CN108026100A - 经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂 - Google Patents

经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂 Download PDF

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Abstract

本发明是关于式I的抗菌化合物其中M为下文表示的基团MA、MB及MC中的一者且任一R1表示H且R2表示如申请专利范围中所定义的可裂解基团，或R2表示H且R1表示如申请专利范围中所定义的可裂解基团；及其盐。

Description

经取代的1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮抗菌剂
本发明是关于经取代的抗菌性1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物、含有其的医药组合物及此等化合物制备供治疗细菌感染用的药剂的用途。此等化合物为有效针对各种人类及兽医学病原体，尤其革兰氏阴性(Gram-negative)好氧及厌氧细菌的适用抗菌剂。本发明化合物可视情况连续或同时与一或多种可有效针对细菌感染的治疗剂组合使用。
抗生素的密集使用对微生物施加选择性进化压力以产生基于基因的抵抗机制。现代医学及社会经济学行为藉由在(例如)人造关节中创造针对病原微生物的缓慢生长情形及藉由在(例如)免疫功能不全患者中支持长期宿主储集囊而使抗性发展的问题加重。
在医院环境中，增加数目的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、肠内菌科(Enterobacteriaceae)(诸如肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae))、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)变得更具有耐药性且因此难以(若可能)治疗。此在革兰氏阴性生物体情况下尤其显著，此种情形正变得令人忧虑，因为已有数十年未批准新颖药剂且开发途径似乎匮乏。
因此，存在对解决革兰氏阴性耐药性细菌，尤其第三代耐头胞菌素及耐卡巴盘尼姆(carbapenem)型肺炎克雷伯氏杆菌及耐多药物型绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新型抗菌化合物的重要医学需求。一种解决对已建立类别的抗生素的交叉抗性问题的方式为抑制新的重要目标。在此方面中，LpxC，其为脂多醣(革兰氏阴性细菌的外细胞膜的主要成分)的生物合成的必需酶，已受到一些关注且最近已公开若干与LpxC抑制剂相关的专利申请案。
举例而言，WO 2011/045703、WO 2011/073845、WO 2012/120397、WO 2012/137094、WO 2012/137099、WO 2013/170165及WO 2015/066413描述具有键结至单环芳基或杂芳环系统的N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺侧链的抗菌化合物。
此外，WO 2013/170165特别描述式(A0)的抗菌化合物
其中A为经取代的烷基，其中至少一个取代基为羟基，或A为经取代的环烷基，其中至少一个取代基为羟基或羟基烷基；G为包含至少一个碳-碳双键或三键的基团及/或苯环；D表示选自以下的基团
Q为O或NR，其中R为H或未经取代的(C1-C3)烷基；；R1及R2独立地选自由H及经取代或未经取代的(C1-C3)烷基组成的群，，或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成未经取代的(C3-C4)环烷基或未经取代的4元至6元杂环基；且R3是选自由氢、经取代或未经取代的(C1-C3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基组成的群。
在WO 2015/036964中，我们已报告通式(A2)的抗菌性2H-吲唑衍生物
其中
R1为H或卤素；R2为(C3-C4)炔氧基或基团M；R3为H或卤素；M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A为键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A表示H或卤素；R2A表示H、烷氧基或卤素；R3A表示H、烷氧基、羟基烷氧基、硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷氨基、羟基烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-(二烷氨基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基烷氧基、吗啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基烷基、氨基烷基、反2-羟基甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2H-哌喃-4-基。
在WO 2015/091741中，我们已报告通式(A2)的抗菌性1H-吲唑衍生物
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；
R3表示H或卤素；
M为以下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或卤素；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰胺基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且
且R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟基甲基-环丙-1-基或反2-羟基甲基-环丙-1-基。
在WO 2015/132228中，我们已报告通式(A3)的抗菌性1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物
其中R1为基团M；M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者
其中A为键、CH＝CH或C≡C；U为N或CH；V为N或CH；R1A为H或卤素；R2A为H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A为H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰胺基、(氨基甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨基甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙基-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1-(羟基甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代-咪唑啶-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟基甲基)环丁基)甲基、(4-羟基哌啶基)甲基或(4-氨基哌啶基)甲基；且R1B为3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲基氨基)甲基、甲基磺酰氨基甲基、1-氨基环丙基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-(氨基甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰氧基)甲氧基)羰基)氨基)-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1-氟基-2-羟基甲基-环丙-1-基、2-氟基-2-羟基甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟基甲基-环丙-1-基、2-羟基甲基-2-甲基环丙基-1-基、(1R*,2S*,3s*)-1,2-双(羟基甲基)-环丙-3-基、1-(羟基甲基)环丁-1-基、3-氨基-氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟基甲基双环[1,1,1]戊-1-基、4-羟基-四氢-2H-哌喃-4-基、5-氨基-四氢-2H-哌喃-2-基、3-羟基氧杂环丁-3-基甲基、1-环丁基-2-羟基乙基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基。
在WO 2015/173329中，我们已报告通式(A4)的抗菌性喹唑啉-4(3H)-酮衍生物
其中R1为H或卤素；R2为基团M；R3为H或卤素；M为以下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键或C≡C；R1A为H或卤素；R2A为H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A为H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B为羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、反2-氨基甲基-环丙-1-基、1-氟基-2-羟基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、2-氟基-2-羟基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟基甲基)环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰氨基)环戊基或3-羟基甲基双环[1,1,1]戊-1-基。
在WO 2016/079688中，我们已报告通式(A5)的抗菌性苯并噻唑衍生物
其中
R1为基团M，其中M为以下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键或C≡C；
R1A为H或卤素；
R2A为H或卤素；且
R3A为H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基或1-氨基环丙-1-基；
