TW201024285A - Sphingosine-1-phosphate receptor antagonists - Google Patents

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fluorophenoxy
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Mohamed Abdulkader Ibrahim
Joon-Won Jeong
Henry William Beecroft Johnson
Patrick Kearney
James W Leahy
Gary L Lewis
Robin Tammie Noguchi
John M Nuss
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Exelixis Inc
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Description

201024285 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭示内容係關於神經鞘胺醇小磷酸鹽（slp)受體拮抗 背J包3 S1P文體拮抗劑之組合物，與使用方法，及製造wp 又體才口抗叙方法。特定言之，本揭示内容係關於神經勒 胺醇小磷酸鹽i (S1P1)受體括抗劑’包含S1P1受體括抗劑之 組合物’與使用S1P1受體拮抗劑之方法，譬如在癌症之治 療上’及製造S1P1受體拮抗劑之方法。 蠹 本申睛案係與標題為”在神經鞘胺醇小磷酸鹽受體拮抗 劑與紅豆杉&類間之增效作用，，之美國專利序號61/196,495 同時期地提出申請，其係併於本文供參考。本申請案係主 張美國專利序號61/196,495之權益，其係以全文併於本文供 參考。 、 【先前技術】 神經鞘胺醇磷酸鹽（S1P)係衍生自神經鞘胺醇，其係對 所有神經難質提供域。神„胺醇，前細胞〉周零脂質 神經醯胺之-種新陳代謝產物，其碟醯化成训係藉由稱為 神經勒胺醇激酶(SphK)之脂質激酶所媒介。有兩種嫩同功 酶：SPhKMSPhK2。S1P可經過藉數種鱗酸酶之脫磷酿基化 作用而被可逆地去活化，或藉由Slp裂解酶而被不可逆地去 活化。SHM系以胞内方式在細胞器與敷膜中產生，然後分泌。 新產生之S1P係接著被分泌，且藉由白蛋白及其他血漿蛋白 質廣泛地結合。這提供安定儲器於胞外流體中，假定上在 比組織中較高之總濃度下’與快速傳輸至細胞表面受體。 144050 201024285 SIP，經由其五種同源 蛋白貝偶合之受體（GPCR) S1P1-5 R， 會調節各種不同生物學 卞刀月b ,包括炎性回應、細胞增生、 細胞洞零'細胞潛移、淋巴細胞通行及細胞衰老。因此， 生物合成與生物降解酵素之配位活性會幫助維持與調節 SH>之濃度在生理學活性所需要之範圍内。 已被π正實為血官生成與腫瘤發生之重要介體。一種調 制s1P含量之方式係為以SphK為標的，且藉以影響训之生 物合成。sphK1已被言正實會在活體外刺激增生，且於活體内 為生瘤性。其亦賦予對放射療法與化學療法之抵抗性，且霍 係在-些固態Μ瘤中被提高。s_抑制劑已被証實於活體 内具有抗癌作用。此等作用已被歸因於S1P形成之抑制。再 者，抵抗S1P之單株抗體係在老鼠異種移植與同種移植模式 中降低腫瘤之進展或將其消除。因此，藉由抑制sphK或經 由S1P-專-抗體降低S1P之含量係具有抗生瘤作用。 由於S1P之許多（若非全部）作用係藉由五種⑶⑶所媒介， 故達成癌症療法之一種替代途徑可為Slp受體之抑制。在五 種已知S1P受體中，S1P1R已被M實係於血管渗透性上扮演© 一項重要角色，且S1P1R剔除老鼠具有胚胎致命表現型。再 者，關於S1P1R與其他生長因子受體（譬如pdgfr)間之串擾 有漸增之証據。因此，S1P1受體拮抗劑具有作為抗癌治2 劑以提供臨床利益之潛力。 【發明内容】 本發明之一方面為式I化合物： 144050 201024285
R3 其中： X為O或NR6 ; R〗為烷基、烯基、ifi基-取代之烷基、il基-取代之烯基、 硝基-取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基-取代之烷基、 φ 氰基-取代之烯基、-X^R7、-XlC^COOR7、-XiQX^NR7!^、 -X'N^CCOPR7 ' -X]0C(0)NR7R7 > -X1 NR7 C(0)NR7 R7 > -X1 S(0)n , OR7、-X1 S(0)n, NR7 R7、-X1 NR7 S(0)n, NR7 R7、-X1 NR7 R7、-X1 C(O) R7、-X'OC^R8、-XiNR7C(0)R8、-XWCOU8、-XiOSCOX^R8 或-X1 NR7S(0)n I R8，其中ni為〇, i或2，x丨為鍵結或伸烷基， R7，在每一存在處’係獨立為氫、（Cl _4)烧基、烷氧基_取代 之（U烷基或_基-取代之（u烷基，及R8為（u烷基、 烧氧基-取代之（Ch)烷基或鹵基_取代之（Ch)院基，或 籲 r1 為 _x2Cr9r9r"、-X2ORn、-XSCXCOOR11、-X2C(O)NR10Rn、 -X2NR10C(O)ORn、-x2〇c(〇)nri〇rii、_X2NRi〇c(〇)NRi〇Rii、 -X2S(0)n20Rn、_x2s(〇)n2NRlGRll、_X2NRl()s(〇)n2NRioRii、 -X2NR10R11 > -X2C(0)Rii , -X2〇c(〇)RH ^ -X2NR9C(0)Rn ^ _X2S(〇)n2Rl1、-X2〇S(〇)n2Rn 或-R"，其中 n2 為 0, 1 或 2，X2 為鍵結或伸烷基，R9，在每一存在處，係獨立為鹵基，Rl 〇， 每存在處係獨立為氫、（c卜4)烧基或i基-取代之（c卜4) 烧基及R A-X3!^，其中χ3為鍵結、伸烧基或經基-取代 144050 201024285 之伸烷基，且R] 2為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其 中： ’、 R1 2 可被-X4 CR1 3 R1 3 Rl 5、-X4 〇Rl 5、-X4 c(〇)〇Rl 5、_χ4 c(〇) NR14RM、_x4NR]4c(〇)〇Rl5、x4〇c(〇)nr14r15 \4服 4〔⑼ NR14R15 , -X4S(〇)n3〇R15 , .X4S(〇)n3NR,4R'5 . -X4NRi4S(〇)n3 NR1 4 R1 5、_χ4 NRl 4 Rl 5、χ4 c(〇)Rl 5 χ4 〇c(〇)Ri 5 χ4 NRl 3 C(〇)R15、_X4S(0)n3Rl5、_X4〇s(〇)n3Rl5或·Rl5取代，其中沾 為o’l或2 ’ X4為鍵結或（Cl_3)伸烷基，R13，在每一存在處， 係獨立為鹵基，R1 4，在每一存在處，係獨立為氫、（Ch) ◎ 烧基或鹵基-取代之(C,·4)烷基，及Ris為-X5R16,其中X5為鍵 結或（C〖-3)伸烷基，且R16為環烷基、芳基 '雜環烷基或雜 芳基，其中： 在R内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立地 被一至三個基團取代，取代基獨立選自扣丨4)烷基、亞烷基、 疊氮基、氰基、鹵基、硝基、酮基、硫酮基、齒基取代之 (Cm)烷基、硝基_取代之（Cl 4)烷基、（c2 4)烯基、_x6〇r丨7、 -X6 C(0)〇R”、_X6 C(〇)NRl 7 Rl 7、_χ6 NRl 7 c(〇)〇Rl 7 χ6 〇c(〇) © NR1 7 Rl 7、-Χ6 NR口 C(0)NR丨 7 R丨 7、_χ6 S(〇)n 4 〇Rl 7、_χ6 s(〇)n 4 NR| 7 R17、-X6NR17S(0)n4NR17R17、-X6NRi7Rl7、_x6c(〇)Rl7、_χ6〇 C(0)Ri8、·χ6Νβ17(：(〇)κ18、_x6s(〇)n4Ri8 ' _x6〇s(〇)n4Ri8 及 -X6NR17S(0)n4Ri8 ’其中n4為0, 1或2，為鍵結或伸烷 基，R1 7，在每一存在處，係獨立為氫、（Ci 4)烷基或_基_ 取代之（C〗_4)烧基，及R18為（C卜4)炫基或鹵基_取代之（c卜4) 烧基； 144050 -6- 201024285 R2 為-X7NHC(0)R19、-X7NR20C(O)〇R22、-X7CR21R21R2 2、 -X7OR22、-X7S(0)n50R22 或-R22 ’ 其中 n5 為 0, 1 或 2，X7 為（m 伸烷基’R19為（Cm)烷基或鹵基-取代之（CV4)烷基，r2〇為氫、 (Ch)烷基或鹵基-取代之(Α_4)烷基，R21為鹵基，及r22為 -X8R23，其中X8為鍵結或（Cy)伸烷基，且R23為苯基，其中 R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、三氟 曱氧基或三氟曱基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之五 β或六員環：
其中 R24 為-X9〇R2 9、X9NR2 8QQPR2 9、_X9NR2 8R2 9、_X9C^)) OR29 或-R29，及 R25 為 _X1〇〇R29、_X10NR28C(〇)〇R29、_X10NR28 R29 ' _x9c(G))or29或-R29，其中X9為鍵結或（Ch)伸烷基，X丨0 為（c丨_3)伸烧基’且R28為氫、（c丨4)烷基或鹵基_取代之（CH) 烷基，及R29為-X11r3〇，其中χ11為鍵結或（Ci 3)伸烷基，且 R·0為笨基或雜芳基’其中R30可被一至三個取代基取代， 取代基獨立選自（C1-4)烷基、（C卜4)烷氧基、_基及三氣曱基， 且R與R27均為t或—起形成嗣基或硫嗣基； R為被-R31取代之苯基，或R3為式⑹基團： 144050
R32 ⑹ 201024285 其中 R3 1 為-OR”、_Sr33 或偶r33，其中 R33 為-χΐ 2R34，其 中χ12為鍵結或亞甲基’且R34為五或六員環烧基或雜環燒 基、苯基或五或六員雜芳基，及R3、R6—起形成鍵結，其 中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被—或兩個忙卜*) 烧基、_基或视35取代，其中r35為％ 4)燒基； 4 R4為氫 '烷基或如上文所定義；且 R5為氫或烧基；及其任何個別立體異構物或立體異構物 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面係為如就在上文所定義之化合物，其β 條件是當X為〇，氧基甲基時，r3不為4_苯氧基苯 基；及其任何個別立體異構物或立體異構物之混合物；以 及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式II化合物：
其中： "為院基烯基、鹵基-取代之烧基、鹵基-取代之烯基、 硝基-取代之烷基、硝基_取代之烯基、氰基_取代之烷基' 乳基-取代之烯基、_X10R7、_x1c(〇)〇r7 ' x1c(〇)nr7r7、 -X NR7 C(0)〇R7、-X! 0C(0)NR7 r7 χΙ nr7 c(〇)nr7 r7 χ1 s(〇)n 】 OR7 ' -X1 S(0)n , NR7R7 , _X1 NR7S(0)n 1 NR7R7 λ _X1 nr7r7 , _X1 C(〇) R x 0C(0)R ' -X]NR7C(〇)^8 λ _xiS(0)nlR8 ^ -X^SCO^jR8 144050 201024285 或-X1 NR7S(0)n〗R8，其中nl為〇, i或2，X1為鍵結或伸烷基’ R7，在每一存在處，係獨立為氫、（C卜4)烷基、烷氧基-取代 之（C丨_4)烷基或鹵基-取代之（q_4)烷基，及R8為烷基、 烷氧基-取代之（Ch)烷基或鹵基-取代之（(V4)烷基，或 R1 為-X2CR9R9R】1、-XWR11、_X2C(0)0Ri 1、_x2C(0)NRi〇Ri 1、 -X2NR10C(O)ORM、-X2〇C(O)NR10R丨1、-XMl^OCCCONRiOR11、 -XkCOLOR】1、-X2s(〇)n2NR10R"、—x2nR丨0 S(O)n2NR10Rn、 -X2NR10Rn、-X2c(0)Rn、-X2〇c(〇)rii、_X2NR9C(〇)Rii、 -X2S(0)n2RH、-X2〇s(〇)n2Rll或 _Rll，其中以為仏 i 或2，χ2 為鍵結或伸烷基，R9，在每一存在處，係獨立為鹵基，r1 ο， 在每一存在處，係獨立為氫、（Cl_4)烷基或鹵基_取代之（(：丨4) 烷基，及R1 1為-X3 Ri 2，其中X3為鍵結、伸烷基或羥基_取代 之伸燒基，且R1 2為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其 中：
尺丨2可被-又40^，5、#抓15、抑(戰丨5、_抑(〇) NRMR15 , .X4NR.4C(〇)〇r]5 ^ _X4〇C(〇)nr14r15 ^ _x4NR,4C(〇) NR]4R15 , .X4S(〇)n3〇R,5 , -X4S(〇)n3NR14Rl5 x _X4NR14S(〇)^ NR14R|5 ' _X4NR丨 4Ri5、_X4C⑼Rl5、_x4〇c(〇)r15、χ_η33 丨 -A-5(,U；n3K·" /nj 八取代，其中n3 為0，1或2，X4為鍵結或（Cl_3)伸烷基，RU，在每一存在處， 係獨立為•基，Ri4，在每一存在處’係獨立為氫、(c") 烷基或i基-取代之(Ch)烷基，及其中π為鍵 結或（Cm)伸烷基，且R!6為環烷基、芳 芳基，其中. 土雜％烷基或雜 144050 •9- 201024285 在Rl内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基團取代’取代基獨立選自（Cl 4)烧基、亞烧 基、疊氮基'氰基、鹵基、硝基、酮基、硫酮基、鹵基_ 取代之（C!-4)從基、頌基-取代之（C丨·4)烷基、（c2 4)烯基、 -X6OR17、-X6C(0)0R17、-X6C(0)NR17R|7、_X6NRl7c(〇)〇Rl7、 -X60C(0)NR17R17 > -X6NRI7C(0)NR17R17 . -X6S(〇)n4〇Ri7 -X6S(0)n4NR17R17 > -X6^nS(0)n4m^R^ > -X6NR17R>7 . -X6C(0)R17 > -X60C(0)R18 ' -X6NR17C(0)R18 ^ -X6S(〇)n4Ri8 , -X6OS(0)n4R18及-X6NR”S(0)n4Ri8 ,其中 n4 為 〇, i 或2 ’ 妒為 鍵結或（C】-3)伸烧基，R1 7，在每一存在處’係獨立為氫、（c卜4) 炫基或_基-取代之（Cl_4)烷基，及R丨8為（Ci 4)烷基或齒基_ 取代之（Cbd烷基； R2 為-X7 NHCXC^R19、_χ7 NR2 0 C(0)OR2 2、-χ7 CR2 丨 R21 R2 2、 -X7OR22、-X7s(〇)n5〇R22 4_R22，其中 n5 為 〇, 1 或 2 , X7 為（Ci 3) 伸烧基’ R19為（C】·4)烷基或_基-取代之（匸丨_4)烷基，R2〇為 氫、（C!·4)烧基或齒基-取代之％ 4)烧基，圮1為_基，及R22 為-X8R23，其中X8為鍵結或（Ci 3)伸烷基，且R23為笨基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之五 或六員環：
其中 R24 為 _X9〇R2 9 、、_X9NR2 8R2 9 、 144050 -10- 201024285 -X9C(0)0R29 或-R29 ’ 及 R2 5 為 _x10〇r29、_x1〇Nr28c(〇)〇r29、 _x1〇nr28r29、-X9c(〇)〇R2%t_R29，其中妒為鍵結或（CM)伸 烷基，X10為（Ch)伸烷基，且R28為氫、（Ci 4)烷基或齒基_ 取代之（Cm)烷基，及R29為_xhr3〇,其中χ1ι為鍵結或（Cl 3) 伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中圮0可被一至三個取 代基取代，取代基獨立選自U烧基、（CH)烧氧基、齒基 及三氟甲基，且R26與R27均為氫或一起形成酮基或硫酮基； R3為被-R3 1取代之苯基，其中r3丨為_〇R33、_SR33或_CH2R33， ❹其中R33為-Xl2R34，其中χ12為鍵結或亞甲基，且以為五或 六員環烷基或雜環烷基、苯基或五或六員雜芳基，其中在 R3内之任㈣狀部份基團可獨立地被—或兩個Α 4)院 基、鹵基或-OR35取代，其中r35為％ 4)烷基； R4為氫、烷基或如上文所定義；且 R5為氫或烷基；及其任何個別立體異構物或立體異構物 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 • 本發明之一方面係為如就在上文所定義之式π化合物， 2條件疋WX為0，且R2為芊氧基甲基時，R3不為4苯氧基 苯基，及其任何個別立體異構物或立體異構物之混合物； 以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式III化合物：
144050
III 201024285 其中： X為0或NR6 ; R3 6為1-(4-氯罕基）-5-酮基四氫p比洛-3-基、2-氟爷基、ΐΗ-σ米 。坐-4-基甲基、1Η-吲哚-4-基、2-曱基硫吡啶_3_基、羥基_2_ 苯基乙基、2-羥基苯氧基甲基、is-乙醯氧基乙基、（R)_2_氯 苯基（羥基）甲基、四氫呋喃-2R-基、3-曱基p号峻_5_基、2,2,2-二氟乙基、2-環丙基数基乙基、2-溴基-5-氟苯基、μ卜朵_4_基、 p弓卜朵-5-基、Μ丨嗓-6-基、氫雖-2-基、3-甲基-2-硝基苯基、曱基 磺酿基甲基、5-曱基吡啶-3-基、4-乙醯氧基苯基、3_羥笨基（羥© 基）甲基、5-(2,5-二酮基-2,5-二氫-1Η-吡咯-1—基）戊基、咬喃_2_ 基幾基' 2R-甲基-2-苯基乙基、3-氣基-2-氟苄基、5-氣基-2-氟苄基、3-氣基-2-氟爷基、1-乙酸基四氫p比„各_2_基、N-苯甲 醯基-N-甲胺基甲基、1H-咪哇-4-基曱基、1H-四唑-1-基曱基、 1-甲基咪唑-4-基、2-氟芊基、1H-1，2,4-三唑-1-基曱基、嘍吩_2_ 基甲基、2,5~二氣苄基、（(1_甲基-1H-苯并[印米嗤-2-基）甲胺基） 曱基或2,5-二酮基四氫咪嗤_4_基甲基； R2 為-X7NHC(0)R19、-X7NR20C(O)OR22、-x7cr21r21r22、 -X7OR22、-X7S(0)n5〇R22 或_R22,其中 115為〇，1 或2, χ7 為（(：丨 3) 伸烧基’R19為（C丨·4)烷基或鹵基-取代之（CV4)烷基，R2〇為氫、 (C丨_4)烷基或鹵基-取代之（C丨烷基’ R2!為_基，及R22為 -X8R23，其中X8為鍵結或（Ci 3)伸烷基，且R23為苯基，其中 R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自齒基、三氟 甲氧基或三氟甲基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之五 144050 201024285 或六員環：
其中 R24 為-X9〇R2 9、_x9NR2 8C(〇)〇R2 9、_X9NR2 8R2 9、_x9c(〇) OR29 或-R29，及尺25為_又10〇1129、_X10NR28C(〇)〇R29、_X10NR28 k29 ' _x9c(o)〇r24_r29，其中 χ9為鍵結或％ 3)伸烷基，χ10
為（Ch)伸烷基，且r28為氫、（Ci 4)烧基或函基_取代之（υ 烷基，及R29為-X】1r3〇，其中X11為鍵結或（Ci3)伸烷基，且 R30為苯基或雜芳基，其中r3〇可被一至三個取代基取代， 取代基獨立選自（C卜4)烷基、（Cl_4)烷氧基、_基及三氟曱 基，且R26與R27均為氫或一起形成酮基或硫酮基； R3為被-R31取代之笨基，或r3為式⑹基團： (C) 其中R31為-OR” '观33或偶圮3，其中r33為-x】2r34，其 中X12為鍵結或亞曱基’且R34為五或六員環烷基或雜環烷 基、苯基或五或六員雜芳基，及r3$r6—起形成鍵結，其 中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個（Ci ‘ 烷基、齒基或-OR35取代，其中R35為（Ci4)烷基； R4為氫、燒基或如上文所定義；且 R5為氫或烧基；及其任何個別立體異構物或立體異構物 144050 -13- 201024285 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽 本發明之一方面為式iv化合物·· r24
nr3r5 其中： R1為烷基、烯基、鹵基-取代之烷基、齒基_取代之烯基、 硝基-取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基_取代之烷基、 氰基-取代之烯基、-Xi〇R7、_χ 丨 C(0)0r7、-X1c(c〇nr7r7、 -XiNR7C(0)0R7、eocCCONR7!^7、-X丨 NR7C(0)NR7R7、_xis(〇) 1 OR7、-Xi S(0)n, NR? R7、-χΐ NR7 S(〇)n 】NR7 r7、_χ1 NR7 r7 χ1 c(〇) R7 ^ -X'0C(0)R8 ^ -X>NR7C(0)R« > -X* S(0)n , Rb , -Xi 〇S(〇)n , Rs 或-X^R7S(0)nlR8，其中nl為〇, i或2，xi為鍵結或伸烷基， R7，在每一存在處，係獨立為氫、（Cl _4)烷基 '烷氧基_取代 之（C丨烷基或鹵基-取代之（C〗_4)烷基，及r8為（Ci 4)烷基、 统氧基-取代之（C〗_ 4 )院基或_基-取代之（C丨4 )烧基，或 R1 為-X2CR9R9R11、-X2 0R11、-χ2(3(〇)〇ι^ I、-x^q^nr1 Or1 1、 -X2 NR1 0 C(0)0R] 1 ' -X2 0C(0)NR'0 R1 1 % -X2 NR1 0 C(0)NR'0 R1 1 ' -X2 S(0)n 2 OR11 > -X2 S(0)n 2 NR1 0 Rn s -X2NR1 °S(0)n2NR'°R'1 ' -X2NR10R"、Υαοπ11、-X20C(0)Rll、_X2NR9C(〇)Rll、 -X2S(0)n2R"、-X20S(0)n2R"或-RU，其中心為仏 ，X2 為鍵結或伸院基’ R9 ’在每一存在處，係獨立為鹵基，R1 0， 144050 -14- 201024285 在每一存在處，係獨立為氫、（c丨_4)烷基或鹵基·取代之（c]_4) 烷基，及R11為-X3Ri2，其中χ3為鍵結、伸烷基或羥基_取代 之伸烷基，且R1 2為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其 中： NR14R15 > -X4NR14C(0)0R15 > -X40C(0)NR14R15 > -X4NR14C(0) NR14R15、-X4S(〇)n3〇R丨 5、_X4S(〇)n3NRl4R15、_X4NRl4s(〇)d NR1 4 R1 5、-X4 NR1 4 Ri 5、_X4 c(0)Ri 5、_X4 〇c(〇)Ri 5、χ4 NRl 3 c(〇) 籲 Rl5、-x4s(〇)n3R15、-x4os(o)n3R丨5或-RW取代，其中n3g〇1 或2 ’ X為鍵結或（C卜3)伸烧基’ R13，在每一存在處，係獨 立為鹵基，R14，在每一存在處，係獨立為氫、（Ci 4)烷基 或鹵基-取代之(C】_4)烷基，及R15為_x5Ri 6 ’其中$為鍵結或 (C! -3)伸烧基’且R16為環烧基、芳基、雜環院基或雜芳基， 其中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 Φ 地被一至三個基團取代，取代基獨立選自（CV4)烷基、亞烧 基、疊氮基、氰基、鹵基、硝基、酮基、硫酮基、鹵芙_ 取代之（C丨_4)院基、硝基-取代之（c】_4)烷基、（c24)烯基、 -x6or17 ' -x6C(〇)〇r17 ^ -X6C(0)NR^R17 . -X6NR17C(〇)〇r17 ^ -X6 OCCCONR1 7 R1 7、-X6 NR1 7 c(0)NR] 7 Ri 7、·Χ6 s(0) 4 〇Rl 7、 X6S(0)n4NR17R】7、-X6NR17S(0)n4NR17Ri7、_X6Nr17r17、 -X6C(0)R17 ' -X60C(0)R18 > -X6NR17C(0)R!8 , -X6S(〇)n4Ri8 , -x6os(o)n4R18及-x6nr丨7s(o)n4Ri8，其中私為仏 i 或2，妒為 鍵結或（C】-3)伸烷基，R17 ’在每一存在處，係獨立為氣、丨4) 144050 -15- 201024285 烧基或ii基-取代之（C丨_4)烷基’及R!8為（Ci 4)烷基或_基_ 取代之（Cl _4)烧基， R21-X9OR29、-X9NR28C(0)OR29、-X9Nr28r29、_X9C(〇)〇r29 或-R29 ’其中X9為鍵結或（Ch)伸炫基，且R28為氫、（Cl 4) 烧基或鹵基-取代之（Ci ·4 )烧基，及R2 9為_χ1 1 R3 0，其中丨 為鍵結或（C^3)伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中r3〇可 被一至三個取代基取代，取代基獨立選自（c丨4)院基、（c〗） 烧氧基、鹵基及三氟曱基； R26與R27均為氫或一起形成酮基或硫酮基； R3為被_r3i取代之苯基’其中r31為_〇r33、-sr33或 -CH2RM，其中r33為_xl2R34 ,其中χ]2為鍵結或亞曱基，且 R34為五或六員環烷基或雜環烷基、苯基或五或六員雜芳 基’其中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個 (C丨-4)烷基、鹵基或_OR35取代，其中r35為烷基； R4為氫、烷基或如上文所定義；且 R為虱或烧基，及其任何個別立體異構物或立體異構物 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為一種製備式丨，ϊ⑻，π，π⑻，m，冚⑻，ιν或 化合物之方法，此方法包括使式V化合物： R2 R5
X V 與式WCOOH化合物反應’其中各又#，妒，只4及只5係個別如 關於發明内容中之式I，II，III或IV所述。 144050 201024285 本毛明之—方面為式v⑻化合物
V⑻ 本發明之—方面為式V(b)化合物： 其中R為氫或氮保護基，且各X，Rl，R2, R3, R4及R5均如 於發明内容中之式η所述。
V(b) 其中各R3, R5, R24, R26及r27均如關於發明内容中之式 述0 本發明之—方面為一種製備式I，I⑻，II，II⑷，III，111(a)，IV或 IV(a)化合物之方法，其中Rl為偶r12, r12為嗤基衍生物， 此方法包括使式V(c)化合物：
X 0 V(C) 與氮唑衍生物反應，其中L為脫離基，且各X，R2, R3, R4及 R5係個別如關於發明内容中之式I，II, III或IV所述。 本發明之一方面為一種醫藥組合物，其含有式L I(a)，n, 11(a), III，ni(a), IV或IV⑻化合物，或其個別異構物或異構物之 此合物或藥學上可接受之鹽，與一或多種適當賦形劑混合。 144050 17- 201024285 本冬月之一方面為一種治療癌症之方法，此方法包括對 八有疾病之病患單獨投予治療上有效量之式L 1(办仄贝这)， ΠΙ’ΠΙ⑻’ IV或IV⑻化合物或其藥學上可接受之鹽或併用一 或多種其他抗癌劑。 發明詳述 定義： 乙醯胺基”係意謂乙醯基胺基，意即基團_NHC(0)CH3。 關於本發明之化合物，”投藥”及其變型（例如”投予"化合 物）係意謂引進該化合物或該化合物之前體藥物至需要治 療動物之系統中。當本發明之化合物或其前體藥物係與一 或多種其他活性劑及/或治療法（例如手術、放射、化學療 法等）合併提供時，應明瞭各，，投藥”及其變型係包括共同與 相繼引進化合物或其前體藥物及其他藥劑。 烯基係意謂直鏈或分枝狀烴基，具有2至10個碳原子 及至少一個雙鍵。代表性實例包括乙烯基、丙烯基、丁各 烯基、戊-3-稀基、己-5-稀基、4-曱基己-2-烯基、4-甲基庚_2,5~ 一稀基、二曱基辛_2,5-二烯基等。 烧氧基’係意謂基團-OR，其中r為如本文定義之烧基。 代表性實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧 基、己氧基、4-曱基己氧基、4-曱基庚氧基、4,7_二曱基辛氧 基等。 ”烷氧基-取代之伸烷基係意謂被丨至3個烷氧基取代之伸 烷基，該烷氧基獨立選自曱氧基、乙氧基、丙氧基 '異丙 氧基、丁氧基、第二-丁氧基、異丁氧基及第三_ 丁氧基。烷 144050 •18- 201024285 氧基-取代之（c^4)烷基之代表性實例包括曱氧基亞曱基、2_ 曱氧基伸乙基、乙氧基乙基伸乙基等。 "烧基”係意謂線性或分枝狀烴基，具有1至10個碳原子 或所指示之碳原子數。關於虎基之代表性實例包括甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、4-曱基己基、4-甲基庚基、 4,7-二曱基辛基等。（c] _4)烷基係意謂甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第二-丁基、異丁基及第三_丁基。
伸烧基係指直鏈或分枝狀二價烴，未含有不飽和性， 而具有1至8個碳原子或所指示之碳原子數。伸烷基之代表 性實例包括亞曱基(-CH2-)、曱基亞曱基(_CH(CH3) )、乙基亞 曱基（-ch(cH2CH3)-)、伸乙基（_CH2CH2_)、2甲基伸乙基 (-ch2ch(ch3)-)、二甲基亞曱基（_C(CH3)2 )、μ曱基伸乙基 (-ch(ch3)ch2-)、三亞曱基(_CH2CH2CH2 )、2 2_二甲基三亞甲 基（-CH2C(CH3)2CH2-)等。（Cl _3)伸烷基係意謂亞甲基、甲基 亞曱基、乙基亞甲基、伸乙基、2_甲基伸乙基、】甲基伸乙 基及三亞曱基。 ’具有2至10個碳原子 丙炔基、丁炔基、戊炔 炔基係意έ胃直鍵或分枝狀烴基 及至少一個參鍵，且包括乙炔基、 -2-基等。 胺丞’’係葸謂-ΝΗ2基團。 ’’芳基"係意謂具有6至14個環碳原子之單價單環狀 環狀基團。單環狀芳基為芳族’然而多環狀芳基可為部份 飽和，包含多環狀基團之至少—個環為芳族。多環狀芳& 包括稍合、橋接及螺環系統。包含多環狀芳基之任何非； 144050 •19- 201024285 族環之任何1或2個環碳原子可被-c(o)-、-C(s)_或_C(=NH)_基 團置換° Rx為氫、烧基、經基、烧氧基、醯基或烧基績酿 基。除非另有述及，否則價鍵可被定位在芳基任何環之價 鍵規則允許之任何原子上。代表性實例包括苯基、莕基、 氫茚基等。 氮唑衍生物”係意謂一種五員氮環化合物，其可含有其 他雜原子，例如氮、硫或氧。適當氮唑化合物包括吡咯、 吡唑、咪唑、三唑、四唑'五唑、噚唑、異p号唑、嘧唑及 異塞唑。氮唑衍生物可被一至三個基團取代，取代基獨立 選自（cw)烷基、亞烷基、疊氮基、氰基、鹵基、硝基、酮 基、硫酮基、鹵基_取代之（Ci 4)烷基、硝基_取代之（c卜4)烷 基、（C2-4)烯基、-X6OR17、-X6c(〇)〇R17、-x6c(〇)NR17R17、 -X6NR17C(0)0R17 λ -X60C(0)NR17R17 > -X6NR17C(0)NR17R17 > -X6S(0)n4〇R17 > -X6S(0)n4NR17R17 ' -X6NR17S(0)n4NR,7R17 > -X6NR17R17 - -X6C(0)R17 . ^6〇〇(0)^8 ' -X6NR] 7C(0)R] 8 ' -X6S(0)n4R18、-X6〇S(〇)n4Ri8 及 _x6NRns(〇)n4Ri8，其中 #為 〇, 1或2 ’ X6為鍵結或（c丨_3)伸烷基，ri7，在每一存在處， 係獨立為氫、（C^4)烷基或鹵基_取代之（Ci 4)烷基，及R1S為 (Ch)烷基或鹵基·取代之烷基。 ”哇基衍生物’，係意謂一種五員氮環部份基團，其含有其 他雜原子’例如氮、硫或氧。適當唑基化合物包括吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、五唑基、噚唑基、異 σ号嗤基、嘧。坐基及異噻唑基。唑基衍生物可被一至三個基 團取代’取代基獨立選自（Cl 4)烷基、亞烷基、疊氮基、氰 144050 -20- 201024285 基、ώ基、硝基、酮基、硫酮基、i基-取代之（c〗-4)烷基、 硝基-取代之（C丨-4)烧基、（c2_4)烯基、-x6〇r17、-X6C(〇)〇R17、 -x6c(o)nr17r17、-x6nr17c(o)or】7、-X60C(0)NR17R17、 -X6NR17C(0)NR17R17、-X6S(0)n40R17、-X6S(0)n4NR17R17、 -X6NR17S(0)n4NR17R17、-X6nR17R17、-X6C(0)R17、-X60C(0)R18 、-X6NR17C(0)R18、_x6S(〇)n4R18、_X6〇S(〇)n4Rl8&_X6NR17 S(0)n4R18，其中n4為〇, 1或2，X6為鍵結或（Cj-3)伸烷基，R17， 在每一存在處’係獨立為氫、（q _4)烷基或鹵基-取代之（C! _4) 烷基’及R18為（C】-4)烷基或鹵基_取代之丨烷基。 "胺曱醯基”係意謂胺基羰基，意即_c(0)Nh2基團。 缓基-取代之烧基"係意謂如本文定義之烧基，被一、二 或三個-C(0)0H基團取代。 ”氰基”係意謂-CN基團。 氰基-取代之烷基"或，，氰基_取代之烯基”或意謂如本文 例如一、二或三個氰基 疋義之院基或烤基，被至少一個， φ 取代。 %烷基係意謂具有3至13個碳環原子之單環狀或多環
’但不能夠含有芳 一個共用原子在 未必全部為芳族環系統。 S、橋接及螺環系統。此種基團之實 基、環戊基及環己基。 稍σ環係指含有橋接或稠合環之多 其中兩個環具有超過一個共用原子在 中’稠合多環物質與稠合環系統 祠合多環物質典型上但未必共有 144050 •21- 201024285 2,3,0 定義並非稠合多環物質，但本發明之稠合多環狀環系統本 身可具有經由稠合多環物質之單環原子連接至其上之螺 環。於一些實例中，如由一般熟諸此藝者所明瞭者，在芳 族系統上之兩個相鄰基團可被稠合在一起，以形成環结構。 稍合環結構可含有雜原子，且可視情況被一或多個基團取 代。另外應注意的是，此種稠合基團（意即飽和環結構）之 飽和碳可含有兩個取代基團。 參 鹵基係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 ”齒基-取代之炫基，，或”函基-取代之稀基"係意謂如本文 定義之烷基或烯基，被一或多個卣基原子取代。例如，函 基-取代之（C].4)院基包括三氣甲基、2,2二氯乙基、以三 氟乙基、全氣乙基、2-溴基丙基等。 環：二基”:Γ胃具有5至14個環原子之單價單環狀或多 環科^㈣ “…二'三或四個 ❿ 哀原子為雜原子，獨立選自_〇n，為〇, i或2卜善、 Π而錢環原子為碳料。單隸”基為芳族， 而夕壞狀雜芳基可為部份飽和，包含多環狀基團之至少 :個％為方族。多環狀雜芳基包括稠合、橋接及螺環系统。 包含多環狀雜芳基之任何 子可被娜、娜^(=_\;;置之換任何1或2個環破原 經基'烷氧基、酸基置換，氫、炫基、 價鍵可被定位在雜芳==㈣另有述及，否則 上。特定言之，當價鍵允許之任何料 ”占係破疋位在氮上時，RX為不存 144050 -22- 201024285 在。更明確言之，雜芳基一詞包括但不限於1，2,4-三σ坐基、 1，3,5-三唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、味嗤 基、Ρ塞吩基、呋喃基、啕哚基、2,3-二氫-1Η-吲哚基（包括例 如2,3-二氫-1Η-峭哚-2-基、2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基等）、異⑼嗓
基、二氫吲哚基、異啕哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧伍 圜烯-4-基、笨并呋喃基、唓啉基、吲畊基、嗉啶各基、呔 畊-3-基、呔畊-4-基、喋啶基、嘌呤基、喳唑啉基' 喳喏啉 基、四唑基、吡唑基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、呤唑基、 異呤唑基、啰二唑基、苯并噚唑基、喹啉基、異喳啉基、 四氫異喹啉基（包括例如四氫異喹啉_4_基、四氫異喳啉_6_ 基等）、2,3»四氫]Η_異♦朵基、吡咯并[3,2_cM啶基（包 括例如吡咯并[3,2_c]吡啶_2_基、吡咯并[3,2_c]吡啶_7•基等）、 :并哌鳴基、，塞唑基、異嘍唑基”塞二唑基、苯并嘧唑基、 笨并嗓吩基及其N-氧化物衍生物。 乂雜環烷基，，係意謂具有3至13個環原子之單價單環狀或 多環狀烴基’其中一或多個環原子，例如^ 2, 3或4個環原 子為雜原子，獨立選自-〇-、錢-(η為〇, 1或2)、-N=及_N(Ry
Ry為氫 '院基 '㈣、貌氧基、酿基或燒基續醯基， 如本文中所定義），而其餘瑗 為碳。雜環以可為飽和 -乂。丨伤不飽和，但不能夠含右 橋接及碟… ％。雜環烷基包括稠合、 接及螺私系統。任何1哎 ^ 次2個核奴原子可獨立地被-C(0)_、 'C(S)-或 _C(=NH)_ 基團置 非另有述及，否則價鍵可被 在S亥基團内任何環之價鍵 定a 貝鍵規則允諍之任何原子上。特 疋5之，當價鍵之點係被定位. 疋位在氮原子上時，於為不存在。 144050 -23- 201024285 更明確言之，雜環烷基一詞包括但不限於一氮四圜基、四 氫p比略基、2-酮基四氫吡咯基、2,5-二氫-m-吡,各基、六氮峨 啶基、4-六氫吡啶酮基、嗎福啉基、六氫吡畊基、2_酮基六 氫吡畊基、四氫哌喃基、2_酮基六氫吡啶基、硫代嗎福啉 基、硫基嗎福啉基、全氫一氮七圜基、四氫吡唑基、二氫 咪唑基、四氫咪唑基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫噚 唑基、四氫哼唑基、異四氫噚唑基、嘧唑啉基、嘧唑啶基、 口昆咬基' 異口塞吐咬基、人氮令来基、八氣異口引嗓基、十氣 異峻«、四氮吱》南基、二氧各氮螺[45]癸各基與四氮 11底喃基及其Ν-氧化物衍生物。 ”羥基-取代之伸烷基，，係意謂如本文定義之伸烷基，被至 少-個’例如-、二或三個羥基取代，其條件是，若有兩 個經基存在，則其並非皆在相同碳原子上。代表性實例包 括但不限於羥亞甲基、2_羥基伸乙基、2•羥三亞甲基、、3, 三亞甲基' Η經甲基）_2_甲基三亞甲基、2經基四亞甲基、 3-經基四亞甲基、續基四亞甲基、2,3_二經三亞甲基、_ 甲基>2-羥基伸乙基、2,3_二經基四亞甲基、％二經基四亞 甲基、2-(經甲基）_3_經三亞甲基、2·經基伸〔基、以二經三 亞甲基、1-(經曱基）-2-經基伸乙基等。 ”石肖基”係意謂-N02基團。 ”石肖基-取代之錄，，或，，石肖基_取代之烯基"係意謂如本文 定義之烷基或烯基，係意謂如本文定義之伸烷基，被至少 :個’例如：或三則基取代，其條件是，若有兩個 确基存在，則其並非皆在相同碳原子上。 144050 -24- 201024285 可經取代”-詞係意謂取代可以或可以不發生，且包括 ;中該取代發生之情況及其中未發生之情況。-般熟請此 蟲者係明瞭關於被描述為含有一或多個取代基之任何分 :’只有立體上實用及/或合成上可行之化合物才意欲被包 括0 ”丙醯胺基”係意謂丙醯基胺基，意即_nhc(〇)ch2ch3。 •I飽和橋接環系統，，係指不為芳族之雙環狀或多環狀環系 統。此種系統可含有隔離或共輛之不飽和性，但在其核心 結構中不含有芳族或雜芳族環(但於其上可具有芳香族取 代）。例如，六氫-吱味并[3,2嫩喃、23义4,7，〜六氫_料、 7-氮-雙環并[2.2J]庚垸及以歡^化八氯茶全部均被包含 在"飽和橋接環系統，，種類中。 螺環"係指源自另—個環之特定環形叙環。例如，如 下文所描繪：
飽和橋接料、統（環C與C)之環原子，而非橋頭原子，可為 齡橋接環系統與連接至其上之螺環（環D)間之共用原子。 螺環系統之代表性實例為2 3_二氧_8氮雜5]癸·8基。 ’’異構物’’係意謂具有相同分子式，但在其原子結合之性 質或順序上或在其原子於空間中之排列上不同之化合物。 差異在於其原子於空間中之排列之異構物係被稱為，立體 異構物'不為彼此之鏡像之立體異構物，係被稱為 映異構物”，而為不可重疊鏡像之立體異構物，係被稱為” 144050 *25- 201024285 對掌異構物"，或有時為”光學異構物”。經結合至四個不相 同取代基之碳原子，係被稱為，，對掌中心"。具一個對掌中 心之化合物具有相反對掌性之兩種對拿異構形式，係被稱 為外肩旋展合4勿。具有超過一個對掌中心之化合物具有 2n 1個對掌異構物對’其為對掌中心之數目。具有超過 個對掌中心之化合物可以個別非對映異構物或稱為"非 對映異構混合物”之非對映異構物之混合物存在。當—個對 掌中心存在時，立體異構物可以該對掌中心之絕對組態作 為特徵。絕對組態係指經連接至該對掌中心之取代基在空 門中之排列。對4異構物之特徵其對掌中心之絕對組態， 且错由Cahn，I_d及Prel〇g之R_與s排序規則作描述。關於立 體化學命名法之習用f斗-. 式、測疋立體化學之方法及立體異 =物之分離係為此項技藝中所習知（例如參『高等有機化 子，第 3 版，March, Jerry, John WiW i。 y Wliey & Sons, New York, 1985)。除 非另有指明，否則在太φ缚安ώ 冬甲吻案中用以描述本發明化合物之 名稱與說明’係意欲涵蓋所有 盈所有1*旎之立體異構物及其任何 混合物、外消旋物或其他方面。 r與中所述之化°物’以及其相應之新陳代謝產物，其 2上可接受之鹽、s|、前體藥物、溶劑合物、水合物或 其他衍生物，可以同位夺古 Π位素方式標識之形式存在，其中化合 物之一或多個原子係被具有相 ，相冋原子序但原子質量與通常 在天然上所發現之原子質量 ,、不门之原子所置換。可被併入 本發明化合物中之同位素，其 成_ 丹貫例包括氫、碳、氮、氧、 石碎、硫、氟及氣化物之同仇辛，辟
京’譬如個別為2H (氘）、3H 144050 -26- 201024285 (氣）、，3c、，4c、、J8〇、”0、3Ip、32i> 及36C1。以同位素標 S ' 18ρ 接受之蹄、西… 贫月化“匆’以及其藥學上可 又之…曰、則體藥物、溶劑合物 物，可-㈣地藉由進行T w其他射 揭示之程序製成，0 或實例與製備中所 攻其方式是以容易取得之* 識之試劑取代夫以π，主 仔之以问位素方式標 代未以同位素方式標識之試劑。 在本發明化合物中，除非 丨示井力有述及，否則去 — 特定同位素之任何届$总立 、彳未月確扣疋為 之任何安定同位素。告 〃天然豐度下 τ田個位置被指定為，，Η 明瞭該位置呈右4k應 天然同位St 天然豐度同位素組成下，並瞭解 成中所㈣& i偏差係發生於合成化合物中，依合 成中所使用之化學物曹$ I — •.D"或…，Β± 貝之來源而疋。當特定位置被指定為 D或爪時，應明瞭的是 — 疋汛在該位置處之豐度係實質上 大於0.015%之氘之天麸豐声， 、， …且度且典型上在該位置處具有至 :>、50%氣併入量。 於本文中所揭示$ t、、土 + ^ , θ '亦匕括治療疾病之方法，其方式 疋單獨或以醫藥纟且人％ 2, 、口物扠予經氘化之本發明化合物或其他 以同位素方式標識之本笋 +心月化合物。在一些此等狀況中， 以較重質同位素譬如氘取 爪取代虱原子，可提供由於較大代謝 安定性所造成之羊此、、Λ、汰、， ^二/α療利盈（例如增加之活體内半生期 或降低之劑量需要量）。 再者，某些以同位去士 + Ja6 京方式^識之化合物，例如於其中被 併入放射性同位素孽如3 μ血1 4 π & ^ 5 ^ 11與C者，可用於藥物及/或受質 組織分佈檢測中，孽士 =如1%電子發射局部X射線檢法（PET)。 144050 •27- 201024285 經氣化（3 Η)與碳-14 (14 〇 rsi & 主-τ Γ〇 » )同位素可用於此等具體實施例，因 其可偵測性。 本發明亦包括本發明化合物之Ν_氧化物衍生物。队氧化 物衍生物係意謂本發明化合物之衍生物，其中氮係呈氧化 狀態（意即Ν~>0) ’例如咐㈣氧化物，且其係具有所要之 藥理學活性。 I·癌症••係指任何細胞增生疾病狀態，包括但不限於肺癌、 Karp〇S1氏肉瘤、印巢癌及乳癌。因此，如本文中所提供之” ❿ 癌細m包括罹患任—種上文所確認症狀之細胞。 *新陳代謝產物，，係指化合物或其鹽在動物或人類身體中 n由新陳代謝作用或生物轉變所產生之降解或最終废物； 例如生物轉變成較具極性分子，譬如藉由氧化作用、還原 作用或水解作用，或成為共輕物（參閱細咖與糾_,,,治 療學之藥理學基礎’，篦8^ μΕ π 啜弟8補充版，Pergam〇n出版社，gil_等人 (編著)’觸’關於生物轉變之討論)。當於本文中使用時， 本發明化合物或其鹽之新陳代謝產物在身體中可為化合物
之生物活！·生形式。在一項實例中’可使用前體藥物，以致G 生物活I·生开y式種新陳代謝產物，係、於活體内被釋出。 ^另帛實例中’生物活性新陳代謝產物係、被意外地發現， p本質上未進行別體藥物設計。關於本發明化合物之 新陳代謝產物活性之檢測，在明白本發明揭示内容之後， 係為熟諳此藝者所已知。 對本發明之目的而言，”病患，，包括人類及其他動物，特 別是喝乳動物，以；5盆仙& jj* __ 乂及其他生物體。因此，該方法可適用於 144050 -28- 201024285 人類療法與獸醫庳用+ 土 .. 0 ^ 、… 请應用兩者。於另-項具體實施例中 串、 為哺乳動物，而於另_ f且妒奢 〜 为項具體實施例中，病患為人類。 ，化口物t藥學上可接受之鹽"係意謂—種鹽，其係為藥 學上y接受’ ^具有母體化合物所要之藥理學活性。應明 瞭的疋’藥學上可接受之鹽為無毒性。關於適當藥學上可 接又鹽之其他資訊，可參閱Remingt〇n氏醫藥科學，第Η版
Mack出版公司（East〇n，PA)，1985，其係併於本文供參考，或$
M，Berge 等人，”醫藥鹽"，J. Pharm. Sci·，1977 ; 66 : 1-19，此兩者 均併於本文供參考。亦應明瞭的是，該化合物可具有一或 多種與其締合之藥學上可接受鹽。 藥學上可接受酸加成鹽類之實例包括與無機酸類所形成 者’該热機酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、峨酸等； 以及與有機酸類所形成者，該有機酸類譬如醋酸、三敗醋 酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、 草酸、順丁烯二酸、丙二酸、破珀酸、反丁烯二酸、酒石 酸、擰檬酸、苯甲酸、桂皮酸、3-(4-羥苯曱醯基）苯甲酸、 笨乙醇酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基 乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-莕磺酸、4-曱苯磺酸、 樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙-(3-經基-2-烯-1-羧酸）、 苯基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、 葡萄糖酸、楚胺酸、莕酚曱酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸、 對-甲苯續酸、柳酸等。 藥學上可接受鹼加成鹽類之實例包括當存在於母體化合 物中之酸性質子被金屬離子置換時所形成者’該金屬離子 144050 -29- 201024285 譬如鈉、鉀、鐘、松》 缺鈣、鎂、鐵、鋅、銅、猛、鋁鹽等。 較佳鹽為銨、钟、細 Λ. 鈉、鈣及鎂鹽。衍生自樂學上可接受有 機無毒驗之鹽包括伯 枯仁不限於以下之鹽，一級、二級及三級 胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺 類及驗1±離子交換樹脂。有機驗之實例包括異丙胺、三甲 胺、二乙胺、三 —G胺、二丙胺、乙醇胺、2_二甲胺基乙醇、 2-二乙胺基乙醇、-样=w '衣己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、 咖啡鹼、普魯卡因、海巴胺、膽鹼 '甜菜鹼、乙二胺、葡 萄糖月女、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡畊、六氫 峨咬、N-乙基六氫咐唆、丁三醇胺、n_甲基葡萄糖胺、聚 胺树脂等。舉例之有機仏主 令微驗為異丙肢、二乙胺、乙醇胺、三 甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。 ”前體藥物”係指於活體内被轉變（典型上快速地）以產生 上式母體化合物之化合物，例如經由在血液中水解。一般 實例包括但不限於具有活性形式而帶錢酸部份基團之化 合物之醋與醯胺形式。本發明化合物之藥學上可接受醋類 之實例包括但不限於烧基酿類(例如具有約一與約六個間 之石反）’炫基為直鏈或分枝鏈。可接夸 丧又之酯類亦包括環烷基 酯類與芳烧基酯類’譬如但不限於 — 个限万、下基。本發明化合物之 藥學上可接受醯胺類之實例包括作 一 拓不限於一級醯胺類及二 級與三級烷基醯胺類（例如具有約—盘 妈约，、個間之碳）。本 發明化合物之醯胺類與酯類可根攄 课^用方法製成。前體藥 物之充分討論係提供於T. Higuchi盥ν w „ ” V· Stella，”前體藥物作為 新穎傳輸系統”，A.C.S.論集系列之第u生 卑14卷’及在藥物設計中 144050 •30- 201024285 之生物：逆载劑’ Edward B，R〇che編著，美國醫藥協會與 吨咖如歧衽，1987 t，此兩者㈣情所有 供參考。 V W A + 乂 β療上有效H為#被投H㈣會有 :ί=:物之量。構"療上有效量，，之本發= :::式各樣之因素而改變’包括化合物之活性、代 2疋:生、排泄速率及作用期，病患之年齡、體重、一般 佐劑或其他治療劑之^種’化合物之投藥模式與時間， 嚴重性。可決定關μ又樂’及尋求治療作用之疾病之 實驗。、關於特定狀況之治療上有效量，無需過度 療:二之疾病、病症或徵候蔟之，，進行治療，'或，，治 參 意即造成疾方疾病、广症或徵候蔟在人類中發生， 至或易罹“疾^或徵候竊之臨床徵候不會在可能曝露 疾病m、’丙、病症或徵候竊’但尚未經歷或顯示該 症或徵候Γ1T病徵之動物令發展;⑻術 ㈣，意:造::::其發…減輕疾病、— 技藝中所已知者症或徵候義之退化。正如此項 患之年齡、體重以需要針料、統相對於局部傳輸，病 合物之投藥模式與：=Γ態、性別、飲食及物種，化 同投藥，及尋 . 劑或其他具治療活性成份之共 例行實驗術^療作用之疾病之嚴重性作調整，且可以 本發明之其他方面： 144050 31 201024285 本發明之一方面為式i化合物，其中： X為0或NR6 ; R1為炫基、稀基、函基-取代之烧基、硝基-取代之烧基、 氰基-取代之烷基、-X1 OR7、-X丨 C(0)0R7、-X1 C(〇)NR7R7、 -ΧΜβίί7、-XiCXO)!^、-XeaLR8 或-x丨 〇C(0)R8，其中 nl 為 0，1或2，X1為鍵結或伸烧基，r7，在每一存在處，係獨立 為氫、（C丨_4)烧基、烷氧基-取代之（(：卜4)院基或-基·取代之 (C丨·4)烷基’及R8為（C!·4)烷基、烷氧基-取代之（Cu)烷基或 鹵基-取代之（C! _4)烧基，或 ® R1 為-X2NR10R"、-X2〇Rll、_X2C(0)R11、_X2NR9c(〇)Rll 或 -R11，其中X2為鍵結或伸烷基’ Ri o為氫、烷基或鹵基_取代 之烷基’及R11為-X3R〗2，其中X3為鍵結、伸烷基或羥基_ 取代之伸烷基，且R1 2為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基， 其中R1 2可被-X4 C(0)R] 5或-R1 5取代，其中χ4為鍵結或3) 伸烷基，且R15為-X5R〗6，其中X5為鍵結或（Cl_3)伸烷基，且
R16為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中在1^内之任 何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立地被一至三個 基團取代’取代基獨立選自（C卜3)烷基、鹵基、硝基、鹵基 -取代之（Ch)烷基、-X6〇R17、_x6c(〇)〇ri7、_x6nr17r17、 -x6c(o)R17、-X6C(0)NR17R17、-x6〇c(0)Rl8&_x6s(0)n4Rl8，其 中X6為鍵結或（C! _3)伸烧基，R1 7 ’在每一存在處，係獨立 為氫、（C】—4)烷基或鹵基-取代之（C1M)烷基，及R!8為（Ci 4) 烷基或鹵基-取代之（Ch)烷基； R2 為-X7NHC(0)R19 ' -X7Nr2〇c(0)〇r2 2、_X7〇r22 4_r22，其 144050 -32- 201024285 中n5為0，1或2，X7為（Cu)伸烷基，R19為（Ch)烷基或鹵基-取代之（(V4)烷基，R20為氫、（Cl_4)烷基或鹵基—取代之（c丨_4) 烷基，及R22為-X8R23，其中X8為鍵結或（Cl3)伸烷基，且R23 為苯基’其中R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自鹵基、二氟甲氣基或三氟ι甲基，或 R與R及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之五
