utilizar para suministrar uno o más fármacos, agentes y/o compuestos, incluyendo rapamicina al sitio de la placa aterosclerótica. Este tipo de suministro regional se puede utilizar solo o en combinación con un dispositivo médico implantable con los mismos o diferentes fármacos fijados a esto. Uno o más fármacos, agentes y/o compuestos son preferiblemente suministrados al espacio adventicial próximo a la lesión. Como se describe aquí, existe un número de ventajas para el suministro regional o local de ciertos fármacos, agentes y/o compuestos vía medios diferentes o además del suministro de un dispositivo médico implantable. Sin embargo, la eficacia de los fármacos, agentes y/o compuestos puede, a un cierto grado depender de su formulación. Es usualmente muy difícil crear formas de dosificación en solución de fármacos insolubles en agua y lipofílicos (que tienen una afinidad y/o tienden a combinarse con lípidos) tal como rapamicina, sin recurrir a cantidades sustanciales de agentes tensioactivos, co-solventes y lo similar. Varias veces, estos excipientes (sustancia inerte que actúa como un vehículo) tal como Tween 20 y 80, Cremofor y polietilenglicol (PEG) vienen con grados de variación de toxicidad al tejido circundante. En consecuencia, el uso de co-solventes orgánicos tales como sulfóxido de dimetol (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) y etanol necesitan ser minimizados para reducir la toxicidad del solvente. Esencialmente, la clave para una formulación líquida de un fármaco insoluble en agua es para encontrar una buena combinación del excipiente y co-solvente, y un intervalo óptimo de los aditivos en la forma de dosificación final para balancear el mejoramiento de la solubilidad del fármaco y márgenes de seguridad necesarios. Como lo resultados sobresaliente de ensayos clínicos de stents de elusión de fármaco resiente tal como stents de elusión de fármaco Cypher® y Taxus® demuestran, una concentración alta local prolongada y retención de tejido de un agente anti-inflamatorio y anti-neoplástico potente liberado de un recubrimiento de stent puede eliminar sustancialmente el crecimiento neoíntimo después de un procedimiento de angioplastia. La rapamicina, liberada del stent Cypher® tiene eficacia superior demostrada consistentemente contra restenosis después de implantación de stent como la comparada con un stent de metal puro. Sin embargo, existen situaciones críticas donde un método de no stent para el suministro local o suministro regional puede ser ventajoso, incluyendo uniones bifurcadas, arterias pequeñas y restenosis de stents implantados previamente. En consecuencia, puede existir una necesidad para terapéuticos potentes que solamente necesitan ser depositados localmente o regionalmente y el fármaco ejercerá sus funciones farmacológicos principalmente a través de su buena naturaleza lipofílica y gran propiedad de retención de tejido. Una solución de suministro localmente regionalmente de un agente terapéutico potente, tal como rapamicina, ofrece un número de ventajas sobre un agente de suministro sistémicamente o un suministro de agente vía un dispositivo medico implantable. Por ejemplo, una concentración de tejido alta relativamente se puede alcanzar por la deposición directa del agente farmacéutico en la pared arterial. Dependiendo de la ubicación de la deposición, un perfil de concentración de fármaco diferente se puede alcanzar a diferencia de aquel de un stent de elusión de fármaco. Además, con una solución de suministro localmente y regionalmente, no existe necesidad para un dispositivo implantado permanentemente tal como un stent, con lo cual eliminan los efectos secundarios asociados con esto, tal como reacción inflamatoria y daño de tejido a largo plazo. Eso es, sin embargo, importante de notar que la solución de suministro localmente o regionalmente se puede utilizar en combinación con stents de elusión de fármaco u otros dispositivos médicos implantables recubiertos. Otra ventaja de solución o formulaciones líquidas pierde yace en el hecho de que el ajuste de excipientes en la formulación líquida puede cambiar fácilmente los perfiles de distribución y retención de fármaco. Además, la formulación líquida se puede mezclar inmediatamente antes de la inyección a través de un dispositivo de inyección muli-cámara pre-empacado para mejorar el almacenamiento y vida de anaquel de las formas de dosificación. De acuerdo con modalidades ejemplares de la presente invención, una serie de formulaciones líquidas se desarrolla para el suministro local o regional de compuestos insolubles en agua tal como sirolimus y sus análogos, incluyendo CCI-779, ABT-578 y everolimos, a través de balones de goteo y agujas de inyección de catéter y agujas de inyección de catéter. Sirolimus y sus análogos son rapamicinas, y la rapamicina como se usa aquí, incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneros que unen FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas como rapamicina. Estas formulaciones líquidas incrementan la solubilidad aparente del activo farmacológicamente pero compuestos insolubles en agua por dos a cuatro ordenes de magnitud comparados con los límites de solubilidad del compuesto en agua. Estas formulaciones líquidas dependen del uso de una cantidad muy pequeña de solventes orgánicos tales como etanol (usualmente menos de dos por ciento) y una gran cantidad de excipientes anfifílicos seguros (de o relacionados a una molécula que tiene un grupo soluble en agua, polar unido a una cadena de hidratación insoluble en agua, no polar) tales como polietilenglicol (PEG 200, PEG 400) y vitamina E TPGS para aumentar la solubilidad de los compuestos. Estas formulaciones líquidas de compuestos insolubles en agua son estables y fácilmente fluibles a temperatura ambiente. Ciertos excipientes, tales como vitamina E TPGS y BHT se pueden utilizar para aumentar la estabilidad de almacenado de compuestos sirolimus a través de sus propiedades anti-oxidación. El cuadro 9, mostrado posteriormente, resume las concentraciones del excipiente, los co-solventes y el fármaco para cuatro diferentes formulaciones líquidas de acuerdo con modalidades ejemplares de la presente invención. Las concentraciones de cada constituyente se determinan por cromatografía líquida y se presentan como figuras de peso por volumen. Como se observa del cuadro 9, una concentración de 4 mg/ml de sirolimus se puede alcanzar con la concentración de etanol de dos por ciento, una concentración de agua de veinticinco por ciento y concentración de PEG 200 de setenta y cinco por ciento. La concentración de etanol es preferiblemente dos o menos por ciento de manera que evita que etanol llegue a ser un ingrediente activo en la formulación.

CUADRO 9 Como se expone anteriormente, una formulación líquida que comprende 4 mg/ml de sirolimus se puede lograr utilizando PEG 200 como el excipiente y etanol y agua como los co-solventes. Esta concentración de sirolimus es aproximadamente cuatrocientos a aproximadamente mil veces más alta que la solubilidad de sirolimus en agua. La inclusión de un co-solvente efectivo, PEG 200, asegura que la concentración alta de sirolimus no inicia para precipitar fuera de la solución hasta diluir cinco a diez veces con agua. La concentración alta de sirolimus es necesaria para mantener una concentración local alta y efectiva de sirolimus después del suministro al sitio. Las formulaciones liquidas son fluibles a temperatura ambiente y son compatibles con un número de dispositivos de suministro. Específicamente, cada una de estas formulaciones se inyectan sucesivamente a través de un catéter de infusión diseñado por el nombre de la marca CRESCENDO™ de Cordis Corporation, Miami, Florida, como se describe con más detalle subsecuentemente, y el catéter de infusión EndoBionics Micro Syringe™ disponible de EndoBionics, Inc., San Leandros, California, como se describe con más detalle anteriormente, en estudios de porcino. En otra modalidad ejemplar, la formulación líquida de sirolimus comprende agua y etanol como co-solventes y Vitamina E TPGS como el excipiente. La formulación líquida se crea utilizando el siguiente procedimiento. Doscientos miligramos de sirolimus y dos gramos de etanol se añaden a un frasco de centelleo de vente mililitros pre-pesado. El frasco se agita hasta tener efecto de vórtice y se sónica hasta que el sirolimus se disuelve completamente. Aproximadamente seiscientos miligramos de vitamina E TPGS después se añade a la solución de etanol y sirolimus. El frasco se agita hasta tener efecto de vórtice nuevamente hasta que se obtiene solución color amarillo claro. El gas nitrógeno entonces se usa para reducir la cantidad de etanol en el frasco a aproximadamente doscientos veintinueve miligramos. En un frasco separado, trescientos miligramos de vitamina E TPGS se disuelven en once mililitros de agua purificada mientras experimenta formación de vórtice. La vitamina E TPGS y solución acuosa después se añade al primer frasco que contiene el sirolimus, vitamina E TPGS y etanol. El primer frasco entonces se agita hasta tener efecto de vórtice vigorosamente y continuamente durante tres minutos, la solución de sirolimus resultante es clara con una espuma en la parte superior. La espuma desaparece gradualmente después de la agitación a temperatura ambiente. Un ensayo de HPLC de sirolimus indica que la concentración de sirolimus en la solución final es 15 mg/ml. La solución final tiene una concentración de etanol de menos de dos por ciento, que se establece anteriormente es importante para mantener etanol como un ingrediente activo. En consecuencia, utilizando vitamina E TPGS como el excipiente diferente de PEG, resulta en una concentración más alta en la formulación final. El cuadro 10, como se muestra posteriormente, resume la composición y observaciones visuales para formulaciones acuosas de sirolimus utilizando etanol, vitamina E TPGS y agua en diferentes relaciones. Las soluciones representadas por los datos que contienen por los datos contenidos en el cuadro 10 se generan usando esencialmente el mismo procedimiento como se describe anteriormente, excepto que las relaciones entre sirolimus y vitamina E TPGS se varían.