且其中R1B为羟基(C1-C4)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C3)烷基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、反2-氨基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、顺-1-氟基-2-(羟基甲基)环丙-1-基、顺-2-氟基-2-(羟基甲基)环丙-1-基、2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟基甲基)-环丁-1-基、顺-3-(羟基甲基)-1-羟基-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(C1-C3)烷基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基甲基-氧杂环丁-3-基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟基甲基双环[1,1,1]戊-1-基、4-羟基四氢-2H-哌喃-4-基、(3R,6S)-3-氨基四氢-2H-哌喃-6-基、哌啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基或1-甘氨酰基氮杂环丁-3-基；
及其盐。
此外,在Montgomery等人,J.Med.Chem.(2012),55(4),1662-1670中揭示又一LpxC抑制剂，其中包括式(A6)化合物
本发明提供新型抗菌性1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物，即本文所描述的式I化合物。
本发明的各种实施例呈现于下文：
1)本发明是关于式I化合物
其中
M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者
且任一R1表示H且当M为MA时，R2表示SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L2A
其中R2A表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C2-C4)烷基氨基]甲基、{(甲基)[(C2-C4)烷基]氨基}甲基、[二(C1-C4)烷基氨基](C2-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2、SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L2BC
其中R2BC表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基，
或R2表示H且R1表示PO3H2、SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L1
其中R1A表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基；
应理解，该分子始终使得其R2基团连接至其MA、MB及MC基团的氧原子；
及式I化合物的盐(特定言之，医药学上可接受的盐)。
以下段落提供根据本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确陈述的定义提供较宽泛或狭窄定义，否则意欲在整个本说明书及申请专利范围中一致地适用：
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至四个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或分支链烷基。举例而言，(C1-C3)烷基含有一至三个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及叔丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。
单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指其中两个氢原子中的一者已由如先前所定义的烷基置换的氨基。术语“(Cx-Cy)烷氨基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的烷基氨基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，(C1-C4)烷基氨基为如先前所定义的烷基氨基，其中烷基含有一至四个碳原子。烷基氨基的代表性实例包括甲基氨基、乙基氨基及异丙基-氨基。较佳为甲基氨基及乙基氨基。最佳为甲基氨基。
单独或组合使用的术语“二烷基氨基”是指其中各氢原子已由如先前所定义的烷基置换的氨基，其中烷基可相同或不同。术语“二(Cx-Cy)烷基氨基”(x及y各自为整数)是指其中各烷基独立含有x至y个碳原子的如先前所定义的二烷基氨基。举例而言，二(C1-C4)烷基氨基为如先前所定义的二烷基氨基，其中各烷基独立地含有一至四个碳原子。二烷基氨基的代表性实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基及N-异丙基-N-甲基-氨基。较佳为二甲基氨基及二乙基氨基。最佳为二甲基氨基。
术语“(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基”是指如先前所定义的含有一至四个碳原子的烷基，其中氢原子中的一者已由如先前所定义的(C1-C4)烷基氨基置换。(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基的代表性实例包括甲基氨基甲基、2-甲基氨基-乙基、2-甲基氨基乙-2-基、3-甲基氨基-丙-2-基、3-甲基氨基-丙-3-基、4-甲基氨基-丁-2-基、4-甲基氨基-丁-3-基、4-甲基氨基-丁-4-基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基-乙基、2-乙基氨基-乙-2-基、2-乙基氨基-丙-2-基、3-乙基氨基-丙-2-基、2-乙基氨基-丙-3-基、3-乙基氨基-丙-3-基、4-乙基氨基-丁-3-基、4-乙基氨基-丁-4-基、正丙基氨基甲基及2-(正丙基氨基)-乙基；较佳为甲基氨基甲基、2-甲基氨基-乙-2-基及3-甲基氨基-丙-3-基；最佳为甲基氨基甲基。
术语“[二(Cx-Cy)烷基氨基]-甲基”(x及y各自为整数)是指其中氢原子中的一者已由如先前所定义的二(Cx-Cy)烷基氨基置换的甲基。因此，[二(C2-C4)烷基氨基]-甲基的代表性实例包括二乙基氨基甲基、二(正丙基)氨基甲基、二(异丙基)氨基甲基及3-(二(正丁基)氨基)-甲基；较佳为二乙基氨基甲基及二(正丙基)氨基甲基；最佳为二乙基氨基甲基。
术语“{(甲基)[(C2-C4)烷基]氨基}甲基”(x及y各自为整数)是指其中氢原子中的一者已由氮原子置换的甲基，其氮原子携有如先前所定义的甲基及(C2-C4)烷基两者。因此，{(甲基)[(C2-C4)烷基]氨基}甲基的代表性实例包括乙基(甲基)氨基-甲基、(正丙基)(甲基)氨基-甲基、(异丙基)(甲基)氨基-甲基及(正丁基)(甲基)氨基-甲基；较佳为乙基(甲基)氨基-甲基。
术语“[二(Cx-Cy)烷基氨基]-(Cm-Cn)烷基”(x、y、m及n各自为整数)是指如先前所定义的含有m至n个碳原子的烷基，其中该等氢原子中的一者已由如先前所定义的二(Cx-Cy)烷基氨基置换。因此，[二(C1-C4)烷基氨基]-(C1-C4)烷基的代表性实例包括二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)-乙基、2-(二甲基氨基)-乙-2-基、3-(二甲基氨基)-丙基、3-(二甲基氨基)-丙-2-基、3-(二甲基氨基)-丙-3-基、4-(二甲基氨基)-丁基、4-(二甲基氨基)-丁-2-基、4-(二甲基氨基)-丁-3-基、4-(二甲基氨基)-丁-4-基、二乙基氨基甲基、2-(二乙基氨基)-乙基、2-(二乙基氨基)-乙-2-基、3-(二乙基氨基)-丙基、3-(二乙基氨基)-丙-3-基、4-(二乙基氨基)-丁基、二(正丙基)氨基甲基、2-(二(正丙基)氨基)-乙基及3-(二(正丙基)氨基)-丙基；较佳为二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)-乙基及3-(二甲基氨基)-丙基；最佳为二甲基氨基甲基。[二(C1-C4)烷基氨基]-(C2-C4)烷基的代表性实例包括2-(二甲基氨基)-乙基、2-(二甲基氨基)-乙-2-基、3-(二甲基氨基)-丙基、3-(二甲基氨基)-丙-2-基、3-(二甲基氨基)-丙-3-基、4-(二甲基氨基)-丁基、4-(二甲基氨基)-丁-2-基、4-(二甲基氨基)-丁-3-基、4-(二甲基氨基)-丁-4-基、二乙基氨基甲基、2-(二乙基氨基)-乙基、2-(二乙基氨基)-乙-2-基、3-(二乙基氨基)-丙基、3-(二乙基氨基)-丙-3-基、4-(二乙基氨基)-丁基、二(正丙基)氨基甲基、2-(二(正丙基)氨基)-乙基及3-(二(正丙基)氨基)-丙基；较佳为2-(二甲基氨基)-乙基及3-(二甲基氨基)-丙基；最佳为2-(二甲基氨基)-乙基。
术语“吗啉-4-基-(C1-C4)烷基”是指其中氢原子中的一者已由吗啉-4-基置换的如先前所定义的(C1-C4)烷基。吗啉-4-基-(C1-C4)烷基的实例为吗啉-4-基甲基及2-吗啉-4-基-乙基。最佳的吗啉-4-基(C1-C4)烷基为吗啉-4-基甲基。
当用于本文中时，术语“喹诺酮抗性”是指针对环丙沙星(ciprofloxacin)的最小抑制浓度为至少16mg/L的菌株(该最小抑制浓度是藉由“Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，临床及实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)文件M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所描述的标准方法量测)。
当用于本文中时，术语“卡巴盘尼姆抗性”是指针对亚胺培南(imipenem)的最小抑制浓度为至少16mg/L的菌株(该最小抑制浓度是藉由「Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，临床及实验室标准协会(CLSI)文件M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所述的标准方法量测)。
当用于本文中时，术语“多药物抗性”是指选自三种不同抗生素类别的至少三种抗生素化合物具有超过其各别临床断点的最小抑制浓度(MIC)的菌株，其中该三种不同抗生素类别是选自青霉素、青霉素与β内酰胺酶抑制剂的组合、头胞菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、氟-喹诺酮、氨基糖苷、膦酸、四环素及多黏菌素。临床断点是根据由临床及实验室标准学会(Wayne,PA,USA)公开的最新可用清单定义。因此，临床断点为MIC的位准，在该位准下，在既定时间，认为细菌对藉由相应抗生素或抗生素组合进行的处理敏感或具有抗性。