其中 R24 為-X9〇R2 9、_x9NR2 8C(〇)〇R2 9、_X9NR2 8R2 9、 -X9C(0)0R29 或-R29 ’ 及 r25 為 _x10〇r29、_x1〇nr28c(〇)〇r29、 -X1(3NR28R29、-X9C(0)0R29或 _r29，其中又9為鍵結或（C1 3)伸 烷基，X10為（C卜3)伸烷基，且R28為氫、（CH)烷基或鹵基_ 取代之(C〗—4)烷基，及R29為-XHR3〇，其中χ"為鍵結或（c】3) 伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中R3〇可被一至三個取 代基取代’取代基獨立選自（Ch)烧基、（Ci 4)烧氧基、齒基 及三氟曱基，且R26與R27均為氩或一起形成酮基；
R3為被-R31取代之苯基，或R3為式⑷基團： (c) 其中 R31 為-OR”、观3y_CH2R33，其中 r33 為-x12r34，其 144050 -33- 201024285 tx12為鍵結或亞甲基，且r34為五或六員環烷基或雜環烷 基、苯基或五或六員雜芳基’及R32與R6-起形成鍵結，其 中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被-或兩個（c].4、） 烧基、_基或-or”取代，其中r35為％ 4)烧基； 4 R4為氫、烷基或如上文所定義；且 R5為氫或烷基；及其任何個別立體異構物或立體異構物 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之—方面係為如就在上文所定義之式I化合物，其 條件是當X為Q，且&2為爷氧基甲基時，r3不為苯氧基苯❹ 基；及其任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式I(a)化合物：
f N、R3 其中X，R1’ R2, R' R4Ar5均如發明内容中或本發明任何其 他方面中關於式I化合物所《義；及其任何個別立體異構物 或立體異構物之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。❹ 本發明之一方面為式Η化合物，其中： R1為烷基、烯基、鹵基-取代之烷基、硝基取代之烷基、 氰基-取代之烷基、_X]0R7、_x〗c(〇kdr7 ' _x]c(())nr7r7、 WNI^R7、-WCXO)!^、_xis(〇)niR8 或 _x1〇c(〇)r8，其中 μ 為 〇’ 1或2，X1為鍵結或伸烷基，r7 ,在每一存在處係獨立 為氫、（CV4)烷基、烷氧基·取代之％ 4)烷基或_基·取代之 (C!-4)烷基，及R8為（Ch)烧基、烷氧基_取代之％ ^烷基或 144050 -34- 201024285 鹵基-取代之（c]_4)烷基，或 R1 為-X2NR10R] 1、-X2〇r1 1、_x2c(〇)Rl!、_X2Nr9c(〇)r1 i 或 -RU，其中X2為鍵結或伸烷基，R1 o為氫、烷基或鹵基-取代 之烷基，及R11為-X3R1 2 ,其中Χ3為鍵結、伸烷基或羥基_ 取代之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基， 其中R12可被-X4C(0)R15或_Ri5取代，其中$為鍵結或 伸烷基，且Ri5為-X5ri6’其中X5為鍵結或（c]3)伸烷基，且 眷 Rl 6為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中在R1内之任 何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立地被一至三個 基團取代，取代基獨立選自（Cl_3)烷基、_基、硝基、_基 •取代之（C卜 3)烧基、_x6〇r17、_x6c(〇)〇r17、_x6nr17r17、 -X6C(0)R17、-X6C(〇)NR17Rl7、_x6〇c(〇)r18 及 _X6S⑼“ Rl8，其 中x6為鍵結或（Cm)伸烷基，Rn，在每一存在處，係獨立 為氫、（C卜4)烷基或！I基-取代之（CH)烷基，及Rls為（CH) 烧基或鹵基-取代之（Ch)烷基； ❹ R2 為-x7NHC(〇)R19、-X7NR20C(O)〇R22、-X7〇r22*_R22，其 中n5為〇，1或2 ’ X7為（Ci 3)伸烷基，Rl9為（u院基或齒基— 取代之（Ch)烷基，r2〇為氫、（Ci-4)烧基或鹵基_取代之 烷基，及R22為_X8r23，其中X8為鍵結或（CB)伸烷基，且Μ3 為苯基，其中R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自_基、三氟甲氧基或三氟甲基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或⑻之五 或六員環： 144050 -35- 201024285
其中 R24 為-X9OR29、-X9NR28C(0)0R29、-X9nr28r2 9、 -X9C(0)0R29 或-R29，及 R25 為-X丨 〇0r2 9、·χ1〇Νκ28(：(〇)〇κ29、 _xi〇nr28r29 ' _X9C(〇)〇r29 或_r29，其中乂9為鍵結或（c丨 〇 伸 烷基，X10為（C〗_3)伸烷基，且R28為氫、（Ci 4)烷基或齒基_ 取代之（C丨·4)烧基’及R2 9為_χ!丨R3 0，其中χΐ 1為鍵結或（Cl 3 ) 伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中r3〇可被一至三個取 代基取代，取代基獨立選自（q·4)烷基、（C1 4)烧氧基、鹵基 及二氟甲基，且R2 6與R2 7均為氫或一起形成酮基； R3為被-R31取代之笨基’其中R31為_〇R3 3、_SR3 3或_CH2 R3 3， 其中R33為-X12R34 ’其中χΐ2為鍵結或亞曱基，且R34為五或 六員環烷基或雜環烷基、苯基或五或六員雜芳基，其中在 R内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個烷基、 齒基或-OR35取代，其中R35為（C丨_4)烷基。 r4為氫、烧基或如上文所定義；且 R5為氫或烧基；及其任何個別立體異構物或立體異構物 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面係為如就在上文所定義之化合物， 其條件是當X為〇，且R2為芊氧基甲基時，R3不為4笨氧基 笨基’及其任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式II(a)化合物： 144050 -36- 201024285
其中R1，R2, R3, R4及R5均如發明内 , 、中戈本發明任何其他 方面中關於式II化合物所定義.爲* y j /、i ，及其任何個別立體異構物 或立體異構物之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式ΙΠ化合物，其中： X為Ο或NR6 ;
r36為1-(4-氣节基)-5,基四氫，比❹基、2_氟 吐-4-基甲基、则丨•基、2_甲基硫响。定各基、伙經基_2_ 苯基乙基、2-經基苯氧基甲基、ls_乙酿氧基乙基、（R)_2氣 苯基（¾基）甲基、四氫呋喃-2R-基、3-甲基噚唑_5-基、2,2,2-三氟乙基、2-環丙基羰基乙基、2_溴基_5_氟苯基、⑼哚斗基、 蚓哚-5-基、峭哚-6-基、氫茚_2_基、3_甲基_2_硝基苯基、曱基 磺醯基甲基、5-曱基吡啶-3-基、4-乙醯氧基苯基、3-羥苯基（羥 基）甲基、5-(2,5- — _基-2,5-二氫-1H-P比嘻-1-基）戊基、嗅喃-2-基羰基、2R-曱基-2-苯基乙基、3_氯基_2_氟苄基、5_氣基_2_ 敗爷基、3-氣基-2-氟爷基、1-乙醯基四氫p比b各_2_基、N-苯曱 醯基-N-甲胺基曱基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、 1-甲基咪唑-4-基、2-氟苄基、1H-1，2,4-三唑-1-基曱基、嘧吩-2- 基甲基、2,5-二氣芊基、（(1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）曱胺基） 曱基或2,5-二酮基四氫咪唑-4-基曱基； R2 為-X7NHC(0)R19、-X7NR20C(O)OR22、-X7〇R22 或-r22，其 中n5為0, 1或2，X7為（c丨_3)伸烷基，R19為（(V4)烷基或鹵基- 144050 -37- 201024285 取代之（C〗·4)烷基’ R20為氫、（Cl4)烷基或鹵基-取代之（Ci_4) 烷基’及R22為-X8R23，其中X8為鍵結或（(：1_3)伸烷基，且R23 為苯基’其中R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自鹵基、三氟曱氧基或三氟甲基，或 R與R及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之五 或六員環：
其中 R 4 為-X9〇r2 9、_x9nr2 8c(〇)〇r2 9、_^9nr2 8r2 9、 -X9C(0)0R29 或-R29，及 R2 5 為 _x10〇r29、_xI〇nr28c(〇)〇r29、 _X10NR28R29、_X9C(〇)〇r294 _r29，其中 烧基’ X10為（C卜3)伸烧基，且R28為氯 取代之（CV4)烷基，及1^為_\11113〇，其 伸烷基’且R30為苯基或雜芳基，其中 代基取代’取代基獨立選自_4)烧基、 及三氟甲基，且R26與R27均為氫或— 其中X9為鍵結或（Cj _ 3)伸 ’ 且R為氫、（C丨_4)烧基或鹵基_ 為-XnR3〇，其中Χπ為鍵結或（(：丨3) 雜芳基，其中r3〇可被一至三個取 :自（ci-4)烧基、（Ch)院氧基、鹵基 氫或一起形成酮基； R3為被-R31取代之苯基， 或R3為式（C)基團：
其中 R3〗為-OR33、_SR33 中X1 2為鍵結或亞曱基， 或-CH2R33，其中 r33 為-x12r34，其 且R34為五或六員環烷基或雜 144050 •38- 201024285 基、苯基或五或六員雜芳基’及R32與R6-起形成鍵結，其 中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個 烷基、函基或-OR35取代，其中R35為（Ci4)烧基； R4為氫、烷基或如上文所定義；且 R5為氫或烧基·，及其任何個別立體異構物或立體異構物 之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式ηι⑻化合物：
其中X，R，R，R , R5及r3 6均如發明内容中或本發明任何其 他方面中關於式Π化合物所定義；及其任何個別立體異構 物或立體異構物之混合物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式IV化合物，其中： R1為烷基、烯基、函基_取代之烷基、齒基_取代之烯基、
硝基-取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基_取代之烷基、 氰基-取代之烯基、-X! OR7、χ1 、_χ1 、 -Xhl^CXCOOR7、-Xi〇c(〇)NR7R7、、_xis(〇)ni OR7 ' -X1 S(0)n, NR7 R7 ' -X1 NR7 S(0)n , NR7 R7 > -X1 NR7 R7 ' -X1 C(O) R7、-XWCXCOR8、-XiNR7C(0)R8、-X!s(〇)nlR8、_xi〇s(〇)niR8 或，其中，χ1為鍵結或伸烷基， R7，在每一存在處，係獨立為氫、（Ci 4)烷基、烷氧基取代 之(A_4)烧基或鹵基-取代之（(：卜4)烧基，及R8為％ j烷基、 烷氧基-取代之（U烧基或_基_取代之4)烧基，或 144050 •39· 201024285 R1 為-X2CR9R9Rn、_X2〇Rl 1、_X2C(0)0R| 1、X2C(0)NR1 〇Rl 1、 -X2 NR1 0 C(0)〇RH Λ -X2 〇C(〇)NR1 0 R11 > -X2NR! 0C(O)NR'°Rn ' 'X2S(0^2〇Rn > -X2S(O)n2NR10Rn > -X2NR10S(O)n2NR10R'1 ' _X2NRl〇RU、-X2C(0)Rn、-X2〇C(〇)Rn、-X2NR9C(0)Rn、 -X2S(0)n2Rn ' ·Χ2〇5(〇)η2Κ"或 _rh，其中心為仏 i 或2，χ2 為鍵結或伸烷基，R9，在每一存在處，係獨立為鹵基，Rl 〇， 在每一存在處，係獨立為氫、（Cl 4)烷基或鹵基_取代之（c] 4) 烷基，及Rn為-X3Ri 2 ’其中X3為鍵結、伸烷基或羥基取代 之伸烷基，且RW為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其© 中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基團取代，取代基獨立選自（Ci4)烷基、亞烷 基、疊氮基、氰基、鹵基、石肖基、酮I基、疏酮基、鹵基_ 取代之（Ch)烷基、硝基_取代之（c丨_4)烷基、烯基、 -x6or17 . -x6c(〇)〇R17 . -X6C(0)NR17R17 > -x6nr17c(〇)〇r17 > -X6OC(0)NR17R17 ^ -X6NR17C(0)NR17R17 ^ -X6S(0)n4〇Ri7 -X6S(0)n4NR17R17、_x6NRi7S(〇)n4NRl7Rl7、_x6nr|7r|7、© -X6C(〇)R^ , -X6〇C(〇)Rl8 . .X6NR17C(〇)r,8 . .X6S(〇)n4Rl8 ^ -X60S(0)n4R】8 及 _X6NRl7s(〇)n4Ri8 ’ 其中n44〇, i 或2，妒為 鍵結或（C〗_3)伸烷基，Ri 7 ’在每一存在處，係獨立為氫、（c丨4) 烷基或_基-取代之（Cl_4)烷基及RU為（Cl_4)烷基或_基取 代之（Ch)烷基； R24為-XiiR3〇’其中χη為亞甲基，且R3〇為笨基或嘧吩基， 其中苯基可被一或兩個取代基取代’取代基獨立選自氯 144050 -40- 201024285 基、氟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，且嘧吩基可被一個 取代基取代，取代基選自氯基、氟基、甲氧基、甲基及三 氟甲基； R26與R27均為氫； R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基，其中在R3内之任何環狀部份 基團可獨立地被一或兩個（Ci_4)烷基、鹵基或_〇R35取代，其 中R3 5為（C1 _ 4 )烧基；且 R5為氫；及其任何個別立體異構物或立體異構物之混合 物；以及任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式rv化合物，其中： R1為烷基、烯基、齒基_取代之烷基、硝基_取代之烷基、 氰基-取代之烷基、_Xl〇R7、_X1C⑼0R7、_X1c(G))Nr7r7、 -X】NR7R7、-Χ】(：(0)Κ7、_xis(0)nlR8 或-Xi0C(0)r8，其中“為 0, 1或2，X1為鍵結或伸烧基，R7，在每一存在處，係獨立 為氫、（Ch)烧基、烷氧基_取代之（c丨4)烷基或鹵基取代之 φ (ch)烧基，及R8為（c〗—4)院基、烷氧基-取代之(Ch)烧基或 鹵基-取代之（Ch)烷基，或 R1 為-X2NR10RU、_X2〇Rl]、_X2C(〇)Rl]、_X2NR9c(〇)r14 -Rn，其中X2為鍵結或伸烷基，R10為氫、烷基或鹵基_取代 之烷基，及R1 1為-X3R!2 ,其中X3為鍵結、伸烷基或羥基_ 取代之伸烷基，且為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基， 其中在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨 立地被一至三個基團取代’取代基獨立選自（Cl · 3)烷基、鹵 基、硝基、鹵基_取代之（匸丨3)炫基、_x6〇R17、_x6C(〇)〇R17、 144050 -41 - 201024285 -Χ6ΝΙ117Ι^7、_X6C(〇)R17、_X6C(〇)NR17R17、_X6〇c(〇)R18 及 -X6S(0)n4R18，其中χ6為鍵結或（Ch)伸烷基，R17，在每一 存在處’係獨立為氫、（C丨_4)烷基或鹵基-取代之（(^-4)烷基， 及R18為（u烷基或彘基·取代之（C丨-4)烷基； R24為-X] l30’其中X"為亞曱基，且R3〇為苯基或嘧吩基， 其中苯基可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氣基、 氟基、甲氧基、甲基及三說曱基，且p塞吩基可被一個取代 基取代’取代基選自氯基、氟基、曱氧基、曱基及三氟甲 基； ❹ R26與R27均為氫； ’其中在R3内之任何環狀部份 _4)烷基、鹵基或-OR35取代，其 R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基，其中在 基團可獨立地被一或兩個（Cl _4)烷基、 中R35為（Cb4)烷基；且 R為氫，及其任何個別立體異相 物，以及任何藥學上可接受之鹽。 氫；及其任何個別立體異構物或立體異構物 以及任何藥學上可接受之鹽。 之混合 本發明之一 明之一方面為式IV⑻化合物：
、 0 〇
關於式IV化合物所定義 内容中或本發明任何其他 及其任何藥學上可接受之 144050 -42- 201024285 本發明之—方面為式ιν⑻化合物： R窆
其中r丨為五員㈣基，以4_(4氟基苯氧基）笨基，r5為氯， R為-X R0,其中χ11為亞甲基，且r3〇為苯基或。塞吩基， • 其中苯基可被—或兩個取代基取代，取代基獨立選自氯 基、氟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，且隹吩基可被-個 取代基取代，取代基選自氯基、氟基'甲氧基、甲基及三 氟甲基；且R26與R27均為氫；及其任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式…⑻化合物，其中y為2H123三唑 -2-基甲基、1H-1，2,4-三唾小基甲基或脱办三唾^基；妒為 4-(4-氟基苯氧基）苯基，r5為氫，r24為_xllR3〇，其中χ11為 亞曱基，且R30為苯基或噻吩基，其中苯基可被一或兩個取 ® 代基取代，取代基獨立選自氣基、氟基、甲氧基、甲基及 二氟曱基，且遠吩基可被一個取代基取代，取代基選自溴 基、氯基及氟基’且R2 6與R2 7均為氫；及其任何藥學上可 接受之鹽。 本發明之一方面為一種化合物，選自下列組成之組群： (2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唾小基）乙醯基）_4_节基·Νγ4_(4_氣基苯 氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（25,411)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-4-(4-氟苄基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧 144050 -43· 201024285 醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2-氣苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三。坐-2-基）乙醯基）-4-(4-氣芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醢胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙醯基）_4-爷 基-N-(4-(4-1基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基)-4-(2-氯苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(2-甲节基）四氫p比υ各_2_叛醯 胺；讲，411)-1-(2-(出-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氟芊基）善(4-(4-® 氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三 嗤-1-基）乙酿基）-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）-4-(2-(三氟甲基）爷 基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-4-(2-氯基-4-氟节基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）四氫p比嘻_2_ 叛酿胺，（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三。坐-1-基）乙酿基）-N-(4-(4-氣基苯
氧基）苯基）-4-(ρ塞吩-3-基甲基）四氫p比嘻-2-叛醯胺；（2S，4R)-l-(2-(1H-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基)-4-(2,4-二氟苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基） 乙隨基）-4-(3-氣卞基）-N-(4-(4_氟基苯氧基）苯基）四氣？比u各_2_叛 醯胺，（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三。坐-2-基）乙驗基）-4-(2,4-二氣爷基）_ N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫峨d各_2-叛醯胺；（2s，4R)-1-(2- (1H-1，2,4-三。坐-1-基）乙醢基）-4-(3-氟宇基）-N-(4-(4-氣基苯氧基） « 苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙酿 基^-^二氟爷基^队⑷⑷敗基苯氧基丨苯基彡四氫峨洛冬叛 醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(3-氣芊基）-N-(4- 144050 201024285 (4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（28,411)-5-(2-(1沁1，2,4_ 三唑-1-基）乙醯基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(4-曱芊基）四 氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(3-氟+基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比d各_2_叛酿胺； (23,4尺)-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氟基-2-曱芊基）·;^ (4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S,4R)-l-(2-(2H-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(4-氟基-2-甲苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（25,411)-1-(2-(111-1，2,3-三唑-1-基） ® 乙醯基）-4-(4-氟基-2-曱苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）四氫吡 洛-2-叛酿胺，（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-二唾-1-基）乙感基）_N-(4-(4-氟 基本氧基）苯基）-4-(3-曱氧基节基）四氫p比β各-2-幾酿胺； (2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）-4-(3-曱氧基苄基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-l-基）乙醯基）-4-((5-氯基嘍吩-2-基）甲基）-N-(4-(4-氟基笨氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4S)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基） ❹ 乙醢基）-4-((5-氣基p塞吩-2-基）曱基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4S)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-遠吩-2-基曱基四氫峨洛_2_叛醯 胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(2-氣基-4-氟爷 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫ϋ比σ各_2_叛醯胺；（2s，4R)-1-(2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2-氯基-4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（25,411)-1-(2-(2沁1,2,3-三唑-2-基）乙酿基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(2-曱节基）四氫p比π各 -2‘-羧醯.胺；（23,411)-1-(2-(11{-1,2,3-三唑-1-基）乙醯基）_4-(3-氣芊 144050 -45- 201024285 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(1H-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2-氟芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）醋酸與 (2S，4R)-4-(2-氟爷基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比p各_2_竣酸 胺，（28,4尺)-1-(2-(211-1，2,3-三°坐-2-基）乙酸基）-4-(2-氟:^:基）-]^-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氩吡咯-2-羧醯胺；（2S,4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三 唑-1-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(3-曱苄基）四氫 吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）斗(4-氣 芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫ρ比σ各_2_叛醢胺；（2S，4R)-1- ® (2-(1Η-1，2,3-三唾-1-基）乙醯基）-4-(4-氣节基）-N-(4-(4-氣基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（28,411)-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基） 乙醯基州普⑷氟基苯氧基丨苯基^似力-三氟芊基丨四氫峨 0各-2-緩醯胺；（23,411)-1-(2-(211-1，2,3-三。坐-2-基）乙醯基）具(4-(4-氟 基苯氧基）苯基)-4-(2,4,6-三氟苄基）四氫吡咯_2_羧醯胺；（2S，4R)-1-(2-(1Η-1，2’3-三唑-1-基）乙醯基）·Ν·(4_(4_氟基苯氧基）苯基）_4_ ❹ (2,4,6-三氟芊基）四氫吡咯_2_羧醯胺；及（2S，4R)小三 唑-1-基）乙醯基）-4-(3,4-二氟芊基>N_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）四 氫吨η各-2-叛醢胺；以及其任何藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面為式I，I⑻，Π，Π⑻，IV或…⑻化合物，其中 R1為烷基、烯基、ii基-取代之烷基' 函基_取代之烯基、硝 基-取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基取代之烷基、氰 基-取代之烯基 ' -X] OR7、_χΐ C⑼〇R7、_χ1 c(C))nr7 r7、χ1 nr7 C(0)〇R7、_x1〇c(〇)NR7R7、_x1NR7C(〇)nr7r7、xls(〇)n 〇R7、 x S(0)n , NR7 R7、-X] NR7 S(〇)n 丨 nr7 R7、-X! nr7 R7、-X1 C(0)R7、 144050 -46- 201024285 •X】OC(0)R8、-X1NR7C(0)R8、-XiSCCOmR8、-XiOSCOX^R8 或 -XiNI^SCOX^R8，其中ni為〇, i或2，X1為鍵結或伸烷基，R7 ’ 在每一存在處，係獨立為氳、（C] -4)烷基、烷氧基-取代之 (Ch)烷基或_基_取代之（Ch)院基，及R8為（C丨-4)烧基、烷 氧基-取代之（C丨-4)烷基或鹵基-取代之（Ch)烷基，或 R1 為-XkRH11、-X2〇Ru、_X2C(0)0Ri 1、·PqconrIOrI 1、 -X2NR10C(O)ORn ' -X2〇C(O)NR10Rn ' -X2 NR10 C^NR10 R11 ' -X^^^OR11 ' -X2S(O)n2NR10Rn ' -X2NR10S(O)n2NR10Rn ' -X2NR10Rn、-X2C(0)R】i、-X2〇C(0)Rn、-X2NR9C(0)Ru、 -X2S(0)n2RM、-X2〇S(〇)n2Rn 或-Rn，其中 n2 為 〇, 1 或 2，X2 為鍵結或伸烷基’ R9 ’在每一存在處，係獨立為鹵基，Ri 〇， 在每一存在處，係獨立為氫、（C丨-4)烷基或鹵基-取代之((：丨_4) 燒基，及R11為-X3R] 2 ’其中X3為鍵結、伸烷基或羥基-取代 之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其 中： 瘳 R1 2 可被 _X4 CR1 3 R1 3 R1 5、_χ4 〇Rl 5、χ4 c(〇)〇Rl 5、__χ4 c(〇) NR14r15 > -X4 NR1 4 C(0)〇R] 5 ' -X4 OC^NR14 R15 ' -X4NR14C(0) NR14r15 , _χ4S(〇)n30R15 x -X4S(0)n3NR14R15 ' -X4NR14S(0)n3 NR1 4 R"、_χ4 NR1 4 R1 5、_X4 c⑼R1 5、χ4 〇c(〇)Rl 5、χ4 NRl 3 c⑼ R -X S(0)n3R 、-WOSiPU1 5 或 _Rl 5 取代，其中 n3 為 〇, 1 或2，X4為鍵結或（c! _3)伸烷基，Ri 3，在每一存在處，係獨 立為i基，R1 4，在每一存在處，係獨立為氫、（c卜4)烷基 或_基-取代之（C卜4)烧基，及Rl 5為_XSR1 6，其中χ5為鍵結或 (C〗_3)伸烷基，且R16為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基， ]44050 • 47· 201024285 其中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基團取代，取代基獨立選自（q 4)烷基、亞烷 基昼鼠基、乳基、鹵基、石肖基、_基、硫_基、_基_ 取代之（C卜4)烷基、硝基-取代之（c^4)烷基、（c2 4)稀基、 -X6OR17、-X6C(0)〇R”、_X6C(0)NR17Rl7、_x6nr17c(〇)〇r17、 -X60C(0)NR17R17 ' -X6NR17C(0)NR17R17 > -X6S(〇) 4〇r»7 -X6S(0)n4NR17R17、-X6NR17S(0)n4NR17R17、_X6nri7r17、 -X6C(0)R17 . -X60C(0)R18 > -X6NR17C(0)R18 > -X6S(0)n4R18 ^ ® -X60S(0)n4R】8及 _X6NRi7S(0)n4Ri8，其中一為^ i 或 2，#為 鍵結或（C]·3)伸烷基’R17,在每一存在處，係獨立為氫、（c卜4) 烷基或_基-取代之（Q—4)烷基，及R18為（Ci_4)烷基或ώ基_ 取代之（C丨·4)烷基。 本發明之一方面為式I，1(a)，II，11(a), IV或IV⑻化合物，其中 R1為烧基、烯基、基-取代之烧基 '硝基-取代之院基、氰 基-取代之烷基、-XWR7、-X]C(0)0R7、-XkCCONR7!^、❹ -XiNI^R7、-XWCC^R7、-XSCOUR8 或 4 0(:(0)118，其中 ni 為 0, 1或2，X1為鍵結或伸烷基，R7，在每一存在處，係獨立 為氫、（C丨-4)烧基、炫•氧基-取代之（C] -4)烧基或鹵基-取代之 ((^-4)烷基，及R8為（Cu)烷基、烷氧基-取代之（C丨_4)烷基或 鹵基-取代之（C^)烷基，或 R1 為-X2NR10Rn、-X2〇Rn、-X2C(0)Rn、-X2NR9C(0)RM 或 -Rn，其中X2為鍵結或伸烷基，R1 0為氫、烷基或鹵基-取代 之烷基，及R11為-X3!^ 2，其中X3為鍵結、伸烷基或羥基- 144050 -48- 201024285 取代之伸烷基，且R〗2為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基， 其中R12可被-X4C(0)R】5或-R15取代，其中X4為鍵結或（Ci 3) 伸烷基，且RM為-X5Ri6，其中X5為鍵結或（c〗_3)伸烷基，且 R]6為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中在尺1内之任 何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立地被一至三個 基團取代，取代基獨立選自（Q·3)烷基、鹵基、硝基、鹵基 -取代之（C〗_3)烷基、-X6〇R17、-X6C(〇)〇R17、-X6NR17R17、 擧-X6 C(0)R17、-χ6 CXCONR1 7 R17、-X6 OQCOR18 及-χ6 s(〇)n 4 R18，其 中x6為鍵結或（Ci _3)伸烷基，R17，在每一存在處，係獨立 為氫、（C】-4)烷基或鹵基-取代之（C丨-4)烷基，及R1 8為（Ci 4) 烷基或鹵基-取代之（C丨-4)烷基。 本發明之一方面為式I，1(a)，II，II⑻，IV或IV⑷化合物，其中 R1為4-嗎福p林-4-基六氫ρ比咬-1-基甲基、3-二乙胺基四氫p比σ各 -1-基甲基、2-曱基四氫ρ比嘻-1-基曱基、4-乙基六氫ρ比V»井_1_基 甲基、3-氟基-4-三氟甲基苄基、3-六氫吡啶-1-基甲基、4-四 〇 氫吡咯-1-基六氫吡啶-1-基甲基、一氮七圜烷-1-基曱基、戊-3-烯基、1Η-咪唑-4-基甲基、4-(3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基曱基、 4-曱氧基-3-氯基苯乙基、4-嘧啶-2-基六氫吡哨 -1-基甲基、4-(3· 三氟甲基ρ比咬-2-基）六氫ρ比喷-1-基甲基、2-(1-曱基四氫p比π各 -2-基甲基）六氫!τ比咬-1-基曱基、4-四氫吱》南-2-基甲基六氫p比 畊-1-基甲基、4-甲基六氫吡啶小基甲基、4-異丙基六氫吡畊 -1-基曱基、4-第三-丁氧羰基四氫吡咯-1-基曱基、3-三氟曱氧 基节基、4-(2-氟苯基）六氫p比p井小基曱基、4-p比唆-2-基六氫ρ比 畊-1-基甲基、十氫喹啉-1-基曱基、4-苯基丁醯基、十氫異喳 144050 -49· 201024285 p林-2-基曱基、3-甲基丁醯基、1，4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基曱 基、3-溴基芊基、冬(四氫呋喃-2-基羰基）六氫吡畊基甲基、 4-(4-乙醯基苯基）六氫吡畊-1-基曱基、4-(2-曱氧基乙基）六氫 口比_ -1-基甲基、4-(4-曱氧苯基）六氫u比p井-1-基曱基、4-(2-曱氧 苯基）六氫吡畊-1-基甲基、4-芊基六氫吡啶基曱基、卜来_4_ 基、2,4-氣卞基、異·一氮p引p朵-2-基曱基、四氮p比略_ι_基曱基、 4-乙醯基六氫吡畊-1-基' 嘧唑啶-3-基、4-(4-氟苯基）六氫吡_ -1-基曱基、罕基、4-(2-乙氧基乙基）六氫p比P井小基、4_苯基六 氫丹b p井-1-基曱基、3-二乙基胺甲醯基六氫吨β定小基甲基、 2R，6-二甲基庚-5-烯基、順式-2,6-二曱基嗎福ρ林_4_基曱基、2-一曱胺基乙基、2-(1Η-咪。坐-4-基）乙胺基曱基、p墓吩_2·基曱基、 4-呋喃-2-基羰基六氫吡〃井-1-基甲基、四氫異喹啉_2_基 曱基、硫代嗎福淋-4-基曱基、1-(ih-1，2,4-三唾-1-基）-i-曱基乙 基、4-曱醯基六氫吡畊小基曱基' 5_氟基吲哚冬基甲基、2,5· 二氫吡咯-1-基甲基、3,5-二曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基曱基、六氫 吡畊-1-基甲基、2-硝基乙基、4_(2_氯基_6_氟笨基）六氫吡畊+ 基、1’6-二甲基嗎福啦-4-基甲基、咪嗤-4-基）-1-曱基乙基、 叶匕咬-3-基甲基、2-(1Η-咪唑-4-基）乙基、嘧啶-5-基甲基、 三。坐-1-基曱基、吡啶冬基曱基、3,5_二甲基嘮唑_4基曱基、 1，2,3,4-四唑-1-基甲基、1H_12 3_苯并三唑小基曱基、1(1H_咪 。坐-4-基）乙基、嗎福啉_4_基甲基、4_曱基_1H1，2,3•三唑小基甲 基、2_曱基·1Η•咪唑-1-基曱基、5-曱基-1H-吡唑-3-基甲基、3,5-一甲基-1Η-Ρ比哇-4-基甲基、吡畊_2_基曱基、2-甲基-1Η-咪唑-4-基、2Η-1，2,3-二唾-2-基曱基、3,5-二曱基噚唑-4-基胺基、1Η-1，2,4- 144050 -50- 201024285 二。坐-2-基甲基、氯基曱基或1H_咪唑小基甲基。 本發明之一方面為式j⑻，Π，II(a)，IV或IV⑻化合物’其中 R1為五員雜芳基曱基。 本發明之一方面為式〗，I(a)，Π，11(a)，IV或IV⑻化合物，其中 R1為2H-1，2,3-三唑-2-基甲基、1H-1，2,4-三唑-1-基甲基或1H-1，2,3- 三唑-1-基。 本發明之一方面為式I，I⑻，II，II(a)，III或111(a)化合物，其中 R2 為-X7 NHQC^R1 9、-χ7 NR2 〇 C(〇)〇R2 2、_X7 CR2 1 R2 1 R2 2、_X7 〇r2 2 、-父75(0)115〇1^2或_尺22，其中115為〇，]1或2，：^7為（(：：丨 3)伸烷 基’ R19為（C]_4)烷基或鹵基-取代之（Ci-4)烷基，r2〇為氫、 (Q·4)炫•基或ii基-取代之（(：卜4)炫< 基，R21為鹵基，及r22為 -X8R23 ’其中X8為鍵結或（Cl_3)伸烷基，且R23為苯基，其中 R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、三氟 曱氧基或三氟曱基，或 R與R及R2與R4所連接之原子一起’形成式⑻或（b)之五 ❾ 或六員環
其中 R24 為-X9OR29、-X9NR28C(0)0R29、_X9NR2 8R2 9、 -X9C(0)0R29 或-R29，及 R25 為-X10〇R29、-X10Nr28c(〇)〇r29、
烧基’ 為（Ch)伸烧基’且R28為氫、（Cw)烷基或函基 144050 -51 - 201024285 取代之（C卜4)烷基’及R29為_XnR3〇，其中χΐ I為鍵結或（Cl3) 伸烧基’且R30為苯基或雜芳基，其中r3〇可被一至三個取 代基取代，取代基獨立選自（Ci 4)烷基、（Ci 4)烷氧基、鹵基 及三氟甲基，且R26與R27均為氫或一起形成酮基或硫酮基。 本發明之一方面為式I，1(a)，II，π⑻,III或III⑷化合物，其中 R2 為-X7 NHC^R19、-X7 NR2 0 C(〇)〇R2 2、-X7 〇R2 2 或-R2 2，其中 n5為0，1或2，X7為（Cu)伸烷基，R!9為烷基或鹵基_ 取代之（C丨_4)烧基’ R20為氫、（c1-4)烷基或鹵基_取代之（c1-4) 烷基，及R22為-X8R23 ’其中X8為鍵結或（Ci 3)伸烷基，且r23 為苯基，其中R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自鹵基 '三氟甲氧基或三氟曱基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或⑻之五 或六員環：
其中 R24 為-X9OR29 ' -X9NR28C(〇)〇R2 9、_X9NR2 8R2 9、 (29、-X10NR28C(O)OR29、 其中X9為鍵結或（匚丨_ 3)伸 备氫、（C丨_4)烷基或鹵基-’其中Xn為鍵結或（C丨_ 3) 其中R3 0可被一至三個取 -X9 C(0)〇R2 9 或-R2 9，及 R2 5 為 _χ1 0 〇r2 9、 _Xl〇NR2 8R29、_X9C(〇)〇R29 或 _r29，其中 、（C丨·4)烷氧基、鹵基 烷基’ X10為（C卜3)伸烷基，且R28為氫、 取代之（q·4)烷基，及R29為-X〗】R3〇，其寸 伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中F 代基取代，取代基獨立選自（C】_4)烷基、 144050 -52- 201024285 及三氟甲基’且R26與R27均為氫或一起形成酮基。 本發明之一方面為式I，I⑻，II，11(a)，III或III⑷化合物，其中 R2為-X7 OR2 2或-X7 R2 2 ’其中n5為〇，1或2，X7為伸烧基’且 R23為苯基，其中R23可被一或兩個鹵基取代。 本發明之一方面為式][，丨⑻，n，n(a)，m或ΙΠ⑷化合物，其中 R2為-X7OR22或-X7R22，其中X7為伸烷基，且R23為苯基，其 中R2 3可被一個鹵基取代。
本發明之一方面為式I，;[⑻，Π，Π⑻，m或ΙΠ⑻化合物，其中 R2為3-苯基丙基或4-氟苄基氧基曱基。 本發明之一方面為式Ιν或IV⑻化合物其中KM為—々Or29 、-X9NR28C(0)0R29、_X9NR2 8R2 9、_X9C(〇)〇r29 或 _r29，其中 X9為鍵結或（Ch)伸烷基，且R28為氫、（Ci 4)烷基或鹵基·取 代之（Ch)烷基，及r29為-xnR30，其中χ11為鍵結或 伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中r3〇可被一至三個取 代基取代，取代基獨立選自（Ci 4)烧基、（CH)烧氡基、_基 及三氟甲基。 本發明之一方面為式IV或IV⑻化合物，其中R24為_χηκ 其中X為亞曱基，且r3〇為笨基或嗓吩基，中苯某 ，一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氣/、、氣/ 乳基、甲基及三氣甲基，且4吩基可被—個取代基取代 取代基選自氯基、氟基、曱氧基、曱基及三氟甲基。 本發明之-方面為式！⑻，Π，U⑻，m，m⑻，IV或ιν⑻化 物’其中R3為被-R31取代之苯基，或r3為式⑹基團： 144050 -53- 201024285
其中 R31 為-〇R33、_sr334_CH2r33，其中 r33 為-x12r34，其 中X12為鍵結或亞曱基，且R34為五或六員環烷基或雜環烷 基、笨基或五或六員雜芳基，及R3 2與妒一起形成鍵結，其 中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個（Ci 4) 烷基、鹵基或-OR35取代’其中R35為（Ci 4)烷基。 本發明之一方面為式I，1(a)，Π，11(a), III，III⑻或IV⑻化合 物’其中R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基，其中在R3内之任何環 狀部份基團可獨立地被一或兩個（q _4)烷基、鹵基或_〇R35 取代，其中R35為（U烷基。 本發明之一方面為式I，I⑻，II，II⑻，III, III⑻，IV或IV⑷化合 物’其中R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基。 本發明之一方面為式I，I⑻，II，11(a), III或III⑻化合物，其中 X為Ο或NR6。 本發明之一方面為式1,1(a)，II，11(a)，III或III⑻化合物，其中 X為Ο。 本發明之一方面為式1,1(a)，II, 11(a)，III或III⑻化合物，其中 R4為氫或烷基。 本發明之一方面為式I，I(a)，II，11(a), III或III⑻化合物，其中 R4為氫。 本發明之一方面為式 I，1(a)，II, 11(a)，III, 111(a)，IV 或 IV(a)化合 物，其中R5為氫或烷基。 144050 •54- 201024285 本發明之一方面為式I，I⑷，II，II⑻，III，III⑻，IV或IV⑻化合 物，其中R5為氫。 本發明之一方面為式I化合物，其中R3為被-OR20取代之 苯基’其中R20為H2i，其中X9為鍵結或伸烷基，且RZ1 為環己基、苯基或雜芳基，其中在R3内之任何環己基、苯 基或雜芳基可獨立地被烷基、_基或·〇κ22取代，其中R22 為燒基。 本發明之一方面為式I化合物，其中R3為被_〇R2〇取代之 苯基’其中R20為-X9r2i，其中X9為鍵結，且r2i為苯基或雜 芳基’其中在R3内之任何苯基或雜芳基可獨立地被烷基或 鹵基取代。 本發明之一方面為式I化合物，其中R3為被_〇R2〇取代之 苯基’其中R20為-X9R21，其中X9為鍵結，且R21為苯基或雜 芳基’其中R21可被烷基或鹵基取代。 本發明之一方面為式I化合物，其中R3為4-(4-氟基苯氧 φ 基)-2-曱基苯基、4-環己基氧基笨基、4-苄氧基苯基、4-(4-曱 氧基苯氧基）苯基、3-氯基-4-苯氧基苯基、3-氣基-4-(4-氣苯氧 基）苯基、4-(5-溴基嘧唑-2-基氧基）苯基、4-(4-甲基苯氧基）苯 基、4-苯氧基苯基、4-(4-氣苯氧基）苯基或4-(4-氟基苯氧基） 苯基。 本發明之一方面為式I化合物，其中R3為3-氯基-4-苯氧基 苯基、3-氯基-4-(4-氣苯氧基）苯基、4-(5-溴基嘧唑-2-基氧基） 苯基、4-(4-曱基苯氧基）苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氯苯氧基） 苯基或4-(4-氟基苯氧基）苯基。 144050 -55- 201024285 本發明之一方面為式Ϊ化合物，其中r3為4-(5-溴基嘧唑-2-基氧基）苯基、4-(4-曱基苯氧基）苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氯苯氧基）苯基或4-(4-氟基笨氧基）苯基。 本發明之一方面為式Ϊ化合物，其中R3為4-苯氡基笨基、 4-(4-氣苯氧基）笨基或4_(4_氟基苯氧基）苯基。 本發明之一方面為式I化合物，其中R4為氫或烷基，或R2 與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成五至六員環，其中 該環可被-X6 C(〇)〇R2 〇、_X8 NR1 8 C(〇)〇R2 0、_X8 NR1 8 R1 8 或 _χ8 Rl 9 取代’其中X8為鍵結或伸烷基，且Rl 8為鹵基，及Rl 9為笨© 基’其中R1 9可被一或兩個！I基取代。 本發明之一方面為式Ϊ化合物，其中R4為氫，或R2與R4 及R2與R4所連接之原子一起’形成五員環，其中該環可被 _X8r1 9取代，其中X8為鍵結或伸烷基，且R1 9為苯基，其中 R19可被一或兩個鹵基取代。 本發明之一方面為式I化合物，其中R4為氫或曱基，或R2 與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成4_芊氧羰基伸六氫吡 畊-1,2-基、4-芊氧羰基胺基伸四氫吡咯—丨，2_基' 4_苯基伸四氫© 吡咯-1，2-基、4-苄胺基伸四氫吡咯_u_基或4_苄基伸四氫吡咯 -1,2-基。 本發明之一方面為式I化合物，其中r4為氫，或R2與Μ 及R2與R4所連接之原子一起，形成4_苄基伸四氫吡咯'孓 基。 本發明之一方面為式I化合物，其中R5為氫或烷基。 本發明之一方面為式I化合物，其中R5為氫或烷基。 144050 -56- 201024285 本發明之一方面為式I化合物’其中R5為氫 本發明之一方面為式V⑻化合物 P2 〇5
其中R37為氫或氮保護基，且各X，Rl，R2 , R3, R4及R5均如發 明内容中關於式Π所述。 本發明之一方面為式V(b)化合物
>24 V⑼ 述 其中各R·，R5, R24, R26及R27均如發明内容中關於式以所 ❹ 本發明之一方面為式I，I⑻，Π，11(a)，IV或IV⑷化合物，其中 關於各〜，^^及於之任何上文所揭示之替代方面’係 與R，R2, R3, R4及R5之任何其他上文所揭示之替代方面合 併存在，及任何個別立體異構物或立體異構物之混合物； 以及任何此種組合之任何藥學上可接受鹽。再者，本發明 之一方面為式I，I⑻，II，η⑻，IV或IV⑷化合物，其中r】，r2 , r3, R ’R，R6’R7，R8’R'R10 R11 r12 R13 R14 R15 R16 r17 r18 R:9, R20, R21，R2' R23, r24, r25, r26, r27, r28, r29, r3。，妒 R ，R 3, R34’ R35, R36&R37之任何亞組及其任何取代基之 任何亞組，係與ri，r2，r3，r4，r5，r6，r7,r8，r9，r1〇，rii^i2. 144050 ‘57- 201024285 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R3Q, R31，R32, R33, R34, R35, R36及 R37 之任 何其他亞組及其任何取代基之任何亞組合併存在。 本發明之代表性化合物係在下表1中提出。
4
144050 -58- 201024285
144050 -59- 201024285
201024285 表1 52 53 54
144050 -61 - 201024285 表1 70 71 72
144050 -62- 201024285 表1 88 89 90
144050 -63- 201024285 表1 106
109 107
110 108
乂ojiVxxxt 112 113 114
i0 Hlj* t" ν^Ννχ^·〇 O
G 115
121
116
117
123
144050 -64- 126 201024285
129 127 128
P
Γ〕
130 131 132
〇rCrF 〇jiVol0jCT 135
r=
〇rCrF 138 136
A 141
144050 -65- 201024285 142
(^HNXkoxya 148
η CI 157
Γ° 表1 143
144 r〇
r〇 147
r〇 ❹
r〇
159PhίΝΙχίΒΧΧ()ΧΤ，： N 162
-66- 144050 201024285
144050 •67- 201024285 表1 184
185
194(\iJl"XX0O o 186
197
αΧΤΌυΟ 198
201 r〇
203
144050 -68- 201024285 205 ί° 〇NjiBXX0Xrf 208 211 表1 206
f0 ^yxxoxr 207
ojiVxx? 214 212 r〇
o^Vxxxr 216 i0
oaVxXXT r°
a〇^RvaoxrF H,N飞 办ιχχτ 217 218 219 ☆9xxxr r°
O o 220 221 222
Ί Η^Υ' N«s^〇 〇 r°odxxxr uVxxxr 144050 -69- 201024285 表1 223
GjxVxXX)" 226
nD
229
232 224 225
233 235
234©/ΐΛί^0ΧΤ'' 237
144050 -70- 238201024285 表1
239
240r〇
243
241
242
249
253 254
P 144050 -71 · 258 201024285 表1
256 P
259
P Q.