CUADRO 10 Todas las preparaciones anteriores excepto para la número cinco restante como soluciones adecuadas a temperatura ambiente y bajo condición de refrigeración. Los resultados en el cuadro 10 indican que, vitamina E TPGS se puede utilizar sobre un amplio intervalo de concentraciones para incrementar la solubilidad de sirolimus en una solución acuosa. En otra modalidad ejemplar, una formulación líquida de CCI-779, un análogo de sirolimus, se prepara utilizando etanol, vitamina E TPGS y agua. Esta formulación líquida se hace bajo condiciones similares conforme se describe anteriormente. Debido a su mejor solubilidad en etanol, solamente 0.8 gramos de etanol se usan para disolver doscientos miligramos de CCI-779 como opuesto a dos gramos de sirolimus. Después la cantidad de etanol se reduce a aproximadamente doscientos treinta miligramos, once mililitros de agua purificada que contiene trescientos miligramos de vitamina E TPGS se añade al frasco de etanol y CCI-779. La solución combinada se agita hasta tener efecto de vórtice durante tres minutos y resulta en una solución clara. Un ensayo HPLC de CCI-779 indica que la concentración de CCI-779 en la solución final es 15 mg/ml. La concentración de etanol en la solución final es menos de dos por ciento. En consecuencia, los resultados son sustancialmente idénticos a los logrados para el sirolimus. Como se establece anteriormente, un número de sistemas de suministro basados en catéter se pueden utilizar para suministrar las formulaciones líquidas descritas anteriormente. Un sistema basado en catéter es el catéter de infusión CRESCENDO™. El catéter de infusión CRESCENDO™ se indica para el suministro de soluciones, tales como solución salina heparinizada y agentes trombóticos selectivamente a la vasculatura coronaria. El catéter de infusión también se puede utilizar para el suministro de las formulaciones líquidas, incluyendo la solución líquida de sirolimus, descrita aquí. La región de infusión incluye un área comprendida de dos balones inflables con múltiples orificios en la punta distal del catéter. La región de infusión es continua con un lumen que se extiende a través del catéter y termina en un puerto Luer en el núcleo proximal. La infusión de soluciones se realiza por inyección manual a través de un puerto de infusión. El catéter también comprende un lumen de cable guía y una banda de marcador de radioplaca colocada en el centro de la región de infusión para marcar su posición relativa bajo fluoroscopía. En aún otra modalidad ejemplar alterna, Probucol se puede utilizar solo o en combinación con otros fármacos, tales como rapamicina para tratar restenosis, placa vulnerable, aneurismas aórticos abdominales y apoplejía. Rapamicina, sus análogos, derivados y conjugados se han demostrado por ser altamente efectivas para tratar restenosis después de angioplastia. Rapamicina también puede tener acciones potentes para otros procedimientos de enfermedad vascular tales como placa vulnerable y aneurisma. La rapamicina actúa para reducir la proliferación de linfocito y células del músculo liso al detener las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición del objetivo mamífero de rapamicina. Actividad subsecuente de proteínas asociadas con el ciclo celular se bloquea por los efectos corriente abajo de rapamicina en el objetivo mamífero de rapamicina. Aunque el suministro local de rapamicina es latamente efectivo en la reducción de restenosis, reducciones adicionales en hiperplasia neointima pueden beneficiar ciertas poblaciones de pacientes. Por lo tanto, la combinación de rapamicina con otro agente anti-proliferante dentro de un recubrimiento de stent o vía otras técnicas de suministro de fármaco local puede reducir respuestas vasculares fibroproliferantes secundarias a procedimientos que involucran lesión vascular. Probucol ejerce un efecto positivo en remodelación vascular. Al utilizar probucol para promover la remodelación vascular de acuerdo con la presente invención, resultados favorables se pueden obtener en tratamiento tal como enfermedades y condiciones como restenosis después de angioplastía coronaria transluminal, hiperplasia de células del músculo liso íntimo, oclusión vascular, o restenosis después de angioplastía transluminal o procedimientos de aterectomía realizada en las arterias coronaria, femoral ilíaca, renal o carótida. Probucol se queda esencialmente en el fármaco convencional solamente que reduce restenosis después de angioplastía coronaria. Tiene un efecto de disminución de colesterol débil y propiedades antioxidantes. Estudios recientes indican que el probucol ejerce sus efectos anti-restenóticos al promover re-endotelización funcional. Efectos antioxidantes de probucol se esperan ampliamente debido a que es equivalente estructuralmente a dos moléculas de un antioxidante establecido; principalmente, hidroxitolueno butilado (BHT) como se ilustra en las fórmulas siguientes.

Probucol hidroxitolueno butilado OH Las propiedades antioxidantes de probucol son potencialmente útiles para un amplio intervalo de enfermedades vasculares donde los procedimientos de oxidación se implican. Dichos procedimientos de antioxidantes incluyen placa vulnerable, infarto de miocardio, apoplejía y aneurisma. En la base de "hipótesis de oxidación" la oxidación de LDL en la arteria es un evento de inhibición temprana y contribuye a aterogénesis. Probucol puede ejercer su función protectora vía sus actividades antioxidantes independientemente de la disminución de colesterol. Varios estudios demuestran que el Probucol inhibe aterosclerosis y oxidación ex vivo inducido por cobre de LDL en primates no humanos y conejos con hiperlipidemia Watanabe bajo condiciones de colesterol fijo. Probucol también puede disminuir la producción de superóxido vascular, que lleva a mejorar las funciones endoteliales. Además, probucol inhibe la proliferación de células del músculo liso (VSMCs) in vivo e in vitro, y promueve la proliferación de células endoteliales in vitro. Probucol también se muestra por ser anti-inflamatorio por la expresión endotelial de sub-regulación de moléculas de adhesión y disminuye los macrófagos de tejido, secreción ¡nterleucina-1 de macrófagos, y expresión de factos alfa de necrosis tumoral en la pared del vaso. Todas estas propiedades hacen del probucol potencialmente un candidato de fármaco ideal para un amplio intervalo de enfermedades vasculares, preferiblemente cuando se suministra localmente por un periodo prolongado de tiempo. Como rapamicina y probucol actúan a través de mecanismo antiproliferativos divergentes, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un mecanismo de suministro sencillo, tal como un stent de elusión de fármaco, pueden potenciar cada una de otras actividades antirestenoticas. Probucol también pueden mejorar la estabilidad de rapamicina durante almacenamiento y uso in vivo a través de sus efectos antioxidantes fuertes. La presente invención concierne métodos y dispositivos para promover la remodelación vascular. Mediante la presente invención, la remodelación vascular se realiza por administración sistémica o local del fármaco, probucol; 4,4'-([1-metiletilideno]bis(tio)bis-[2,6-bis(1 ,1 -dimetiletil)fenol] solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. La preparación de probucol se ha descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,576,883 y su uso como un agente de disminución de colesterol también se ha descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,862,332. Su uso para inhibir restenosis angiográfica y clínica, es decir, muerte de causa cardiaca, infarto de miocardio agudo recurrencia o exacerbación de angina de pecho y la necesidad de angioplastia post-coronaria de revascularización (cirugía de derivación coronaria o re-angioplastia) mediante la promoción de remodelación vascular positiva no se ha descrito previamente. Al usar probucol para promover la remodelación vascular por el método de a presente invención, resultados favorables se pueden obtener en el tratamiento de enfermedades y condiciones tales como restenosis después de la angioplastia de balón, aterectomia direccional o rotacional, angioplastia láser e implantación post-stent. La promoción de remodelación vascular positiva puede ser favorable no solamente para intervenciones realizadas en las arterias coronarias pero también cuando esos procedimientos se realizan en cualquier estructura vascular, es decir, vasos periféricos (iliaco, femoral etc.), arterias renal, mesentérico o carótida, etc. Además, promover la remodelación vascular positiva puede ser favorable en el tratamiento a largo plazo de pacientes con síndromes isquémicos como se observa en la enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular mesentérica, enfermedad cerebro-vascular, etc. El beneficio de un agente de remodelación vascular positiva también puede ser deseable para el tratamiento de condiciones tales como hipertensión arterial crónica, transplante post-cardiaco, cirugía post-derivación. Cinco estudios clínicos pequeños han sugerido que el probucol iniciado antes de la angioplastia puede prevenir restenosis (Circulation 1991 ; 84: II-299 (resumen), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Herat J 1996; 37:327-32, Am Herat J 1996, 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Recientemente, hemos mostrado en el ensayo clínico aleatorio de multivitaminas y Probucol (MVP) que probucol, un fármaco con propiedades antioxidantes fuertes, proporcionan pérdida de lumen angiográfico reducido solo por sesenta y ocho por ciento, la proporción de restenosis por segmento por cuarenta y siete por ciento y la necesidad para repetir angioplastia en 6 meses por cincuenta y ocho por ciento comparado con placebo. Estos resultados se han publicado recientemente (Multivitaminas y probucol en la prevención de restenosis después de la angioplastia coronaria: resultados del ensayo aleatorio de MVP. N Engl J Med 1997; 365-372) y la publicación se incorpora aquí para referencia. No es posible determinar con angiografía solo si el probucol actúa vía la inhibición de hiperplasia de tejido o mejoramiento en la remodelación vascular. La determinación de esta cuestión mecanística es necesaria para ayudar a identificar los objetivos apropiados en el periodo de periangioplastía y, como se muestra por la presente invención, conduce a estrategias más efectivas para prevenir restenosis. Además, la invención permite al profesional con experiencia de usar probucol junto con otras intervenciones coronarias percutáneas tal como colocación de stent si se considera apropiado. Exámenes de ultrasonido intravascular serial (IVUS) se han realizado en series consecutivas de pacientes involucrados en el ensayo PV. Al proveer vistas topográficas de arterias coronarias con alta resolución. IVUS permite valoración cuantitativa de cambios en lumen arterial y dimensiones de pared. Por lo tanto somos capaces en este estudio de determinar la patofisiología de restenosis coronaria después de la angioplastia de balón en pacientes que experimentan sistemáticamente seguimiento de examen IVUS y determinar el efecto de probucol en hiperplasia de tejido y remodelación vascular después de angioplastia coronaria.

