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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1. Gebiet
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die lokale Verabreichung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen
für die
Prävention
und Behandlung einer Gefäßerkrankung
und insbesondere medizinische Intraluminalvorrichtungen für die lokale
Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen für die Prävention
und Behandlung einer Gefäßerkrankung,
die durch eine Verletzung bewirkt wird, und Verfahren zum Halten
des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen auf den medizinischen
Intraluminalvorrichtungen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls medizinische
Vorrichtungen die daran angefügt
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen aufweisen, um eine Reaktion
eines biologischen Organismus auf die Einführung der medizinischen Vorrichtung
in den Organismus zu minimieren oder im wesentlichen zu eliminieren.
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2. Diskussion
des Stands der Technik
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Viele
Individuen leiden unter einer Kreislauferkrankung, die durch eine
progressive Blockade der Blutgefäße bewirkt
wird, die das Herz und andere Hauptorgane mit Nährstoffen versorgen. Eine ernstere
Blockade von Blutgefäßen bei
solchen Individuen führt
häufig
zu Bluthochdruck, ischämischer
Verletzung, Schlaganfall oder Myokardialinfarkt. Atherosklerotische
Läsionen,
die einen Herzblutfluß begrenzen
oder behindern, sind der Hauptgrund einer ischämischen Herzerkrankung. Eine
perkutane Transluminalherzangioplastik ist ein medizinisches Verfahren,
dessen Absicht darin liegt, den Blutfluß durch eine Arterie zu erhöhen. Eine
perkutane Transluminalherzangioplastik ist die vorherrschende Behandlung
für eine
Herzgefäßstenose.
Die gesteigerte Verwendung dieses Verfahrens ist auf seine verhältnismäßig hohe
Erfolgsrate und seine minimale Invasivität, verglichen mit einer Herzbypassoperation,
zurückzuführen. Eine
Begrenzung, die mit einer perkutanen Transluminalherzangioplastik
verbunden ist, ist der abrupte Verschluß des Gefäßes, der unmittelbar nach dem
Verfahren auftreten kann, und Restenose, die allmählich nach
dem Verfahren auftritt. Zusätzlich ist
Restenose ein chronisches Problem bei Patienten, die sich einer
Rosenvenenbypasstransplantation unterzogen haben. Der Mechanismus
der akuten Verstopfung erscheint mehrere Faktoren einzuschließen und
kann aus einem Gefäßrückstoß mit resultierendem
Verschluß der
Arterie und/oder der Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin entlang der
beschädigten
Länge des
neu geöffneten
Blutgefäßes resultieren.
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Restenose
nach einer perkutanen Transluminalherzangioplastik ist ein allmählicheres
Verfahren, das durch eine Gefäßverletzung
initiiert wird. Mehrere Verfahren einschließend Thrombose, Entzündung, Wachstumsfaktor-
und Cytokinfreisetzung, Zellproliferation, Zellmigration und extrazelluläre Matrixsynthese
tragen jeweils zum restenotischen Verfahren bei.
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Während der
exakte Mechanismus der Restenose nicht vollständig verstanden wird, sind
allgemeine Aspekte des Restenoseverfahrens identifiziert worden.
In der normalen Arterienwand proliferieren Glattmuskelzellen mit
einer langsamen Geschwindigkeit, etwa weniger als 0,1% pro Tag.
Glattmuskelzellen in den Gefäßwänden existieren
in einem kontraktilen Phenotyp, dadurch gekennzeichnet, daß achtzig
bis neunzig Prozent des zellcytoplasmischen Volumens durch die kontraktile
Vorrichtung besetzt wird. Endoplasmatisches reticulum, Golgi und
freie Ribosomen sind wenig und sind im perinuklearen Bereich angeordnet.
Eine extrazelluläre Matrix
umgibt die Glattmuskelzellen und ist reich an heparinartigen Glycosylaminoglykanen,
von denen angenommen wird, zum Halten der Glattmuskelzellen im kontraktilen
phenotypischen Zustand verantwortlich zu sein (Campbell und Campbell,
1985).
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Bei
Druckexpansion eines intrakoronaren Ballonkatheters während einer
Angioplastik werden Glattmuskelzellen innerhalb des Gefäßes verletzt werden,
was eine thrombotische und Entzündungsreaktion
initiiert. Von einer Zelle erhaltene Wachstumsfaktoren, wie aus
Plättchen
erhaltener Wachtstumsfaktor, basischer Fibroblastwachstumsfaktor,
Epidermalwachstumsfaktor, Thrombin, etc, freigesetzt von Plättchen,
eindringenden Makrophagen und/oder Leukozyten, oder direkt aus den
Glattmuskelzellen, provozieren eine proliferative und migratorische
Reaktion in mittleren Glattmuskelzellen. Diese Zellen unterliegen
einer Änderung
vom kontraktilen Phenotyp zu einem synthetischen Phenotyp, der durch
lediglich einige wenige kontraktile Filamentbündel, extensives raues endoplamatisches
Reticulum, Golgi und freie Ribosomen gekennzeichnet ist. Proliferation/Migration
beginnt gewöhnlicherweise
innerhalb von einem bis zwei Tagen nach der Verletzung und erreicht
den Höhepunkt
mehrere Tage danach (Campbell und Campbell, 1987; Clowes und Schwartz,
1985).
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Tochterzellen
migrieren zu der Gefäßinnenhautschicht
des arteriellen Glattmuskels und fahren fort, beträchtliche
Mengen an extrazellulären
Matrixproteinen zu proliferieren und zu sekretieren. Eine Proliferation,
Migration und extrazelluläre
Matrixsynthese fährt
fort, bis die beschädigte
Endothelialschicht repariert ist, zu welcher Zeit sich eine Proliferation
innerhalb der Gefäßinnenhaut
verlangsamt, gewöhnlicherweise
innerhalb von sieben bis vierzehn Tagen nach der Verletzung. Das
neu gebildete Gewebe wird Neogefäßinnenhaut
genannt. Das weitere Gefäßverengen,
das über
die nächsten
drei bis sechs Monate stattfindet, ist hauptsächlich aufgrund eines negativen
oder beschränkenden
Ummodelierens.
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Gleichzeitig
mit einer lokalen Proliferation und Migration haften Entzündungszellen
an der Stelle der Gefäßverletzung
an. Innerhalb von drei bis sieben Tagen nach der Verletzung sind
Entzündungszellen
in die tieferen Schichten der Gefäßwand migriert. In Tiermodellen
unter Einsatz entweder einer Ballonverletzung oder einer Stentimplantation
können
Entzündungszellen
an der Stelle der Gefäßverletzung
für wenigstens
30 Tage fortdauern (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998).
Entzündungszellen sind
daher vorhanden und können
sowohl einen Beitrag leisten bei den akuten als auch chronischen
Phasen der Restenose.
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Zahlreiche
Mittel sind für
angenommene anti-proliferative Wirkungen in der Restenose untersucht
worden, haben eine gewisse Aktivität in Tierversuchsmodellen gezeigt.
Einige der Mittel, die sich als erfolgreich erwiesen haben, um das
Ausmaß der Gefäßinnenhauthyperplasie
in Tiermodellen zu reduzieren, schließen ein: Heparin und Heparinfragmente (Clowes,
A. W. und Karnowski M., Nature 265: 25–26, 1977; Guyton, J. R. et
al., Circ. Res., 46: 625–634,
1980; Clowes, A. W. and Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985;
Clowes, A. W. und Clowes M. M., Circ. Res. 58: 839–845, 1986;
Majesky et al., Circ. Res. 61: 296–300, 1987; Snow et al., Am. J.
Pathol. 137: 313–330,
1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92–98, 1989), Colchicin (Currier,
J. W. et al., Circ. 80: 11–66,
1989), Taxol (Sollot, S. J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869–1879, 1995),
Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren (ACE) (Powell, J. S. et
al., Science, 245: 186–188,
1989), Angiopeptin (Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Ergänzung B):
132B–136B,
1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci.,
85: 2303, 1988), Ziegen-Anti-Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns, G. A. A., et al.,
Science 253: 1129–1132,
1991), Terbinafin (Nemecek, G. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248:
1167–1174,
1989), Trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089–1093, 1990),
Tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996),
Interferon-Gamma (Hansson, G. K. und Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991),
Rapamycin (Marx, S. O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995),
Steroide (Colburn, M. D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510–518, 1992),
siehe ebenfalls Berk, B. C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B–117B, 1991),
ionisierende Strahlung (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc.
Biol. Phys. 36: 767–775, 1996),
Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542–550, 1997)
Antisense-Oligonukleotide
(Simons, M., et al., Nature 359: 67–70, 1992) und Genvektoren (Chang,
M. W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260–2268, 1995). Eine anti-proliferative
Wirkung auf Glattmuskelzellen in vitro ist für viele dieser Agentien gezeigt worden,
einschließend
Heparin und Heparin-Konjugate, Taxol, Tranilast, Colchicin, ACE-Inhibitoren,
Fusionstoxine, Antisense-Oligonukleotide, Rapamycin und ionisierende
Strahlung. Somit können
Agentien mit unterschiedlichen Mechanismen der Glattmuskelzellinhibierung
therapeutischen Nutzen bei der Reduzierung der Gefäßinnenhauthyperplasie
aufweisen.
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Im
Gegensatz zu Tiermodellen sind jedoch Versuche bei menschlichen
Angioplastikpatienten, um eine Restenose durch systemische pharmakologische
Mittel zu vermeiden, bislang nicht erfolgreich gewesen. Weder Aspirin-Dipyridamol,
Ticlopidin, Anti-Koagulationstherapie (akutes Heparin, chronisches Warfarin,
Hirudin oder Hirulog), Thromboxanrezeptorantagonismus noch Steroide
sind bei der Vermeidung von Restenose effektiv gewesen, obwohl Blutplättcheninhibitoren
effektiv bei der Vermeidung einer akuten Reocclusion nach einer
Angioplastik gewesen sind (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma
et al., 1991). Der GP IIb/IIIa-Blutplättchenrezeptor,
Antagonist, Reopro® ist noch unter Untersuchung,
jedoch hat Reopro® keine definitiven Ergebnisse
für die
Reduktion der Restinose folgend einer Angioplastik und Stentbildung
gezeigt. Andere Mittel, die ebenfalls bei der Vermeidung von Restenose nicht
erfolgreich gewesen sind, schließen die Calciumkanalantagonisten,
Prostacyclinmimetika, Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren,
Serotoninrezeptorantagonisten und anti-proliferative Mittel ein. Diese
Mittel müssen
systemisch verabreicht werden, und die Erreichung einer therapeutisch
effektiven Dosis ist jedoch nicht möglich gewesen; anti-proliferative
(Anti-Restenose)-Konzentrationen
können
die bekannten toxischen Konzentrationen dieser Mittel übersteigen,
so daß Gehalte,
die ausreichend sind, um eine Muskelinhibition zu erzeugen, nicht
erreicht werden können
(Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).
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Zusätzliche
klinische Untersuchungen, in denen die Wirksamkeit zur Vermeidung
von Restenose unter Verwendung von Diätfischölergänzungen oder Cholesterolsenkungsmitteln
sind untersucht worden und haben entweder im Konflikt stehende oder
negative Ergebnisse gezeigt, so daß keine pharmakologischen Mittel
bisher klinisch zur Verfügung
stehen, um eine Nach-Angioplastikrestenose zu vermeiden (Mak und
Topol, 1997; Franklin und Faxon, 1993; Serruys, P. W. et al., 1993).
Kürzliche
Beobachtungen schlagen vor, daß das
Antilipid/Antioxidationsmittel, Probucol, bei der Vermeidung von
Restenose geeignet sein kann, jedoch benötigt diese Arbeit noch Bestätigung (Tardif
et al., 1997; Yokoi, et al., 1997).
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Probucol
ist gegenwärtig
zur Verwendung in den Vereinigten Staaten nicht genehmigt und eine dreißigtätige Vorbehandlungsdauer
würde deren
Verwendung in der Notfallangioplastik ausschließen. Zusätzlich hat die Anwendung ionisierender
Strahlung sich als viel versprechend gezeigt bei der Reduzierung
oder Prävention
von Restenose nach einer Angioplastik bei Patienten mit Stents (Teirstein
et al., 1997). Gegenwärtig
sind jedoch die effektivsten Behandlungen für Restenose eine wiederholte
Angioplastik, Atherektomie oder Herzarterienbypasstransplantation,
da keine therapeutischen Mittel gegenwärtig die Genehmigung der Nahrungs-
und Arzneimittelbehörde
für die
Prävention
einer Nach-Angioplastikrestenose
haben.
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Im
Gegensatz zu einer systemischen pharmakologischen Therapie haben
sich Stents als geeignet zur beträchtlichen Reduktion von Restenose erwiesen.
Typischerweise sind Stents Ballon-expandierbare spitze Metallröhren (gewöhnlicher
Weise, jedoch nicht begrenzt darauf, rostfreier Stahl), die, wenn
sie innerhalb des Lumens einer angioplastizierten Herzarterie expandiert
werden, eine strukturelle Stütze
durch feste Gerüstbildung
an der Arterienwand bereitstellen. Diese Stütze ist beim Erhalt der Gefäßlumendurchgängigkeit
hilfreich. In zwei statistischen klinischen Untersuchungen erhöhten Stents einen
angiographischen Erfolg nach perkutaner transluminaler Herzangioplastik,
durch Erhöhen
des Minimallumendurchmessers und Reduzierung, jedoch nicht Eliminierung,
des Auftretens von Restenose für
sechs Monate (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
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Zusätzlich erscheint
die Heparinbeschichtung von Stents zusätzlichen Nutzen bei der Schaffung
einer Reduktion einer subakuten Thrombose nach einer Stentimplantation
zu haben (Serruys et al., 1996). Daher ist für eine verzögerte mechanische Expansion
einer stenosierten Herzarterie mit einem Stent gezeigt worden, ein
gewisses Maß einer
Restenoseprävention
bereitzustellen, und die Beschichtung der Stents mit Heparin hat
sowohl die Durchführbarkeit
als auch die klinische Geeignetheit zum lokalen Liefern von Arzneimitteln
an der Stelle des verletzten Gewebes gezeigt.
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Wie
oben erwähnt,
zeigt die Verwendung von mit Heparin beschichteten Stents die Durchführbarkeit
und klinische Geeignetheit einer lokalen Arzneimittelversorgung;
jedoch scheint die Art und Weise, auf die das bestimmte Arzneimittel
oder die bestimmte Arzneimittelkombination an die lokale Versorgungsvorrichtung
befestigt wird, eine Rolle in der Effizienz dieser Behandlungsart
zu spielen. Beispielsweise sollten die Verfahren und Materialien,
die verwendet werden, um das Arzneimittel/die Arzneimitelkombinationen
an die lokale Versorgungsvorrichtung anzubinden, nicht mit den Funktionen
der Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen wechselwirken. Zusätzlich sollten
die verwendeten Verfahren und Materialien biokompatibel sein und
das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen an der lokale Vorrichtung durch
Lieferung und über
eine gegebene Zeitdauer halten. Beispielsweise könnte ein Entfernen des Arzneimittels/der
Arzneimittelkombination während
der Vorsorgung der lokalen Versorgungsvorrichtung möglicherweise
ein Versagen der Vorrichtung bewirken.
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Demzufolge
besteht eine Notwendigkeit für Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen
und assoziierte lokale Versorgungsvorrichtungen für die Vermeidung
und Behandlung einer Gefäßverletzung,
die eine Gefäßinnenhautverdickung
bewirkt, die entweder biologisch induziert wird, beispielsweise
Atherosklerose, oder mechanisch induziert wird, beispielsweise durch
perkutane Transluminalherzangioplastik. Zusätzlich besteht eine Notwendigkeit
zum Halten des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen auf der
lokalen Versorgungsvorrichtung durch Lieferung und Positionierung
ebenso wie Gewährleistung, daß das Arzneimittel/die
Arzneimittelkombination in therapeutischen Dosierungsmengen über eine
gegebene Zeitdauer freigesetzt wird bzw. werden.
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Eine
Vielzahl von Stentbeschichtungen und Zusammensetzungen ist für die Prävention
und Behandlung einer Verletzung, die durch Gefäßinnenhautverdickung verursacht
wird, vorgeschlagen worden. Die Beschichtungen können selbst in der Lage sein,
den Stimulus zu reduzieren, den der Stent an die verletzte Lumenwand
liefert, wodurch die Tendenz in Richtung auf eine Thrombose oder
Restenose reduziert wird. Alternativ kann die Beschichtung ein pharmazeutisches/therapeutisches
Agens oder ein Arzneimittel an das Lumen liefern, das eine Glattmuskelgewebeproliferation
oder -restenose reduziert. Der Mechanismus zur Lieferung des Mittels
ist durch Diffusion des Agens durch entweder ein Massenpolymer oder
Poren, die in der Polymerstruktur erzeugt werden, oder durch Erosion
eines bioabbaubaren Überzugs.
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Sowohl
bioabsorbierbare als auch biostabile Zusammensetzungen sind als
Beschichtungen für Stents
berichtet worden. Sie sind im allgemeinen polymere Beschichtungen
gewesen, die entweder ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens
oder Arzneimittel, z.B. Rapamycin, Taxol etc., einkapseln, oder
ein solches Agens an der Oberfläche
anbinden, zum Beispiel mit Heparin beschichtete Stents. Diese Beschichtungen
werden auf dem Stent in einer Vielzahl von Wegen aufgetragen, einschließend, jedoch nicht
begrenzt auf Eintauchen, Besprühen
oder Spinbeschichtungsverfahren.
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Eine
Klasse von biostabilen Materialien, die als Beschichtungen für Stents
berichtet worden ist, sind Polyfluorhomopolymere. Polytetrafluorethylenhomopolymere
(PTFE) sind als Implantate seit vielen Jahren verwendet worden.
Diese Homopolymere sind in keinem Lösungsmittel bei vernünftigen
Temperaturen löslich
und daher schwierig auf kleinen medizinischen Vorrichtungen zu beschichten,
während wichtige
Merkmale der Vorrichtungen (z.B. Schlitze in Stents) erhalten bleiben.
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Stents
mit Beschichtungen hergestellt aus Polyvinylidenfluoridhomopolymeren
und enthaltend pharmazeutische/therapeutische Mittel oder Arzneimittel
zur Freisetzung sind vorgeschlagen worden. Wie jedoch die meisten
kristallinen Polyfluorhomopolymere sind sie schwierig aufzutragen
als Hochqualitätsfilme
auf Oberflächen,
ohne daß sie
verhältnismäßig hohen
Temperaturen unterworfen werden, die zur Schmelztemperatur des Polymers
korrespondieren.
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WO-A-99/21491
diskutiert ein mechanisches Anastomosesystem für Hohlstrukturen. Eine Vorrichtung
ist in der Form eines ringförmigen
oder röhrenförmigen Elements
mit umfänglich
bereitgestellten Mitteln (wie stiftförmigen Elementen) zum Verbinden der
angrenzenden Wände
der Hohlstrukturen.
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Es
wäre vorteilhaft,
Beschichtungen für
implantierbare medizinische Vorrichtungen zu entwickeln, die Thrombose,
Restenose oder andere nachteilige Reaktionen reduzieren, die die
Verwendung von pharmazeutischen oder therapeutischen Mittel oder
Arzneimitteln, um solche Effekte zu erzielen, einschließen können, jedoch
nicht erfordern, und die physikalische und mechanische Eigenschaften
besitzen, die zur Verwendung in solchen Vorrichtungen effektiv sind,
sogar wenn solche beschichteten Vorrichtungen verhältnismäßig niedrigen
Maximaltemperaturen unterworfen werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Arzneimittel/Arzneimittelkombinationtherapien, Arzneimittel/Arzneimittelkombinationsträger und
damit verbundene lokale Versorgungsvorrichtungen der vorliegenden
Erfindung liefern ein Mittel zum Überwinden der Schwierigkeiten,
die mit den gegenwärtig
verwendeten Verfahren und Vorrichtungen verbunden sind, wie oben
kurz beschrieben wurde. Zusätzlich
gewährleisten
die Verfahren zum Halten der Arzneimittel/Arzneimittelkombinationstherapien, Arzneimittel/Arzneimittelkombinationsträger an der lokalen
Versorgungsvorrichtung, daß die
Arzneimittel/Arzneimittelkombinationstherapien die Zielstelle erreichen.
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Gemäß einer
Erscheinung ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf eine Vorrichtung
zum Aneinanderfügen
von im wesentlichen röhrenförmigen Organen
in einem lebenden Organismus. Die Vorrichtung umfasst eine Anastomosevorrichtung
zum Verbinden eines Transplantatgefäßes an ein Zielgefäß, so daß die zwei
Gefäße in Fluidkommunikation miteinander
sind, eine kompatible Trägersubstanz, die
an wenigstens einen Bereich der Anastomosevorrichtung angebracht
ist, und wenigstens ein Agens in therapeutischen Dosierungen, das
in der biokompatiblen Trägersubstanz
enthalten ist.