262
/NH 257
✓ pr"'
-ABX>oXTr 265 266 r° 268
cARXX0JCrF
271
272
144050 -72- 201024285
274
表1 275 276
r〇
286
a H;v iXXj〇
144050 -73- 201024285 表1 293 292
294
298
301
305 297
308
HiVtXj〇
144050 -74- 201024285 表1 311
310
322
312
321
r〇
144050 -75- 201024285 表1 328
329
332 r〇 or
334
O 330
339
338
144050 -76- 201024285 表1 346 347 348
357
358
r〇
144050 -77- 201024285 表1 364 365r〇
366
369 371r〇
373
377
144050 -78- 201024285 表1 383 382
r〇
384
393
144050 -79- 201024285 表1 400 401 402 r〇 Ό X)
本發明化合物包括化合物之整個組群或化合物之任何連❹ 續地或非連續地編號之亞組或任何個別化合物。 組合物與投藥： 本發明之化合物可藉任何所接受之投藥途徑投予病患。 可接受之投藥途徑包括但不限於面頰、皮膚、子宮頸内、 竇房結内、氣管内、經腸、硬膜外、組織間隙、腹内、動 脈内、枝氣管内、囊内、大腦内、腦池内、冠内 '皮内、 管内、十二指腸内、硬腦膜内、表皮内、食道内、胃内、
齒齦内、迴腸内、淋巴内、髓内、腦膜内、肌内、卵巢内、 腹膜腔内、前列腺内、肺内、竇内、椎管内、滑膜内、睪 丸内、鞘θ、小管内'腫瘤β'子宮内、血管内、靜脈内、 鼻、鼻胃、口腔、非經腸、經皮、硬膜周圍 '直腸、呼吸 道(:及广）、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、 經氣管、輸尿管、尿道及陰道。 本發明之化合物可以任何可接受之固體、半固體、液體 或氣體劑型投予。可接受之劑型包括但不限於氣溶膠'乳 144050 -80- 201024285 膏、乳化液、氣體、凝膠'顆粒、擦劑、洗劑、軟膏、糊 劑、粉末、溶液、懸浮液、糖漿及片劑。可接受之傳輸系 統包括但不限於生物可降解之植入物（例如聚（DL_内交酯）、 内交酯/乙交酯共聚物及内交酯/己内酯共聚物）、膠囊、灌 洗、灌腸劑、吸入器、子宮内裝置、霧化罐、貼藥、栗及 栓劑。 ❹ 本發明之劑型可僅僅包含本發明之化合物’或本發明之 化合物可經調配，伴隨著習用賦形劑、醫藥載劑、佐劑及/ 或其他藥用或醫藥劑。可接受之賦形劑包括但不限於⑷抗 削寸劑，譬如交聯竣甲基纖維素鈉、交聯波威酮(⑽pr〇vid〇ne)、 殿粉經基乙酸鈉、微晶性纖維素、殿粉及滑石；⑼黏合劑， 如纖維素、明膠、經丙基纖維素、乳糖、麥芽糖醇、聚乙 二醇、聚乙烯基四氫吡咯酮、花楸醇、澱粉、糖、薦糖及 ^糖醇；⑹塗料’譬如纖維素、A膠及玉米醇溶蛋白；⑹ 朋解劑’譬如纖維素、交聯之聚乙烯基四氫吡咯酮、羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、微晶性纖維素、澱粉經基乙酸 鈉及殿粉；（e)填充劑，链m 具兄涮s如妷酸鈣、纖維素、二鹽基性磷 酸約、葡萄糖、乳糖、甘露醇、花楸醇及m(f)橋味劑； ⑻著色劑；⑻助流劑，譬如硬脂酸舞、膠態二氧化石夕、正 烷酸甘油自曰、單硬脂酸甘油醋、栋搁硬脂酸甘油醋、 氫化植物油、硬脂酸鎮、三石夕酸鎂、碌油、聚乙二醇、二 氧化石夕、殿粉、硬脂酸鴎 一 叹彻馱鹽、硬脂酸、滑石、硬脂基反丁烯 二酸納、苯甲酸納及辞；①潤滑劑，譬如硬脂酸妈、氣化 植物油mm #乙二醇、硬脂基反丁烤二酸 144050 201024285 鈉、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸及滑石丨及①防腐劑 氣丁醇、檸榡酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、對羥基苯甲酸甲 s曰、酚、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃基酯、硒、擰檬 s文鈉、化楸酸、維生素A '維生素c及維生素E。醫藥載劑 包括可洛性聚合體、由不溶性或生物可降解之天然與合成 聚合體製成之微粒子、微膠囊、脂蛋白、微脂粒及微胞。 本發明之西藥組合物係含有治療上有效量之本發明化合 物’或其個別立體異構物或立體異構物之混合物或其藥學 4 °接X之I而j藥組合物之其餘部份係、包含—或多種❹ 藥學上可接受之賦形劑。一般而言，本發明化合物或其個 別立體異構物或立體異構物之混合物或其藥學上可接受之 鹽’係佔樂學上可接受組合物之1%至99%重量比，而該組 合物之其餘部份係包含—或多種藥學上可接受之賦形劑。 典型上，本發明化合物或其個別立體異構物或立體異構物 之混合物或其藥學上可接受之鹽係佔藥學上可接受組合物 之5%至75%重量比，而兮4人·， 量比而該組合物之其餘部份係包含-或多
種樂學上可接受之賦形 G 關於製備本發明劑型之方法係 為熟諳此藝者所已知或 氏醫藥斜風铉 一、”〜、斤月瞭；例如參閱Remington '予，第18版(Mack出版公司（East〇n，)，膽）。 勺括==合物之治療上有效量將依各式諸因素而改變， 包括化合物之活性、 夂 志之年& ^ ^女疋性、排泄速率及作用期，病 心之年齡、體重、一般 人物夕η 健康狀態 '性別、飲食及物種，化 口物之杈樂模式與時間，佐 在於組合物中，mu 他具治療活性成份之存 物中及尋求治療效果之疾病之嚴重性。 144050 -82- 201024285 本發明化合物可在每天約0.1至約10,000毫克範圍内之劑 量程度下投予人類病患。因此，具有體重為約70千克之正 常人類成人可被投予在每天每千克體重約0.15微克至約150 毫克範圍内之劑量。典型上，正常成年人類係被投予每天 每千克體重約3毫克至約100毫克。對於特定病患之本發明 化合物之最適宜劑量可由一般熟諳此藝者決定。 本發明化合物可以唯一具治療活性成份單獨投藥，或併 用一或多種其他具治療活性成份及/或治療藥品。可與本發 W 明之化合物合併用於治療癌症之適當具治療活性成份及/ 或治療藥品，包括但不限於⑻拓樸異構酶I抑制劑，譬如喜 樹驗、拓波提肯（topotecan)、9-叾肖基吾樹驗、9-胺基吾樹驗、 卡瑞尼特辛（karenitecin)、伊利諾提肯（irinotecan)等；（b)拓樸異 構酶II抑制劑，譬如衣托糖嘗（etoposide)、衣托糖芬（etoposide) 填酸鹽、天尼誓（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、表鬼臼脂 素衍生物、丙亞胺（razoxane)、得拉。坐山（dexrazoxane) (Zinecard) φ 等；⑻古典烷基化劑，譬如⑴氮芥類，譬如氮芥、環磷醯 胺、依發斯酿胺（ifosfamide)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、苯丙 胺酸氮芥等，（ii)氮丙σ定類，譬如p塞替17底（thiotepa)、三亞胺酿、 三乙烯三聚氰胺等，（iii)環氧化物，譬如環氧乳醇、二溴衛 矛醇等，（iv)烧磺酸晚酯類，譬如白血福恩（busulfan)、硫酸 二曱酯等，⑺亞硝基脲類，譬如氣乙基亞硝基脲、BCNU、 CCNU (環己亞硝脲）、曱基-CCNU (赛氮芬（semustine))、鏈黴 亞頌基素、51比葡亞確脲等，及（vi)烧基化劑-類固醇共輛物， 譬如潑尼氮芥（prednimustine)(苯丁酸氮芥（chlorambucil)-氫化潑 144050 -83- 201024285 尼松）、雌ll芬(estramustine)(正氮芥-雌二醇）等；⑹非古典 烷基化劑，譬如曱基芊胼、氮烯咪胺、六曱三聚氰胺、五 曱三聚氰胺、天莫洛醯胺（temozolomide)等；（e)其他DNA傷害 /結合劑，譬如順氯胺鉑類，譬如順氣胺鉑、碳氣胺鉑、草 酸鉑、博來黴素等；（f)抗生素，譬如達克汀黴素、光神黴 素、絲裂黴素C等；（g)蒽環素類/蔥二酮類，譬如道諾紅菌 素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素等；⑻抗代謝 物，譬如（i)抗葉酸鹽，譬如胺曱喋呤、伊達催克沙特 (edatrexate)、三甲氧苄二胺嘧啶、諾拉催西得（noiatrexed)、瑞 提崔斯得（raltitrexed)(托目地斯（Tomudex))、經基脲等；與⑹ 核酸類似物，譬如5-氟尿嘧咬、吱氟尿嘧咬、卡配西塔賓 (capecitabine)、弗圖隆（furtulon)、恩尼魯拉西（eniluracil)、ara-C (胞 嘲β定阿拉伯糖）、5-氮胞嘗、真西塔賓（gemcitabine)、疏基β票 呤、硫基鳥嘌呤、戊托制菌素（pentostatin)等；（i)核糖核酸相 關藥劑，譬如反有意義DNA、反有意義RNA、反有意義 DNA/RNA混合物、核糖酵素等；①放射，譬如紫夕卜光等；（k) 長春花植物驗，譬如長春新驗、長春花驗等；（1)其他具有 可以或可以不涉及DNA傷害之作用機制之抗癌劑；（m)紅豆 杉烧類，譬如阿克索（axel)、多謝他索（docetaxel)、貼西他索 (tesetaxel)、歐塔他索（ortataxel)、ARG100 等；（η)酵素，譬如 L-天冬醯胺酶等；⑹天然產物；（Ρ)雜項藥劑，譬如激酶抑制 劑、愛馬汀尼伯（imatinib)等；（q)米托坦（mitotane) ; (r)胺基導 眠能（aminoglutethimide) ; (s)激素與拮抗劑，譬如二乙基己稀 雌紛、快雌二醇、他摩西吩(tamoxifen)、安那史°坐（anastrozole)、 144050 -84- 201024285 睪酮丙酸鹽、氟羥曱睪酮、弗如醯胺（flutamide)、留普内酯 (leuprolide)、潑尼松、己酸經孕酮、甲孕嗣錯酸鹽、甲地孕 酮醋酸鹽等；⑴衣沙貝比隆（ixabepilone);⑻艾波希酮山 (epothilonesan) ; (v)以微管蛋白為標的之血管分裂劑（例如 OXi4503、CYT997、BNC-105、MPC-6827、因地布林（indibulin)、 可利布林（crinobulin)、丹尼布林（denibulin)、托瑞塔布林 (tosbretabulin)、普利那布林(plinabulin)、E7974 及 ABT751) ; (w) 5-氟尿嘧啶；⑻生物回應改變劑，譬如干擾素-α、間白血球 活素等；及（y)抗體（譬如VEGF-trap (aflibercept)，與共軛至微 管蛋白活性藥物之抗體，譬如搓史圖諸馬伯（11泌1；1121111^1))-DM1、SAR-3419、布聯圖西伯文多汀（brentuximab vedotin)、MEDI-547、BIIB-015 及 huN901-DMl)。 於另一項具體實施例中，可與本發明化合物合併用於治 療癌症之適當具治療活性成份及/或治療藥品，包括但不限 於本發明化合物可以唯一具治療活性成份單獨投藥，或併 _ 用一或多種其他具治療活性成份及/或治療藥品。可與本發 明之化合物合併用於治療癌症之適當具治療活性成份及/ 或治療藥品’包括但不限於⑻拓樸異構酶I抑制劑，譬如喜 樹鹼、拓波提肯（topotecan)、9-硝基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、 卡瑞尼特辛（karenitecin)、伊利諾提肯（irinotecan)等；（b)拓樸異 構酶II抑制劑’譬如衣托糖芬（et〇p0side)、衣托糖嘗（etoposide) 磷酸鹽、天尼苷（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、表鬼臼脂 素竹生物、丙亞胺（razoxane)、得拉 β坐山（dexrazoxane) (Zinecard) 等；⑹古典烷基化劑’譬如⑴氮芥類，譬如氮芥、環磷醯 144050 -85· 201024285 胺、依發斯醢胺（ifosfamide)、苯丁酸氮芬（chlorambucil)、苯丙 胺酸氮芥等，⑼氮丙啶類，譬如嘍替哌（thi〇tepa)、三亞胺醌、 三乙烯三聚氰胺等，（iii)環氧化物，譬如環氧乳醇、二溴衛 矛醇等’（iv)炫績酸烧醋’譬如白血福恩（busulfan)、硫酸二 曱酯等，（v)亞硝基脲類，譬如氯乙基亞硝基脲、BCNU、CCNU (環己亞硝脲）、曱基-CCNU(賽氮芥（semustine))、鏈黴亞硝基 素、吡葡亞硝脲等，及（vi)烧基化劑-類固醇共扼物，譬如 潑尼氮芥（prednimustine)(苯丁酸氮芥（chlorambucil)-氫化潑尼 松）、雌氮芥（estramustine)(正氮芥-雌二醇）等；⑹非古典烧❿ 基化劑’譬如甲基芊肼、氮烯咪胺、六曱三聚氰胺、五曱 三聚氰胺、天莫洛醯胺（temozolomide)等；⑹其他DNA傷害/ 結合劑，譬如順氯胺鉑類’譬如順氣胺鉑、碳氯胺鉑、草 酸銘、博來黴素等；（f)抗生素，譬如達克汀黴素、光神黴 素、絲裂黴素C等；（g)蒽環素類/蒽二酮類，譬如道諾紅菌 素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素等；（h)抗代謝 物，譬如⑴抗葉酸鹽，譬如胺甲喋呤、伊達催克沙特❹ (edatrexate) '三曱氧苄二胺嘧啶、諾拉催西得（n〇latrexed)、瑞 提崔斯得（mltitrexed)(托目地斯（Tomudex))、羥基脲等；與⑼ 核酸類似物’譬如5-氟尿鳴η定、吱氟尿嘴唆、卡配西塔賓 (capecitabine)、弗圖隆（furtulon)、恩尼魯拉西（eniluracil)、ara_c (胞 嘴咬阿拉伯糖）、5-氮胞答、真西塔賓（gemcitabine)、疏基嘴 吟、硫基鳥嗓呤、戊托制菌素(pentostatin)等；⑴核糖核酸相 關藥劑’譬如反有意義DNA、反有意義RNA、反有意義 DNA/RNA混合物、核糖酵素等；①放射，譬如紫外光等；⑽ 144050 • 86 - 201024285 長春花植物鹼，譬如長春新鹼、長春花鹼等；（1)其他具有 可以或可以不涉及DNA傷害之作用機制之抗癌劑；（m)紅豆 杉烧類，譬如阿克索（axel)、多謝他索（docetaxel)、貼西他索 (tesetaxel)、歐塔他索（ortataxel)、ARG100 等；（η)酵素，譬如 L-天冬醯胺酶等；⑹天然產物；（ρ)雜項藥劑，譬如激酶抑制 劑、愛馬汀尼伯（imatinib)等；（q)米托坦（mitotane) ; (r)胺基導 眠能（aminoglutethimide);⑻激素與拮抗劑，譬如二乙基己烯 雌紛、炔雌二醇、他摩西吩（tamoxifen)、安那史吐（anastrozole)、 @ 睪酮丙酸鹽、氟經曱睪酮、弗如醮胺（flutamide)、留普内画旨 (leuprolide)、潑尼松、己酸經孕酿]、曱孕5¾醋酸鹽、曱地孕 酮醋酸鹽等；（t)衣沙貝比隆（ixabepilone);⑼艾波希酮山 (epothilonesan) ; (v)以微管蛋白為標的之血管分裂劑（例如 OXi4503、CYT997、BNC-105、MPC-6827、因地布林（indibulin)、 可利布林（crinobulin)、丹尼布林（denibulin)、托瑞塔布林 (tosbretabulin)、普利那布林(plinabulin)、E7974 及 ΑΒΊ751) ; (w) 5-• 氟尿嘴咬；⑻生物回應改變劑，譬如干擾素-α、間白金球 活素等；及（y)抗體（譬如VEGF-trap (aflibercept)，與共軛至微 管蛋白活性藥物之抗體，譬如搓史圖諸馬伯（1^31；1^1111^13)-DM1、SAR-3419、布聯圖西伯文多汀（brentuximab vedotin)、 MEDI-547、BIIB-015 及 huN901-DMl)。 於另一項具體實施例中，可與本發明之化合物合併用於 治療癌症之適當具治療活性成份及/或治療藥品，包括但不 限於⑻拓樸異構酶I抑制劑，譬如喜樹鹼、拓波提肯 (topotecan)、9-硝基喜樹鹼、9-胺基喜樹驗、卡瑞尼特辛 144050 -87- 201024285 (karenitecin)、伊利諾提肯（irinotecan)等；⑼拓樸異構酶π抑制 劑’譬如衣托糖芬（etoposide)、衣托糖嘗（etoposide)填酸鹽、天 尼芬（teniposide)、阿姆薩素、表鬼臼脂素衍生物、 丙亞胺（razoxane)、得拉 β坐山（dexrazoxane) (zinecard)等；（c)古典 烧基化劑’譬如（i)氮芥類，譬如氮芥、環磷醯胺、依發斯 醯胺（ifosfamide) '苯丁酸氮芥（chlorambucil)、苯丙胺酸氮芬 等，⑼氮丙啶類’譬如嘧替哌（thiotepa)、三亞胺醌、三乙烯 二聚氣胺等’（iii)環氧化物，譬如環氧乳醇、二漠衛矛醇等， (iv) 烷磺酸烷酯’譬如白血福恩（busuifan)、硫酸二曱酯等，® (v) 亞硝基脲類，譬如氣乙基亞硝基脲、bCNU、CCNU (環己 亞硝脲）、甲基-CCNU (赛氮芥（semustine))、鏈黴亞頌基素、 吼葡亞硝脲等’及（vi)烷基化劑-類固醇共軛物，譬如潑尼 氮芥（prednimustine)(苯丁酸氮芥（chlorambucil)-氫化潑尼松）、雌 氮芥（estramustine)(正氮芥-雌二醇）等；（d)非古典烷基化劑， 譬如甲基芊肼、氮烯咪胺、六甲三聚氰胺、五甲三聚氰胺、 天莫洛醢胺（temozolomide)等；⑹其他DNA傷害/結合劑，譬❹ 如順氣胺鉑類，譬如順氣胺鉑、碳氣胺鉑、草酸鉑、博來 黴素等；（f)抗生素，譬如達克汀黴素、光神黴素、絲裂黴 素C等；（g)慈環素類/蒽二酮類，譬如道諾紅菌素、多克索 紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素等；（h)抗代謝物，譬如⑴ 抗葉酸鹽，譬如胺曱嗓呤' 伊達催克沙特（edatrexate)、三曱 氧爷二胺嘴咬、諾拉催西得（nolatrexed)、瑞提崔斯得（raltitrexed) (托目地斯（Tomudex))、經基服等；與（ii)核酸類似物，譬如5-敦尿嘴唆、吱敗尿响咬、卡配西塔賓（capecitabine)、弗圖隆 144050 -8S- 201024285 (furtulon)、恩尼魯拉西（eniluracil)、ara-C (胞响咬阿拉伯糖）、 5-氮胞嘗、真西塔賓（gemcitabine)、疏基17票吟、硫基鳥σ票呤、 戊托制菌素（pentostatin)等；⑴核糖核酸相關藥劑，譬如反有 意義DNA、反有意義RNA、反有意義DNA/RNA混合物、核 糖酵素等；①放射，譬如紫外光等；（k)酵素，譬如L-天冬 醯胺酶等；①天然產物；（m)雜項藥劑，譬如激酶抑制劑、 愛馬、汀尼伯（imatinib)等；⑻米托坦（mitotane);⑹胺基導眠能 (aminoglutethimide); (p)激素與拮抗劑，譬如二乙基己稀雌齡、 炔雌二醇、他摩西吩（tamoxifen)、安那史°坐（anastrozole)、睪酮 丙酸鹽、氟經曱睪酮、弗如醢胺（flutamide)、留普内酯 (leuprolide)、潑尼松、己酸經孕酮、曱孕酮醋酸鹽、甲地孕 酮醋酸鹽等；（q)衣沙貝比隆（ixabepilone) ; (r)艾波希_山 (epothilonesan);⑻以微管蛋白為標的之血管分裂劑（例如 OXi4503、CYT997、BNC-105、MPC-6827、因地布林（indibulin)、 可利布林（crinobulin)、丹尼布林（denibulin)、托瑞塔布林 ⑩ （tosbretabulin)、普利那布林(plinabulin)、E7974 及 ABT751) ; (t) 5-氟尿嘴咬；⑼生物回應改變劑，譬如干擾素-α、間白血球 活素等；及（ν)抗體（譬如VEGF-trap (aflibercept)，與共軛至微 管蛋白活性藥物之抗體，譬如搓史圖諸馬伯（從&8【1^1111^13)-DM1、SAR-3419、布聯圖西伯文多汀（brentuximab vedotin)、 MEDI-547、BIIB-015 及 huN901-DMl)。 於另一項具體實施例中，可與本發明之化合物合併用於 治療癌症之適當具治療活性成份及/或治療藥品，包括但不 限於（a)拓樸異構酶I抑制劑；（b)拓樸異構酶II抑制劑，（c) 144050 -89- 201024285 古典烷基化劑；（d)非古典烷基化劑；⑹其他DNA傷害/結合 劑；（f)抗生素；（g)生物回應改變劑；（h)抗體，（i)核糖核酸 相關藥劑；①放射；（k)酵素；（1)天然產物；（m)激酶抑制劑； ⑻米托坦（mitotane);⑹胺基導眠能（aminoglutethimide) ; (p)激素 與拮抗劑；（q)衣沙貝比隆（ixabepilone) ; (r)艾波希酮山 (epothilonesan);及⑻5-氟尿鳴°定。於另一項具體實施例中， 可與本發明之化合物合併用於治療癌症之適當具治療活性 成份及/或治療藥品，包括但不限於紅豆杉烷類（譬如培克 里他索（paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、貼西他索（tesetaxel)、 歐塔他索（ortataxel)及ARG100)、以微管蛋白為標的之血管分 裂劑（例如 OXi4503、CYT997、BNC-105、MPC-6827、因地布 林（indibulin)、可利布林(crinobulin)、丹尼布林（denibulin)、托瑞 塔布林（tosbretabulin)、普利那布林（plinabulin)、E7974 及 ABT751)、長春新驗、長春花驗、衣沙貝比隆（ixabepilone)、 5-氟尿嘴咬及艾波希酮（epothilone)。 於另一項具體實施例中，可與本發明之化合物合併用於 治療癌症之適當具治療活性成份及/或治療藥品，包括但不 限於培克里他索（paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)及長春新驗。 適合與本發明之化合物合併使用之其他藥劑，係揭示於〃 癌症化學療法與支物療法：原理與實務”、％三1 Chabner 與 D. L. Longo 編著，2001，Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, U.S.A.; P. Calabresi 與 B. A. Chabner, ” 贅瘤疾病之化學 療法”在"Goodman與gilman氏治療學之藥理學基礎”，％十版， J. g. Hardman 與 L. E. Limbird 編著，2001，McGraw-Hill，New York, 144050 -90- 201024285 USA，第 1381-1388 頁中.；及 B. A. Chabner，D. P. Ryan, L. Paz-Ares，R. garcia-Carbonero 及 P. Calabresi，··抗贅瘤劑"在"Qwi/man 典洲maw 成治廉學之#遂#基破〃，第十版J. g. Hardman與L. E. Limbird 編著，2001，McGraw-Hill, New York, USA,第 1389-1459 頁中。 本發明化合物可藉任何投藥方式投予病患，單獨或併用 如上文關於治療疾病、病症或徵候簇所述之其他具治療活 性成份及/或治療藥品。於另一項具體實施例中，被治療之 疾病為癌症，且被投予之化合物為式I, 1(a)，II，11(a)，III, III⑻, 0 IV或IV⑻化合物或其藥學上可接受之鹽，單獨或併用如上 述之其他具治療活性成份及/或治療藥品。可在任何上述具 體實施例中被治療之癌症之非限制性實例，係包括但不限 於NSCLC、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、頭部與頸部癌、胃 腺瘤、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓細胞瘤、睪丸癌、兒 科癌症（例如橫紋肌肉瘤、Wilms腫瘤、ad神經胚細胞瘤）。 【實施方式】 φ 含有式I，1(a)，II，11(a)，III，111(a), IV或IV⑷化合物或其藥學上 可接受鹽之代表性醫藥配方，係描述於下文醫藥組合物實 例中。 化學： 式I化合物可經由按圖式1進行而製成： R2
R3
圖式1 R^OOH 144050 91
V 201024285 其中各X，R】，R2，R3，R4及R5均如發明内容中關於式j所定 義。式Π、111及1¥化合物可經由以類似方式進行而製成。
圖式1係描繪關於製備式I化合物之一般程序，其中式V 化合物係與式Rlc00H羧酸反應。反應係於適當偶合試劑， 例如二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺 (DIC)、1-苯并三唑（BTA)、磷酸二乙酯小環己基_3普嗎福啉 基乙基）碳化二亞胺（BDP)、1-(3-二曱胺基丙基_3乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（EDC)、六氟磷酸苯并三唑小基氧基參（二甲胺 基）鱗（BOP)、〇-苯并三唾小基-Ν,Ν Ν,,Ν、甲基錄阳Βτυ)、六 氟科酸〇-(7_氮苯并三唾小基)_N，N，N，，N,_ro甲基錁⑽τυ)等，較 佳為HATU ’與適當驗，例如二異丙基乙胺_a)、队曱基 嗎福啦_M)、N-曱基六氫外卜定”比咬、三丁胺（TBA)、^ 胺（TEA)—甲胺（TMA)等，較佳為DIEA存在下，在適當 非貝子性溶劑中，例如丙酮、乙腈（ACN)、N，N-二曱基曱醯 胺（DMF)、二曱亞石風（DMs〇)、醋酸乙醋（ea)、甲基乙基酉同 (MEK)、四氫呋喃（THF)等，較佳為dmf，於環境至回流溫 度下進行，且需要〇.25至2〇小時供完成。關於根據圖式】製 造式1化合物之程序之詳細說明，係在下文實例1、2及13 中提出。 式V化合物，其中X為0，可經由按圖式2進行而製成：
圖式2 inhr3r5273pg~
R5 144050 201024285 其中各R2, R3, R4, R5及R37均如發明内容中關於式II化合物 所定義。 圖式2係描繪關於製造式V化合物之一般程序，其中X為 Ο (式VIII)，其中式VII化合物係與式NHR3R5胺反應，然後當 R37為氮保護基時，進行去除保護步驟。與胺之反應係於填 當偶合試劑，例如 DCC、Die、BTA、BDP、EDC、BOP、HBTU、 HATU等，較佳為HATU，與適當鹼，例如DIEA、NMM、N-甲基六氫吡啶、吡啶、TBA、TEA、TMA等，較佳為DIEA ® 存在下，在適當非質子性溶劑中，例如丙酮、ACN、DMF、 DMSO、EA、MEK、THF等，較佳為DMF，於環境至回流温 度下進行，且需要0.25至20小時供完成。去除保護步驟係以 適當酸，例如三氟酷酸、鹽酸等，在適當溶劑中，例如二 氧陸園、己烷、二氯曱烷、乙醚等，於環境至回流溫度下 進行，且需要1至20小時供完成。關於根據圖式2製造式VIII 化合物之程序之詳細說明，係在下文參考例5、6及10與實 φ 例13中提出。 式VII化合物係為市購可得，或可藉由此項技藝中一般已 知之方法製成。例如，式VII化合物，其中R2與R4及R2與R4 所連接之原子一起形成五員環，可經由按圖式3進行而製 成· 144050 -93- 201024285
XII
R24
中關於式IV化合物所定義
圖式3係描繪關於製造式VII化合物之-般程序，其中R
與R及R與R所連接之原子_起形成五員環（式細），其今 ⑴式紐化合物係與式BrR24演化物反應，獲得相應之4_㈣ 、_气四氫 < 各’（2)使3’基四氫p比洛還原成相應之4_^ 代之四氫各及⑶移除氧保護基㈣）。與漠化物之反肩 系於強驗存在下’例如六甲基二⑦氮化鈉(NaHMD)、卸六手 土矽氮烧（KHMD)、六甲基二石夕氮化鐘等，較佳為 UHMD，在適當溶财’ Μ如丙_、ACN、藤、DMS0、
ΕΑ、臟、THF等，較佳為挪，於約挪下進行，且需 要1至3小時供完成。 還原作用係以適當還为你杜4 t 圪？'條件進仃，例如硼烷與三氟化硼 乙醚化物之混合物，在谪冬、、交 週田，奋劑中，例如二氧陸圜、己烷、 二，甲院、乙謎等，於(TCS環境溫度下，且需要m小時 =完成。去除保護係以適當鹼，例如氫氧減，並在適當 溶劑例如水與甲醇之混人妨J Φ .. _ r畔I此σ物中，於環境溫度下進行，且需 要1至2小時供完成。關於根據圖式3製備式观化合物之詳 細說明’係在下文參考例3與4中提出。 144050 -94- 201024285 具有式nhr3r5之化合物係為市購 藝中一般已知之方法製成。例如 可得，或可藉由此項技 化合物之方法，係在下文參考例；具有式 大化口物其中X為NR6，可經由按圖式4進行而製成：
圖式4
其中PG為氮保護基，且各r2，r4，r5及r3 於式I化合物所定義。
均如發明内容中關
圖式4係描繪關於製備式VI化合物之一般程序，其中X為 NR\式X)，其中式ΙΧ苯胺係以酸處理，以達成環閉合，然 後移除氮保護基（PG)。環閉合係以適當酸，例如醋酸或其 類似物，在50。(：至回流溫度下進行’且需要〇5至2小時供完 成。去除保護係以適當酸，例如三氟醋酸、鹽酸等，在適 當溶劑中，例如二氧陸圜、己烷、二氣曱烷、乙醚等，於 環境至回流溫度下進行，且需要〇·5至2〇小時供完成。關於 根據圖式4製造式X化合物之詳細說明，係在下文參考例9 步驟（d)中提出。 式IX化合物可經由使如上述之式VII化合物，其中r3 7為 氤保護基，與式XI化合物反應而製成： 144050 -95- 201024285
其中各R5與R3 1均如發明内容中關於式I化合物所定義。反 應係於適當偶合試劑，例如DCC、DIC、BTA、BDP、EDC、 BOP、HBTU、HATU等，較佳為HATU，與適當鹼，例如DIEA、 NMM、N-曱基六氳吡啶、吡啶、TBA、TEA、TMA等，較佳 為DIEA存在下，在適當非質子性溶劑中，例如丙酮、ACN ' DMF、DMSO、EA、MEK、THF等，較佳為DMF，於環境至 回流溫度下進行，且需要0.25至20小時供完成。 式XI化合物係經由使相應之2-硝基苯胺還原而製成。還 原作用係以適當還原條件進行，例如在氫氣下，於10%鈀/ 碳存在下，於曱酸銨與10%鈀/碳等存在下，在適當溶劑中， 例如甲醇、乙醇等，於環境至回流溫度下，且需要0.5至5 小時供完成。適當2-硝基苯胺係為市購可得，或可藉由此 項技藝中一般已知之方法製成。關於製造式IX化合物之詳 細說明，係在下文參考例11中提出。 式IV化合物，其中R24為-X9NHR29，可經由按圖式5進行 而製成： 144050 -96- 201024285
R3 圖式5
内容中關於式IV化合物
BrR29
XIV 其中各X9，R1，r3，R5及r2 9均如發明 所定義。 圖式5係也繪關於製備式iv化合物之一般程序，其中r2 6 與r27為氫’ m_x9NHR29,其中式XIV化合物係與她29 化&物反應。反應係於適當鹼存在下，例如碳酸鉀或其類 似物’在適當溶劑中’例如丙綢、ACN、DMF、dms〇、εα、 ΜΕΚ THF等，較佳為DMF，於環境至回流溫度下進行， 且需要0.5至1小時以完成。關於根據圖式5製造式ιν化合物 之詳細說明’係在下文實例5、6及7中提出。式以化合物， 其中R24為異二氫· _2_基’可經由按圖式5進行而製成， 但以1，2-雙（演基曱基）苯取代。 式ιν化合物，其中r24為_X9NHX1〇R3〇，其中χ9，χΐ〇及圮〇 均如發明内容中關於心化合物所定義，可經由使式猜 化合物與式C(〇)Xl3R3〇駿反應而製成，其巾χ13為鍵結或 (Cu)伸烷基。反應係在適當還原條件下進行，例如於三乙 醯氧基硼氫化鈉或其類似物、催化量之酸(例如醋酸或豆類 似物）存在下’在適當溶劑中’例如丙_、ACN、DMF、' 於環境至回流溫 DMSO、EA、MEK、THF 等，較佳為 DMp 144050 •97- 201024285 度下’且需要16至24小時以完成，參閱下文實例8。 式xiv化合物可製自相應之式1¥化合物，其中r28為芊氧 幾基或阳务9-基）甲氧基幾基。（9H-第_9_基）甲氧基幾基^ 驗性條件下被移除。二級胺鹼，譬如六氫吡啶、六氫吡畊 或嗎福啉，於惰性溶劑中，例如DMF，係特別可用於此項 目的。反應係在環境至回流溫度下進行，且需料⑴小 時供完成’參閱下文實例6。 节氧幾基係以適當還原條件移除，例如在氫氣下，於祕 例如甲醇、乙醇等，較佳為❹ 聞 且需要1至2小時供完成，參 ,ή 。或者，式XIV化合物，其中X9為亞甲基，可 i,J^a, ^…甲如遇原而製成。反應係於酸 於聽鈀/碳存在下/、在下進仃’例如在氫氣下， 在適當溶劑中，例如甲醇、乙醇等， 較佳為甲醇，於瑗 ^ ^ ^ 完成，例Μ、 回流溫度下’且需要18至24小時供 疋攻，例如參閱下文 化合物之方法事成.。甲如係藉由類似關於製備式I 〇 成，參閱下文參考例11。 式IV化合物，其中r24 製成： 两入OR ’可經由按圖式6進行而
X9OR29
圖式6 HOR29 DIAD, Tpp 144050 -98- 201024285 =t π，R ^，R3，R5及R2 9均如發日㈣容中關於切化合物 圖式6係描繪關於製備式汉化合物之一般程序 與R27為氫，且R24為_x9〇r29， ^ Τ式XVI化合物係與式 醇反應。反應係合宜地於三苯膦伴隨著偶氣二㈣二 異丙醋或偶氮二幾酸二乙西旨之存在下，在適當溶劑中二: 如丙酮、ACN、DMF、D则、ΕΑ、歷、τη巧 ^ ❹ 循，於環境至回流溫度下進行，且需要⑽^ 為 參閱下文實例3。 &成’ 製=化合物，其中R24為，R3。，可經由按圖式7進行而 圖式7
1. R30Xl0PPh,+Cl- 2. 還原作用 Ο XVIII
0 XIX 中關於式IV化合 其中各X10, R1，R3, R5及R3〇均如發明内容 物所定義。 圖式7係描繪關於製備式IV化合物之一般程序，其中R26 與R27為氫’且R、-χ1。圮。’其中式χνπι 4_酮基四氫吡洛2 缓醯胺係與式RMxiGPPh3 + C1.三笨膦氣化物反應以獲得相 應之4-亞烷四氫吡咯_2_羧醢胺，然後使其還原，而得式κιχ 化合物。與三苯膦之反應係於過量強鹼存在下，例如氫化 鈉、鋰二異丙基胺等，在適當溶劑中，例如丙鲷、、 144050 -99- 201024285 DMSO、EA、ΜΕΚ、THF等，較佳為DMS〇 ’於環境 至回流溫度下進行，且需要12至24小時以完成。 還原作用係以適當還原條件進行，例如在氯氣下，於1〇% 纪/碳或其類似物存在下，在適當溶财，例如f醇、乙醇 等’於環境至回流溫度下，且需要⑴小時以完成。式顧 化合物可藉由此項技藝中一般已知之方法，製自相應之七 經基四氯心_2-缓醯胺。關於根據圖式7製造式職合物之 詳細說明，係在下文實例12中提出。適當三苯膦氣化物係 為市購可得，或可經由使α〇χ1〇α化合物與三苯膦反應鲁 而製成。 合物，其中•1^2糾4所連接之原子_起形成 式（b)/、虱吡畊環，可經由按圖式8進行而製成： 圖式8
子 10R? >30
C(0)X13r3〇 JL 丫、3 R 入Ο 0 i XX R 0 © χχι 其厂3為(C")伸烧基’且各心’心於⑽均如發明 内谷中關於式I化合物所定義。 圖式8係描繪關於製備式！化合物之一般程序 R4及R2與R4所連接之原子一起形成式(b)六氫咐呼環，其中 式XX化合物係與式c(〇)xl3R3〇醛反應， 八 (r w, ^ ^ γ Α 為鍵結或 (C!·2)伸烷基。反應係在還原條件下進行， X m P, j, ^ ^ j如於三乙醞氧 基硼虱化鈉或其類似物存在下，在適當 Μ甲，例如曱醇、 144050 -100- 201024285 乙醇等，於環境至回流溫度下，且需要0.5至1小時以完成， 參閱下文實例14步驟（b)。 式XX化合物可經由使相應之式I化合物還原而製成，其 中R 5為爷氧艘基。還原作用係以適當還原條件進行’例如 在氫氣下，於10%鈀/碳或其類似物存在下，在適當溶劑中， 例如甲醇、乙醇或其類似物，於環境至回流溫度下，且需 要12至24小時以完成，參閱實例14步驟⑻。
式！，I⑻，II，11(a)，III，ni(a)，iv或⑺⑻化合物，其中Ri為 -CH2R ’其中Ri 2為唾基衍生物，可經由按圖式9進行而製 成：
圖式9
NR'R' 、 為脫離基，R與r”和各所連接之氮原子一起形成氮
唑或唑基衍生物，且各r2, Μ及Μ均如發明内容中關於式I 化合物所定義。 Z式9係描纷關於製備式I，I⑻，II，11(a)，III，III⑻，IV或師 化口物之—般程序，其中r1為偶Rl2，其中Ri2為唑基衍社 物，其中式v(c)化合物係與式NHR,R,，氮吐衍生物反應。反邊 係在適當溶劑中，例如丙酮、ACN、DMF、DMSO、EA、 MEK、THF 梦 „ 批等，較佳為DMF ,於環境至回流溫度下進行， 且需要G.5至1小時以完成。適當脫離基包括氣基、漠某、 埃基等1於根據圖式9製造式ΧΧΙΙ化合物之詳細說明二{ 144050 201024285 在下文實例16中提出。 式v(c)化合物可藉由類似圖式1中所提出之方法製成。關 於製k式V(c)化合物之詳細說明，係在下文實例15中提出。 參考例1 4-(5-溴基嘧唑-2-基氧基）苯胺
將氫化鈉（在礦油中之6〇%分散液，342毫克，8.55毫莫耳） 添加至裝有4-硝基酚（1克，7_19毫莫耳）與DMF (1〇毫升）之燒❹ 瓶中。將混合物在1〇〇。〇下攪拌16小時，然後以醋酸乙酯 毫升）稀釋。將稀釋物以鹽酸（1N , 2〇毫升）洗滌，以無水硫 酉文納脫水乾燥，過遽，及濃縮。將殘留物與甲醇（2〇毫升）、 鈀/碳（100毫克）及曱酸銨（1克，沁·；！毫莫耳）合併。將反應混 合物在70°C下加熱1小時，接著冷卻至環境溫度，過濾，及 濃縮。使產物自殘留物藉逆相HPLC純化，以提供4_(5_溴基 噻唑-2-基氧基）苯胺（600毫克，2.2〇毫莫耳，31%)，為灰白色 固體。MS (EI)對 C9H7BrN2OS，實測值 273.2 (MH+)。 © 參考例2 4-(4-氟基-2-曱基苯氧基）笨胺
於微波容器中，裝填4，-溴乙醯苯胺（1.19克，5.56毫莫耳）、 2,2,6,6-四曱基-3,5-庚烷二酮（〇·23毫升1.1毫莫耳）、氣化銅⑴ (0_22克’ 2.2毫莫耳）、礙酸铯（5.42克’ 16.7毫莫耳）、4-敗基 144050 -102· 201024285 -2-曱基酚（0.70克，5.6毫莫耳）及N-曱基-2-四氫吡咯酮（5毫 升）。將反應混合物在20CTC下於微波爐中加熱20分鐘。接 著’使反應混合物冷卻至環境溫度，並以去離子水（2〇毫升） 稀釋。以醋酸乙酯（20毫升）萃取稀釋物’且將萃液與飽和 石厌酸氫鈉（水溶液，1〇〇毫升）合併。將混合物以鹽水（3〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。以濃鹽酸 (15毫升）稀釋殘留物，並將稀釋物在1〇〇<t下加熱2小時。使 _ 反應混合物冷卻至環境溫度，且以4N氫氧化鈉稀釋，直到 鹼性為止。將稀釋物以二氣曱烷（3〇毫升）萃取，並將萃液 以鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使產物自殘留物藉逆相HPLC純化，而得4_(4氟基冬 曱基苯氧基)笨胺(0.33克’ 15毫莫耳，27%產率），為灰白色 固體。MS (EI)對 C13H12FNO，實測值 218.1 (MH+)。 按參考例2進行，但以4_氟基_3曱基酴取代，獲得々 (A氟 基3-甲基苯氧基）苯胺（〇35克，i 6毫莫耳，28%產率）。紙㈣ ⑩對c〗3h〗2fno，實測值2181 (MH+)。 參考例3 (2S，4R)-1-(第三-丁氧幾基辛基）四纟峨n竣酸
F
丄〇〇毫莫耳）與對甲苯 步驟⑷將原甲酸三乙酯（166毫升， 144050 -103- 201024285 確酸單水合物_克，5毫莫耳）添加至龄酮基四氫峨略 -2-羧酸（12.9克，1〇〇毫莫耳）在無水乙醇（1〇〇毫升）中之溶液 内。將溶液加熱至回流，歷經15小時，餾出甲酸乙酯卜18 毫升）。持續回流2.5小時，然後，使混合物藉由在減壓下 蒸發而漠縮。將殘留物在真空及5(rc下放置3〇分鐘，以移 除殘留溶劑。使殘留物溶於乙腈（8〇毫升）中，並使溶液冷 卻至〇C。將二碳酸二-第三-丁酯（24克，11〇毫莫耳）與4_(二 甲胺基）吨啶（1.22克，10毫莫耳）添加至溶液中，且將混合物 於環境溫度下攪拌16小時。使混合物濃縮，並使殘留物於 二氣甲院（100毫升）與〇‘1N鹽酸（1〇〇毫升）之間作分液處理。 分離有機相’以水、飽和碳酸氫鈉、接著鹽水洗滌，以硫 酸鎮脫水乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物溶於己烷（1〇〇毫 升）與曱基第三-丁基醚（5〇毫升）中’並將溶液加入晶種，同 時於環境溫度下攪拌，以引致結晶化作用。使混合物冷卻 至〇 C ’且藉由冷過濾收集固體，以一份己烷洗滌，及乾燥， 而得（S)-5-酮基四氫吡咯_u_二羧酸丨_第三_丁基2乙酯（14 9 克 ’ 58%) ’ 為灰白色針狀物。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 4.6 (dd， J = 3.2, 9.6, 1H), 4.24 (q, J = 7.2, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2, 3H) 〇 步驟⑻於-78°C下，將1M LiHMDS (27.5毫升，27_5毫莫耳） 添加至（S)-5-酮基四氫吡咯·ι，2-二羧酸1-第三-丁基2-乙酯（6.4 克’ 25毫莫耳）在thf (20毫升）中之溶液内。將混合物攪拌 5〇分鐘’然後，逐滴添加thf (2毫升）中之溴化4-氟芊（3.25 144050 201024285 毫升’ 26.5毫莫耳）。將混合物攪拌1小時又4〇分鐘，並以 過量飽和氯化铵使反應淬滅。使混合物溫熱至環境溫度， 且以醋酸乙酯萃取。將萃液以水，接著以鹽水洗滌，以硫 酸鎭脫水乾燥，過濾’及濃縮。使固體殘留物溶於3:1己烷 /甲基第三-丁基醚溶劑混合物（1〇〇毫升）中，並於環境溫度 下允3午緩慢結晶化作用。使混合物冷卻至，且藉過遽收 集固體，以3:1己烷/甲基第三-丁基醚溶劑混合物（5〇毫升） 洗腺，及乾燥，而得（2S，4R)-4-(4-氟爷基）-5-酮基四氫p比b各_ι，2_ 一叛酸1-第二-丁基2-乙醋（3.59克’ 39%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 2.0, 9.2, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 4.4, 14.4, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H)，2.08-1.94 (m, 2H), 1.50 (s，9H)，1.26 (t，3H)。 步驟（c)於〇°C下，將THF中之1M硼烷（10毫升，10毫莫耳） 、接著三氟化硼乙醚化物（1.25毫升，10毫莫耳）添加至 (2S，4R)-4-(4-氟苄基）-5-_基四氫ρ比洛-i，2-二羧酸ι_第三，丁基2_ ❿乙醋（1.8克，5毫莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中之溶液内。使 反應物溫熱至環境溫度，同時攪拌丨小時。使混合物冷卻至 〇°C，然後慢慢添加飽和氯化銨（25毫升）。添加水，以使已 沉澱固體溶解’接著，以二氯曱烷萃取混合物。將萃液以 鹽水洗滌’以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物溶於曱醇（15毫升）中，然後.，將水（5毫升）、接著氫氧 化鋰（1.05克，25毫莫耳）添加至溶液中《將混合物於環境溫 度下攪拌1小時’在減壓下濃縮，並水（2〇毫升）稀釋。將水 溶液以曱基第三-丁基醚分配，且分離水相，過濾，冷卻至 144050 • 105- 201024285 0°C，以6N鹽酸酸化（PH S 3)，並以二氣曱烷萃取兩次。將 合併之萃液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過淚， 及濃縮，而得（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(4-氟芊基）四氫吡咯 -2-羧酸（1.31 克，81%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.22-7.18 (m} 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 8.0, 10.4, 1H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.04-1.97 (m，2H), 1.44,1.41 (2s, 9H) ; MS (El)對 C17H22FN04,實測 值 322.1 (M-H)_。 參考例4 (2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基H-(4-氟基-2-曱芊基） 四氫吡咯-2-羧酸
步驟⑻於環境溫度下，將過氯酸水溶液（7〇%，5毫升） 添加至（S)-5-鯛基四氫吡咯-2-羧酸（2〇克，154.9毫莫耳）在醋酸 第三-丁酯（260毫升）中之溶液内。將混合物在經橡膠隔片密 封之500毫升圓底燒瓶中’於環境溫度下攪拌18小時，然後， 小心地傾倒至飽和碳酸氫鈉（2〇〇毫升）中。將混合物以醋酸 乙酯（2x200毫升）萃取，並使合併之萃液以無水硫酸納脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物在高真空下固化。將固 體以10:1己烧/乙_混合物處理。藉過濾收集固體，並乾燥， 201024285 而得純淨（S)-5·酮基四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯（21.65克，116.9 毫莫耳，75.5%),為白色固體。 步驟（b)使（s)_5-酮基四氫吡咯_2·羧酸第三-丁酯（21.65克， 116,9毫莫耳）以4_二曱胺基吡啶（1 29克，1〇 6毫莫耳）溶於乙 月月（300毫升）中，並使混合物在冷卻浴中冷卻至0°C。將二碳 酸一-第二-丁酯（33.2〇克，152 〇毫莫耳）在乙腈（3〇毫升）中之 溶液慢慢添加至混合物中，歷經5分鐘。3〇分鐘後，移除冷 • 卻浴，且將混合物於環境溫度下攪拌48小時。使混合物在 真空中濃縮，並使殘留物溶於1:1己烷/乙醚混合物（400毫 升）中。將溶液以飽和碳酸氫鈉（2χ2〇毫升），接著以鹽水(4〇 毫升）/先條，且以热水硫酸納脫水乾燥。於真空中移除溶劑， 及使殘留物通過短矽膠管柱（以4:1己烷/醋酸乙酯混合物 溶離），而得淡黃色油，其係在靜置時固化。將固體以己烷 處理，並藉過濾收集固體，且乾燥，而得白色固體（24.22克） 。使母液濃縮，獲得白色固體（4 〇5克）。將固體合併，而得 Φ (S)-5_酮基四氫吡咯-1，2·二羧酸二-第三-丁酯（28.27克，99.2毫 莫耳 ’ 84.8%) 〇 步驟⑹使（S)-5-酮基四氫吡咯二羧酸二_第三-丁酉旨 (U5克，4.0毫莫耳）溶於無水THF(2〇毫升）中，並使溶液冷 部至-78 C。接著，於氮氣下逐滴添加LiHMDS溶液（1M，在 己烧中，4.4毫升，4.4毫莫耳）^使混合物在_78。〇下冷卻4〇 分鐘，然後，慢慢添加2_甲基斗氟溴化苄（975毫克，48毫莫 耳）在THF (5笔升）中之溶液。將混合物於_78〇c下授拌2小 時，接著，以飽和氯化銨（2〇毫升）使反應淬滅。以乙醚（如7〇 144050 -107 - 201024285 毫升）萃取混合物，且將合併之萃液以鹽水（3〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使產物自殘留 物藉由急驟式管柱純化（以4:1己烷/乙醚混合物溶離），而得 純淨（2S，4R)-4-(4-氟基-2-曱芊基）-5-酮基四氫吡咯羧酸二 -第三-丁酯（810毫克，2.0毫微莫耳，49 7%)，為白色固體。 ❿ ❹ 步驟⑹使（2S，4R)-4-(4-氟基-2-曱苄基）_5，基四氫吡咯义2_ 二羧酸二-第三-丁酯（810毫克，2.0毫莫耳）溶於無水THF (5 毫升）中。使溶液以冷卻浴冷卻至-78t，接著逐滴添加三乙 基硼氫化鋰之溶液（1M，在THF中，2.4毫升，2.4毫莫耳）。 30分鐘後，移除冷卻浴，並添加飽和碳酸氫鈉（5毫升）。將 反應混合物容器浸沒於冰水浴中，且添加3〇%過氧化氫水 溶液（10滴）。將混合物在0X：下攪拌2〇分鐘，然後在真空中 濃縮。將殘留物以水（10毫升）稀釋’並以二氣曱烷（3χ4〇毫 升）萃取稀釋物。使合併之萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥及 在真空中濃縮。使殘留物溶於二氣甲烷（2〇毫升）與三乙基 矽烷（0.31毫升，2.0毫莫耳）中。使溶液冷卻至…它，接著1 逐滴添加三氟化硼醚化物（0.27毫升，2.13毫莫耳）。將混人 物於-78°C下攪拌30分鐘，然後，添加另外之三乙基矽烷 毫升，2.0毫莫耳）與三氟化硼醚化物（〇·27毫升，213毫莫耳）。 將混合物於-78°C下攪拌2小時，接著移除冷卻浴’且添加 飽和碳酸氫鈉（4毫升）。使混合物靜置5分鐘，然後以二氣 甲烷(3x40毫升)萃|。使合併之萃液以無水硫酸鈉脫水乾 燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於二氣甲烷（5毫升）中， 並將三IL醋酸（5毫升）添加至溶液中。將混合物於環境溫度 144050 -108 - 201024285 下搜拌5 j、B寸，接著在真空中濃縮。使殘留物在高真空下乾 燥，而得（2S，4RM-(4-氟基-2-甲苄基）四氫吡咯_2_羧酸三氟醋酸 鹽（651毫克’ 100%) ’為淡黃色油。 步驟⑹於環境溫度下，使（2S，4R)_4_(4_氟基_2_曱苄基）四氫 吡咯-2-羧酸三氟醋酸鹽（7〇3毫克，2〇毫莫耳）溶於二氧陸圜 (10毫升）、乙腈（16毫升）及n，N-二異丙基乙胺（0.94毫升）中， 接著，將二碳酸二-第三·丁酯（64〇毫克，2·94毫莫耳）在乙腈 & (6毫升）中之溶液添加至混合物中。將混合物於環境溫度下 攪拌24小時，及在真空中濃縮。使殘留物溶於飽和碳酸氫 鈉（60毫升）中，並將溶液以乙醚（3χ4〇毫升）洗滌。以檸檬酸 使水層酸化至pH 4，然後以二氣甲烷（3x40毫升）萃取。使合 併之萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得 (第三-丁氧羰基M-(4-氟基-2-甲芊基）四氫吡咯·2_羧 酸(540毫克’ 1.6毫莫耳，76·8%)，為無色油。 按參考例4進行’但以2-氣基-4-氟溴化苄取代，獲得（2S,4R)-❿ Η第三-丁氧羰基）-4-(2-氯基-4-氟苄基）四氫吡咯-2-羧酸。 按參考例4進行，但以4-甲基溴化苄取代，獲得（2S,4R)-l-(第 三-丁氧羰基）-4-(4-曱苄基）四氫吡咯-2-羧酸（100毫克，50%)。 按參考例4進行，但以溴化芊取代，獲得（2S,4R)-l-(第三-丁氧幾基)-4-(节基）四氫ρ比洛-2-缓酸(200毫克，60%)。 按參考例4進行，但以3-氟基溴化苄取代，獲得（2S，4R)-l-(第 三-丁氧羰基）-4-(3-氟苄基）四氫吡咯-2-羧酸(200毫克，50%)。 按參考例4進行，但以2-三氟曱基溴化苄取代，獲得 (2S，4RM-(第三-丁氧羰基）-4-(2-三氟甲基苄基）四氫吡咯-2-羧 144050 -109- 201024285 酸(180 毫克，55%)。 按參考例4進行，但以2-氯基溴化芊取代，獲得（2S 4R)小(第 一丁氧&基)-4-(2-氣芊基）四氫p比洛_2_叛酸（185毫克，50%)。 按參考例4進行’但以3-氯基溴化苄取代，獲得（2S,4R)-l-(第 二-丁氧緩基)-4-(3-氯芊基）四氫吡咯_2·羧酸(200毫克，60%)。 按參考例4進行’但以溴化2_甲苄取代，獲得（2S4R)小(第 —-丁氧幾基）-4-(2-曱芊基）四氫吡咯_2_羧酸(21〇毫克，50%)。 按參考例4進行’但以4-曱氧基溴化芊取代，獲得（2S，4R)小 (第—-丁氧羰基）-4-(4-曱氧基芊基）四氫吡咯-2-羧酸（200毫® 克，50%卜 按參考例4進行’但以5_氯基噻吩_2_基溴化曱烷取代，獲 侍（2S，4R)小(第三·丁氧羰基）4 (5氯基嘧吩_2基）四氫吡咯-2_ 緩酸（180毫克，5〇%)。 按參考例4進行，但以3-曱氧基溴化芊取代，獲得（2S，4R)-1- (第三-丁氡幾基H-(3-曱氧基苄基）四氫吡咯-2-羧酸（180毫 克，50%)。 按參考例4進行’但以2,4-二氯溴化芊取代，獲得（2S,4R)-1_ (第二-丁氧羰基）斗(2,4-二氯芊基）四氫吡咯-2-羧酸（180毫 克，50%)。 按參考例4進行，但以溴化2-氟芊取代，獲得（2S，4R)-l-(第 —丁氧幾基）-4-(2_氟芊基）四氫吡咯羧酸（180毫克，55%)。 才女參考例4進行，但以溴苯取代，獲得（2S，4R)-l-(第三-丁氧 幾基）_4_(苯基）四氫吡咯-2-羧酸（180毫克，55%)。 按參考例4進行，但以溴化3-甲芊取代，獲得（2S，4R)-l-(第 144050 -110- 201024285 一丁氧幾基）_4_(3-甲芊基）四氫吡咯_2_羧酸。 廿按參考例4進行，獲得（2S，4R)小(第三_丁氧羰基）斗(3,4_二氟 爷基）四氫峨π各-2-緩酸。 一知參考例4進行，但以4氯基溴化苄取代，獲得(第 丁乳Ik基）-4-(4-氣爷基）四氫p比略_2_緩酸。 按參考例4進行，但以2,4,6_三氟溴化芊取代，獲得 (2S，4R)-1-(第三-丁氧羰基）_4_(2,4,6_三氟苄基）四氫吡咯冬羧酸。 參考例5 2-胺基-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺
於燒瓶中，裝填3-芊氧基-2-第三-丁氧羰基胺基丙酸（5〇 克，16.9毫莫耳）、HATU (7.0克，18.6毫莫耳）及DMF (5毫升）。 ® 添加DIEA(8.8毫升，50.7毫莫耳），並將混合物攪拌15分鐘。 添加4-苯氧基苯胺（3.4克，18.6毫莫耳），且將混合物於環境 溫度下授拌18小時。使反應混合物於醋酸乙酯與去離子水 之間作分液處理。分離水層，並以醋酸乙酯萃取兩次。將 合併之萃液相繼以5%氯化鋰（3x10毫升）、in碳酸氫鈉（2χ1〇 毫升）、5%檸檬酸（2xl〇毫升）、去離子水（2x10毫升）、接著 鹽水（1x10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過攄，及在 真空中濃縮。使粗製物質自甲醇再結晶，而得白色固體。 將固體與二氧陸圜中之4Ν氯化氫（25毫升）合併。將混合物 144050 -111 - 201024285 於環境溫度下攪拌18小時。然後，於迴轉式蒸發丁移除揮 發性物質。使所形成之油於1N碳酸氫鈉與醋酸乙醋之間作 分液處理。將水層以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以趟水 (2x10毫升）洗滌’以無水硫酸鈉脫水乾燥，過遽，及在真办 中濃縮。使粗製物自曱醇再結晶，而得2-胺基_3_字氧基_n_(4 苯氧基苯基）丙醯胺（2克’ 5.47毫莫耳，33%產率），為灰白 色固體。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) : (5 9.55 (s, lH)，7爆7 5〇 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 4.57 (t, 2H), 3.85-3.70 (m’ 3H)，L97 (2, 2H). MS ⑽對 C22H22N2〇3，實測值 363〇 ❿ (MH+) 〇 按參考例5進行，但以⑸_2_(第三-丁氧羰基胺基）5笨基戊 酸取代，獲得（S)-2-胺基-N-(4-苯氧基苯基）_5_苯基戊醯胺（2〇〇 毫克，90%)。 按參考例5進行，但以3_苯氧基苯胺與（s)_23_(字氧基)2(第 三-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸冬胺基_3_(辛氧基）_N_(3_ 苯氧基苯基）兩醯胺（250毫克，90%)。 按參考例5進行，但以⑸冬择氧基）_2_(第三_丁氧羰基胺 基）丙酸取代’獲得⑸-2-胺基-3-(节氧基）-N-(4-苯氧基苯基）丙 醯胺（2谓毫克，糾％)。 按參考例5進行，但以4_(對_甲苯基氧基）苯胺與⑸_3_(苄氧 基(第二·丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得（S)-2-胺基-3-(爷氧 基對-甲苯基氧基）笨基）丙醯胺（350毫克，92%)。 按參考例5進行，但以4-(芊氧基）苯胺與⑸-3-(字氧基）-2-(第 二-丁氧幾基胺基）丙酸取代，獲得⑸-2-胺基-3-(亨氧基）-N-(4- 144050 •112· 201024285 (芊氧基）苯基）丙醯胺（160毫克，84%)。 按參考例5進行，但以4-(4-氯苯氧基）苯胺與（S)-2-(第三·丁 乳幾基胺基）-4-苯基丁酸取代，獲得（S)-2-胺基-N-(4-(4-氣苯氧 基）苯基）-4-笨基丁醯胺（320毫克，94%)。 按參考例5進行，但以4-(4-氟基苯氧基）苯胺與⑻_2_(第三_ 丁氧羰基胺基）-5-苯基戊酸取代’獲得⑸-2-胺基-N-(4-(4-氣基 苯氧基）苯基）-5-苯基戊醯胺（165毫克，21%)。 ^ 按參考例5進行，但以4-(4-氣苯氧基）苯胺與（S)-2-(第三-丁 氧羰基胺基）-3-苯基丙酸取代，獲得⑸_2_胺基_N_(4_(4_氣苯氧 基）苯基)-3-苯基丙醯胺（45毫克，13%)。 按參考例5進行，但以4十塞唑_2-基氧基）苯胺與⑶_3_(节氧 基）_2_(第三•丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸-2-胺基-3-(节氧 基）-N-(4-嚷。坐_2_基氧基苯基）丙醯胺（2〇〇毫克，6〇%)。 按參考例5進行，但以4_(4_氟基苯氧基）苯胺與⑸！乙醯胺 基—2_(第二-丁氧羰基胺基）戊酸取代，獲得（S)-5-乙醯胺基-2- ® 胺基N (4_(4-氟基苯氧基）苯基）戊醯胺（200毫克，56%)。 按參考例5進行，但以4-(環己基氧基）苯胺與⑶各(节氧 基）-2-(第二-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸_2_胺基各(爷氧 基）N (4(;衣己基氧基）苯基）丙醯胺（200毫克，50%)。 按參考例5進行，但以⑸各(节氧基(第三-丁氧羰基（甲 基）胺基）丙酸取代，獲得⑶_3 (节氧基甲胺基苯氧基 苯基）丙醯胺（192毫克，90%)。 美按參考例5進打，但以3_氣基斗苯氧基苯胺與⑸各(爷氧 土 一 -丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸_2胺基_3_(字氧 144050 -113- 201024285 基）-N-(3-氯基斗苯氧基苯基）丙醯胺（47〇毫克，7〇%)。 按參考例5進行，但以4-(4-氟基苯氧基）苯胺與（S)-3-(爷氧 基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸_2_胺基_3_(节氧 基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（443毫克，69%)。 按參考例5進行’但以4-(4-氣苯氧基）苯胺（329毫克，1.5毫 莫耳）與（S)-3-(宇氧基）_2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸(487毫克， 1.65毫莫耳）取代，獲得⑸·2_胺基_3 (节氧基）N (4 (4氯苯氧 基）笨基）丙醯胺（29〇毫克，48%)。 按參考例5進行’但以4-(3-氯苯氧基）苯胺與⑸-3-(爷氧基）_⑩ 2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸-2-胺基-3-(芊氧 基)-N-(4-(3-氣苯氧基）苯基）丙醯胺（349毫克，9〇%)。 按參考例5進行，但以4-(4-氣苯硫基）苯胺與（S)-3-(苄氧 基）_2'(第三'丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸-2-胺基-3-(节氧 基）-N-(4-(4-l苯硫基）苯基）丙醯胺（2〇〇毫克，9〇%)。 按參考例5進行’但以4_(4_曱氧基苯氧基）苯胺與（s)_3_(芊 氧基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑸_2_胺基_3_(节❹ 氧基）-N-(4-(4-甲氧基苯氧基）笨基）丙醯胺（71〇毫克，9〇%)。 按參考例5進行’但以4_(5_溴基嘧唑_2_基氧基）苯胺與 ⑸~3_(下氧基）_2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得⑶-2-胺 基！(下氡基）-N-(4-(5-溴基嘧唑-2-基氧基）苯基）丙醯胺（2〇〇毫 克，20%)。 按參考例5進行，但以4_(4_氟基苯氧基）苯胺與⑸_5_(爷氧 &基胺基）-2-(第三_丁氧羰基胺基）戊酸取代，獲得（s) 4胺基 5 (4-(4-氣基苯氧基）苯基胺基）_5_酮基戊基胺基曱酸芊酯 144050 -114· 201024285 (1901 毫克，8〇%)。 按參考例5進行，但以4-(4-氟基苯氧基）苯胺與〇2-(第三- 丁氧幾基胺基）-3-(4-氟芊基氧基）丙酸取代，獲得⑸-2-胺基 -3-(4-氟苄基氧基）_N_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）丙酸胺（2〇〇毫 克 s 84%)。 按參考例5進行，但以4-(4-溴基苯氧基）苯胺與⑸-2-(第三- 丁氧幾基胺基）-3-(4-氟苄基氧基）丙酸取代，獲得（S)-2-胺基 φ -N-(4-(4-漠基笨氧基）苯基）_3 (4_氟苄基氧基）丙醯胺（2〇〇毫 克，50%)。 按參考例5進行，但以4-(4-氯笨氧基）苯胺與⑸_2_(第三_丁 氧羰基胺基)-3-(4-氟苄基氧基）丙酸取代，獲得⑸_2_胺基_N_(4_ (4_氯苯氧基）苯基)-3-(4-氟苄基氧基）丙醯胺(200毫克，50%)。 按參考例5進行，但以3-氣基-4-(4-氯苯氧基）苯胺與⑸-3_(节 氧基）-2-(第二_丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得胺基各(亨 氧基）'N-(3~氣基冰(4-氯苯氧基）苯基）丙醯胺（80毫克，89%)。 參 知參考例5進行，但以4-(4-氟基苯氧基）_2_甲基苯胺與 ()(丁氧基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸取代，獲得（s)_2胺 基3 (下氧基）_N_(4 (4氟基笨氧基甲基苯基）丙醯胺（6B毫 克，58%)。 f參考例5進行，但以4_(4_氟基苯氧基）苯胺與⑸_2_(第三_ #、炭土胺基）-3-(2-(二氟甲氧基）芊氧基）丙酸取代，獲得 ()2胺基N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)_3_(2 (三氟曱氧基戌氧基） 丙醯胺（150毫克，8〇%)。 參考例5進行’但以（2S，4R)1(第三丁氧幾基）·續基四 144050 -115- 201024285 氫峨咯錢酸與4-(4-氟基苯氧基）苯胺取代’獲得（2S，4R)-2- (4 (4氟基苯氧基）苯胺甲醯基)_4•經基四氫响羧酸第三_ 丁醋。 按參^例5進行，但以（2S,4S)领則_9基）甲氧細基胺 基）四氫^各领酸與4作氟基苯氧基）苯胺取代，獲得 (2S，4S)-4-(((9H- H _9-基）甲氧基)幾基胺基）四氫峨洛_2·後酸。
參考例6 F
(2S’4R)-(4-氟基-2-甲T基）_N邻_氟基苯氧基）苯基）四氫峨略_2_
羧醯胺三氟醋酸 步驟⑻將按參考例4所製成之（2S，4R)1(第三丁氧羰基> 4-(4-氟基-2-甲苄基）四氫吡咯_2_羧酸(54〇毫克，154毫莫耳）、❹ 4-(4-氟基苯氧基）苯胺（313毫克，丨M毫莫耳）、diea①4毫升） 及HATU (586毫克’ ία毫莫耳）在DMF (3毫升）中之混合物， 於％境溫度下授拌1小時。將混合物以醋酸乙酯（1〇〇毫升） 稀釋’以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升），接著以鹽水（2〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使產物自殘留.. 物藉由急驟式管柱純化（以3:1己烷/醋酸乙酯混合物溶離）， 獲得（2S，4R)-4-(4-氟基_2-甲芊基）-2-(4-(4-氟基笨氧基）苯胺甲醯 基）四氫说洛-1-羧酸第三-丁酯（826毫克，159毫莫耳，103%) ’ 144050 -116- 201024285 為帶紅色油。 ^ =驟（b)使（2S，4R) 4 (4氣基_2甲爷基）邻_(4氣基笨氧基） 苯女曱基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（8%毫克，[π毫莫 耳）溶於二氣甲，搶Mil、i 、 凡Ο宅升）中，然後，將三氟醋酸（5毫升）添 力至Ή °將混合物於環境溫度下授拌1小時，在真空中 4 _並於同真空下乾燥，獲得（2S，4R)-4-(4-氟基-2-曱苄基)-Ν_ 氣土表氧基）苯基）四氫吡咯_2羧醯胺三氟醋酸（826毫 克，L54毫莫耳，1〇〇%)，為黃色油。 按參考例6進行，但以（2S，4R)-H第三-丁氧羰基>4-(爷基） 四風/比°各·2遍酸取代，獲得（2S，4R)-4-节基-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（2〇〇毫克，5〇%卜 按參考例6進行，但以4_(4_氣苯氧基）苯胺與（2S，4R)1(第三 丁氧羰基)冰(卞基）四氫吡咯-2-羧酸取代，獲得(2S，4R)-4-苄基 -N-(4-(4_氣苯氧基）笨基）四氫吡咯-2-羧醯胺（190毫克，47%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(4-氟苄 ❿基）四氫吡咯-2-鲮酸取代’獲得（2S，4R)-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（34〇毫克，45%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）_4-(2,4-二氯 芊基）四氫吡咯-2-羧酸取代，獲得（2S，4R)-4-(2,4-二氯苄基） (4-(4-氟基苯氡基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（54毫克，77%)。 按參考例6進行，但以4-(4-氟基-3-甲基苯氧基）苯胺舆 (S,4R) 1 (第二_丁氧幾基)_4_(4_氟卞基）四氮p比β各_2_缓酸取代， 獲得（2S，4R)-N-(4-(4-氟基-3-曱基苯氧基）苯基)-4-(4-氟苄基）四氨 p比洛-2-叛醯胺（282毫克，73%)。 144050 ^117- 201024285 按參考例6進行，但以4-(4-氟基-2-曱基笨氧基）苯胺與 (2S’4R)-1-(第三-丁氧羰基)-4-(4-氟芊基）四氫吡咯-2-羧酸取代， 獲得（2S，4R)-N-(4-(4-氟基_2_甲基苯氧基）笨基）-4-(4-氟苄基）四氫 p比略-2-緩醯胺（359毫克，93%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)小(第三_丁氧羰基）_4_(2_曱芊 基）四氫吡咯-2-羧酸取代，獲得（2S，4R)_N_(4_(4_氟基苯氧基）苯 基）-4-(2-曱苄基）四氫吡咯_2_羧醯胺（262毫克，38%)。 按參考例6進行，但以(第三_丁氧羰基）4 (2氣苄 基）四氫吡咯-2-綾酸取代，獲得（2S，4R)_4_(2_氣芊基）N (4 (本氟φ 基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺(46〇毫克，73%)。 按參考例6進行，但以（2S，4RH•(第三_丁氧羰基）斗(3_氟苄 基）四氫吡咯-2-羧酸取代，獲得（2s，4R)_4_(3_i芊基）娜_(4_氟 基笨氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（36〇毫克，92%)。 按參考例6進行，但以（2S，4RH_(第三_丁氧羰基）4 (3氯芊 基)四氫吡咯-2-羧酸取代，獲得（2S，4R)_4_(3_氣芊基）·Ν_(4_(4_ι 基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醢胺（2〇〇毫克，75%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)小(第三丁氧羰基）_4_(2三氟 甲基卞基）四氫吡咯_2_羧酸取代，獲得（2s，4r)_n_^_⑷氟基笨 氧基）苯基）-4-(2-(三氟甲基芹基）四氳吡咯么羧醯胺（9〇毫克， 74%) 〇 按 > 考例6進行，但以（25 4^4 (第三丁氧羰基）冰(2氣基 2基m)四氫峨洛领酸取代，獲得(2s，4r)_4々_氯基斗 氟下基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（如毫 克，95%)。 144050 -Π8- 201024285 按參考例ό進行，但以（2S，4R)小(第三_丁氧羰基）_4_(2,4_二氟 甲卞基）四氫吡咯-2-羧酸取代’獲得（2S，4R)-4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺(475毫克，79%)。 按參考例6進行，但以·(第三_丁氧羰基）_4·(苯基） 四氯"比略-2'敌酸取代，獲得（2S，4S)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基M-(苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（375毫克，68%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)1(第三丁氧羰基曱氧 ^ 苯基）四氫吡咯冬羧酸取代’獲得（2S，4S>N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）冬(4•甲氧苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（200毫克，70%)。 按參考例6進行，但以市購所獲得之（2S 4RH_(第三丁氧羰 基卞氡基）四氫吡咯-2-羧酸取代，獲得（2S，4R)-4-(苄氧基）- N (4 (4_氣基笨氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（190毫克，29%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(3-甲氧 基卞基）四氫咐咯-2-羧酸取代，獲得（2S,4R)-N-(4-(4-氟基苯氧 基）笨基）-4-(3-甲氧基芊基）四氫吡咯_2_羧醯胺（525毫克， ❿ 47%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)小(第三_丁氧羰基）_4_(5_氯基 嗤吩-2-基曱基）四氫吡咯_2羧酸取代，獲得（2S，4S) 4 ((5氣基 1吩-2-基）甲基）_n_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）四氩吡咯_2_羧醯胺 (600 毫克，46%)。 按參考例6進行，但以（2S，4R)小(第三_丁氧羰基）斗(p塞吩各 基甲基）四氫P比咯-2-羧酸取代，獲得（2S,4R)-N-(4-(4-氟基苯氡 基）笨基）-4-〇塞吩各基曱基）四氫吡咯_2_羧醯胺（348毫克， 90%) 〇 144050 • 119- 201024285 按參考例6進行，但以（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(3-曱苄 基）四虱吡咯-2-鲮酸取代，獲得（2S，4R)_N_(4 (4氟基苯氧基）苯 基）4-(3-曱卞基）四氫吡咯羧醯胺。 一、λ- 按參考例6進行，但以（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(3,4-· 下基）四氣卩比洛-2-綾酸取代，獲得（2S，4R)-4-(3,4-二| 基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醯胺。
按參考例6進行，但以（2S,4R)-1-(第三-丁氧羰基）-4-(4-氯芊 基）四氫吡咯羧酸取代，獲得（2S，4R)-4-(4-氣芊基）-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺。 按參考例6進行，但以（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(2-氟芊 基）四氣P比略羧酸取代，獲得（2S,4R)-4-(2-氟芊基）-N-(4-(4-氟 基笨氧基）苯基）四氫吡略_2_叛醯胺。 按參考例6進行’但以（2S 4R)小(第三_丁氧羰基）斗(2,4 6·三 氣罕基）四氫吨咯羧酸取代，獲得（2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基)-4-(2,4,6-三氟亨基）四氫吡咯_2_羧醯胺。 參考例7 (2S，4S)-N-(4-(4-l基笨氧基）苯基）_4_經基四氫吡咯·2-羧醯胺
步驟⑻於燒瓶中，裝填（2S,4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-羥基 四氫吡咯-2-羧酸（2.1克，9.1毫莫耳）、HATU (3.80克，10.0毫 莫耳）、4-(4-氟基苯氧基）苯胺（1.85克，9.09毫莫耳）、DIEA (4.8 毫升，27毫莫耳）及DMF (20毫升）。將反應混合物在環境溫 144050 -120- 201024285 度下攪拌30分鐘，然後’以飽和碳酸氫納（水溶液，2〇毫升） 使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯（6〇毫升）萃取，並將萃 液以去離子水（30毫升），接著以鹽水（30毫升）洗滌，以無水 硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮，而得粗製（2S，4R)_2_(4_(4_ 氟基苯氧基）苯胺曱醯基）-4-經基四氫p比洛-μ緩酸第三_丁 酯’使其繼續進行，無需進一步純化。 步驟⑻將（2S，4R)-2-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯基)冰經基 • 四氫卩比洛-1-叛酸第三-丁酯與氯化氫(4N，在二氡陸園中，2〇 毫升）合併，且將混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後， 以飽和碳酸氫鈉（水溶液，1〇〇毫升）使反應淬滅。將此混合 物以醋酸乙酯（3〇毫升）萃取，並將萃液以去離子水（3〇毫 升）’接著以鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及濃縮。將殘留物以醋酸乙酯研製，獲得（2S，4r)_n-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-羥基四氫吡咯-2-羧醯胺（1.47克，4.65毫 莫耳，51%產率），為灰白色固體。 〇 參考例8 (2S’4R)-4-氰基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比哈_2-叛醯胺
步驟⑻於燒瓶中’裝填（2S,4R)-l-(第三-丁氧羰基）_4_氰基 四氫吡咯-2-羧酸（1.0克，4.16毫莫耳）、HATU (1.74克，4.58毫 莫耳）、4-(4-氟基苯氧基）苯胺（0.844克，4.16毫莫耳）、DIEA (4.8 144050 -121 - 201024285 毫升’ 27毫莫耳）及DMF (10毫升）。將反應混合物在環境溫 度下攪拌30分鐘’然後，以飽和碳酸氫鈉（水溶液，2〇毫升） 使反應淬滅。以醋酸乙酯（60毫升）萃取混合物，並將萃液 以去離子水（30毫升接著以鹽水（3〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮，獲得（2S,4R)-4-氰基-2-(4-(4-氟基笨氧基）笨胺曱醯基）四氫p比洛-1-叛酸第三-丁酯。使用 粗製混合物，無需進一步純化。 步驟(b)將粗製（2S,4R)-4-氰基-2-(4-(4-氟基笨氧基）笨胺曱醢 基）四氫吨洛-1-羧酸第三-丁酯與氯化氫（4N，在二氧陸圜中， 20毫升）合併。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後， 以飽和碳酸氫鈉（水溶液，1〇〇毫升）使反應淬滅。將混合物 以醋酸乙酯（30毫升）萃取，並將萃液以去離子水（3〇毫升）， 接著以鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。將殘留物以醋酸乙酯研製，獲得（2S，4R)冰氰基_N (4_ (4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2羧醯胺（〇 88克，2矽毫莫 耳，65%產率，歷經2個步驟），為灰白色固體。 參考例9 (R)-2-(卞氧基基笨氧基)_1H苯并间咪唑_2基）乙胺
步驟（a)將5-氣基-2-硝基笨胺（345毫克，2 〇〇毫莫耳）、4_ 氣基盼(224毫克，2毫莫耳）、碳酸鉀（549毫克，4毫莫耳）及 144050 -122- 201024285 DMF (8毫升）之混合物在120°C下攪拌1天。使混合物冷卻， 然後添加水（10毫升）。將混合物以醋酸乙酯（4X2毫升）萃取。 使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使產物自殘留 物藉由矽膠管柱層析純化（以己烷/Et〇Ac之6:1混合物溶 離）’而得5-(4-氟基苯氧基）-2-確基苯胺（51〇毫克，定量），為 黃色粉末。 步驟⑼將5-(4-氟基苯氧基）-2-硝基苯胺（410毫克，1.65毫 莫耳）、曱酸銨（520毫克，8.26毫莫耳）、1〇%鈀/碳（123毫克， ® 0.116毫莫耳）及甲醇（10毫升）之混合物於環境溫度下攪拌 30分鐘。過濾混合物，並使濾液濃縮。使產物自殘留物藉 由石夕膠管柱層析純化（以2:3— 1:2己烧/EtOAc溶離），而得4-(4-氟基苯氧基）苯4,2-二胺（370毫克，定量），為褐色油。 步驟⑹於環境溫度下，將DIEA (〇 88毫升，5 1〇毫莫耳） 與HATU (750毫克，2毫莫耳）添加至4_(4_氟基苯氧基）苯 二胺（370毫克，L7毫莫耳）、⑻各(芊氧基）冬(第三_丁氧羰基 φ胺基）丙酸（550毫克，L86毫莫耳）及DMF (4毫升）之經攪拌溶 液中。將混合物攪拌1小時，然後，添加飽和碳酸氫鈉水溶 液（8耄升）。將所形成之溶液以醋酸乙酯（4χ2毫升）萃取，且 使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使產物自殘留 物藉由矽膠管柱層析純化（以己烷之3:1— 2:1混合物 溶離），而得⑻小(2-胺基-4-(4-氟基苯氧基）苯基胺基）-3-(苄氧 基）-1-酮基-丙-2-基胺基甲酸第三_ 丁酯（61〇毫克’ 72%)，為褐 色泡珠物。 步驟⑹將（S)_i_(2-胺基_4-(4-氟基苯氧基）苯基胺基作氧 144050 -123· 201024285 基）-1-酮基丙炫-2-基胺基曱酸第三-丁酯（610毫克，1.23毫莫 耳）與醋酸（6毫升）之混合物在60°C下攪拌1小時。於真空下 移除醋酸，並使殘留物溶於氣化氫(4毫升，4N，在二氧陸 園中）中。將所形成之溶液於環境溫度下擾拌30分鐘，然後 濃縮。使產物自殘留物藉由製備型LC純化，獲得节氧 基）-1-(5-(4-敗基苯氧基）-1Η-苯并[d]咪唾-2-基）乙胺（25〇毫克， 54%)，為淡黃色泡沫物-。 參考例10 (3R，5S)-5-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯基）四氫吡咯各 φ 基胺基曱酸羊酉旨