Diseño de estudio y población La presente invención concierne el subestudio IVUS del ensayo de restenosis MVPMVP es un ensayo clínico aleatorio controlado con placebo de doble ciego con cuatro grupos de estudio. El protocolo es aprobado por una mesa de revisión institucional del Montreal Heart Institute. Los criterios de inclusión y exclusión del diseño de estudio de MVP se ha descrito previamente (N Engl J Med 1997; 365-372). Brevemente, los pacientes referidos para angioplastia coronaria electiva se evalúan al menos 30 días antes de su procedimiento programado. Pacientes elegibles se les pide proveer consentimiento informado por escrito. Los pacientes son elegibles si se programan para someterse a angioplastia de balón estándar en al menos una arteria coronaria natural y tiene al menos una lesión objetivo de novo con estrechamiento luminar de cincuenta por ciento o más mediante mediciones de calibrador. Comenzando treinta días antes de la angioplastia programada, los pacientes se asignan aleatoriamente para recibir el producto solo, multivítaminas solas, la combinación de probucol y multivitaminas, o placebo. Probucol 500 mg o placebo igualado se administran dos veces diariamente. El complejo de multivitamina que consiste de vitamina E 700 IU, vitamina C 500 mg y beta-caroteno 30,000 IU, o placebo igualado también se administran en una tableta dos veces diariamente. Todos los pacientes reciben una dosis extra de probucol 1000 mg y/o vitamina E 2000 IU y/o placebos igualados doce horas antes de la angioplastia, de acuerdo con la asignación aleatoria. Después de la angioplastia, todos los pacientes dilatados sucesivamente quienes no presentan una complicación periprocedural se mantienen en su régimen de estudio asignado hasta que se realiza el seguimiento de la angiografia. Todos los pacientes reciben aspirina 325 mg iniciando al menos treinta días antes del procedimiento y continuando por el periodo de estudio. Angioplastia de balón se realiza de acuerdo con técnicas estándar. Se proporciona nitroglicerina intracoronaria (0.3 mg) para cada arteria objetivo para la angiografía pre- y post-dilatación y en seguimiento. La secuencia de inyecciones en contraste con el grado exacto de angulación se registra y se usa para cada angiograma. Arteriogramas coronarios (pre-, postprocedimiento, y seguimiento final) se analizan juntos usando el sistema de medición coronaria (CMS), como se reporta previamente. El seguimiento del paciente incluye evaluación clínica, prueba de molino de rueda de andar, química sanguínea, conteo de pildora y mediciones de nivel de fármaco, y valoración dietética e intervención. Los pacientes se re-admiten para seguimiento de angiografía coronaria en cinco a siete meses. Los pacientes en quien la arteriografía se realiza por razones clínicas antes del quinto mes regresan para repetir el examen angiográfico en cinco a siete meses si no se presenta restenosis angiográfica definitiva en al menos un sitio dilatado. Durante el seguimiento, los pacientes con recurrencia o exacerbación de síntomas anginales se tratan con terapia médica o procedimientos de revascularización (reangioplastia o cirugía de derivación coronaria) como se indica clínicamente. Los pacientes con restenosis angiográfica (lesión >50% en seguimiento) sin evidencia clínica de isquemia no se someten a procedimientos de intervención adicionales. El estudio de MVP se detiene prematuramente mediante un tablero de monitoreo independiente después de que trescientos diecisiete pacientes han entrado al ensayo debido a que un tratamiento tiene efecto significante en el punto final de eficacia primaria (angiográfico), ciento once pacientes se someten a examen IVUS del sitio de angioplastia después del inflado del balón final en la linea de base y constituyen la población interna para el estudio IVUS.

Instrumentación y examen de IVUS Exámenes de IVUS se realizan usando 30 MHz, catéteres de ultrasonido mecánicos de 3.5 French (1800 rpm) (Boston Scientific, Natick Mass) y una consola de formación de imagen dedicada (Hewlet Packard, Andover, Mass) (Curr Opin Cardiol 1994; 9:627-633). En seis pacientes, ambos exámenes se realizan usando 20 MHz, catéteres IVUS de 64 elementos de 3.5 French (Endosonics, PLeasanton, Calif.). Estudios IVUS primero se realizan después de angioplastia coronaria (después del inflado del balón final) y entonces después del seguimiento de la angiografia (antes de cualquier intervención subsecuente) y se preceden siempre mediante la administración de nitroglicerina intracoronaria (0.3 g). La formación de imagen IVUS se monitorea por un cardiólogo experimentado, pero el operador de angioplastia es ciego a resultados de ultrasonido para evitar la alteración de la práctica de angioplastia de balón estándar. El catéter de IVUS se avanza distal del sitio dilatado a una marca reconocible fácilmente, más frecuentemente una ramificación lateral, que se nota y usa para seguimiento de examen de IVUS. Una vista angiográfica se registra en videocinta antes de comenzar a retirar el catéter de IVUS. Retiradas manuales lentas (aproximadamente 0.5 mm/seg) se realizan para el catéter de guía y las imágenes de ultrasonido se registran en videocintas S-VHS de 1.27 cm para el análisis fuera de línea, con un comentario de audio de corrida detallado que describe la ubicación de la interrogación IVUS en curso incluyendo el sitio de angioplastia. Imágenes fluoroscópicas de alta resolución simultáneas se registran en la pantalla de imagen IVUS durante las retiradas para conocer constantemente la ubicación del transductor IVUS. El operador se deja pausar en sitios de interés (por ejemplo, sitio de angioplastia, ramificaciones laterales) e inyecciones de contraste se realizan cuando sea necesario para identificar ramificaciones laterales mayor y menor seleccionadas, para definir exactamente la posición del catéter IVUS en relación con el sitio de angioplastia y para mejorar la delineación de la interfase lumen-íntima. Disposiciones de ganancia se optimizan cuidadosamente durante la valoración inicial y se cambian si se requiere debido a calidad de imagen sub-óptima.