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。关于参考文献，参见(例如)‘Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.’,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH(2008)及‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing(2012)。
在本文中，间杂有波浪线的一键展示所绘制的自由基与分子的剩余部分的连接点。举例而言，自由基绘制如下
其中R2为PO3H2、膦酰氧基甲基环丙基-1-基自由基。
此外，如本文所使用的术语“室温”是指25℃的温度。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间，且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
2)本发明尤其关于根据实施例1)的式I化合物，其亦为式ICE化合物
其中
M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者
且任一R1表示H及当M为MA时，R2表示SO3H或以下所表示的基团L2A
其中，R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2或以下所表示的基团L2BC
其中，R2BC表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)，
或R2表示H，且R1表示PO3H2或以下所表示的基团L1
其中R1A表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)；
应理解，该分子始终使得其R2基团连接至其MA、MB及MC基团的氧原子；
及式ICE化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
3)特定言之，根据实施例2)的式ICE化合物将使得任一R1表示H，且当M为MA时，R2表示SO3H或以下所表示的基团L2A
其中，R2A表示吗啉-4-基甲基或2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2或以下所表示的基团L2BC
其中，R2BC表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基，
或R2表示H，且R1表示PO3H2或以下所表示的基团L1
其中R1A表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基。
4)根据本发明的一个主要实施例，如实施例1)或2)中所定义的式I化合物将使得M为基团MA。
5)实施例4)的一个子实施例是关于如实施例4)中所定义的式I化合物，其中R1表示H。
6)较佳地，根据实施例5)的式I化合物将使得R1表示H且R2表示SO3H或基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)。
7)更佳地，根据实施例5)的式I化合物将使得R1表示H且R2表示SO3H或基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基甲基或2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基。
8)实施例4)的另一子实施例是关于如实施例4)中所定义的式I化合物，其中R2表示H。
9)较佳地，根据实施例8)的式I化合物将使得R2表示H且R1表示PO3H2或基团L1，其中R1A表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基。
10)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)或2)中所定义的式I化合物将使得M为基团MB。
11)实施例10)的一个子实施例是关于如实施例10)中所定义的式I化合物，其中R1表示H。
12)较佳地，根据实施例11)的式I化合物将使得R1表示H且R2表示PO3H2或基团L2BC，其中R2BC表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基。
13)实施例10)的另一子实施例是关于如实施例10)中所定义的式I化合物，其中R2表示H。
14)根据本发明的又一主要实施例，如实施例1)或2)中所定义的式I化合物将使得M为基团MC。
15)实施例14)的一个子实施例是关于如实施例14)中所定义的式I化合物，其中R1表示H。
16)较佳地，根据实施例15)的式I化合物将使得R1表示H且R2表示PO3H2。
17)实施例14)的另一子实施例是关于如实施例14)中所定义的式I化合物，其中R2表示H。
18)在一较佳实施例中，根据实施例1)的式I化合物将使得：
M为基团MA，R1表示H且R2表示SO3H或基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)；或
M为基团MA，R2表示H且R1表示PO3H2或基团L1，其中R1A表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)；或
M为基团MB，R1表示H且R2表示PO3H2或基团L2BC，其中R2BC表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基)；或
M为基团MC，R1表示H且R2表示PO3H2。
19)在一更佳实施例中，根据实施例1)的式I化合物将使得：
M为基团MA，R1表示H且R2表示SO3H或基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基甲基或2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基；或
M为基团MA，R2表示H且R1表示PO3H2或基团L1，其中R1A表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基；或
M为基团MB，R1表示H且R2表示PO3H2或基团L2BC，其中R1A表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基；或
M为基团MC，R1表示H且R2表示PO3H2。
20)本发明的另一实施例是关于如实施例1)至19)中的一者所定义的式I化合物以及同位素标记(尤其2H(氘)标记)的如实施例1)至19)中的一者所定义的式I化合物，除一或多个原子已各自由具有相同原子数但与自然界中通常所见的原子质量不同的原子质量的原子置换外，该等化合物与如实施例1)至19)中的一者所定义的式I化合物相同。因此经同位素标记，尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)在本发明的范畴内。由较重的同位素2H(氘)取代的氢可产生较大的代谢稳定性，引起(例如)活体内半衰期延长、剂量需求降低或安全概况改良。在本发明的一个变体中，式I化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。经同位素标记的式I化合物可以类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
21)尤其较佳为如实施例1)或2)中所定义的以下式I化合物：
-(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基2-吗啉基乙酸乙酯；
-(R)-3-(2-(膦酰氧基)苯基)丙酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
-(R)-二氢磷酸2-(3-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基)氧基)-3-氧代丙基)苯酯；
-((1S,2S)-二氢磷酸2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
-((1S,2S)-3-(2-(膦酰氧基)苯基)丙酸2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
-((1R,2R)-二氢磷酸1-氟基-2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
-(R)-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基)氧基)膦酸；
-(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基氢硫酸盐；
以及其盐(特定言之，医药学上可接受的盐)。
22)本发明进一步是关于选自由实施例21)中所列举的该等化合物组成的群的式I化合物基团(此外，该等化合物的基团对应于实施例4)至19)中的一者)以及此等化合物的盐类(特定言之，医药学上可接受的盐)。此外，本发明是关于选自由实施例21)中所列举的该等化合物组成的群的任何个别式I化合物及此类个别化合物的盐类(特定言之，医药学上可接受的盐)。
根据本发明(亦即根据以上实施例1)至22)中的一者)的式I化合物在生物环境中(亦即，在能够去除非氢的基团R1或R2的磷酸酵素、酯酵素、硫酸酯酶或其任何合适等效物的存在下)，尤其针对革兰氏阴性生物呈现抗菌性活性，且因此适合治疗哺乳动物(尤其人类)中的细菌感染。该等化合物亦可用于兽医学应用，诸如治疗家畜及伴侣动物中的感染。其可进一步构成用于保持无机及有机材料的物质，特定言之，所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材。