步驟⑻將氣甲酸苄酯（1.4〇毫升，9.79 (2S，4RH-胺基四氫吡咯羧酸丨_第三 (2.5 克，8.9 毫莫耳）、DIEA (5 〇 毫升， ’ 9.79毫莫耳）添加至裝有 升）之燒瓶中。 以德和碳酸氫鈉（水溶液，2C 以二氯甲烷（4〇毫升）萃取，』 燥，過’慮，及濃縮。將殘留与 鉀（10毫升，20毫莫耳）稀釋， 氣^1，2-二幾酸丨-第三-丁基2-甲醋鹽酸鹽© 耳）、DIEA(5.0毫升，29毫莫耳）及THF(2〇毫 將混合物於環境溫度下攪拌5分鐘，然後， 7洛液’ 20毫升)使反應淬減。將混合物 萃取，並使萃液以無水硫酸鈉脫水乾 '缩。將殘留物以审》拿nn主β、-. 1莫耳）稀釋，且 拌3小時。接著， 使反應混合物濃縮至大約—
—半體積，並以 144050 -J24· 201024285 冷IN鹽酸·(3〇毫升，3〇毫莫耳）使反應淬滅。將混合物以二 氯甲院（30毫升）萃取’且使萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及濃縮，而得（2S，4R)-4-(字氧羰基胺基）-1-(第三-丁氧羰 基）四氫峨咯-2-羧酸（2.51克，6.86毫莫耳），為白色固體。 步驟（b)於燒瓶中’裝填（2S，4R)_4_(爷氧羰基胺基）小(第三_ 丁氧幾基）四氫吡咯_2-羧酸（2.51克，6.86毫莫耳）、HATU (2.87 克’ 7.55毫莫耳）、4-氟基苯氧基苯胺（1.41克，6.86毫莫耳）、 φ DIEA (5.0毫升，29毫莫耳）及DMF (20毫升）。將反應混合物 在晨i兄度下授拌3〇分鐘，然後，以飽和碳酸氫納（水溶液， 20毫升）使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯（6〇毫升）萃取， 並將萃液以去離子水（30毫升），接著以鹽水（30毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得（2S，4R)_4 (节 氧％基I*基）_2-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲酿基）四氫p比略小叛 酸第三-丁酯’為粗製混合物，使其繼續進行，無需進一步 純化。 鲁 步驟⑹於燒瓶中，裝填（2S，4R)-4-(爷氧羰基胺基）_2_(4_(4_ 氣基苯氧基）苯胺曱醯基）四氫吡咯羧酸第三-丁酯與氣化 氫(4N，在二氧陸園中，2〇毫升）。將反應尨合物在環境溫 度下授拌1小時’然後，以飽和碳酸氫鈉（水溶液，100毫升） 使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯（30毫升）萃取，並將萃 液以去離子水（3〇毫升），接著以鹽水（30毫升）洗滌，以無水 硫酸納脫水乾燥’過濾’及濃縮。將殘留物以醋酸乙酯研 製以知:供（3R，5S)-5-(4-(4-|L基苯氧基）笨胺曱醯基）四氫p比略 -3-基胺基甲酸苄酯（1 2〇克’ 2 67毫莫耳，3〇%產率，歷經4 ^44050 -125- 201024285 個步驟），為灰白色固體。 參考例11 (28,4尺)-1-(2-(111-1，2,4-三嗤_1_基）乙醯基）_4_氰基善(4_(4_氟基苯 氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺
於燒瓶中’裝填按參考例8所製成之（2S，4R)-4-氰基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（0.88克，2.69毫莫耳）、® 2-即-1，2,4-三唑-1-基）醋酸（34〇毫克，2.69毫莫耳）' DIEA (3.0 毫升’ 17毫莫耳）、HATU (1.12克，2.96毫莫耳）及DMF (10毫 升）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2〇分鐘，然後，以飽 和礙酸氫納（水溶液，1〇毫升）使反應淬滅。將混合物以醋 酸乙酯（20毫升）萃取，並將萃液以去離子水（1〇毫升），接著 以鹽水（10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使產物自殘留物藉由層析純化（Et〇Ac至Et〇Ac/Me〇H (9:1) + 1% NEt3) ’ 而得（28,4尺)-1-(2-(1沁1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）_4_ 氰基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛_2_叛醯胺（ο.”克， 1.66毫莫耳’ 62%產率），為灰白色固體。1腿廣（4〇〇 MHz， DMSO-d6) ： 10.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 4H), 5.38-5.26 (m, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.84-3.50 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H). MS (El) 對 c2 2 H! 9 FN6 〇3，實測值 517.3 (MH+)。 按參考例11進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸與（2S，4R)- 144050 -126 - 201024285 2-(4-(4-氟基笨氧基）苯胺甲醯基）-4-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三 -丁 酯取代’獲得（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-經基四氫ρ比洛-2-缓酿胺。
按參考例11進行，但以（2R，4R)-N-(4，(4-氟基苯氧基）苯基)-4-羥基四氫p比咯-2-羧醯胺與2-(1Η-1，2,4-三嗤-1-基）醋酸取代，獲 得（2R，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）_N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-4-羥基四氫峨洛_2-幾醯胺（1.37克，3.25毫莫耳，70%產 率），為灰白色固體。 參考例12
(2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唾-1-基）乙酿基 >4-胺基甲基 _N-(4-(4-氟基 笨氧基）苯基）四氫P比嘻-2-缓醯胺鹽酸鹽
三。坐-1-基）乙醯基)_4_氰基_N_(4_(4氟基苯氧基）苯基）四氫说η各 -2-叛醯胺(260毫克’0.599毫莫耳）、f _毫升）、氣化氮(4n， 在一氧陸圜中，16毫莫耳）及鈀/碳（1〇%，1〇〇毫克），並將 此口物置於氫大氣（氣瓶）下。將混合物於環境溫度下搜摔 18小時’㈣’及濃縮，而得粗製（2s，你识腿，从三唾小 基）乙醯基M-胺基甲基鄉(4_氟基苯氧基）苯基）四氮峨洛_2_ 羧醯胺鹽酸鹽（0.247克，〇·564毫莫耳）。 144050 ' 127- 201024285 實例1 2-(2-(1Η-β米嗤-5-基）乙 酿胺基氧基-Ν-(4-苯氧基苯基）丙 醯胺
苯氧基苯基）丙酿胺⑽毫克，0.42毫莫耳）、1H_咪唾冬基醋 酸鹽酸鹽⑻毫克，㈣毫莫耳）、HATU(l88毫克，〇5〇莫耳）© 及DMF (1毫升）。添加DIEA (37〇微升，2丄毫莫耳），並將混. 口物於％境溫度下攪拌18小時。使反應混合物於醋酸乙酯 ”去離子Η2 Ο之間作分液處理。分離水層，且以醋酸乙酯 萃取。將合併之有機層以5%氯化鋰（3χ5毫升）、以碳酸氫鈉 (2x5毫升）、接著去離子水（2χ5毫升）洗滌，及在真空中濃縮。 使產物自殘留物藉由製備型HPLC純化（醋酸銨/乙腈）。使經 純化之產物溶於曱醇中，並以鹼性樹脂使溶液中和，過濾， 於k瓶中’裝填按參考例5所製成之2胺基各节氧基_驛_ 及在真空中ί辰lig ’獲得化合物142，2-(2-(1Η-咪唾-5-基）乙醯胺 基）-3-爷氧基-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（118毫克，6〇%產率）， 為白色固體。^-NMR (400 MHz, CDCI3): 9.23 (s，1H)，7.53-7.40 (m， 4H), 7.35-7.27 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.77 (m，1H)，4.55 (dd，2H)，4.18 (dd, 1H)，3.70-3.58 (m，3H). MS (El)對 C2 7 H2 6 N4 〇4,實測值 471.0 (MH+)。 按實例1進行’但以⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氣苯氧基） 苯基）丙醯胺取代，獲得化合物145,⑸-2-(2-(1Η-咪唑-5-基）乙醯 144050 -128 - 201024285 胺基）-3-苄氧基-N-(4-(4-氣苯氧基）苯基）丙醯胺（250毫克， 71%)。主要異構物：1 H_NMR (4〇〇 MHz，DMs〇-D6) : σ 11.95 (br s， 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.05-6.98 (m, 5H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.73-3.63 (m，2H), 3.54-3.40 (m，2H). MS (El)對 C27H25C1N404，實測 值 505.0 (MH+)。 按實例1進行’但以⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-苯氧基苯基） 丙醯胺取代，獲得化合物143，（S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基）乙醯胺 基）-3-爷氧基-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（45毫克，20%)。] H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 9.23 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (dd, 2H), 4.18 (dd，1H)，3.70-3.58 (m，3H). MS 阳）對 C27H26N404，實測值 471.0 (MH+)。 按實例1進行’但以（S)-2-(lH-四唑-1-基）醋酸鹽酸鹽取代， 獲付化合物144，（S)-2-(2-(lH-ra °坐-1-基）乙酿胺基）-3-爷氧基 φ -N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（25 毫克，66%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 8.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (m, 9H), 7.13 (t, 1H), 6.99 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.62 (t, 1H). MS (El)對 C25H24N604實測值 473.1 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3-曱基異哼唑-5-基）醋酸鹽酸鹽取 代，獲得化合物185, 2-(2-(3-曱基異呤唑-5-基）乙醯胺基）-3-苄 氧基-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（125毫克，63%)。W-NMR (400 MHz, CDCI3) ： 8.40 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 8H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.73-4.53 (dd, 144050 -129- 201024285 2H)，3.98 (m，1H)，3.75 (s，2H)，3.60 (t，1H)，2.28 (s，3H). MS (EI)對 C2 8 H2 7 N3 〇5，實測值 486.0 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-((苯甲醯基）(甲基）胺基）醋酸鹽酸 鹽取代’獲得化合物194,⑶-2-{2-((苯曱醯基）(曱基）胺基）乙醯 胺基卜3-苄氧基善(4-苯氧基苯基）丙醯胺（63毫克，84%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53-7.30 (m, 11H), 7.10-6.92 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H) 4.10- 4.00 (m, 2H)，3.70 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). MS (EI)對 C32甩丨 N305， 實測值 538.0 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-(l-甲基-1H-咪唑-4-基）醋酸鹽酸鹽 取代’獲得化合物195,（S)-2-(2-(l-曱基-1H-咪唑-4-基）乙醯胺 基)-3-爷氧基-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（10.1毫克，8%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： σ 9.25 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 7H), 7.10- 7.59 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (d, 2H). MS (EI)對 C28H28N404，實測值 485.3 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(1-乙醯基四氫吡咯-2-基）醋酸鹽酸鹽 取代，獲得化合物193, 2-(2-(1-乙醯基四氫吡咯-2-基）乙醯胺 基)-3-芊氧基-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（11毫克，5%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) ： 〇 8.78 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 8H), 7.10- 6.94 (m, 5H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H). MS (EI)對 C29H31N305，實測值 502.0 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-(碟吩-2-基）醋酸鹽酸鹽取代，獲 144050 -130· 201024285 得化合物198，⑸-2-(2-(嘧吩-2-基）乙醯胺基）-3-芊氧基-N-(4-苯 氧基苯基）丙醯胺（80毫克，59%);主要異構物：W-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.28 (br s, 1H), 8.57-8.59 (d, 1H), 7.64-7.62 (d, 2H), 7.38-7.24 (m, 8H), 7.14-7.07 (t, 1H), 7.03-6.90 (m, 6H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H)，3.76 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H). MS (El)對 C28H26N204S，實測值 487.0 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-(2-氟苯基）醋酸鹽酸鹽取代，獲 得化合物196,（S)-2-(2-(2-氟苯基）乙醢胺基）-3-节氧基-N-(4-苯氧 基苯基）丙醯胺（165 毫克，48%)。W-NMR (400 MHz, CDC13): σ 8.43 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 10H), 7.18-7.04 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H). MS (El)對 C3〇H27FN204,實測值 498.9 (MH+)。
按實例1進行，但以（S)-2-(2,5-二氣苯基）醋酸鹽酸鹽取代， 獲得化合物199,⑸-2-(2-(2,5-二氣苯基）乙醯胺基）-3-苄氧基 瘳 -N-(4-苯氧基苯基）丙酿胺（60毫克，79%);主要異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.23 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.66-7.62 (d, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.13-7.08 (t, 1H), 7.03-6.96 (m, 4H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H). MS (El)對 C3 〇 H2 6 Cl2 N2 04,實測值 549,0 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-(lH-啕哚-4-基）醋酸鹽酸鹽取代， 獲得化合物197,⑸-2-(2-(1Η-啕哚-4-基）乙醯胺基）-3-芊氧基 -N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（hi毫克，80%)。1 H_NMR (4〇〇 MHz, CDC13) ： σ 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 14H), 144050 -131 - 201024285 7.12-7.07 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.55 (d, 1H)，4.00 (dd, 1H), 3.57 (t，1H). MS (El)對 C3 丨 H27N304，實測值 506.2 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(节氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物131，（S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基） 乙酿胺基）-3-罕氧基-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）丙酿胺（184毫 克 ’ 22%)。1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 11.94 (s，1H)，10.23 (s， 1Η), 8.43 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31-7.14 (m, 8H), 7.04-6.94 (m, 4H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.54-3.25 (m, 2H). MS ❿ (El)對 C2 7 H2 5 FN4 04，實測值 489.3 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-3-(4-氟基）爷氧基-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物133,（S)-2-(2-(lH-味唑 -5-基）乙醯胺基）-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 丙醯胺（24 毫克，8%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13): σ 9.27 (s, 1H)， 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.04-6.87 (m, 8H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.70-3.56 (m, 3H). q MS (El)對 C27H24F2N404，實測值 506.9 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-N-(4-苯氧基苯基）-5-苯基戊 醯胺取代，獲得化合物1，（S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基）乙醯胺基）-5-苯基-N-(4-苯氧基苯基）戊醯胺(4〇毫克，6%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 〇 9.17 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.98-6.86 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.68-2.51 (m，2H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 3H)· MS (El)對 C2 8 H2 8 N4 03，實測值 469.0 (MH+)。 144050 -132- 201024285 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-5-苯基戊醯胺取代，獲得化合物137,（S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基）乙醯 胺基）-5-苯基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）戊醯胺（69毫克， 84%)。1 H-NMR (400 MHz，DMS〇-D6) : σ 12.03 (s，1H)，10.18 (s，1H)， 8.32 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.30-7.13 (m, 7H), 7.06-6.94 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 4H). MS (El)對 C2 8 H2 7 FN4 03，實測值 487.1 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物132, (S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基）乙醯胺基）-3-(4-氟芊基氧基）-N-(4-(4-氯苯氧基）苯基）丙醯 胺（250 毫克，60%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 5 10.10 (s，1H)， 8.40 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 7H), 7.15-6.90 (m, 8H), 4.60.00 (m, 1H), 4.40 (s, 2H)，3.60-3.80 (m，4H). MS (El)對（：271124(：11^404實測值523 (MH+) 〇 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟 φ 基苯氧基）苯基）丙醯胺與2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽取 代，獲得化合物135，（5)-2-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醯胺基）-3-(4-氟卞基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酿胺（75毫克，55%)。 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： (5 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 7H), 7.15-6.90 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.60 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H). MS (El)對(：261123?21^5〇4實測值508 (MH+) 〇 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）丙醯胺與2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽取代，獲 144050 -133- 201024285 得化合物149,⑸-2-(2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醯胺基）-3-芊氧基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（45毫克，66%)。主要異構 物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.26 (br s，1H)，8.84-8.78 (d, 1H), 8.48 (s, 1H) 7.96 (s, 2H), 7.63-7.59 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.54 (s，2H)，3.69-3.67 (d，2H). MS (El)對 C26H24FN504，實測值 490.0 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(节氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）丙醯胺與3,5-二曱基異呤唑-4-基胺甲基酸鹽酸鹽取® 代’獲得化合物172,⑸-2-(3-(3,5-二甲基異呤唑-4-基）脲基）-3-亨氧基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺。主要異構物： Ή-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 11.99 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.40-8.38 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.19 (m, 8H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.94-6.76 (m, 3H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H)，2.06 (s, 3H). MS (El)對 C2 8 H27 FN4 04，實測值 503.0 (MH+)。 按實例1進行’但以⑸-2-胺基-3-(卞氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧❹ 基）苯基）丙醯胺與2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽取代，獲 得化合物138,（S)-2-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺。1 H-NMR (400 MHz，CDC13): σ 8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 7H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 4H), 5.29-5.20 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 3H), 4.53 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H)，3.53 (t，1H). MS (El)對 C26H24FN504，實測值 489.9 (MH+)= 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-N-(4-(4-氯笨氧基）苯基）-4-笨 144050 -134- 201024285 基丁醯胺取代，獲得化合物157,⑸-2-(2-(1Η-咪唑-5-基）乙醯胺 基）-N-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_4_苯基丁醯胺（89毫克，23%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.23 (s, 1Η), 8.52 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 4H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 2H). MS (El)對 C27H25C1N403，實測值 489.2 (MH+) 〇 按實例1進行，但以（S)-4-胺基-5-(4-(4-氟基苯氧基）苯基胺 β 基）-5-酮基戊基胺基甲酸芊酯與以出丄以-三唑小基）醋酸鹽 酸鹽取代，獲得化合物165,（S)-4-(2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）乙醯胺 基）-5-(4-(4-氟基笨氧基）苯基胺基>5_酮基戊基胺基甲酸苄酯 (90.1 毫克，20%)。iH-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.19 (s，1H)， 8.69 (d，1Η)，8.48 (s，1Η)，7.96 (s，1Η)，7.60 (d，2Η)，7.39-7.29 (m，5Η)， 7.21 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 5.00-4.97 (m, 4H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 2H), 1.75-1.39 (m, 4H). MS (El)對 C29H29FN605，實測 值 560.9 (MH+)。 φ 按實例1進行，但以1-(4-氣苄基）-5-酮基四氫吡咯-3-羧酸鹽 酸鹽取代，獲得化合物29, N-(3-(爷氧基)-1-酮基-1-(4-苯氧基苯 基胺基）丙-2-基）-1-(4-氯罕基）-5-_基四氫p比洛_3_叛醯胺^ ms (EI)對 C3 4 H3 2 C1N3 〇5 實測值 598.4 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2-氟苯基）醋酸鹽酸鹽取代，獲得化 合物183，3-(苄氧基）-2-(2-(2-氟苯基）乙醯胺基;苯氧基笨 基）丙醯胺。MS (EI)對 C3 〇 H2 7 FN2 04 實測值 499.4 (MH+)。 按實例1進行，但以1H-吲哚-4-羧酸鹽酸鹽取代，獲得化 合物184，N_(3~(节氧基）小酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙_2_ 144050 -135- 201024285 基）_1H_P?卜朵冰羧醯胺。MS (EI)對C31H27N304實測值506.4 (MH+)。 按實例1進行’但以2_曱基硫代吡啶_3_羧酸鹽酸鹽取代， 獲得化合物28, N-(3-(罕氧基)-1-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙 _2_基）-2-(曱硫基）菸鹼醯胺。MS (EI)對C29H27N304S，實測值 514.4 (MH+) 〇 按實例1進行，但以3-苯基-2R-羥基丙酸鹽酸鹽取代，獲 得化合物27, 3-(芊氧基)-2-((R)-2-羥基-3-苯基丙醯胺基)-N-(4-苯 氧基苯基}丙醯胺。MS (EI)對C3 , Η30Ν2Ο5實測值511.4 (MH+)。® 按實例1進行’但以2-(2-羥基苯氧基）醋酸鹽酸鹽取代，獲 得化合物26, 3-(芊氧基)-2-(2-(2-羥基苯氧基）乙醯胺基)-N-(4-苯 氧基苯基）丙醯胺。MS (EI)對C3〇H28N206實測值513.4 (MH+)。
按實例1進行，但以2S-乙醯氧基丙酸鹽酸鹽取代，獲得 化合物25，醋酸（2S)-l-(3-(芊氧基）-1-酮基-1-(4-苯氧基笨基胺 基）丙-2-基胺基）小酮基丙烷-2-基酯。MS (EI)對C27H28N206實 測值 477.3 (MH+)。 A 按實例1進行，但以2-(2-氯苯基）-2R-羥基醋酸鹽酸鹽取 代，獲得化合物24, 3-(苄氧基）-2-((R)-2-(2-氣苯基）-2-經基乙醯 胺基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺。MS (EI)對C3〇H27C1N205實測 值 531.3 (MH+)。 按實例1進行，但以四氫呋喃-2R-羧酸鹽酸鹽取代，獲得 化合物23,（2R)-N-(3-(苄氧基）-1-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙 -2-基）四氫吱σ南-2-叛醢胺。MS (EI)對C2 7 H2 8 N2 05實測值461.2 (MH+)。 144050 -136- 201024285 按實例1進行，但以3,3,3_三氟丙酸鹽酸鹽取代，獲得化合 物22, N-(3_(节氧基H-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙-2-基）-3,3,3-二氟丙醯胺。MS (EI)對 C25H23F3N204實測值 473.3 (MH+)。 按貫例1進行，但以3_環丙基羰基丙酸鹽酸鹽取代，獲得 化合物186, N-(3-(字氧基）小酮基小⑷苯氧基苯基胺基）丙_2_ 基）-4-環丙基斗酮基丁醯胺。MS (EI)對C29H3〇N2〇5實測值 487.3 (MH+) 〇 按實例1進行’但以2-溴基-5-氟笨甲酸鹽酸鹽取代’獲得 化合物21，Ν'(3·(苄氧基H-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙-2-基）-2->臭基-5-氟基笨曱醯胺。MS (EI)對C29H24BrFN2〇4實測值 563.2 (MH+)。 按實例1進行’但以吲哚_6_羧酸鹽酸鹽取代，獲得化合物 187’ 苄氧基H-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙-2-基）-1H-吲 嘴-6-叛酿胺。MS (EI)對 C3 丨 H2 7 N3 04 實測值 506.3 (MH+)。 按實例1進行，但以氫茚_2_羧酸鹽酸鹽取代，獲得化合物 φ 188, N-(H苄氧基H-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙-2-基)-2,3-二 氫-1H-茚-2-羧醯胺。MS (EI)對 C32H3〇N204 實測值 507.4 (MH+)。 按實例1進行，但以吲哚-5-羧酸鹽酸鹽取代，獲得化合物 20，N-(3-(苄氧基）小酮基小(4-苯氧基苯基胺基）丙_2-基）-lH-吲 哚-5-羧醯胺。MS (EI)對 C3 i H2 7 N3 04 實測值 506.3 (MH+)。 按實例1進行，但以3-曱基-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽取代，獲 得化合物189, N-(3-(节氧基)-1-酮基-1-(4-苯氧基苯基胺基）丙-2-基）-3-曱基-2-硝基苯曱醯胺。MS (EI)對C30H27N3O6實測值 526.3 (MH+)。 144050 •137- 201024285 按實例1進行，但以2-甲磺醯基醋酸鹽酸鹽取代，獲得化 合物19, 3-(羊氧基）_2_(2_(甲磺醯基）乙醯胺基）善(4_苯氧基苯 基）丙醯胺。MS(EI)對C25H26N206S,實測值483.2 (MH+)。 按實例1進行，但以5-甲基菸鹼酸鹽酸鹽取代，獲得化合 物18, N-(3-(爷氧基）小酮基小(4-苯氧基苯基胺基）丙_2_基）_5-甲 基於醯胺。MS (EI)對 C2 9 H2 7 N3 04 實測值 482.3 (MH+)。 按實例1進行，但以2,5-二氣苯基醋酸鹽酸鹽取代，獲得 化合物190, 3-(节氧基)-2-(2-(2,5-二氣苯基）乙醯胺基）-N-(4-苯氧 基苯基）丙醯胺。MS (EI)對C3〇H26C12N204實測值549.3 (MH+)。⑩ 按實例1進行’但以4-乙醯氧基苯甲酸鹽酸鹽取代，獲得 化合物17，醋酸4-(3-(爷氧基）·1-酮基-1-(4-苯氧基笨基胺基）丙 -2-基胺甲醯基）苯酯。MS⑽對C3iH28N2〇6實測值5253 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2-羥苯基）-2-羥基醋酸鹽酸鹽取代， 獲传化合物16，3-(卞氧基）-2-(2-^基-2-(2-經苯基）乙酿胺基）-Ν-
β-苯氧基 苯基）丙 醯胺。 MS (EI) 對 （：3()1128叫〇6 實測值 5133 (MH+) 〇 按實例1進行’但以6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）己 酸鹽酸鹽取代，獲得化合物15, N_(3_(节氧基）_!_酮基小(4_苯氧 基笨基胺基）丙-2-基）-6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）己 醯胺。MS (EI)對 C3 2 H3 3 N3 06 實測值 556.4 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(嗅喃-2-基）-2-酮基醋酸鹽酸鹽取代， 獲得化合物14, 3-(芊氧基）-2-(2-(吱喃-2-基>2-酮基乙醯胺基）-N-(4_苯氧基苯基）丙醯胺。MS (EI)對C28H24N206實測值485.3 144050 -138 - 201024285 (MH+) 〇 按實例1進行，但以3S-苯基-3-羥基丙酸鹽酸鹽取代，獲 得化合物13, 3-(芊氧基）-2-((S)-3-羥基-3-苯基丙醯胺基）-N-(4-苯 氧基苯基）丙醯胺。MS (EI)對C32H32N204實測值509.4 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3-氯基-2-氟苯基）醋酸鹽酸鹽取代， 獲得化合物191, 3-(苄氧基）-2-(2-(3-氯基-2-氟苯基）乙醢胺 基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺。MS (EI)對C3〇H26C1FN204實測值 533.3 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(5-氯基-2-氟苯基）醋酸鹽酸鹽取代， 獲得化合物192, 3-(苄氧基）-2-(2-(5-氣’基-2-氟苯基）乙醯胺基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺^ MS (EI)對C30H26ClFN2O4實測值 533.3 (MH+) 〇 按實例1進行，但以2-(1,2,4)-三唑-1-基醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺取代，獲得化合物 146，（S)-2-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-笨氧 ❷ 基苯基）丙醞胺（106 毫克，82%)。W-NMR (400 MHz，CDC13): Ο 8.69 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39-7.25 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 4), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.76 (d，1H)，4.65 (d，1H), 4.25 (dd, 1H), 3.78 (dd，1H). MS (EI)對 C2 6H25N504，實測值472.1 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(3-氣基-4-苯氧 基苯基）丙醯胺取代’獲得化合物147，⑸-2-(2-(1Η-咪唑-4-基） 乙醯胺基)-3-(芊氧基)-N-(3-氯基-4-笨氧基笨基）丙醯胺（394毫 克，46%)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 10.41 (s，1H)，8.45 (d， 144050 •139- 201024285 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.25 (m, 7H), 7.13 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.73-3.32 (m，4H). MS (El)對 C2 7 H2 5 C1N4 04，實測值 504.9 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(羊氧基）-N-(4-芊基苯基） 丙醯胺取代’獲得化合物200, (S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯胺 基)-3-(芊氧基)-Ν-(4-φ基苯基）丙醯胺（225毫克，47%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 0 11.95 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 9H), 6.96 (s, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.71-3.61 (m，2H)，3.51-3.32 (m，2H). MS (El)對 C2 8 H2 8 N4 03，實測值 469.3 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2,4-二酮基四氫咪唑-l-基）醋酸鹽酸 鹽與（S)-2-胺基-3-(T氧基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺取代，獲 得化合物201, (S)-3-(芊氧基）-2-(2-(2,4-二酮基四氫咪唑-1-基）乙 酿胺基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（54.1毫克，45%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： 〇 10.62 (d, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), Ί39-126 (m, 6H), 7.10 (t, 1H), 7.02-6.96 (m, 4H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H)，2.73-2.63 (m，1H). MS (El)對 C2 7 H2 6 N4 06，實測值 503.1 (MH+)。 按實例1進行’但以（S)-2-胺基-3-(节氧基)-N-(4-(3-氣苯氧基） 苯基）丙醯胺取代，獲得化合物148,（s)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯 胺基）-3-(罕氧基）_ν·(4-(3-氯苯氧基）苯基）丙醯胺（235毫克， 51%);主要異構物：iH_NMR(4〇〇MHz DMS〇D6): σ 1〇32(brs， 1H), 8.48 (d, 1H), 7.69-7.66 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.36 (t, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.17-7.15 (d, 1H), 7.09-7.07 (d, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.94- 201024285 6.91 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.52-3.39 (m，2H). MS (El)對 C2 7 H2 5 C1N4 〇4,實測值 505.0 (MH+)。 按實例1進行’但以（S)-2-胺基-3-(;氧基）-N-(4-(4-曱氧基苯 氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物202,⑸-2-(2-(1Η-咪唑-4-基）乙醯胺基）-3-(芊氧基）-N-(4-(4-曱氧基苯氧基）苯基）丙醯胺 (251 毫克，63%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.2 (s，1H), 8.39 (d，1Η)，7.59-7.54 (m，3Η)，7.31-7,21 (m，5Η)，6.94-6.82 (m，7Η)，4.69-4.64 (m，1H)，4.50 (s，2H)，3.70 (s，3H)，3.68-3.61 (m, 2H)，3.49-3.38 (m，2H). MS (El)對 C2 8 H2 8 N4 05，實測值 501.2 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(3,5~二曱基異呤唑-4-基）醋酸鹽酸鹽 與（S)-2-胺基-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代，獲得化合物150, (S)-3-(芊氧基）-2-(2-(3,5-二曱基異咩唑-4-基）乙醯胺基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（48毫克，72%); 主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.22 (br s, 1H)， 8.52-8.50 (d, 1H), 7.63-7.60 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), ❹ 7.03-6.98 (m, 4H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). MS (El)對 C29H28FN305，實測值 518,0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基）醋酸鹽酸 鹽與（S)-2-胺基-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基笨氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物151，（S)-2-(2-(lH-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基）乙醯胺 基）-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（41毫克， 59%);主要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSOD6): σ 10.25 (br s， 1H), 9.04-9.02 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.64-7.60 (d, -14i - 144050 201024285 2H), 7.53-7.49 (t, 1H), 7.41-7.38 (t, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.05-6.98 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.73-3.72 (d, 2H)‘ MS (El)對 C30H26FN5O4，貫測值 540.0 (MH+)。 按實例1進行’但以（S)-3-(字氧基）-2-(甲胺基）-N-(4-苯氧基苯 基）丙醯胺取代，獲得化合物203,（S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）-N-曱 基乙酿胺基）-3-(罕氧基）-N-(4-苯氧基苯基）丙醯胺（55毫克， 22%)。旋轉異構物之 1:1 混合物.1 H_NMR (4〇〇 MHz，DMSO-D6): σ 12.3 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40-7.27 (m, 14H), 7.14-7.09 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 9H), 5.35-5.30 (m, 2H), 4.62-4.48 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.75 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2·70 (s，3H). MS (El)對 C2 8 H2 8 N4 04，實測值 485,2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）醋酸鹽酸鹽 與（S)-2-胺基-3-(宇氧基>N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醢胺取 代’獲得化合物152,（S)-3-(芊氧基）-2-(2-(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）乙酿胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（28毫克， 42%);主要異構物：1 H_NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 D6) : σ u 96 扣 s， 1H) 10.20 (br s, 1H), 8.12-8.10 (d, 1H), 7.63-7.59 (d, 2H), 7 33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.68-3.61 (d，2H), 3.22 (s, 2H)，2.07 (s, 6H). MS 〇EI)對 C2 9 H29FN404, 實測值 517.0 (MH+)。 按貫例1進行’但以2-(4-甲基-i,2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑸-2-胺基-3-(爷氧基)_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物153，⑸-3-(羊氧基）_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2- 144050 •142- 201024285 (4-曱基-1H-1，2,3-三唑-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（13毫克，18%); 主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 10.24 (br s，1H)， 8.84-8.82 (d, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.63-7.59 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70-3.68 (d, 2H), 2.23 (s，3H). MS (El)對 C27H26FN504，實測 值 504.0 (MH+) 〇 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-N-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-3-苯 基丙酿胺取代，獲得化合物2〇4,（s)-2-(2-(1H-咪唑-5-基）乙醯胺 泰 基）-N-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_3_苯基丙醯胺（21毫克，4%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： ο 11.98 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 4H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.93-2.82 (m，1H). MS 出1)對 C26H23C1N403，實測值 474.9 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(3-氣基-4-(4-氣 φ 苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物154,（S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙酿胺基）-3-(苄氧基）-N-(3-氯基-4-(4-氯苯氧基）苯基）丙醯 胺（105 毫克，40%);主要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 11.96 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 8.49-8.47 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.50 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 5H), 7.23-7.20 (d, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H)，3.53-3.35 (m，2H). MS 氏I)對C27H24C12N404，實測值 539.0 (MH+) 〇 按實例1進行，但以2-嗎福淋-4-基醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基 144050 -143- 201024285 -3-(爷氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合 物155,（S)-3-(罕氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）_2_(2_嗎福啉基 乙醯胺基）丙醮胺（23毫克，17%);主要異構物：1 h_nmR (400 MHz, DMSO-D6) : 〇 10.20 (br s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.61-7.57 (d, 2H)，7.33-7.26 (m，5H)，7.23-7.19 (t，2H)，7.04-6.97 (m，4H)，4.72-4.67 (m， 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.59-3.57 (t, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H). MS ㈤）對 C28H30FN3O5，實測值 508.0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-六氫吡畊-1-基醋酸鹽酸鹽與⑸胺 基-3-(宇氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化 合物205,（S)-3-(芊氧基)善(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_2_(2_(六氫吡 **井-1-基）乙醢胺基）丙酿胺（15毫克，11%);主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.18 (br s, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.61-7.57 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.77-2.75 (t, 4H), 2·42 (s，4H)，1.91 (s, 1H). MS (H^iC28H3iFN404,實測值 507.0 (MH+) 〇 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(苄氧基）-N-(4-(5-溴基嘧唑 -2-基氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物156, (S)-2-(2-(lH-咪唑 -4-基）乙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(5-溴基噻唑-2-基氧基）苯基） 丙醯胺（170 毫克 ’ 69%)。W-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 11.92 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.46 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 7H), 6.91 (br s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.49-4.45 (m，2H), 3.74-3.56 (m, 3H). MS (El)對 C24H22BrN504S，實 測值 556.2 (MH+)。 144050 201024285 按實例1進行，但以3-(m-咪唑-5-基）丙酸鹽酸鹽與（S)-2-胺 基-3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酿胺取代，獲得化 合物207,⑸-2-(3-(1Η-咪唑-5-基）丙醯胺基）-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）丙醯胺（18.4毫克，5%)。iH-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： σ 10.19 (s, 1Η), 8.29 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 6H), 7.01-6.94 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.50 (s, 2H)，2.73-2.67 (m, 2H)，2.48-2.43 (m，4H). MS (El)對 C28H27FN404, 實測值 503.2 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-3-(苄氧基)-N-(4-(環己基氧基） 苯基）丙醯胺取代，獲得化合物208,（S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基）乙醯 胺基）-3-(芊氧基）善(4-(環己基氧基）苯基）丙醯胺（70毫克， 60%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 8.95 (s，1H)，7.70-7.50 (m，2H)， 7.37-7.25 (m, 7H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H)，3.68-3.59 (m, 4H)，1.20-1.80 (m, 10H). MS (El)對 c2 7 H3 2 N4 〇4 實測值 477 (MH+)。 按實例1進行’但以3-二甲胺基丙酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基 -H爷氧基）-N-(4-(4-氣苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物 209,（S)-3-(爷氧基)·ν_(4-(4-氯苯氧基）苯基)-2-(3-(二甲胺基）丙醯 胺基）丙醯胺（6毫克，1〇%);主要異構物：iH_NMR (4〇〇 MHz， DMSO-D6) : 〇 10.15 (br s, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 7.65-7.61 (d, 2H), 7.42-7.39 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 4H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.65-3.64 (d, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.33-2.30 (m，2H)，2.12 (s，6H). MS (El)對 C27H3〇C1N304，實測值 496.0 (MH+) 〇 144050 •145- 201024285 按實例1進行，但以⑸-2-胺基-3-(字氧基）-N-(4-(對-曱苯基氧 基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物158, (S)-2-(2-(lH-咪唑-5-基） 乙酿胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(對-甲苯基氧基）苯基）丙醯胺（136 毫克，28%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13): σ 9.18-9.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 6H), 7.12 (d, 2H), 6.96-6.87 (m, 4H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H)，2.32 (s，3H). MS (El)對 C28H28N404,實測值 485.3 (MH+) ° 按實例1進行，但以2-(吡畊-2-基）醋酸鹽酸鹽與⑸_2-胺基© -3-(罕氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合 物159,（S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-2-(2-(峨畊-2-基） 乙醯胺基）丙醯胺（66 毫克，46%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13): σ 8.63-8.44 (m, 4H), 7.40-7.19 (m, 9H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.64 (dd, 1H). MS (El)對 C2 8 H2 5 FN4 04，實測值 501.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-嗎福啉-4-基醋酸鹽酸鹽與（s)-2-胺基 〇 -3-(4-氣卞基氧基）-N-(4-(4-l基苯乳基）苯基）丙酿胺取代，獲 得化合物210,（S)-3-(4-氟芊基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-嗎福，林基乙醯胺基）丙醯胺（60毫克，55%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 7H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 6H), 3.20-3.10 (s, 2H), 2.60-2.45 (m，4H). MS (El)對 C28H29F2N305 實測值 526 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(lH-咪唑-4-基）-2-曱基丙酸鹽酸鹽與 ⑸-2-胺基-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 144050 -146- 201024285 取代，獲得化合物161，（S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）-2-曱基丙醯胺 基）-3-(4-氟苄基氧基）_n_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（92.2毫 克，60%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13): <5 9.31 (s，1H)，8·32 (br s，1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.02-6.88 (m, 7H), 6.83 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.63 (dd，1H), 1.56 (s，3H)，1.55 (s, 3H). MS (El)對(：29吒9?2]^404實測值 535 (MH+)。 _ 按實例1進行’但以（S)-2-胺基-3-(罕氧基）-N-(4-(宇氧基）苯 基）丙醯胺取代，獲得化合物211，（S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯胺 基）-3-(+氧基）-N-(4-(爷氧基）苯基）丙醢胺（40毫克，41%)。 1H-NMR (400 MHz, CDC13 )： σ 7.55 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 6H), 7.35-7.26 (m, 6H), 6.94-6.90 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.71 (dd, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.98 (dd，1H)，3.66 (dd，1H), 3.60 (s，2H). MS (El)對 C28H28N404，實 測值 485.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(5-氟基-1H-吲哚-3-基）醋酸鹽酸鹽與 ❹ ⑸-2-胺基-3-(爷氧基>N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物212,（S)-3-(辛氧基）-2-(2-(5-氟基-1H-吲哚-3-基）乙醯 胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺(78毫克，70%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.98 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.39-7.16 (m, 9H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 1H)，4.75-4.67 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70-3.53 (m，4H). MS (El)對 C32H27F2N304，實測值 555.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-咪唑-4-基）-2-曱基丙酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 144050 •147- 201024285 獲得化合物213，⑸-2-(2-(1Η-咪唑-4-基）-2-甲基丙醯胺基）-3-(芊 氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（93.4毫克，58%)。 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 9.30 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 1.56 (s，3H), 1.55 (s, 3H). MS (El)對 C29H30FN4O4 實測值 517 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2-曱基-1H-咪唑-4-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(节氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物162,（S)-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(2-曱基-1H-咪唑-4-基）乙醯胺基）丙醯胺（52毫克，7%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.19 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.32-7.18 (m, 6H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.74 (br s, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.52 (s，2H)，3.67-3.54 (m，4H)，2.20 (s，3H). MS 阳）對 C28H27FN404, 實測值 503.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑸胺基-H罕氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物214,⑸-3-(罕氧基）-2-(2-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）乙 酿胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（25.7毫克，65.6%); 主要異構物：1 H_NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.21 (s，1H)，7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.56 (d, 2H)，1.72 (s，1H). MS 氏I)對 C28H28FN304，實測值 490.5 (MH+) 〇 144050 148 - 201024285 按實例1進行’但以2-(四氫吡咯-1-基）醋酸鹽酸鹽與⑸_2_ 月女基-3-(+氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酿胺取代，獲得 化合物215,（S)-3-(爷氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(四氫 吡咯-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（29.4毫克，74.8%);主要異構物： ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： a 10.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.31 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.99-4.03 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.52
(s, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.55 (d, 4H), 1.72 (m, 4H). MS (El)對 C2 8 H3 〇 FN3 04，實測值 492.5 (MH+)。 馨一 按貫例1進行’但以2-(4-苯基六氫p比哨 -1-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)，2-胺基-3-(罕氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物225, (S)-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(4-苯基六氫吡畊_丨_基）乙醯胺基）丙醯胺（13 4毫克，28 7%);主 要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 10.23 (s，1H), 8.02 (s， 1Η), 7.60 (d, 2H), 7.28-7.29 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 5H), 6.99-7.04 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.13 ❹（m，4H)，3.07 (s，2H)，2.63 (m, 4H). MS (El)對 C3 4H3 5 FN4 04，實測值 583.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(2-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）醋酸 鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺取代，獲得化合物217,（S)-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-2-(2-(4-(2-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙醢胺基）丙醯胺（19 毫克，38.8%);主要異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.23 (1Η), 5.02 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.25-4.30 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 3H), 4.00-7.04 (m, 3H), 6.85-6.98 (m, 5H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s.2H), 3.80 144050 -149- 201024285 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.62 (m, 4H). MS (El)對 C3 5 H3 7 FN4 05，實測值 613.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(4-(4-說苯基）六氫p比α井小基）醋酸鹽 酸鹽與⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代，獲得化合物218,⑸-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）-2-(2-(4-(4-氟苯基）六氫P比畊-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（13 3毫 克，27.7%);主要異構物：〗H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 6H), 6.92-6.95 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72-3.80 (m，2H), 3.07 (m, 6H)，2.59-2.65 (m, 4H). MS (El)對 C34H3 4 F2N404, 實測值 601.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2,6-二曱基嗎福淋基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(节氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物265，（2S)-3-(苄氧基）-2-(2-(2,6-二曱基嗎福啉基）乙 醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酿胺（ΐΐ·ι毫克，25.9%); 主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.20 (s，1H), 7.98 (d, 1H)} 7.60 (d, 2H), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.69-4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.54-3.5 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 2H), 2.74 (dd, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), l.〇〇 (dd, 6H). MS (El)對 C3 〇 H3 4 FN3 05，實測值 536.6 (MH+)。