Mediciones de IVUS cuantitativas Todas las imágenes de IVUS se interpretan mediante técnicos experimentados supervisados por un cardiólogo ciego a la asignación del tratamiento. Estudios de post-angioplastia y seguimiento se analizan lado a lado. Se toma gran cuidado para asegurar que la misma rebanada anatómica correcta se mide en ambos estudios de IVUS. Imágenes fluoroscópicas y angiográficas y comentarios de audio usados para determinar la ubicación axial del transductor de ultrasonido y de marcadores de IVUS relativos al sitio de angioplastia y a ramificaciones laterales. Marcas de IVUS (ramificaciones laterales, venas, calcificaciones, depósitos fibróticos) se usan para permitir igualar las rebanadas anatómicas en ambos estudios usando estructura y revisión de estructura de las imágenes. La sección transversal anatómica seleccionada de análisis seriales es una en el sitio de angioplastia con el área de lumen más pequeña en seguimiento. La rebanada anatómica correspondiente entonces se identifica en el estudio post-angioplastia. Las imágenes se digitalizan y análisis cuantitativo se realiza usando software desarrollado según las necesidades para computaciones geométricas (imagen NIH 1 .59). Análisis cuantitativos consisten en mediciones del área del lumen y el área dentro de la membrana elástica externa (EEM) (figura 88). La membrana elástica externa se define como el límite entre la zona media hipoecóica y la adventicia ecobrillante circundante. El área de pared se calcula como la diferencia entre EEM y áreas de lumen. Cuando la placa abarca el catéter de IVUS, el área de lumen se asume que es del tamaño del catéter. Mediciones del área de EEM pueden ser difíciles en la presencia de calcificaciones extensivas, debido al sombreado acústico de estructuras más profundas. Dos estrategias se usan para evitar este problema (J Am Coll Cardiol 1997; 29:268-274). Considerando que las secciones transversales de la arteria coronaria son relativamente circulares, la extrapolación del nivel de EEM se realiza directamente cuando cada arco de calcificación en el sitio seleccionado no sombrea más de 60 grados de la circunferencia adventicial. Además, el estudio de las rebanadas anatómicas proximal o distal a un sitio calcificado seleccionado también se realiza cuando es necesario escapar del sombreado e identificar la EEM correctamente.

Métodos estadísticos Se realizan análisis estadísticas para todos los pacientes quienes experimentan los exámenes de línea de base y seguimiento. Los mismos análisis se realizan para pacientes conformes solamente (análisis de eficacia). Mediciones se reportan como media .+-.1 SD. Las relaciones entre los cambios en lumen, pared y áreas de EEM dentro de gripos de estudio se prueban usando análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados y coeficientes de correlación de Pearson. Mediciones de IVUS se analizan entre grupos con un análisis de dos vías de covarianza (Fleiss JL. The design and análisis of clinical experiments. New York: John Wiley and Sons, 1986, 186-194) en áreas de seguimiento, controlando el área de post-angioplastia y para factores de pronósticos potenciales y que extraen efectos de tratamiento e interacciones. Las mediciones de IVUS se analizan por segmento mediante técnica de ecuaciones de estimación generalizada (GEE) (Biométrica 1986, 73: 13-22), que toman en cuenta la dependencia potencial entre segmentos en el mismo paciente.

Resultados De ciento siete pacientes quienes experimentan examen IVUS del sitio de angioplastia inmediatamente después de la intervención, once no son estudiados en seguimiento por diferentes razones. Dos pacientes se someten a ambos estudios IVUS pero calificaciones extensivas evitan mediciones de IVUS cuantitativas en el sitio de angioplastia seleccionado. De esta manera, noventa y cuatro pacientes constituyen nuestra población del estudio y se distribuyen en los cuatro grupos como sigue: veintiuno reciben probucol solo, veinticinco multivitaminas solas, veinte probucol más multivitaminas y veintiocho reciben solamente placebo. Características demográficas, clínicas y angiográfica seleccionadas de los cuatro grupos se muestran en el cuadro 1 1 mostrado posteriormente. No existen diferencias de línea de base significantes estadísticamente entre los grupos de estudio. Seis pacientes no están conformes adecuadamente a modificaciones del estudio (1 , 2, 2 y 1 en el probucol, vitaminas, tratamiento combinado y grupos de placebo). También no existen diferencias de línea de base entre grupos cuando los pacientes conformes se evalúan solamente.

Historia natural de restenosis: resultados de IVUS en el grupo de placebo El cuadro 12 muestra posteriormente resultados de IVUS resumidos para el grupo solo de placebo y para 3 grupos de tratamiento activo. En línea de base (inmediatamente después de la angioplastia) en el grupo de áreas de placebo, lumen, pared y EEM son 4.52 .+-. 1.39 mm.sup.2, 8.85. +-.3.01 mm.sup.2, y 13.37. +-.3.45 mm.sup.2, respectivamente. En el seguimiento, estos valores son 3.31 .+-.1 .44 mm.sup.2, 10.35. +-.3.95 mm.sup.2, y 13.66 .+-.4.18 mm.sup.2. De esta manera, el área de lumen en seguimiento disminuye por -1.21.+-.1.88 mm.sup.2, y áreas de pared y EEM incrementadas por 1.50. +-.2.50 mm.sup.2 y 0.29. +-.2.93 mm.sup.2. El cambio en área de lumen correlacionada más fuertemente con el cambio en el área de EEM r=0.53, p=0.002) que con el cambio en el área de pared r=0.13, p=0.49).

Efectos de Probucol y vitaminas en hiperplasia de tejido y remodelación vascular: resultados de IVUS en cuatro grupos de estudio El área de lumen en seguimiento es 3.31.+-.1.44 mm.sup.2 en el grupo de placebo, 3.24.+-.1.58 mm.sup.2 para vitaminas solamente, 3.85.+-.1.39 mm.sup.2 para tratamiento combinado y 4.47.+-.1.93 mm.sup.2 para probucol solo (p=0.002 para probucol versus no probucol; p=0.84 para vitaminas versus no vitaminas). El seguimiento del área de pared es 10.35.+-.3.95 mm.sup.2 para el grupo de placebo, 10.02.+-.3.40 mm.sup.2 en el grupo de vitaminas solamente, 8.52. +-.3.49 mm.sup.2 para el tratamiento combinado y 9.46. +-.4.36 mm.sup.2 para probucol solo (p=0.27 para probucol versus no probucol y 0.18 para vitaminas versus no vitaminas), el área de EEM en seguimiento es 13.66.+-.4.18 mm.sup.2 en pacientes que reciben placebo solo, 13.26. +-.3.80 mm.sup.2 para vitaminas solamente, 12.37. +-.3.70 mm.sup.2 para el tratamiento combinado y 13.93. +-.4.74 mm.sup.2 para aquellos tratados con probucol solamente (p=0.005 para probucol versus no probucol; p=0.36 para vitaminas versus no vitaminas). La figura 89 representa las curvas de frecuencia acumulada de las áreas del lumen y EEM observadas en IVUS en todos los grupos de estudio. La pérdida de lumen es 1.21.+-.1.88 mm.sup.2 en el grupo de placebo, 0.83.+-.1.22 mm.sup.2 para vitaminas solas, 0.25.+-.1 .17 mm.sup.2 para tratamiento combinado y 0.15.+-.1.70 mm.sup.2 para pacientes que reciben el probucol solo (p=0.002 para probucol versus no probucol y p=0.84 para vitaminas versus no vitaminas). El cambio el área de pared es 1 .50.+-.2.50 mm.sup.2, 0.93. +-.2.26 mm.sup.2, 1.41. +-.1.45 mm.sup.2 y 1 .89.+-.1 .87 mm.sub.2, respectivamente (p=NS), área de EEM incrementa en seguimiento por 0.29. +-.2.93 mm.sup.2 en el grupo de placebo, 0.09. +-.2.33 nn.sub.2 en el grupo de vitaminas solamente, 1.17.+-.1.61 nn.sup.2 para el tratamiento combinado y 1 .74.+-.1.80 mm.sup.2 para el grupo de probucol solo (p=0.005 para probucol versus no probucol y p=0.36 para vitaminas versus no vitaminas). Un incremento en el área de EEM de al menos 1 mm.sup.2 en seguimiento ocurrido en 38.7% de pacientes que reciben placebo solo, en 23.3% en el grupo de vitaminas solamente, 44.0% en el grupo de tratamiento combinado, y 72.0% de pacientes que toman probucol (figura 90). El cuadro 13 muestra los cambios en áreas de lumen, pared y EEM para pacientes conformes solamente.

