JP4876916B2

JP4876916B2 - ステント

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Description

本発明は一般に生体に移植するためのステントに関する。

ステントとは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その管腔サイズを維持するためにそこに留置する医療用具であって、１本の線状の金属もしくは高分子材料からなるコイル状のステントからなるもの、金属チューブをレーザーによって切り抜いて加工したもの、線状の部材をレーザーによって溶接して組み立てたもの、複数の線状金属を織って作ったもの等がある。

これらのものはステントをマウントしたバルーンによって拡張されるもの（バルーンエクスパンダブルタイプ）と、外部からの拡張を抑制する部材を取り除くことによって自ら拡張していくもの（セルフエキスパンダブルタイプ）とに分類することが出来る。バルーンエクスパンダブルタイプは、管内カテーテルの先端付近にバルーンのような拡張可能部材が取り付けられたもの（バルーンカテーテル）のバルーン部分に取り付けられ、カテーテルを患者の体管腔内の治療部位へ進め、治療部位にてバルーンを膨張させ、これに伴ってステントを拡張させ留置する。次にバルーンを収縮させ、カテーテルを抜去する。バルーンを拡張する際には、広げようとする管腔内組織の状態やステントの機械的な強度によって拡張圧を調整して用いられる。

近年、特に心臓や頚動脈の血管形成術に対してこれらのステントが多用されるようになってきており、ステント留置術により再狭窄の発生頻度を有意に低減することが示されているが、まだなお高い確率で再狭窄を引き起こしているのが現状である。例えば、心臓冠動脈を挙げると、ステント留置術を実施しても、約２０から３０％の頻度での再狭窄発生が報告されている。この再狭窄には生物学的な血管損傷、ステント留置による血管損傷からの誘発される場合もある。血管損傷から誘発される典型的な血管狭窄・再狭窄は内膜平滑筋細胞の増殖に起因していると考えられている。まず、血管損傷に続いて平滑筋細胞の増殖が開始され、次に平滑筋細胞が内膜へ移行する。次いで内膜における平滑筋細胞が、基質沈着を伴って増殖し、内膜肥厚を生じる。またＴ細胞、マクロファージ等も内膜へ移行すると考えられている。

これらの課題を解決すべく、さまざまなステントのデザイン（幾何学的形状）が提案されており、これにより広げようとする管腔内組織に負けないだけの強度を発現できるもの、激しく屈曲した管腔内組織内を進めて目的部位まで問題なく進めることができる柔軟性を有するもの、管腔内組織をより均一にカバーできるもの、ステント拡張時に管腔内組織への障害が少ないもの、などの性能向上を目指してきた。これらは例えば、特許文献１乃至特許文献９に開示されている。

さらに、例えば特許文献１０では、ステントに閉塞を制限する薬剤を被覆し、再狭窄率低減を狙う試みが提案されている。閉塞を制限する薬としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗痙薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物、抗炎症、抗物質代謝、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログをステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。さらに具体的な例では、例えば特許文献１１では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、例えば特許文献１２では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタクセル）を被覆したステントが開示されている。さらには、例えば特許文献１３、および特許文献１４では、タクロリムス（ＦＫ−５０６）を被覆したステントが開示されている。しかし、治療に十分な量の薬剤をステントに塗布することが困難であり、また薬剤を管腔内組織へ均一に放出しなければならない等の課題を抱えており、現状ではなお一定の割合で再狭窄が発生している状況である。

また別の観点から、ステントにはバルーンもしくはカテーテルとの高い保持力が要求される。例えばバルーンエクスパンダブルタイプの場合、ステントはまずカテーテルの先端部付近に設けられたバルーンに圧縮されて固定され、患者の体管腔内の治療部位へ進められる。この際、ステントはバルーンに十分な強度で固定されることが要求される。このバルーンとステントの保持力が十分でない場合には、患者の体管腔内を進める際に、ステントがバルーンに対してずれを生じて、拡張できなくなり、最悪の場合にはステントがバルーンから脱落して、患者体腔内へ放出されてしまうことが考えられる。このバルーンとステントの保持力に関しては十分に勘案されているにもかかわらず、ステントのずれや脱落といったトラブルが依然として報告されている。