按實例1進行’但以2-硫代嗎福基醋酸鹽酸鹽與⑸_2_胺 基-3-(芊氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化 合物266, (5)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）_2_(2_硫代嗎 福p林基乙醯胺基）丙酿胺（14.2克’ 33.9%);主要異構物：1 H-NMR 144050 -150- 201024285 (400 MHz, DMSO-D6) ： 〇 10.21 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.68-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.67-2.73 (m, 4H), 2.60-2.63 (m，4H). MS (El)對 C28 H3 〇 FN3 04 S,實測值 524.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2,3-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基）醋酸鹽酸 鹽與（S)-2-胺基-3-(字氧基）_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物219，（2S)-2-(2-(2,3-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基）乙醯 0 胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（21,7毫 克 ’ 48.1%);主要異構物：1 H_NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_D6): σ 1〇 21 (s, 1Η), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 5H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.68-4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.69-3.79 (m, 2H)，3.00 (s，2H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.63-2.65 (m，4H). MS (El)對 C31H3 4 FN3 06，實測值 564.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(4-甲基六氫吡啶-1-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑶-2-胺基-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， # 獲得化合物丨3〇,（S)-3-(辛氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-2-(2-(4-曱基六氫吡啶-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（19.2毫克，46.2%);主 要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 10.21 (s，1H)，7.94 (d， 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68-.80 (m, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.30-1.33 (m, 1H), 1.13-1.19〇11，211)，0.89(山3«〇.]^邱）對(：3(^341^304，實測值520.6 (MH+) ° 按實例1進行，但以2-(4-苄基六氫吡啶-1-基）醋酸鹽酸鹽與 144050 -151 · 201024285 (S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酸胺取代， 獲得化合物220,（S)-3-(爷氧基）-2-(2-(4-芊基六氫吡啶-1-基）乙醯 胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（21·4毫克，44.9%);主 要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.21 (s，1Η), 7.93 (d， 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26-7.34 (m, 7H), 7.14-7.24 (m, 5H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 3H), 1.17-1.24 (m, 2H). MS (El)對 C36H38FN304，實測值 596.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基）醋酸鹽® 酸鹽與（S)-2-胺基-3-(宇氧基）-N-(4-(4-氟基笨氧基）苯基）丙醯胺 取代’獲得化合物126,（S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-|L基苯氧基）苯 基）-2-(2-(4-〇比啶-2-基）六氫吡畊_ι_基）乙醯胺基）丙醯胺（15 7 克，33.6%);主要異構物：iH_NMR(4〇〇MHz, DMS〇D6): σ 1〇23
(s, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.47-3.49 Q (m, 4H)，3.06 (s’ 2H), 2.55-2.59 (m，4H). MS (El)對 C3 3 H3 4 FN5 04，實 測值 584.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2_(3,4_二氫異喹啉_2(m)_基）醋酸鹽酸鹽 與2胺基卞氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物221，⑸各(爷氧基）_2_(2_α4_二氫異喳啉_2(m)- 基）乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（15 6毫克， 35.2%)，主要異構物：1h nmr (4〇〇 mHz, : 口 1〇 2〇 1Η), 8.03 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, 5H), 7.19-7.21 (m, 2H), 144050 -152- 201024285 7.12-7.15 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H). MS(EI：^iC33H32FN304:554.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(—氮七圜烷-1-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑸-2-胺基-3-(辛氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物128,（S)-2-(2-(—氮七圜烷-1-基）乙醯胺基氧 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（21.7毫克，52.2%);主要 異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : 10.22 (s，1H)，7.99 (d，1H) Ο 7.60 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.67-3.79 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 4H), 1.55-1.60 (m, 8H). MS (El)對 C3〇H34FN304,實測值 520.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(八氫異喳啉-2(1H)-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(节氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物222，（2S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基笨氡基）苯 基）-2-(2-(八氫異喹啉_2(1H)_基）乙醯胺基）丙醯胺（20.6毫克， Φ 46%);主要異構物：！H-NMR (400MHz，DMSO-D6): 10.21 (S，1H)， 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29-7.31 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.29-3.79 (m, 2H), 2.77-3.01 (m, 2H), 2.63-2.73 (m，2H)，2.01-2.99 (m, 2H)，0.81-1.86 (m，12H). MS (El)對 C3 3 H3 8 FN3 04，實測值 560.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(吃喃-2-羰基）六氫吡畊-1-基）醋酸 鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺取代’獲得化合物223,（S)-3-(节氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-2-(2-(4-(呋喃_2_羰基）六氫吡畊小基）乙醯胺基）丙醯胺 144050 -153- 201024285 (17 毫克，35.4%);主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): 10.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26-7.31 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 5H), 6.63 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 4H). MS (El)對 C3 3 H3 3 FN4 06，實測值 601.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(2-氟苯基）六氫吡畊-l-基）醋酸鹽 酸鹽與（S)-2-胺基-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代，獲得化合物127,（S)-3-(节氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）-2-(2-(4-(2-氟苯基）六氫吡畊-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（131毫 克，27.3%);主要異構物：Ih-NMR (400 MHz，DMSO-D6): 10.23 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 6H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H)，3.07 (d，2H), 3.00 (m, 4H), 2.63 (m, 4H). MS (El)對 C34H34F2N404，實測值 601.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(4-曱氧苯基）六氫吡畊基）醋酸 鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(爷氧基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺取代，獲得化合物224,（S)-3-(节氧基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基） 笨基）-2-(2-(4-(4-曱氧苯基）六氫峨畊-1-基）乙醯胺基）丙醢胺 (17.2 克，35.1%);主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30-7.65 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 6.87-6.90 (d, 2H), 6.81-6.84 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (m, 4H)，2.59-2.67 (m, 4H). MS (H〇 對 035%7?仏05，實測值613.6 (MH+)。 144050 -154- 201024285 按實例1進行，但以（2S，3S)-3-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 四氫p比咯-2-羧醯胺取代’獲得化合物163,（2s，3S)-1-(2-(1H-咪唑 -4-基）乙酿基）-3-罕基-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）四氫p比η各_2_緩 醯胺（95毫克，60%)。主要異構物：Ih-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 12.28 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 3H), 7.33-7.15 (m, 7H), 7.05-6.92 (m, 5H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.76-3.45 (m, 5H), 2.74-2.54 (m, 4H), 1,98-1.87 (m, 2H)· MS (El)對 C29H27FN403，實測 值 499.0 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙胺基）醋酸鹽酸鹽 與⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物216,⑸-2-(2-(2-(1Η-咪唑-4-基）乙胺基）乙醯胺 基）-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（11.2毫克， 26.3%) ° 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.24 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.19 (t, 2H), 7.02 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), ❹ 2.64 (m，2H〇. MS (El)對 C29H3〇FN504 : 532.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(4-(4-乙醯基苯基）六氫吡畊-1-基）醋 酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(罕氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙 醯胺取代，獲得化合物229,（S)-2-(2-(4-(4-乙醯基苯基）六氫吡 畊-1-基）乙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺（10.2毫克，20.4%)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6): σ 10.23(s， 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (m, 7H), 7.01 (m, 6H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.07 (s, 2H), 2.61 (m，4H)，2.46 (s，3H). MS (El)對 C36H37FN405 : 625.6 (MH+)。 144050 -155- 201024285 按實例1進行，但以2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）醋酸鹽酸鹽 與（S)-2-胺基-3_(节氧基）_Ν_(4_(4·氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物230,（S)-2-(2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）乙醯胺 基）-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（13.4毫克， 31.3%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10·22 (s，1H)，8.03 (d，1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.00 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.41 (m, 4H).MS(EI：^C29H31FN405:535.4 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(3·(二乙基胺甲醯基）六氫吡啶小基）® 醋酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 丙酿胺取代，獲得化合物231，l-(2-((S)-3-(爷氧基）-1-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基胺基）-1-酮基丙烷-2-基胺基）-2-酮基乙基）-N，N-二 乙基六氫吡啶-3-羧醯胺（20.2毫克，41.8%)。1 H-NMR (400 MHz， DMSO-D6)： σ 10.22 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.00 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.06 (m, 3H), 0.93 (m, 3H). Q MS(EI)SC34H41FN4O5:605.8 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(3-甲基六氫吡啶-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物46,（2S)-3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(3-曱基六氫吡啶-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（17.8毫克，42.8%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.20 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.58 (m, 5H), 0.81 144050 -156- 201024285 (m，4H). MS (EI)對 C3〇H34FN304 : 520.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(八氫喹啉-l(2H)-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-|L基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物45, (2S)-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(八氬喳啉-1(2H)-基）乙醢胺基）丙醯胺（20.1毫克，44.9%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.22 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.02 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), ^ 3.34 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.42 (m，llH).MS(EI；^iC33H38FN3O4:560.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2-甲基四氫吡咯-1-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑸-2-胺基-3-(字氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物63,（2S)-3-(苄氧基）-Ν-(4·(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(2-曱基四氫吡咯-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（19毫克，47%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.22 (s, 1Η), 7.93 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 4.73 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), Φ 3.69 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (iru 1H), 1.67 (m, 2H)，1.33 (m, 1H)，1,03 (d, 3H)· MS (El)對 C29H32FN304 : 506.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(四氫吡咯-1-基）六氫吡啶-l-基）醋 酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(字氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙 醯胺取代，獲得化合物43,⑸-3-(节氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-2-(2-(4-(四氫吡咯小基）六氫吡啶小基）乙醯胺基）丙醯胺 (22.1 毫克，48.1%)。1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.22 (s，1H)， 7.96 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 4.68 144050 -157· 201024285 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 5H), 1.44 (m, 2H). MS(EI：^C33H39FN404:575.8 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(3-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）醋酸 鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺取代’獲得化合物42,（S)-3-(芊氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）-2-(2_(4_(3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（15.7 毫克，32%)。Ih-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.22 (s，1H)，8.01 ❹ (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26 (m, 7H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.61 (m, 4H). MS (El)對 C35H37FN4〇5 : 613.7 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(4十密啶-2-基）六氫吡畊小基）醋酸鹽 酸鹽與（S)-2-胺基各(爷氧基）_Ν·(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代’獲得化合物41，（S)-3-(午氧基）-N-(4-(4- |L基苯氧基）苯 基）-2-(2-(4-(嘧啶_2-基）六氫吡畊-1-基）乙醯胺基）丙醯胺（171毫◎ 克，36.6%)。iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H)，8.36 (d， 2Η), 8.06 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (m, 7H), 7.02 (m, 4H), 6.63 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (m, 7H), 3.06 (s, 2H), 2.54 (m, 5H). MS (El)對 C32H33FN604 : 585.6(MH+)。 按貫例1進行，但以2-(4-乙酿基六氫峨畊小基）醋酸鹽酸鹽 與（S)·2-胺基！(爷氧基）-N-(4-(4-|l基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲彳于化合物236，（S)-2-(2-(4-乙醯基六氫峨p井小基）乙酿胺 基）3-(卞氧基）_N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）丙酿胺（14.4毫克， 144050 -158- 201024285 32.8%) 〇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.21 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 7.20 (t, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.41 (m, 5H), 3.03 (s, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.98 (s, 3H). MS (El)對 C30H33FN4O5 : 549.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(嘍唑啶-3-基）醋酸鹽酸鹽與⑻-2-胺 基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化 合物235,（S)-3-(羊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(,塞唑啶 鲁 -3-基）乙醯胺基）丙醯胺（9.3毫克，22.8%)。MS (EI)對 C2 7 H2 8 FN3 04 S，實測值 510.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-乙基六氫吡啡-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(苄氧基）_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物114,（S)-3-(爷氧基）-2-(2-(4-乙基六氫吡畊小基）乙醯 胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（2〇6毫克，482%)。主 要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10,21 (s，1H)，7.93 (d， 1H), 7.60 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.99 (m, 4H), 4.69 • (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.46 (m, 3H)，2.38 (m, 3H), 2.33-2.28 (m, 4H)，0.98 (t, 3H). MS (El)對 c3 0 H3 5 FN4 04,實測值 535.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2-(((S)-l-甲基四氫吡咯-2-基）曱基）六 氫峨啶-1-基）醋酸鹽酸鹽與⑸_2-胺基-3-(;氧基）-N-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基）丙醢胺取代，獲得化合物H3，（2S)-3-(芊氧 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_2-(2-(2-(((S)-l-曱基四氫吡咯-2-基）曱基）六氯吡啶小基）乙醯胺基）丙醯胺（20.9毫克，43.3%)。 主要異構物：W-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.27 (d，1H), 8.51 144050 -159· 201024285 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.37 (m, 2H). MS (El) 對 C3 5 H4 3 FN4 〇4，實測值 603.7 (MH+)。 按實例1進行’但以2-((2R，6S)-2,6-二甲基嗎福啉基）醋酸鹽 酸鹽與⑸-2-胺基-3-(芊氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代’獲得化合物234,⑸-3-(爷氧基）-2-(2-((2R，6S)-2,6-二曱基嗎 福琳基）乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醞胺（14.8毫® 克，34.5%)。主要異構物：iH_NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1Η), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 1.76 (dd, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H). MS (El)對 C3 〇 H3 4 FN3 05，實測值 536.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(3-(三敗甲基）P比啶_2-基）六氫吡啡 -1-基）醋酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）❹ 苯基）丙醯胺取代，獲得化合物112,⑸_3_(爷氧基)_N_(4_(4_氟基 苯氧基）苯基）-2-(2-(4-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基）六氫吡畊_ι_基） 乙醢胺基）丙醯胺（16.9毫克，32.4%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : cr 10.23 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.06 (t, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.63 (m, 4H). MS (El)對 C3 4 H3 3 F4 N5 04，實測值 652.6 (MH+)。 按貫例1進行，但以2-(4-異丙基六氫峨畊_i_基）醋酸鹽酸鹽 144050 -160- 201024285 與（S)-2-胺基-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物111，（S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-2-(2-(4-異丙基六氫吡畊小基）乙醯胺基）丙醯胺（19.8毫克， 45.1%)。主要異構物：1h-NMR(400MHz, DMSO-D6): σ 10.22(s， 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.61(111，111)，2.50(1，811)，0.95((1，611).]^出1)對(：311137?化〇4，實 測值 549.7 (MH+)。 Ο 按實例1進行，但以2-(4-(四氫呋喃-2-羰基）六氫吡畊-1-基） 醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 丙醯胺取代，獲得化合物237,（2S)-3-(节氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）-2-(2-(4-(四氫呋喃-2-羰基）六氫吡啡-1-基）乙醯胺基） 丙醯胺（19.3毫克’ 39.9%)。主要異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.24 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.99 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), φ 3.78-3.72 (m, 4H), 3.35 (m, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.97 (dd, 2H), 1.80 (m, 2H). MS (El)對 C33H37FN406，實測值 605.7 (MH+)。 按貫例1進行’但以2-(4-(甲氧羰基）六氫p比咬小基）醋酸鹽 酸鹽與（S)-2-胺基-3-(字氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代，獲得化合物238,（S)-l-(2-(3-(苄氧基)+(4-(4-氟基苯氧基） 苯基胺基）-1-酮基丙烧-2-基胺基）-2-酮基乙基）六氫p比咬_4_緩 酸甲酯（22,7毫克，50.3%)。主要異構物：1 H_NMR (4〇〇 MHz， DMSO-D6) ： σ 10.21 (s, 1Η), 7.95 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 144050 -161 - 201024285 3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (t, 2H)，1.79 (m，2H), 1.60 (m，2H). MS (El)對 C3 丨 H3 4 FN3 06，實測值 564.6 (MH+) 〇 按實例1進行’但以2-(4-(2-曱氧基乙基）六氫吡畊-l-基）醋 酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基各(罕氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙 醯胺取代，獲得化合物241,⑸-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-2-(2-(4-(2-甲氧基乙基）六氫吡畊小基）乙醯胺基）丙醯胺 (18.8 毫克，41.6%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (t，4H)，3.22 (s, 3H)，2.96 (s，2H)，2.44 (t, 8H). MS (El)對 C3 丨 H3 7 FN4 05，實測值 565.7 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(異二氫蚓哚-2-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物240，⑸-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨 基）-2-(2-(異二氫吲哚-2·基）乙醯胺基）丙醯胺（117克，27 1%)。 主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 10.23 (s，1Η), 8.08 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.22 (m, 6H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.42 (s, 2H). MS (El) 對 C3 2 H3 〇 FN3 04，實測值 540.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(2-氯基-6-氟苄基）六氫吡畊_丨_基） 醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(亨氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 丙醯胺取代’獲得化合物239,（S)-3-(爷氧基）-2-(2-(4-(2-氯基-6-氟苄基）六氩吡畊-1-基）乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基笨氧基）苯基） 144050 -162- 201024285 丙醯胺（20.8毫克，40.1%)。主要異構物：1H-NMR (400 MHz， DMSO-D6) ： σ 10.21 (S, 1Η), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 3H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (m，1H)，3.70 (m，iH)，3.60 (s, 2H)，2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 8H). MS (El)對 C3 5 H3 5 C1F2 N4 04，實測值 650.1 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(4-(2-乙氧基乙基）六氫吡畊小基）醋 酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(苹氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙 醯胺取代，獲得化合物242,（S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-2-(2-(4-(2-乙氧基乙基）六氫吡畊小基）乙醯胺基）丙醯胺 (22.8 毫克 ’ 49.2%)。主要異構物：iH_NMR (4〇〇 MHz，DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46-3.38 (m，6H), 2.97 (s, 2H), 2.45 (t, 8H), 1.09 (t, 3H). MS (El)對 C3 2 H3 9 FN4 05，實測值 579.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-((四氫呋喃-2-基）甲基）六氫吡畊-1-φ 基）醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(字氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）丙醯胺取代’獲得化合物110,（2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基）-2-(2-(4-((四氫呋喃-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）乙 醯胺基）丙醢胺（23.1毫克，48.9%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.34 (m, 5H)，1.89 (m, 1H)，1.76 (m, 2H)，1.44 (m，1H). MS (El)對C33H39FN405, 實測值 591.7 (MH+)。 144050 -163- 201024285 知r κ例1進行’但以2-(3-(二乙胺基）四氫p比洛_ι_基）醋酸鹽 酸鹽與（S)-2_胺基-3-(罕氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代’獲得化合物109,（2S)-3-(爷氧基）-2-(2-(3-(二乙胺基）四氫 竹匕洛-1-基）乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（217毫 克，48.2%)。主要異構物：iH_NMR (4〇〇 MHz, dms〇-D6): σ 10.22 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.48 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)，0.92 (t，6H). MS ⑽對 C3 2 H3 9 FN4 04，實測值 563.7 (MH+)。 ® 按實例1進行，但以2-(4-嗎福啉基六氫吡啶-l-基）醋酸鹽酸 鹽與⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酿胺取 代’獲得化合物105,（S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_2_ (2-(4-嗎福啉基六氫吡啶小基）乙醯胺基）丙醯胺（22 4毫克， 47.4%)。主要異構物：1 H_NMR (400 MHz，dms〇_d6) : σ 1〇 21 (s， 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.22 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (t, 4H), q 2.96-2.83 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.05 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). MS (El)對 C3 3 H3 9 FN4 05，實測值 591.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2-苯基崎嗤-4-基）醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物44,（S)-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）-2-(2-(2-苯基》号唑-4-基）乙醯胺基）丙醯胺（160克，70%)。 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： (5 8.45 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 7H), 7.05-6.80 (m, 8H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 144050 -164- 201024285 2H)，4.00-3.70 (m, 4H). MS (EI)對 C33H27F2N305實測值 584 (MH+)。 按實例1進行，但以醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(4-氟芊基氧 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物164, (S)-2-乙醯胺基-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙 醯胺（35 毫克，60%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 8,40 (s，1H)， 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 7H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.80-4.45 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.60 (m，1H)，1.60 (s，3H). MS (EI)對 C2 4 H2 2 F2 N2 04 實測值 441 (MH+)。 ❹ 按實例1進行，但以1H-咪唑-4-基醋酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基 -3-(芊氧基）-N-(3-苯氧基苯基）丙醯胺取代，獲得化合物243, (S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(3-苯氧基苯基） 丙醯胺（100毫克，21%);主要異構物：W-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： σ 11.87 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 10H), 7.18-7.14 (t, 1H), 7.05-7.03 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.67 (d, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H). φ MS (EI)對 C2 7 H2 6 N4 04，實測值 471.0 (MH+)。 按實例1進行’但以3-曱基丁酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(宇氧 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醢胺取代，獲得化合物233, (S)-N-(3-(亨氧基）-1-(4-(4-氟基苯氧基）苯基胺基）—μ酮基丙烷_2_ 基)-3-曱基 丁醯胺（3毫克，53.8%)。MS(EI)對 C27H29FN204，實 測值 465.5 (MH+)。 按實例1進行’但以（E)-己-3-烯酸鹽酸鹽與（s)-2-胺基-3-(爷 氧基）-Ν-(4-(4-1基笨氧基）苯基）丙酿胺取代，獲得化合物232, (S，E)-N-(3-(节氧基）-1-(4-(4-氟基苯氧基）苯基胺基）+酮基丙烷 144050 •165· 201024285 -2-基）己-3-烯醯胺（3 毫克，52.5%)。MS (EI)對 C28H29FN204，實 測值 477.5 (；ΜΗ+> 〇 按實例1進行，但以2-(3-溴苯基）醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基 -3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醢胺取代，獲得化合 物244，（S)-3-(芊氧基）-2-(2-(3-溴苯基）乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯 氧基）苯基）丙醯胺（3毫克，43.3%)。MS(EI)對 C3〇H26BrFN204, 實測值 578.4 (MH+)。 按實例1進行’但以5-笨基戊酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(爷氧 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物1〇4, ⑸-N-(3-(芊氧基)-1-(4-(4-氟基苯氧基）苯基胺基>1_酮基丙烷-2_ 基)-5-苯基戊醯胺（3毫克，46.2%)。 按實例1進行，但以3-硝基丙酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(罕氧 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物245, ⑶-3-(+氧基)-N-(4-(4-l基苯氧基）苯基)-2-(3-硝基丙醯胺基）丙 醯胺（3毫克’46.2%)。厘5邱）對（：2544?]^306，實測值482.5 (MH+)= 按實例1進行，但以2-〇比啶-2-基）醋酸鹽酸鹽與（s)_2_胺基 -3-(爷氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合 物246，（S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_2_(2·(Ρ比β定_2_基） 乙醯胺基）丙醯胺（3毫克，50%)。MS (ΕΙ)對C29H26FN3〇4，實 測值 500.5 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(吡啶-3-基）醋酸鹽酸鹽與⑸胺基 -3-(爷氧基）-N-(4-(4-氣基苯乳基）苯基）丙酿胺取代，獲得化合 物247，（S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氣基笨氧基）苯基）_2_(2_(ρ比咬冬基） 144050 -166- 201024285 乙醯胺基）丙醯胺（3毫克，50%)。MS (EI)對C29H26FN304，實 測值 500.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3-氟基-4-(三氟曱基）苯基）醋酸鹽酸 鹽與（S)-2-胺基-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取 代’獲得化合物101，（S)-3-(芊氧基）-2-(2-(3-氟基-4-(三氟甲基） 苯基）乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（3毫克， 42.8%)。MS (EI)對 C3 丨 H25F5N204，實測值 585.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(三氟甲氧基）苯基）醋酸鹽酸鹽與 9 (S)-2-胺基-3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物102，⑸-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_2-(2-(3-(二鼠甲氣基）本基）乙酿胺基）丙酿胺（3毫克，42.9%)。MS (EI)對 C3 ! H2 6 F4 N2 05，實測值 583.5 (MH+)。 按實例1進行’但以（S)-3,7-二甲基辛-6-烯酸鹽酸鹽與（S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得 化合物248,（S)-N-((S)-3-(苄氧基）小(4-(4-氟基苯氧基）苯基胺 ❹基Η-酮基丙烷-2-基）-3,7-二曱基辛-6-烯醯胺（3毫克，46.9%)。 MS (EI)對 C3 2 H3 7 FN2 〇4，實測值 533.7 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-2-(2-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯小基） 醋酸鹽酸鹽與⑸-2-胺基-3-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 丙醯胺取代，獲得化合物103,⑸-l-(2-((S)-3-(羊氧基）-1-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基胺基）_1_酮基丙烷_2_基胺基）_2_酮基乙基）四氫 吡咯-2-羧酸第三_丁酯（3毫克，42·3%)。MS⑽對 實測值 592.7 (MH+)。 按實例1進行，但以3_(3_氣基_4_甲氧苯基）丙酸鹽酸鹽與 144050 -167- 201024285 (S)-2-胺基-3-(宇氧基)·Ν_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物81，（S)-3-(节氧基)_2_(3_(3_氯基_4_曱氧苯基）丙醯胺 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（3毫克，43 。Ms 對C32H30C1FN2〇5,實測值578 1 (MH+)。 按實例1進行’但以2-苯基醋酸鹽酸鹽與（S)_2_胺基_3_(爷氧 基）善(4-(4-1基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合物， ⑸-3-(罕氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-2-(2-笨基乙醯胺基）丙 醯胺（3 毫克，50.1%)。MS (EI)對 C30H27FN2〇4，實測值499.6 (MH+)。 © 按實例1進行，但以2-(3-甲基-1Η-吡唑-5-基赠酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(爷氧基）_ν·(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物166,（S)-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基）乙醯胺基）丙醯胺（48毫克，49%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 12.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 6H), 7.06-6.95 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS Q (EI)對 C2 8 H2 7 FN4 04，實測值 503.0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-咪唑-4-基）丙酸鹽酸鹽與⑸-2-胺 基-3-(字氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化 合物 167，（2S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）丙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（49毫克，21%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : (5 9.80 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 7.80-7.15 (m, 9H), 7.00-6.79 (m, 6H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.01-3.59 (m, 3H)，1.45-1.34 (m, 3H). MS (EI)對 C28H27FN404 實測值 503 (MH+)。 144050 -168- 201024285 按實例1進行’但以（S)-2-胺基-3-(辛氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）-2-甲基苯基）丙醯胺取代，獲得化合物47,（S)-2-(2-(lH-咪唑 -5-基）乙醯胺基）-3-(芊氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）_2_甲基苯基） 丙醯胺（18毫克，14%);主要異構物：Ih-NMR (400 MHz， DMSO-D6) ： ο 10.19 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.63-7.60 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.68-6.63 (d, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, • 3H). MS (El)對 C2 8 H2 7 FN4 05,實測值 519.0 (MH+)。 按實例1進行’但以（2S，4S)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)冬苯基 四氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化合物251, (2S,4S)-l-(2-(lH-咪唑 -5-基）乙酿基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-苯基四氫p比嘻-2-竣 醯胺（97毫克’ 33%)。主要異構物：1沁顧尺（400 1^1^，01^0-D6) ： σ 11.90 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.39-7.16 (m, 8H), 7.07-6.93 (m, 5H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.75-3.44 (m, 4H), 2.41-2.22 (m，2H). MS (El)對 C28H25FN403，實測值 484.9 (MH+)。 φ 按實例1進行，但以（S)-2-胺基-N-(4-(4-溴基笨氧基）苯 基）-3-(4-氟苄基氧基）丙醯胺取代，獲得化合物Mg，（s)_2-(2-(lH-_嗤-5-基）乙醯胺基）-N-(4-(4-溴基苯氧基）苯基）-3-(4-氟苄基氧 基）丙醯胺（150 毫克，70%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 9.20 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 9H), 7.10-6.80 (m, 7H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17-4.10 (m，1H), 3.68-3.59 (m，3H). MS (El)對 C27H2 4 BrFN4〇4 實測值567 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_緩醯 144050 •169· 201024285 胺取代，獲得化合物252，（25,4尺)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-4-(字氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比π各_2-叛酿胺 (36 毫克，30%)。主要異構物：W-NMR (400 MHz, DMSO-D6): a 10.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 7.06-6.92 (m, 4H), 5.27 (q, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.40-4.34 (m? ih), 3.90-3.75 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H). MS (El)對 C2 8 H2 6 FN5 04，實測值 516.0 (MH+)。 按實例1進行’但以2-甲基-2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）丙酸鹽酸 鹽與⑸-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取¥ 代，獲得化合物255,（S)-3-(爷氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-2-(2-曱基-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）丙醯胺基）丙醯胺（93.3毫克， 36%)。W-NMR (400 MHz, CDC13) : <5 8.45 (s，1H)，8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.39-7.24 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 7.05-6.91 (m, 5H), 4.65-4.59 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 1.92 (s, 3H)，1.90 (s, 3H). MS (El)對 C28H28FN504實測值 518 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽❹ 酸鹽與⑸-2-胺基-3-(节氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代’獲得化合物256,（S)-3-(芊氧基）-2-(2-(3,5-二曱基-1H-1，2,4-三。圭-1-基）乙醯胺基）善(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（219毫 克，27%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : σ 8.38 (s, 1H), 7.40-7.16 (m, 7H), 7.05-6.92 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 4.70-4.64 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (El) 對 C2 8 H2 8 FN5 〇4，實測值 518.0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 144050 -170- 201024285 (S)-2-胺基-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代， 獲得化合物174，（S)-2-(2-(lH-l，2,3-三"坐-1-基）乙醯胺基）_3_(爷氧 基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙酿胺（17.6毫克，7%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13) · σ 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 6H), 7.02 (t, 2H), 6.96-6.91 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.58 (t, 1H). MS (El)對 C2 6 H2 4 FN5 04，實測值 490.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）醋酸鹽酸鹽 ^ 與⑸冬胺基-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺取代’獲得化合物258,⑸-2-(2-(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）乙 醯胺基）-3-(4-氟苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 (70 毫克，50%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13): 5 8.55 (s，1H)，7.40-7.25 (m, 6H), 7.15-6.90 (m, 7H), 6.50 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H)，2.20 (s, 6H). MS (El)對 C29H2 8F2N404 實測值 535 (MH+) 〇 φ 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 ⑸-2-胺基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-3-(2-(三氟曱氧基）亨氧基） 丙醯胺取代，獲得化合物139,（S)-2-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醢 胺基）-N-(4-(4-氟基笨氧基）苯基）_3_(2_(三氟甲氧基）苄氧基）丙 醯胺（170 毫克，65%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.40 (s，1H)， 8.20 (s, 1H), 8.00 (S, 1H), 7.50-7.25 (m, 7H), 7.15-6.90 (m, 6H), 5.00 (s, 2H)，4.79-4.60 (m，3H)，4.00 (m, 1H)，3.70-3.60 (m，1H). MS (El)對 C2 7 H2 3 F4 N5 05 實測值 574 (MH+)。 按實例1進行，但以2<1H-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基）醋酸鹽酸 144050 201024285 鹽與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯 胺取代，獲得化合物176,（2S，4R)-l-(2-(lH-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）乙醯基）-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比u各_2_叛醢 胺（Π 毫克 ’ 12%)。主要異構物：〗H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.44-7.12 (m, 8H), 7.07-6.90 (m, 4H), 5.80 (q, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H). MS (El)對 C3 2 H2 8 FN5 03，實測值 549.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）醋酸鹽酸鹽與瘳 (2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2-羧醯胺取 代，獲得化合物177,（2S，4R)-4-节基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）-1-(2-(5-甲基-1H-峨唑-3-基）乙醯基）四氫吡咯-2-叛醯胺（42 毫克，45%)。主要異構物：1 H-NMR (4〇〇 MHz, DMSO-D6) : σ 12.25 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 6H), 7.05-6.93 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.77-3.45 (m, 2H)，3.34-3.27 (m，2H)，2.24-1.85 (m, 6H)_ MS (El)對 C30H29FN4 03,❹ 實測值 513.0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比σ各_2_缓醯胺取 代，獲得化合物140, (2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）_4_ 芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（63毫克， 70%)。主要異構物：1 h-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9.99 (s，1H)， 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.05-6.91 (m, 4H), 5.23 (q, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 144050 -172- 201024285 2.02-1.87 (m，2H). MS (EI)對 C28H26FN5〇3，實測值 500.0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(4-氟爷基）-N-(4-(4-|t基苯氧基）苯基）四氫p比π各-2-叛酿 胺取代，獲得化合物141，（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺 (39 毫克 ’ 33%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.35-7.08 (m, 7H), ^ 7.05-6.90 (m, 4H), 5.23 (q, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H)，2.79-2.62 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H). MS (El)對 C2 8 H25 F2N5 03 ,實測值 517.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(苄氧基）-N-(4-(4-氟苯硫基）苯基）丙醯胺取代，獲 得化合物178，（S)-2-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯胺基）-3-(苄氧 基）-N-(4-(4-氟苯硫基）苯基）丙醯胺（100.1毫克，18%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： (5 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38-7.21 φ (m, 13H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.52 (d, 1H)，3.97-3.91 (dd，1H), 3.57 (t, 1H). MS (El)對 C26H25FN503S， 實測值506 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2,4-二氣苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氳吡咯-2-羧醯胺取代’獲得化合物180，（2S,4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-4-(2,4-二氣苄基）_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醯胺（48毫克，35%)。主要異構物：W-NMR (400 MHz， DMSO-D6)： σ 10.03 (s, 1Η), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68-7.35 (m, 5H), 144050 •173- 201024285 7.19 (t, 2H), 7.07-6.88 (m, 4H), 5.24 (q, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 3H)，2.11-1.88 (m，3H). MS (El)對 C28H24FN503， 實測值 569.8 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (S)-2-胺基-3-(2-氯苄基氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 取代，獲得化合物181，（5)-2-(2-(1沁1，2,4-三唑-1-基）乙醢胺基）-3-(2-氣芊基氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺（100毫克， 50%)。(400 MHz, CDC13) : δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 參 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 7H), 7.15-6.90 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.60 (m, 3H)，4.00 (m，1H)，3.70-3.60 (m，1H). MS (El)對 C26H23C1FN5 04 實測 值 524 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 2-((2S，4R)-4-苄基四氫吡咯_2_基）-5-(4-氟基苯氧基）-1Η-苯并[d] 咪。坐取代，獲得化合物12, i-((2S，4R)-4-苄基-2-(5-(4-氟基苯氧 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）四氫吡咯-1-基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基） 乙_ (133.3毫克，56%)。主要異構物：1H-醒R (400 MHz，❹ CDC13) ： δ 10.28 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 7H), 7.03-6.91 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.32-3.11 (m，4H), 2.65 (dd，1H)，2.06-1.96 (m，1H). MS (El)對 c2 8 H2 5 FN6 〇2 實測值 497 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-苄基_N_(4_(4_氣笨氧基）苯基）四氫吡咯么羧醯胺取 代，獲得化合物79,（2S，4R)小三唑小基）乙醯基）冰 下基-N-(4-(4-氣苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（187毫克， 144050 -174- 201024285 37%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13) : σ 9.04 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.99 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H). MS (El)對 C2 8 H2 6 C1N5 03，實測 值 515.