CUADRO 11 Características demográficas, clínicas y angiográficas de línea de base de los cuatro grupos de estudio CABG: injerto de derivación de arteria coronaria MI: infarto de miocardio PTCA: angioplastia coronaria transluminal percutánea *p = 0.042 basado en prueba chi-cuadrado CUADRO 12 Resultados de ultrasonido intravascular serial Valor P Valor P Probucol & Probucol Vitaminas Placebo Vitamina Vitaminas Probucol Vs No Vs No solo sola solo Después de (n=31 ) (N=30) (n=25) (n=25) probucol Vitaminas * Análisis por segmento usando la técnica GEE CUADRO 13 Análisis de eficacia en paciente conforme Valor P Valor P Probucol & Probucol Vitaminas Placebo Vitamina Vitaminas Probucol Vs No Vs No solo sola solo No existe interacción de fármaco significante estadísticamente en el diseño factorial. Sin embargo, considerando subpotenciación potencial para detectar tal interacción, análisis post-hoc que compara cada grupo separadamente y se ajusta para una interacción posible se realiza. Los resultados quedan significantes para todos los puntos finales de ultrasonido entre el probucol solo y grupos de placebo. Probucol es una de las primeras intervenciones mostradas para prevenir restenosis coronaria después de angioplastia de balón. Sin embargo, su mecanismo de acción y se eficiencia como un agente de remodelación vascular ha sido estudiado. En el estudio de MVP, terapia de probucol iniciado treinta días antes y proporcionado solo durante seis meses después de angioplastia resulta en reducciones, de sesenta y ocho por ciento en pérdida de lumen angiográfico, cuarenta y siete por ciento de velocidad de restenosis por segmento y cincuenta y ocho por ciento en la necesidad para angioplastia repetida cuando se compara con placebo. Si probucol actúa vía prevención de hiperplasia de tejido, el mejoramiento en remodelación vascular, o ambos, no se pueden dirigir adecuadamente mediante angiografia y requerir el uso de IVUS. Es deseable determinar el mecanismo de acción de probucol a fin de desarrollar mejores estrategias contra restenosis. Estas estrategias son de manera no equivocada necesitadas. Efectivamente, aunque el probucol reduce drásticamente la pérdida de lumen angiográfico en el estudio MVP, la restenosis aún ocurre en alrededor de veinte por ciento de pacientes que se proporcionan con probucol solo. Además, los resultados positivos encontrados con stents se han obtenido de manera predominante en pacientes con arterias coronarias largas, es decir 3.0 mm en diámetro o más (N Engl J Med 1994, 331 :489-495, N Engl J Med 1994; 331 :496-5). En un análisis consecutivo de pacientes aleatorios en el ensayo BENESTENT y que tienen intervenciones realizadas en vasos pequeños (<3.0 mm), los beneficios notados en los pacientes con vasos largos (>3.0 mm) no se observan (Semen Inervent Cardiol 1996; 1 :255-262). En la población con stent, el tamaño de vaso más pequeño se asocia con una relación de stent/vaso más alta, o mayor relativa nuevamente y un índice de pérdida consecutiva mayor, y un riesgo más alto de eventos cardiacos adversos dentro de seis meses del procedimiento. Antes de entender cono actúa el probucol en el estudio MVP, primero es deseable clarificar los mecanismos de pérdida de lumen y restenosis después de angioplastia de balón en el grupo de placebo. En estos pacientes de control, el incremento en el área de pared (media: 1.50 mm.sup.2) es mayor que la disminución en el área de lumen (-1 .21 mm.sup.2) con un incremento de ligero del área EEM (0.29 mm.sup.2). Sin embargo, el cambio en el área de lumen correlaciona mejor con el cambio en el área de EEM que con el cambio en el área de pared. Tomados juntos, estos resultados indican que la dirección (alargamiento [positivo] o constricción [negativa]) y se extiende (por ejemplo, alargamiento compensatorio inadecuado o adecuado) de remodelación vascular en la respuesta a la hiperplasia del tejido que ocurre después de la angioplastia de balón determina la magnitud de pérdida de lumen en el seguimiento. Estudios animales han producido varios resultados en la importancia relativa de remodelación e hiperplasia de tejido en la patogénesis de restenosis. Modelos animales, sin embargo, tienen diferentes respuestas proliferantes y trombogénicas al trauma arterial, y contenido de placa es frecuentemente significantemente diferente que cuando se encuentra en estenosis aterosclerótica humana que requiere angioplastia. Una limitación adicional es que las áreas de pared y EEM (o lámina elástica interna) no se miden nunca ca de manera serial con el mismo método en una arteria animal dada. Aunque estudios clínicos han revelado que la remodelación ocurre en humanos después de diferentes intervenciones, cambios relativos en las áreas de pared y EEM han variado. Mintz et al., observa que el setenta y tres por ciento de pérdida de lumen tardía después de la intervención se explica mediante una disminución en el área de EEM (Circulation 1996; 94:35-43). Como es generalmente aceptado por los autores, sin embargo, el estudio involucra una mezcla de lesiones primarias y restenoticas en las cuales se realizan intervenciones diferentes. La angioplastia de balón se realiza solo en solamente una pequeña minoría de pacientes, y examen de seguimiento se maneja ampliamente por la presencia de síntomas. Una subestimación del incremento en el área de placa también puede haber ocurrido debido al tamaño acústico más largo (es decir, tamaño de catéter físico + artefacto central) de los catéteres que se usan en este estudio. Los datos preliminares del estudio SURE ahora parecen mostrar que más de la pérdida de lumen de inmediatamente después de seis meses después de la angioplastia de balón (-1.51 mm.sup.2) no se causa por una disminución en el área de EEM (-0.46 mm.sup.2) (J Am Coll Cardiol 1996; 27:41A). Mientras los datos de este y otros estudios soportan la conclusión de que la pérdida de lumen después de la angioplastia de balón es causada por la combinación de remodelación de vaso inadecuada o nociva e hiperplasia de tejido, probucol en el estudio MVP significantemente reduce la pérdida de lumen al mejorar la remodelación vascular pero no modifican el incremento post-angioplastia en el área de pared. Cuando se compara con pacientes no tratados con probucol, aquellos que reciben probucol muestran una reducción en la pérdida de lumen por ochenta por ciento o 0.79 mm.sup.2 cuando se valoran por IVUS. Cuando se compara con el grupo de placebo solamente, la reducción en pérdida de lumen con probucol proporcionado solo es ochenta y ocho por ciento o 1.06 mm.sup.2. Una mejora sorprendente en alargamiento de vaso compensatorio es responsable para el efecto favorable de probucol o pérdida de lumen. Existe un alargamiento en el área de EEM de 1 .74 mm.sup.2 inmediatamente después de angioplastia para el seguimiento en pacientes tratados con probucol solo comparado con 0.29 mm.sup.2 en pacientes proporcionados con placebo. Esto representa un setecientos treinta por ciento de incremento en alargamiento de vaso en pacientes proporcionados con probucol solamente. Otros cinco estudios clínicos, más pequeños que MVP, también han observado el efecto antirestenotico de probucol usando angiografía (Circulation 1991 ; 84:11-299 (resumen), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 196; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Además, una mejor respuesta arterial después de la lesión de balón se ha demostrado con probucol en estudios animales (Circulation 1993; 88:628-637, Proc Nati Aacad Sci 1992; 89: 1 312-1 1316). Otros antioxidantes se muestran específicamente en animales para mejorar la remodelación vascular después de angioplastia (Arterioscle Rhromb vasc Biol 1995; 15:156-165). Así, los resultados del ensayo MVP y estos otros estudios proveen soporte fuerte para el papel central de procedimientos oxidativos en la patofisiología de radicales libres de oxígeno de restenosis generada por endotelio dañado, plaquetas activadas y neutrófilos en el sitio de angioplastia (Mayo Clin Proc. 1998; 63:381-389) pueden inducir reacciones en cadena que resultan en disfunción endotelial (Nature 1990; 344:160-162) y oxidación de LDL (N Engl J Med 1989; 320:915-924). Macrófagos activados mediante LDL de oxidación y endotelio disfuncional después pueden liberar varias citocinas y factores de crecimiento que promueven la remodelación de matriz y remodelación de proliferación de células del músculo liso. La degradación de matriz por metaloproteinasas precede o acompaña la formación temprana de nueva matriz extracelular (Circ Res 1994; 75:650-658) después de angioplastia y también es una etapa crucial antes de la migración y proliferación de células del músculo liso (Circ Res 1994; 75:539-545, Biochem J 1992; 288:93-99). De manera interesante se ha mostrado recientemente que radicales libres de oxígeno pueden modular la remodelación de matriz mediante la activación de metaloproteinasas (J Clin Invest 1996; 98:2572-2579). Los mismos eventos que levan a un incremento en el área de pared después de la angioplastia, es decir, formación de matriz y proliferación de células del músculo liso y de manera similar involucradas en el procedimiento de remodelación vascular. Contracción de células del músculo liso (Crit Care Med 1988; 16:899-908), junto con entrelazamiento de fibras de colágeno (J Am Coll Cardiol 1995: 25:516-520), pueden limitar el alargamiento de vaso compensatorio en respuesta a