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In
einer Ausführungsform
ist die Anastomosevorrichtung eine chirurgische Klammer zum versiegelnden
Verbinden eines Transplantatgefäßes mit
einem Zielgefäß.
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Die
medizinischen Vorrichtungen, Arzneimittelbeschichtungen und Verfahren
zum Halten der Arzneimittelbeschichtungen oder Trägersubstanzen darauf
der vorliegenden Erfindung verwenden eine Kombination von Materialien,
um eine Erkrankung zu behandeln, und Reaktionen von lebenden Organismen
aufgrund der Implantation von medizinischen Vorrichtungen für die Behandlung
einer Erkrankung oder anderer Zustände. Die lokale Lieferung von
Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen vermindert im allgemeinen
beträchtlich
die potentielle Toxizität der
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen, wenn dies mit einer systemischen
Lieferung verglichen wird, während
ihre Effizienz erhöht
wird.
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Arzneimittel,
Agentien oder Verbindungen können
an eine Anzahl von medizinischen Vorrichtungen angefügt werden,
um verschiedene Erkrankungen zu behandeln. Die Arzneimittel, Agentien oder
Verbindungen können
ebenfalls angefügt
werden, um die Reaktion des biologischen Organismus auf die Einführung der
medizinischen Vorrichtung, die verwendet wird, um einen getrennten
Zustand zu behandeln, zu minimieren oder im wesentlichen zu eliminieren.
Beispielsweise können
Stents in offene Herzarterien oder andere Körperlumen, wie Gallengängen, eingeführt werden.
Die Einführung
dieser Stents bewirkt einen Glattmuskelzellproliferationseffekt
ebenso wie eine Entzündung.
Demzufolge können
die Stents mit Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen beschichtet
werden, um gegen diese Reaktionen anzukämpfen. Anastomosevorrichtungen, die
routinemäßig in bestimmten
Chirurgiearten eingesetzt werden, können ebenfalls einen Glattmuskelzellproliferationseffekt
und eine Entzündung
bewirken. Daher können
die Vorrichtungen ebenfalls mit Arzneimitteln, Agentien und/oder
Verbindungen beschichtet werden, um gegen diese Reaktionen anzukämpfen.
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Die
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen werden variieren abhängig von
der Art der medizinischen Vorrichtung, der Reaktion gegenüber der Einführung der
medizinischen Vorrichtung und/oder der Erkrankung, die behandelt
werden soll. Die Beschichtungsart oder die Trägersubstanz, die verwendet
wird, um die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen an der medizinischen
Vorrichtung zu immobilisieren, können
ebenfalls variieren abhängig
von einer Vielzahl von Faktoren, einschließend die Art der medizinischen
Vorrichtung, die Art des Arzneimittels, des Agens oder der Verbindung
und der Freisetzungsgeschwindigkeit derselben.
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Um
effektiv zu sein, sollten die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen
bevorzugt auf die medizinischen Vorrichtungen während der Lieferung und Implantierung
verbleiben. Demzufolge können
verschiedene Beschichtungsmethoden zum Erzeugen starker Bindungen
zwischen den Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen eingesetzt
werden. Zusätzlich
können
verschiedene Materialien als Oberflächenmodifikationen eingesetzt
werden, um zu vermeiden, daß die
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen vorzeitig abgegeben werden.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die
vorangehenden und weiteren Merkmale und Vorteile der Erfindung werden
aus der folgenden genaueren Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung offensichtlich, wie sie in den beigefügten Zeichnungen
veranschaulicht wird.
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1 ist
eine Ansicht entlang der Länge
eines Stents (Enden nicht gezeigt) vor einer Expansion, die die äußere Oberfläche des
Stents und das charakteristische Streifen zeigt.
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2 ist
eine perspektivische Ansicht entlang der Länge des Stents nach 1 mit
Reservoirs gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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3 zeigt
die Fraktion an Arzneimittel, die als eine Funktion der Zeit aus
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, über die
kein Überzug
angeordnet worden ist.
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4 zeigt
die Fraktion an Arzneimittel, die als eine Funktion der Zeit aus
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigegeben wird, die
einen darauf angeordneten oberen Überzug einschließen.
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5 zeigt
die Fraktion an Arzneimittel, die als eine Funktion der Zeit aus
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, über die
kein oberer Überzug
angeordnet worden ist.
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6 zeigt
in vivo-Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
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7 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit
Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer ersten beispielhaften
Ausführungsform
der Erfindung.
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8 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit
Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer zweiten beispielhaften
Ausführungsform
der Erfindung.
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9 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit
Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer dritten beispielhaften
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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10–13 veranschaulichen
eine beispielhafte einstückige
Ausführungsform
einer Anastomosevorrichtung mit einem Befestigungsflansch und angefügten Klammerelementen
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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14 ist
eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Aneinanderfügen anatomischer
Strukturen gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung.
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15 ist
eine Querschnittsansicht, die einen Nadelbereich der Vorrichtung
nach 14 zeigt, der durch Ränder anatomischer Strukturen
gelangt, gemäß einer
Ausführungform
der Erfindung.
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16 ist
eine Querschnittsansicht, die die Vorrichtung nach 14 zeigt,
die durch eine Anastomose gezogen wird, gemäß einer Ausführungsform der
Erfindung.
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17 ist
eine Querschnittsansicht, die eine Klammer der Vorrichtung nach 14 zeigt,
die in der Nähe
der anatomischen Strukturen angeordnet wird, gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung.
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18 ist
eine Querschnittsansicht, die eine Klammer der Vorrichtung nach 14 zeigt,
die an beiden Seiten der Anastomose gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung in Eingriff gebracht ist.
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19 ist
eine Querschnittsansicht, die eine Klammer zeigt, nachdem sie gequetscht
worden ist, um die anatomischen Strukturen gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung aneinanderzufügen.
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20 ist
eine Querschnittsansicht eines Ballons mit einer daran angefügten schmierigen
Beschichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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21 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit
einer daran angefügten
schmierigen Beschichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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22 ist
eine Querschnittsansicht eines sich selbst ausdehnenden Stents in
einer Liefervorrichtung mit einer schmierigen Beschichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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23 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit
einer modifizierten Polymerbeschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und Liefervorrichtungen der
vorliegenden Erfindung können
eingesetzt werden, um effektiv eine Gefäßerkrankung zu vermeiden oder
zu behandeln, und insbesondere eine Gefäßerkrankung, die durch eine Verletzung
verursacht wird. Verschiedene medizinische Behandlungsvorrichtungen,
die bei der Behandlung einer Gefäßerkrankung
eingesetzt werden, können
schließlich
weitere Komplikationen induzieren. Beispielsweise ist eine Ballonangioplastik
ein Verfahren, das eingesetzt wird, um Blutfluß durch eine Arterie zu erhöhen und
ist die vorherrschende Behandlung für eine Herzgefäßstenose.
Wie jedoch oben erwähnt,
verursacht dieses Verfahren typischerweise einen bestimmen Schädigungsgrad
an der Gefäßwand, wodurch
potentiell das Problem zu einem späteren Zeitpunkt verschlimmert
wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen eine ähnliche
Verletzung verursachen können,
werden beispielhafte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Behandlung von Restenose
und damit verknüpfte
Komplikationen folgend einer perkutanen Transluminalherzangioplastik
und anderen ähnlichen arterielle/venösen Verfahren
beschrieben, einschließlich
das Aneinanderfügen
von Arterien, Venen und anderen Fluid tragenden Leitungen.
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Während beispielhafte
Ausführungsformen der
Erfindung in Bezug auf die Behandlung von Restenose und damit verknüpfte Komplikationen
folgend einer perkutanen Transluminalherzangioplastik beschrieben
werden, ist es wichtig zu bemerken, daß die lokale Lieferung von
Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen eingesetzt werden kann, um
eine große
Vielzahl von Zuständen
unter Einsatz irgendeiner Anzahl von medizinischen Vorrichtungen
zu behandeln oder die Funktion und/oder Lebensdauer der Vorrichtung
zu erhöhen.
Beispielsweise werden intraokulare Linsen, die eingesetzt werden,
um eine Sicht nach einer Operation des grauen Stars wiederherzustellen,
häufig
durch die Bildung eines zweiten grauen Stars beeinträchtigt.
Der letztere ist häufig
ein Ergebnis eines zellulären Überwachses
auf der Linsenoberfläche
und kann potentiell durch Kombination eines Arzneimittels oder von
Arzneimitteln mit der Vorrichtung minimiert werden. Andere medizinische Vorrichtungen,
die häufig
aufgrund eines Gewebeeinwachses oder einer Ansammlung von proteinartigem
Material in, auf und um die Vorrichtung herum versagen, wie Shunts
für Wasserkopf,
Dialysetransplantate, Colostomybeutelanfügungsvorrichtungen, Ohrdrainageleitungen,
Drähte
für Schrittmacher
und implantierbare Defibrillatoren, können ebenfalls aus dem Ansatz
der Vorrichtungs-Arzneimittel-Kombination Nutzen ziehen. Vorrichtungen,
die dazu dienen, die Struktur und Funktion von Gewebe oder Organ
zu verbessern, können
ebenfalls Nutzen ziehen, wenn sie mit dem geeigneten Agens oder
den geeigneten Agentien kombiniert werden. Beispielsweise könnte eine
verbesserte Osteointegration orthopädischer Vorrichtungen, um eine
Stabilisation der implantierten Vorrichtung zu verbessern, potentiell
erreicht werden durch Kombination derselben mit Agentien, wie Knochen-morphogenem
Protein. In ähnlicher Weise
könnten
andere chirurgische Vorrichtungen, Nähte, Klammern, Anastomosevorrichtungen,
Bandscheiben, Knochenstifte, Nahtanker, hämostatische Barrieren, Klemmen,
Schrauben, Platten, Clips, Gefäßimplantate,
Gewebehaftstoffe und Versiegelungsmittel, Gewebegerüste, verschiedene
Arten von Verbänden,
Knochensubstitute, Intraluminalvorrichtungen und vaskuläre Träger ebenfalls
einen verbesserten Patientennutzen unter Verwendung dieses Arzneimittel-Vorrichtungs-Kombinationsansatzes
bereitstellen. Im wesentlichen kann jede Art einer medizinischen
Vorrichtung in gewisser Weise mit einem Arzneimittel oder einer
Arzneimittelkombination beschichtet werden, das bzw. die eine Behandlung
gegenüber
der Verwendung der einzelnen Verwendung der Vorrichtung oder des
pharmazeutischen Agens verbessert.
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Zusätzlich zu
verschiedenen medizinischen Vorrichtungen können die Beschichtungen auf
diesen Vorrichtungen verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische
Agentien zu liefern, einschließlich:
Antiproliferative/antimitotische Agentien einschließend natürliche Produkte,
wie Vincaalkaloide (d.h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin),
Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d.h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika
(Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin),
Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycin (Mithramycin)
und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systemisch L-Asparagin metabolisiert
und Zellen verarmt, welche nicht die Fähigkeit haben, ihr eigenes
Asparagin zu synthetisieren); Antiplättchenagentien, wie G(GP) IIb/IIIa-Inhibitoren
und Vitronectinrezeptorantagonisten; antiproliferative/antimitotische
Alkylierungsmittel, wie Stickstoffmostriche (Mechlorethamin, Cyclophosphamid
und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine
(Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nirtosoharnstoffe
(Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene – Decarbazinin
(DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite, wie Folsäureanaloga
(Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluoruracil, Floxuridin und Cytarabin),
Purinanaloga und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin,
Pentostatin und 2-Chlordesoxyadenosin
{Cladribin}); Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin,
Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (d.h. Östrogen);
Antikoagulationsmittel (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere
Inhibitoren von Thrombin); fibrinolytische Mittel (wie Gewebeplasminogenaktivator,
Streptokinase und Urokinase), Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin,
Clopidogrel, Abciximab; Antimigratorien; Antisekretorien (Breveldin);
Entzündungshemmung:
wie Adrenocortikal-steroide (Kortisol, Kortison, Fludrokortison,
Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon,
Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-steroidale Agentien
(Salicylsäurederivate,
d.h. Aspirin; para-Aminophenolderivate, d.h. Acetominophen; Indol
und Indenessigsäuren
(Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin,
Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate),
Anthranilsäuren
(Mefenaminsäure und
Meclofenaminsäure),
Enolsäuren
(Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton,
Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglukose, Goldnatriumthiomalat);
Immunosuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin),
Azathioprin, Mycophenolatmofetil); angiogene Agentien: Gefäßendothelialwachstumsfaktor (VEGF),
Fibroblastwachstumsfaktor (FGF); Angiotensinrezeptorblocker; Stickoxiddonoren;
Anti-Sense-Oligonukleotide und Kombinationen derselben; Zellzyklusinhibitoren,
mTOR-Inhibitoren und Wachstumsfaktorsignaltransduktionskinaseinhibitoren.
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Wie
zuvor erwähnt,
ist die Implantierung eines Herzstents in Verbindung mit einer Ballonangioplastik
hoch effektiv bei der Behandlung eines akuten Gefäßverschlusses
und kann das Risiko einer Restenose reduzieren. Intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen
(Mintz et al., 1996) legen nahe, daß eine Herzstentbildung effektiv
einen Gewebeverschluß vermeidet
und daß das
meiste des späten
luminalen Verlustes nach der Stentimplantation aufgrund des Belagwachstums
ist, wahrscheinlich in Verbindung mit der Neointimalhyperplasie.
Der späte
Luminalverlust nach der Herzstentbildung ist zumeist zweimal größer als
derjenige, der nach der herkömmlichen Ballonangioplastik
beobachtet wird. Insofern, daß Stents
wenigstens einen Teil des Restinoseverfahrens vermeiden, reduziert
daher eine Kombination von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen,
die eine Glattmuskelzellproliferation vermeiden, eine Entzündung und
vermindert eine Koagulation oder vermeidet eine Glattmuskelzellproliferation
durch mehrere Mechanismen, vermindert eine Entzündung und vermindert eine Koagulation,
die mit einem Stent verbunden ist, und kann die effizienteste Behandlung für einen
Nach-Angioplastikrestenose bereitstellen. Die systemische Verwendung
von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen in Kombination mit
der lokalen Lieferung derselben oder unterschiedlicher Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen
kann ebenfalls eine zusätzliche
Behandlungsoption bereitstellen.
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Die
lokale Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen von
einem Stent weist die folgenden Vorteile auf; nämlich die Vermeidung eines Gefäßrückstoßes und
einer Wiederherstellung durch die Gerüstwirkung des Stents und die
Vermeidung mehrerer Komponenten einer neointimalen Hyperplasie oder
Restenose ebenso wie eine Reduktion der Entzündung und Thrombose. Diese
lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen
an mit einem Stent versehene Herzarterien kann ebenfalls zusätzlichen
therapeutischen Nutzen haben. Beispielsweise können höhere Gewebekonzentrationen
der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen unter Einsatz einer
lokalen Lieferung erreicht werden als bei einer systemischen Verabreichung. Zusätzlich kann
eine reduzierte systemische Toxizität unter Verwendung einer lokalen
Lieferung anstelle einer systemischen Verabreichung erreicht werden, während höhere Gewebekonzentrationen
bewahrt werden. Ebenfalls bei Verwendung einer lokalen Lieferung
von einem Stent anstelle einer systemischen Verabreichung kann ein
einzelnes Verfahren mit einer besseren Patientinverträglichkeit
ausreichen. Ein zusätzlicher
Nutzen der Kombination von Arzneimittel-, Agens- und/oder Verbindungstherapie
kann darin liegen, die Dosis jedes der therapeutischen Arzneimittel,
Agentien oder Verbindungen zu reduzieren, wodurch deren Toxizität begrenzt
wird, während
noch eine Reduktion der Restenose, Entzündung und Thrombose erreicht
wird. Eine Therapie auf Basis eines lokalen Stents ist daher ein
Mittel zum Verbessern des therapeutischen Verhältnisses (Effizienz/Toxizität) von Anti-Restenose-,
entzündungshemmenden
und anti-thrombotischen Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen.
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Es
gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Stents, die folgend einer
perkutanen Transluminalherzangioplastik eingesetzt werden können. Obwohl irgendeine
Anzahl von Stents gemäß der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden kann, wird aus Vereinfachungsgründen eine
begrenzte Anzahl von Stents in beispielhaften Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Ein Fachmann auf
dem Gebiet wird erkennen, daß irgendeine Anzahl
von Stents in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt
werden kann. Wie oben erwähnt,
können
zusätzliche
andere medizinische Vorrichtungen eingesetzt werden.
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Ein
Stent wird üblicherweise
als eine röhrenförmige Struktur
verwendet, die innerhalb des Lumens einer Leitung belassen wird,
um eine Verstopfung zu beheben. Üblicherweise
werden Stents in das Lumen in einer nicht-ausgedehnten Form insertiert
und autonom ausgedehnt, oder mit der Hilfe einer zweiten Vorrichtung
in situ. Ein typisches Verfahren zur Expansion findet durch die
Verwendung eines Katheter-montierten Angioplastikballons statt,
der innerhalb des mit einem Stent versehenen Gefäßes oder eines Körperdurchgangs
aufgeblasen wird, um die Verstopfungen, die mit den beiden Komponenten des
Gefäßes verbunden
sind, zu scheren und zu zerreißen
und um ein vergrößertes Lumen
zu erhalten.
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1 veranschaulicht
einen beispielhaften Stent 100, der gemäß einer beispielhaften Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Der expandierbare
zylindrische Stent 100 umfasst eine fenestratierte Struktur
zur Anordnung an einem Blutgefäß, einem
Duktus oder einem Lumen, um das Gefäß, den Duktus oder das Lumen offen
zu halten, insbesondere zum Schutz eines Segments einer Arterie
gegenüber
einer Restenose nach einer Angioplastik. Der Stent 100 kann
umfänglich expandiert
werden und in einer expandierten Konfiguration gehalten werden,
die umfänglich
oder radial starr ist. Der Stent 100 ist axial flexibel,
und wenn er an einem Streifen gebogen wird, vermeidet der Stent 100 jegliche
nach außen
vorstehenden Komponententeile.
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Der
Stent 100 umfasst im allgemeinen erste und zweite Enden
mit einem Zwischenabschnitt dazwischen. Der Stent 100 weist
eine Längsachse
auf und umfasst eine Vielzahl von länglich angeordneten Streifen 102,
wobei jeder Streifen 102 eine im allgemeinen kontinuierliche
Welle entlang eines Liniensegments parallel zur Längsachse
definiert. Eine Vielzahl von umfänglich
angeordneten Verknüpfungen 104 bewahrt
die Streifen 102 in einer im wesentlichen röhrenförmigen Struktur.
Im wesentlichen wird jeder länglich
angeordnete Streifen 102 an einer Vielzahl von periodischen
Stellen verbunden durch eine kurze, umfänglich angeordneten Verknüpfung 104 an einen
angrenzenden Streifen 102. Die Welle, die mit jedem der
Streifen 102 verbunden ist, weist etwa die gleiche fundamentale
räumliche
Frequenz im Zwischenabschnitt auf, und die Streifen 102 sind
so angeordnet, daß die
Welle, die mit diesen verbunden ist, im allgemeinen so ausgerichtet
ist, um im allgemeinen in Phase mit einer anderen zu sein. Wie in der
Figur veranschaulicht, wogt jeder angeordnete Streifen 102 durch
etwa zwei Zyklen, bevor es eine Verknüpfung mit einem angrenzenden
Streifen 102 gibt.
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Der
Stent 100 kann unter Verwendung eines Vielzahl von Verfahren
hergestellt werden. Beispielsweise kann der Stent 100 aus
einer hohlen oder gebildeten rostfreien Stahlröhre hergestellt werden, die unter
Verwendung von Lasern, elektrischer Entladungsmahlung, chemischem Ätzen oder
anderen Mitteln bearbeitet wird. Der Stent 100 wird in
den Körper
eingesetzt und an der gewünschten
Stelle in einer nicht expandierten Form angeordnet. In einer beispielhaften
Ausführungsform
kann die Expansion in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter
bewirkt werden, wo der Enddurchmesser des Stents 100 eine
Funktion des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
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Es
sollte verstanden werden, daß ein
Stent 100 gemäß der vorliegenden
Erfindung in einem Formgedächtnismaterial
verkörpert
werden kann, einschließend
beispielsweise eine geeignete Legierung aus Nickel und Titan oder
rostfreien Stahl. Strukturen, die aus rostfreiem Stahl gebildet
werden, können
selbst-expandierend hergestellt werden durch Konfigurieren des rostfreien
Stahls in einer vorgegebenen Weise, beispielsweise durch Verdrehen
in eine verflochtene Konfiguration. In dieser Ausführungsform
kann der Stent 100, nachdem er gebildet worden ist, so
zusammengedrückt
werden, um einen Raum zu besetzen, der ausreichend klein ist, um
seine Insertion in ein Blutgefäß oder ein
anderes Gewebe durch Insertionsmittel zu erlauben, wobei das Insertionsmittel
einen geeigneten Katheter oder eine flexible Stange einschließt. Beim
Hervortreten aus dem Katheter kann der Stent 100 konfiguriert
werden, um in die gewünschte
Konfiguration zu expandieren, wo die Expansion automatisch ist oder
durch eine Veränderung
des Drucks, der Temperatur oder durch elektrische Stimulation ausgelöst wird.