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三°坐-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S,4S)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-苯基四氫吡咯-2-羧醯胺取 代，獲得化合物78, (2S,4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑小基）乙醯基）-N_ (4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-苯基四氫吡咯-2-羧酿胺（187毫克， 68%)。iH-NMR (400 MHz, CDC13) : σ 9.08 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H), 5.04 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.96-3.86 (m，1H)，3.61 (t，1H)，2.90 (dd, 1H)，2.20-2.11 (m，1H). MS 邱）對 C2 7 H2 4 FN5 〇3，實測值 486.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 φ (2S,4S)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-苯基四氫吡咯-2-羧醯胺取 代，獲得化合物77，（25,43)-1-(2-(211-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-：^-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-苯基四氳吡咯-2-羧醯胺（170毫克， 62%)。iH-NMR (400 MHz, CDC13) : σ 9.21 (s，1H)，7.74 (s，2H)，7.48 (d, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.54 (t, 1H)，2.91 (dd，1H)，2.18-2.09 (m, 1H). MS (El)對 C27H24FN503，實測 值 486.1 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 144050 -175· 201024285 (2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比嘻-2-叛醯胺取 代’獲得化合物58，（25,4尺)-1-(2-(211-1,2,3-三唑-2-基）乙醯基）_4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（120毫克， 43%)。主要異構物：Ih-NMR (400 MHz, DMSO-D6): a 9.95 (s，1H), 7.73 (s, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.34-7.12 (m, 4H), 7.03-6.89 (m, 4H), 5.46 (q, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 3H), 2.17-1.85 (m，3H). MS (El)對 C2 8 H2 6 FN5 03，實測值 500.0 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(5-胺基-3-(三氟曱基）-1Η-1,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四® 氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化合物11，（2S，4R)-l-(2-(5-胺基 -3-(三氟曱基）_ih-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-芊基-N-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（100.1毫克，51%)。主要異 構物：1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : <5 8.90 (s，1H)，7.37-7.14 (m，7H)， 7.02-6.81 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.38 (dd，1H)，1.99 (brs 2H)，1.81-1.71 (m, 1H). MS (El)對❹ (^2 9^127尸4]^603實測值 583 (1^11+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2-氣节基）-N-(4-(4-l基笨氧基）苯基）四氫p比0各-2-敌酿 胺取代’獲得化合物57，（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-4-(2-氣芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛-2-缓醢胺 (71 毫克，55%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 〇 10.03 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.49-7.15 (m, 6H), 7.05-6.90 (m, 4H), 5.25 (q, 2H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 144050 -176- 201024285 1H)，2.97-2.73 (m，3H)，2.30-1.88 (m，2H). MS (EI)對 C28H25FN503, 實測值 533.9 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯 胺取代，獲得化合物10，（25,411)-1-(2-(111-1，2,3-三唑-1-基）乙醯 基）-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2-羧醯胺（75.2 毫克，44%)。主要異構物：iH_NMR (4〇〇 MHz, CDC13):占 9.00 ❿(s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.42-7.17 (m, 7H), 7.03-6.83 (m, 6H), 5.28 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.71-64 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.006-2.93 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H). MS (El)對 C2 8 H27 FN5 03 實測值 500 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2-氣苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比略_2_缓醯 胺取代’獲得化合物56，（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯 基）-4-(2-氯苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡洛_2·羧酿胺 Ο (70 毫克，55%)。主要異構物：iH-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-6.91,(m, 4H), 5.50 (q, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 3H), 2.28- 1.86 (m, 2H). MS (El)對 C28H25C1FN503，實測值 533.9 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(lH-1,2,4-三坐-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）-4-(2-曱爷基）四氫峨嘻_2_羧醯 胺取代，獲得化合物55，（25,41〇-1-(2-(11{-1,2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-φ(2-甲苄基）四氫峨嘻_2_叛醯胺 144050 •177· 201024285 (36 毫克 ’ 28%)。主要異構物：1 h_nmR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1Η), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.26-7.08 (m, 6H), 7.05-6.91 (m, 4H), 5.24 (q, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.82-2.64 (m，3H), 2.30 (s, 3H), 2.28-1.89 (m, 2H). MS (El)對 C2 9 H2 8 FN5 03，實測值 514.0 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-l基-2-曱基苯氧基）苯基)-4-(4-氟辛基）四氫p比u各 -2-羧醯胺取代，獲得化合物74，（25,411)-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基） 乙醯基)-N-(4-(4-氟基-2-甲基苯氧基）苯基）-4-(4-敗苄基）四氫吡 咯-2-羧醯胺（189 毫克，42%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13): 〇· 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 4H), 5.02 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.18 (s，3H)，1.72-1.57 (m, 1H). MS (El)對 C29H27F2N503，實測值 532.2 (MH+) 〇 按實例1進行’但以2-(lH-l，2,4-三。坐-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氟基-3-曱基苯氧基）苯基)-4-(4-|t爷基）四氫p比〇各 -2-羧醢胺取代，獲得化合物73,（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑小基） 乙醯基)-N-(4-(4-氟基-3-曱基苯氧基）苯基）-4-(4-氟苄基）四氫口比 咯-2-羧醯胺（149 毫克，84%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) : σ 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.05-2.85 (2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.22 (8,3机1_72-1.67 (111，1取：\15卿）對（：29112/2>15〇3，實測值 5302 144050 -178 - 201024285 (MH-). 按實例1進行’但以2-(1Η-1，2,4-二D坐-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4S)-N-(4-(4-氟基笨氧基）苯基）-4-(4-甲氧苯基）四氫峨„各_2邊 醯胺取代，獲得化合物62,（2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三哇+基）乙酿 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）-4-(4-曱氧苯基）四氫吡略_2_竣酿 胺（7 毫克，30%)。] H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 8.35 (s, 1H) 8 00 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.90-6.80 (m, 7H), 5.00 (dd, 2H), 4.20 (m, 2H) 3.80 (m, 1H), 3.7 (s, 3H)，3.20 (m，1H)，3.20-3.00 (m，2H). MS (El)對 ® C28H26FN504實測值 516 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-l基苯氧基）苯基)-4-(2-(三氟甲基）宇基）四氫叶匕 咯-2-羧醯胺取代，獲得化合物54,（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三α坐4-基 ） 乙醢基 ）-N-(4-(4-l 基苯 氧基）苯基 )-4-(2-(三氟 甲基）字基）四 氫吡咯-2-羧醯胺。主要異構物：1 h-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.42 (m, 6H), 7.24-7.15 〇 (m, 2H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5.25 (q, 2H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.39 (t, 1H)，2.99-2.71 (m, 3H)，2.29-1.88 (m, 2H). MS (El)對 c2 9 H2 5 F4 N5 03，實測值 567.9 (MH+)。 按實例1進行’但以2-氰醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-爷基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛_2_缓醯胺取代，獲得化合 物129,（2S，4R)-4-苄基-1-(2-氰基乙醯基)_N_(4_(4-氟基苯氧基）苯 基）四氫吡咯-2-羧醯胺（6.4毫克，23.3%);主要異構物：Ih-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 9.99 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 144050 -179- 201024285 3.64 (m，1H), 3.22 (m，2H)，3.67 (m，3H)，1.93 (m，2H). MS (EI)對 匸2 7%41^3〇3，實測值458.5 (1^+)。 按實例1進行，但以4-曱氧基-4-酮基丁酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取 代’獲得化合物125, 4-((2S，4R)-4-苄基-2-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺 甲酿基）四氫吡咯小基）_4-酿|基丁酸曱酯（8.3毫克，27.4%);主 要異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 9.90 (s，1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10-3.11 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 馨 (m，2H)，2.47 (m，2H)，19.2 (m，2H). MS 阳)對(：29%9?叫05，實測 值 505.5 (ΜΗ+> 〇 按實例1進行，但以4-酮基-4-苯基丁酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得 化合物124,（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_ι_(4-酮基 -4-苯基丁醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（13.1毫克，39.7%);主要異 構物：iH-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 9.87 (s, 1H)，7.94-7.99 (m,❹ 2H), 7.60-7.605 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.13 (m, 1H)，2.66 (m，3H)，1.93 (m，2H). MS (El)對 C34H3 丨 FN204，實測 值551.6(^«1+)。
按實例1進行，但以4-酮基戊酸鹽酸鹽與（2S,4R)-4·-革基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛-2-叛醯胺取代，獲得化合 物123,（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）小(4·嗣基戊醯 基）四氫吡咯-2-羧醯胺（2.2毫克，7.5%);主要異構物：1 H_NMR 144050 -180- 201024285 (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.88 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.45 (s，3H), 1.92 (m，2H). MS (El)對 C29H29FN204，實測值 489.5 (MH+) 〇 按實例1進行’但以2-曱氧基醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-爷基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比哈-2-缓酿胺取代，獲得化合 物122,（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）小(2_曱氧基乙 醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（12毫克，43.2%);主要異構物： ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.97 (s, 1Η), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.28- 7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-7.02 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (s.3H), 3.18 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 1.9〇 (m, 2H). MS (El)對 C27H27FN204，實測值 463.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-乙氧基醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)斗爷基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比嘻-2-叛醒胺取代，獲得化合 ❹ 物121，（2S，4R)-4-节基-1-(2-乙氧基乙醯基）-Ν-(4-(4-|^基苯氧基） 苯基）四氫ρ比略-2-叛酿胺（9.4毫克，32.9%);主要異構物： ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.99 (s, 1Η), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.29- 7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.50-2.89 (m, 3H)，1.90 (m，2H)，1.08 (m, 3H). MS 邸）對 C28h29FN2〇4, 實測值 477.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-經基醋酸鹽酸鹽與（25，収)冰罕某 -N-(4-(4-氟基本氧基）苯基）四風p比洛-2-緩酿胺取代，獲得化人 144050 201024285 物120,（2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基^必羥乙醯基） 四氫峨洛-2-羧醯胺⑼丨毫克，33·8%);主要異構物：〗H-nmr (4〇〇 MHz, DMSO-D6) : cr 9.97 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-7.02 (m, 4H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 1.89-1.93 (m, 2H). MS (El)對 C2 6 H2 5 FN2 04，實測值 449.4 (MH+)。 按貫例1進行，但以2-(2,6-二氣苯基）醋酸鹽酸鹽與（2s，4r)_4_ 芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡u各_2-羧醯胺取代，獲得 化合物 119，（2S，4R)-4-^ 基-1-(2-(2,6-二氣苯基）乙醯基）·ν_(4_(4-說 基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（12.1毫克，34.9%);主要 異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9.92 (s，1Η), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.15-7.24 (m, 3H), 6.93-7.03 (m, 4H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H)，1.89-1.93 (m，2H). MS (E[)對 C32H27C12FN203，實 測值 578.4 (MH+)。 按實例1進行，但以3-羥基丁酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-爷基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比σ各-2-羧醯胺取代，獲得化合 物118，（2S，4R)-4-"·^基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_ι_(3_經基丁酿 基）四氫吡咯-2-羧醯胺（8.5毫克，29.7%);主要異構物：1 h-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.93 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 5H), 6.94-7.02 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.70-2.30 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.01-1.13 (m，3H). MS (El)對 C28H29FN204，實測值 477.5 (MH+)。 144050 -182- 201024285 按實例1進行，但以2-(p塞吩-2-基）醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-节 基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得化 合物117,（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-H2七塞吩冬 基）乙醯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（12 3毫克，39 8%);主要異構 物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): 〇r 10.34 (s，1H)，7.55-7.60 (m，2H)， 7.37-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-7.03 (m, 6H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), φ 2.63-2.73 (m’ 3H), 1.88-1.97 (m，2H). MS (El)對 C30H27FN2O3S，實 測值 515.6 〇MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-酮基-2-硫酮基四氫嘧唑-3_基.)醋酸 鹽酸鹽與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_ 羧醯胺取代’獲得化合物99,（2S，4R)斗芊基_乂(4_(4_氟基苯氧 基）本基）-1-(2-(4-酮基-2-硫酮基四氫p塞唾_3_基）乙酿基）四氫u比 略-2-叛酿胺（13.5毫克，39.9%)。主要異構物：1 h，NMR (400 MHz, DMSO-D6)： σ 9.92 (s, 1Η), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.16 (m, 9H), 6.93 (m, 2H), β 4·76 (m« !Η), 4.60 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.68 (m’ 3H)，1.95 (m, 2H). MS (El)對(：291^1%〇432，實測值 564,7 (MH+) 〇 按實例1進行，但以2-(1Η-Μ丨哚-3-基）醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-下基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得 化合物 98,（2S，4R)-l-(2-(lH-W 哚-3-基）乙醯基）_4-爷基-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）四氩吡咯-2-羧醯胺（12.9毫克，39.3%)。主要 異構物：（H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.91 (s，1H)，9.99 (s，1H)， 7.56 (m, 3Η), 7.35-7.07 (m, 10H), 7.01-6.94 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 3.75 144050 -183- 201024285 (m，2H)，3.69 (s，2H)，2.61 (m，3H)，1.90 (m, 2H). MS (EI)對 C34H30FN3O3，實測值 548.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(1,3-二酮基-2,3-二氫-1H-茚-2-基）醋酸 鹽酸鹽與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取代’獲得化合物97，（2S,4R)-4-芊基-1-(2-(1,3-二酮基 -2,3-二氫-1H-茚-2-基）乙醯基）_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醯胺（13.9毫克，40.1%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： σ 9.94 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.31-7.13 (m, 9H), 6.91 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.67 (m，3H)，1.94 (m，2H). MS (EI)對 C34H28FN305，實測值 578.6 (MH+) 〇 按實例1進行，但以2-(吡啶-4-基硫基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取 代’獲得化合物％, (2S，4R)-4-罕基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-1-(2-〇比咬-4-基硫基）乙醢基）四氫p比洛—2-叛醯胺（4毫克， 12.3%)。主要異構物：Ih-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 9.97 (s,❹ 1H), 8.34 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, ,6H), 6.95 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.69 (m, 3H)，1.95 (m，2H)· MS (EI)對 C3 i H2 8 FN3 03 S,實測值 542.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2,6-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽與（2S,4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比u各_2-缓醯胺取代，獲得 化合物95，（23,4幻-4-苄基-1-(2-(2,6-二氟苯基）乙醯基）扎(4-(4-氟 基笨氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（12.3毫克，37.6%)。主要 異構物：iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9.92 (s，1H)，7_53 (m, 3H)， 144050 •184- 201024285 7.28 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.70 (m，3H)，1.19 (m, 2H). MS (El)對 c3 2 H2 7 F3 N2 〇3，實測值 545.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(嘧啶-2-基硫基）醋酸鹽酸鹽與 (2S’4R)-4-卞基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫峨„各_2_羧醯胺取 代’獲得化合物94,（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)小 (2-(嘧啶-2-基硫基）乙醯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（1〇·9毫克， ❹ 33.5%)。主要異構物：iH_NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_D6) : σ 9.92 ⑷ 1H), 8.59 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 8H), 6.93 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.93 (m, 2H). MS 阳）對 C30H27FN4O3S，實測值 543.6 (MH+)。 按實例1進行，但以⑸-1-乙酿基四氫p比哈_2_羧酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）四氫吡咯_2_羧醯胺取 代’獲知化合物93,（2S，4R)-1-((S)-1-乙酿基四氫p比洛·2_幾基）-4-罕基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（115毫克， _ 36.2%)。主要異構物：ipj-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : σ 9.96 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 8H), 1.76-1.69 (m，2H). MS (El)對 C3 丨 H3 2 FN304，實測值 530.6 (MH+)。 按實例1進行’但以四氫呋喃_2-羧酸鹽酸鹽與（2S,4R)-4-苄 基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得化 合物92，（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-說基苯氧基）苯基）_ι_(四氫呋喃 -2-羰基）四氫吡咯_2_羧醯胺（9.8毫克，33.4%)。主要異構物： 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： 〇 9.97 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 144050 -185- 201024285 2H), 7.21-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H). MS (El)對 C2 9 H2 9 FN2 04,實測值 489.5 (MH+)。 按實例1進行，但以4-酮基-4-(i塞吩-2-基）丁酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-芊基-Ν-(4-(4-氟基苯氧基)苯基)四氫吡咯·2_羧醯胺取 代，獲得化合物91，（2S,4R)-4-字基-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-1_ (4-酮基-4-0塞吩-2-基）丁醯基）四氫吡咯_2-羧醯胺（10.8毫克， 32.3%)。主要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 9 84 (s ，❿ 1H), 7.95 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 8H), 6.91 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 5H), 1.91 (m，2H). MS (El)對 C32H29FN204S，實測值 557.7 (MH+)。 按實例1進行，但以3-甲氧基丙酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-罕基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛_2_叛醯胺取代，獲得化合 物90,（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基H_(3_甲氧基丙醯 基）四鼠p比略 -2-叛醯胺（6.9毫克，24.1%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： 9.90 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), Q 7.21-7.16 (m, 6H), 6.92 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (m, 4H)，2.09 (m, 1H), 1.88 (m, 2H). MS (El)對 C2 8 H2 9 FN2 04，實測值 477.5 (MH+)。 知：貫例1進行’但以4-(二曱胺基）-4-酮基丁酸鹽酸鹽愈 (2S，4R)-4-T基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2僅醯胺取 代’獲付化合物89,（25,4尺)-4-亨基-1-(4-(二曱胺基）-4-酮基丁酿 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛_2_叛醯胺（6 2毫克， 20%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9‘68 (s，1H), 144050 -186- 201024285 7.57 (m，2H)，7·27 (m，2H)，7.23-7.15 (m，7H)，6.93 (m，2H)，4.43 (m，1H)， 3.68 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.44 (m，3H)，1.91 (m, 2H). MS (H〇 對 C30H32FN3O4,實測值 518.6 (MH+) 〇 按實例1進行’但以2-(2-甲氧基乙氧基）醋酸鹽酸鹽與 (2S’4R)-4-卞基-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）四氫p比嘻_2_羧醯胺取 代’獲得化合物88,（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)小 ❶ (2-(2_甲氧基乙氧基）乙醢基）四氫吡咯-2-羧醯胺（8.1毫克， 26.6%)。主要異構物：Ih-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 9·95 (s， 1Η), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 1.88 (m, 2H). MS (El)對 C2 9 H3 i FN2 〇5，實測值 507.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(甲磺醯基）醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)_4_ 苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得 化合物87，（2S，4R)-4-芊基·Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_ι_(2_(曱續 Φ 醯基）乙醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（7.6毫克，24.8%)。主要異構 物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9.96 (s，1Η), 7.55 (m，2Η)，7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 7H), 6.94 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 1.92 (m, 2H). MS (El) 對 C2 7 H2 7 FN2 05 S,實測值 511.6 (MH+)。
按實例1進行，但以3-乙氧基丙酸鹽酸鹽與（2s，4r)_4_苄基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得化合 物86,（2S，4R)-4-苄基-1-(3-乙氧基丙醯基)_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）四鼠nb略-2-叛醯胺（8.4毫克，28.5%)。主要異構物：1H-NMR 144050 -187- 201024285 (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.91 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.63 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (m, 3H). MS (El)對 C2 9 H3! FN2 04，實測值 491.6 (MH+)。 按實例1進行’但以3-(曱硫基）丙酸鹽酸鹽與（2s，4R)-4-节基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡嘻_2_羧醯胺取代，獲得化合 物85，（2S，4R)-4-宇基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）小(3_(曱硫基）丙 醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（83毫克，28.1%)。主要異構物： 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： 〇 9.91 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (m, 2H). MS (El) 對（：2849?；^2〇33:493.6 (]\111+)。 按實例1進行，但以2-(2,3,6-三氟苯基）醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)_ 4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲 得化合物84，（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）小(2· (2,3,6-三氟苯基）乙醯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（16 8毫克， 49.8%)。主要異構物：1 H_NMR (4〇〇 MHz，dms〇 D6) : σ 9 93 (s， 1Η), 7.52 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 9H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 1.93 (m, 2H). MS (El)對 C3 2 H2 6 F4 N2 03，實測值 563.6 (MH+)。 按實例1進行’但以（R)-2-羥基-2-苯基醋酸鹽酸鹽與（2S,4R)_ 4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醢胺取代，獲 得化合物40,（2S，4R)-4-罕基-N-(4-(4-1基苯氧基）苯基）-l-((R)-2- 經基-2-苯乙醯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（8 4毫克，26 7%)。 144050 • 188 - 201024285 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.03 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (m, 11H), 6.97 (m, 5H), 5.20 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.45 (d，2H), 1,80 (m, 2H). MS (El)對 C32H29FN204 : 525.4 (MH+)。 按實例1進行，但以（S)-5-酮基四氫呋喃-2-羧酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛-2-緩醯胺取 代’獲得化合物39,（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-1-((S)-5-酮基四氫呋喃_2_羰基）四氫吡咯·2_羧醯胺（8 8毫克， 29.2%) 〇 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.04 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 111 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.94 (m, 4H), 5.28 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.46 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.89 (m, 2H). MS (El) 對。29%7?>12〇5:503.5 _+)。 按實例1進行，但以2-丁氧基醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-芊基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取代，獲得化合 物38,（2S，4R)-4-苄基-1-(2-丁氧基乙醯基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）四氫吡咯-2-羧醯胺（9.1毫克，30.1%)。W-NMR (400 MHz, ® dMSO-D6) : σ 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.96 (m, 4H), 4.47 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.85 (t, 3H). MS (El) 對 C3〇H33FN2〇4 : 5〇5·4(μη+)。 按實例1進行，但以2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-爷基-Ν_(4·(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺取 代，獲得化合物37,（2S，4R)-4-爷基-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）笨 基）-1-(2-(2-甲基-1Η-啕嗓-3-基）乙酿基）四氫峨η各_2_叛酿胺（12.2 € t > 36.2%) 〇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： σ 10.78 (s, 1H), 9.91 144050 -189- 201024285 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (m, 8H), 6.94 (m, 6H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)_ MS (El)對 C35H32FN303 : 562.8 (MH+)。 按實例1進行，但以四氫呋喃-3-羧酸與（2S，4R)-4-苄基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化合 物36, (2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）-1-(四氫呋喃各 羰基）四氫吡咯-2-羧醯胺（8.3毫克，28.3%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.92 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.63 (m，3H)，1.94 (m，4H). MS (El)對 C29H29FN204 : 489.5 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(二曱胺基）苯基）醋酸與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基笨氧基）苯基）四氫峨嘻_2_叛醯胺取代，獲得 化合物35，（2S，4R)-4-爷基-1-(2-(4-(二甲胺基）笨基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）四氫吡咯_2_羧醯胺（2.5毫克， 7.6%) ° 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： 〇 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H),
7.23 (t, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.98 (m, 6H), 6.64 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.49 Q (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.60 (m, 3H), 1.87 (m, 2H). MS (El) 對（：34玛41^303:552.6 (]^1€+)。 按實例1進行，但以3,3,3-三氟丙酸與（2S,4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氡基）苯基）四氫p比嘻-2-緩醯胺取代，獲得化合物34， (2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）小(3,3,3_三氟丙醯基） 四氫吡嘻-2-羧醯胺（9.2 毫克 ’ 30.6%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.98 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.93 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.91 144050 -190- 201024285 (m，2H). MS (EI)對 C27H24F4N203 : 501.5 (MH+)。 按實例1進行’但以4-(2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧陸圜烯-6-基） 丁酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醢胺取代，獲得化合物33,（2S，4R)-4-爷基-1-(4-(2,3-二氫 苯并[b][l，4]二氧陸圜烯-6-基）丁醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）四氫峨洛-2-叛酿胺（8.4毫克，23.5%)。W-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.93 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.98 鲁(m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). MS 阳）對 C36H35FN205 : 595.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3-曱基異，号唑-5-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡η各_2_羧醯胺取 代，獲得化合物32,（2S,4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)小 (2-(3-甲基異噚唑-5-基）乙醯基）四氫吡咯_2-羧醯胺（9毫克， 29.2%) ° 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.97 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 鬱 7.27 (t, 2H), 7.19 (m, 4H), 6.67 (m, 4H), 6.20 (d, 1H), 4.48 (1H), 3.88 (m, 3H), 2.66 (m，4H)，2.15 (s，3H)，1.91 (m，2H)‘ MS (El)對C30H28FN3O4 :514.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-苯基醋酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-苄基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧酿胺取代，獲得化合 物31，（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-1-(2-苯乙醯基） 四氫吡咯-2-羧醯胺（13.4 毫克，43.9%)。W-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.97 (s, 1Η), 7.54 (t, 2H), 7.19 (m, 12H), 6.97 (m, 4H), 3.74 (m，1H)，3.65 (s，2H)，3.27 (m，2H)，2.62 (m, 4H). MS (El)對 144050 -191 - 201024285 C32H29FN203 : 509.6 (MH+)。 按實例1進行，但以2-嗎福淋基醋酸鹽酸鹽與（2S,4R)-4-苄 基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化 合物116,（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）小(2_嗎福啉 基乙醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（9.2毫克，25_4%);主要異構物： ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 9.99 (s, 1Η), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 4H), 2.56-2.73 (m, 3H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.88-1.97 (m，2H). MS (El)對 C30H3 2 FN3 04，實測值 518.5 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(4-乙酿基六氫？比畊-l-基）醋酸鹽酸鹽 與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_叛醯胺 取代，獲得化合物115,（2S，4R)-l-(2-(4-乙醯基六氫吡畊_1_基）乙 醯基）-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺 (9.5 毫克 ’ 24.9%);主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9.96 (s，1H)，7.96 (s，1H)，7.53-7.60 (m，2H)，7.25-7.30 (m，2H)，❿ 7.14-7.22 (m, 5H), 6.92-6.99 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 3H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H). MS (El) 對 c3 l H3 3 FN4 04，實測值 545.6 (MH+)。 按實例1進行’但以2-硫代嗎福啉基醋酸鹽酸鹽與（2S,4R)-基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛_2_叛醯胺取代，獲 知化合物83,（2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_1_(2_硫代 嗎福啦基乙醯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（13 9毫克，37 2%)。主要 144050 -192- 201024285 異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H)，7.54 (d，2H)， 7.27 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.63 (m, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.85 (m，2H). MS (El)對 C3 0 H3 2 FN3 03 S，實測值 534.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）醋酸鹽酸鹽 與（2S，4R)-4-爷基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺 取代’獲得化合物82，（23,4尺)-4-芊基-1-(2-(3,4-二氫異喳啉-2(1?1> • 基）乙酿基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（13.7 毫克，34.7%)。主要異構物：iH_NMR (4〇〇 MHz, DMSO-D6): 〇 9.98 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.23-7.15 (m, 10H), 7.09 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H)，2.61 (m，3H)，1.91 (m, 2H). MS (El)對 C35H34FN303, 實測值 564.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(4-(2-甲氧基乙基）六氫吡畊-1-基）醋 酸鹽酸鹽與（2S，4R)-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 ❹ _2·羧醯胺取代，獲得化合物100,（2S，4R)_4-芊基-N-(4-(4-氟基苯 氧基）苯基）-1-(2-(4-(2-曱氧基乙基）六氫吡畊-1-基）乙醯基）四氫 吡咯-2-羧醯胺（10.6毫克，26.3%)。主要異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : 〇 9.96 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 6.99-6.92 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (t, 1H), 1.91 (m, 2H). MS (El) 對 C3 3 H3 9 FN4 04，實測值 575.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-((1-曱基-1H-吲哚-2-基）甲胺基）醋酸鹽 144050 •193- 201024285 酸鹽與（2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧 醯胺取代’獲得化合物30, (2S,4R)-4-苄基-N-(4-(4-氣基苯氧基） 苯基）-1-(2-((1-甲基-1H-啕哚-2-基）曱胺基）乙醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（12.6 毫克，30.4%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 8H), 6.96 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m，2H). MS (El)對 C35H34FN503 : 592.7 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S,4R)-4-(2-氣基-4-氟芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醯胺取代，獲得化合物9,（28,4幻-1-(2-(1沁1,2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-4-(2-氣基-4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醢胺（35.4毫克，36%)。主要異構物1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.02-6.82 (m, 7H), 5.07 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.46 (dd, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H). MS (El)對 c2 8 H2 4 C1F2 N5 〇3 實測值 552 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-|t基苯氧基）苯基）-4-〇塞吩-3-基曱基）四氫p比u各 -2-羧醯胺取代，獲得化合物72,（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(p塞吩-3-基甲基）四氫p比 咯-2-羧醯胺（172 毫克，35%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 8H), 5.05 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 144050 -194- 201024285 3.24 (t, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H)_ MS (El)對 C26H24FN503S，實測值 505.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_ 羧醯胺取代，獲得化合物53，（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醯胺。主要異構物：1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 10.02 • (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.27- 7.15 (m, 4H), 7.10-6.92 (m, 7H), 5.24 (q, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H). MS (El) 對 C2 8 H24 F3 N5 〇3，實測值 535.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S,4R)-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-5-酮基四氫吡咯 -2-羧醯胺取代，獲得化合物71，（28,411)-1-(2-(1沁1，2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-5-酮基四氫吡 ❹ 咯-2-羧醯胺（18.2 毫克，4%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13): σ 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 4H), 9.95-6.91 (m, 4H), 5.67 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.06-1.97 (m，1H). MS (El)對 C28H23F2N504，實測值 532.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(3-氣苄基）_n_(4_(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯 胺取代’獲得化合物61，（28,411)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醯 基M-(3-氯苄基）_N_(4_(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺 144050 •195· 201024285 (65 毫克 ’ 60%)。W-NMR (400 MHz, CDC13): (5 9.00 (s，1H), 8.20 (s， 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.90-6.80 (m, 6H), 5.00 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H)，3.20 (m，1H), 3.00-2.80 (m，5H). MS (El)對 C2 8 H2 5 C1FN5 03 實測值 534 (mh+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化合物52，（2S,4R)-l-(2-(2H-l,2,3-三唑-2-基） 乙醯基）-4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醯胺（77毫克’ 63%)。主要異構物：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： σ 10.00 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 4H), 7.11-6.92 (m, 6H), 5.49 (q, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.92-3.80 (m，1H)，2.86-2.63 (m, 3H), 2.20-1.88 (m，2H). MS (El)對 C2 8 H2 4 F3 N5 〇3，實測值 535.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(3-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯 胺取代’獲得化合物51，（28,411)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醯◎ 基）-4-(3-1爷基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛-2-叛醢胺 (59 毫克 ’ 31%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.25-6.92 (m, 10H), 5.24 (q, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H)，2.84-2.66 (m，3H), 2.03-1.90 (m，2H). MS (El)對 C28H25F2N503， 實測值 517.9 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(4-甲芊基）四氫吡咯-2-羧醯 144050 -196· 201024285 胺取代’獲得化合物4，（25,411)-5-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）_4-(4-甲苄基）四氫吡咯_2_羧醯 胺。1H-NMR (400 MHz, CDC13) : σ 9.02 (br s，1H)，8.23 (s，1H)，7.98 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.94- 6.87 (m, 4H), 4.98 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.02- 2.87 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H) ； MS (El) 對 C2 9 H2 8 FN5 〇3，實測值 514. i (MH+)。 春 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4-(4-甲苹基）四氫u比略_2-缓酿 胺取代’獲得化合物3,（2S，4R)-5-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙醯基）_ N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4-(4_曱苄基）四氫吡咯_2·羧醯胺。 1 H-NMR (400 MHz, CDC13)： ο 8.96 (br s, 1H), 111 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.94- 6.87 (m, 4H), 5.27 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H)； ❹ MS (El)對 C2 9 H2 8 FN5 03，實測值 514.1 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(3-1苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯 胺取代，獲得化合物49, (2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯 基)-4-(3-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2-羧醯胺 (74 毫克，39%)。主要異構物：1 H_NMR (400 MHz，DMSO-D6): σ 9.96 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 10H), 5.56-5.41 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.79-2.63 (m，3H)，2.01-1.87 (m, 2H). MS (El)對 C28H25F2 N503，實 144050 -197- 201024285 測值 517.9 (Μίί+>。 按貫例1進行’但以三唾基）醋酸鹽酸鹽與 (2S’4R)-4-(4-氟基-2·曱节基）_n_(4_(4氣基笨氧基）苯基）四氮p比咯 2-叛酿胺取代，獲得化合物8，（2s，m(iHi，2,4三唑小基） 乙醯基）-4-(4-氟基-2-曱苄基）_N_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醯胺（127.6毫克，41%)。主要異構物1 H_NMR (4〇〇 MHz， CDC13) · δ 9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.31-6.82 (m, 9H), 5.06 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.33 (s，3H)’ 1.76-1.67 (m，1H). MS (El)對 C29H28F2N503實測值 532 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S’4R#)-4-(4-氟基-2-曱苄基）_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-叛醯胺取代’獲得化合物7，三唑_2基） 乙酿基）-4-(4-氟基-2-曱苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醯胺（106.7毫克，34%)。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz,❹ CDC13) ： (5 9.15 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.09-6.81 (m, 9H), 5.29 (d, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (El) c2 9 H2 8 F2 N5 03 實測值 532 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l,2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(4-氟基-2-甲芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醯胺取代，獲得化合物6,（2S,4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基） 乙醯基）-4-(4-氟基-2-曱苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）四氫吡 144050 201024285 咯-2-羧醯胺（142毫克，46%)。主要異構物：】H_NMR _ MHz， CDC13)： d 8.96 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11-6.83 (m, 9H), 5.31 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H). MS (El)對 C：2 9 H2 8 F2 N5 03 實測值 532 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(1H-1，2,4-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)_4_(3_甲氧基苄基）四氫吡咯_2_ φ 羧醯胺取代’獲得化合物70,（23,4幻-1-(2-(1沁1，2,4-三唑-1-基） 乙醯基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4_(3_曱氧基苄基）四氫吡咯 -2-羧醯胺（160 毫克，82%)。iH-NMR (400 MHz，CDC13): cr 9.00 (s， 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.80-6.73 (m, 4H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H)，1.76-1.68 (m，1H). MS (El)對 C29H28FN504，實測值 530.2 (MH+) 〇 Φ 按實例1進行，但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S,4R)-N-(4-(4-氣基本氧基）苯基)·4-(3-甲氧基爷基）四氫p比哈_2_ 羧醯胺取代，獲得化合物69，（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基） 乙酿基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-4-(3-曱氧基苄基）四氫吡咯 -2-羧醯胺（180 毫克，93%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : σ 9.15 (s， 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.80-6.72 (m, 4H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), MS (El)對 C2 9 H2 8 FN5 04，實測值 530.2 (MH+)。 •199- 144050 201024285 按實例1進行，但以2-(1Η-1，2,3-三。坐-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-4-(3-曱氧基芊基）四氫吡咯-2_ 羧醯胺取代，獲得化合物68,（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基） 乙醯基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-4-(3-曱氧基节基）四氫p比洛 -2-羧醯胺（176 毫克，91%)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) : σ 8.95 (s， 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.79-6.88 (m, 4H), 5.27 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H)，1.77-1.69 (m，1H). MS (El)對C29H28FN504，實測值530.2 ® (MH+) 〇