ここまで挙げたように、広げようとする管腔内組織に負けないだけの十分な強度を有すること、激しく屈曲した管腔内組織内を進めて目的部位まで問題なく進めることができる柔軟性を有すること、管腔内組織を均一にカバーできるもの、ステント拡張時に管腔内組織への障害を低減できること、薬剤をコーティングしたステントにおいてできるだけ多く十分な量の薬剤を塗布できるステントであること、薬剤を管腔内組織へ均一に放出することができること、安全にステントを患者体腔内へ進めることができるためのステントとバルーンの保持力を有していること、が従来の技術における課題として求められていた。

さらに、ステントのストラット厚（血管半径方向の厚み）が薄いほうが再狭窄率を低く抑えられることが報告されており（例えば非特許文献１に報告がある）、ストラット厚を薄くする検討がされているが、ストラット厚を薄くすれば当然ステント強度が低下し、また術中でのＸ線透視下での視認性が低下する問題が生じる。これを回避するためにステント幅（血管円周方向）を厚くする必要が生じるが、従来のステントでは、ステント幅を厚くするとステントをバルーンへ圧縮固定できないという問題が生じていた。（ステント幅が厚いと、ステントをバルーンへ圧縮固定する際に、ストラット間が物理的に衝突して物理的に固定できない）。従って、従来の技術ではストラット厚を一定以上には薄くすることができなかった。
日本国特許出願公開公報特開平２−１７４８５９号明細書日本国特許出願公開公報特開平６−１８１９９３号明細書日本国特許出願公開公報特表平１０−５０３６７６号明細書日本国特許出願公開公報特開平１１−３１９１１２号明細書日本国特許出願公開公報特表平１１−５０１５５１号明細書日本国特許出願公開公報特開２００１−２２４６９６号明細書日本国特許出願公開公報特表２００１−５０１４９４号明細書日本国特許出願公開公報特表２００１−５０１４９３号明細書日本国特許出願公開公報特表２００２−５３０１４６号明細書日本国特許出願公開公報特表平５−５０２１７９号明細書日本国特許出願公開公報特開平６−９３９０号明細書日本国特許出願公開公報特表平９−５０３４８８号明細書国際公開公報第ＷＯ０２／０６５９４７号明細書欧州特許公報第１２５４６７４号明細書ＰａｃｈｅＪｅｔａｌ：ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ２００３Ａｐｒ１６；４１（８）：１２８９−９２

これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、広げようとする管腔内組織に負けないだけの十分な強度を有し、激しく屈曲した管腔内組織内を進めて目的部位まで問題なく進めることができる柔軟性を有し、管腔内組織を均一にカバーでき、ステント拡張時に管腔内組織への障害を低減できる管内ステントを提供することにある。また別の解決しようとする課題は、薬剤をコーティングしたステントにおいてできるだけ多く十分な量の薬剤を塗布でき、薬剤を管腔内組織へ均一に放出することができる管内ステントを提供することにある。さらに別の解決しようとする課題は、安全にステントを患者体腔内へ進めることができるためのステントとバルーンの保持力を有することができる管内ステントを提供することにある。さらに別の解決しようとする課題は、ステントストラット厚が薄く、もしくはストラット幅が厚くても、ステントをバルーン等へ圧縮固定する際に、ストラット間が物理的に衝突して物理的に固定できないといった問題が生じず、かつ十分な強度にてステントをバルーン等へ圧縮固定できる管内ステントを提供することにある。