hiperplasia de tejido y puede aún resultar en constricción vascular. Nuevamente, el entrelazamiento no enzimático de colágeno usualmente involucra el procedimiento de oxidación (FASEB J 1992; 6:2439-2449). Además, cambios dependientes de flujo crónico en tamaño de vaso se puede limitar mediante disfunción endotelial (Science1986; 231 :405-407). No siendo ligado a cualquier teoría, los efectos antioxidantes de rompimiento de cadena poderosos de probucol (Am J Cardiol 1986, 57: 16H-21 ) pueden haber prevenido la disfunción endotelial (J Lipid Res 1991 ; 32:197-204, N Engl J Med 1995; 332:488-493), oxidación de LDL (J Clin Invest 986; 77:641 -644) y activación de macrófago y metaloproteinasa en el estudio MVP. Esto puede tener activación de células del músculo liso limitada, migración, proliferación y contracción, y degradación de matriz y deposición de colágenos y otras fibras nuevas. Al limitar finalmente la contracción de células del músculo liso, formación de colágeno y entrelazamiento y disfunción endotelial a traes de sus efectos antioxidantes, el probucol puede modificar la remodelación vascular y permitir el alargamiento del vaso más grande. El efecto hipocolesterolémico de probucol el débil e improbable por si mismo para ser responsable para resultados MVP positivos. Sin embargo, la inhibición específica por probucol de secreción de ¡nterleucina-1 (Am J Cardiol 1988; 62:77B-81 B) puede tener secreción disminuida de metaloproteinasas (Circ Res 1994; 75:181-189) y remodelación de matriz modificada. Similar a lo que se observa clínicamente y angiográficamente, las multivitaminas no tienen efecto significante en puntos finales de IVUS. No es claro porque las multivitaminas no previenen restenosis mientras que si lo hace el probucol. La intervención dietética y hábitos de fumar son similares en todos los grupos. Probucol puede simplemente ser un antioxidante más poderoso que la combinación de vitaminas. A este respecto, resultados preliminares de monitoreo espectrofotométrico continuo de conjugados dieno en LDL después de la adición de iones de cobre a la lipoproteína aislada ex vivo (Free Radie Res Común 1989; 6:67-75) de paciente de MVP son notables. La figura 91 muestra la fase de pata para peroxidación de LDL para todos los cuatros grupos de tratamiento en línea de base, un mes y siete meses de la iniciación post-tratamiento. Aunque LDL atrapado en la íntima arterial encuentra un medio muy complejo, comparado con el establecimiento de ensayos de resistencia de oxidación, nuestros resultados pueden sugerir que el tratamiento de probucol por un mes provee una protección mayor significantemente contra la oxidación de LDL que las vitaminas solas o la combinación de probucol y vitaminas. Aunque los efectos pro-oxidantes descritos (Science 1984; 224:569-73) de altas dosis de multivitaminas no es evidente ex vivo en las vitaminas del grupo solo, esto no excluye la posibilidad que puede jugar un papel in vivo. De manera alternativa, el efecto de probucol en interleucina-1 y en la transferencia de colesterol inversa puede haber contribuido a este resultado. La pérdida de lumen después de angioplastia de balón se muestra por ser debida a remodelación de vaso inadecuada en respuesta a hiperplasia de tejido. Hemos mostrado usando IVUS que el probucol ejerce sus efectos antirestenoticos en humanos al mejorar la remodelación vascular después de angioplastia. La descripción describe los efectos de remodelación vascular positiva de probucol usando el procedimiento de angioplastia de balón como un ejemplo. Probucol, el primer agente farmacológico demostrado por tener capacidades de remodelación vascular positiva, o cualquier otro agente a ser descrito en el futuro para la materia puede ser útil en una variedad de condiciones clínicas asociadas con lesión de pared arterial. Dichas condiciones pueden ser de origen natural o iatrogénico. Más específicamente, condiciones naturales pueden incluir trastornos hipertensivos, trastornos vasculares que afectan las arterias periféricas, coronarias, arterias cerebrales, arterias pulmonares, el suministro vascular a los ríñones, y cualquier otro órgano en la cavidad abdominal, etc. Condiciones iatrogénicas para las cuales el probucol o un agente de remodelación vascular positivo pueden ser benéficas pueden incluir condiciones tales como intervención post-coronaria, es decir, angioplastia de balón, aterectomía direccíonal o rotacional, angioplastia asistida con láser, terapia post-radiación, o colocación de stent o cualquier otra intervención que se asocia con lesión vascular que puede conducir a proliferación íntima o remodelación vascular negativa (constricción). El beneficio potencial de un agente de remodelación vascular positiva no puede estar limitado al árbol coronario. Lesión vascular similar en el lecho vascular periférico, renal, carótida, vertebral, mesentérico también puede ser benéfico de dicho agente. En otras condiciones, tal cirugía post-derivación, el conducto utilizado para derivación (vena o arteria) puede beneficiar de un agente de remodelación vascular. Dicho agente puede favorecer el desarrollo (crecimiento) del injerto inmediatamente post-círugía y/o prevenir su oclusión debido a hiperplasia íntima o procedimiento aterosclerótico. Pacientes con deficiencia renal tratados con hemodiálisis a través de una fístula arteriovenosa frecuentemente muestran proliferación intima y enfermedad progresiva de su derivación, que eventualmente ocluye. El agente de remodelación vascular puede ser benéfico y prolonga la vida de la derivación. Transplante post-órgano, daño vascular y proliferación íntima, que pueden conducir a obstrucción vascular y daño de injerto, es un problema frecuente que puede también beneficiarse del uso de un agente de remodelación vascular. Además, el agente de remodelación vascular puede jugar un factor importante en el tratamiento de pacientes con una condición tal como hipertensión pulmonar primaria. Hasta la fecha, la presente invención y sus aplicaciones se han descrito solamente para el sistema vascular. Se tiene la intención de incluir con estas reivindicaciones el uso de dicho agente para cualquier condición donde una estructura circundante por una pared muscular se beneficiará de tener sus paredes remodeladas (expansión) para crear un conducto o cavidad más larga. Probucol o el agente con propiedades de remodelación vascular positiva puede ser administrado sistémicamente o localmente. La administración sistémica se puede acompañar con perfil de suministro de inyección intravenosa/intra-arterial (inyección de bolo o perfusión más larga) oralmente (cualquiera de las formas de sistemas de suministro oral), subcutáneamente (inyección, paleta, liberación lenta, etc.), per-cutáneamente (parche, crema, gel, etc.) de acción corta o acción larga (liberación lenta). Un sistema de suministro local puede incluir cualquier dispositivo destinado a probucol de suministro localmente o un agente similar (es decir, catéter de suministro local, stent recubierto o impregnado, dispositivo de infusión local, etc.). Probucol, solo o en combinación con cualquiera de los fármacos y/o agentes descritos aquí se pueden utilizar con cualquiera de los dispositivos descritos aquí. La diabetes es una enfermedad en la cual el cuerpo no puede producir suficiente insulina (diabetes tipo I) o no puede usar apropiadamente la insulina que produce (diabetes tipo 2). La insulina es una hormona que se requiere para convertir azúcar, almidones u otros alimentos en energía para actividad o función celular normal. En individuos saludables la insulina se libera o secreta de las células beta de las isletas de Langerhans, localizadas en el páncreas, después de ingerir alimentos y/o bebidas y esto señala tejidos sensibles a insulina en el cuerpo, por ejemplo, músculo, para absorber glucosa con lo cual disminuye niveles de glucosa sanguíneo en la sangre. Aproximadamente cinco a diez por ciento de la población diagnosticada con diabetes tiene diabetes tipo 1. Como se describe brevemente anteriormente y conocido en la técnica médica, la diabetes tipo 1 resulta de la incapacidad del cuerpo para producir suficiente o aún cualquier insulina. Por lo tanto, sin suficiente insulina, la glucosa no puede entrar en las células del cuerpo para proveer el combustible metabólico requerido. El noventa a noventa y cinco por ciento restantes de la población diagnosticada con diabetes tiene diabetes tipo 2. Como se describe brevemente anteriormente y como se conoce en la técnica médica, diabetes tipo 2 resulta de la resistencia a la insulina combinada con deficiencia relativa de insulina. La resistencia a la insulina es una condición en la cual cantidades normales de insulina son inadecuadas para producir una respuesta de insulina normal del músculo, hígado, y células grasas en el cuerpo. La resistencia a la insulina en células del músculo reduce la captación de glucosa y resistencia a la insulina en células del hígado reduce el almacenamiento de glucosa con el efecto combinado que conduce a niveles de glucosa en la sangre elevados en varios efectos dañinos, incluyendo enfermedades metabólicas. La resistencia a la insulina en células grasas resulta en la hidrólisis de triglicéridos almacenados que elevan os ácidos grasos libres en la sangre que causa a su vez otros efectos dañinos. Dislipidemia aterogénica o dislipidemía diabética es una condición asociada con resistencia a la insulina que