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2 veranschaulicht
eine beispielhafte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung unter Einsatz des in 1 veranschaulichten
Stents 100. Wie veranschaulicht, kann der Stent 100 modifiziert werden,
um ein oder mehrere Reservoirs 106 zu umfassen. Jedes der
Reservoirs 106 kann wie gewünscht geöffnet oder verschlossen sein.
Diese Reservoirs 106 können
speziell entworfen sein, um das Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen,
die zu liefern sind, zu halten. Unabhängig von dem Design des Stents 100 ist
es bevorzugt, daß das
Arzneimittel/die Arzneimittelkombination mit einer Dosierung mit
ausreichender Spezifizität
und einer ausreichenden Konzentration appliziert wird, um eine effektive
Dosierung im Läsionsbereich
bereitzustellen. In diesem Zusammenhang ist die Reservoirgröße in den
Streifen 102 bevorzugt von einer Größe, um adäquat die Dosierung des Arzneimittels/der
Arzneimittelkombination an der gewünschten Stelle und in der gewünschten
Menge zu applizieren.
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In
einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann die gesamte
innere und äußere Oberfläche des
Stents 100 mit Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen in
therapeutischen Dosierungsmengen beschichtet sein. Eine detaillierte
Beschreibung eines Arzneimittels zum Behandeln von Restenose und
ebenso beispielhafter Beschichtungsmethoden wird unten beschrieben.
Es ist jedoch wichtig zu bemerken, daß die Beschichtungsmethoden
abhängig
von dem Arzneimittel/den Arzneimittelkombinationen variieren können. Ebenfalls
können
die Beschichtungsmethoden abhängig
von dem Material, das den Stent oder andere medizinische Intraluminalvorrichtungen
umfasst, variieren.
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Rapamycin
ist ein makrocyclisches Trienantibiotikum, das durch Streptomyces
hygroscopicus hergestellt wird, wie es in der
US 3,929,992 offenbart wird. Es ist
gefunden worden, daß Rapamycin
unter anderem die Proliferation von Gefäßglattmuskelzellen in vivo
inhibiert. Demzufolge kann Rapamycin bei der Behandlung einer Intimalglattmuskelzellhyperplasie,
Restnose und Gefäßverstopfung
in einem Säugetier
eingesetzt werden, insbesondere folgend einer biologisch oder mechanisch
vermittelten Gefäßverletzung,
oder unter Bedingungen, die ein Säugetier dafür empfänglich machen würden, unter
einer solchen Gefäßverletzung
zu leiden. Rapamycin fungiert, um eine Glattmuskelzellproliferation
zu inhibieren und wechselwirkt nicht mit der Re-Endothelialisierung
der Gefäßwände.
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Rapamycin
vermindert eine Gefäßhyperplasie
durch Antagonisieren einer Glattmuskelproliferation in Reaktion
auf mitogene Signale, die während einer
durch Angioplastik induzierten Verletzung freigesetzt werden. Für eine Inhibierung
des Wachstumsfaktors und der Cytokin vermittelten Glattmuskelproliferation
an der späten
G1-Phase des Zellzyklus
wird angenommen, der vorherrschende Mechanismus der Wirkung von
Rapamycin zu sein. Jedoch ist Rapamycin ebenfalls dafür bekannt,
eine T-Zellproliferation und Differenzierung zu verhindern, wenn es
systemisch verabreicht wird. Dies ist die Basis für seine
immunosuppressive Aktivität
und seine Fähigkeit,
eine Transplantatabstoßung
zu vermeiden.
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Wenn
es hierin verwendet wird, schließt Rapamycin Rapamycin und
alle Analoga, Derivate und Kongenere ein, die FKBP12 finden, und
andere Immunophiline, und die gleichen pharmakologischen Eigenschaften
wie Rapamycin besitzen.
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Obwohl
die anti-proliferativen Effekte von Rapamycin durch systemische
Verwendung erzielt werden können,
können überlegene
Ergebnisse durch die lokale Lieferung der Verbindung erzielt werden.
Im wesentlichen arbeitet Rapamycin in den Geweben, die in der Nähe der Verbindung
sind, und weist einen verminderten Effekt auf, wenn der Abstand
von der Liefervorrichtung zunimmt. Um von diesem Effekt Vorteil
zu nehmen, möchte
man das Rapamycin in direktem Kontakt mit den Lumenwänden haben.
Demzufolge wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Rapamycin auf
der Oberfläche des
Stents oder Teilen desselben integriert. Im wesentlichen wird das
Rapamycin bevorzugt in den Stent 100, der in 1 veranschaulicht
ist, integriert, wo der Stent 100 die Lumenwand berührt.
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Rapamycin
kann in einer Anzahl von Wegen auf dem Stent integriert oder daran
befestigt werden. In der beispielhaften Ausführungsform wird das Rapamycin
direkt in eine polymere Matrix integriert und auf die äußere Oberfläche des
Stents aufgesprüht. Das
Rapamycin eluiert aus der polymeren Matrix mit der Zeit und tritt
in das umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin verbleibt bevorzugt am
Stent für
wenigstens drei Tage bis etwa sechs Monate, und bevorzugter zwischen
sieben und dreißig
Tage.
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Irgendeine
Anzahl von nicht-erodierbaren Polymeren kann in Verbindung mit dem
Rapamycin verwendet werden. In einer beispielhaften Ausführungsform
umfasst die polymere Matrix zwei Schichten. Die Basisschicht umfasst
eine Lösung
aus Poly(ethylen-co-vinylacetat)
und Polybutylmethacrylat. Das Rapamycin wird in diese Basisschicht
integriert. Die äußere Schicht
umfasst lediglich Polybutylmethacrylat und dient als eine Diffusionssperre,
um zu vermeiden, daß das
Rapamycin zu schnell eluiert. Die Dicke der äußeren Schicht oder des oberen Überzugs
bestimmt die Geschwindigkeit, mit der das Rapamycin aus der Matrix
eluiert. Im wesentlichen eluiert das Rapamycin aus der Matrix durch
Diffusion durch die Polymermatrix. Polymere sind permeabel, wodurch
es Feststoffen, Flüssigkeiten
und Gasen ermöglicht
wird, daraus, zu entweichen. Die Gesamtdicke der polymeren Matrix
ist im Bereich von etwa einem Mikrometer bis etwa zwanzig Mikrometern
oder größer. Es
ist wichtig zu bemerken, daß Primerschichten
und Metalloberflächenbehandlungen
eingesetzt werden können,
bevor die polymere Matrix an der medizinischen Vorrichtung befestigt
wird. Beispielsweise kann eine Säurereinigung,
alkalische (basische) Reinigung, Versalzung und Parylenabscheidung
als Teil des oben beschriebenen Gesamtverfahrens verwendet werden.
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Die
Poly(ethylen-co-vinylacetat)-, Polybutylmethacrylat- und Rapamycinlösung kann
im oder am Stent in einer Vielzahl von Wegen integriert werden. Beispielsweise
kann die Lösung
auf den Stent gesprüht
werden, oder der Stent kann in die Lösung eingetaucht werden. Andere
Verfahren schließen
ein Spinbeschichten und eine RF-Plasmapolymerisation ein. In einer
beispielhaften Ausführungsform
wird die Lösung
auf den Stent gesprüht
und kann dann trocknen. In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform
kann die Lösung
elektrisch auf eine Polarität
geladen werden und der Stent elektrisch auf die entgegengesetzte
Polarität
geladen werden. Auf diese Weise werden sich die Lösung und
der Stent gegenseitig anziehen. Bei Verwendung dieses Typs des Sprühverfahrens
kann Abfall reduziert werden und eine genauere Kontrolle der Dicke
des Überzugs kann
erzielt werden.
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In
einer weiteren beispielshaften Ausführungsform kann das Rapamycin
oder anderes therapeutisches Agens in ein filmbildendes Polyfluorcopolymer
integriert werden, das eine Menge einer ersten Einheit umfasst,
die ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus polymerisiertem Vinylidenfluorid
und polymerisiertem Tetrafluorethylen, und eine Menge einer zweiten
Einheit, die eine andere ist als die erste Einheit und die copolymerisiert
ist mit der ersten Einheit, wodurch das Polyfluorcopolymer hergestellt wird,
wobei die zweite Einheit in der Lage ist zum Bereitstellen von Härte- oder
elastischen Eigenschaften für
das Polyfluorcopolymer, wobei die relativen Mengen der ersten Einheit
und der zweiten Einheit effektiv sind, um den Überzug und den daraus hergestellten
Film mit Eigenschaften zu versehen, die effektiv zur Verwendung
bei der Behandlung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen
sind.
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Die
vorliegende Erfindung stellt polymere Beschichtungen bereit, die
ein Polyfluorcopolymer und implantierbare medizinische Vorrichtungen
umfassen, beispielsweise Stents, die mit einem Film der polymeren
Beschichtung in Mengen beschichtet sind, die effektiv sind, um Thrombose
und/oder Restenose zu reduzieren, wenn ein solcher Stent beispielsweise
bei Angioplastikverfahren verwendet wird. Wenn hierin verwendet,
bedeuten Polyfluorcopolymere solche Copolymere, die eine Menge einer ersten
Einheit, die ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus polymerisiertem Vinylidenfluorid
und polymerisiertem Tetrafluorethylen, und eine Menge einer zweiten
Einheit, die eine andere ist als die erste Einheit und die mit der
ersten Einheit copolymerisiert ist, umfassen, um das Polyfluorcopolymer
herzustellen, wobei die zweite Einheit in der Lage ist, Härte- oder
elastische Eigenschaften für
das Polyfluorcopolymer bereitzustellen, wobei die relativen Mengen
der ersten Einheit und der zweiten Einheit effektiv sind, um die
Beschichtungen und den Film, die aus solchen Polyfluorcopolymeren
hergestellt werden, mit Eigenschaften zu versehen, die zur Verwendung
bei der Beschichtung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen
effektiv sind.
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Die
Beschichtungen können
pharmazeutische oder therapeutische Agentien zur Reduzierung von
Restenose, Entzündung
und/oder Thrombose umfassen, und Stents, die mit solchen Beschichtungen
beschichtet sind, können
eine verzögerte
Freisetzung der Agentien bereitstellen. Filme, die aus bestimmten
Polyfluorcopolymerbeschichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt
sind, stellen die physikalischen und mechanischen Eigenschaften
bereit, die für
herkömmliche
beschichtete medizinische Vorrichtungen erforderlich sind, sogar
dort, wo eine maximale Temperatur, der die Vorrichtungsbeschichtungen
und -filme ausgesetzt werden, auf verhältnismäßig geringe Temperaturen begrenzt
ist. Dies ist insbesondere wichtig, wenn die Beschichtung/der Film
verwendet wird, um pharmazeutische/therapeutische Agentien oder
Arzneimittel zu liefern, die wärmeempfindlich
sind, oder wenn die Beschichtung auf temperaturempfindliche Vorrichtungen,
wie Katheter, aufgetragen wird. Wo eine maximale Expositionstemperatur
nicht entscheidend ist, beispielsweise wo wärmestabile Agentien, wie Itraconazol,
in die Beschichtungen integriert werden, können thermoplastische Polyfluorcopolymere
mit höherem
Schmelzpunkt verwendet werden, und wenn eine sehr hohe Dehnung und
Anhaftung erforderlich ist, können Elastomere
verwendet werden. Falls gewünscht
oder gefordert können
die Polyfluorelastomere durch Standardverfahren vernetzt sein, wie
es etwa zum Beispiel in Modern Fluoropolymers, (J. Shires, Herausgeber),
John Wiley & Sons,
New York, 1997, S. 77–87,
beschrieben wird.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst Polyfluorcopolymere, die verbesserte
biokompatible Beschichtungen oder Trägersubstanzen für medizinische
Vorrichtungen bereitstellen. Diese Beschichtungen liefern inerte
biokompatible Oberflächen,
die mit Körpergewebe
eines Säugetiers,
zum Beispiel eines Menschen, in Kontakt sind, die ausreichend sind,
um Restenose oder Thrombose oder andere unerwünschte Reaktionen zu vermindern.
Während
viele bekannte Beschichtungen, die aus Polyfluorhomopolymeren hergestellt
sind, unlöslich
sind und/oder hohe Hitze, beispielsweise mehr als etwa 125°C, erfordern,
um Filme mit adäquaten
physikalischen und mechanischen Eigenschaften zur Verwendung auf implantierbaren
Vorrichtungen, beispielsweise Stents, zu erhalten, oder die nicht
besonders hart oder elastomer sind, stellen Filme, die aus den Polyfluorcopolymeren
der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, eine adäquate Anhaftung,
Härte oder
Elastizität
und Widerstandsfähigkeit
gegenüber
einem Reißen
bereit, wenn sie auf medizinischen Vorrichtungen gebildet werden.
In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen ist dies der Fall,
sogar dort, wo die Vorrichtungen verhältnismäßig geringen Maximaltemperaturen
unterworfen werden.
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Die
Polyfluorcopolymere, die für
Beschichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, sind bevorzugt filmbildende Polymere, die
ein Molekulargewicht aufweisen, das hoch genug ist, um nicht wachsartig
oder klebrig zu sein. Die Polymere und Filme, die daraus gebildet
werden, sollten bevorzugt am Stent anhaften und nicht leicht nach der
Abscheidung auf den Stent deformierbar sein, um in der Lage zu sein,
durch hämodynamische
Spannungen abgelöst
zu werden. Das Molekulargewicht des Polymers sollte bevorzugt hoch
genug sein, um eine ausreichende Härte bereitzustellen, daß Filme umfassend
die Polymere nicht während
der Handhabung oder Einsetzung des Stents abgerieben werden. In
bestimmten beispielhaften Ausführungsformen
wird die Beschichtung nicht reißen,
wo eine Expansion des Stents oder anderer medizinischer Vorrichtungen
auftritt.
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Beschichtungen
der vorliegenden Erfindung umfassen Polyfluorcopolymere, wie es
hier oben definiert worden ist. Die zweite Einheit, die mit der
ersten Einheit polymerisiert ist, um das Polyfluorcopolymer herzustellen,
kann ausgewählt
werden aus solchen polymerisierten, biokompatiblen Monomeren, die
biokompatible Polymere bereitstellen werden, die für eine Implantation
in einem Säugetier
annehmbar sind, während
ausreichende elastomere Filmeigenschaften zur Verwendung auf hier
beanspruchten medizinischen Vorrichtungen bewahrt werden. Solche
Monomere schließen
ohne Begrenzung Hexafluorpropylen (HFP), Tetrafluorethylen (TFE),
Vinylidenfluorid, 1-Hydropentafluorpropylen, Perfluor(methylvinylether),
Chlortrifluorethylen (CTFE), Pentafluorpropen, Trifluorethylen,
Hexafluoraceton und Hexafluorisobutylen ein.
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Polyfluorcopolymere,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen typischerweise
Vinylidenfluorid copolymerisiert mit Hexafluorpropylen im Gewichtsverhältnis im
Bereich von etwa fünfzig
bis etwa zweiundneunzig Gewichtsprozent Vinylidenfluorid zu etwa
fünfzig
bis etwa acht Gewichtsprozent HFP. Bevorzugt umfassen Polyfluorcopolymere,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, etwa fünfzig bis
etwa fünfundachtzig
Gewichtsprozent Vinylidenfluorid copolymerisiert mit etwa fünfzig bis
etwa fünfzehn
Gewichtsprozent HFP. Bevorzugter umfassen die Polyfluorcopolymere
etwa fünfundfünfzig bis
etwa siebzig Gewichtsprozent Vinylidenfluorid copolymerisiert mit
etwa fünfundvierzig bis
etwa dreißig
Gewichtsprozent HFP. Noch bevorzugter umfassen Polyfluorcopolymere
etwa fünfundfünfzig bis
etwa fünfundsechzig
Gewichtsprozent Vinylidenfluorid copolymerisiert mit etwa fündundvierzig
bis etwa fünfunddreißig Gewichtsprozent
HFP. Solche Polyfluorcopolymere sind in unterschiedlichen Graden
in Lösungsmitteln,
wie Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
und n-Methylpyrrolidon, löslich.
Einige sind in Methylethylketon (MEK), Aceton, Methanol und anderen
Lösungsmitteln
löslich,
die üblicherweise
bei der Auftragung von Beschichtungen auf herkömmliche implantierbare medizinische
Vorrichtungen verwendet werden.
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Herkömmliche
Polyfluorhomopolymere sind kristallin und schwierig als Hochqualitätsfilme
auf Metalloberflächen
ohne Exposition der Beschichtungen gegenüber relativ hohen Temperaturen
aufzutragen, die zur Schmelztemperatur (Tm) des Polymers korrespondieren.
Die erhöhte
Temperatur dient dazu, Filme bereitzustellen, die aus solchen PVDF-Homopolymerbeschichtungen
hergestellt werden, die eine ausreichende Anhaftung des Films an
der Vorrichtung zeigen, während
sie bevorzugt eine ausreichende Flexibilität bewahren, um einem Filmreißen bei Expansion/Kontraktion
der beschichteten medizinischen Vorrichtung zu widerstehen. Bestimmte
Filme und Beschichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung stellen diese gleichen physikalischen und mechanischen
Eigenschaften oder im wesentlichen die gleichen Eigenschaften bereit,
sogar wenn die maximalen Temperaturen, gegenüber denen die Beschichtungen
und Filme ausgesetzt werden, kleiner als etwa eine maximale vorgegebene
Temperatur sind. Dies ist insbesondere wichtig, wenn die Beschichtungen/Filme
pharmazeutische oder therapeutische Agentien oder Arzneimittel umfassen,
die wärmeempfindlich
sind, beispielsweise Gegenstand eines chemischen oder physikalischen
Abbaus oder anderer Wärme-induzierter
negativer Einflüsse
sind, oder wenn wärmempfindliche
Substrate der medizinischen Vorrichtungen beschichtet werden, beispielsweise
Gegenstand gegenüber
Wärme induzierter, zusammensetzungsbedingter
oder strukturbedingter Degradation.
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Abhängig von
der bestimmten Vorrichtung, auf die die Beschichtungen und Filme
der vorliegenden Erfindung aufgetragen sind, und der bestimmten Verwendung/Ergebnis,
die bzw. das für
die Vorrichtung gefordert wird, können Polyfluorcopolymere, die verwendet
werden, um solche Vorrichtungen herzustellen, kristallin, halb-kristallin
oder amorph sein.
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Wo
Vorrichtungen keine Restriktionen oder Begrenzungen in Bezug auf
die Exposition derselben gegenüber
erhöhten
Temperaturen haben, können kristalline
Polyfluorcopolymere eingesetzt werden. Kristalline Polyfluorcopolymere
tendieren dazu, der Tendenz zu widerstehen, unter beaufschlagter
Spannung oder Schwerkraft zu fließen, wenn sie Temperaturen
oberhalb ihrer Glassübergangstemperaturen (Tg)
ausgesetzt werden. Kristalline Polyfluorcopolymere stellen härtere Beschichtungen
und Filme als ihre vollständig
amorphen Gegenstücke
bereit. Zusätzlich
sind kristalline Polymere schmieriger und leichter durch Biegen
und Übertragungsverfahren handhabbar,
die verwendet werden, um sich selbst expandierende Stents, beispielsweise
Nitinolstents, zu montieren.
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Halbkristalline
und amorphe Polyfluorcopolymere sind vorteilhaft, wo eine Exposition
gegenüber erhöhten Temperaturen
ein Problem ist, beispielsweise wo wärmeempfindliche pharmazeutische
oder therapeutische Agentien in die Beschichtungen und Filme integriert
werden, oder wo das Vorrichtungsdesign, die Struktur und/oder die
Verwendung eine Exposition gegenüber
solchen erhöhten
Temperaturen ausschließt.
Halbkristalline Polyfluorcopolymerelastomere umfassend verhältnismäßig hohe
Gehalte, beispielsweise etwa dreißig bis etwa fünfundvierzig Gewichtsprozent,
der zweiten Einheit, beispielsweise HFP, copolymerisiert mit der
ersten Einheit, beispielsweise VDF, weisen den Vorteil eines verminderten Reibungskoeffizienten
und einer Selbstblockade relativ zu amorphen Polyfluorcopolymerelastomeren auf.
Solche Eigenschaften können
von beträchtlichem
Wert sein, wenn medizinische Vorrichtungen, die mit solchen Polyfluorcopolymeren
beschichtet werden, verarbeitet, verpackt oder geliefert werden. Zusätzlich dienen
solche Polyfluorcopolymerelastomere, die einen solchen verhältnismäßig hohen
Gehalt der zweiten Einheit umfassen, dazu, die Löslichkeit bestimmter Agentien,
beispielsweise Rapamycin, in dem Polymer zu steuern und daher die
Permeabilität
des Agens durch die Matrix zu steuern.