すなわち、本発明（１）は、管内ステントであって、該管内ステントは、圧縮された第１の直径から拡大された第２の直径まで半径方向に拡張でき、第１の直径にある時には管内ステントを構成するストラットが少なくとも１カ所において半径方向に重なりを有し、前記ストラットの少なくとも１カ所において閉塞を抑制する薬剤が固定化されており、管内ステントが第１の直径にあるときに、前記閉塞を抑制する薬剤が該管内ステントの外表面に存在しないが、管内ステントが第２の直径にあるときに、前記閉塞を抑制する薬剤が該管内ステントの外表面に存在することを特徴とする管内ステントに関する。
また、本発明（２）は、該管内ステントは、さらに、管内ステントを構成するストラットが、第２の直径にある時に、半径方向に重なりを有しないことを特徴とする、（１）記載の管内ステントに関する。
また、本発明（３）は、該ステントが第１の直径にあるときに、重なりを有する部分の面積が重なりを有さない部分の面積より大きいことを特徴とする（２）記載の管内ステントに関する。
また、本発明（４）は、該管内ステントを構成するストラットが、略波形状から構成されている、（１）記載の管内ステントに関する。
また、本発明（５）は、該管内ステントが、半径方向に独立に拡張可能な複数の円筒形のループ要素を含み、該円筒形のループ要素が、略軸方向に連続して形成された（１）記載の管内ステントに関する。
また、本発明（６）は、ステントが、ステンレス綱、ニッケル合金、コバルトクロム合金、およびこれらの組み合わせから選ばれる材料で形成される、（１）記載の管内ステントに関する。
また、本発明（７）は、薬剤が、生体適合性ポリマーによって固定化されている、（１）記載の管内ステントに関する。
また、本発明（８）は、薬剤が、生分解性ポリマーによって固定化されている、（１）記載の管内ステントに関する。

本発明によれば、管内ステントを、圧縮された第一の直径にあるステントのストラットが少なくとも１カ所において半径方向に重なりを有する構成とすることで、ストラット厚を薄くかつストラット幅を厚いステントが提供される。それによって、該ステントは、管腔内組織を均一にカバーでき、ステント拡張時に管腔内組織への障害、例えば再狭窄を低減できる。当該構成とすることで、ストラット間が物理的に衝突しにくいため、ステントをバルーン等へ圧縮固定するのが容易となり、ステントを安全に患者体腔内に進めることができる。また、該ステントは、ステントの強度低下およびＸ線視認性低下を生ずることなく、激しく屈曲した管腔内組織内を進めることができる柔軟性を有する。さらに、該ステントは、ステント表面積が従来品と比較して多いため、十分な薬剤をステント上に固定化できる。該ステントは、管腔内組織へ留置されるときのステント外表面積も増大できるため、従来以上に薬剤を管腔内組織へ均一に放出することができる。

比較例１の収縮状態での軸方向断面比較例１の収縮状態での展開図比較例１の拡張状態での軸方向断面比較例１の拡張状態での展開図実施例１の収縮状態での軸方向断面実施例１の収縮状態での展開図実施例１の拡張状態での軸方向断面実施例１の拡張状態での展開図実施例２の収縮状態での軸方向断面実施例２の収縮状態での展開図実施例２の拡張状態での軸方向断面実施例２の拡張状態での展開図実施例３の収縮状態での軸方向断面実施例３の収縮状態での展開図実施例３の拡張状態での軸方向断面実施例３の拡張状態での展開図実施例４の収縮状態での軸方向断面実施例４の収縮状態での展開図実施例４の拡張状態での軸方向断面実施例４の拡張状態での展開図実施例５の収縮状態での軸方向断面実施例５の収縮状態での展開図実施例５の拡張状態での軸方向断面実施例５の拡張状態での展開図実施例６の収縮状態での軸方向断面実施例６の拡張状態での軸方向断面

符号の説明

１０１カテーテル
１０２ストラット
２０１ストラット
３０１ストラット
４０１ストラット
５０１カテーテル
５０２ストラット
６０１ストラット
７０１ストラット
８０１ストラット
９０１カテーテル
９０２ストラット
１００１ストラット
１１０１ストラット
１２０１ストラット
１３０１カテーテル
１３０２ストラット
１４０１ストラット
１５０１ストラット
１６０１ストラット
１７０１カテーテル
１７０２ストラット
１８０１ストラット
１９０１ストラット
２００１ストラット
２１０１カテーテル
２１０２ストラット
２２０１ストラット
２３０１ストラット
２４０１ストラット
２５０１カテーテル
２５０２ストラット
２５０３薬剤層
２６０１ストラット
２６０２薬剤層