其因此可用于治疗或预防由酦酵性或非酦酵性革兰氏阴性细菌引起的感染性病症，尤其由敏感性及多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的病症。此类革兰氏阴性细菌的实例包括：不动杆菌属(Acinetobacter spp.)，诸如鲍氏不动杆菌或溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)；无色杆菌属(Achromobacter spp.)，诸如木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)或肠球菌无色杆菌(Achromobacter faecalis)；气单胞菌属(Aeromonas spp.)，诸如嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)；拟杆菌属(Bacteroides spp.)，诸如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroides theataioatamicron)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)或普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、巴尔通氏杆菌(Bartonella hensenae)；博德特氏菌属(Bordetella spp.)，诸如百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)；疏螺旋体属(Borrelia spp.)，诸如包氏疏螺旋体(BorreliaBurgdorferi)；布鲁氏杆菌(Brucella spp.)，诸如马耳他鲁氏杆菌(Brucellamelitensis)；伯克霍尔德菌属(Burkholderia spp.)，诸如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)；弯杆菌属(Campylobacter spp.)，诸如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)或大肠曲杆菌类(Campylobacter coli)、西地西菌属(Cedecea)；衣原体属(Chlamydia spp.)，诸如肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)；柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)，诸如差异柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus)(koseri)或弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、贝氏克柯斯体(Coxiella burnetii)；爱德华氏菌属(Edwardsiella spp.)，诸如迟缓爱德华氏菌(Edwarsiella tarda)、卡芬艾利希体属(Ehrlichia chafeensis)、腐蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)；肠杆菌属(Enterobacter spp.)，诸如阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、成团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)；梭杆菌属(Fusobacterium spp.)；嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)，诸如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(β-内酰胺酶阳性及阴性)或杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、金格杆菌(Kingella kingae)；克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)，诸如产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏杆菌(包括对目前可供使用的头胞菌素、头霉素、碳青霉烯、β-内酰胺、及β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合物赋予抗性的彼等编码波谱延伸型β-内酰胺酶(下文“ESBL”)、碳青霉烯酶(KPC)、头孢噻肟酶-慕尼黑(CTX-M)、金属-β-内酰胺酶及AmpC-型β-内酰胺酶)、鼻硬结克雷伯氏菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiella ozaenae)、嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)、溶血曼氏杆菌(Mannheimia haemolyticus)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)(β-内酰胺酶阳性及阴性)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)；奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)，诸如淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)或脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)；巴氏杆菌属(Pasteurellaspp.)，诸如多杀性巴斯杆菌(Pasteurella multocida)、类志贺式邻单胞菌(Plesiomonasshigelloides)；卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)，诸如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)；普氏菌属(Prevotella spp.)，诸如股癣普氏菌(Prevotella corporis)、中间普氏菌(Prevotella intermedia)或牙髓普氏菌(Prevotella endodontalis)；变形杆菌属(Proteus spp.)，诸如奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、羽状变形杆菌(Proteus penneri)或黏液变形杆菌(Proteus myxofaciens)、不解糖卟啉单胞菌、类志贺氏邻单胞菌；普罗威登斯菌属(Providencia spp.)，诸如斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)或产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)；假单胞菌属(Pseudomonas spp.)，诸如绿脓杆菌(包括抗头孢他啶、抗头孢匹罗及抗头孢吡肟绿脓杆菌、抗卡巴盘尼姆绿脓杆菌或抗喹诺酮绿脓杆菌)或荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、普氏立克次体(Ricketsia prowazekii)；沙门氏菌属(Salmonella spp.)，诸如伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)或副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens)；志贺氏菌属(Shigella spp.)，诸如弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺氏菌(Shigella boydii)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)或痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；梅毒螺旋体属(Treponema spp.)；弧菌属(Vibrio spp.)，诸如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、解藻阮酸弧菌(Vibrioalginolyticus)；耶尔森氏菌属(Yersinia spp.)，诸如小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)或假结核病耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)。
因此，根据本发明的该等式I化合物适用于治疗由酦酵性或非酦酵性革兰氏阴性细菌引起的各种感染，尤其诸如以下各者的感染：医源性肺炎(是关于由嗜肺性军团杆菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体引起的感染)；泌尿道感染；全身感染(菌血症及败血症)；皮肤及软组织感染(包括烧伤患者)；手术感染；腹内感染；肺部感染(包括患有囊肿纤维化症的患者中的彼等肺部感染)；幽门螺旋杆菌(及缓解胃相关的并发症，诸如消化性溃疡疾病、胃癌发生等)；心内膜炎；糖尿病性足感染；骨髓炎；与由流感嗜血杆菌或黏膜炎莫拉氏菌引起的感染相关的中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与由溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)引起的感染相关的咽炎、风湿热及肾小球肾炎；与由沙眼衣原体、杜克雷氏嗜血杆菌、梅毒螺旋体、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏菌引起的感染相关的性传播疾病；与由包氏回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)引起的感染相关的全身发热性症候群；与由包氏疏螺旋体引起的感染相关的莱姆病；与由沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌或流感嗜血杆菌引起的感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与由空肠弯曲杆菌引起的感染相关的胃肠炎；与由百日咳博德特氏菌引起的感染相关的持续咳嗽及与由拟杆菌属引起的感染相关的气性坏疽。可根据本发明的方法治疗或预防的其他细菌感染及与此类感染相关的病症在J.P.Sanford等人,“The Sanford Guide toAntimicrobial Therapy”,第26版，(Antimicrobial Therapy,Inc.,1996)中提及。
前面所列举的感染及病原体仅解释为实例且决不作为限制。
因此，根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂，且适用于预防或治疗细菌感染，特定言之用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌，尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。