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Polyfluorcopolymere,
die in den vorliegenden Erfindungen eingesetzt werden, können durch verschiedene
bekannte Polymerisationsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise
können
freie-radikalische, halbkontinuierliche Emulsionspolymerisationsmethoden
unter hohem Druck, wie solche, die in Fluoroelastomers-dependence
of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, von
Ajroldi, et al. offenbart werden, eingesetzt werden, um amorphe
Polyfluorcopolymere herzustellen, von denen einige Elastomere sind.
Zusätzlich
können
freie-radikalische Chargenemulsionspolymerisationsmethoden, die
hierin offenbart werden, verwendet werden, um Polymere zu erhalten,
die halbkristallin sind, sogar wenn verhältnismäßig hohe Gehalte der zweiten
Einheit eingeschlossen sind.
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Wie
oben beschrieben, kann der Stent eine große Vielzahl von Materialien
und eine große
Vielzahl von Geometrien umfassen. Stents können hergestellt werden aus
biokompatiblen Materialien, einschließend biostabile und bioabsorbierbare
Materialien. Geeignete biokompatible Metalle schließen ein, sind
jedoch nicht begrenzt auf rostfreien Stahl, Tantal, Titanlegierungen
(einschließend
Nitinol) und Kobaltlegierungen (einschließend Kobalt-Chrom-Nickel-Legierungen). Geeignete
nicht-metallische biokompatible Materialien schließen ein,
sind jedoch nicht begrenzt auf Polyamide, Polyolefine (d.h. Polypropylen,
Polyethylen, etc.), nicht absorbierbare Polyester (d.h. Polyethylenterephthalat)
und bioabsorbierbare aliphatische Polyester (d.h. Homopolymere und
Copolymere von Milchsäure,
Glykolsäure,
Lactid, Glykolid, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, ϵ-Caprolacton und Mischungen
derselben).
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Die
filmbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im allgemeinen
auf den Stent aufgetragen, um eine lokale Turbulenz im Blutfluß durch
den Stent ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen zu reduzieren.
Die daraus gebildeten Beschichtungen und Filme können ebenfalls verwendet werden,
um ein pharmazeutisch aktives Material an der Stelle der Stentanordnung
zu verabreichen. Im allgemeinen wird die Menge an Polymerbeschichtung,
die auf den Stent aufgetragen wird, variieren, abhängig von,
neben anderen möglichen
Parametern, dem bestimmten verwendeten Polyfluorcopolymer, um die
Beschichtung herzustellen, dem Stentdesign und dem gewünschten
Effekt der Beschichtung. Im allgemeinen wird der beschichtete Stent etwa
0,1 bis etwa 15 Gewichtsprozent der Beschichtung umfassen, bevorzugt
etwa 0,4 bis etwa 10 Gewichtsprozent. Die Polyfluorcopolymerbeschichtungen
können
in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden,
abhängig
von der Menge des aufzutragenden Polyfluorcopolymers. Unterschiedliche
Polyfluorcopolymere können
für unterschiedliche
Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist
es in bestimmten beispielhaften Ausführungsformen hoch vorteilhaft, eine
verdünnte
erste Beschichtungslösung
umfassend ein Polyfluorcopolymer als einen Primer zu verwenden,
um eine Anhaftung einer nachfolgenden Polyfluorcopolymerbeschichtungsschicht
zu fördern, die
pharmazeutisch aktive Materialien einschließen kann. Die einzelnen Beschichtungen
können
aus unterschiedlichen Polyfluorcopolymeren hergestellt werden.
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Zusätzlich kann
eine obere Beschichtung aufgetragen werden, um eine Freisetzung
des pharmazeutischen Agens zu verzögern, oder sie können verwendet
werden als die Matrix für
die Lieferung eines unterschiedlichen pharmazeutisch aktiven Materials.
Eine Schichtbildung der Beschichtungen kann verwendet werden, um
das Arzneimittel stufenweise freizusetzen oder die Freisetzung von
unterschiedlichen Agentien, die in unterschiedlichen Schichten angeordnet
sind, zu steuern.
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Mischungen
von Polyfluorcopolymeren können
ebenfalls verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit unterschiedlicher
Agentien zu steuern oder ein wünschenswertes
Gleichgewicht an Beschichtungseigenschaften, d.h. Elastizität, Härte, etc.
und Arzneimittelliefereigenschaften, beispielsweise Freisetzungsprofil,
bereitzustellen. Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Löslichkeiten
in Lösungsmitteln
können
verwendet werden, um unterschiedliche Polymerschichten aufzubauen,
die verwendet werden können,
um unterschiedliche Arzneimittel zu liefern oder das Freisetzungsprofil
eines Arzneimittels zu steuern. Beispielsweise sind Polyfluorcopolymere
umfassend 85,5/14,5 (Gewicht/Gewicht) Poly(vinylidenfluorid/HFP)
und 60,6/39,4 (Gewicht/Gewicht) Poly(vinylidenfluorid/HFP) beide
in DMAC löslich.
Jedoch ist lediglich das 60,6/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymer in Methanol löslich. Somit könnte eine
erste Schicht des 85,5/14,5 PVDF-Polyfluorcopolymers umfassend ein
Arzneimittel mit einer oberen Beschichtung des 60,6/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymers,
hergestellt mit dem Methanollösungsmittel,
beschichtet werden. Die obere Beschichtung kann verwendet werden,
um die Arzneimittellieferung des in der ersten Schicht enthaltenden
Arzneimittels zu verzögern.
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Alternativ
könnte
die zweite Schicht ein unterschiedliches Arzneimittel umfassen,
um eine sequentielle Arzneimittellieferung bereitzustellen. Mehrere
Schichten von unterschiedlichen Arzneimitteln könnten durch alternierende Schichten
von zunächst einem
Polyfluorcopolymer und dann dem anderen bereitgestellt werden. Wie
von Fachleuten auf dem Gebiet leicht erkannt wird, können zahlreiche Schichtbildungsansätze verwendet
werden, um die gewünschte
Arzneimittellieferung bereitzustellen.
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Beschichtungen
können
zubereitet werden durch Mischen eines oder mehrerer therapeutischer Agentien
mit den Beschichtungspolyfluorcopolymeren in einer Beschichtungsmischung.
Das therapeutische Agens kann als eine Flüssigkeit, ein feinverteilter
Feststoff oder in irgendeiner anderen geeigneten physikalischen
Form vorliegen. Optional kann die Beschichtungsmischung ein oder
mehrere Additive einschließen,
beispielsweise nichttoxische Hilfssubstanzen, wie Streckmittel,
Träger,
Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Additive können mit
dem Polymer und dem pharmazeutisch aktiven Agens oder der Verbindung
zubereitet werden. Beispielsweise kann ein hydrophiles Polymer zu einer
biokompatiblen hydrophoben Beschichtung zugegeben werden, um das
Freisetzungsprofil zu modifizieren, oder ein hydrophobes Polymer
kann zu einer hydrophilen Beschichtung zugegeben werden, um das
Freisetzungsprofil zu modifizieren. Ein Beispiel wäre eine
Zugabe eines hydrophilen Polymers, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose
und Hydroxymethylcellulose zu einer Polyfluorcopolymerbeschichtung,
um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen
können
durch Überwachen
des in vitro- und/oder in-vivo-Freisetzungsprofils für die therapeutischen
Agentien bestimmt werden.
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Die
besten Bedingungen für
die Beschichtungsauftragung sind, wenn das Polyfluorcopolymer und
das pharmazeutische Agens ein gemeinsames Lösungsmittel haben. Dies stellt
eine Naßbeschichtung
bereit, die eine echte Lösung
ist. Weniger wünschenswert,
jedoch noch anwendbar, sind Beschichtungen, die das pharmazeutische
Agens als eine feste Dispersion in einer Lösung des Polymers in Lösungsmittel
enthalten. Bei den Dispersionsbedingungen muß darauf geachtet werden, zu
gewährleisten, daß die Teilchengröße des dispergierten
pharmazeutischen Pulvers, sowohl die Primärpulvergröße als auch seine Aggregate
und Agglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu verursachen
oder die Schlitze des Stents zu verstopfen, die im wesentlichen
frei von einer Beschichtung verbleiben müssen. In Fällen, wo eine Dispersion auf
den Stent aufgetragen wird und die Glattheit der Beschichtungsfilmoberfläche eine
Verbesserung benötigt,
oder wo gewährleistet
werden muß,
daß alle
Teilchen des Arzneimittels vollständig im Polymer eingekapselt
sind, oder in Fällen,
wo Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels verlangsamt werden
soll, kann eine klare obere Beschichtung (lediglich Polyfluorcopolymer)
des gleichen Polyfluorcopolymers, das verwendet wird, um eine verzögerte Freisetzung
des Arzneimittels bereitzustellen, oder eines anderen Polyfluorcopolymers,
das die Dispersion des Arzneimittels aus der Beschichtung weiter
einschränkt,
aufgetragen werden. Die obere Beschichtung kann durch Eintauchbeschichtung
mit einem Dorn aufgetragen werden, um die Schlitze freizuhalten.
Dieses Verfahren ist in der
US
6,153,252 offenbart. Andere Verfahren zur Auftragung der
oberen Beschichtung schließen
ein Spinbeschichten und Sprühbeschichten
ein. Ein Eintauchbeschichten der oberen Beschichtung kann problematisch
sein, wenn das Arzneimittel sehr löslich in dem Beschichtungslösungsmittel
ist, welches das Polyfluorcopolymer anquillt, und die klare Beschichtungslösung dient
als eine Nullkonzentrationssenke und löst zuvor abgeschiedenes Arzneimittel
wieder auf. Für
die Zeit, die in dem Eintauchbad verbracht wird, kann es notwendig
sein, so begrenzt zu werden, daß das
Arzneimittel nicht in das arzneimittelfreie Bad extrahiert wird.
Ein Trocknen sollte so schnell sein, daß das zuvor abgeschiedene Arzneimittel
nicht vollständig
in die obere Schicht diffundiert.
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Die
Menge des therapeutischen Agens wird abhängen von dem bestimmten eingesetzten
Arzneimittel und dem zu behandelnden medizinischen Zustand. Typischerweise
stellt die Menge an Arzneimittel etwa 0,001% bis etwa 70%, typischer
etwa 0,001% bis etwa 60% dar.
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Die
Menge und die Art der Polyfluorcopolymere, die im Beschichtungsfilm
umfassend das pharmazeutische Agens eingesetzt werden, werden variieren
abhängig
vom gewünschten Freisetzungsprofil und
der Menge des eingesetzten Arzneimittels. Das Produkt kann Mischungen
der gleichen oder unterschiedlichen Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen
Molekulargewichten enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder
einer gegebenen Formulierung eine Konsistenz zu vermitteln.
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Polyfluorcopolymere
können
dispergiertes Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann
in einer verlängerten
Lieferung (über
ungefähr
1 bis 2.000 Stunden, bevorzugt 2 bis 800 Stunden) von effektiven
Mengen (0,001 μg/cm2-Minute bis 1.000 μg/cm2-Minute)
des Arzneimittel resultieren. Die Dosierung kann auf das zu behandelnde
Subjekt, die Schwere der Beschwerden, die Beurteilung des verschreibenden
Arztes und dergleichen maßgeschneidert
werden.
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Individuelle
Formulierungen der Arzneimittel und Polyfluorcopolymere können in
geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen getestet werden, um die
gewünschten
Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erreichen. Beispielsweise könnte ein
Arzneimittel mit einem Polyfluorcopolymer oder einer Mischung von Polyfluorcopolymeren
zubereitet werden, beschichtet auf einem Stent und angeordnet in
einem gerührten oder
zirkulierenden Fluidsystem, beispielsweise 25% Ethanol in Wasser.
Proben des zirkulierenden Fluids können entnommen werden, um das
Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie durch HPLC, UV-Analyse oder
Verwendung von radiomarkierten Molekülen). Die Freisetzung einer
pharmazeutischen Verbindung aus einer Stentbeschichtung in die innere
Wand eines Lumens könnte
in geeignetem Tiersystem modelliert werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann
durch geeignete Mittel überwacht
werden, wie durch Entnahme von Proben zu bestimmten Zeiten und Untersuchung
der Proben bezüglich
der Arzneimittelkonzentration (unter Verwendung von HPLC, um eine
Arzneimittelkonzentration zu detektieren). Eine Thrombusbildung
kann in Tiermodellen unter Verwendung der in-platelet imaging methods modelliert
werden, die von Hanson und Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:
3184–3188
(1988) beschrieben werden. Folgend diesem oder ähnlichen Verfahren wird ein
Fachmann auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl von Stentbeschichtungszubereitungen
zu formulieren.
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Während es
kein Erfordernis der vorliegenden Erfindung ist, können die
Beschichtungen und Filme vernetzt werden, sobald sie auf den medizinischen
Vorrichtungen aufgetragen sind. Eine Vernetzung kann durch irgendeinen
der bekannten Vernetzungsmechanismen bewirkt werden, wie eine chemische,
durch Wärme
oder Licht. Zusätzlich
können Vernetzungsinitiatoren
und -promoter verwendet werden, wo sie anwendbar und geeignet sind.
In solchen beispielhaften Ausführungsformen
unter Verwendung von vernetzten Filmen umfassend pharmazeutische
Agentien kann ein Härten
die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der das Arzneimittel aus der Beschichtung
diffundiert. Vernetzte Polyfluorcoplymerfilme und -beschichtungen
der vorliegenden Erfindung können
ebenfalls ohne Arzneimittel verwendet werden, um die Oberfläche von
implantierbaren medizinischen Vorrichtungen zu modifizieren.
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BEISPIELE
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Beispiel 1:
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Ein
PVDF-Homopolymer (Solef® 1008 von Solvay Advanced
Polymers, Houston, TX, Tm etwa 175°C) und Polyfluorcopolymere von
Poly(vinylidenfluorid/HFP), 92/8 und 91/9 Gew.% Vinylidenchlorid/HFP,
wie bestimmt durch 19F-NMR (z.B. Solef® 11010
und 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm etwa 159°C bzw. 160°C) wurden
als potentielle Beschichtungen für
Stents untersucht. Diese Polymere sind in Lösungsmitteln wie (jedoch nicht begrenzt)
DMAc, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidon
(NMP), Tetrahydrofuran (THF) und Aceton, löslich. Polymerbeschichtungen
wurden hergestellt durch Auflösen der
Polymere in Aceton, mit 5 Gew.-% als ein Primer, oder durch Auflösen des
Polymers in 50/50 DMAc/Aceton, mit 30 Gew.-% als eine obere Beschichtung.
Die Beschichtungen, die auf die Stents durch Eintauchen und Trocknen
bei 60°C
in Luft für mehrere
Stunden aufgetragen wurden, gefolgt von 60°C für 3 Stunden in einem <100 mm Hg Vakuum, resultierten
in weißen,
schaumartigen Filmen. Nach Auftragung hafteten diese Filme schlecht
am Stent und blätterten
ab, was anzeigte, daß sie
zu spröde waren.
Wenn auf diese Art und Weise beschichtete Stents über 175°C erwärmt wurden,
d.h. über
die Schmelztemperatur des Polymers, wurde ein klarer, anhaftender
Film gebildet. Da Beschichtungen hohe Temperaturen erfordern, beispielsweise über der Schmelztemperatur
des Polymers, um Filme hoher Qualität zu erzielen. Wie oben erwähnt, ist
die Hochtemperaturwärmebehandlung
für die
Mehrzahl der Arzneimittelverbindungen aufgrund ihrer thermischen
Empfindlichkeit nicht geeignet.
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Beispiel 2:
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Ein
Polyfluorcopolymer (Solef® 21508) umfassend 85,5
Gew.-% Vinylidenfluorid copolymerisiert mit 14,5 Gew.-% HFP, wie
bestimmt durch 19F-NMR, wurde evaluiert.
Dieses Copolymer ist weniger kristallin als das Polyfluorhomopolymer
und die Copolymere, die in Beispiel 1 beschrieben werden. Es weist
ebenfalls einen geringeren Schmelzpunkt auf, der bei etwa 133°C liegt.
Wiederum wurde eine Beschichtung umfassend etwa 20 Gew-.% des Polyfluorcopolymers
aus einer Polymerlösung
in 50/50 DMAc/MEK aufgetragen. Nach dem Trocknen (in Luft) bei 60°C für mehrere
Stunden, gefolgt von 60°C für 3 Stunden
in einem <100 mTorr
Hg Vakuum, wurden klare, anhaftende Filme erhalten. Dies eliminierte
die Notwendigkeit für
eine Hochtemperaturwärmebehandlung,
um Filme hoher Qualität
zu erzielen. Beschichtungen waren glatter und anhaftender als solche
aus Beispiel 1. Einige beschichtete Stents, die einer Expansion
unterlagen, zeigten einen gewissen Anhaftungsgradverlust und eine "Faltenbildung", wenn der Film vom
Metall abgezogen wird. Wo notwendig, kann eine Modifikation der
Beschichtungen enthaltend solche Copolymere durchgeführt werden, zum
Beispiel durch Zugabe von Weichmachern oder dergleichen zu den Beschichtungszusammensetzungen.
Aus solchen Beschichtungen hergestellte Filme können verwendet werden, um Stents
oder andere medizinische Vorrichtungen zu beschichten, insbesondere
wo solche Vorrichtungen nicht für
eine Expansion in dem Maße
der Stents empfänglich
sind.
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Das
obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, dieses Mal mit einer
Beschichtung umfassend das 85,5/14,6 (Gewicht/Gewicht) (Vinylidenfluorid/HFP)
und etwa 30 Gew.-% Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia,
PA), basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe.
Klare Filme, die gewöhnlicherweise
reißen
oder bei Expansion der beschichteten Stents abblättern würden, resultierten. Es wird
angenommen, daß ein Einschluß von Weichmachern
und dergleichen in der Beschichtungszusammensetzung in Beschichtungen und
Filmen zur Verwendung auf Stents oder anderen medizinischen Vorrichtungen
resultieren wird, die nicht für
ein solches Reißen
und Blättern
empfänglich sind.
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Beispiel 3:
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Polyfluorcopolymere
mit noch höherem HFP-Gehalt
wurden dann untersucht. Diese Reihe von Polymeren war nicht halbkristallin,
sondern sie werden vielmehr als Elastomere vertrieben. Ein solches
Polymer ist Fluorel® FC2261Q (von Dyneon,
ein Unternehmen von 3M und Hoechst Enterprise, Oakdale, MN, ein
60,6/39,4 (Gewicht/Gewicht) Copolymer von Vinylidenfluorid/HFP.
Obwohl dieses Copolymer eine Tg weit unterhalb Raumtemperatur (Tg etwa –20°C) aufweist,
ist es bei Raumtemperatur oder sogar bei 60°C nicht klebrig. Dieses Polymer weist
keine detektierbare Kristallinität
auf, wenn es durch Differentialscanningkalometrie (DSC) oder durch
Weitwinkelröntgenstrahlendiffraktion
gemessen wird. Filme, die auf den Stents wie oben beschrieben gebildet
wurden, waren nicht-klebrig,
klar und dehnten sich ohne Störung
aus, wenn die Stents ausgedehnt wurden.
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Das
obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, dieses Mal mit Beschichtungen
umfassend das 60,6/39,4 (Gewicht/Gewicht) (Vinylidenfluorid/HFP)
und etwa neun, dreißig
und fünfzig
Gewichtsprozent Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia,
PA), basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe.
Beschichtungen umfassend etwa neununddreißig Gew.-% Rapamycin lieferten
weiße,
anhaftende, harte Filme, die sich ohne Störung auf dem Stent ausdehnen.
Ein Einschluß von
50% Arzneimittel, auf die gleiche Art und Weise, resultierte in
einem gewissen Anhaftungsverlust bei Expansion.
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Veränderungen
in der Comonomerzusammensetzung des Polyfluorcopolymers können ebenfalls
die Natur der Festphasenbeschichtung, sobald sie getrocknet ist,
beeinflussen. Beispielsweise bildet das halbkristalline Copolymer,
Solef® 21508,
enthaltend 85,5% Vinylidenfluorid polymerisiert mit 14,5 Gew.-%
HFP homogene Lösungen
mit etwa 30% Rapamycin (Arzneimittelgewicht geteilt durch Gesamtfeststoffgewichte,
beispielsweise, Arzneimittel plus Copolymer) in DMAc und 50/50 DMAc/MEK.