以下に、本発明に係るステントの実施形態について説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。

本発明の実施の形態は、体管腔内に移植するための管内ステントであって、圧縮された第１の直径から拡大された第２の直径まで半径方向に拡張でき、第１の直径にある時には管内ステントを構成するストラットが少なくとも１カ所において半径方向に重なりを有する。本発明の十分な効果を得る観点から、第２の直径にある時には管内ステントを構成するストラットが半径方向に重なりを有しない管内ステントが好ましい。ストラットとはステントを構成する一部分を示す用語であり、さまざまなストラット（例えば曲がったストラット、直線のストラット、波形のストラット、サイン波形状のストラット等）からステントが構成される。

本発明の形態では、ステントが圧縮された第１の直径から拡大された第２の直径へ拡張される際に、ステントの外表面積が実質的に増大する。これは、重なっていたストラットが重ならない状態へ展開されるためである。これにより、より均一にステントストラットが管腔内組織をカバーでき、組織への障害度を低減することが可能となる。また本発明のステントに薬剤を固定化、例えば塗布することにより、より均一に組織へ薬剤を放出することが可能となる。

前記圧縮された第１の直径は特に制限はないが、臨床使用の観点から１．２ｍｍ以下、好ましくは０．９ｍｍ以下となるように設定することができる。前記拡張された第２の直径は、患者体管腔の内径にあわせて選択されるもので、治療目的とする管腔により全く異なる。例えば心臓冠動脈を例に挙げると直径２．０ｍｍ〜５．０ｍｍ程度に設定される。

本発明を実施するに際して、好ましいストラットの幅、厚みの比率は、幅：厚＝２：１から６：１で、さらに好ましくはストラットの幅、厚みの比率が、幅：厚＝３：１〜５：１であり、この範囲内においてステント強度（外圧に対する剛性）と柔軟性を最適にバランスされる。

ステント成形方法としては、通常ステントを作製する方法として知られるレーザー加工法、放電加工法、機械的な切削方法、エッチング方法などが可能である。またステント成形後に電解研磨等の各種研磨においてストラットの端部分を面取りすることは、当業者に一般的に知られており、本発明においても適用可能である。

本発明に係るステントの構造材料は、非反応性ポリマーまたは生物親和性または非親和性金属または合金を含む。該ポリマーは、アクリロニトリルブタジエンスチレンターポリマー等のアクリロニトリルポリマー等；ハロゲン化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、コポリマーテトラフルオロエチレンおよびヘキサフルオロプロピレン等；ポリアミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリビニルクロリドアクリルコポリマー；ポリカーボネートアクリロニトリルブタジエンスチレン；ポリスチレン；等を含む。構造材料のために有用な金属材料は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、イリジウム、酸化イリジウムマグネシウム、ニオブ、白金、タンタル、金、およびそれらの合金、並びに金メッキ合金鉄、白金メッキ合金鉄、コバルトクロミウム合金、および窒化チタン被覆ステンレス鋼を含む。とくに好ましくは耐滅菌性を有する素材であるが、具体的にはシリコンコートされたガラス、ポリプロピレン、塩化ビニール、ポリカーボネート、ポリサルフォン、ポリメチルペンテンなどがあげられる。好ましくは、本発明に係るステントは、適切な剛性かつ弾性を有する観点から、ステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金などのニッケル合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、Ｃｏ−Ｃｒ合金等の金属等またはこれらの組み合わせで作製が可能であり、例えば、ＪＩＳ−Ｇ４３０３に規定される金属、もしくはＩＳＯ５８３２−５、ＩＳＯ５８３２−６、ＩＳＯ５８３２−７で規定される金属等を使用することができる。