因此，根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可尤其用于制备药剂，且适用于预防或治疗由选自由以下各者组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：伯克霍尔德菌属(例如，洋葱伯克霍尔德氏菌)、柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌属、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌(尤其用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且特定言之用于预防或治疗由耐喹诺酮、耐卡巴盘尼姆或耐多药性肺炎克雷伯氏杆菌细菌介导的细菌感染)。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可更尤其用于制备药剂，且适用于预防或治疗由选自由以下各者组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌细菌(尤其由选自由以下各者组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：肺炎克雷伯氏杆菌及绿脓杆菌细菌，且特定言之，由绿脓杆菌细菌引起的细菌感染)。
因此，根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可尤其用于制备药剂，且适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：尿路感染、全身感染(诸如菌血症及败血症)、皮肤及软组织感染(包括烧伤患者)、手术感染；腹内感染及肺部感染(包括囊肿性纤维化患者中的感染)。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可更尤其用于制备药剂，且适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：尿路感染、腹内感染及肺部感染(包括囊肿性纤维化患者中的感染)，且特定言之，用于预防或治疗选自尿路感染及腹内感染的细菌感染。
此外，根据本发明的式I化合物在生物相关环境中(亦即，在能够去除非氢的基团R1或R2的磷酸酶、酯酶、硫酸酯酶或其任何合适等效物的存在下)呈现抗细菌性质，且具有改良革兰氏阴性细菌的外膜对其他抗菌性药剂的通透性的能力。其与另一种抗菌药剂组合使用可提供一些其他优点，诸如由于所用剂量较低或治疗时间较短而使药物副作用降低、较快地治愈感染从而缩短住院时间、增加所控制的病原体范围、及降低对抗生素发展出抗性的发生率。与根据本发明的式I化合物组合使用的抗菌性药剂将选自由以下各者组成的群：青霉素抗生素(诸如安比西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、青霉素G、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、头孢菌素抗生素(诸如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(cefatazidime)、头孢吡肟(cefepime)、头孢噻肟(cefotaxime))、卡巴盘尼姆(carbapenem)抗生素(诸如亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem))、单酰胺菌素抗生素(诸如安曲南(aztreonam)或卡芦莫南(carumonam))、氟喹诺酮抗生素(诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨环内酯抗生素(诸如红霉素(erythromycin)或阿奇霉素(azithromycin))、氨基醣苷抗生素(诸如阿米卡星(amikacin)、健大霉素(gentamycin)或托普霉素(tobramycin))、糖肽抗生素(诸如万古霉素(vancomycin)或替考拉宁(teicoplanin))、四环素抗生素(诸如四环素、土霉素(oxytetracycline)、多西环素(doxycycline)、二甲胺四环素或泰格环霉素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林达霉素(clindamycin)、特拉万星(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、立复霉素(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。较佳地，与根据本发明的式I化合物组合使用的抗菌性药剂将选自由万古霉素、泰格环霉素及立复霉素组成的群。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可另外用于制备药剂，且适用于预防或治疗(且尤其治疗)由如美国疾病控制中心(US Center for Disease Control)中所列举的生物威胁革兰氏阴性细菌病原体(此类生物威胁细菌病原体清单可见于网页http://www.selectagents.gov/SelectAgentsandToxinsList.html)引起的感染，且尤其由选自由以下各者组成的群的革兰氏阴性病原体引起的感染：鼠疫耶尔森氏菌、土拉热(兔热病(tularemia))弗朗西斯氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌及鼻疽伯克霍尔德氏菌。
因此，本发明的一个方面是关于根据实施例1)至22)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防或治疗细菌感染(特定言之先前所提及的由革兰氏阴性细菌，尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)的药剂。本发明的另一方面是关于一种根据实施例1)至22)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染(特定言之用于预防或治疗先前所提及的由革兰氏阴性细菌，尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)。本发明的又一方面是关于一种根据实施例1)至22)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。本发明的又一方面是关于一种医药组合物，其含有作为活性成分的根据实施例1)至22)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗学上的惰性赋形剂。
除人类外，亦可使用式I化合物(或其医药学上可接受的盐)治疗其他诸如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽的物种中的细菌感染。
本发明亦是关于医药学上可接受的盐及式I或ICE化合物的组合物及调配物。
本文中对式I或ICE的化合物的任何引用应理解为亦指适当及合意的此等化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
根据本发明的医药组合物含有作为活性剂的至少一种式I化合物(或其医药学上可接受的盐)及视情况选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠或非经肠投与的医药组合物的形式。
可以任何熟习此项技术者所熟悉的方式(参见(例如)Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，藉由将所述式I化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒、惰性、治疗学上兼容的固体或液体载剂材料及(视需要)常用医药佐剂一起制成盖伦投药剂型(galenical administrationform)来实现医药组合物的制备。
本发明的另一方面是关于一种预防或治疗患者中的革兰氏阴性细菌感染的方法，其包含向该患者投与医药学上有效量的根据实施例1)至22)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐。因此，本发明提供一种预防或治疗患者中的由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其预防或治疗由大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且特定言之预防或治疗由耐喹诺酮性、耐卡巴盘尼姆或耐多药性肺炎克雷伯氏杆菌细菌引起的细菌感染)的方法，其包含向该患者投与医药学上有效量的根据实施例1)至22)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
此外，根据本发明的式I化合物亦可用于清洁目的，例如自手术仪器、导管及人工植入物移除病原性微生物及细菌或使房间或区域无菌。出于此等目的，式I化合物可包含于溶液中或喷雾调配物中。
因此，本发明是关于如实施例1)中所定义或考虑其各别依赖性而由实施例2)至22)中的任一者的特征进一步限制的式I化合物，及其医药学上可接受的盐。此外，本发明是关于此等化合物作为药剂的用途，尤其用于预防或治疗细菌感染，特定言之用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且特定言之用于预防或治疗由耐喹诺酮、耐卡巴盘尼姆或耐多药性肺炎克雷伯氏杆菌引起的细菌感染)。因此，与根据实施例1)的式I化合物相关的以下实施例为可能的及期望的，且在此特定地以个别化形式揭示：
1、2+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+5+4+1、7+5+4+2+1、8+4+1、8+4+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、10+1、10+2+1、11+10+1、11+10+2+1、12+11+10+1、12+11+10+2+1、13+10+1、13+10+2+1、14+1、14+2+1、15+14+1、15+14+2+1、16+15+14+1、16+15+14+2+1、17+14+1、17+14+2+1、18+1、19+1、20+1、20+2+1、20+3+2+1、20+4+1、20+4+2+1、20+5+4+1、20+5+4+2+1、20+6+5+4+1、20+6+5+4+2+1、20+7+5+4+1、20+7+5+4+2+1、20+8+4+1、20+8+4+2+1、20+9+8+4+1、20+9+8+4+2+1、20+10+1、20+10+2+1、20+11+10+1、20+11+10+2+1、20+12+11+10+1、20+12+11+10+2+1、20+13+10+1、20+13+10+2+1、20+14+1、20+14+2+1、20+15+14+1、20+15+14+2+1、20+16+15+14+1、20+16+15+14+2+1、20+17+14+1、20+17+14+2+1、20+18+1、20+19+1、21+1、21+2+1、22+4+1、22+4+2+1、22+5+4+1、22+5+4+2+1、22+6+5+4+1、22+6+5+4+2+1、22+7+5+4+1、22+7+5+4+2+1、22+8+4+1、22+8+4+2+1、22+9+8+4+1、22+9+8+4+2+1、22+10+1、22+10+2+1、22+11+10+1、22+11+10+2+1、22+12+11+10+1、22+12+11+10+2+1、22+13+10+1、22+13+10+2+1、22+14+1、22+14+2+1、22+15+14+1、22+15+14+2+1、22+16+15+14+1、22+16+15+14+2+1、22+17+14+1、22+17+14+2+1、22+18+1、22+19+1。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供的实施例编号而定的实施例，而“+”指示与另一实施例的相关性。不同的个别化实施例藉由逗号来分离。换言之，例如“4+2+1”是指实施例4)依附于实施例2)，依附于实施例1)，亦即，实施例“4+2+1”对应于进一步由实施例2)及4)的特征限制的实施例1)。同样，“9+8+4+1”是指实施例8)及4)而在细节上作必要修改后，视实施例1)而定的实施例9)，亦即，实施例“9+8+4+1”对应于由实施例4)及8)的特征进一步限制，进一步由实施例9)的特征限制的实施例1)。