Wenn der Film getrocknet wird (60°C/16
Stunden, gefolgt von 60°C/3
Stunden in Vakuum von 100 mm Hg) wird eine klare Beschichtung erhalten,
was eine feste Lösung
des Arzneimittels im Polymer anzeigt. Im Gegensatz dazu, wenn ein
amorphes Copolymer, Fluorel® FC2261Q, von PDVF/HFP
mit 60,6/39,5 (Gewicht/Gewicht) eine ähnliche 30%ige Lösung von
Rapamycin und DMAc/MEK bildet und in ähnlicherweise getrocknet wird,
wird ein weißer
Film erhalten, was eine Phasentrennung des Arzneimittels und des
Polymers anzeigt. Dieser zweite Arzneimittel enthaltende Film ist
viel langsamer, um das Arzneimittel in einer in vitro-Testlösung von
25% Ethanol in Wasser freizusetzen, als der erstere klare Film von
kristallinem Solef® 21508. Eine Röntgenstrahlenanalyse
beider Filme zeigt, daß das
Arzneimittel in einer nicht-kristallinen Form vorhanden ist. Schlechte
oder sehr geringe Löslichkeit
des Arzneimittels in dem viel HFP enthaltenden Copolmer resultiert
in einer langsamen Permeation des Arzneimittels durch den dünnen Beschichtungsfilm.
Eine Permeabilität
ist das Produkt der Diffusionsgeschwindigkeit der diffundierenden
Spezies (in diesem Falle das Arzneimittel) durch den Film (das Copolymer)
und der Löslichkeit des
Arzneimittels im Film.
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Beispiel 4: In vitro-Freisetzungsergebnisse
von Rapamycin aus einer Beschichtung.
-
3 ist
eine Auftragung von Daten des 85,5/14,5 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymers, die
eine Fraktion an freigesetztem Arzneimittel als eine Funktion der
Zeit zeigt, ohne obere Beschichtung. 4 ist eine
Auftragung von Daten für
das gleiche Polyfluorcopolymer, über
das eine obere Beschichtung aufgetragen worden ist, was anzeigt,
daß eine
klare obere Beschichtung eine große Wirkung auf die Freisetzungsgeschwindigkeit
hat. Wie hierin gezeigt, bezieht sich TC150 auf eine Vorrichtung
umfassend 150 g obere Beschichtung, TC235 bezieht sich auf 235 μg obere Beschichtung,
etc.. Die Stents vor dem oberen Beschichten wiesen ein Mittel von 750 μg Beschichtung
enthaltend 30% Rapamycin auf. 5 ist eine
Auftragung für
das 60,6/39,4 Vinyldenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymer, die eine Fraktion an
freigesetztem Arzneimittel als eine Funktion der Zeit angibt, zeigend
eine signifikante Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit aus
der Beschichtung ohne die Verwendung einer oberen Beschichtung. Eine
Freisetzung wird durch Beladung des Arzneimittels in dem Film gesteuert.
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Beispiel 5: In vivo-Stentfreisetzungskinetiken
von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP)
-
Neun
weiße
Neuseeland-Kaninchen (2,5–3,9
kg) auf einer normalen Nahrungsgabe wurde 24 Stunden vor der Operation
Aspirin gegeben, erneut unmittelbar vor der Operation und für den Rest der
Untersuchung. Zum Zeitpunkt der Operation wurden die Tiere mit Acepromazin
(0,1–0,2
mg/kg) vorbehandelt und mit einer Ketamin/Xylazin-Mischung (40 mg/kg
bzw. 5 mg/kg) anästhesiert.
Den Tieren wurde eine einzelne intraprozedurale Dosis an Heparin
(150 IU/kg, i.v.) gegeben.
-
Eine
Arteriektomie der rechten gemeinsamen Halsarterie wurde durchgeführt und
5 F Kathethereinführer
(Cordis, Inc.) in dem Gefäß angeordnet und
mit Ligaturen verankert. Iodkontrastmittel wurde injiziert, um die
rechte gemeinsame Halsschlagarterie, brachlocephalen Stamm und Aortabogen
zu visualisieren. Ein steuerbarer Führungsdraht (0,014 Inch/180
cm, Cordis, Inc.) wurde über
den Einführer insertiert
und sequentiell in jede Darmbeinarterie zu einer Stelle vorwärtsbewegt,
wo die Arterie einen Durchmesser am nächsten zu 2 mm unter Verwendung
der angiographischen Aufzeichnung, die zuvor durchgeführt worden
ist, besitzt. Zwei Stents, beschichtet mit einem Film hergestellt
aus Poly(VDF/HFP):(60,6/39,4) mit dreißig Prozent Rapamycin wurden
in jedem Tier, wo es durchführbar
war, eingesetzt, einer in jeder Darmbeinarterie, unter Verwendung
eines 3,0 mm Ballons und einer Aufblähung auf 8–10 atm für 30 Sekunden, gefolgt nach
einem einminütigen
Intervall von einer zweiten Aufblähung auf 8–10 atm für 30 Sekunden. Folgeangiographien, die
beide Darmbeinarterien visualisieren, wurden erhalten, um eine korrekte
Einsetzungsposition des Stents zu bestätigen.
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Am
Ende des Verfahrens wurde die Halsarterie abgebunden und die Haut
mit 3/0 Vicrylnaht unter Verwendung eines einschichtigen, unterbrochenen Verschlusses
verschlossen. Den Tieren wurde Butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) und
Gentamycin (4 mg/kg, i.m.) gegeben. Folgend einer Erholung wurden
die Tiere zu ihren Käfigen
zurückgebracht
und hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser.
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Aufgrund
der frühen
Tode und chirurgischer Schwierigkeiten wurden zwei Tiere in dieser
Analyse nicht verwendet. Mit einem Stent versehene Gefäße wurden
aus den verbleibenden sieben Tieren zu den folgenden Zeitpunkten
entfernt: ein Gefäß (ein Tier) 10
Minuten nach der Implantierung; sechs Gefäße (drei Tiere) zwischen 14
Minuten und 2 Stunden nach der Implantierung (Durchschnitt 1,2 Stunden);
zwei Gefäße (zwei
Tiere) 3 Tage nach der Implantierung; und zwei Gefäße (ein
Tier) sieben Tage nach der Implantierung. In einem Tier nach zwei
Stunden wurde der Stent aus der Aorta anstelle der Darmbeinarterie aufgefunden.
Beim Entfernen wurden die Arterien sorgfältig sowohl an den proximalen
als auch distalen Enden des Stents getrimmt. Die Gefäße wurden dann
sorgfältig
vom Stent freigelegt, gespült,
um jegliches restliches Blut zu entfernen, und sowohl der Stent
als auch das Gefäß unmittelbar
eingefroren, getrennt in Folie verpackt, markiert und bei –80°C gefroren
gehalten. Wenn alle Proben gesammelt waren, wurden Gefäße und Stents
eingefroren, transportiert und anschließend für Rapamycin in Gewebe analysiert,
und Ergebnisse sind in 4 gezeigt.
-
Beispiel 6: Reinigung
des Polymers
-
Das
FluorelTM FC2261Q-Copolymer wurde in MEK
mit etwa zehn Gewichtsprozent aufgelöst und in einer 50/50-Mischung
aus Ethanol/Wasser bei einem Verhältnis von 14:1 Ethanol/Wasser
zu MEK-Lösung gewaschen.
Das Polymer fiel aus und wurde aus der Lösungsmittelphase durch Zentrifugation
getrennt. Das Polymer wurde wiederum in MEK aufgelöst und das
Waschverfahren wiederholt. Das Polymer wurde bei jedem Waschschritt
bei 60°C
in einem Vakuumofen (<200
mtorr) über
Nacht getrocknet.
-
Beispiel 7: In vivo-Testen
beschichteter Stents in Herzarterien von Schweinen
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CrossFlex®-Stents
(erhältlich
von Cordis, eine Johnson & Johnson-Gesellschaft)
wurden mit dem FluorelTM FC2261Q PVDF-Copolymer "wie erhalten" und mit dem gereinigten
Polyfluorcopolymer aus Beispiel 6 beschichtet, unter Verwendung
des Eintauch- und Wischansatzes. Die beschichteten Stents wurden
unter Verwendung von Ethylenoxid und einem Standardzyklus sterilisiert.
Die beschichteten Stents und nackte Metallstents (Kontrollen) wurden
in Herzarterien von Schweinen implantiert, wo sie für 28 Tage
verblieben.
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Eine
Angiographie wurde an den Schweinen bei der Implantation und nach
28 Tagen durchgeführt. Die
Angiographie zeigte, daß der
nicht beschichtete Kontrollstent etwa 21% Restenose zeigte. Das "wie erhaltene" Polyfluorcopolymer
zeigte etwa 26% Restenose, (äquivalent
zur Kontrolle), und das gewaschene Copolymer zeigte etwa 12,5% Restenose.
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Histologieergebnisse
berichteten einen Neointimalbereich nach 28 Tagen von 2,89 ± 0,2,
3,57 ± 0,4
bzw. 2,75 ± 0,3
für die
reine Metallkontrolle, das nicht gereinigte Copolymer und das gereinigte
Copolymer.
-
Da
Rapamycin durch Eindringen in das umgebende Gewebe wirkt, wird es
bevorzugt lediglich an der Oberfläche des Stents befestigt, wo
es mit einem Gewebe Kontakt herstellt.
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Typischerweise
stellt lediglich die äußere Oberfläche des
Stents Kontakt mit dem Gewebe her. Demzufolge wird in einer beispielhaften
Ausführungsform
lediglich die äußere Oberfläche des
Stents mit Rapamycin beschichtet.
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Das
Kreislaufsystem muß unter
normalen Bedingungen selbstheilend sein, ansonsten wäre ein kontinuierlicher
Blutverlust aus einer Verletzung lebensbedrohlich. Typischerweise
wird nicht alles, jedoch das meiste des katastrophenartigen Blutens schnell
durch ein Verfahren gestoppt, das als Hämostase bekannt ist. Hämostase
tritt durch eine Progression von Schritten auf. Bei hohen Flußgeschwindigkeiten
ist Hämostase
eine Kombination von Anlässen,
die eine Plättchenaggregation
und Fibrinbildung einschließen.
Eine Plättchenaggregation
führt zu
einer Reduktion des Blutflusses aufgrund der Bildung eines zellulären Stoppens,
während
eine Kaskade von biochemischen Schritten zu der Bildung eines Fibrinklümpchens
führt.
-
Fibrinklümpchen bilden
sich, wie oben erwähnt,
in Reaktion auf eine Verletzung. Es gibt bestimmte Umstände, wo
eine Blutverklumpung oder eine Verklumpung in einem bestimmten Bereich
ein Gesundheitsrisiko darstellen kann. Beispielsweise während einer
perkutanen Transluminalherzangioplastik werden typischerweise die
Endothelialzellen der Arterienwände
verletzt, wodurch die Subendothelialzellen exponiert werden. Blutplättchen haften an
diesen exponierten Zellen an. Die aggregierten Blutplättchen und
das beschädigte
Gewebe initiieren ferner ein biochemisches Verfahren, das in einer Blutkoagulation
resultiert. Die Blutplättchen
und Fibrinblutklümpchen
können
den normalen Blutfluß zu kritischen
Bereichen verhindern. Demzufolge gibt es eine Notwendigkeit, eine
Blutverklumpung in verschiedenen medizinischen Verfahren zu steuern. Verbindungen,
die keine Verklumpung von Blut ermöglichen, werden Anti-Koagulationsmittel
genannt. Im wesentlichen ist ein Anti-Koagulationsmittel ein Inhibitor der
Thrombinbildung oder -funktion. Diese Verbindungen schließen Arzneimittel
wie Heparin und Hirudin ein. Wenn hierin verwendet, schließt Heparin
alle direkten oder indirekten Inhibitoren von Thrombin oder Faktor
Xa ein.
-
Neben
der Tatsache, daß es
ein effektives Antikoagulationsmittel ist, ist für Heparin ebenfalls gezeigt
worden, Glattmuskelzellwachstum in vivo zu inhibieren. Somit kann
Heparin effektiv in Verbindung mit Rapamycin bei der Behandlung
einer Gefäßerkrankung
eingesetzt werden. Im wesentlichen kann die Kombination aus Rapamycin
und Heparin Glattmuskelzellwachstum über zwei unterschiedliche Mechanismen
zusätzlich
dazu, daß Heparin
als ein Antikoagulationsmittel wirkt, inhibieren.
-
Aufgrund
seiner multifunktionellen Chemie kann Heparin an einem Stent in
einer Vielzahl von Wegen immobilisiert oder befestigt werden. Beispielsweise
kann Heparin auf einer Vielzahl von Oberflächen durch verschiedene Verfahren
immobilisiert werden, einschließend
die Fotoverknüpfungsverfahren,
die in
US 3,959,078 und
4,722,906 an Guire et al. und
US
5,229,172 ; 5,308,641; 5,350,800 und 5,415,938 an Cahalan
et al. dargelegt werden. Heparinisierte Oberflächen sind ebenfalls erzielt
worden durch gesteuerte Freisetzung aus einer Polymermatrix, beispielsweise
Silikonkautschuk, wie etwa in den
US
5,837,313 ; 6,099,562 und 6,120,536 an Ding et al. dargelegt
wird.
-
In
einer beispielhaften Ausführungsform kann
Heparin auf dem Stent immobilisiert werden, wie es kurz unten beschrieben
wird. Die Oberfläche, auf
der das Heparin zu befestigen ist, wird mit Ammoniumperoxidisulfat
gesäubert.
Sobald sie gesäubert ist,
werden alternierende Schichten aus Polyethylenimin und Dextransulfats
darauf abgeschieden. Bevorzugt werden vier Schichten des Polyethylenimins
und Dextransulfats mit einer Endschicht aus Polyethylenimin abgeschieden.
Mit Aldehyd endterminiertes Heparin wird dann auf dieser Endschicht
immobilisiert und mit Natriumcyanoborhydrid stabilisiert. Dieses Verfahren
wird in den
US 4,613,665 ;
4,810,784 an Larm und 5,049,403 an Larm et al. dargelegt.
-
Im
Gegensatz zu Rapamycin wirkt Heparin auf Kreislaufproteine im Blut,
und Heparin muß lediglich
Kontakt mit Blut herstellen, um effektiv zu sein. Wenn es demzufolge
in Verbindung mit einer medizinischen Vorrichtung, wie einem Stent,
verwendet wird, wird es bevorzugt lediglich auf der Seite sein, die
mit dem Blut in Kontakt kommt. Wenn beispielsweise Heparin über einen
Stent zu verabreichen wäre,
müsste
es lediglich auf der inneren Oberfläche des Stents sein, um effektiv
zu sein.
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In
einer beispielhaften Ausführungsform
der Erfindung kann ein Stent in Kombination mit Rapamycin und Heparin
eingesetzt werden, um eine Gefäßerkrankung
zu behandeln. In dieser beispielhaften Ausführungsform wird das Heparin
auf der inneren Oberfläche
des Stents so immobilisiert, daß es
in Kontakt mit dem Blut kommt, und das Rapamycin auf der äußeren Oberfläche des
Stents so immobilisiert, daß es
in Kontakt mit dem umgebenden Gewebe kommt. 7 veranschaulicht
einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100,
der in 1 veranschaulicht wird. Wie veranschaulicht ist,
der Streifen 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren
Oberfläche 110 und
mit Rapamycin 112 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
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In
einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann der Stent eine
auf seiner inneren Oberfläche
immobilisierte Heparinschicht und Rapamycin und Heparin auf seiner äußeren Oberfläche umfassen.
Unter Einsatz gegenwärtiger
Beschichtungsmethoden tendiert Heparin dazu, eine stärkeren Bindung
mit der Oberfläche,
auf der es immobilisiert ist, zu bilden als Rapamycin.
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Demzufolge
kann es möglich
sein, zunächst das
Rapamycin auf der äußeren Oberfläche des Stents
zu immobilisieren und dann eine Schicht von Heparin auf der Rapamycinschicht
zu immobilisieren. In dieser Ausführungsform kann das Rapamycin
fester an dem Stent angefügt
werden, während
es noch stets effektiv aus seiner polymeren Matrix, durch das Heparin
und in das umgebende Gewebe eluiert. 8 veranschaulicht
einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100 der
in 1 veranschaulicht ist. Wie veranschaulicht, ist
der Streifen 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren
Oberfläche 110 und
mit Rapamycin 112 und Heparin 108 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
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Es
gibt eine Anzahl von möglichen
Wegen, um die Heparinschicht an der Rapamycinschicht zu immobilisieren,
d.h. ein Einbau oder eine kovalente Verknüpfung mit einer erodierbaren
Bindung. Beispielsweise kann Heparin in die obere Schicht der polymeren
Matrix integriert werden. In anderen Ausführungsformen können unterschiedliche
Formen von Heparin direkt auf der oberen Beschichtung der polymeren
Matrix immobilisiert werden, wie es beispielsweise in 9 gezeigt
ist. Wie gezeigt, kann eine hydrophobe Heparinschicht 116 auf
der oberen Beschichtungsschicht 118 der Rapamycinschicht 112 immobilisiert
sein. Eine hydrophobe Form von Heparin wird verwendet, da Rapamycin-
und Heparinbeschichtungen inkompatible Beschichtungsauftragstechnologien
darstellen. Rapamycin ist eine Beschichtung auf organischer Lösungsmittelbasis
und Heparin ist in seiner nativen Form eine Beschichtung auf Wasserbasis.
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Wie
oben erwähnt,
kann eine Rapamycinbeschichtung auf Stents durch Eintauch-, Sprüh- oder Spinbeschichtungsverfahren
und/oder irgendeiner Kombination dieser Verfahren aufgetragen werden. Verschiedene
Polymere können
eingesetzt werden. Wie oben beispielsweise beschrieben, können Mischungen
aus Poly(ethylen-co-vinylacetat) und Polybutylmethacrylat eingesetzt
werden. Andere Polymere können
beispielsweise ebenfalls eingesetzt werden, sind jedoch nicht begrenzt
auf Polyvinylidenfluorid-co-Hexafluorpropylen und Polyethylbutylmethacrylat-co-Hexylmethacrylat.
Wie ebenfalls oben beschrieben, kann eine Sperrschicht oder obere
Beschichtungen ebenfalls aufgetragen werden, um die Auflösung von
Rapamycin aus der polymeren Matrix zu modulieren. In der oben beschriebenen
beispielhaften Ausführungsform
wird eine dünne
Schicht von Heparin auf die Oberfläche der polymeren Matrix aufgetragen.
Da diese Polymersysteme hydrophob und mit dem hydrophilen Heparin
nicht kompatibel sind, können
geeignete Oberflächenmodifikationen
erforderlich sein.
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Die
Auftragung von Heparin auf die Oberfläche der polymeren Matrix kann
in unterschiedlichster Weise durchgeführt werden und unter Verwendung verschiedener
biokompatibler Materialien. In einer Ausführungsform kann beispielsweise,
in Wasser oder alkoholischen Lösungen,
Polyethylenimin auf die Stents aufgetragen werden, mit Vorsicht, um
das Rapamycin (z.B. pH < 7,
geringe Temperatur) nicht abzubauen, gefolgt von der Auftragung
von Natriumheparinat in wässrigen
oder alkoholischen Lösungen. Als
eine Ausweitung dieser Oberflächenmodifikation kann
kovalentes Heparin mit Polyethylenimin unter Verwendung einer amidartigen
Chemie (unter Verwendung eines Carbondiimidaktivators, z.B. EDC) oder
einer reduktiven Aminierungschemie (unter Verwendung von CBAS-Heparin
und Natriumcyanoborhydrid zur Kopplung) verknüpft werden. In einer weiteren
beispielhaften Ausführungsform
kann Heparin auf der Oberfläche
fotoverknüpft
werden, wenn es in geeigneter Weise mit Fotoinitiatoreinheiten gepfropft ist.
Bei Auftragung dieser modifizierten Heparinformulierung auf die
kovalente Stentoberfläche
bewirkt eine Lichtexposition eine Vernetzung und Immobilisierung
des Heparins auf der Beschichtungsoberfläche. In noch einer weiteren
beispielhaften Ausführungsform
kann Heparin mit hydrophoben quartären Ammoniumsalzen komplexiert
werden, was das Molekül
in organischen Lösungsmitteln
(z.B. Benzalkoniumheparinat, Troidodecylmethylammoniumheparinat)
löslich
hält. Eine
solche Zubereitung von Heparin kann mit der hydrophoben Rapamycinbeschichtung kompatibel
sein und kann direkt auf die Beschichtungsoberfläche oder in der Rapamycin/hydrophobes Polymer-Zubereitung
aufgetragen werden.
-
Es
ist wichtig zu erwähnen,
daß der
Stent, wie oben beschrieben, aus einer Anzahl von Materialien hergestellt
werden kann, einschließend
verschiedene Metalle, polymere Materialien und keramische Materialien.
Demzufolge können
verschiedene Technologien eingesetzt werden, um die verschiedenen
Arzneimittel-, Agentien-, Verbindungskombinationen darauf zu immobilisieren.
Spezifisch und zusätzlich
zu den oben beschriebenen polymeren Matrizes können Biopolymere eingesetzt
werden. Biopolymere können
im allgemeinen als natürliche
Polymere klassifiziert werden, während
die oben beschriebenen Polymere als synthetische Polymere beschrieben
werden können.
Beispielhafte Biopolymere, die eingesetzt werden können, schließen Agarose,
Alginat, Gelatine, Kollagen und Elastin ein. Zusätzlich können die Arzneimittel, Agentien
oder Verbindungen in Verbindung mit anderen perkutan gelieferten
medizinischen Vorrichtungen, wie Transplantaten und Profusionsballons
eingesetzt werden.