se caracteriza por altos niveles de triglicéridos, altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y bajos niveles de lipoproteína de alta densidad. La evidencia sugiere que los altos niveles de triglicéridos, los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad contribuyen a aterosclerosis, es decir, acumulación de grasa en las paredes arteriales. Esencialmente la aterosclerosis comienza con daño a la pared interna o endotelio de la arteria y se sigue por la acumulación de placa que puede a su vez estimular las células que comprenden la arteria para producir sustancias que pueden conducir a acumulación de placa adicional. El daño inicial es al menos parcialmente causado por el desequilibrio del lípido descrito anteriormente. Este procedimiento incrementa significativamente el grosor del endotelio y puede desarrollar eventualmente a un punto donde se rompa la placa acumulada. Una vez que la placa se rompe, existe una oportunidad de que los coágulos de sangre puedan formar y bloquear el flujo de sangre a través de la arteria coronaria. La falta de flujo sanguíneo puede ser un órgano principal tal como el corazón, con lo cual causando un infarto de miocardio, o el cerebro, con lo cual causando una apoplejía. En biología celular, receptores activados por proliferadotes de peroxisoma o PPAR son un grupo de isoformas de factor de trascripción nuclear que son cercanamente conectadas al metabolismo celular y diferenciación celular. Para datos, tres tipos de PPAR se han identificado. PPAR-alfa se expresa en ciertos tejidos, incluyendo el hígado, los ríñones, el corazón, en músculo y en adiposo. PPAR-gama, aunque se transcribe por el mismo gen, existe en tres formas. PPAR -gamma 1 se expresa virtualmente en todos los tejidos, incluyendo el corazón, músculo, el colon, los ríñones, el páncreas, y el bazo. PPAR-gamma 2 se expresa principalmente en tejido adiposo. PPAR-gamma 3 se expresa en macrófagos, el intestino grueso y tejido adiposo blanco. PPAR-delta se expresa en una variedad de tejidos, incluyendo el cerebro, adiposo y piel. PPAR-gamma es un objetivo de la clase de fármaco de tiazolidinadionas o TZD comúnmente utilizado en el tratamiento de diabetes mellitus y otras enfermedades que son un producto de o asociado con la resistencia a la insulina. Glitazonas, una clase química de tiazolidinodiona, incluyendo troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, receptores de PPAR-gamma activados en tejidos del cuerpo para ejercer efectos metabólicos múltiples, los más bien conocidos siendo sensibilidad a la insulina incrementada, sin embargo, las glitazonas también parecen tener efectos antiinflamatorios y anti-prolifetantes directos en tejido vascular a través de la activación de receptores PPAR-gamma localizados en los tejidos vasculares incluyendo células endoteliales (EC), células del músculo liso (SMC), y células inflamatorias. Datos endoteliales y clínicos acumulados sobre la última década siguieren que los activadores PPAR-gamma, tales como tiazolidinadionas (sensibilizadores de insulina), pueden ejercer función moduladora directa en vasculatura además de sus efectos metabólicos utilizados efectivamente usualmente y conocidos. PPAR-gamma se expresa en todas las células vasculares, como se describe brevemente anteriormente, donde sus activadores exhiben propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas, con lo cual siguiere que ligandos de PPAR-gamma puede influenciar procedimientos críticos en todas las fases de aterosclerosis. Por ejemplo, las tiazolidinodionas pueden inhibir la formación neo-íntima mediante la inhibición del ciclo celular (G1-S) en SMC vascular. Las tiazolidinodionas pueden inhibir la producción de metaloproteasa (MMP), particularmente MMP 9 que puede causar erosión de placa vulnerable. Las tiazolidinodionas pueden mejorar el flujo sanguíneo vascular. Las tiazolidinodionas pueden reducir la inflamación mediante la inhibición de sobre-regulación de la molécula de adhesión (ICAM y VCAM). Las tiazolidinodionas también pueden sobre-regular la producción de óxido nítrico (eNOS) en la célula endotelial (EC). El óxido nítrico sirve para prevenir la trombosis y es un vasodilatador. La tiazolidinodiona también puede incrementar la producción de adiponectina por células grasas, que mejoran los efectos de insulina. Por lo tanto, de acuerdo con otra modalidad ejemplar, las tiazolidinodionas se pueden utilizar solas o en combinación con uno o más agentes, incluyendo inhibidores de mTOR para el tratamiento localizado de enfermedad vascular. Esta modalidad ejemplar puede ser particularmente efectiva para el tratamiento de individuos con enfermedad vascular causada por o contribuida a diabetes tipo 2. Las tiazolidinodionas son comúnmente utilizadas en el tratamiento de diabetes tipo 2 mediante la reducción de la resistencia a la insulina periférica con lo cual disminuye los niveles de glucosa en la sangre. Este tipo de tratamiento involucra el suministro sistémico de tiazolidinodionas. Sin embargo, basado en los datos clínicos que sugieren un efecto modulador directo o función en la vasculatura, las tiazolidinodionas se pueden suministrar localmente en muchas dosis inferiores para el tratamiento de enfermedad vascular, incluyendo restenosis y placa vulnerable. Las toxicidades sistémicas de tiazolidinodionas asociadas con dosis grandes y repetidas se pueden obviar por la aplicación local en dosis bajas. En esta modalidad ejemplar, un dispositivo médico implantable tal como un stent se puede utilizar para suministrar tiazolidinodionas directamente en un área localizada en proximidad al stent u otro dispositivo médico implantable. Preferiblemente, las tiazolidinodionas se pueden suministrar en combinación con inhibidores de mTOR, tales como rapamicinas. Las rapamicinas, como se describen aquí en detalle, también se pueden utilizar para tratar efectivamente restenosis. Como se describe aquí, las rapamicinas se pueden aplicar a stents u otros dispositivos implantables para suministro local. Las rapamicinas se pueden fijar a los stents en cualquier número de maneras, incluyendo ser directamente aplicadas a stents, encerradas en depósitos o mezcladas en polímeros y después suministradas a los stents. También como se describe aquí, las rapamicinas se pueden combinar con uno o más de otros agentes que trabajan a través de los mismo o diferentes mecanismos para alcanzar un efecto sinergístico. El suministro local de tiazolidinodionas vía un stent u otro dispositivo médico implantable ofrece un número de ventajas sobre el suministro sistémico. Toxicidad sistémica potencial de tiazolidinodionas se puede eliminar por administración local directa de dosis sostenidas bajas de un stent mientras se mantiene beneficio terapéutico. Además, las tiazolidinodionas se han mostrado para inhibir formación neoíntima mediante la inhibición del ciclo celular en la fase G1 -S en células del músculo liso, para inhibir la producción de metaloproteinasa (MMP), particularmente MMP-9 que puede causar erosión de placa vulnerable, para mejorar el flujo sanguíneo micro vascular, para reducir la inflamación mediante la inhibición de sobreregulación de molécula de adhesión, a sobreregulación de producción de óxido nítrico en células endoteliales e incrementa directamente la producción de adiponectina por células grasas que mejoran los efectos de insulina. En consecuencia, la combinación de inhibidores de mTOR con tiazolidinodionas para suministro local puede proveer un efecto sinergístico en el tratamiento de enfermedad vascular en pacientes con diabetes tipo 2. En esta modalidad ejemplar, el mecanismo de suministro para los dos agentes terapéuticos debe preferiblemente ser diseñados para liberar los dos agentes terapéuticos sobre diferentes periodos de tiempo, en una modalidad ejemplar preferida, una porción sustancial de inhibidor de mTOR se configura para ser liberada sobre un periodo de tiempo de menos o igual a sesenta días por las razones descritas aquí. La duración o perfil de liberación se puede controlar en cualquier número de maneras, incluyendo aquellas expuestas aquí, por ejemplo, la concentración de agente y/o constructo de polímero, incluyendo el uso de capas superiores y polímero incompatibles como se describe aquí. En una modalidad ejemplar, un vehículo polimérico se puede diseñar para liberar el inhibidor de mTOR a través de la elusión del inhibidor de mTOR a través de material polimérico que comprende el vehículo. En otra modalidad ejemplar alterna un vehículo polimérico biodegradable se puede utilizar. En esta modalidad ejemplar, el inhibidor de mTOR se libera como los grados del material polimérico. En aún otra modalidad ejemplar alterna, una capa superior una capa superior que comprende el mismo o diferente material polimérico se puede utilizar para lograr la velocidad de elusión deseada. Como las tiazolidinodionas trabajan diferencialmente que los inhibidores de mTOR, sus efectos terapéuticos miriados pueden ser mejor utilizados por el diseño de una duración de liberación óptima y velocidad de liberación en tejidos vasculares. Por ejemplo, la velocidad de liberación de las tiazolidinodionas se puede diseñar ventajosamente para ser diferente que la del inhibidor de mTOR. Dado que las tiazolidinodionas trabajan mediante la modulación de funciones celulares y metabolismo celular, las tiazolidinodionas serán benéficas para el tratamiento de las fases aguda y crónica de