可使用下文所描述的程序根据本发明制造式I化合物。
制备式I化合物
缩写：
本说明书及实例通篇使用以下缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
Bz 苯甲酰基
CC 硅胶管柱层析法
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Cipro 环丙沙星
DAD 二极管数组检测
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ELSD 蒸发光散射检测器
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
Hept 庚烷
Hex 己烷
HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高压液相层析法
iPr 异丙基
iPrOH 异丙醇
IT 内部温度
LC 液相层析法
MCPBA 间氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱分析法
NBS N-溴丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
org. 有机
Pd/C 钯/碳
Ph 苯基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶盐
prep-HPLC 制备型HPLC
Pyr 吡啶
quant. 定量产量
rt 室温
sat. 饱和
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 氟化四正丁基铵
TBME 甲基叔丁醚
tBu 叔丁基
tBuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢哌喃基
TLC 薄层层析法
TMSE 2-(三甲基硅烷基)乙基
tR 滞留时间
一般反应技术：
一般反应技术1(保护基团移除)：
按以下移除氧肟酸酯衍生物(CONHOPG)的保护基团、膦酸酯衍生物(P(O)(OPG')2)的保护基团及乙醇衍生物(OPG")的保护基团：
-当PG、PG'或PG”为THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或COtBu时：藉由在0℃与室温之间，在有机溶剂(诸如DCM、二噁烷、Et2O或MeOH)中用(例如)TFA或HCl酸性处理，或藉由在室温与约+80℃之间，在EtOH中用吡锭对甲苯磺酸盐处理；
-当PG、PG'或PG”为三苯甲基时：藉由在诸如MeOH或DCM的有机溶剂中，用经稀释的酸(诸如柠檬酸或HCl)处理；
-当PG、PG'或PG”为TMSE时：藉由在0℃下，在MeCN中使用诸如BF3醚合物络合物的氟阴离子源、在0℃与约+40℃之间在THF中使用TBAF或在0℃与+40℃之间在MeCN或水中使用HF，或在THF/MeOH中使用诸如AcOH的酸性条件或在MeOH中使用HCl；
-当PG、PG'或PG”为烯丙基时：藉由在K2CO3或清除剂(诸如双甲酮、吗啉或氢化三丁基锡)的存在下，在诸如MeOH的溶剂中用Pd(PPh3)4处理；
-当PG”为TBDPS或TBDMS时：藉由在0℃与+40℃之间，在THF中使用诸如TBAF的氟阴离子源或在0℃与+40℃之间，在MeCN或水中使用HF或在DCM中使用诸如TFA的酸性条件；
-当PG”为Ac或Bz时：藉由在0℃与约+40℃之间，在诸如MeOH的溶剂中用诸如K2CO3的无机碱处理，或藉由在0℃与+80℃之间，在水-二噁烷或水-THF混合物中用碱金属氢氧化物(诸如LiOH、KOH或NaOH)处理；
移除氧肟酸保护基团的其他一般方法已描述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版(1999)，23-147(出版商：John Wiley及Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反应技术2(胜肽型偶合)：
在-20℃与约+60℃之间，在活化剂(诸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环酐、HATU或二-(N-丁二酰亚氨基)-碳酸盐的存在下，在诸如DCM、MeCN或DMF的干式非质子性溶剂中使羧酸分别地与羟胺衍生物或氧肟酸反应(参见G.Benz in Comprehensive OrganicSynthesis,B.M.Trost,I.Fleming编；Pergamon Press:New York(1991),第6卷，第381页)。或者，羧酸可藉由在-20℃与约60℃之间与乙二酰氯或纯亚硫酰氯反应或在如DCM的溶剂中反应转化成其相对应的酸氯化物来活化。其他活化剂可见于R.C.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to Functional Group Preparations，第2版(1999),Section nitriles,carboxylic acids and derivatives,第1941-1949页(Wiley-VC；NewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto)。
一般反应技术3(炔-炔交叉偶合、卤芳基-炔或炔-卤炔烃交叉偶合)：
在自20℃至100℃的温度下，在诸如DMF的溶剂中使用催化量的钯盐、诸如TEA的有机碱及催化量的纯铜衍生物(通常碘化铜)使炔烃衍生物与第二炔烃、诸如溴基-的卤芳基或碘芳基或卤炔烃衍生物偶合(参见Sonogashira,K.in Metal-Catalyzed Reactions,Diederich,F.,Stang,P.J.,编；Wiley-VCH:New York(1998))。或者，炔烃-卤炔烃交叉偶合反应可在羟胺水溶液及诸如哌啶或吡咯啶的碱的存在下仅使用催化量的铜衍生物来进行(参见Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955),241,1055-1057)。
一般反应技术4(酯转化成酸)：
当酯侧链为线性烷基时，通常藉由在0℃与80℃之间，在水-二噁烷或水-THF混合物中用诸如LiOH、KOH或NaOH的碱金属氢氧化物处理来进行水解。当酯侧链为tBu时，相应酸的释放亦可在于有机溶剂(诸如醚或THF)中的纯TFA或经稀释的TFA或HCl中进行。当酯侧链为烯丙基时，反应在诸如THF的溶剂中，在0℃与50℃之间，在诸如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡的烯丙基阳离子清除剂的存在下，在四(三苯基膦)钯(0)的存在下进行。当酯侧链为苯甲基时，反应在诸如MeOH、THF或EA的溶剂中，在诸如Pd/C的贵金属催化剂的存在下，在氢气下进行。引入其他酸保护基团的其他策略及移除该等保护基团的一般方法已描述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版(1999),369-441(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反应技术5(还原胺化)：
胺与醛或酮之间的反应在使得成形水经由物理或化学方法移除的溶剂系统中进行(例如，蒸馏溶剂-水共沸物或在诸如分子筛、MgSO4或Na2SO4的干燥剂的存在下)。此溶剂典型地为甲苯、己烷、THF、DCM或DCE或诸如DCE/MeOH的溶剂混合物。可藉由微量酸(通常AcOH)催化反应。中间物亚胺经适合的还原剂(例如，NaBH4、NaBHCN3或NaBH(OAc)3)或经由诸如Pd/C的贵金属催化剂氢化还原。反应在约-10℃与约+110℃之间，较佳在0℃与60℃之间进行。亦可在一个罐中进行该反应。该反应亦可在甲吡啶-甲硼烷络合物的存在下，在诸如MeOH或水的质子溶剂中进行(Sato等人,Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
一般制备方法：
制备式I化合物：
可藉由以下给出的方法、藉由实例中给出的方法或藉由类似方法来制备式I化合物。虽然最适宜的反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而改变，但该等条件可由熟习此项技术者藉由常规优化程序来决定。
以下部分描述用于制备式I化合物的一般方法。若无其他指示，该等通用基团R1、R2、M、MA、MB、MC、L1、L2A、L2BC、R1A、R2A及R2BC如对式I所定义。整个下文中反复使用的一般合成方法涉及且描述于以上标题为“一般反应技术”的部分中。在一些情况下，某些通用基团可与以下程序及方案中所说明的集合不兼容且因此将需要使用保护基。保护基团的用途为此项技术所熟知(参见(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版(1999),Wiley-Interscience)。
其中R1为H的式I化合物可藉由使式II化合物脱脱除保护基获得
其中M为如式I中所定义，且当R1表示H时，R2具有与式I中相同的含义(从而R2的官能基可能以受保护的形式出现)，且使用一般反应技术1，PG1表示THP、TMSE、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、COOtBu、或COtBu。可能呈现于R2上的保护基可在该反应之前或同时脱除保护。反应亦可用外消旋物质进行且(R)-对映异构体可藉由手性HPLC分离获得。
其中R2为H的式I化合物可藉由以下步骤获得：
i)使式III化合物与式III化合物反应，
其中M如式I中所定义，且PG2表示Ac、Bz、THP、TBDPS、TBDMS或甲氧基甲基，式IV化合物
(PGAO)2P-N-(iPr)2
IV