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Zusätzlich zum
Einsatz von Anti-Proliferationsmitteln und Anti-Koagulationsmitteln
können ebenfalls
entzündungshemmende
Mittel in Kombination mit diesen eingesetzt werden. Ein Beispiel
einer solchen Kombination wäre
die Zugabe eines entzündungshemmenden
Corticosteroids, wie Dexamethason, mit einem anti-proliferativen
Mittel, wie Rapamycin, Cladribin, Vincristin, Taxol, oder einem
Stickoxiddonor und Anti-Koagulationsmittel, wie Heparin. Solche
Kombinationtherapien können
in einer besseren therapeutischen Wirkung resultieren, d.h. einer
geringeren Proliferation sowie geringeren Entzündung, einem Stimulus zur Proliferation,
als er mit jedem Agens alleine auftreten würde. Die Lieferung eines Stents
umfassend ein anti-proliferatives Mittel, ein Anti-Koagulationsmittel
und ein entzündungshemmendes
Mittel an ein verletztes Gefäß würde den
addierten therapeutischen Nutzen einer Begrenzung des Grads einer
lokalen Glattmuskelzellproliferation, einer Reduzierung eines Stimulus
zur Proliferation, d.h. einer Entzündung, und einer Reduktion
der Effekte der Koagulation bereitstellen, wodurch die Restenose-begrenzende
Wirkung des Stents verbessert wird.
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In
weiteren beispielhaften Ausführungsformen
der Erfindungen könnten
Wachstumsfaktorinhibitor oder Cytokinsignaltransduktionsinhibitor,
wie der Ras-Inhibitor R115777, oder P38-Kinaseinhibitor, RWJ67657
oder Tyrosinkinaseinhibitor, wie Tyrphostin, mit einem anti-proliferativen
Mittel, wie Taxol, Vincristin oder Rapamycin, kombiniert werden,
so daß eine
Proliferation von Glattmuskelzellen durch unterschiedliche Mechanismen
inhibiert werden könnte. Alternativ
könnte
ein anti-proliferatives Mittel, wie Taxol, Vincristin oder Rapamycin,
mit einem Inhibitor einer extrazellulären Matrixsynthese, wie Halofuginon, kombiniert
werden. In den obigen Fällen
könnten Agentien,
die durch unterschiedliche Mechanismen wirken, synergistisch wirken,
um eine Glattmuskelzellproliferation und vaskuläre Hyperplasie zu reduzieren.
Diese Erfindung ist ebenfalls beabsichtigt, um andere Kombinationen
von zwei oder mehr solcher Arzneimittelagentien abzudecken. Wie
oben erwähnt,
könnten
solche Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen systemisch verabreicht
werden, lokal über
Arzneimittellieferungskatheter geliefert werden oder zur Lieferung
aus der Oberfläche
eines Stents formuliert werden oder als eine Kombination einer systemischen
und lokalen Therapie gegeben werden.
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Zusätzlich zu
anti-proliferativen, entzündungshemmenden
Mitteln und Anti-Koagulationsmitteln
können
andere Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen in Verbindung mit
den medizinischen Vorrichtungen eingesetzt werden. Beispielsweise
können
Immunosuppressiva alleine oder in Kombination mit diesen Arzneimitteln,
Agentien oder Verbindungen eingesetzt werden. Ebenfalls können Gentherapieliefermechanismen,
wie modifizierte Gene (Nukleinsäure
einschließend
rekombinante DNA) in viralen Vektoren und nicht-viralen Genvektoren,
wie Plasmiden, ebenfalls lokal über
eine medizinische Vorrichtung eingeführt werden. Zusätzlich kann
die vorliegende Erfindung mit einer Therapie auf Zellbasis eingesetzt
werden.
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Zusätzlich zu
all den Arzneimitteln, Agentien, Verbindungen und modifizierten
Genen, die oben beschrieben werden, können chemische Mittel, die nicht
herkömmlich
therapeutisch oder biologisch aktiv sind, ebenfalls in Verbindung
mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Diese chemischen
Mittel, die üblicherweise
als Pro-Arzneimittel bezeichnet werden, sind Agentien, die biologisch
aktiv bei ihrer Einführung
in den lebenden Organismus durch einen oder mehreren Mechanismen
werden. Diese Mechanismen schließen die Zugabe von Verbindungen
ein, die durch den Organismus oder die Spaltung der Verbindungen
aus den Agentien geliefert werden, bewirkt durch ein anderes Agens,
das durch den Organismus geliefert wird. Typischerweise sind Pro-Arzneimittel
durch den Organismus besser absorbierbar. Zusätzlich können Pro-Arzneimittel ebenfalls
ein gewisses zusätzliches
Maß an
Zeitfreisetzung bereitstellen.
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Die
Beschichtungen und Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen, die
oben beschrieben werden, können
in Kombination mit irgendeiner Anzahl von medizinischen Vorrichtungen
eingesetzt werden, und insbesondere mit implantierbaren medizinischen Vorrichtungen,
wie Stents und Stent-Transplantaten. Andere Vorrichtungen, wie Vena
cava-Filter und Anastomosevorrichtungen können mit Beschichtungen mit
Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen darin verwendet werden.
Der in 1 und 2 beispielhaft veranschaulichte
Stent ist ein Ballon-expandierbarer Stent. Ballon-expandierbare
Stents können
in einer Anzahl von Gefäßen oder
Leitungen eingesetzt werden und sind insbesondere gut geeignet zur Verwendung
in Herzarterien. Sich selbst expandierende Stents sind auf der anderen
Seite besonders gut geeignet zur Verwendung in Gefäßen, wo
eine Quetschungserholung ein kritischer Faktor ist, beispielsweise
in der Halsschlagader. Demzufolge ist es wichtig zu erwähnen, daß irgendeines
der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen und ebenso die oben beschriebenen
Beschichtungen in Kombination mit sich selbst ausdehnenden Stents
eingesetzt werden können,
die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
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Anastomose
ist die chirurgische Verknüpfung
biologischer Gewebe, insbesondere die Verknüpfung röhrenförmiger Organe, um eine Verbindung
zwischen diesen zu erzeugen. Eine Gefäßoperation schließt häufig eine
Erzeugung einer Anastomose zwischen Blutgefäßen oder zwischen einem Blutgefäß und einem
Gefäßtransplantat
ein, um einen Blutflußweg
zu wichtigen Geweben zu erzeugen oder wiederherzustellen. Eine Herzarterienbypasstransplantatoperation
(CABG) ist in chirurgisches Verfahren, um einen Blutfluß zum ischämischen Herzmuskel
wiederherzustellen, dessen Blutversorgung durch Verstopfung oder
Stenose einer oder mehrerer der Herzarterien beeinträchtigt worden
ist. Ein Verfahren zum Durchführen
einer CABG-Operation schließt
ein Entnehmen einer Saphena-Vene oder einer anderen Vene oder einer
arteriellen Leitung von einer anderen Stelle im Körper oder
eine Verwendung einer künstlichen
Leitung, wie eine hergestellt aus Dacron®- oder
Goretex®-Röhre, und
Verbindung dieser Leitung als ein Bypasstransplantat von einer lebensfähigen Arterie,
wie der Aorta, zu der Herzarterie stromabwärts der Blockade oder der Verengung
ein. Ein Transplantat mit sowohl den proximalen als auch distalen
Enden des Transplantats entfernt ist als ein "freies Transplantat" bekannt. Ein zweites Verfahren involviert
eine Umleitung einer weniger wichtigen Arterie, wie der inneren
Brustarterie, von ihrer nativen Stelle, so daß sie mit der Herzarterie stromabwärts der
Blockade verbunden werden kann. Das proximale Ende des Transplantatgefäßes verbleibt
angefügt
in ihrer nativen Position. Diese Transplantatart ist als ein "Rosenstocktransplantat" bekannt. Im ersten
Fall muß das
Bypasstransplantat an die nativen Arterien durch eine Ende-an-Seite-Anastomose
an sowohl den proximalen als auch distalen Enden des Transplantats
angefügt
werden. Im zweiten Verfahren muß wenigstens
eine Ende-an-Seite-Anastomose am distalen Ende der Arterie, die
für den
Bypass verwendet wird, hergestellt werden. In der Beschreibung der
beispielhaften Ausführungsform,
die unten angegeben wird, wird Bezug genommen auf die Anastomose
eines freien Transplantats als die proximale Anastomose und die
distale Anastomose. Eine proximale Anastomose ist eine Anastomose
am Ende des Transplantatgefäßes verbunden
mit einer Blutquelle, beispielsweise der Aorta, und eine distale
Anastomose ist eine Anastomose am Ende des Transplantatgefäßes verbunden
mit dem Ziel des Blutflusses, beispielsweise einer Herzarterie.
Die Anastomosen werden ebenfalls manchmal als die erste Anastomose
oder zweite Anastomose bezeichnet, was sich auf die Reihenfolge
bezieht, in der die Anastomosen ungeachtet davon durchgeführt werden,
ob die Anastomose am proximalen oder distalen Ende des Transplantats
ist.
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Gegenwärtig werden
im wesentlichen alle Gefäßanastomosen
durch herkömmliche
Handvernaht durchgeführt.
Ein Vernähen
der Anastomosen ist eine zeitintensive und schwierige Aufgabe, die
viel Geschick und Praxis für
den Chirurg erfordert. Es ist wichtig, daß jede Anastomose einen glatten,
offenen Flußweg
für das
Blut bereitstellt, und die Anfügung vollständig frei
von Leckagen ist. Eine vollständig
leckagefreie Versiegelung ist nicht immer im ersten Versuch zu erzielen.
Folglich gibt es eine häufige Notwendigkeit
zum Wiederauflösen
der Naht der Anastomose, um jegliche Leckagen, die detektiert werden,
zu verschließen.
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Die
zeitintensive Naht von Hand-genähten Anastomosen
ist aus mehreren Gründen
heraus von besonderer Bedeutung bei der CABG-Chirurgie. Zunächst muß der Patient
auf einem Herz-Lungen-Bypass (CPB) für die meiste Zeit des chirurgischen
Verfahrens gestützt
werden, das Herz muß aus
dem systemischen Kreislauf isoliert werden (d.h. "quergeklemmt werden"), und das Herz muß gewöhnlicherweise
gestoppt werden, typischerweise durch Infusion von kalter Kardioplegielösung, so
daß die
Anastomosestelle am Herzen still und blutfrei während der Vernähens der
Anastomose ist. Herz-Lungen-Bypass, Kreislaufisolation und Herzarrest
sind inhärent sehr
traumatisch, und es ist gefunden worden, daß die Frequenz bestimmter nachchirurgischer
Komplikationen direkt mit der Dauer variiert, für die das Herz unter kardioplegischem
Arrest war (häufig
bezeichnet als die "Querklemmzeit"). Zweitens, aufgrund
der hohen Kosten einer Herzoperationsraumzeit kann eine Verlängerung
des chirurgischen Verfahrens die Kosten der Bypassoperation für das Krankenhaus und
den Patienten beträchtlich
erhöhen.
Daher ist es wünschenswert,
die Dauer der Querklemmzeit und der gesamten Operation durch Beschleunigen
des Anastomoseverfahrens ohne Reduzierung der Qualität oder Effektivität der Anastomosen
zu reduzieren.
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Der
bereits hohe Grad an handwerklichem Geschick, der für herkömmlich manuell
vernähte Anastomosen
erfordert wird, ist sogar noch erhöht für eine thoracoskopische Bypassoperation
mit geschlossenem Brustkorb oder Öffnungszugang, ein neuentwickeltes
chirurgisches Verfahren, das entwickelt worden ist, um die Sterblichkeit
einer CABG-Operation verglichen mit Standard-CABG-Verfahren am offenen
Brustkorb zu reduzieren. Im Verfahren mit geschlossenem Brustkorb
wird ein chirurgischer Zugang zum Herzen erstellt durch schmale Zugangsöffnungen,
die in den interkostalen Räumen des
Brustkorbs des Patienten gemacht werden, und das Verfahren wird
durchgeführt
unter thoracoskopischer Beobachtung. Da der Brustkorb des Patienten nicht
geöffnet
wird, muß das
Vernähen
der Anastomosen mit einem gewissem Abstand durchgeführt werden,
unter Verwendung verlängerter
Instrumente, die durch die Zugangsöffnungen zum Annähen der Gewebe
und zum Halten und Manipulieren der Nadeln und Nähte, die zur Durchführung der
Anastomosen verwendet werden, positioniert werden. Dies erfordert
noch größeres manuelles
Geschick als das bereits schwierige Verfahren zum Vernähen von
Anastomosen während
einer CABG-Operation am offenen Brustkorb.
-
Um
die Schwierigkeit der Erzeugung der Gefäßanastomosen während einer
CABG-Operation entweder am offenen oder geschlossenen Brustkorb zu
reduzieren, wäre
es wünschenswert,
ein schnelles Mittel zum Herstellen einer verlässlichen Ende-zu-Seite-Anastomose
zwischen einem Bypasstransplantat oder einer Arterie und der Aorta
oder den nativen Gefäßen des
Herzens herzustellen. Ein erster Ansatz zum Beschleunigen und Verbessern
der Anastomoseverfahren ist durch eine Klammertechnologie. Eine
Klammertechnologie ist erfolgreich in vielen unterschiedlichen Bereichen
der Chirurgie zum schnelleren und verlässlicheren Herstellen von Gewebeanfügungen eingesetzt
worden. Der größte Fortschritt
in der Klammertechnologie ist im Bereich der Magen-Darm-Chirurgie
gewesen. Verschiedene chirurgische Klammerinstrumente sind für Ende-an-Ende-,
Seite-an-Seite- und Ende-an-Seite-Anastomosen von hohlen oder röhrenförmigen Organen,
wie dem Darm, entwickelt worden. Diese Instrumente sind unglücklicherweise
nicht einfach zur Verwendung in der Erzeugung von Gefäßanastomosen
anpassbar. Dies ist teilweise aufgrund der Schwierigkeit bezüglich der
Verkleinerung der Instrumente, um sie für kleinere Organe, wie Blutgefäße geeignet
zu machen. Möglicherweise
noch wichtiger ist die Notwendigkeit zum Bereitstellen eines glatten, offenen
Flußweges
für das
Blut. Bekannte Magen-Darm-Klammerinstrumente
zur Ende-an-Seite- oder Ende-an-Ende-Anastomose von röhrenförmigen Organen
sind entwickelt worden, um eine umgekehrte Anastomose zu erzeugen,
d.h. eine, wo sich das Gewebe nach innen in das Lumen des Organs, das
angefügt
wird, faltet. Dies ist in der Magen-Darm-Chirurgie akzeptabel, wo
es am wichtigsten ist, die äußeren Schichten
des Darmtrakts (die Serosa) anzunähern. Dies ist das Gewebe,
welches zusammenwächst,
um eine starke, permanente Verbindung zu bilden. In der Gefäßchirurgie
ist jedoch diese Geometrie aus mehreren Gründen heraus nicht akzeptabel.
Zunächst
würden
die umgekehrten Gefäßwände eine
Unterbrechung im Blutfluß bewirken.
Dies könnte
einen verminderten Fluß und
eine Ischämie
stromabwärts
der Unterbrechung oder noch schlimmer die Flußunterbrechung bewirken, oder
erzeugte Wirbel könnten
eine Stelle für
Thrombose sein, die eine Embolie abwerfen könnte oder das Gefäß an der
Anastomosestelle verschließen könnte. Zweitens,
im Gegensatz zum Darmtrakt, werden die äußeren Oberflächen der
Blutgefäße (die
Adventitia) nicht zusammenwachsen, wenn sie angenähert werden.
Die Nähte,
Klammern oder andere Verbindungsvorrichtung können daher permanent benötigt werden,
um die strukturelle Integrität
der Gefäßanastomose
zu bewahren. Drittens, um ein permanentes, nicht thrombogenes Gefäß zu erstellen,
sollte die innerste Schicht (das Endothelium) für eine kontinuierliche, nicht
unterbrochene Auskleidung des gesamten Gefäßes zusammenwachsen. Daher
wäre es bevorzugt,
ein Klammerinstrument zu haben, das Gefäßanastomosen erzeugt, die umgestülpt sind,
die nach außen
gefaltet sind oder die eine direkte Rand-an-Rand-Koaptation ohne
Inversion erzeugen.
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Wenigstens
ein Klammerinstrument ist zum Durchführen von Gefäßanastomosen
während
einer CABG-Operation angewendet worden. Diese Vorrichtung, zunächst angepasst
zur Verwendung in der CABG-Chirurgie von Dr. Vasilii I. Kolesov
und später verfeinert
von Dr. Evgenii V. Kolesov (U.S.-Patent Nr. 4,350,160) wurde verwendet,
um eine Ende-an-Ende-Anastomose
zwischen der inneren Brustarterie (IMA) oder einem Venentransplantat
und einer der Herzarterien, hauptsächlich der linksanterioren
absteigenden Herzarterie (LAD) (left anterior descending coronary
artery) zu erzeugen. Da die Vorrichtung lediglich Ende-an-Ende-Anastomosen
durchführen
konnte, musste die Herzarterie zunächst severiert und aus dem
umgebenden Myokardium dissektiert werden und das exponierte Ende
zur Anfügung
umgestülpt
werden. Diese Methode begrenzte die Indikationen der Vorrichtung
auf Fälle,
wo die Herzarterie vollständig
verstopft war, und daher gab es keinen Blutflußverlust durch vollständiges Severieren
der Herzarterie stromabwärts
der Blockade, um die Anastomose durchzuführen. Folglich ist diese Vorrichtung
nicht anwendbar, wo die Herzarterie lediglich teilweise verstopft
ist und ist überhaupt
nicht anwendbar bei der Herstellung der proximalen Seite-an-Ende-Anastomose
zwischen einem Bypasstransplantat und der Aorta.
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Ein
Ansatz, um eine Gefäßklammervorrichtung
für eine
Ende-an-Seite-Gefäßanastomose
bereitzustellen, wird in der
US
5,234,447 , ausgegeben an Kaster et al., für eine Seite-an-Ende-Gefäßanastomoseklammervorrichtung
beschrieben. Kaster et al stellen eine ringförmige Klammer mit Klammerbeinen bereit,
die sich von den proximalen und distalen Enden des Rings erstrecken,
um zwei Blutgefäße zusammen
in einer Ende-an-Seite-Anastomose zu verbinden. Jedoch stellen Kaster
et al. kein komplettes System zum schnellen und automatischen Durchführen einer
Anastomose bereit. Das Verfahren zum Anwenden der Anastomoseklammer,
das von Kaster et al offenbart wird, schließt im großen Maße eine manuelle Manipulation
der Klammer unter Verwendung handbetriebener Werkzeuge ein, um individuell
die distalen Zacken der Klammer zu deformieren, nachdem das Transplantat
angefügt
worden ist und bevor es in die Öffnung,
die in der Aortawand gemacht ist, insertiert wird. Ein oder mehrere
schwierige Manöver bei
der Anwendung der Klammer von Kaster et al. schließen ein
vorsichtiges Umstülpen
des Transplantatgefäßes über die
geschärften
Enden der Klammerbeine, dann ein Durchstechen der begradigten Kante des
Gefäßes mit
den Klammerbeinen ein. Experimentelle Versuche, um diese Methode
anzuwenden, haben sich als sehr problematisch erwiesen, aufgrund
der Schwierigkeit bei der Manipulation des Transplantatgefäßes und
dem Potential zur Schädigung
der Transplantatgefäßwand. Für Geschwindigkeit,
Verlässlichkeit
und Praktikabilität
ist es bevorzugt, die Notwendigkeit für die komplexen Manöver zu vermeiden,
während
die Anastomose durchgeführt
wird. Weitere schwierige Operationen müssen dann an den Klammerbeinen
durchgeführt
werden. Sobald die distalen Zacken der Klammer deformiert worden
sind, kann es schwierig sein, die Klammer durch die Aortotomieöffnung zu
insertieren. Ein weiterer Nachteil der Vorrichtung von Kaster et
al ist, daß die
distalen Zacken der Klammer die Wand des Transplantatgefäßes an der
Stelle durchstechen, wo sie über
die Klammer begradigt ist. Ein Durchstechen der Wand des Transplantatgefäßes ermöglicht potentiell
ein Auslaufen der Anastomose und kann die strukturelle Integrität der Transplantatgefäßwand beeinträchtigen,
die als eine Stelle für
eine Dissektion oder sogar einen Riss dient, was zu einem katastrophalen
Versagen führen
könnte.
Da die Klammerbeine von Kaster et al lediglich Druck auf die Anastomose
an ausgewählten
Punkte beaufschlagen, gibt es ein Potential für Leckage zwischen den Klammerbeinen.