本発明の実施形態のひとつであるステント形状（幾何学的形状）は、半径方向に独立に拡張可能な複数の円筒形のループ要素であり、これら円筒形のループ要素が略軸方向に連続して形成されたステントが挙げられる。

本発明は、薬剤、例えば閉塞を抑制する薬剤を塗布などにより固定化することが可能であって、例えば、ビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビンなど）、パクリタクセル、エピディポドフィロトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）などの天然物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシンなどの抗生物質；酵素（Ｌ−アスパラギンを系統的に代謝し、アスパラギン合成能力のない細胞にはないＬ−アスパラギナーゼなど）；ナイトロジェンマスタード（メクロルエタミン、シクロホスファミドとその類似物、メルファラン、クロラムブシルなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパなど）、アルキル硫酸ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似物、ストレプトゾシンなど）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似物（メトトレキセートなど）、ピリミジン類似物（フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビンなど）、プリン類似物及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）などの抗増殖／抗有糸分裂剤代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ち、エストロゲンなど）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビン阻害剤など）；フィブリノーゲン分解剤（組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼなど）；抗血小板剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブなど）；移行抑制剤；分泌抑制剤（ブレベルジンなど）；副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン及びデキサメタゾンなど）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、即ち、アスピリンなど）などの抗炎症薬；パラ−アミノフェノール誘導体、即ち、アセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトダラクなど）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクなど）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体など）、アントラニル酸（メフェナミン酸及びメクロフェナミン酸など）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾンなど）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムなど）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）；脈管形成剤：脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチドなど、およびこれらの組み合わせから選定可能である。

薬剤をステントに固定する方法として、薬剤を物理的に固定する方法、生体適合性ポリマーおよび／または生物分解性ポリマーをバインダーとして固定する方法がある。コーティングの方法としては、ステントを溶液にディッピングする方法、もしくはスプレーにより噴霧する方法などが実施可能である。

本発明に用いられる生体適合性ポリマーとしては、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れの生体適合性ポリマーでも利用し得るが、例えば合成ポリマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等が、また天然生体適合性ポリマーとしてはフィブリン、ゼラチン、コラーゲン等が利用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。本発明に用いられる生分解性ポリマーとしては、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何れの生分解性ポリマーも利用可能である。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等から適宜選択された物を使用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。

本発明の一実施態様を図５−８に示す。本発明の一実施態様としては、管内ステントを構成するストラットは略波形状からなり、折り畳まれた第１の半径においてストラットの一部分が隣接するストラットと半径方向に重なり合う。ストラットの断面形状は、正方形・長方形・三角形・台形や、それらが面取りされた形状とすることが可能である。第２の拡張された半径において、管内ステントは、半径方向に重なりを有さず、略均一に拡張される。好ましくは、本実施態様の管内ステントは、コバルトクロム合金により作製される。

本発明の一実施態様を図９−１２に示す。本発明の一実施態様としては、管内ステントを構成するストラットは略波形状からなり、折り畳まれた第１の半径において、隣接するストラットが半径方向に重複し、管内ステントのある断面を見れば、半径方向に外側と内側の２層にストラットが畳み込まれる。また、第２の拡張された半径において、管内ステントは、半径方向に重なりを有さず、略均一に拡張される。好ましくは、本実施態様の管内ステントは、コバルトクロム合金により作製される。

本発明の一実施態様を図１３−１６に示す。本発明の一実施態様としては、略三角形が連続して円筒形のループ要素を形成した管内ステントであって、折り畳まれた第１の半径において、隣接するストラットが半径方向に重複し、管内ステントのある断面を見れば、半径方向に外側と内側の２層にストラットが畳み込まれる。また、第２の拡張された半径において、管内ステントは、半径方向に重なりを有さず、略均一に拡張される。好ましくは、本実施態様の管内ステントはステンレススチールにより作製される。