按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三嗤-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4S)-4-((5-氣基噻吩-2-基）曱基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化合物67,（2S，4S)-l-(2-(lH-l,2,4-三 。坐-1-基）乙醯基）-4-((5-氣基嘍吩-2-基）曱基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（23.1毫克，28%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： σ 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), Q 7.00 (t, 2H), 6.95-6.90 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.03 (dd, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H)，2.71 (dd, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H). MS (El)對 C26H23C1FN503S，實 測值 540.1 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4S)-4-((5-氣基噻吩-2-基）甲基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醯胺取代，獲得化合物66，（2S，4S)-l-(2-(2H-l,2,3-三 。坐-2-基）乙醯基）-4-((5-氯基嶁吩-2-基）曱基）1(4-(4-氟基苯氧 144050 -200- 201024285 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（58.3毫克，58%)。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : 〇 9.14 (s, 1H), Ί.12 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.95-6.90 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H)’ 1.72-1.64 (m，1H). MS (El)對 C26H23C1FN503S,實測值 540.1 (MH+) 〇 按實例1進行’但以2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 $ (2S，4S)-4-((5-氯基噻吩-2-基）甲基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醯胺取代’獲得化合物65,（2S,4S)小 唑-1-基）乙醯基）-4-((5-氯基嘧吩-2-基）曱基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（60.2毫克，65%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) ： σ 8.95 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2_68 (dd, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H). MS (El)對 C26H23C1FN503S，實 φ 測值 540.1 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2-氣基-4-氟亨基)-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）四氫p比η各 -2-羧醯胺取代，獲得化合物5，（2S,4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基） 乙醯基)-4-(2-氯基-4-氟苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : <5 9.15 (s，1H), 7.70 (s， 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.02-6.84 (m, 7H), 5.31 (s, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.90-2.85 (m，1H)，2.53 (dd，1H), 1.79-1.70 (m, 1H). MS (El)對 C28H25C1F2N503 144050 -201 - 201024285 實測值552 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(1Η-1,2,3-三唑-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2-氣基-4-氟苄基）_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醢胺取代，獲得化合物2, (2S，4R)小唑小基） 乙醯基）-4-(2-氯基-4-氟芊基）_Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡 咯-2-羧醯胺。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 8.96 (s，1Η), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 7H), 5.32 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H). MS (El) 對 C2 8 H2 5 C1F2 N5 03 實測值 552 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-4-(2-甲苄基）四氫吡咯_2_羧醯 胺取代，獲得化合物48,（2S，4R)-l-(2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4_(2_曱苄基）四氫吡咯_2_羧醯 胺。主要異構物：iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : ^ 9.98 (s，1H)， 7.80 (s, 1Η), 7.54 (d, 2H), 7.24-7.08 (m, 6H), 7.04-6.92 (m, 4H), 5.49 (q, Q 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.88 (m，2H). MS (El)對 C29H28FN503,實測值 514.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑小基）醋酸與（2S，4S)_4_ (((9H-薙-9-基）甲氧基）幾基胺基）四氫p比略_2_叛酸取代，獲得 (3S’5S)-l-(2-(lH-l，2,4-三嗤-1-基）乙酿基）-5-(4-(4-氟基苯氧基）苯 胺曱醯基）四氫吡咯_3-基胺基甲酸（9H-第-9-基）甲醋。 按實例1進行，但以4-咪唑醋酸鹽酸鹽與（3R，5S)-5-(4-(4-氟基 苯氧基）苯胺甲醯基）四氫吡咯-3-基胺基甲酸苄酯取代，獲得 144050 -202- 201024285 化合物253，（3R，5S)-l-(2-(lH-咪唑-5-基）乙醯基）-5-(4-(4-氟基苯氧 基）苯胺甲醯基）四氫吡咯-3-基胺基甲酸芊酯（1.01克，1.8〇毫 莫耳，67% 產率）。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 11.92 (s，1H)，10.06 (s, 1H), 7.92-7.42 (m, 4H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.85-3.41 (m, 4H), 2.38-2.02 (m，2H). MS (El)對 C30H28FN505，實測值 557.9 (MH+)。 按實例1進行’但以（3R，5S)-5-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯基） ❹ 四氩吡咯-3-基胺基甲酸苄酯與2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）醋酸取 代’獲得（3R，5S)-l-(2-(lH-l，2/l· 三唑-1-基）乙醯基）-5-(4-(4-氟基苯 氧基）苯胺曱醯基）四氫吡咯各基胺基曱酸苄酯（1.57克，2 81 毫莫耳，72%產率）。 按實例1進行，但以（R)-2-(苄氧基)-1-(5-(4-氟基笨氧基)-m-苯并[d]咪唑-2-基）乙胺與4-咪唑醋酸鹽酸鹽取代，獲得化合 物59,⑻-N-(2-(苄氧基）-1-(5-(4-氟基苯氧基）-iH-苯并[d]咪唾-2-基）乙基）-2-(1Η-咪唑-4-基）乙醯胺（75毫克，39%)。1H NMR (400 參 MHz，DMSO-d6) 6 8.75 (d，J = 8.0 Hz, 1Η)，7.77 (s，1Η)，7.56 (d，J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H) ; ESI MS : m/z 486.2 (M+l)。 按實例1進行，但以醋酸鹽酸鹽與（R)-2-(宇氧基氟 基苯氧基HH-苯并[d]咪唑-2-基）乙胺取代，獲得化合物60, (R)-N-(2-(爷氧基）-1-(5-(4-氟基苯氧基>ih-苯并[d]咪唑-2-基）乙 基）乙醯胺（22 毫克，32%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13): σ 7.50 (d， 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.13 (br s, 1H), 7.03-6.93 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 144050 •203 - 201024285 5.33 (q, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H). MS (El)對 C24H22FN303，實測值 420.2 (MH+)。 按實例1進行’但以2-(嘧啶-5-基）醋酸鹽酸鹽與⑸_2-胺基 -3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺取代，獲得化合 物250, (S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_2_(2_(嘧啶_5_基） 乙酿胺基）丙酿胺。1 H-NMR (400 MHz, CDC13): 〇· 9.17 (s, 1H)，8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42-7.21 (m, 7H), 7.06-6.91 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 4.70-4.63 (m, 3H), 4.57 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.60-3.54 (m, 3H). MS (El) 對 c2 8 H2 5 FN4 04，實測值 501.2 (MH+)。 ® 按實例1進行，但以2-(111-1，2,3-三°坐-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(3-氯芊基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2-羧醯 胺取代，獲得化合物263,（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙醯 基）-4-(3-氣芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯 胺。1 H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.00 (s，1H)，7.80 (d，2H)，7.40-7.20 (m, 6H), 6.90-6.80 (m, 6H), 5.30 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.20 (111，1印，3.00-2.80 (111，511).^^阳）對<：281125(：1抓503實測值 534 ^ (MH+) 〇 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,3-三峻-1-基）醋酸鹽酸鹽與 (2S，4R)-4-(2-氟爷基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比哈_2-幾_酿 胺取代，獲得化合物264，（23,411)-1-(2-(1乩1,2,3-三唑-1-基）乙醯 基）-4-(2-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_叛醢 胺。1 H-NMR (400 MHz, CDC13): <5 8.96 (s，1H)，7.76 (d，2H)，7.43-7.39 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14-6.85 (m, 8H), 5.29 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.33 (t, 1H), 3.03-2.77 (m, 3H), 2.58 (dd, 144050 -204- 201024285 1H)，1.83-1.74 (m，1H). MS 出I)對 C28H25F2N503實測值 518 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）醋酸與（2S,4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(3-曱字基）四氫p比p各-2-缓醯胺取代， 獲得化合物171，（25,411)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醢基）-队(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(3-甲苄基）四氫吡咯-2-羧醯胺。主要異構 物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H)，8.43 (s，1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.08-6.91 (m, 8H), 5.23 (q, 2H), φ 4.53-4.48 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H). MS (El)對 C29H28FN5 03，實測值 514.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）醋酸與（2S，4R)-4-(3,4-二氟字基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比嘻-2-叛醯胺 取代，獲得化合物226，（28,411)-1-(2-(1沁1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(3,4-二氟爷基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫ρ比σ各-2-叛醯 胺。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : σ 9.97 (s，1Η), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, ❹ 3H), 7.04-6.91 (m, 4H), 5.44 (q, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.42-3.33 (m，2H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2Ό2-1.94 (m, 2H).MS (El)對 C2 8 H2 4 F3 N5 03，實測值 536.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸與（2S，4R)-4-(4-氯芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺取代， 獲得化合物227,(25,4尺)-1-(2-(2凡1,2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(4-氣 苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 9.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 5.28 (d, 2H), 4.85 (d, 144050 -205- 201024285 1H), 3.51 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H). MS (El)對 C28H2 5 C1FN503 實測值 534.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）醋酸與（2S，4R)-4-(4-氣芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比咯-2-羧醯胺取代， 獲得化合物228，（25,4尺)-1-(2-(111-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氯 T基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 8.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 5.28 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H)，2.88 (dd，1H)，2.71-2.59 (m，2H)，1.73-1.65 (m，1H). MS (El)對 C2 8 H2 5 C1FN5 〇3 實測值 534.2 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸與（2S,4R)-4-(2-氟芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比咯-2-羧醯胺取代， 獲得化合物106,淡，41〇-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2-氟 苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺。主要異 構物：1 H-NMR (400 MHz，CDC13) : (5 9.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 Q (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.13-6.86 (m, 7H), 5.06 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.004-2.92 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H). MS (El)對 C28H25F2N503 實測值 518 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l,2,3-三嗤-2-基）醋酸與（2S,4R)-4-(2-氟芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氩吡咯-2-羧醯胺取代， 獲得化合物 107,（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(2-1 亨基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫u比洛-2-叛醯胺。主要異 144050 -206- 201024285 構物：1沁；_»(4001^出，〇〇(：13):5 9.14(8，111)，7.71(8,211)，7.44-7.40 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.12-6.86 (m, 7H), 5.30 (d, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.23 (t, 1H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.62 (dd, 1H), 1.78-1.69 (m，1H). MS (El)對 C28H25F2N503 實測值 518 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）醋酸與（2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(2,4,6-三氟苄基）四氫吡咯_2-羧醯胺 取代’獲得化合物108，（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑小基）乙醯 ❿ 基）-N-(4-(4-鼠基本氧基）苯基)-4-(2,4,6-二氟节基）四氣p比洛-2-叛 醯胺。主要異構物：1H-NMR (400 MHz，CDC13): <5 8.96 (s，1H)，8,32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.03-6.85 (m, 6H), 6.73-6.64 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.00-2.68 (m，3H), 2.56 (dd，1H)，1.82-1.72 (m，1H). MS (El)對 c2 8 H2 3 F4 N5 03 實測值 554 (MH+)。 按實例1進行，但以2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）醋酸與（2S，4R)-N-(4-(4-氟基本氧基）苯基）_4-(2,4,6-三敦节基）四氫p比哈-2-缓醯胺 φ 取代，獲得化合物169，（25,41〇-1-(2-(211-1,2,3-三唑-2-基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)-4-(2,4,6-三氟苄基）四氫吡咯-2-羧 醯胺。主要異構物：1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.12 (s，1H)，7.72 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 6H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.59 (dd，1H), 1.78-1,69 (m, 1H). MS (El)對 C28H23F4N503 實測值 554 (MH+)= 按實例1進行，但以2-(lH-l,2,3-三唑-1-基）醋酸與（2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4_(2,4,6-三氟芊基）四氫吡咯-2-羧醯胺 144050 -207- 201024285 取代，獲得化合物170,（2S，4R)-H2-(1H-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）_ N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4_(2,4,6_三氟芊基）四氫吡咯_2_羧醯 胺。主要異構物：iH-NMR (400 MHz, CDC13) : <5 8.93 (s，1H)， 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.03-6.85 (m, 6H), 6.74-6.62 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.34 (t, 1H)，2.98-2.76 (m，3H), 2.55 (dd，1H), 1.83-1.74 (m，1H). MS (El)對 c2 8 H2 3 F4 N5 〇3 實測值 554 (MH+)。 fee貫例1進行’但以2-(lH-l，2,3-三唾-1-基）醋酸與（2S,4R)_4_ (2,4-一氟苄基）_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比嘻_2_叛醯胺 取代’獲得化合物267，（28,411)-1-(2-(1沁1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）_ 4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯 胺。 按實例1進行’但以2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）醋酸與（2S,4R)-4-(3-氣苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氳p比嘻_2_叛醯胺取代， 獲得化合物 268，（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三哇-2-基）乙醯基）-4-(3-氣 卞基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氯p比1?各_2_缓酿胺。 實例2 (23,48)-1-(2-(2士1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-队(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）-4-p塞吩-2-基曱基四氫p比p各_2_羧酿胺
步驟⑻：於燒瓶中，裝填按參考例6所製成之（2S，4S)-4-((5- 144050 -208- 201024285 氣基嘧吩-2-基）甲基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧 醯胺（340毫克’ 0.861毫莫耳）、鈀/碳（1〇%，5〇毫克）、甲酸 銨（200毫克，3.33毫莫耳）及甲醇（10毫升），並將混合物加熱 至80 C。將混合物在80。(：下攪拌30分鐘，過濾，然後濃縮， 獲得粗製（2S’4S)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4_(<»塞吩·2_基甲基） 四氫吡咯-2-羧醯胺（0.252毫克，〇.636毫莫耳），使其繼續進 行’無需進一步純化。 ❹ 步驟⑼：於燒瓶中，裝填(2S，4S)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基)_4_ 0塞吩-2-基曱基）四氫吡洛_2_羧醯胺（84毫克’ 〇 21毫莫耳）、 2-(211-1，2,3-二唾-2-基）醋酸(29毫克，〇.23毫莫耳）、〇1£八（0.5毫 升，2.9毫莫耳）、HATU(81毫克，〇21毫莫耳）及抓^(3毫升） 。將反應混合物在環境溫度下攪拌2〇分鐘，並以飽和碳酸 氫鈉（水溶液，10毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（20毫升） 萃取混合物’且將萃液以去離子水（1〇毫升），接著以鹽水（1〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產 ® 物自殘留物藉逆相HPLC純化，而得化合物64,（2S，4S)-l-(2-阳-1，2,3-三唾-2-基）乙醯基）_Ν_(4_(4·氧基苯氧基）苯基）_4十塞吩 -2-基曱基）四氫吡咯_2_練醯胺（6丨毫克，〇 〇12毫莫耳，6%產 率），為灰白色固體。1 H_NMR (4〇〇 MHz，CDCl3): 915 (s，1Η)，7 72 (s, 2Η), 7.44 (d, J = 8.8 Rz 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.03-6.82 (m, 8H), 5.29 (s, 2H), 4.86 (d, J = 8.〇 Hz), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz’ 1H)，1,75-1.68 (m，1H), MS ⑽對 C26h24FN5〇3S，實測值 5〇6 2 (MH+) ° 144050 •209- 201024285 實例3 (23,411)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醯基）-斗(4-(4-氟基苯氧基）苯 基M-苯氧基四氫吡咯-2-羧醯胺
將偶氮二羧酸二異丙酯（0.111毫升，0.551毫莫耳）添加至❿ 裝有按參考例11所製成之（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-經基四氫峨a各_2_叛醯胺（233 毫克’ 0.551毫莫耳）、盼(52毫克’ 0.55毫莫耳）、三苯膦（145 毫克’ 0.551毫莫耳）及THF (3毫升）之燒瓶中。將反應混合 物在60°C下加熱30分鐘，然後濃縮。使產物自殘留物藉逆 相HPLC純化，而得化合物259，（25,4尺)-1-(2-(1士1，2,4-三唑-1-基） 乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_φ苯氧基四氫p比洛_2_叛醢 月女（15毫克’ 0_012毫莫耳，5%產率），為灰白色固體。1 h_nmR 〇 (400 MHz, DMSO-d6) · 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 7H). MS (El)對 C2 7 H2 4 FN5 04，實測值 502.3 (mh+)。 實例4 (S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯胺基）各(芊氧基）_N (4七塞哇_2基氧 基）苯基）丙醯胺 144050 -210- 201024285
於燒瓶中，裝填按實例1所製成之⑸-2-(2-(1Η-咪唑-4-基）乙 醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(5-溴基嘍唑-2-基氧基）苯基）丙醯胺 (25毫克，0.045毫莫耳）、曱醇（20毫升）、曱酸銨（300毫克， ❹ 4.84毫莫耳）及鈀/碳（10%，1〇〇毫克），並將混合物在70°C下 加熱30分鐘。接著，使混合物冷卻至環境溫度，及過濾。 使產物自殘留物藉由層析純化（EtOAc至EtOAc/MeOH (9:1))， 然後藉逆相HPLC進一步純化，以提供化合物206,（S)-2-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯胺基）-3-(苄氧基）-N-(4-(嘧唑-2-基氧基）苯基）丙 醯胺（10.6毫克’ 51%) ’為灰白色固體。iH_NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) ： 10.35 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.49 ® (s，2H)，4·14-4.09 (m，2H)，3 69-3.63 (m, 2H). MS (El)對 C24 H23 N5 04 S， 實測值 478·2 (MH+)。 實例5 (2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三嗤-1-基）乙醯基）_4_(爷胺基）N_(4_(4 氟基 本氧基）本基）四氫p比略_2_缓酿胺 144050 -211 - 201024285
步驟⑻：於燒瓶中，添加按實例1所製成之（3R，5S)1_(2_ (1H-1，2,4-三唾+基）乙醯基）_5_(4_(4_氟基苯氧基）苯胺曱醯基） 四氫P比嘻各基胺基甲酸芊酯（1.20克，2.15毫莫耳）、鈀/碳 (10% ’ 120毫克）及曱醇（2〇毫升），並將混合物置於氫大氣（氣_ 瓶）下。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，過濾，及濃縮， 而得（2δ，4Κ)-Η2-(1Η-1，2Λ三唑-1-基）乙醯基）-4-胺基-N-(4-(4-|l 基苯氧基）笨基）四氫吡咯_2-羧醯胺（1.44克，3.39毫莫耳），使 其繼續進行’無需進一步純化。 步驟⑼：將溴化芊（〇.ni毫升，0.934毫莫耳）添加至裝有 (28’411)-1-(2-即-1，2,4-三。坐-1-基）乙酿基）-4-胺基4(4-(4_1基苯 氧基）本基）四氫P比B各-2-羧醯胺（0.330克，0.778毫莫耳）、DMF (3❹ 毫升）及碳酸鉀（0.429克’ 3.11毫莫耳）之燒瓶中。將反應混 合物在環境溫度下攪拌1小時，然後以曱醇（2毫升）稀釋。 使產物藉逆相HPLC純化，獲得化合物179, (2S,4R)-l-(2-(lH-U，4·三。坐-1-基）乙醯基Μ-(节胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基） 四氫峨咯-2-羧醯胺（97毫克，0.19毫莫耳，24%)，為灰白色 固體。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.08 (s, 1H)，8.44 (s, 1H)，7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 4H), 5.24-5.21 (m, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 144050 -212- 201024285 1H), 3.75 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H). MS (El)對 C2 8 H2 7 FN6 03，實測值 515 2 (MH+)。 (2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三 °坐-1-基）乙酿基）_4_(爷胺基）_N_(4普氟基 苯氧基）苯基）四氫峨略-2-缓蕴胺
步驟（a)將嗎福p林（1〇毫升）添加至裝有按實例1所製成之
胺甲醯基）四氫吡咯-3-基胺基曱酸(9Η_苐冬基）曱酯（〇 859克， 1·33毫莫耳）與DMF (10毫升）之燒瓶中。將反應混合物在環 境溫度下攪拌30分鐘，然後以去離子水（2〇毫升）稀釋。以 ® 醋酸乙醋（60毫升）萃取稀釋物，並將萃液以鹽水（3〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得（2S，4SH_ (2-(1Η-1’2,4-三唾4-基）乙醯基）_4-胺基-N_(4普氟基苯氧基）苯 基）四氫吡咯-2-羧醯胺（0.465克，U〇毫莫耳），使其繼續進 行，無需進一步純化。 步驟⑼將漠化苄（0.131毫升，U〇毫莫耳）添加至襄有 (2S’4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）·4_胺基 _Ν_(4 (4_ι 基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（0.465克，1.1〇毫莫耳）、DMF (1〇 毫升）及&(：〇3(〇.607克，4.40毫莫耳）之燒瓶中。將反應混合 144050 -213- 201024285 物在％境溫度下攪拌3〇分鐘，然後以1N鹽酸（3〇毫升）稀釋。 將稀釋物以醋酸乙醋（30毫升）洗滌。以2N氫氧化鈉（4〇毫 升）使水層鹼化，接著以二氣曱烷(4〇毫升）萃取。將萃液以 鹽水（20毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使產物自殘留物藉逆相HPLC純化，而得化合物8〇, (25,48)-1-(2-(出-1,2,4-三唾-1-基）乙醯基）_4_(爷胺基）善(4_(4_氟基 笨氧基）笨基）四氫P比嘻-2-緩酿胺（126毫克，0.245毫莫耳， 22%)，為灰白色固體。iH_nmr (4〇〇 MHz，CDCl3) : 12 〇8 (寬廣 s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.41-7.20 (m, 4H), 7.04-6.82 (m, 7H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 3.96-5.59 (m, 3H), 3.14-3.07 (m，2H), 2.62-2Ό0 (m, 2H). MS 〇EI)對 C28H27FN603，實測 值 515.2 (MH+)。 實例7 (23,45)-1-(2-(1沁1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-((苄胺基）曱 基）-N-(4-(4-乱基苯氧基）苯基）四氮p比洛-2-缓酿胺
成之（2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基 >4-胺基曱基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺鹽酸鹽（0.247克’ 〇·564 144050 -214- 201024285 毫莫耳）、DMF (10毫升）及K2C〇3(0.312克，2 26毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在環境溫度下攪拌3〇分鐘，然後以 1N鹽酸（30毫升）稀釋。將稀釋物以醋酸乙酯（3〇毫升）洗滌。 以2N氫氧化鈉（4〇毫升）使水層鹼化，並以二氯甲烷（4〇毫 升）萃取。將萃液以鹽水（2〇毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水 乾燦’過濾，及濃縮。使產物自殘留物藉逆相HPLC純化， 而得化合物262，（2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）冰((芊 _ 胺基）甲基）-N-(4_(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（23 毫克’ 0.044毫莫耳，8%) ’為灰白色固體。ih-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 10.03 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 5H), 5.30,5.19 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.16-1.87 (m，2H). MS (El)對 C29H29FN603，實測值 529.3 (MH+)。 按實例7進行，但以1，2-雙（漠基甲基）苯與（2S，4R)-l-(2-(lH-1，2,4-三唑小基）乙醯基）_4_胺基_Ν_(4·(4_氟基苯氧基）苯基）四氫 φ 吡咯_2·羧醯胺取代，獲得化合物260,（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑 -1-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(異二氫啕哚-2-基） 四氫吡咯-2-羧醯胺（47毫克，0.088毫莫耳，11%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 10.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.29-7.17 (m, 6H), 7.03-6.95 (m, 4H), 5.34-5.30 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.17-2.09 (m，1H). MS (El)對 C29H27FN603，實測 值 527.2 (MH+) 〇 按實例7進行，但以2-(氯基曱基）嘧吩與（2S,4R)-l-(2-(lH-l,2,4- 144050 -215· 201024285 三唑-1-基）乙醯基）-4-胺基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯 -2-羧醯胺取代，獲得化合物182，（25,41〇-1-(2-(1沁1，2,4-三唑-1-基）乙酿基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(p塞吩-3-基曱胺基）四 氫吡咯-2-羧醯胺（30毫克，0.058毫莫耳，12%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 10.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.84-3.79 (m，1H)，3.75 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H). MS (El)對 C2 6 H2 5 FN6 03 S，實測值 521.2 (MH+)。 144050 實例8 (2S，4R)-l-(2-(lH-。米唑-5-基）乙酿基）_4作胺基）善(4_(4_氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺
基）乙醯基）-5-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺曱醯基）四氫吡咯各基胺 基曱酸爷醋（800毫克，1.43毫莫耳）、鈀/碳（!〇%，8〇毫克） 及曱醇（30毫升），並將混合物於氫大氣下在4〇 psi (帕爾振盪 器）下放置。使反應進行4小時，且過濾混合物，及濃縮。 使產物自殘留物藉逆相HPLC純化，而得（2S,4R)-l-(2-(lH-咪唑 -5-基）乙酿基）-4-胺基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧 *216- 201024285 酸胺（516毫克，m毫莫耳，85%)，為灰白色固體。 於燒瓶中，裝填（2S，4RH_(2_(1H_咪唑_5•基）乙醯基M胺基 -N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2羧醯胺（15〇毫克，〇 3〇2 毫莫耳）、笨甲醛（0.031毫升，030毫莫耳）、二氣甲烷（5毫 升）、醋酸（0.140毫升，2.45毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（22 毫克，0.45毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小 時，然後以2N氫氧化鈉（1〇毫升）稀釋。將稀釋物以醋酸乙 Φ 酯（20毫升）萃取，並將萃液以鹽水（10毫升）洗滌，以無水硫 酸鈉脫水乾燥’過濾’及濃縮。使產物自殘留物藉逆相HPLC 純化，而得化合物173,（2S，4R)小(2_(1Η·咪唑_5_基）乙醯基）_4 (苄 胺基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺（47毫克， 0.091宅莫耳’ 30%)，為灰白色固體。ipi-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : cr 11.94 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 6H), 4.48 (t, 1H), 3.60-3.32 (m, 7H), 2.12-1.99 (m, 2H)· MS 〇EI)對 C29H28FN503,實測值 513.9 (MH+)。 ⑩ 實例9 ⑸-2-(2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醯胺基）-5-乙醯胺基-N-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基）戊醯胺
V
步驟⑻於燒瓶中，裝填按實例1所製成之（S)-4-(2-(lH-l，2,4- 144050 -217- 201024285 三嗤-1-基）乙醯胺基）-5-(4-(4-氟基苯氧基）苯基胺基>5_酮基戊 基胺基曱酸芊酯（700毫克’ 1.25毫莫耳）、鈀/礙（1〇%，70毫 克）及甲醇（30毫升）’並將混合物置於氫大氣（氣瓶）下。將 混合物於環境溫度下攪拌16小時，然後濃縮，及過濾。使 產物自殘留物藉逆相11?1/：純化’而得（3)-2-(2-(1&1，2,4-三。坐-1-基）乙醯胺基）-5-胺基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）戊醯胺（420毫 克，0.985毫莫耳，79%)，為灰白色固體。 步驟(b)將DIEA (0.10毫升，0.57毫莫耳）與醋酸酐（0.025毫▲ 升，0.27毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（s)-2-(2-(lH-l，2,4-三唑 -1-基）乙醯胺基）-5-胺基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）戊醯胺（115 毫克’ 0.269毫莫耳）内。將反應混合物攪拌2小時，然後濃 縮。使產物自殘留物藉逆相HPLC純化，而得化合物254， (S)-2-(2-(lH-l，2,4-三嗤-1-基）乙醯胺基）_5_乙醯胺基_N-(4-(4-氟基 苯氧基）苯基）戊醯胺（34毫克，0.073毫莫耳，27%)，為灰白 色固體。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.21 (s, 1H)，8.75-8.73 (m， 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), Q 7.04-6.92 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.46-438 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 1.80 (s，3H), 1.79-1.37 (m，4H). MS (El)對 C23H25FN604，實測值 469.1 (MH+) ° 實例10 (2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）_4_(4_敗节基）善(4_(4_氟 基笨氧基）苯基）四氫p比咯-2-叛醯胺 144050 *218- 201024285
步驟⑻：於-78°C下，將DMSO (3.78毫莫耳，0.268毫升）逐 滴添加至裝有氯化草醯（0.165毫升，1.89毫莫耳）與二氣甲燒 _ (4毫升）之燒瓶中。將混合物攪拌15分鐘，然後，經由注射 器添加二氯甲烷（1毫升）中之按參考例11所製成之^*^^-(2-(1沁1，2,4-三唑小基）乙醯基）_N_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）_4經 基四氫吡咯-2-羧醯胺（〇,2〇克，0.47毫莫耳）。接著，將反應 混合物在0 C下授拌30分鐘’然後，以三乙胺（2 〇毫升，15 毫莫耳）使反應淬滅。將混合物再攪拌5分鐘，接著，添加 飽和氣化錄（水溶液，20毫升）。使產物自有機層藉由層析 純化（EtOAc至 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3)，獲得⑸小(2_(1H_ 參丨，2,4-三唑小基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）_4_酮基四氫 吡咯-2-羧醯胺（0.U克，〇25毫莫耳，53%產率），為油狀物。 步驟(b)將DMSO(2毫升）中之氣化4-氟苄基三苯膦（1克， 2.46毫莫耳）添加至裝有氫化鈉（於油中之6〇%分散液， 毫克，3.10毫莫耳）與DMS〇(2毫升）之燒瓶中。將反應混合 物在70°C下攪拌3小時接著，添加DMS〇 (2毫升）中之⑸_1(2_ (1H-1’2,4-三唑小基）乙醯基）_Ν·(4_(4_氟基苯氧基）笨基）斗酮基 四氫吡咯-2-羧醯胺（αι1克，〇·25毫莫耳）。將混合物在7〇。〇 下挽拌16小時，然後，以飽和氣化錢（水溶液，1〇毫升）使 144050 -219- 201024285 反應淬滅。將此混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）萃取，並以去 離子水（10毫升）洗滌萃液。使產物自混合物直接地藉由管 柱層析純化（EtOAc 至 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3)，獲得 (S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氟苯亞曱基）-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（15毫克，0.027毫莫耳， 11%產率），為油狀物。 步驟（c)於燒瓶中，裝填⑸小(2-(iH-1，2,4-三唑小基）乙醯基）_ 4-(4-氟苯亞甲基）_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯么羧醯 胺（15毫克’ 0.027毫莫耳）、鈀/碳（1〇%，50毫克）及曱醇（5 毫升），並將混合物置於氫大氣（氣瓶）下。將混合物於環境 溫度下攪拌2小時，然後濃縮。使產物自殘留物藉由層析純 化（EtOAc 至 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3 )，獲得化合物 76,（2S，4S)_ l-(2-(m-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氟芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（1〇毫克，0.019毫莫耳，69%)， 為灰白色固體。1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8.61 (s，1H)，8.22 (s， 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03-6.91 (m, 8H), 5.00 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.8, 7 6 Hz 1H) 2.57 (m, 1H), 2.30 (m, 2H). MS (El)對 C2 8H2 5F2N5〇3，實測值 gig.〗 (MH+) 〇 實例11 (S)-4-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯基）-3-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯 基）六氫吡畊-1-羧酸芊酯 144050 •220- 201024285
步驟⑻於燒瓶中，裝填市購所獲得之⑸_4 (爷氧羰基）小 (第二-丁氧羰基）六氫吡畊_2_羧酸（1克，2·74毫莫耳）、本(4_ 參氟基苯氧基）苯胺（558毫克，2.75毫莫耳）、DIEA(3毫升，173 毫莫耳）、HATU (1.15克，3.03毫莫耳）及Dmf (8毫升）。將反 應混合物在環境溫度下攪拌2〇分鐘，然後，以飽和碳酸氫 鈉（水溶液，10毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（2〇毫升）萃 取混合物，並將萃液以去離子水（1〇毫升），接著以鹽水（丄〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 (S)-2-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯基）六氫吡畊_M_二叛酸4_亨 基1-第三-丁酯（1.46克，2.75毫莫耳），使其繼續進行，無需 ❹進一步純化。 步驟（b)於燒瓶中’裝填（S)-2-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺曱醯 基）六虱p比11 井-1,4-二缓酸4·-爷基1-第三-丁醋（1.46克，2.75毫莫 耳）與氣化氫(4N，在二氧陸園中’ 1〇毫升）。將混合物於環 境溫度下授拌1小時，然後，以飽和碳酸氫鈉（水溶液， 毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（30毫升）萃取混合物，並將 萃液以去離子水（10毫升），接著以鹽水（10毫升）洗滌，以無 水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製⑸_3_(4_⑷氣 基苯氧基）苯胺甲醯基）六氫吡畊-1-羧酸芊酯（1.08克，2.41毫 144050 -221 - 201024285 莫耳）’使其繼續進行，無需進一步純化。 步驟（c)於燒瓶中，裝填（S)-3-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯 基）六氫吡畊-1-羧酸苄酯（1.08克，2.41毫莫耳）、4-咪唑醋酸 鹽酸鹽（392毫克，2.41毫莫耳）、DIEA (1.0毫升，5.8毫莫耳）、 HATU (1.01克’ 2.65毫莫耳）及DMF (5毫升）。將反應混合物 在環境溫度下攪拌20分鐘，然後，以飽和碳酸氫鈉（水溶液， 1〇毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（2〇毫升）萃取混合物，並 將萃液以去離子水（1〇毫升），接著以鹽水（1〇毫升）洗滌，以 無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物自殘留物藉 逆相HPLC純化’而得化合物257，（S)-4-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯 基）-3-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺曱醯基）六氫吡畊小羧酸芊酯 (0.80克，1.43毫莫耳’67%產率），為灰白色固體。1 H-NMR (400 MHz, CDC13)·· 10.27 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.47-7.21 (m, 5H), 7.06-6.91 (m, 6H), 5.45 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.46-3.77 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.00 (m，1H). MS (El)對 C30H28FN5O5，實 測值 558.2 (MH+)。 實例12 ⑸-1-(2-(1Η-咪唑-4-基）乙醯基）-4-芊基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）六氫吡畊-2-羧醯胺
0 '〇 144050 •222· 201024285 步驟⑻於燒瓶中，裝填按實例13所製成之（S)-4-(2-(lH-咪 唑-4-基）乙醯基）-3-(4-(4-氟基苯氧基）苯胺甲醯基）六氫吡畊 羧酸爷醋（0.80克，L4毫莫耳）、甲醇（1〇毫升）及鈀/碳（1〇%， 100毫克），並將混合物於環境溫度下攪拌。將反應混合物 於氫大氣（氣瓶）下放置14小時，接著曝露至空氣，經過矽 潫土過濾，及 >辰縮。使產物自殘留物藉逆相HpLC純化，而 得（S)-l-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯基）_N_(4_(4_氟基苯氧基）苯基）六 φ 氫吡畊_2_羧醯胺①·5克，83%產率），為灰白色固體。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 10.02 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05-6.93 (m, 7H), 5.34 (s, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 211)，2.61-2.53(111，叫]^卿對(：2211221^503，實測值424.2 (]^11+)。 步驟（b)於燒瓶中，裝填（SH_(2-(1H•咪唑冰基）乙醯基>N_(4_ (4-敗基苯氧基）苯基）六氫吡p井_2_羧醯胺（107毫克，0.252毫莫 耳）、苯曱醛（0.154毫升，1.51毫莫耳）、曱醇（1〇毫升）及三乙 Ο 醯氧基硼氫化鈉（534毫克，2.52毫莫耳）。將反應混合物在 環境溫度下攪拌30分鐘’接著以去離子水（15毫升）稀釋。 將混合物以二氣乙烷（20毫升）洗滌，並以2N氫氧化鈉（40毫 升）使水層鹼化’且以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗務， 以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得化合物175 (S)-l-(2-(lH-咪唑-4-基）乙醯基H-苄基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）六氫吡畊-2-羧醯胺（41毫克，32%產率），為灰白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： 10.23 (s, 1H), 7.63-7.18 (m, 8H), 7.02-6.82 (m, 7H), 5.42 (s, 1H), 4,02-3.90 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 144050 -223- 201024285 2H), 3.58-3.34 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H). MS (El)對 C29H28FN503，實測值 514_3 (MH+) 〇 按實例11與12進行，但個別以2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）醋酸鹽 酸鹽與⑸-4-(2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-3-(4-(4-氟基苯氧基） 苯胺曱醯基）六氫吡畊-1-羧酸苄酯取代，獲得化合物261, (S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-节基-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）六氫吡畊-2-羧醯胺（67·9毫克，19%)。主要異構物： ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： 〇 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.28-7.13 (m, 7H), 7.06-6.98 (m, 4H), 5.49 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.68-3.38 (m, 5H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.25-2.17 (m，2H). MS (El)對 C28H27FN603，實測值 515.3 (MH+)。 實例13
(2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唾-1-基）乙酿基）-4-(4-氟爷基）_N-(4_(4_ 氟 基苯氧基）苯基）四氫p比略-2-叛醯胺 F
於燒瓶中，裝填（2S，4R)-l-(第三·丁氧羰基）-4-經基四氫吡咯 -2-羧酸(0310 克，0.963 毫莫耳）、HATU (0.439 克，1.16 毫莫耳）、 4-氟基苯氧基苯胺（0.196克，0.963毫莫耳）、DIEA (1.〇毫升， 5.63毫莫耳）及DMF (5毫升）。將反應混合物在環境溫度不搜 144050 -224- 201024285 拌3〇刀鐘，並以飽和碳酸氫鈉（水溶液，20毫升）使反應淬 滅。以醋酸乙酯（60毫升）萃取混合物，且將萃液以去離子 毫升）’接著以鹽水(30毫升）洗務’以無水硫酸鈉脫水 乾燥過濾，及濃縮。使用此殘留物，無需進—步純化。 將殘留物與氣化氫(4Ν，在二氧陸圜中，10毫升）合併， 且將混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後，以飽和碳酸氫 納（水/谷液，50耄升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（3〇毫升）萃 _ 取混合物，並將萃液以去離子水（3〇毫升），接著以鹽水（3〇 窀升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提 供粗製（2S，4R)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）_4_羥基四氫峨洛_2•叛 醯胺。 於燒瓶中’裝填粗製（2S，4R)_N_(4_(4_氟基苯氧基）苯基)4_經 基四氫峨略-2-羧醯胺（0.452克）、2-(1Η-1，2,3-三唑小基）醋酸（169 克，1.33 毫莫耳）、DIEA (3.0 毫升，17 毫莫耳）、HATU (0,506 克’ 1.33毫莫耳）及DMF (10毫升）。將反應混合物在環境溫 ^ 度下授拌1小時’然後’以飽和碳酸氫納（水溶液，1〇毫升） 使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯（20毫升）萃取，並將萃 液以去離子水（10毫升），接著以鹽水（1〇毫升）洗滌，以無水 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物自殘留物藉由逆 相HPLC純化’以提供化合物75,（28,4抝-1-(2-(111-1，2,3-三唑_1_基） 乙醒基）-4-(4-氟爷基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氩吨洛_2_緩 醯胺（0.115 克，0.222 毫莫耳，23% 產率）。1H-NMR (4〇〇 MHz， CDC13) ： δ 8.95 (s, 1H), 1.11 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.〇4_ 6.98 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 144050 - 225- 201024285 4.12 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m，1H), 2.74-2.65 (m，1H). MS (El)對 C28H2 5 F2N503 實測 值 518.2 (MH+)。 實例14 (2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺
於圓底燒瓶中，裝填按參考例6所製成之（2S，4R)-4-(4-氟苄 基）_N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺鹽酸鹽（15〇 毫克’ 0.37毫莫耳，1當量）、三唑_2_基醋酸(51毫克， 0.40毫莫耳’ 1.1當量）、HATU (152毫克，〇 4〇毫莫耳，丨]當 量）及DMF (1毫升）。添加DIEA (195微升，1.11毫莫耳，3當 量）’並將混合物於環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物 於醋酸乙醋與去離子水之間作分液處理。分離水層，且以 醋酸乙醋萃取兩次。將合併之有機物質以5%氣化鋰（3 χ 5 毫升）、IN碳酸氫鈉（2 χ 5毫升）、接著去離子水（2 χ 5毫升） /先〉條’及在真空中濃縮。使產物自殘留物經由急驟式層析 純化（矽膠，5% MeOH，95% EtOAc)。合併純淨溶離份，及 在真空中濃縮’而得化合物5〇,（2S 4R)·12,3_三唑_2_基） 乙醯基M-(4-氟芊基）_Ν_(4_(4·氟基笨氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧 144050 -226- 201024285 醯胺（171毫克，89%產率），為白色固體。主要異構物：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： ο 9.97 (s, 1Η), 7.80 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.34-7.07 (m, 6H), 7.04-6.90 (m, 4H), 5.48 (q, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.85-3.70 (m，1H)，2.77-2.61 (m，3H), 2.03-1.86 (m，2H). MS (El)對 C2 8 % 5 F2 N5 〇3，實測值 517.9 (MH+)。 實例15 (S)-3-(苄氧基）-2-(2-氣基乙醯胺基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）
於〇°C下，將氣化氣乙醯（0.92克，12.20毫莫耳）慢慢添加 至裝有（S)-2-胺基冬(苄氧基)_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯胺 雙-三氟醋酸鹽（4.95克，8.13毫莫耳）、DIEA (7.1毫升，40.1 ® 宅莫耳）及二氣甲烧（100毫升）之溶液之燒瓶中。將混合物在 〇 C下攪拌1小時’然後以二氣曱烷（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升） 稀釋。使稀釋物以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產 物自殘留物藉由層析純化（己烷/EtOAc 2:1至1:1)，而得化合 物136,（S)-3-(苄氧基）·2_(2_氯基乙醯胺基）_N_(4 (4氟基苯氧基） 苯基）丙醯胺（2.58克，5.65毫莫耳），為灰白色固體。1H_NMR (400 MHz, CDCI3) : 8.41 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.39-7.33 (m, 7H), 7.04-6.91 (m, 6H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.10 (s, 2H), 4.00 (dd, 1H, J = l〇.〇, 4.4 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 8.8 Hz). MS (El) 144050 -227- 201024285 對 c2 4 h2 2 cifn2 〇4，實測值 457 0 (MH+)。 實例16 ⑸-3-(节氧基)况(4·(4氟基苯氧基）苯基) 2 (2 (2_甲基_ih-咪唑 -1-基）乙醯胺基）丙醯胺