Die distalen Zacken der Klammer werden ebenfalls gegenüber dem
Blutflußweg
an der anastomotischen Stelle exponiert, wo es am entscheidendsten ist,
das Potential für
eine Thrombose zu vermeiden. Es gibt ebenfalls das Potential, das
eine Exposition der medialen Schichten des Transplantatgefäßes, wo die
Klammer die Wand durchsticht, eine Stelle für den Einfall einer Intimalhyperplasie
sein könnte,
die die langzeitige Durchgängigkeit
des Transplantats, wie oben beschrieben, beeinträchtigen würde. Aufgrund dieser potentiellen
Nachteile ist es wünschenswert, die
Anfügung
an das Transplantatgefäß für die Gefäßwand so
atraumatisch wie möglich
zu machen und die Exposition gegenüber irgendwelchen Fremdmaterialien
oder irgendwelchen anderen Gefäßschichten
als einer glatten, nicht unterbrochenen Intimalschicht innerhalb
der Anastomosestelle oder innerhalb des Transplantatgefäßlumens
zu eliminieren.
-
Ein
zweiter Ansatz zum Beschleunigen und Verbessern der Anastomoseverfahren
ist durch die Verwendung von anastomotischen Anschlüssen zum Zusammenfügen von
Blutgefäßen. Ein
Ansatz, um eine anastomotische Gefäßanschlußvorrichtung für eine Ende-an-Seite-Gefäßanastomose
bereitzustellen, ist in der
US
4,366,819 , ausgegeben an Kaster, für eine anastomotische Halterung
beschrieben. Diese Vorrichtung ist eine vierteilige anastomotische Halterung
mit einem röhrenförmigen Element, über dem
das Transplantatgefäß ausgeglichen wird,
einem Ringflansch, der mit der Aortawand von innerhalb des Aortalumens
in Eingriff ist, und einem Fixierungsring und einem Verschlußring, die
mit dem äußeren der
Aortawand in Eingriff sind. Eine ähnliche anastomotische Halterung
wird in der
US 4,368,736 , ebenfalls
ausgegeben an Kaster, beschrieben. Diese Vorrichtung ist eine röhrenförmige Halterung
mit einem geflanschten distalen Ende, das sich mit der Aortawand
mit einem Anfügungsring
verbindet, und einem proximalen Ende mit einem Transplatatfixierungsbund
zum Anfügen
an das Transplantatgefäß. Diese
Vorrichtungen weisen eine Anzahl von Nachteilen auf. Zunächst exponieren
die beschriebenen anastomotischen Halterungen das Fremdmaterial der
Anastomosevorrichtung gegenüber
dem Blutflußweg
innerhalb der Arterien. Dies ist unerwünscht, da Fremdmaterialien
innerhalb des Blutflußweges
eine Tendenz haben können,
eine Hämolyse,
Blutplättchendeposition
und Thrombose zu verursachen. Immunreaktionen gegenüber Fremdmaterial,
wie einer Abstoßung
des Fremdmaterials oder Autoimmunreaktionen ausgelöst durch
die Gegenwart von Fremdmaterial, tendieren dazu, stärker zu
sein, wenn das Material dem Blutstrom ausgesetzt wird. Als solches ist
es bevorzugt, daß so
viel der inneren Oberflächen einer
anastomotischen Halterung wie möglich,
die gegenüber
dem Blutflußweg
exponiert werden, mit Gefäßgewebe
abgedeckt werden, entweder aus dem Zielgewebe oder aus dem Transplantatgewebe,
so daß eine
glatte, kontinuierliche, hämokompatible
Endothelialschicht gegenüber
dem Blutstrom dargestellt wird. Die anastomotische Halterung, die
von Kaster in dem '819-Patent
beschrieben wird, weist ebenfalls den potentiellen Nachteil auf,
daß die
Dornen, die das Transplantatgefäß auf der
anastomotischen Halterung halten, sehr nahe an dem Blutflußweg sind, potentiell
verursachend ein Trauma für
das Blutgefäß, das zu
Leckagen in der Anastomose führen könnte oder
die mechanische Integrität
der Gefäße beeinträchtigen
könnte.
Folglich ist es wünschenswert,
eine Anastomosehalterung bereitzustellen, die so wenig atraumatisch
für das
Transplantatgefäß wie möglich ist.
Jede scharfen Merkmale, wie Anfügungsdorne,
sollten soweit wie möglich
weg von dem Blutflußweg
und der Anastomosestelle angeordnet werden, so daß es keine
Beeinträchtigung
der Anastomoseversiegelung oder der strukturellen Integrität der Gefäße gibt.
-
Eine
weitere Vorrichtung, die 3M-Unilink-Vorrichtung für eine Ende-an-Ende-Anastomose
(
US 4,624,257 ; 4,917,090;
4,917,091) ist zur Verwendung in der Mikrochirurgie, wie für die Wiederanfügung von Gefäßen, die
in Unfällen
severiert worden sind, entwickelt worden. Diese Vorrichtung liefert
eine Anastomoseklemme, die zwei Umstülpungsringe aufweist, die miteinander
durch eine Reihe von aufspießenden Dornen
auf ihren gegenüberliegenden
Flächen
verbunden sind. Diese Vorrichtung ist jedoch schwierig bei der Verwendung
in einer Ende-an-Seite-Anastomose und tendiert dazu, das Zielgefäß zu deformieren;
daher wird sie gegenwärtig
in der CABG-Chirurgie nicht verwendet. Aufgrund des schwierigen
Verfahrens, das benötigt
wird, um die Gefäße in die
Vorrichtung zu insertieren, wäre
sie ebenfalls für
eine Öffnungszugangschirurgie
nicht geeignet.
-
Um
diese und andere Probleme zu lösen,
ist es daher wünschenswert,
eine Anastomosevorrichtung bereitzustellen, die eine Ende-an-Seite-Anastomose
zwischen Blutgefäßen und
anderen hohlen Organen und Gefäßen leistet.
Es ist ebenfalls wünschenswert,
eine Anastomosevorrichtung bereitzustellen, die das Trauma gegenüber den
Blutgefäßen minimiert,
während
die Anastomose durchgeführt wird,
die die Menge an Fremdmaterialien minimiert, die gegenüber dem
Blutflußweg
innerhalb der Blutgefäß exponiert
werden, die Leckageprobleme vermeidet und die eine schnelle Endothelialisierung
und Heilung fördert.
Es ist ebenfalls wünschenswert,
daß die
Erfindung ein vollständiges
System zum schnellen und automatischen Durchführen einer Anastomose mit einer
minimalen Menge an manueller Manipulation bereitstellt.
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Anastomosevorrichtungen
können
eingesetzt werden, um biologische Gewebe zusammenzufügen, insbesondere
röhrenförmige Organe
zusammenzufügen,
um einen Fluidkanal zu erzeugen. Die Verbindungen zwischen den röhrenförmigen Organen
oder Gefäßen können der
Form nach von Seite-an-Seite, Ende-an-Ende und/oder Ende-an-Seite sein.
Typischerweise gibt es ein Transplantatgefäß und ein Zielgefäß. Das Zielgefäß kann eine
Arterie, Vene oder irgendeine andere Leitung oder fluidtragendes
Gefäß, beispielsweise
Herzarterien, sein. Das Transplantatgefäß kann ein synthetisches Material,
ein autologes Gefäß, ein homologes
Gefäß oder ein
Xenotransplantat sein. Anastomosevorrichtungen können jegliche geeigneten biokompatiblen
Materialien umfassen, beispielsweise Metalle, Polymere und Elastomere.
Zusätzlich
gibt es eine große
Vielzahl von Designs und Konfigurationen für Anastomosevorrichtungen abhängig von
der Verbindungsart, die herzustellen ist. In ähnlicher Weise zu Stents verursachen
Anastomosevorrichtungen eine gewissen Verletzung für das Zielgefäß, wodurch
eine Reaktion vom Körper
hervorgerufen wird. Daher gibt es wie in dem Fall mit Stents das
Potential für
eine Glattmuskelzellproliferation, was zu blockierten Verbindungen führen kann.
Demzufolge gibt es eine Notwendigkeit, eine Glattmuskelzellproliferation
und Entzündung
an der anastomotischen Stelle zu minimieren oder im wesentlichen
zu eliminieren. Rapamycin und/oder andere Arzneimittel, Agentien
oder Verbindungen können
in einer Weise analog zu Stents, wie es oben beschrieben wurde,
eingesetzt werden. In anderen Worten kann wenigstens ein Bereich
der Anastomosevorrichtung mit Rapamycin oder anderem Arzneimittel,
Agens oder anderer Verbindung beschichtet werden.
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10–13 veranschaulichen
eine beispielhafte Anastomosevorrichtung 200 für eine Ende-an-Seite-Anastomose.
Die beispielhafte Anastomosevorrichtung 200 umfasst einen
Befestigungsflansch 202 und angefügte Klammerelemente 204. Wie
oben erwähnt,
kann die Anastomosevorrichtung jegliches geeignete biokompatible
Material umfassen. Bevorzugt umfasst die Anastomosevorrichtung 200 ein
deformierbares biokompatibles Metall, wie eine Legierung aus rostfreiem
Stahl, eine Titan-Legierung oder eine Kobalt-Legierung. Wie ebenfalls oben
erwähnt,
kann eine Oberflächenbeschichtung oder
eine Oberflächenbeschichtung
umfassend ein Arzneimittel, Agens oder eine Verbindung eingesetzt werden,
um die Biokompatibilität
oder andere Materialeigenschaften der Vorrichtung zu verbessern
sowie die Körperreaktion
in Bezug auf deren Anordnung reduzieren oder beträchtlich
eliminieren.
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In
der beispielhaften Ausführungsform
ruht der Befestigungsflansch 202 auf der inneren Oberfläche 206 der
Zielgefäßwand 208,
wenn die Anastomose vollständig
ist. Um das Risiko einer Hämolyse, Thrombogenese
oder Fremdkörperreaktionen
beträchtlich
zu reduzieren, ist die Gesamtmasse des Befestigungsflansches 202 bevorzugt
so klein wie möglich,
um die Menge an Fremdmaterial innerhalb des Zielgefäßlumens 210 zu
reduzieren.
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Der
Befestigungsflansch 202 ist in der Form eines Drahtrings
mit einem Innendurchmesser, der, wenn er vollständig ausgedehnt ist, etwas
größer ist als
der äußere Durchmesser
der Transplantatgefäßwand 214 und
der Öffnung 216,
die in der Zielgefäßwand 208 gemacht
ist. Anfänglich
weist der Drahtring des Befestigungsflansches 202 eine
geriffelte, wellenartige Form auf, um den Durchmesser des Rings so
zu reduzieren, daß er
leicht durch die Öffnung 216 in
der Zielgewebewand 208 passen wird. Die Vielzahl an Klammerelementen 204 erstreckt
sich im wesentlichen senkrecht von dem Drahtring in der proximalen Richtung.
In der veranschaulichten beispielhaften Ausführungsform gibt es neun Klammerelemente 204,
die an dem Drahtring des Befestigungsflansches 202 angefügt sind.
Andere Variationen der Anastomosevorrichtung 200 könnten typischerweise vier
bis zwölf
Klammerelemente 204 abhängig
von der Größe der zusammenzufügenden Gefäße und der
Schwere der Anfügung,
die in der besonderen Anwendung erforderlich ist, abhängen. Die
Klammerelemente 204 können
integral mit dem Drahtringbefestigungsflansch 202 gebildet
sein, oder die Klammerelemente 204 können an den Befestigungsflansch 202 durch
Verschweißen,
Löten oder
jede andere geeignete Zusammenfügungsmethode
angefügt
werden. Die proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 sind
geschärft,
um leicht die Zielgefäßwand 208 und
die Transplantatgefäßwand 214 zu
durchstechen. Bevorzugt weisen die proximalen Enden 218 der
Klammerelemente 204 Stachel 220 auf, um die Festigkeit
der Anfügung
zu verbessern, wenn die Anastomosevorrichtung 200 entfaltet
wird. Die Anastomosevorrichtung 200 wird zur Verwendung
bei der Montage der Vorrichtung am distalen Ende eines Anwendungsinstruments 222 hergestellt. Der
Befestigungsflansch 202 ist an einem Amboß 224 montiert,
der am distalen Ende des länglichen Schafts 226 des
Anwendungsinstruments 222 angefügt ist. Die Klammerelemente 204 werden
nach Innen gegen einen konischen Halter 228 zusammengedrückt, der
an den Instrumenten 222 proximal zum Amboß 224 angefügt ist.
Die Klammerelemente 204 werden in dieser Position durch
eine Kappe 230 gesichert, die gleitfähig an dem länglichen
Schaft 226 montiert ist. Die Kappe 230 bewegt
sich distal, um die geschärften,
mit Stacheln versehenen proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 abzudecken und
diese gegen den konischen Halter 228 zu halten. Das Anwendungsinstrument 222 wird
dann durch das Lumen 232 des Transplantatgefäßes 214 insertiert.
Dies kann getan werden durch Insertieren des Anwendungsinstruments 222 durch
das Transplantatgefäßlumen 232 vom
proximalen zum distalen Ende des Transplantatgefäßes 214, oder es kann
getan werden durch Rückladung
des länglichen
Schafts 226 des Anwendungsinstruments 222 in das
Transplantatgefäßlumen 232 vom
distalen Ende zum proximalen Ende, was auch immer in dem Fall am
günstigsten
ist. Der Amboß 224 und
der konische Halter 228 am distalen Ende des Anwendungsinstrumens 222 mit
der angefügten
Anastomosevorrichtung 200 erstreckt sich durch die Öffnung 216 in
das Lumen 210 des Zielgefäßes.
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Als
nächstes
wird das distale Ende 234 der Transplantatgefäßwand 214 gegen
die äußere Oberfläche 236 der
Zielgefäßwand 208 umgestülpt, wobei das
Transplantatgefäßlumen 232 über der Öffnung 216 in
der Zielgefäßwand 208 zentriert
wird. Die Kappe 230 wird von den proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 abgezogen,
was es ermöglicht,
daß die
Klammerelemente 204 nach außen in ihre expandierte Position
springen. Das Anwendungsinstrument 222 wird dann in der
proximalen Richtung so zurückgezogen,
daß die
Klammerelemente die Zielgefäßwand 208 umgebend
die Öffnung 216 und
das umgestülpte
distale Ende 234 des Transplantatgefäßes 214 durchstechen.
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Das
Anwendungsinstrument 222 weist einen ringförmigen Klammerbildner 238 auf,
der die Außenseite
des Transplantatgefäßes 214 umgibt.
Ein leichter Druck auf die umgestülpte Transplantatgefäßwand von
dem ringförmigen
Klammerbildner 238 während
des Durchstechungsschritts unterstützt das Durchstechen der Klammerelemente 204 durch
die Transplantatgefäßwand 214.
Sorgsam sollte darauf geachtet werden, nicht zu viel Druck mit dem
ringförmigen
Klammerbildner 238 an dieser Stelle im Verfahren zu beaufschlagen,
da die Klammerelemente 204 vorzeitig deformiert werden
könnten,
bevor sie die Gefäßwände vollständig gequert
haben. Falls gewünscht,
kann eine ringförmige
Oberfläche
hergestellt aus einem weicheren Material, wie einem Elastomer, auf
dem Anwendungsinstrument 222 bereitgestellt werden, um
die Gefäßwände zurückzusetzen, wenn
die Klammerelemente 204 durch diese stechen.
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Sobald
die Klammerelemente 204 vollständig die Zielgefäßwand 208 und
die Transplantatgefäßwand 214 gequert
haben, wird der Klammerbildner 238 mit größerer Kraft
hinuntergebracht, während der
Befestigungsflansch 202 mit dem Amboß 224 gestützt wird.
Die Klammerelemente 204 werden nach außen so deformiert, daß die geschärften, mit
Spitzen versehenen Enden 218 zurück durch das umgestülpte distale
Ende 234 und in die Zielgefäßwand 208 stechen,
um eine permanente Anfügung
zu bilden. Um die Anastomose zu vervollständigen, wird der Amboß 224 durch
das Transplantatgefäßlumen 232 zurückgezogen.
Wenn der Amboß 224 durch den
Drahtringbefestigungsflansch 202 gelangt, begradigt er
die wellenartigen Rippen, so daß der
Drahtringflansch 202 seinen voll ausgedehnten Durchmesser
annimmt. Alternativ kann der Drahtringbefestigungsflansch 202 aus
einem elastischen Material hergestellt sein, so daß der Flansch 202 zusammengedrückt wird
und in einer geriffelten oder gefalteten Position gehalten wird,
bis er innerhalb des Zielgefäßlumens 210 freigegeben
wird, woraufhin er seinen voll expandierten Durchmesser wieder annehmen wird.
Eine weitere alternative Konstruktion läge darin, die Anastomosevorrichtung
einer Formgedächtnislegierung
so zu bewegen, daß der
Befestigungsflansch zusammengedrückt
und durch die Öffnung
in das Zielgefäß insertiert
werden kann, woraufhin er in seinen voll expandierten Durchmesser
bei Erwärmen der
Vorrichtung 200 auf eine Temperatur über die Formgedächtnisübergangstemperatur
zurückkehren würde.
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In
der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform können die
Klammerelemente 204 und/oder der Drahtringbefestigungsflansch 202 mit irgendeinem
der oben beschriebenen Agentien, Arzneimittel oder Verbindungen,
wie Rapamycin, beschichtet sein, um eine Glattmuskelwandproliferation zu
vermeiden oder im wesentlichen zu reduzieren.
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14 veranschaulicht
eine alternative beispielhafte Ausführungsform einer Anastomosevorrichtung. 14 ist
eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Aneinanderfügen wenigstens
zweier anatomischer Strukturen gemäß einer weiteren beispielhaften
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Eine Vorrichtung 300 schließt eine
Naht 302 mit einem ersten Ende 304 und einem zweiten
Ende 306 ein, wobei die Naht 302 zum Durchgang
durch anatomische Strukturen in einer im folgenden zu beschreibenden
Art und Weise konstruiert ist. Die Naht 302 kann aus einer
großen
Vielzahl von Materialien gebildet sein, beispielsweise Monofilamentmaterialien
mit Minimalspeicherung, einschließend Polypropylen oder Polyamid.
Jede geeignete Durchmessergröße kann
beispielsweise verwendet werden, beispielsweise 8–0. Andere
Nahtarten und -größen sind ebenfalls
möglich
und werden im gleichen Maße durch
die vorliegende Erfindung in Erwägung
gezogen.
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Eine
Nadel 308 ist bevorzugt gekrümmt und an dem ersten Ende 304 der
Naht 302 angeordnet. Eine scharfe Spitze 310 der
Nadel 308 ermöglicht eine
leichte Eindringung in die verschiedenen anatomischen Strukturen
und ermöglicht
es der Nadel 308 und der Naht 302, leicht durch
diese zu gelangen. Die Nadel 308 kann an der Naht 302 in
verschiedenen Wegen angefügt
werden, beispielsweise durch Swedging, wobei bevorzugt der äußere Durchmesser
der Nadel 308 und der Naht 302 so eng wie möglich zusammenpassen.
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Die
Vorrichtung 300 schließt
ebenfalls eine Haltevorrichtung 312 ein, die am zweiten
Ende 306 der Naht 302 angeordnet ist. Die Haltevorrichtung 312 schließt erste
und zweite Glieder 314, 316 gemäß der veranschaulichten
beispielhaften Ausführungsform
ein und ist bevorzugt von größerer Steifigkeit
als die Naht 302. Das erste Glied 314 kann mit der
Naht 302 in einer Vielzahl von Wegen, beispielsweise durch
Swedging, verbunden werden, wobei bevorzugt im wesentlichen der äußere Durchmesser der
Naht 302 und der Haltevorrichtung 302 so eng wie
möglich
zusammenpassen. Die Haltevorrichtung 312 schließt eine
Klammerstruktur ein, umfassend ein biegsames Material, das bevorzugt
weich und dehnbar genug ist, um sich zu biegen und seine gebogene
Position auf der Außenseite
einer Anastomose zu halten. Solche Materialien können Titan oder rostfreien
Stahl einschließen.
Die Haltevorrichtung 312 kann als eine Klammer gemäß der veranschaulichten
Ausführungsform
und die Naht 302 und die Nadel 308 als ein Liefersystem
für Klammer 312 bezeichnet
werden.
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14 veranschaulicht
eine der vielen möglichen
Anfangskonfigurationen der Haltevorrichtung 312, d.h. die
Konfiguration der Haltevorrichtung 312 beim anfänglichen
Durchgang durch die anatomischen Strukturen und/oder an einem Zeitpunkt
vorher. Wie beschrieben wird, ist die Haltevorrichtung 312 aus
der Anfangskonfiguration zu einer Haltekonfiguration beweglich,
in welcher die Haltevorrichtung 312 die anatomischen Strukturen
zusammenhält. Gemäß den veranschaulichten
beispielhaften Ausführungsformen
nimmt die Haltevorrichtung 312 die Haltekonfiguration ein,
wenn sie gebogen oder gekrümmt
wird, wie es in 19 gezeigt ist (weiter unten
beschrieben).