以下に、本発明に係るステントの実施形態について、図面を参照しながら説明するが、本発明はこれに制限されるものではない。

ステントを留置する方法の一つの例は、カテーテルの先端のバルーン部分に圧縮した状態で固定され、患者管腔内の治療部位へ進めて、バルーンを拡張することによりステントを拡張留置し、カテーテルを抜去することによる行われる。従って、ステントには圧縮された状態と、拡張された状態の２つの態様がある。圧縮された状態でステントをデリバリーし、拡張した状態で患者の管腔内へ留置される。

以下の図１〜４は従来の技術によるステントの代表例として比較例１を示している。図１は、比較例１のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように従来の例では、カテーテルもしくはバルーンにステントが固定された時に、ストラットが半径方向に重なりを有さず、概ね円周方向に整列して固定される。また図２は、比較例１のステント収縮時の展開図を示している。従来の例ではステント収縮時においてストラットが半径方向の重なりを有していなかったため、展開図で見て、重なりとなる部分が存在しなかった。図３は比較例１の拡張後のステント軸方向から見た断面図を示している。図４は比較例１の拡張後の展開図を示している。

従来の例では比較例１以外にもストラットデザイン（幾何学的形状）の異なる様々な例が検討されて市販されているが、いずれのものも比較例１に示したように、圧縮された状態においても拡張された状態においてもストラットが半径方向に重なりを有しない。比較例１のステントをＪＩＳ−Ｇ４３０３に規定される金属（ステンレススチール）を用いて作製した。ストラットの幅１００ｕｍ、厚１００ｕｍ、ステント長さ１３ｍｍとした。

図５〜８は本発明にかかるステントの例として実施例１を示している。図５は実施例１のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように実施例１では、カテーテルもしくはバルーンにステントが固定された時に、ストラットが半径方向に重なりを有して固定されている。図６には実施例１のステント収縮時の展開図を示している。展開図ではストラットが部分的に重なった箇所が存在している。図７に実施例１の拡張後のステント軸方向から見た断面図を示している。また図８は実施例１の拡張後の展開図を示している。拡張された後は、従来の例である比較例１と同様にストラットが半径方向に重なりを有さない。実施例１のステントをＩＳＯ５８３２−５に規定される金属（コバルトクロム合金）を用いて作製した。ストラットの幅１２０ｕｍ、厚８０ｕｍ、ステント長さ１３ｍｍとした。

図９〜１２は本発明にかかるステントの例として実施例２を示している。図９は実施例２のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように実施例２では、カテーテルもしくはバルーンにステントが固定された時に、ストラットが半径方向に重なりを有して固定されており、部分的に２層の状態で固定されることになる。図１０には実施例２のステント収縮時の展開図を示している。展開図ではストラットが部分的に重なった箇所が存在している。図１１に実施例２の拡張後のステント軸方向から見た断面図を示している。また図１２は実施例２の拡張後の展開図を示している。拡張された後は、従来の例である比較例１と同様にストラットが半径方向に重なりを有していない。実施例２のステントをＩＳＯ５８３２−６に規定される金属（コバルトクロム合金）を用いて作製した。ストラットの幅１４０ｕｍ、厚７０ｕｍ、ステント長さ１３ｍｍとした。

図１３〜１６は本発明にかかるステントの例として実施例３を示している。図１３は実施例３のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように実施例２では、カテーテルもしくはバルーンにステントが固定された時に、ストラットが半径方向に重なりを有して固定されており、部分的に２層の状態で固定されることになる。図１４には実施例３のステント収縮時の展開図を示している。図１５に実施例３の拡張後のステント軸方向から見た断面図を示している。また図１６は実施例３の拡張後の展開図を示している。拡張された後は、従来の例である比較例１と同様にストラットが半径方向に重なりを有していない。実施例３のステントをＩＳＯ５８３２−７に規定される金属（コバルトクロム合金）を用いて作製した。ストラットの幅２００ｕｍ、厚５０ｕｍ、ステント長さ１３ｍｍとした。