enfermedad vascular. En consecuencia, la duración de liberación o velocidad de liberación de las tiazolidinodionas debe ser mayor de sesenta días, y más preferiblemente mayor de noventa días y aún más preferiblemente mayor de ciento ochenta días. Es preferible que una cantidad sustancial de tiazolidinodionas quede en el dispositivo tanto como sea posible para tratar la fase crónica así como la fase aguda de la enfermedad vascular. Una vez nuevamente, la velocidad de liberación se puede lograr en cualquier número de maneras que incluyen la concentración de fármaco y constructos de material polimérico. Por ejemplo, las tiazolidinodionas y el inhibidor de mTOR se puede incorporar en diferentes capas del mismo material polimérico o en diferentes polímeros que son formados en capas uno en otro. En aún otra modalidad ejemplar alterna, uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden fijar en el dispositivo como una barrera adicional para elusión de fármaco. Por ejemplo, heparina u otros agentes antitrombóticos se pueden utilizar como un mecanismo de control y para su efecto terapéutico. Los varios polímeros y agentes descritos aquí se pueden utilizar para crear un constructo de liberación que permite los perfiles de liberación deseada. En aun aún otra modalidad ejemplar alterna, una capa superior que comprende el mismo o diferente material polimérico se puede utilizar para lograr la velocidad de elusión deseada. De manera alternativa, polímeros incompatibles se pueden utilizar para proveer un medio para controlar la velocidad de elusión vía barreras químicas o físicas como se describe en detalle aquí. Las figuras 92 hasta 96 ilustran algunos constructos de suministro ejemplares básicos. Por ejemplo, la figura 92 ilustra el inhibidor de mTOR 9402 y la tiazolidinodiona 9404 mezclados en el mismo material polimérico en una capa sencilla 9406 y fijados a un stent 9400 u otro dispositivo médico vía los métodos y materiales descritos aquí. La figura 93 ¡lustra el inhibidor de mTOR 9502 y la tiazolidinodiona 9504 en el mismo material polimérico pero en diferentes capas 9506 y 9508 y fijados a un stent 9500 u otros dispositivos médicos vía los métodos y materiales descritos aquí. En esta modalidad ejemplar, la tiazolidinodiona 9504 se coloca en la capa interna 9508, que es debajo de la capa exterior 9506 que comprende el inhibidor de mTOR 9506 de manera que potencialmente ayuda en el control de la velocidad de elusión de la tiazolidinodiona 9504. La figura 94 ilustra el inhibidor de mTOR 9602 y los tiazolidinodiona 9604 en diferentes capas 9606 y 9606, con cada capa que comprende un material polimérico diferente, y fijado a un stent 9600 u otro dispositivo médico vía métodos y materiales descritos aquí. Una vez nuevamente, la inhibición de mTOR que contiene la capa 9606 es la capa externa con lo cual ayuda potencialmente en el control de la elusión de tiazolidinodiona 9604 de la capa interna 9608. La figura 95 ilustra el inhibidor de mTOR 9702 y la tiazolidinodiona 9704 en el mismo material polimérico pero en diferentes capas 9706 y 9708 con una capa superior 9710 de uno o más agentes adicionales u otro material polimérico y fijados a un stent 9700 u otro dispositivo médico vía los métodos y materiales descritos aquí. La capa suprior 9710 puede servir cualquier número de funciones, incluyendo control de elusión, protección de fármaco, suministrabilidad y/o beneficio terapéutico. La capa superior 9710 puede comprender cualquier material biocompatible o agente terapéutico. La figura 96 ilustra el inhibidor de mTOR 9802 y la tiazolidinodiona 9804 en diferentes capas 9806 y 9808 que comprenden diferentes polímeros con una capa superior de uno o más agentes adicionales u otro material polimérico 9810 y se fija a un stent 9800 u otro dispositivo médico vía los métodos y materiales descritos aquí. Es importante notar que las figuras anexas son solamente representaciones ejemplares de numerosas configuraciones posibles. El diseño de un dispositivo médico implantable recubierto que eluye un fármaco, agente y/o compuesto terapéutico requiere el balance de un número de factores de diseño. Por ejemplo, la adición de un recubrimiento a un dispositivo médico implantable altera el perfil del dispositivo, que a su vez puede tener un impacto en el suministro de dispositivo. Más específicamente, la adición de un recubrimiento en un stent incrementa el diámetro del stent, el cual a su vez puede hacer el suministro más difícil. En consecuencia, puede ser preferible minimizar el grosor del recubrimiento mientras se incrementa la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéutico. Incrementando la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéutico puede incrementar su velocidad de elusión en el tejido circundante o corriente sanguínea. Al incrementar la velocidad de elusión puede a su vez agotar el fármaco, agente y/o compuesto prematuramente. En consecuencia, utilizando los varios diseños descritos aquí, un balance que resulta en el perfil de liberación terapéutico apropiado se puede lograr. Los principios mencionados anteriormente también aplican al diseño de un dispositivo médico que eluye múltiples fármacos, incluyendo la combinación de un compuesto de tiazolidinodiona y un inhibidor de mTOR. Además, existen más factores a ser considerados en el diseño de dicho dispositivo de fármaco de combinación tal como interacciones fármaco-fármaco potenciales, estabilidad de fármaco en el dispositivo, etc. El polímero o polímeros particulares utilizados dependen del material particular en el cual este se fija. Además, el fármaco, agente y/o compuesto particular también puede afectar la selección del o los polímeros. La concentración del inhibidor de mTOR, sirolimus, se describen en detalle aquí. Usualmente, para un stent de longitud de ochenta milímetros estándar, la cantidad del sirolimus está en el intervalo de aproximadamente cincuenta a aproximadamente ciento cincuenta microgramos. Para tiazolidinodiona, la cantidad de cada deseada para el stent de longitud de ochenta milímetros esta en el intervalo de cincuenta a aproximadamente 1 miligramo. Cantidades mayores se pueden utilizar dependiendo del número de factores, incluyendo el tamaño total del dispositivo y capacidad de suministro del dispositivo. Además, cantidades mayores se pueden suministrar localmente a través de otros medios tales como catéteres de perfusión como se describe aquí. El stent puede comprender cualquier estructura de andamio adecuada, incluyendo stents expandibles de balón, construido de acero inoxidable u otras aleaciones de metal tales como aleaciones cobalto-cromio, y/o stents de auto-expansión, construidos de nitinol u otra aleación de metal con memoria de forma. De manera alternativa, el stent se puede hacer de una aleación de metal basada en magnesio o hierro biodegradable. De manera alternativa, el stent se puede hacer de materiales no metálicos, tal como cerámicas y/o polímeros, que pueden ser biodegradables. El stent biodegradable puede servir como un andamio temporal y disolver eventualmente sobre un periodo de tiempo que varía de días o semanas a meses y años. El stent se puede montar en un catéter de suministro y suministrar percutáneamente a través del lumen de un vaso sanguíneo al sitio deseado. Aunque se muestra y se describe se cree que son modalidades preferidas y más prácticas, es aparente que desviaciones de los diseños y métodos específicos descritos y mostrados se sugerirán por si mismos a aquellos de experiencia en la técnica y se pueden usar sin desviarse de la esencia y alcance de la invención. La presente invención no se restringe a las construcciones particulares descritas e ilustradas, pero deben ser construidas para unirse con todas las modificaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un dispositivo médico implantable que comprende un andamio intraluminal y el primero y segundo agentes en combinación, cooperativamente asociados con el andamio intraluminal, para tratar enfermedad vascular en pacientes diabéticos tipo 2, el primer agente incluyendo un inhibidor de mTOR configurado para inhibir restenosis locales, una porción sustancial del inhibidor de mTOR a ser liberado sobre un primer periodo de tiempo de menos de o igual a sesenta días, y el segundo agente incluyendo un sensibilizador de insulina configurado para mejorar funciones celulares vasculares múltiples próximas al andamio intraluminal, una porción efectiva terapéuticamente del sensibilizador de insulina que permanece por un segundo periodo de tiempo, el segundo periodo de tiempo siendo mayor que el primer periodo de tiempo.

2.- El dispositivo médico implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el dispositivo intraluminal comprende un stent. 3 - El dispositivo médico intraluminal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sensibilizador de insulina comprende tiazolidinodionas. 4 - El dispositivo médico intraluminal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque las tiazolidinonas comprenden glitazonas. 5. - El dispositivo médico intraluminal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque las glitazonas comprenden troglitazona. 6. - El dispositivo médico intraluminal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque las glitazonas comprenden pioglitazona. 7. - El dispositivo médico intraluminal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque las glitazonas comprenden rosiglitazona.