其中PGA表示叔丁基，在0℃附近的温度下，在诸如四唑的碱的存在下，在诸如乙腈的溶剂中进行反应且接着在水或MCPBA中添加诸如过氧化氢的氧化剂进行氧化反应(此反应顺序亦可用外消旋性III化合物进行且可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，从而可同时或连续使用一般反应技术1进行PGA及PG2的裂解，产生式I化合物，其中R1为PO3H2；或
ii)使以上部分a)中所定义的式III化合物与式V化合物反应
HO(O)CR1A
V
其中R1A具有如式I中的相同含义，使用一般反应技术2进行该反应并使用一般反应技术1进行PG2的连续裂解(此反应顺序亦可用外消旋性III化合物进行且可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，从而将与上述反应条件不相容的呈现于R1A上的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应之前受保护且在进行该反应之后脱除保护，产生式I化合物，其中R1为C(O)R1A；或
iii)使以上部分a)中所定义的式III化合物与式VI化合物反应
Xa-(CH2)-O-P(O)(OPGA)2
VI
其中Xa表示碘、溴或氯，且PGA具有如式IV中的相同含义，在约-50℃与室温之间，在诸如NaH或K2CO3的无机碱的存在下或在诸如TEA或DIPEA的有机碱的存在下，在诸如THF的溶剂中进行该反应且使用一般反应技术1同时或连续进行PGA及PG2的连续裂解(此反应顺序亦可用外消旋性III化合物进行并可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，产生式I化合物，其中R1为CH2-O-PO3H2；或
iv)使以上部分a)中所定义的式III化合物与Pyr.SO3络合物或Me2NCHO.SO3络合物在诸如DMF或Pyr的溶剂中反应且接着使用一般反应技术1裂解PG2(此反应顺序亦可用外消旋性III化合物进行并可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，产生式I化合物，其中R1为SO3H。
可视需要使用标准方法将由此获得的式I化合物转化成其盐，且尤其转化成其医药学上可接受的盐。
此外，每当以对映异构体的混合物形式获得式I化合物时，可使用熟习此项技术者已知的方法分离对映异构体，例如藉由非对映异构盐的形成及分离或藉由在手性固定相(诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或DaicelChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)上进行HPLC。手性HPLC的典型条件为在0.8mL/min至150mL/min的流动速率下，洗脱剂A(EtOH，在诸如TEA或二乙胺之类的胺的存在或不存在下)及洗脱剂B(己烷)的等位溶剂混合物。
制备式II化合物：
可藉由以下步骤获得式II化合物：
a)使式VII化合物与式IV化合物反应，
其中M及PG1如式II中所定义，
(PGAO)2P-N-(iPr)2
IV
其中PGA表示叔丁基，在0℃附近的温度下，在诸如四唑之类的碱的存在下，在诸如乙腈的溶剂中进行该反应，且接着在水或MCPBA中添加诸如过氧化氢之类的氧化剂进行氧化反应(此反应顺序亦可使用外消旋性VII化合物进行，且可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，从而可接着使用一般反应技术1进行PGA的裂解，并在该条件下可同时裂解PG1，在后者情况下直接产生式I化合物，其中R2为PO3H2；或
b)使以上部分a)中所定义的式VII化合物与式Va或式Vb化合物反应
HO(O)CR2A HO(O)CR2BC
Va Vb
其中R2A及R2BC为如式I中所定义，可使用一般反应技术2进行该反应(此反应亦可用外消旋性VII化合物进行，且可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，从而使与上述反应条件不相容的呈现于R2A及R2BC上的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应之前受保护，且在进行该反应之后脱除保护，产生式II化合物，其中R2为(O)CR2A或(O)CR2BC；或
c)使以上部分a)中所定义的式VII化合物与式VI化合物反应
Xa-(CH2)-O-P(O)(OPGA)2
VI
其中Xa表示碘、溴或氯，且PGA如式IV中所定义，在-50℃与室温之间的温度范围下，在诸如THF的溶剂中，在诸如NaH或K2CO3的无机碱的存在下或在诸如TEA或DIPEA的有机碱的存在下进行该反应，且使用一般反应技术1进行PGA的连续裂解(此反应顺序亦可用外消旋性VII化合物进行并可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)，从而在该等条件下可同时发生PG1的裂解，在后者情况下直接产生式I化合物，其中R2为CH2-O-PO3H2；或
d)使以上部分a)中所定义的式VII化合物与Pyr.SO3络合物或Me2NCHO.SO3络合物在诸如DMF或Pyr的溶剂中反应(此反应亦可用外消旋性VII化合物进行且可接着藉由该反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体)；或
e)使式VIII化合物与式IX化合物反应
其中M及R2如式I中所定义，
H2N-OPG1
IX
其中PG1具有与使用一般反应技术2的式II中相同的含义(此反应亦可用外消旋性VIII化合物进行，且可随后藉由反应产物进行手性HPLC分离，来获得(R)-对映异构体)，从而在一般反应技术2中所提及的与该等偶合条件不相容的呈现于R2上的官能基可在进行该反应之前受保护并接着在反应之后或同时对PG1脱除保护(在此后一情况下产生式I化合物)；或
f)使式X化合物与式XI化合物反应
其中M如式I中所定义，当R1表示H且Xb表示溴或碘时，R2具有如式I中的相同含义，
其中PG1具有使用一般反应技术3的式II中的相同含义(此反应亦可用外消旋性X化合物及/或外消旋性XI化合物进行，并可接着藉由反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体或(R)-经构型的非对映异构体)，从而在一般反应技术3中所提及的与该等偶合条件不相容的呈现于R2上的官能基可在进行该反应之前受保护并接着在反应之后或同时对PG1脱除保护(在此后一情况下产生式I化合物)。
制备式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X及式XI的合成中间物：
式III及式VII化合物：
可如下文流程1中所概述制备式III及式VII化合物。
在流程1中，M及PG1具有如式II中的相同含义，PG2具有如式III中的相同含义，其限制条件为PG1及PG2属于保护基团的正交集，且Xb为溴或碘。
可应用一般反应技术3自式XI化合物及式I-1化合物获得式I-2的衍生物(流程1)。此反应亦可用外消旋性XI或式I-1化合物进行，且可接着藉由反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体或(R)-经构型的非对映异构体。使用不会裂解PG2的一般反应技术1的反应的选择性裂解PG1产生式III化合物。相反，使用不会裂解PG1的一般反应技术1的反应的选择性裂解PG2产生式VII化合物。
一种用于制备流程1的式I-2化合物及由此在如先前所描述的选择性裂解PG1或PG2之后的式III及式VII化合物的替代方法概括于流程2中。
在流程2中，M及PG1具有如式II中的相同各别含义，R'为H、Et或tBu，PG2具有如式III中的相同含义，其限制条件为PG1及PG2属于保护基团的正交集且Xb为溴或碘。
可应用一般反应技术3自其中R'为Et或tBu的式II-1化合物及式I-1化合物获得其中R'为Et或tBu的式II-2衍生物(流程2)。此反应亦可用外消旋性II-1化合物及/或式I-1化合物进行且可接着藉由反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体或(R)-经构型的非对映异构体。可藉由使用不会裂解PG2的一般反应技术4中的一者选择性地裂解Et或tBu将式II-2化合物转化成其中R'为H的式II-3化合物。可使用式IX化合物及一般反应技术2将式II-3化合物转化成式I-2化合物。最后，式III及式VII化合物可自如先前所描述的选择性裂解PG1或PG2后的式I-2化合物获得
此外，可如以下流程3中所概述获得式VII化合物。
在流程3中，M具有如式I中的相同含义且Xb为溴或碘。
可应用一般反应技术3自式XI化合物及式III-1化合物获得式VII衍生物(流程3)。此反应亦可用外消旋性XI化合物及/或式III-1化合物进行且可接着藉由反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体或(R)-经构型的非对映异构体。
式IV、式V、式Va、式Vb及式VI化合物：
式IV、式V、式Va、式Vb及式VI化合物可商购或可藉由熟习此项技术者已知的标准方法来制备。
式VIII化合物：
可如以下流程4中所概述获得式VIII化合物。
在流程4中，M如式I中所定义，当R1表示H时，R2具有如式I中的相同含义，R'为Et或tBu且Xb为溴或碘。
可使用一般反应技术3自式II-1化合物及式X化合物获得式IV-1衍生物(流程4)。此反应亦可用外消旋性II-I化合物及/或式X化合物进行且可接着藉由反应产物进行手性HPLC分离，获得(R)-对映异构体或(R)-经构型的非对映异构体。在一般反应技术3中提及的与该等偶合条件不相容的呈现于R2上的官能基可在进行该反应之前受保护且必要时在该反应之后脱除保护。可接着使用一般反应技术4的合适方法藉由选择性裂解R'将式IV-1化合物转化成式VIII化合物。
式IX化合物：
式IX化合物可商购(PG1＝THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根据WO 2010/060785(PG1＝(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker,J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG＝COtBu)制备。
式X化合物：
可如以下流程5中所概述获得式X化合物。
在流程5中，M如式I中所定义，当R1表示H时，R2具有如式I中的相同含义且Xb为溴或碘。
可使用上述用于制备式II化合物[部分a)至c)]的相应方法将式III-1化合物转化成式X的衍生物(流程5)。
此外，在诸如KOH的无机碱的存在下，可藉由相应氢衍生物与碘的碘化来制备式III-1及式X化合物，其中Xb表示碘。在AgNO3的存在下，在诸如丙酮或MeCN的溶剂中，可由经NBS处理的相应氢衍生物来制备其中Xb表示溴的式III-1及式X化合物。
式XI化合物：
可如以下流程6中所概述制备式XI化合物。
在流程6中，R'表示H、Et或tBu，Xc表示溴或碘原子且PG1具有如式II中的相同含义。