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Die
Haltevorrichtung 312 ist bevorzugt im wesentlichen V-förmig oder
im wesentlichen U-förmig, wie
es veranschaulicht ist, kann jedoch eine große Vielzahl von Formen annehmen,
um für
bestimmte chirurgische Situationen und/oder die Präferenz des
Chirurgen geeignet zu sein. Beispielsweise kann eines der Glieder 314, 316 gerade
und das andere gekrümmt
sein, oder Glieder 314, 316 können colinear sein. Die Haltevorrichtung 312 ist
bevorzugt so glatt und rund im Querschnitt wie die Nadel 308.
Ferner sind die Durchmesser der Nadel 308, der Naht 302 und
der Haltevorrichtung 312 bevorzugt im wesentlichen identisch,
insbesondere der Nadel 308 und der Haltevorrichtung 312,
um die Erzeugung von Löchern
in den anatomischen Strukturen zu vermeiden, die größer sind
als der Durchmesser der Klammer 312. Solche Löcher würden wahrscheinlich
ein Bluten und/oder eine Leckage verursachen.
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Ein
Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung 300 ist in 15–19 veranschaulicht.
Zunächst
wird, wie in 15 veranschaulicht ist, die Nadel 308 durch
anatomische Strukturen 318, 320 geführt, welches
beispielsweise Gefäßstrukturen sind.
Spezifischerweise gelangt die Nadel 308 gemäß der veranschaulichten
beispielhaften Ausführungsform
durch die Kanten 322, 324 der Gefäßstrukturen 318, 320.
Wie in 16 gezeigt ist, zieht dann die
Nadel 308 die Naht 302 in und durch beide Strukturen 318, 320.
Die Klammer 312 wird dann in gewünschter Nähe mit Strukturen 318, 320,
wie in 17–19 gezeigt
ist, gezogen, so daß sie
auf beiden Seiten der veranschaulichten Anastomose und dem assoziierten
Lumen 326 in Eingriff ist. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform
ist eine Traktion an der Naht 302 angeordnet, um die Klammer 312 in
Position zu verhaken.
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Wie
in 19 veranschaulicht und früher bezeichnet worden ist,
wird die Klammer 312 dann aus ihrer Anfangskonfiguration
zu einer Halte- oder gekrümmten
Konfiguration 328 bewegt, in der anatomische Strukturen 318, 320 zusammengefügt werden, um
eine Anastomose zwischen diesen zu bewirken. Die Klammer 312 erzeugt
eine im wesentlichen 360°-Schlaufe
an der Kante der Anastomose, mit einem gekrümmten Bereich 330 außerhalb
des Lumens 321. Eine große Vielzahl von Werkzeugen und/oder
Mechanismen kann verwendet werden, um die Klammer 312 in
ihre Haltekonfiguration zu biegen, beispielsweise in der Weise eines
Verschlusses einer Gefäßklemme.
Das gleiche Werkzeug oder ein alternatives Werkzeug kann dann verwendet
werden, um die Klammer 312 von der Naht 302, beispielsweise
durch Schneiden, zu trennen.
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Somit
hält die
Klammer 312 die Gefäßstrukturen 318, 320 von
innerhalb der Gefäßstrukturen
zusammen, ebenso wie von außerhalb,
im Gegensatz zu vielen Klammern aus dem Stand der Technik, die gegenüberliegende
Strukturen lediglich äußerlich
sichern. Dies erreicht eine Vielzahl von Vorteilen, wie oben beschrieben
wird. Nicht nur resultiert eine bessere Annäherung, sondern ebenfalls ist
eine Biegung einer Klammer einfacher als ein Bilden eines oder mehrerer
Knoten und ist ebenfalls weniger wahrscheinlich traumatisch für das Gewebe.
Klammerverschluß mit
einer Einzelklemme liefert weniger Spannung an einer Anastomose
als beispielsweise ein Knoten, der mehrere Würfe benötigt. Ausführungsformen der Erfindung
sind insbesondere vorteilhaft bei minimalinvasivchirurgischen Situationen,
da ein Knotenbinden mit beispielsweise einem Knotenschieber in einer
minimalinvasiven Einstellung durch eine kleine Öffnung besonders mühsam ist
und bis zu vier oder fünf
Bindungen erfordern kann, um ein Entgleiten zu vermeiden. Ein Biegen
einer Klammer durch die Öffnung
gemäß den Ausführungsformen der
Erfindung ist viel einfacher und eliminiert ein großes Maß der Schwierigkeiten.
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Gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
erreicht der Chirurg eine genaue Annäherung des Gefäßes oder
anderer Strukturen mit bevorzugt einer begrenzten Anzahl von Klammern
oder anderen Haltevorrichtungen und vervollständigt dann die Anastomose mit
biologischem Haftmittel oder Lasermethoden. Die Haltevorrichtungen,
beispielsweise zwei oder mehr, können
verwendet werden, um die Strukturen anfänglich auszurichten oder aufzustellen und
werden daher als ein „Pilot" zum Leiten der Vervollständigung
der Anastomose verwendet.
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In
der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform kann die Haltevorrichtung 312 mit irgendeinem
der oben beschriebenen Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen,
wie Rapamycin, beschichtet sein, um eine Glattmuskelzellproliferation zu
verhindern oder im wesentlichen zu reduzieren.
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Wie
oben beschrieben, können
verschiedene Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen lokal über medizinische
Vorrichtungen geliefert werden. Beispielsweise können Rapamycin und Heparin durch
einen Stent geliefert werden, um Restenose, Entzündung und Koagulation zu reduzieren.
Verschiedene Methoden zum Immobilisieren der Arzneimittel, Agentien
oder Verbindungen sind oben diskutiert worden, jedoch ist das Halten
der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen auf den medizinischen Vorrichtungen
während
der Lieferung und Positionierung für den Erfolg des Behandlungsverfahrens
entscheidend. Ein Entfernen der Arzneimittels-, Agens- oder der
Verbindungsbeschichtung während
der Lieferung des Stents kann potentiell ein Versagen der Vorrichtung
verursachen. Für
einen sich selbst ausdehnenden Stent kann der Einzug der einschränkenden
Hülse bewirken,
daß die
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen sich von dem Stent abreiben.
Für einen
mit einem Ballon expandierbaren Stent kann die Expansion des Ballons
bewirken, daß die
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen einfach vom Stent durch
Kontakt mit dem Ballon oder über
Expansion delaminieren. Daher ist eine Vermeidung dieses potentiellen
Problems wichtig, um eine erfolgreiche therapeutische medizinische
Vorrichtung, wie einen Stent zu haben.
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Es
gibt eine Anzahl von Ansätzen,
die eingesetzt werden können,
um die oben beschriebenen Bedenken im wesentlichen zu reduzieren.
In einer beispielhaften Ausführungsform
kann ein Schmiermittel oder ein Formfreisetzungsagens eingesetzt werden.
Das Schmiermittel oder Formfreisetzungsagens kann irgendeine geeignete,
biokompatible, schmierige Beschichtung umfassen. Eine beispielhafte
schmierige Beschichtung kann Silikon umfassen. In dieser beispielhaften
Ausführungsform
kann eine Lösung
der Beschichtung auf Silikonbasis auf die Ballonoberfläche, auf
die polymere Matrix und/oder auf die innere Oberfläche eines
Mantels einer Liefervorrichtung mit sich selbst ausdehnendem Stent
aufgetragen werden und kann unter Luft härten. Alternativ kann die Beschichtung
auf Siliconbasis in die polymere Matrix integriert werden. Es ist
jedoch wichtig zu bemerken, daß irgendeine
Anzahl von schmierigen Materialien eingesetzt werden kann, wobei
die Basiserfordernisse sind, daß das
Material biokompatibel ist, daß das
Material nicht mit den Wirkungen/Effektivitäten der Arzneimittel, Agentien
oder Verbindungen wechselwirkt, und daß das Material nicht mit den
Materialien wechselwirkt, die eingesetzt werden, um die Arzneimittel,
Agentien oder Verbindungen auf der medizinischen Vorrichtung zu
immobilisieren. Es ist ebenfalls wichtig zu bemerken, daß einer
oder mehrere oder alle der oben beschriebenen Ansätze in Kombination
eingesetzt werden kann bzw. können.
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Sich
nun beziehend auf 20 wird ein Ballon 400 eines
Ballonkatheters veranschaulicht, der eingesetzt werden kann, um
einen Stent in situ zu expandieren. Wie veranschaulicht, umfaßt der Ballon 400 eine
schmierige Beschichtung 402. Die schmierige Beschichtung 402 fungiert,
um die Anhaftung zwischen dem Ballon 400 und der Beschichtung
auf der medizinischen Vorrichtung zu minimieren oder im wesentlichen
zu eliminieren. In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform
würde die schmierige
Beschichtung 402 die Anhaftung zwischen dem Ballon 400 und
der Heparin- oder Rapamycinbeschichtung minimieren oder im wesentlichen eliminieren.
Die schmierige Beschichtung 402 kann an dem Ballon 400 in
einer Vielzahl von Wegen angefügt
und am Ballon gehalten werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt
auf Eintauchen, Sprühen, Bürsten oder
Spincoating des Beschichtungsmaterials aus einer Lösung oder
Suspension gefolgt von einem Härtungs-
oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt,
wie es notwendig ist.
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Materialien,
wie synthetische Wachse, zum Beispiel Diethylenglykolmonostearat,
hydriertes Castoröl, Ölsäure, Stearinsäure, Zinkstearat,
Calciumstearat, Ethylenbis(stearamid), natürliche Produkte, wie Paraffinwachs,
Spermacetiwachs, Carnubawachs, Natriumalginat, Ascorbinsäure und
Mehl, fluorierte Verbindungen, wie Perfluoralkane, Perfluorfettsäuren und Alkohol,
synthetische Polymere, wie Silicone, zum Beispiel Polydimethylsiloxan,
Polytetrafluorethylen, Polyfluorether, Polyalkylglykol, zum Beispiel
Polyethylenglykolwachse, und anorganische Materialien, wie Talk,
Kaolin, Glimmer und Silica können
verwendet werden, um diese Beschichtungen herzustellen. Dampfabscheidungspolymerisation, zum
Beispiel Parylen-C-Abscheidung, oder RF-Plasma-Polymerisation von Perfluoralkenen und
Perfluoralkanen kann ebenfalls verwendet werden, um diese schmierigen
Beschichtungen herzustellen.
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21 veranschaulicht
einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100,
der in 1 veranschaulicht ist. In dieser beispielhaften
Ausführungsform
wird die schmierige Beschichtung 500 auf der äußeren Oberfläche der
polymeren Beschichtung immobilisiert. Wie oben beschrieben, können die
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen in einer polymeren Matrix
integriert werden. Der Stentstreifen 102, der in 21 veranschaulicht
ist, umfaßt
eine Basisbeschichtung 502 umfassend ein Polymer und Rapamycin,
und eine obere Beschichtung 504 oder Diffusionsschicht 504 ebenfalls
umfassend ein Polymer. Die schmierige Beschichtung 500 ist
an der oberen Beschichtung 502 durch irgendein geeignetes Mittel
befestigt, einschließend,
jedoch nicht begrenzt auf Sprühen,
Bürsten,
Eintauchen oder Spinbeschichten des Beschichtungsmaterials aus einer
Lösung
oder Suspension mit oder ohne die verwendeten Polymere, um die obere
Beschichtung zu erzeugen, gefolgt von einem Härtungs- oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt,
wie es notwendig ist. Eine Dampfabscheidungspolymerisation und RF-Plasmapolymerisation
können
ebenfalls verwendet werden, um solche schmierigen Beschichtungsmaterialien
an der oberen Beschichtung zu befestigen, die sich selbst für dieses
Abscheidungsverfahren anbieten. In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform
kann die schmierige Beschichtung direkt in die polymere Matrix integriert
werden.
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Wenn
ein sich selbst ausdehnender Stent eingesetzt wird, kann die schmierige
Beschichtung auf der inneren Oberfläche der beschränkenden
Hülse befestigt
werden. 22 veranschaulicht einen sich
selbst ausdehnenden Stent 200 innerhalb des Lumens einer
Liefervorrichtungshülse 14.
Wie veranschaulicht, wird eine schmierige Beschichtung 600 an den
inneren Oberflächen
der Hülse 14 angebracht.
Demzufolge minimiert (oder im wesentlichen eliminiert) bei Entfaltung
des Stents 200 die schmierige Beschichtung 600 bevorzugt
die Anhaftung zwischen der Hülse 14 und
dem mit Arzneimittel, Agens oder der Verbindung beschichteten Stent 200.
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In
einem alternativen Ansatz können
physikalische und/oder chemische Vernetzungsverfahren angewendet
werden, um die Bindungsfestigkeit zwischen der polymeren Beschichtung
enthaltend die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen und der Oberfläche der
medizinischen Vorrichtung oder zwischen der polymeren Beschichtung
enthaltend die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen und einem Primer
zu verbessern. Alternativ können
andere Primer, aufgetragen durch entweder herkömmliche Beschichtungsverfahren,
wie Eintauchen, Sprühen
oder Spinbeschichtung oder durch RF-Plasmapolymerisation, ebenfalls verwendet
werden, um die Bindungsfestigkeit zu verbessern. Wie beispielsweise
in 23 gezeigt ist, kann die Bindungsfestigkeit durch zunächst ein
Abscheiden einer Primerschicht 700, wie von dampfpolymerisiertem
Parylen-C auf der Vorrichtungsoberfläche und dann eines Anordnens einer
zweiten Schicht 702 verbessert werden, die ein Polymer
umfaßt,
das in der chemischen Zusammensetzung ähnlich ist zu einem oder mehreren
der Polymere, die die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 ausbilden,
zum Beispiel Polyethylen-co-vinylacetat oder Polybutylmethacrylat,
welches jedoch modifiziert worden ist, um die Vernetzungseinheiten
zu enthalten. Diese zweite Schicht 702 wird dann mit dem Primer
nach Exposition gegenüber
ultraviolettem Licht vernetzt. Es sollte bemerkt werden, daß jeder, der
sich auf dem Fachgebiet auskennt, erkennen würde, daß ein ähnliches Ergebnis erreicht
werden könnte
unter Verwendung von Vernetzungsmitteln, die durch Wärme mit
oder ohne die Gegenwart eines Aktivierungsagens aktiviert werden.
Die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 wird dann auf die
zweite Schicht 702 unter Verwendung eines Lösungsmittels beschichtet,
das teilweise oder vollständig
die zweite Schicht 702 quellt. Dies fördert das Mitreißen von
Polymerketten aus der Matrix in die zweite Schicht 702 und
umgekehrt aus der zweiten Schicht 702 in die Arzneimittel
enthaltende Matrix 704. Bei Entfernen des Lösungsmittels
aus den beschichteten Schichten wird ein sich gegenseitig durchdringendes
oder verriegelndes Netzwerk der Polymerketten zwischen den Schichten gebildet,
wodurch die Anhaftungsfestigkeit zwischen diesen erhöht wird.
Eine obere Beschichtung 706 wird wie oben beschrieben verwendet.
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Eine
verwandte Schwierigkeit tritt bei medizinischen Vorrichtungen, wie
Stents, auf. Im gekrümmten
Zustand der mit Arzneimittel beschichteten Stents kommen einige
Streben miteinander in Kontakt, und wenn der Stent ausgedehnt wird,
bewirkt die Bewegung, daß die
polymere Beschichtung umfassend die Arzneimittel, Agentien oder
Verbindungen anhaftet und sich dehnt. Diese Wirkung kann potentiell
bewirken, daß die
Beschichtung sich von dem Stent in bestimmten Bereichen abtrennt.
Für den
vorherrschenden Mechanismus der Beschichtungselbstanhaftung wird
angenommen, aufgrund mechanischer Kräfte vorzuliegen. Wenn das Polymer
mit sich selbst in Kontakt kommt, können sich seine Ketten verwickeln,
was die mechanische Bindung bewirkt, ähnlich zu Velcro®. Bestimmte
Polymere verbinden sich nicht miteinander, beispielsweise Fluorpolymere.
Für andere
Polymere können
jedoch Pulver eingesetzt werden. Mit anderen Worten kann ein Pulver
auf das eine oder die mehreren Polymere integrierend die Arzneimittel,
Agentien oder anderen Verbindungen auf der Oberfläche der
medizinischen Vorrichtung aufgetragen werden, um die mechanische
Bindung zu reduzieren. Jedes geeignete biokompatible Material, das
nicht mit den Arzneimitteln, Agentien, Verbindungen oder Materialien,
die eingesetzt werden, um die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen
auf der medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren, wechselwirkt,
kann eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine Bestäubung mit
einem wasserlöslichen
Pulver die Klebrigkeit der Beschichtungsoberfläche reduzieren, und dies wird
das Polymer von einem Ankleben an sich selbst durch Reduzieren des
Potentials zur Delaminierung abhalten. Das Pulver sollte wasserlöslich sein,
so daß es
nicht ein Embolierisiko darstellt. Das Pulver kann ein Antioxidationsmittel,
wie Vitamin C umfassen, oder es kann ein Anti-Koagulationsmittel,
wie Aspirin oder Heparin, umfassen. Ein Vorteil des Einsatzes eines Antioxidationsmittels
kann in der Tatsache liegen, daß das
Antioxidationsmittel die anderen Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen über eine
lange Zeitdauer konserviert.
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Es
ist wichtig zu erwähnten,
daß kristalline Polymere
im allgemeinen nicht klebrig oder anhaftend sind. Wenn demzufolge
kristalline Polymere anstelle von amorphen Polymeren eingesetzt
werden, sind die zusätzlichen
Materialien nicht unbedingt notwendig. Es ist ebenfalls wichtig
zu bemerken, daß polymere
Beschichtungen ohne Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen
die Betriebseigenschaften der medizinischen Vorrichtungen verbessern können. Beispielsweise
können
die mechanischen Eigenschaften der medizinischen Vorrichtung durch eine
polymere Beschichtung, mit oder ohne Arzneimittel, Agentien und/oder
Verbindungen, verbessert werden. Ein beschichteter Stent kann eine
verbessern Flexibilität
und erhöhte
Beständigkeit
aufweisen. Zusätzlich
kann die polymere Beschichtung eine galvanische Korrosion zwischen
den unterschiedlichen Metallen, die die medizinische Vorrichtung
umfassen, im wesentlichen reduzieren oder eliminieren. Das gleiche
trifft für
Anastomosevorrichtungen zu.
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Jede
der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen kann für die lokale
Lieferung von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen zu anderen
Bereichen, nicht unmittelbar um die Vorrichtung selbst herum, eingesetzt
werden. Um die potentiellen Komplikationen zu vermeiden, die mit
einer systemischen Arzneimittellieferung verbunden sind, können die
medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt
werden, um therapeutische Agentien zu Bereichen zu liefern, die
benachbart zu der medizinischen Vorrichtung sind. Beispielsweise
kann ein mit Rapamycin beschichteter Stent das Rapamycin zu den
Geweben liefern, die den Stent umgeben, und ebenso zu Bereichen
stromaufwärts
des Stents und stromabwärts
des Stents. Der Grad der Gewebedurchdringung hängt von einer Anzahl von Faktoren
ab, einschließend
das Arzneimittel, Agens oder Verbindung, die Konzentrationen des
Arzneimittels und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Agens. Das
gleiche gilt für
beschichtete Anastomosevorrichtungen.
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Die
Arzneimittel-, Agens- und/oder Verbindung/Träger oder -bindemittelzusammensetzungen, die
oben beschrieben wurden, können
in einer Vielzahl von Wegen zubereitet werden. Beispielsweise können sie
zubereitet werden unter Einsatz zusätzlicher Komponenten oder Bestandteilen,
einschließend
eine Vielzahl von Bindemittelagentien und/oder Formulierungskomponenten,
um eine Verarbeitbarkeit, Beschichtungsintegrität, Sterilisierbarkeit, Arzneimittelstabilität und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit
zu beeinflussen. Innerhalb beispielhafter Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung können
Bindemittelagentien und/oder Formulierungskomponenten zugegeben
werden, um sowohl Arzneieluierungsprofile mit schneller Freisetzung
und verzögerter
Freisetzung zu erzielen. Solche Bindemittelagentien können Salze
und/oder anorganische Verbindungen, wie Säuren/Basen oder Pufferkomponenten,
Antioxidationsmittel, Tenside, Polypeptide, Proteine, Kohlenhydrate,
einschließlich
Sucrose, Glucose oder Dextrose, Chelat-bildende Mittel, wie EDTA,
Glutathion oder andere Bindemittel oder Agentien einschließen.
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Es
ist wichtig zu bemerken, daß jede
der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen mit Beschichtungen
beschichtet werden kann, die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen
enthalten, oder einfach mit Beschichtungen, die keine Arzneimittel,
Agentien oder Verbindungen enthalten. Zusätzlich kann die gesamte medizinische
Vorrichtung beschichtet werden, oder lediglich ein Teil der Vorrichtung
kann beschichtet sein. Die Beschichtung kann einheitlich oder nicht
einheitlich sein. Die Beschichtung kann diskontinuierlich sein.