図１７〜２０は本発明にかかるステントの例として実施例４を示している。図１７は実施例４のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように実施例４では、カテーテルもしくはバルーンにステントが固定された時に、ストラットが半径方向に重なりを有して固定されており、部分的に２層の状態で固定されることになる。図１９には実施例４のステント収縮時の展開図を示している。図２０に実施例４の拡張後のステント軸方向から見た断面図を示している。また図２０は実施例４の拡張後の展開図を示している。拡張された後は、従来の例である比較例１と同様にストラットが半径方向に重なりを有していない。実施例４のステントをＩＳＯ５８３２−７に規定される金属（コバルトクロム合金）を用いて作製した。ストラットの幅２５０ｕｍ、厚４０ｕｍ、ステント長さ１３ｍｍとした。
図２１〜２４は本発明にかかるステントの例として実施例５を示している。図２１は実施例５のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように実施例５では、カテーテルもしくはバルーンにステントが固定された時に、ストラットが半径方向に重なりを有して固定されており、部分的に２層の状態で固定されることになる。図２２には実施例５のステント収縮時の展開図を示している。図２３に実施例５の拡張後のステント軸方向から見た断面図を示している。また図２４は実施例５の拡張後の展開図を示している。拡張された後は、従来の例である比較例１と同様にストラットが半径方向に重なりを有していない。実施例５のステントをＩＳＯ５８３２−７に規定される金属（コバルトクロム合金）を用いて作製した。ストラットの幅３００ｕｍ、厚３３ｕｍ、ステント長さ１３ｍｍとした。

図２５、２６は本発明にかかるステントの例として実施例６を示している。実施例６は実施例２のステントに生体適合性ポリマーおよび閉塞を抑制する薬剤を塗布した。生体適合性ポリマーは生分解性ポリマーでもあるポリ乳酸ポリグリコール酸の共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量９０，０００〜１２６，０００）を使用し、閉塞を抑制する薬剤は免疫抑制剤として知られるタクロリムス（ＦＫ５０６）を用いた。タクロリムス（ＦＫ５０６）は、ＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特開昭６１−１４８１８１号公報で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防剤または治療薬として使用しうることが知られている。ポリ乳酸ポリグリコール酸の共重合体およびタクロリムスをクロロホルムに溶解させ、それぞれの濃度がいずれも０．５ｗｔ％の溶液を作製し、塗布すべき箇所へ刷毛塗りして作製した。
図２５は実施例６のステント収縮時においてステント軸方向から見た断面図、図２６は実施例６のステント拡張時においてステント軸方向から見た断面図を示している。このように、ステントが第１の直径にあるときに、薬剤が該ステントの外表面に存在しないが、ステントが第２の直径にあるときに、薬剤が該ステントの外表面に存在するステントが可能であった。

上記の比較例１および実施例１〜６について、ステントとバルーンの保持力を比較評価した。ここでいう保持力とは、圧縮固定したステントをカテーテルのバルーン部分から動かすのに必要な力である。まず、評価を行うステントをすべてバルーンカテーテルのバルーン部分に圧縮固定した。ここでバルーンカテーテルは鐘淵化学工業株式会社が販売するラピットエクスチェンジ型バルーンカテーテル（医療用具承認番号：２１２００ＢＺＺ０００２００００）を用いた。評価は３７℃の水浴中で実施し、引張りテスターをグリップを用いてステントに固定し、またバルーンカテーテルのシャフト部分を別途固定した。引張りテスター側を、装置を用いて引張り方向へスライドさせ、ステントがバルーン部分から動かすのに必要な力を測定した。比較例１および実施例１〜６の各群についてｎ＝３の測定を実施し、その平均値を表１に示した。