將2_曱基咪唑（64毫克，0.786毫莫耳）添加至裝有按實例15 所製成之（S)-3_(羊氧基）-2-(2-氣基乙醯胺基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）丙醯胺（150毫克，〇 393毫莫耳）與DMF (3毫升）之燒 瓶中。將混合物在4(rc下攪拌3〇分鐘，然後以醋酸乙酯（2〇 毫升）稀釋。將稀釋物以鹽水（20毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾’及濃縮。使產物自殘留物藉逆相純化， 以提供化合物160,（S)-3-(爷氧基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-2-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1_基）乙醯胺基）丙醯胺（1〇〇 8毫克，〇 2〇1毫® 莫耳’ 51%產率），為灰白色固體。〗H-NMR (400 MHz，CDC13): 8.38 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 7H), 7.05-6.89 (m, 7H), 6.45 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.55 (t, 1H), 2.38 (s, 3H). MS (El)對 C28H27FN4〇4，實測值 5〇2 9 (MH+)。 按實例16進行，但以咪唑取代，獲得化合物134，⑸_2_(2_(1H_ °米峻-1-基）乙醯胺基）-3-芊氧基_N_(4_(4-氟基苯氧基）苯基）丙醯 胺（57 毫克，45%);主要異構物：1 H_NMR (4〇〇 MHz, dms〇_d6 广 344050 -228- 201024285 〇 10.25 (br s, 1H), 8.71-8.67 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.09-7.08 (s, 1H), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.68-3.67 (d, 2H). MS (El) 對 C2 7 H2 5 FN4 04，實測值 489.0 (MH+)。 藉由類似上述之方法進行，製成下列化合物：化合物269, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}_2_{[4_(苯基氧基）苯基]胺 基}乙基）乙醯胺；化合物270, 4-(曱氧基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱 φ 基）氧基]甲基苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯曱醯胺；4-苄氧基-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2_{[4-(苯基氧基） 苯基]胺基}乙基）苯基乙醯胺；化合物272，2-溴基-5-(曱氡 基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物273, N-(2-酮基-1-{[(笨基曱基） 氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）丁醯胺；化合物 274, 2-氯-N-(2-酮基小{[(笨基曱基）氧基]曱基卜2_{[4_(苯基氧基） 苯基]胺基}乙基）苯曱醯胺；化合物275, 3-氯-N-(2-酮基-1-{[(苯 鲁基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯曱醯 胺；化合物276,4-氯-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物277，N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基） 環丙基醯胺；化合物278，N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲 基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-3-環戊基丙醯胺；化合 物279, 3Λ二曱基-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基 (苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物280, N-(2-酮基 -H[(苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 144050 -229- 201024285 基）-2,5-二甲氧基苯基乙醯胺；化合物281, 4-(乙氧基）-N-(2-酮 基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）苯曱醯胺；化合物282, N-(3-(爷氧基）-1-酮基-1-(4-苯氧基苯 基胺基）丙-2-基）-2-乙基己醯胺；化合物283, N-(2-酮基-1-{[(苯 基曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基Η喃-2-羧醢胺；化合物284, Ν-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲 基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-曱氧基乙醯胺；化合 物285, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(笨基氧基）苯 基]胺基}乙基）-3-曱氧苯基乙醯胺；化合物286, 2-曱基-N-(2-酮基苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）戊醯胺；化合物287, 4-曱基-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧 基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）戊醯胺；化合物 288, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）蓁-2-羧酿胺；化合物289, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲 基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯氧基乙醯 胺；化合物290, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯❹ 基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-(苯基氧基)p比咬-3-叛酿胺；化合物 291，3,4,5-參（甲氧基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}_2_ {[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物292, N-(2-酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）笨基]胺基} 乙基 >塞吩-2-羧醯胺；化合物293, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧 基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基 >塞吩-2-基乙醯胺； 化合物294, 4-(二曱胺基)-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}· 2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯曱醯胺；化合物295, N-(2- 144050 201024285 酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基}_2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）己醯胺；化合物296, 2-氣-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基] 曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）P比啶_3_羧醯胺；化合 物297, 3-氣-N-(2-酮基苯基甲基）氧基]曱基卜2_{[4-(苯基氧 基）苯基]胺基}乙基）-1-苯并嘍吩-2-羧醯胺；化合物298，N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(笨基氧基）苯基]胺基} 乙基）戊-4-烯醯胺；化合物299, 3-氯基-2-氟-N-(2-酮基-1-{[(苯基 φ 甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲醯 胺；化合物300, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯 基氧基）苯基]胺基}乙基)-4-苯基丁醯胺；化合物301，N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-2-溴苯基乙醯胺；化合物302, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧 基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-1-[4-(三氟甲基）喷 啶-2-基]六氫吡啶-4-羧醯胺；化合物303, N-(2-酮基-1-{[(笨基甲 基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-曱氧基乙 Φ 氧基乙醯胺；化合物304，N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱 基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-3-(4-曱氧苯基）丙醯胺； 化合物305, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧 基）苯基]胺基}乙基）-2-乙醢胺基-4-曱基嘧唑-5-基磺醯胺；化 合物306, 4-(曱硫基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基 {[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物307, N_(2_ 酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）-2-(曱硫基）乙醯胺；化合物308, 5-氟基-2-(甲氧基）_N-(2-酮基苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 144050 -231 · 201024285 乙基）苯甲醢胺；化合物309，2-甲基-4-(曱氧基）-N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基） 苯曱醯胺；化合物310, 5-酮基-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基] 甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）己醯胺；化合物311，4-溴基-2-曱基-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基}_2-{[4-(苯基 氧基）苯基]胺基}乙基）苯曱醯胺；化合物312, 4-酮基-N-(2-酮基 苯基曱基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-4-(2-嘧吩基）丁醢胺；化合物313, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基） 氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(苯硫基）乙醯 胺；化合物314, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2_{[4-(苯 基氧基）本基]胺基}乙基）-2-(1H-p比洛-1-基）苯曱酿胺；化合物 315, N-(2-酮基-1-{[(笨基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(笨基氧基）苯 基]胺基}乙基）-2-[2-(曱氧基）乙氧基]乙氧基乙酿胺；化合物 316，3,5-雙（曱氧基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯曱醯胺；化合物317, N-(2-酮基-l-{[(苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} ◎ 乙基）-3-環己基丙醯胺；化合物318, 5-酮基-N-(2-酮基-1-{[(苯基 甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-5-苯基戊 醯胺；化合物319, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氡基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-4-乙醢基苯氧基乙醯胺；化合物 320，4-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲 基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基;)丁醯胺；化合物321, N-(2-_基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）-5-[3-(三氟甲基）苯基]吱喃_2-羧醯胺；化合物322，N-(2- 144050 -232- 201024285 酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）-3-(1，3-·一嗣基異丨嗓琳-2-基）丙酿胺，化合物323，5-01¾基 -N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺 基}乙基）-5-(2-嘍吩基）戊醯胺；化合物324, N-(2-酮基-1-{[(苯基 甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）_2_酮基-2-苯基乙醯胺；化合物325, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲 基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）4-(2-嘍吩基）丁醯胺；化 φ 合物326, 5-硝基-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2_{[4-(苯 基氧基）苯基]胺基}乙基）呋喃-2-羧醯胺；化合物328, N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2_丨[4-(笨基氧基）苯基]胺基}乙基）_ 1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基乙醯胺；化合物329, H2-氣基-6-氟苯 基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2_{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）環戊烷羧醯胺；化合物330，4-氟-N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-2-(三氟甲基）苯曱醯胺；化合物331，N-(2-酮基-1-{[(苯基甲 • 基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-(嘧啶-2-基 硫基）乙醯胺；化合物332, 2,5-雙（甲氧基)-N-(2-酮基-1-{[(苯基 曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲酿 胺；化合物333, 4-(甲磺醯基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基] 甲基卜2-{[4-(笨基氧基）苯基]胺基}乙基）笨曱醯胺；化合物334, 2-氣基-4-(曱磺醯基）-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物335, N_(2_ 嗣基-l-ί[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(笨基氧基）苯基]胺基} 乙基）2-(4-酮基-2-硫酮基四氫噻唑-3-基）乙醯胺；化合物336, 144050 -233 - 201024285 N-(2-酮基苯基曱基）氧基]甲基丨-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺 基}乙基）四氫呋喃-3-羧醯胺；化合物337, N-(2-酮基-1-{[(苯基 甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-3-甲氧基 丙醯胺；化合物338，N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲 基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-乙氧基乙醯胺；化合 物339，N，N-二曱基-N’-(2-酮基-1-U(苯基曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）丁二醯胺；化合物34〇, N_(2_ 酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）-N-苯甲醯基-N-甲胺基乙醯胺；化合物341, N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-1Η-啕哚-3-羧醯胺；化合物342, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基） 氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-lH-苯并咪唑-5-羧醯胺；化合物343，N-(2-酮基苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(笨基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(4-乙氧苯基）乙醯胺；化合物 344, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）戊-4-炔醯胺；化合物345, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱❹ 基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基)苯基]胺基}乙基）-4-(丙氧基）苯 甲醯胺；化合物346, 2-甲基-N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱 基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）己醯胺；化合物347, 4_ 酮基-N-(2-酮基苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）戊醯胺；化合物348, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基） 氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-3-(3,4-二曱氧基 苯基）丙醯胺；化合物349，4-酮基-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧 基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-4-苯基丁醯胺；化 144050 -234- 201024285 合物350, N-(2-酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基） 苯基]胺基}乙基 >奎啉-3-羧醯胺；化合物351，N-(2-酮基小{[(苯 基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基风呼_2_ 羧醯胺；化合物352, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}_2_ {[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-W哚-3-基）乙醯胺；化合物353, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基卜 2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-曱氧基-2-苯基乙醯胺；化 φ 合物354, N-(2-酮基小{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基） 苯基]胺基}乙基）-2R-苯基丙醢胺；化合物355，N-(2-酮基 -1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺；化合物356，N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基） 氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）嗓淋-4-叛酿胺； 化合物357, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧 基）笨基]胺基}乙基）喹啉-8-羧醯胺；化合物358, 6-羥基-N-(2-酮基-l-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氡基）苯基]胺基} ❿ 乙基）吡啶-2-羧醯胺；化合物359, N-(2-酮基-1-{[(笨基甲基）氧 基]甲基}-2-{ [4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-苯基丙醯胺；化 合物360, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基） 苯基]胺基}乙基）小(4-甲氧苯基）環丙烷羧醯胺；化合物361, N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺 基}乙基）-2-(2,3,6-三氟苯基）乙醯胺；化合物362，队(2-酮基 苯基甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基)-2,4-雙（三氟曱基）苯甲醯胺；化合物363, N-(2-酮基-1-{[(苯 基甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-(2,4-二 144050 -235- 201024285 氟苯基）乙醯胺；化合物364，N-(2-酮基-l-{[(苯基甲基）氧基]甲 基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(1-曱基-1H-吲哚-3-基） 乙醯胺；化合物365，N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱 基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）4 p林_4_缓醯胺；化合物 366, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）-1-苯并呋喃-2-羧醯胺；化合物367, 7-(甲氧 基）-N-(2-酮基-1-{[(笨基曱基）氧基]曱基}·2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）-1-苯并呋喃-2-羧醯胺；化合物368，Ν-(2-酮基Α 參 -1-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-2-(4-氟基苯氧基）乙醯胺；化合物369, Ν-(2-酮基-1-{[(苯基 曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）冬(吡啶_3_ 基）丙醯胺；化合物370, Ν-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2_ {[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(3,4-二氯苯氧基）乙醯胺；化 合物371，N-(2-酮基小{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基） 苯基]胺基}乙基）-2-(茬-1-基氧基）乙醯胺；化合物372，N-(2-酮 基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}_2_{[4_(苯基氧基）苯基]胺基}乙⑬ 基）-2-對-甲苯基乙醯胺；化合物373, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基） 氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）_2-(2,5-二曱基苯 基）乙醯胺；化合物374，N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲 基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）_2_(事硫基）乙酿胺；化合 物375, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}_2_{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基丨乙基）-2-(莕-1-基）乙醯胺；化合物376, N-(2-酮基-1-{[(苯 基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）_3_乙氧 基丙醯胺；化合物377，N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲 144050 - 236- 201024285 基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(3-氣苯基）乙醯胺；化 合物378, 5-丁基-N-(2-_基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2-丨[4-(苯 基氧基）苯基]胺基}乙基）吡啶-2-羧醯胺；化合物379, 4-氣基-3-曱基-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）苯甲醯胺；化合物380,4-氰基-队(2-酮基-1-{[(苯 基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）笨甲醯 胺；化合物381，N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯 φ 基氧基）苯基]胺基}乙基）-2S-曱氧基-2-苯基乙醯胺；化合物 382, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）-3·(2,5-二曱氧基苯基）丙醯胺；化合物383，N-(2-酮基-l-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基} 乙基）-3-(1Η-啕哚-3-基）丙醯胺；化合物384, N-(2-酮基-1-{[(苯基 甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(3-溴苯 基）乙醯胺；化合物385,3-甲基-；^(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基] 甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）戊醯胺；化合物386, ❿ N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺 基}乙基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺；化合物387, 4-氯基-2-氟-N-(2-酮基 苯基甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基） 苯曱醯胺；化合物388, 2-酮基-2-[(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基] 曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）胺基]醋酸乙酯；化合 物389, N-(2-酮基苯基曱基）氧基]曱基卜2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）邊吩-3-羧醯胺；化合物390,N-(2-酮基-1-{[(苯基 曱基）氧基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）-2-(4-溴苯 基）乙醯胺；化合物391，N-(2-酮基小{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2- 144050 • 237 - 201024285 {[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基)-2-(2-氯苯基）乙醯胺；化合物 392, N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯 基]胺基}乙基）-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙醯胺；化合物393， N-(2-酮基-1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺 基}乙基）-2-(對-甲苯基氧基）乙醯胺；化合物394, N-(2-酮基 苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）- 3- (2-曱氧苯基）丙醯胺；化合物395, 3-羥基-N-(2-酮基-1-{[(苯基 甲基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基>4呤啉-2- _ 羧醯胺；化合物396, 4-乙醯基-N-(2-酮基-l-{[(苯基曱基）氧基] 甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）苯曱醯胺；化合物397, 4- {[(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(笨基氡基）苯基]胺 基}乙基）胺基]幾基}苯甲酸曱酯；化合物398, 3-氟-N-(2-酮基 -1-{[(苯基甲基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙 基）-5-(三氟曱基）笨曱醯胺；化合物399, 4-[(二氟曱基）氧基]-N_ (2-酮基苯基曱基）氡基]甲基卜2-{[4-(苯基氧基）笨基]胺 基}乙基）苯甲醯胺；化合物400，3-氟基-4-曱基-N-(2-酮基❹ 笨基曱基）氧基]曱基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基） 苯曱醯胺；化合物401，3-曱基-N-(2-酮基-1-{[(苯基曱基）氧基] 甲基}-2-{[4-(苯基氧基）笨基]胺基}乙基)咬。南-2-叛酿胺。化合 物402, Ν-(2-酮基-1-{[(笨基曱基）氧基]甲基卜2-丨[4-(笨基氧基）苯 基]胺基}乙基）環丁烷羧醯胺；及化合物403，Ν-(2-酮基小{[(笨 基曱基）氧基]甲基}-2-{[4-(苯基氧基）苯基]胺基}乙基）各(嘧吩 -2-基）丙醯胺。 實例17 144050 -238 · 201024285 S1P1R拮抗劑檢測 S1P1R拮抗劑檢测為螢光膜電位染料度量檢測，顯示由於 G蛋白質-偶合受體活化作用所致之胞内cAMP改變。經設計 會表現人類S1P1受體與環狀核铝酸-選通（CNG)通道之 HEK293 細胞係得自 BD Biosciences，80300-250。CNG 通道係藉由 提高含量之cAMP而被活化，造成離子通量與細胞膜去極化 作用。細胞膜去極化作用係以膜電位染料檢出。細胞以5'-(N-❿ 乙基羧醯胺基）腺苷（NECA)，一種A2b受體催動劑（Sigma， E2387)之刺激’會引出CAMP上之A2bR依賴性增加。 細胞之後續曝露至S1P1R催動劑係經過S1P1R-專一發出訊 息，藉由抑制腺苷基環化酶及自ATP形成cAMP，壓抑NECA 所引致之cAMP增加。待測化合物克服NECA所引致之cAMP 增加之S1P1R催動劑壓抑之程度，係為S1P1R拮抗劑活性之 一種度量方式。拮抗劑活性係以IC50(意即為引出待測化合 物最高回應之一半所需要之濃度）及/或EC50(意即為引出 ❹ NECA所引致刺激之一半所需要之濃度）作定量。 第1天：將剛解凍之細胞於20微升完全培養基中，在14,000 個細胞/井之密度下，覆蓋至384-井板（Coming，3683)中，並 於37°C、5% C02及99%相對濕度下培養16小時。完全培養基 包含 Dulbecco 氏變性 Eagle 培養基（Invitrogen，11965-092)、10% 牛胎兒血清（Hyclone，SH30071.03)、250微克/毫升基因素 (Invitrogen ’ 10131-027)及 1 微克/毫升嘌吟黴素（Fluka，82595)。 第2天：將膜電位染料（20微升，BD Biosciences，341833)添 加至各井中，並將板在環境溫度下培養2.5小時。將待測化 144050 -239· 201024285 合物（20微升）於NECA鹼溶液中，在不同濃度（$ ι〇 ，1 至3次稀釋）下添加至井中，並於S1P1R催動劑{4-((4-笨基-5-三氣曱基-2-ρ塞吩基）曱氧基）羊基}-3-—氮四園叛酸（10 nM)存 在下培養90分鐘。NECA-驗溶液含有Dulbecco氏碟酸鹽緩衝 之鹽水（Invitrogen ’ 14190-136)、2.5% DMSO (Fluka，41648)、25 //M Ro 20-1724 (Sigma，B8279)及 500 nM NECA)。 表現人類CB1受體與CNG通道之HEK293細胞系（BD Biosciences ，80500-211)係作為逆向篩檢使用。將CB1R細胞以500 nM ▲ NECA與CB1R催動劑CP-55940 (10 nM)刺激，造成NECA-所引致 提高含量之cAMP之CB1R-專一降低。特定S1P1R拮抗劑對 CB1R活化作用無作用。 檢測板係在時間T=0分鐘下、於化合物添加之前及在時間 Τ=90分鐘下，以PerkinElmer EnVision讀取器（激發350毫微米， 發射590毫微米）讀取。信號係以比例T90/T0計算。數據係在 ActivityBase XE中分析，且產生顯示化合物濃度之對數（X-軸） 對％活性（Y-軸）之圖表，以供IC50測定。百分比活性係以下 〇 式計算：（信號-催動劑對照組信號）/(NECA對照組信號-催 動劑對照組信號）X 100。 供使用於S1P1R拮抗劑檢測中之適當S1P1R與CB1R催動劑 係為此項技藝中所已知。例如，吩哥利莫得（fingolimod)或2-胺基-2-(4-壬基苯乙基）丙烷-1，3-二醇係為已知之S1P1R催動 劑。關於製造與使用吩哥利莫得之方法，係參閱歐洲專利 申請案EP0627406。1-{4-((4-苯基-5-三氟曱基-2-嘧吩基）曱氧基） 苄基卜3-—氮四圜羧酸係為已知之S1P1R催動劑，且關於其 144050 -240- 201024285 製造與使用方法，係參閱WO 03/062252。適當CB1R催動劑係 為此項技藝中所已知，例如WIN55,212-2與CP-55940係為市購 可得（Sigma，個別為W102與C1112)。 本發明之S1P1R拮抗劑係藉實例17中所述之方法檢測，且 發現係在範圍為約1 nM至約2 濃度之IC5〇及/或EC5〇值下 抑制S1P1R催動劑所引出之作用。對照上而言，已發現本發 明之S1P1R拮抗劑不會抑制CB1R所引出之作用。本發明 S1P1R拮抗劑之活性係顯示在表2中，其中字母A、B及C係 個別表示化合物具有EC5〇或IC5〇值為⑴低於或等於0.3 /zM， (ii)大於0.3 /zM，但低於或等於1 μΜ，及（iii)大於1 。 表2
1 A 2 A 3 .A 4 A 5 A 6 A 7 A 8 A 9 A 10 A 11 A 12 B 13 C 14 C 15 C 16 C 17 C 18 C 19 C 20 C 21 c 22 B 23 C 24 C 25 C 26 C 27 C 28 C 29 c 30 A 31 A 32 A 33 A 34 A 35 A 36 A 37 A 38 A 39 A 40 A 41 C 42 C 43 C 44 C 45 c 46 C 47 C 48 A 49 A 50 A 51 A 52 A 53 A 54 A 55 A 56 A 57 A 58 A 59 B 60 C 61 A 62 A 63 C 64 A 65 A 66 A 67 A 68 A 69 A 70 A 71 A 72 A 73 A 74 A 75 A 76 A 77 B 78 B 79 A 80 B 81 C 82 A 83 A 84 A 85 A 86 A 87 A 88 A 89 A 90 A 91 A 92 A 93 A 94 A 95 A 96 A 97 A 98 A 99 A 100 A 101 C 102 C 103 C 104 C 105 C 106 A 107 A 108 A 109 C 110 C 111 C 112 C 113 C 114 C 115 A 116 A 117 A 118 A 119 A 120 A 121 A 122 A 123 A 124 A 125 A 126 C 127 C 128 C 129 A 130 C 131 A 132 A 133 A 134 A 135 A 136 A 137 A 138 A 139 A 140 A 141 A 142 A 143 A 144 A 145 A 146 A 147 A 148 A 149 A 150 A 151 A 152 A 144050 -241 - 201024285 表2
153 A 154 A 155 A 156 A 157 A 158 A 159 A 160 161 A 162 A 163 A 164 A 165 A 166 A 167 A 168 169 A 170 A 171 A 172 A 173 A 174 A 175 A 176 177 A 178 A 179 A 180 A 181 A 182 A 183 B 184 185 A 186 B 187 B 188 B 189 B 190 B 191 B 192 193 B 194 B 195 A 196 B 197 B 198 B 199 B 200 201 A 202 A 203 A 204 B 205 A 206 B 207 A 208 209 B 210 A 211 A 212 A 213 A 214 A 215 B 216 217 B 218 B 219 B 220 B 221 B 222 B 223 B 224 225 B 226 A 227 A 228 A 229 B 230 B 231 B 232 233 B 234 B 235 B 236 B 237 B 238 B 239 A 240 241 B 242 B 243 A 244 B 245 A 246 A 247 A 248 249 B 250 A 251 A 252 A 253 A 254 A 255 B 256 257 B 258 A 259 B 260 B 261 B 262 B 263 A 264 265 A 266 B 267 A 268 A 269 B 270 C 271 C 272 273 C 274 C 275 C 276 C 277 A 278 C 279 C 280 281 C 282 C 283 C 284 C 285 C 286 C 287 c 288 289 c 290 C 291 c 292 c 293 C 294 C 295 c 296 297 c 298 C 299 c 300 c 301 B 302 C 303 B 304 305 A 306 C 307 A 308 c 309 C 310 C 311 C 312 313 B 314 C 315 c 316 c 317 C 318 C 319 C 320 321 C 322 C 323 B 324 c 325 B 326 A 327 B 328 329 C 330 C 331 C 332 B 333 C 334 C 335 C 336 337 C 338 C 339 C 340 B 341 C 342 C 343 C 344 345 C 346 B 347 C 348 B 349 B 350 c 351 C 352 353 C 354 B 355 B 356 B 357 B 358 c 359 C 360 361 C 362 B 363 C 364 C 365 C 366 c 367 C 368 369 C 370 B 371 C 372 c 373 C 374 c 375 C 376 377 B 378 B 379 C 380 c 381 C 382 c 383 C 384 385 C 386 C 387 C 388 c 389 B 390 c 391 C 392 393 C 394 C 395 C 396 c 397 B 398 c 399 C 400 401 C 402 C 403 B 實例18 含有本發明化合物之代表性醫藥配方 144050 -242. 201024285 API 檸檬酸單水合物 氣氧化納 矯味劑 水
API 右旋糖單水合物 表3 口服配方 10-100毫克 105毫克 18毫克 足量至100毫升 靜脈内配方 0.1-10毫克 足量以造成等滲 片劑配方 API 1% 微晶性纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠態二氧化矽 1% 在上述代表性醫藥配方中之活性醫藥成份(API)係意謂式 I，1(a)，II，11(a), III, III⑻，IV 或 IV⑻化合物。 144050 243 -

Claims (1)

  1. 201024285 七、申請專利範圍： 1. 一種式IV化合物： R24
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 〇 Rl為烷基、烯基、鹵基-取代之烷基、函基-取代之烯基、 硝基-取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基_取代之烷基、 氛基-取代之烯基、-Xl〇R7、_XlC(〇pR7、_X1c(())nr7r7、 -X1 NR7 C(0)OR7 ' -X10C(0)NR7 R7、_χΐ nr7 C(0)NR7 R7、_χΐ s(〇)n i OR7、-X1 S(0)n! NR7 R7、-χΐ NR7 S(0)n i NR7 R7、-X1 NR7 R7、_χΐ c(〇) R7、-XiOCXCOR8、-X1NR7C(0)R8、_xis(0)nlR8、-XiosCCOdR8 或-XlNR7s(〇)niR8，其中nl為0, 1或2，X1為鍵結或伸烷基， R7 ’在每一存在處，係獨立為氫、（q_4)烷基、烷氧基-取 β 代之（(^-4)烷基或鹵基·取代之（Ci 4)烷基，及R8為（Ci 4)烷 基、烷氧基-取代之（Ci-4)烷基或函基·取代之((^·4)烷基，或 R1 為-X2 CR9 R9 R11、-X2 OR11、-X2 CXCOOR11、-X2 CXC^NR10 R11 ' ^NR^CCOPR11 ' -X2OC(O)NR10Ru ' -X2 NR10 C(0)NR! 0 R11 ' -X2S(0)n2〇Rn、-XZSCOX^NRWR11、-XZnR^SCOX^NRWR11、 -X2NR10R"、-X2C(0)Ru、-X2〇C(0)R"、-X2NR9C(0)Rn、 -X2S(0)n2R"、-X2〇S(0)n2Rn 或-R"，其中 n2 為 〇, 1 或 2，X2 為鍵結或伸烧基’R9’在每一存在處，係獨立為鹵基，R10’ 在每一存在處，係獨立為氫、（Cl-4)烷基或鹵基-取代之 144050 201024285 (Ci-4)烷基，及R11為-X3Rl2，其中X3為鍵結、伸烷基或羥 基-取代之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或雜 芳基，其中： NR14R15 ^ -X4NR14C(0)〇R15 ^ -X40C(0)NR14R15 ' -X4NR14C(0) NR14R15 ^ -X4S(0)n30R15 ' -X4S(0)n3NR14R15 ' -X4NR] 4S(0)n3 NR14 R15 > -X4 NR14 R15 ^ -X4 C(0)R15' -X4 0C(0)R15' -X4 NR1 3 C(O) R15、-X4S(0)n3R15、取代，其中沾為以 或2 ’ X4為鍵結或（CV3)伸烷基，R13，在每一存在處，係 獨立為鹵基，R14，在每一存在處，係獨立為氩、（Cl 4)烷 基或鹵基-取代之(Ch)烷基，及R15為-X5Ri6，其中X5為鍵 結或（Ci-3)伸烷基，且R16為環烷基、芳基、雜環烷基或雜 芳基，其中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基團取代’取代基獨立選自（C! _4)烷基、亞 烧基、疊氮基、氰基、鹵基、硝基、_基、硫_基、鹵基❹ -取代之（Ch)烷基、硝基-取代之（Ch)烧基、（C2_4)締基、 -X6OR17、-x6c(o)or17、-x6c(o)nr17r17、-X6NR17C(0)〇R17、 _X6OC(0)NR17R17、-X6NR17C(0)NR17R17、-x6s(0)n4〇Ri7、 -X6S(0)n4NR17R17、-X6NR17S(0)n4NR17R"、_X6NR17R17、 -X6C(0)R17、-X6OC(0)R18、-X6NR17C(0)R18、-x6S(0)n4Ri8、 -X60S(0)n4R18及 ，其中 n4 為 〇，i 或 2，χ6 為 鍵結或（C】-Ο伸烷基，R17，在每一存在處，係獨立為氫、 (Ch)烷基或鹵基-取代之（q·4)烷基，及Ri8為（Cl 4)院基或 144050 -2- 201024285 鹵基-取代之（Cp4)烷基； OR29或-R29，其中X9為鍵結或（Cu)伸烷基，且R28為氫、 (Ch)烷基或鹵基-取代之（Cu)烷基，及R29為-XUr3〇，其 中X11為鍵結或（Cu)伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中 R3G可被一至三個取代基取代，取代基獨立選自（Ci 4)烧 基、（<^_4)烷氡基、齒基及三氟甲基； φ r26與R27均為氫或一起形成酮基或硫酮基； R3為被-R3 1取代之苯基，其中R3 1為-OR33、_SR33或 -CH2R33’其中R33為_X12R34,其中X12為鍵結或亞曱基，且 R3 4為五或六員環烧基或雜環緣基、苯基或五或六員雜芳 基’其中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個 (Q-4)烧基、函基或-OR35取代，其中R35為（Ci 4)烷基； R4為氫、院基或如上文所定義；且 R5為氫或烧基’其中式IV化合物可呈任何個別立體異 • 構物或立體異構物混合物之形式。 2.如請求項1之化合物，其藥學上可接受之鹽，其中： R1為烧基、稀基、画基-取代之烧基、_基_取代之烯基、 硝基-取代之烧基、硝基-取代之稀基、氰基_取代之烧基、 氰基-取代之烯基、-Xl〇R7 ' _XlC(p)C)R7、_xie(Q)NR7R7、 -X1 NR7 C(0)0R7、-x1 〇c(0)NR7 R7、-χΐ NR7 C(0)NR7 R7、χΐ s(〇)“ OR7、-X1 S(0)n ! NR7 R7、-χΐ NR7 S(0)n i NR7 R7、-X1 NR7 R7、_χι c(〇) R7、-Xi〇C(〇)R8、_XiNR7C(0)r8、_xls(〇)niR8、xl〇s(〇)niR8 或，其中nl為〇, j或2，χ1為鍵結或伸烷基， 144050 201024285 R7,在每一存在處，係獨立為氫' (Ci4)烧基、烷氧基取 代之（(：卜4)炫基或鹵基-取代之A 4)烷基，及R8為（CM)烷 基、烷氧基-取代之（Ch)烷基或鹵基_取代之（Ci 4)烷基，或 R1 為-X2CR9R9R11、-X2〇ru、_χ2 c⑼1、_χ2〇ri 1 -X2 NR10 0(0)0ΚΧ 1 ' -X2 OC(〇)NR! 0 R11 ' -X2 NR1 0 C(0)NR1 0 R11 ' -X2S(0)n20R11 ' -X2S(O)n2NR10Rn > -X2NR] °S(0)n2NR1 °R11 > -X2 NR10 Rn、WCXC^R11、-x2〇c(0)R"、-X2 NR9 (:(0)1111、 -X2S(0)n2Rn、WOSCOU11或-R"，其中 n2 為 〇，1 或 2，X2 為鍵結或伸烷基，R9，在每一存在處，係獨立為鹵基，ri 〇，鬱 在每一存在處’係獨立為氫、（CV4)烷基或函基-取代之 (C! — 4)烧基，及R11為-X3Ri2，其中X3為鍵結、伸烷基或經 基-取代之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或雜 芳基，其中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基團取代，取代基獨立選自（(：卜4)烷基、亞 烧基、叠氮基、氰基、鹵基、硝基、酮基、硫酮基、齒基❹ -取代之（C卜彳)烷基、硝基-取代之（Ch)烷基、（C2_4)烯基、 -X6OR17、-x6c(o)or17、-x6c(o)nr17r17、-X6NR17C(〇)〇r17、 -X60C(0)NR17R17、-X6NRnC(0)NR17R17、-X6S(0)n4〇Ri7、 -X6S(0)n4NR17R17、-X6NR17S(0)n4NR17R17、-X6NR17Ri7、 -X6C(0)R17、-X6〇C(0)R18、-X6NR17C(0)R18、-X6S(〇)n4Ri8、 -X60S(0)n4R18及-X6NR17S(0)n4R18，其中 n4 為 0，1 或 2，χ6 為 鍵結或_3)伸烷基，R17，在每一存在處，係獨立為氫、 (Ch)烷基或_基-取代之（Ch)烷基，及Rl8為（ci_4)烷基或 144050 -4· 201024285 鹵基-取代之（Cu)烷基； R24為-XHR30，其中X11為亞曱基，且r3〇為苯基或，塞吩 基’其中苯基可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自 氣基、氣基、甲氧基、曱基及三氟曱基，且n塞吩基可被一 個取代基取代，取代基選自氣基、氟基、甲氧基、甲基及 三氟曱基； R26與R27均為氫； ❻ R3為4-(4-氣基苯氧基）苯基，其中在R3内之任何環狀部份 基團可獨立地被一或兩個（C1M)烷基、齒基或_OR35取代， 其中R35為（Ch)烷基；且 R5為氫；其中式IV化合物可呈任何個別立體異構物或 立體異構物混合物之形式。 3.如請求項2之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： R1為院基、烯基、鹵基-取代之烧基、硝基-取代之烧基、 氰基-取代之烷基、-XWR7、-XiQCOOR7、-XiQ^NR7!^、 ® -XiNI^R7、-XkCCOR7、-XbCOUR8 或-XiOCCC^R8，其中 η1 為 〇, 1或2，X1為鍵結或伸烷基，R7，在每一存在處，係獨立 為氯、（Ch )烧基、炫氧基-取代之(Ci -4)烧基或ΐ基-取代之 (Ch)烷基，及R8為（Ch)烧基、烷氧基-取代之(CV4)烷基或 鹵基-取代之（Ci-4)烷基，或 R1 為 _X2NR10Ru、-X2ORu、-义沱⑼尺11、-X2NR9C(〇)r11 或-R11，其中X2為鍵結或伸烷基，R1 G為氫、烷基或_基_ 取代之烷基’及R11為-X3R12 ’其中X3為鍵結、伸烷基或羥 基-取代之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或雜 144050 -5- 201024285 芳基’其中在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳 基可獨立地被一至三個基團取代，取代基獨立選自（Ci 3) 烷基、鹵基、硝基、鹵基-取代之（Cu)烷基、-X6〇ri?、 -x6c(o)or17、-X6NR17R17、-X6C(0)R17、-X6C(0)NR17R17、 -X6OC(0)R18及-X6S(0)n4Ri8,其中 X6為鍵結或（Ci 3)伸烷基， R17，在每一存在處，係獨立為氫、（Cl_4)烷基或鹵基_取代 之（Ch)烷基’及R18為（Ch)烷基或_基-取代之（Ch)烷基； R24為-X"R30，其中χΐι為亞甲基，且r3〇為苯基或嚓吩 基’其中苯基可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自 氣基、氟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，且p塞吩基可被一 個取代基取代，取代基選自氣基、氟基、甲氧基、甲基及 三氟甲基； R26與R27均為氫； R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基，其中在R3内之任何環狀部份 基團可獨立地被一或兩個（Ci —4)烧基、_基或-〇r3 5取代， 其中R35為（Ch)烷基；且 R5為氫；其中式iv化合物可呈任何個別立體異構物或 立體異構物混合物之形式。 4·如請求項1之化合物，其係為式IV⑻化合物：
    144050 -6- 201024285 或其藥學上可接受之鹽。 5·如請求項4之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中以為 五員雜芳基，R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基，r5為氫，R24為 -XUR%’其中Xu為亞甲基，且r3〇為苯基或嘍吩基，其中 苯基可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氣基、氟 基曱氧基、甲基及二氟甲基，且遠吩基可被一個取代基 取代，取代基選自氯基、氟基、曱氧基、甲基及三氟甲基； 且R26與R27均為氫。 9 6.如請求項5之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中…為 2H-1’2’3-三唑_2_基甲基、1H-1，2,4-三唑-1-基曱基或m_12,3三 0坐-1-基’ R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基’ R5為氫，r24為-乂丨i r3 0， 其中x為亞甲基，且R30為苯基或**塞吩基，其中苯基可被 一或兩個取代基取代’取代基獨立選自氣基、氟基、甲氧 基曱基及二氟曱基，且p塞吩基可被一個取代基取代，取 代基選自溴基、氯基及氟基，且R2 6與R2 7均為氫。 參7.如請求項6之化合物，其係選自下列組成之組群：（2S 4R)小 (2-(1Η-1，2,4-三峻-1-基）乙醯基）_4_节基扎㈣心敦基苯氧基）苯 基）四氫峨洛-2-叛酿胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三》坐-1-基）乙醯 基Μ·(4-氟子基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫？比洛_2·叛醢 胺，（23,4«>1-(2-(111-1，2,4-三嗤-1-基）乙酿基）_4_(2-氣爷基）-1^-(4-(4-1基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺； 三嗤-2-基）乙醯基）-4-(4-氟苄基）_N_(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫咐嘻_2-叛醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唾-1-基）乙醯基）-4-字基-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯冬羧醢胺；（2S，4R)- 144050 201024285 1-(2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基)-4-(2-氣芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基） 乙酿基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(2-曱爷基）四氫p比洛-2-羧醯胺；（23,4尺)-1-(2-(111-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-〇 (1H-1A4-三唑-1-基）乙酿基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(2-(三 氟曱基）午基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（23,411)-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2-氯基-4-氟苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2+三唑-1-基）乙醯基）-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）-4-〇塞吩-3-基甲基）四氫p比洛-2-叛醯 胺；（25,4尺)-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2,4-二氟苄基）-队 (4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（25,4Ι〇-；Κ2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙醢基）-4-(3-氯苄基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（25,4尺)-1-(2-(211-1，2,3-三唑-2-基）乙醯 基）-4-(2,4-二氟苄基）-Ν-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧 醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l,2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-(3-氟苄基）-N- U (4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(2,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯 基）-4-(3-氯苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯 胺；（2S，4R)-5-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）-4-(4-曱芊基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(3-氟芊基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（23,411)-1-(2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醯 144050 -8- 201024285 基）-4-(4-敦基-2-甲爷基）-N- (4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛 -2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2- (2H-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(4-氟基-2-曱爷基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比嘻_2_缓醯胺； (2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氟基-2-甲苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2_羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-1，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(3-甲氧 基苄基）四氫吡咯-2-羧醯胺；獲得（25,4尺)-1-(2-(211-1，2,3-三唑-2- #基）乙醯基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）笨基）-4-(3-甲氧基苄基）四氫 ’吡咯-2-羧醯胺；（2S，4S)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙醯基）-4-((5-氣基嘧吩-2-基）甲基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡咯_2-羧醯胺；（2S，4S)-l-(2- (2H-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-((5-氣基口塞 吩-2-基）甲基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氩吡洛_2_缓醯 胺；（2S，4S)-l-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-N-(4-(4-氟基苯氧 基）苯基Η”塞吩-2-基曱基四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S,4R)-l-(2-(2H-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(2-氯基-4-氟苄基）-N-(4-(4-氟基 _ 苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4RH-(2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙醯基)-4-(2-氣基-4-氟苄基)-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四 氫吡咯-2-羧醯胺；淡，411)-1-(2-(211-1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-义 (4-(4-氣基本氧基）苯基）_4-(2-甲爷基）四氫p比洛_2-缓酿胺； (28,4尺)-1-(2-(111-1，2,3-三唑-1-基）乙酿基）-4-(3-氯芊基）-：^-(4-(4-氟 基苯氧基）苯基）四氫吡咯-2-羧酿胺；（2S,4R)-l-(2-(lH-l，2,3-三 0坐-1-基）乙酿基）-4-(2-氟爷基）-N-(4-(4-氣基苯氧基）苯基）四氫 吡咯-2-羧醯胺；2-(1H-1，2,4-三唑-1-基）醋酸與（2S，4R)-4-(2-氟苄 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫吡嘻_2_叛醢胺；（2S，4R)- 144050 201024285 1-(2-(2凡1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(2-氟苄基）-化(4-(4-氟基苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（28,411)-1-(2-(111-1，2,4-三唑-1-基） 乙醢基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(3-甲爷基）四氫u比u各_2_ 羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(2H- 1，2,3-三唑-2-基）乙醯基）-4-(4-氯苄基）_ N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）四氫p比洛-2-叛醯胺；（2S，4R)-l-(2-(1H-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-4-(4-氣苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基） 苯基）四氫吡咯-2-羧醯胺；（2S，4R)-l-(2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙酿 基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯基）-4-(2,4,6-三氟爷基）四氫p比略_2_ 羧醯胺；（2S，4RH- (2-(2Η-1，2,3-三唑冬基}乙醯基基® 本氧基）苯基）-4- (2,4,6-三氟爷基）四氫ο比洛-2-叛酿胺；（2s，4R)_ 1-(2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基）-N-(4-(4-敗基苯氧基）苯基M_ (2,4,6-三氟苄基）四氫吡咯-2-羧醯胺；及（2S，4R)-l-(2<m_U5；3_ 三唑-1-基）乙醯基）-4-(3,4-二氟苄基）-N-(4-(4-氟基苯氧基）苯 基）四虱P比u各-2-叛酿胺；或任何上述化合物之藥學上可接 受鹽。 8. —種式I化合物： ▲
    或其藥學上可接受之鹽，其中： X為0或NR6 ; R1為院基、稀基、_基-取代之烧基、鹵基-取代之稀某、 硝基-取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基_取代之烧基、 144050 -10- 201024285 氰基-取代之烯基、WOR7、-XiCCCOOR7、O^CCCONI^R7、 -X1 NR7 C(0)0R7、-X1 OC(0)NR7 R7、-χΐ NR7 C(0)NR7 R7、-X1 S(0)n i OR7、-X1 S(0)n i NR7 R7、-χΐ NR7 S(0)n! NR7 R7、-X1 NR7 R7、-X1 C(O) R7、-XWCXCOR8、-义服义⑼妒、_xis(〇)niR8、_xi〇s(〇)nlR8 或-X1 NR7 S(0)n i R8，其中nl為0, 1或2，x1為鍵結或伸烷基， R7，在每一存在處’係獨立為氫、（Cl_4)烷基、烷氧基-取 代之（(^-4)烷基或鹵基-取代之（c1M)烷基，及R8為（Cn)烷 φ 基、烷氧基-取代之（C!-4)烷基或鹵基-取代之（Ci-4)烷基，或 R1 為-X2 CR9 R9 R11、-χ2 ORi 1、·χ2 c(0)0R"、_χ2 c(0)NRi 〇 Rn 、-X2 NR1 0 QCOOR11、-X2 OCXC^NR10 R11、-X2 NR10 QCONR10 Ru、 -X2S(0)n20Rn ' -X2S(O)n2NR10Rn > -Χ2ΝΚ108(Ο)η2ΝΚ10Κη ' -X2NR10RU、-XkCCOR11、_X2〇C(0)R"、-XWCXC^R11、 -X2S(0)n2Rn、-X2OS(0)n2Rn 或-RU，其中 n2 為 〇，1 或 2，X2 為鍵結或伸烷基，R9，在每一存在處，係獨立為鹵基，R10， 在每一存在處’係獨立為氫、（Ci_4)烷基或鹵基-取代之 〇 (〇1-4)烷基，及尺11為-又31112，其中乂3為鍵結、伸烷基或羥 基-取代之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或雜 芳基，其中： R12 可被-X4CR13R13R15、-X4〇R15、-X4c(〇)〇R15、-x4c(o) NR14R15 ^ -X4NR14C(0)0R15 ' -X40C(0)NR14R15 ' -X4NR14C(0) NR14R15、-X4S(0)n30R15、-X4S(0)n3NR14R15、-X4NR14S(0)n3 NR14r15 ^ -X4NR14R15 ^ -X4C(0)R15 ' -X40C(0)R15 ' -X4NR13 〇(〇)1115、_乂48(〇)1131115、_又4〇災〇)1131115或_1115取代，其中113 為0, 1或2，X4為鍵結或（CV3)伸烷基，R13，在每一存在處， 144050 • 11 - 201024285 係獨立為鹵基，R14，在每一存在處，係獨立為氫、（Ci 4) 烷基或li基-取代之(Ch)烷基，及R15為·Χ5Κ16，其中X5為 鍵結或（C〗_3)伸烷基，且R16為環烷基、芳基、雜環烧基或 雜芳基，其中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基，團取代’取代基獨立選自（C] _4)烧基、亞 烧基、養氮基、I基、齒基、硝基、酿I基、硫嗣基、齒基 -取代之（Ch)烧基、硝基-取代之（Cn)烧基、（c2_4)稀基、 -X6OR17、-X6C(0)0R17、-x6c(o)nr17r17、-x6NR17c(〇)〇r17、 -X60C(0)NR17R17、-X6NR17C(0)NR17R17、-X6S(0)n4〇Ri7、 -X6S(0)n4NR17R17、-X6NR17S(0)n4NR17R17、-X6NRi7Rl7、 -X6C(0)R17 > -X60C(0)R18 > -X6NR17C(0)R18 > -X6S(〇)n4Ri8 . -X60S(0)n4R18及-X6NR17S(0)n4Ri8，其中 n4 為 〇，1 或 2，X6為 鍵結或（C! _3)伸烷基，R17 ’在每一存在處，係獨立為氫、 (C! · 4 )烧基或_基-取代之（Ci - 4 )烧基’及Rl 8為_ 4 )烧•基或 鹵基-取代之（Ch)烷基； R2 為-X7NHC(0)R19、-X7NR2 0C(〇)〇R2 2、-X7CR2 1R2 1R2 2、 -X7OR22、-X7S(0)n50R22 或-R22,其中沾為❹，1 或2，Χ7 為（Ci 3) 伸烷基，R19為（Ch)烷基或鹵基-取代之（Ch)烷基，R20為 氫、（¢^-4)烷基或鹵基-取代之（qj烷基，R21為鹵基，及 R22為-X8R23’其中X8為鍵結或（Cl3)伸烷基，且R23為苯基， 其中R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、三氟曱氧基或三氟甲基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之 144050 •12- 201024285
    其中 R24 為 _X9〇R2 9、·χ9ΝΚ2 8〇(〇)〇κ2 9 -X9NR28R29 ' -X9C(0)0R29 或-R29，及 R25 為-ΧΜΟΙ^、4101^28(^0)(^29、
    _x1〇nr28r29、-X9c(〇)〇r29 或 _r29，其中 χ9 為鍵結或（Ci 3) 伸烷基，X1G為（Ch)伸烷基，且R28為氫、（cw)燒基或鹵 基-取代之（(：卜4)烷基’及R29為_x11r3〇，其中χΐΐ為鍵結或 (Cu)伸烷基’且R30為苯基或雜芳基，其中R3〇可被一至三 個取代基取代’取代基獨立選自（C1 4)烷基、（C14)烷氧基、 鹵基及二氟甲基，且R26與R27均為氫或一起形成酮基或硫 酮基； R3為被-R31取代之苯基’或R3為式⑹基團：
    其中 R31 為-OR33、_SR34_CH2R33，其中 r33 為 _x12r34，其 中X12為鍵結或亞曱基’且R34為五或六員環烧基或雜環烧 基、苯基或五或六員雜芳基’及r，r6一起形成鍵結： 其中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被-或兩個 (Ch)烧基、_基或_OR35取代，其中r35為烷基； R4為氫、烷基或如上文所定義；且 144050 -13- 201024285 r5為氫或烷基’其中式i化合物可呈任何個別立體異構 物或立體異構物混合物之形式。 9.如請求項8之化合物’其藥學上可接受之鹽，其中： X為0 ; Rl為烷基、烯基、_基-取代之烷基、_基_取代之烯基、 硝基·•取代之烷基、硝基-取代之烯基、氰基取代之烷基、 氣基-取代之烯基、_X1〇r7、_x1c(〇)〇r7、、 -X1 NR7 C(〇)〇R7、-χΐ 0C(0)NR7 R7、_χ1 nr7 c(〇)nr7 R7、χ1 s(〇u OR7、-X1 s(0)n i NR7 R7、-χΐ NR7 s(0)n 】NR7 r7、-X! Nr7 R7、_χ1 c(n〇) ® R7、Woe，8、-XiNR7C(0)R8、_xls(〇)niR8、_xl〇s(〇)niR8 或-XiNI^SCOUR8，其中nl為〇, i或2，χ1為鍵結或伸烷基， R7，在每一存在處，係獨立為氫、（Ci 4)烷基、烷氧基-取 代之（C卜彳）烷基或鹵基-取代之（Ci 4)烷基，及R8為（c卜4)烷 基、烷氧基-取代之(Ch)烷基或鹵基_取代之(q 4)烧基，或 R1 為-X2CR9R9Rn、-x2〇Ru、X2C(〇)〇Rii、X2C(〇) NR10Rn ^ -X2 NR10 0(0)0^1 > -X2 OC^NR1 0 R11 > -X2NR10C(O) Q NR1 °Rn ^ -X2S(0)n2〇RH > -X2S(〇)n2NR10Rn ' -X^R10 S(0)n2 NR10R"、-X2NR10Rn ' -X2c(〇)rii、_X2〇c(〇)rii ' _X2NR9C(〇) R11、-XMCCOr^R11、_X2〇S(0)n2Rl 1 或 _R1 1 ,其中 n2 為 〇, i 或 2， X2為鍵結或伸烷基，R9，在每一存在處，係獨立為鹵基， R10，在每一存在處，係獨立為氫、（Ci 4)烷基或_基_取代 之（C^4)烷基，及R11為-X3Ri2，其中X3為鍵結、伸烷基或 羥基-取代之伸烷基，且R12為環烷基、芳基、雜環烷基或 雜芳基，其中‘· 144050 -14, 201024285 尺12可被_乂4〇11311131115、-父4〇1115、_乂4(：(〇)〇1115、_：^4(：：(〇) nr14r15、-x4nr14c(o)or15、-x4oc(o)nr14r15、_x4nr14c(o) NR14R15 ' -X4S(0)n30R15 ' -X4S(0)n3NR14R15 ' -X4NR14S(0)n3 NR14 R15' -X4 NR14 R15 > -X4 C(0)R15 > -X4 0C(0)R15 ' -X4 NR13 C(O) R15、-X4S(0)n3R15、-X4〇S(0)n3R15 或-R15 取代，其中n3 為 〇，l 或2，X4為鍵結或（Q - 3)伸烷基，R13，在每一存在處，係 獨立為鹵基，R14，在每一存在處，係獨立為氫、（(^_4)烷 基或鹵基-取代之（Ch)烷基，及R15為-X5R16，其中X5為鍵 結或（q-3)伸烷基，且R16為環烷基、芳基、雜環烷基或雜 芳基，其中： 在R1内之任何環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可獨立 地被一至三個基團取代’取代基獨立選自（C卜4)烷基、亞 烧基、疊氮基、氣基、鹵基、硝基、酮基、硫酮基、鹵基 -取代之（Ci-4)烷基、硝基-取代之（Cu)烷基、（C2_4)烯基、 -X6OR17、-x6c(o)or17、-x6c(o)nr17r17、-X6NR17C(0)0R17、 -X60C(0)NR17R17、-X6NR17C(0)NR17R17、-X6S⑼n4〇Ri7、 -X6S(0)n4NR17R17、-X6NR17S(0)n4NR17R17、-X6nr17r17、 -X6C(〇)R17 ' -X6〇C(0)R18 ' -X6NR17C(0)R18 > -X6S(0)n4Ri8 . -X60S(0)n4R18及-X6NR17S(〇)n4R18，其中 n4 為 〇，i 或 2，χ6為 鍵結或（Cl - 3 )伸院基’ R1 7 ’在每一存在處’係獨立為氫、 (Ci-4)炫基或鹵基-取代之（Cl-4)烧基，及Rl8為（Cl-4)院基或 鹵基-取代之（Cu)烷基； R2 為-X7NHC(0)R19、-X7NR20C(O)OR22、_X7CR21R2 1R22、 -x7OR22、-x7 s(0)n5 OR22 或-R22 ’ 其中 n5 為 〇, 1 或 2，為（Ci _3 ) 144050 -15· 201024285 伸烷基，R19為（Ci-4)烷基或鹵基-取代之（Cn)烷基，R20為 氫、（Cu)烷基或鹵基-取代之（C^)烷基，R21為鹵基，及 R22為-X8R23，其中X8為鍵結或（Ch)伸烷基，且R23為苯 基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之
    其中 R24 為-X9OR29、-X9NR28C(0)0R29
    -x9nr28r29 -又9(：(〇)〇1^9或-1129’及112 5為_乂10〇112 9、_：^10服28(：：(〇)〇1129、 -Xl〇NR28R29、_x9c(〇)〇r29 或 _r29，其中 χ9 為鍵結或（〔Η) 伸院基’ x10為（(Vο伸烷基，且r28為氫、（Ci 4)烷基或函 基-取代之(Ch)烧基，及R29為-XiiR3〇，其中χιι為鍵結或 (C!-3)伸烷基，且R30為苯基或雜芳基，其中R3〇可被一至三 個取代基取代，取代基獨立選自（Cl_4)烷基、（Ci 4)烷氧基' 鹵基及二氟甲基，且R2 6與R27均為氫或一起形成酮基或硫 酮基； R3為被-R3 1取代之苯基，其中r3 1為_〇r3 3、_sr3 3或 -CH2R33 ’其中R33為-X12R34 ’其中χΐ2為鍵結或亞甲基，且 R34為五或六員環烷基或雜環烷基、苯基或五或六員雜芳 基，其中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個 (Cw)烷基、鹵基或-OR35取代，其中R35為（Cl 4)烷基； U4050 -16- 201024285 R4為氫、烧基或如上文所定義；且 R為氧或烧基’其中式I化合物可呈任何個別立體異構 物或立體異構物混合物之形式。 10.如請求項9之化合物，其係為式〗⑻化合物：
    ® 或其藥學上可接受之鹽。 11·如請求項10之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中X為 0; R1為五員雜芳基甲基；R2為_X7〇R22或-X7r22，其中n5 為〇, 1或2，X7為伸烷基，且R23為苯基，其中R23可被一或 兩個鹵基取代；R3為4-(4-氟基苯氧基）苯基，其中在R3内之 任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個（Ci-4)烷基、鹵基 或-OR35取代，其中R35為（Ci 4)烷基；且R4與R5為氫。 12.如請求項η之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Rl 為2H-1，2,3-三唑-2-基甲基、1H-1，2,4-三唑-1-基曱基或1H-1，2,3-三唑-1-基；R2為-X7〇r22或-X7r22，其中X7為伸烷基，且R23 為笨基’其申R23可被一個鹵基取代；且R3為4-(4-氟基笨氧 基）。 13· —種式hi化合物：
    144050 -17· 201024285 或其藥學上可接受之鹽，其中： X為0或NR6 ; R36為1-(4_氣苄基）_5-酮基四氫吡咯-3-基、2-氟苄基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-吲哚_4-基、2-甲基硫吡啶_3_基、1R_羥基 -2-笨基乙基、2-羥基笨氧基曱基、1S_乙醯氡基乙基、（R)_2_ 氣苯基（羥基）曱基、四氫呋喃-2R-基、3-甲基π号唑_5_基、2,2,2_ 三氟乙基、2-環丙基羰基乙基、2_溴基_5_氟苯基、吲哚斗 基、吲哚-5-基 '吲哚_6_基、氫茚_2_基、3_甲基_2_硝基苯基、 甲基磺醯基甲基、5-曱基吡啶-3-基、4-乙醯氧基苯基、3-瘳 輕笨基（經基）甲基、5-(2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）戊 基、呋喃-2-基羰基、2R-曱基-2-苯基乙基、3-氣基-2-氟苄基、 5-氯基-2-氟苄基、3-氣基-2-氟苄基、1-乙醯基四氫吡咯_2_ 基、N-苯曱醯基-N-曱胺基曱基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-四 吐-1-基曱基、1-甲基咪唑_4-基' 2-氟芊基、1H-1，2,4-三唑-1-基曱基、嘧吩-2-基甲基、2,5-二氣芊基、（(1-甲基-1H-苯并[d] p米哇-2-基）曱胺基）曱基或2,5-二酮基四氫》米嗤-4-基曱基； Q 尺2為-又71^[(：(0)1119、-又41120(：(0)01122、-乂7012111211122、 •X7OR22、-X7S(0)n50R22 或 _R22 ’ 其中 n5 為 〇, 1 或 2 ’ X7 為（Ci _3) 伸烷基，R19為（Ch)烷基或鹵基-取代之（Ch)烷基，R20為 氫、（Cl -4)烧基或_基-取代之（Q -4)烧基，R2 1為齒基，及 R22為-X8R23，其中X8為鍵結或（(^-3)伸烷基，且R23為苯 基，其中R23可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自 鹵基、三氟甲氧基或三氟曱基，或 R2與R4及R2與R4所連接之原子一起，形成式⑻或（b)之 144050 •18- 201024285 五或六員環：
    其中 R24 為-X90R29、-X9nr2 8c⑼〇r2 9、_x9NR28R2 9、 -X9 C(0)0R2 9 或-R2 9 ’ 及 R2 5 為 〇 qr2 9、_x; 〇 nr2 8 C⑼〇r2 9、 -X10NR28R29、-X9C⑼〇R29 或 _r29，其中 χ9 為鍵結或卜 3)
    伸烷基，X10為（Ch)伸烷基，且R28為氫、（Ci 4)烷基或鹵 基-取代之（C1M)烷基，及，其中χ11為鍵結或 (q·3)伸烷基，且圮〇為苯基或雜芳基，其中rS0可被一至三 個取代基取代，取代基獨立選自（CH)燒基、（C14)烷氧基、 鹵基及三氟甲基，且R26與R27均為氫或—起形成酮基或硫 酮基；
    R3為被-R31取代之苯基，或R3為式⑹基
    團 其中R3U-OR33、_sr33 或偶R33，其中R33 為 _x12r34，盆 中π為鍵結或亞甲基，且R34為五或六員環烧基或雜環貌 基、苯基或五或六員雜芳基，及R32與R6—起形成鍵結， 其中在R3内之任何環狀部份基團可獨立地被一或兩個 (Ch)烧基、i基或備35取代，其中R35為（CH)烧基； R4為氫、烧基或如上文所定義；且 144050 -19- 201024285 R5為氫㈣基，其中式職合物可呈任何個別立 物或立體異構物混合物之形式。 、機 14. 一種製備如請求項8之化合物之· 化合物： 此方法包括使式V R2 Ν' R4、 HN ir 、R3 X V 與式WCOOH化合物反應。 15. —種製備如請求項1之化合物 V(b)化合物： R24 之方法 此方法包括使式
    V(b) 與式R1 COOH化合物反應。 16· 一種醫藥組合物，其含有如請求 ❹ f貝1之化合物，或其個 異構物或異構物之混合物或藥學上可接受之鹽與 種適當賦形劑混合。 ' 3 17. —種醫藥組合物，其含有如請求 σ物，或其個別 異構物或異構物之混合物或藥學上接 」按又之鹽，與一或多 種適當賦形劑混合。 18. -種如請求項i之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥㈣ 造上之用途，該藥劑係用於治療癌症，其中藥劑係欲被單 獨投予或併用一或多種其他抗癌劑。 144050 -20· 201024285 月求項8之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製 以上之用途，該藥劑係用於治療癌症，其中藥劑係欲被單 獨投予或併用一或多種其他抗癌劑。 如明求項19之用途’其中癌症係選自非小細胞肺癌、乳 癌、前列腺癌、卵巢癌、頭部與頸部癌、胃腺瘤、淋巴瘤、 白血病、多發性骨髓細胞瘤、睪丸癌、橫紋肌肉瘤、Wilms 腫瘤及神經胚細胞瘤。
    144050 201024285 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2 R5
    144050
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