結果、本発明の実施例１〜６のすべてが比較例に比して高い保持力が示された

上述の比較例１および実施例１〜６について、ミニブタ（クラウン、雌、月齢８から１２ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評価を行った。麻酔下でミニブタの右大腿動脈にシース（６Ｆｒ）を挿入し、シースから挿入したガイディングカテーテル（６Ｆｒ）の先端を左冠状動脈入口部にエンゲージさせた。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回旋枝へとステントをデリバリーした後、拡張・留置した。ガイディングカテーテルおよびシースを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分はステント径／血管径の比を約１．２５となるようにステントを留置した。ステントは左冠状動脈前下行枝、左冠状動脈回旋枝、および右冠動脈の各血管に各１個のステントをランダムに留置した。留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン３３０ｍｇ／ｄａｙ、チクロピジン２５０ｍｇ／ｄａｙを混餌投与した。留置２８日後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。比較例１および実施例１〜６の各群についてｎ＝３のステントを留置し評価を実施した。すべての群、すべてのステントにおいて、ステント留置手技に問題は生じず、留置期間である２８日間でステント閉塞等の問題は生じなかった。ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液中で浸漬固定した。樹脂包埋後、各ステントの中央部の切片を作製し、Ｈ．Ｅ．染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）を行い、拡大観察を実施した。ステントストラットの血管への障害度を評価指標とし、各ストラット毎に障害スコアをスコアリングし、全ストラットの平均をそのステントの障害度とした。障害スコアは、ストラットが血管内弾性板と接触していない状態を０、ストラットが血管内弾性板と接触しているが、内弾性板に損傷がない場合には１、ストラットが内弾性板を貫通して中膜に接触している場合には２，ストラットが血管外弾性板と接触している場合に３，ストラットが外弾性板を貫通して外膜と接触している場合を４、として実施した。（これらの評価方法はＫｏｒｎｏｗｓｋ、ｅｔａｌ．ＪＡＣＣ．１９９８；Ｖｏｌ３１、Ｎｏ．１：２２４−２３０に開示された方法を引用している）。各群の障害度の平均を表２に示した。

結果、本発明の実施例１〜６のすべてが比較例に比して低い障害度が示された。

次に各ステント群の血管閉塞率の比較を実施した。各ステント断面の血管内腔面積（ＬＡ：ＬｕｍｅｎＡｒｅａ）、血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ：ＡｒｅａｗｉｔｈｉｎｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｌＥｌａｓｔｉｃＬａｍｉｎａ）を測定した。血管内腔面積（ＬＡ）および血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ）を用いて血管閉塞率を次式に従い算出した。式：血管閉塞率（％）＝（１−（ＬＡ／ＩＥＬＡ））×１００
各群の血管閉塞率の平均を表３に示した。

結果、本発明の実施例１〜６のすべてが比較例に比して低い血管閉塞率となった。また閉塞を抑制する薬剤としてタクロリムス（ＦＫ５０６）を塗布した実施例６では、著しい閉塞率の低下が観察された。

Claims

管内ステントであって、該管内ステントは、圧縮された第１の直径から拡大された第２の直径まで半径方向に拡張でき、第１の直径にある時には管内ステントを構成するストラットが少なくとも１カ所において半径方向に重なりを有し、
前記ストラットの少なくとも１カ所において閉塞を抑制する薬剤が固定化されており、
管内ステントが第１の直径にあるときに、前記閉塞を抑制する薬剤が該管内ステントの外表面に存在しないが、管内ステントが第２の直径にあるときに、前記閉塞を抑制する薬剤が該管内ステントの外表面に存在することを特徴とする管内ステント。
該管内ステントは、さらに、管内ステントを構成するストラットが、第２の直径にある時に、半径方向に重なりを有しないことを特徴とする、請求項１記載の管内ステント。
該ステントが第１の直径にあるときに、重なりを有する部分の面積が重なりを有さない部分の面積より大きいことを特徴とする請求項２記載の管内ステント。
該管内ステントを構成するストラットが、略波形状から構成されている、請求項１記載の管内ステント。
該管内ステントが、半径方向に独立に拡張可能な複数の円筒形のループ要素を含み、該円筒形のループ要素が、略軸方向に連続して形成された請求項１記載の管内ステント。
ステントが、ステンレス綱、ニッケル合金、コバルトクロム合金、およびこれらの組み合わせから選ばれる材料で形成される、請求項１記載の管内ステント。
薬剤が、生体適合性ポリマーによって固定化されている、請求項１記載の管内ステント。
薬剤が、生分解性ポリマーによって固定化されている、請求項１記載の管内ステント。