可使用一般反应技术4将式II-1的衍生物(其中R'为Et或tBu)转化成(流程5)式II-1的羧酸衍生物(其中R'为H)并使用一般反应技术2进一步与式IX化合物反应，由此获得式XI化合物。或者，可使用一般反应技术4将式VI-1的衍生物(其中R'为Et或tBu)转化成式VI-1的羧酸衍生物(其中R'为H)并使用一般反应技术2进一步与式IX化合物反应，由此获得式VI-2化合物。可在室温与100℃之间的温度范围下，或在约150℃的微波烘箱中，在铜(I)盐及诸如反-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺的配位体的存在下，在诸如二噁烷的溶剂中藉由与NaI反应将式VI-1及式VI-2化合物(其中Xc为Br)转化成对应的式VI-1及式VI-2化合物(其中Xc为I)。可藉由使用一般反应技术3使式VI-2化合物(其中Xc为碘)与三甲基硅烷基乙炔反应获得式XI化合物，接着用于THF中的TBAF处理。所有此等反应亦可用外消旋物质进行，且当合适时，可在任何步骤藉由手性HPLC分离获得合适的对映异构体。
其他合成中间物及起始物质：
可如以下流程7中所概述制备式I-1化合物。
在流程7中，M及PG2具有如式III中的相同各别含义，且Xb表示溴或碘原子。
可使用以上描述于T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,第3版(1999),369-441(出版商:John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中的方法将式VII-1化合物(其可商购或可藉由熟习此项技术者已知的标准方法制备)转化成式VII-2衍生物(流程7)。在诸如KOH之类的无机碱的存在下，可藉由式VII-2化合物与碘的碘化来制备式I-1化合物(其中Xb表示碘)。可藉由在诸如丙酮或MeCN的溶剂中在AgNO3的存在下用NBS处理式VII-2化合物来制备式I-1化合物(其中Xb表示溴)。所有此等反应亦可用外消旋物质进行，且当合适时，可在任何步骤藉由手性HPLC分离获得合适的对映异构体。
可如以下流程8中所概述制备式II-1及式VI-1化合物(其中R'为tBu)。
在流程8中，Xc表示溴或碘原子。
可藉由使用一般反应技术5使式VIII-1的吡咯醛与式VIII-2的胺反应获得式VIII-3衍生物(流程8)。可接着藉由在诸如THF的溶剂中在诸如NaH的碱的存在下用CDI处理自式VIII-3的衍生物获得式VI-1化合物(其中R'为tBu)；此反应可在0℃至50℃的温度范围下，且理想地在室温下进行。在室温与100℃的温度范围下，或在约150℃的微波烘箱中，可藉由在铜(I)盐及诸如反-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺之类的配位体的存在下，在诸如二噁烷之类的溶剂中与NaI反应而将式VI-1化合物(其中Xc为Br且R'为tBu)转化成对应的式VI-1化合物(其中Xc为I且R'为tBu)。可藉由使用一般反应技术4与三甲基硅烷基乙炔反应将式VI-1化合物(其中Xc为I)转化成式II-1的衍生物(其中R'为tBu)，接着用于THF中的TBAF处理。所有此等反应亦可用外消旋物质进行，且当合适时，可在任何步骤藉由手性HPLC分离获得合适的对映异构体。
可如以下流程9中所概述制备式II-1及式VI-1化合物(其中R'为Et)。
在流程9中，Xc表示溴或碘原子。
在NaOAc的存在下，可藉由使式VIII-1的吡咯醛与羟胺在AcOH中反应获得式IX-1的肟(流程9)。可藉由在诸如AcOH之类的溶剂中用Zn处理将式IX-1的肟还原成式IX-2的胺衍生物。可藉由在诸如THF的溶剂中，在诸如NaH之类的碱的存在下用CDI处理自式IX-2的衍生物获得的式IX-3的衍生物；此反应可在0℃至50℃的温度范围下，且理想地在室温下进行。可接着在诸如NaH之类的碱的存在下且在诸如THF或DMF的溶剂中用式IX-4的溴化物处理将式IX-3化合物转化成式VI-1化合物(其中R'为Et)。在室温与100℃之间的温度范围下，或在约150℃的微波烘箱中，可藉由在铜(I)盐及诸如反-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺之类的配位体的存在下,在诸如二噁烷之类的溶剂中与NaI反应而将式VI-1化合物(其中Xc为Br且R'为Et)转化成对应的式VI-1化合物(其中Xc为I且R'为Et)。可藉由使用一般反应技术4与三甲基硅烷基乙炔反应将式VI-1化合物(其中Xc为碘)转化成式II-1的衍生物(其中R'为Et)，接着用于THF中的TBAF处理。
式VII-1及式VIII-1化合物可商购或可藉由熟习此项技术者已知的标准方法来制备。
可以类似于下文题为“实例”部分中所描述的方法(参见制备A及B)或藉由熟习此项技术者已知的标准方法来制备式VIII-2及式IX-4化合物。
本发明的特定实施例描述于以下实例中，该等实例用于更详细地说明本发明而不以任何方式限制其范畴。
实例
所有温度是以℃陈述。除非另外指示，否则反应于室温下进行。除非另外指示，否则用极小体积的盐水洗涤由处理水层产生的经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以保留所谓的蒸发残余物。
分析型TLC表征是用0.2mm板(Merck，硅胶60F254)进行。用EA、庚烷、DCM、MeOH或其混合物进行洗脱。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液进行检测，随后加热。
使用Brunschwig 60A硅胶(0.032mm至0.63mm)或使用ISCO CombiFlash系统及预填充SiO2滤筒进行CC，用庚烷-EA或DCM-MeOH混合物在适合的梯度下进行洗脱。当该等化合物含有酸性官能基时，将1％的AcOH添加至一或多种洗脱剂中。当该等化合物含有碱性官能基时，将25％的NH4OH水溶液添加至该等洗脱剂中。
该等化合物是藉由1H-NMR(300MHz,Varian Oxford；400MHz,Bruker Avance 400或500MHz,Bruker Avance 500低温探针)表征。化学相位δ以相对于所用溶剂的ppm提供；多峰性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰；耦合常数J以Hz提供。或者，化合物藉由LC-MS(具有Agilent1100Binary Pump及DAD及ELSD的Sciex API 2000或具有Agilent 1200Binary Pump、DAD及ELSD的安捷伦四极MS 6140)；藉由TLC(来自Merck，硅胶60F254的TLC板)；或藉由熔点表征。
分析LC-MS数据已使用以下各别条件获得：
o管柱：Zorbax SB-Aq，30.5μm，4.6×50mm；
o注入体积：1μL；
o管柱烘箱温度：40℃；
o检测：UV 210nm，ELSD及MS；
oMS电离模式：ESI+；
o洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；
o流动速率：40.5mL/min；
o梯度：5％B至95％B(0.0min至1.0min)，95％B(1.0min至1.45min)。
对于各测试化合物的相应的[M+H+]峰所给出的小数的数目视实际所用LC-MS装置的精确性而定。
制备型HPLC纯化是使用以下各别条件在配备有Gilson 215自动取样器、Gilson333/334泵、Dionex MSQ Plus检测器系统及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV检测器的Gilson HPLC系统上进行：
·方法1：
o管柱：Waters Atlantis T3OBD，10μm，30×75mm；
o流动速率：75mL/min；
o洗脱剂：A：H2O+0.1％HCOOH；B：MeCN+0.1％HCOOH；
o梯度：90％A至5％A(0.0min至4.0min)，5％A(4.0min至6.0min)。
·方法2：
o管柱：Waters XBridge C18，10μm，30×75mm；
o流动速率：75mL/min；
o洗脱剂：A：H2O+0.5％HCOOH；B：MeCN；
o梯度：90％A至5％A(0.0min至4.0min)，5％A(4.0min至6.0min)。
·方法3：
o管柱：Waters XBridge C18，10μm，30×75mm；
o流动速率：75mL/min；
o洗脱剂：A：H2O+25％NH4OH水溶液(0.5％v/v)；B：MeCN；
o梯度：90％A至5％A(0.0min至4.0min)，5％A(4.0min至6.0min)。
此外，随后使用该等条件进行半制备型手性HPLC。
半制备型手性HPLC方法A：
使用相应实验协议中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在Daicel ChiralPak ASV管柱(250×110mm，20μm)上进行半制备型手性HPLC。藉由使用相应实验协议中的括号之间所指示的流动速率下的相同洗脱剂混合物，在Daicel ChiralPakAS-H管柱(250×4.6mm，5μm)上进行分析型样本的洗脱来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法B：
使用相应实验协议中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在Daicel ChiralPak IA管柱(20×250mm；5μm)上进行半制备型手性HPLC。藉由使用相应实验协议中的括号之间所指示的流动速率下的相同洗脱剂混合物，在Daicel ChiralPak IA管柱(4.6×250mm；5μm)上进行分析型样本的洗脱来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法C：
使用相应实验协议中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在Daicel ChiralPak AD-H管柱(30×250mm，5μm)上进行半制备型手性HPLC。藉由使用相应实验协议中的括号之间所指示的流动速率下的相同洗脱剂混合物，在Daicel ChiralPakAD-H管柱(4.6×250mm，5μm)上进行分析型样本的洗脱来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法D：
使用相应实验协议中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在Daicel ChiralPak AY-H管柱(20×250mm，5μm)上进行半制备型手性HPLC。藉由使用相应实验协议中的括号之间所指示的流动速率下的相同洗脱剂混合物，在Daicel ChiralPakAY-H管柱(4.6×250mm，5μm)上进行分析型样本的洗脱来获得滞留时间。
程序：
程序A：
向含受THP保护的氧肟酸衍生物(0.15mmol)的MeOH(1.2mL)及水(0.4mL)的溶液中加入2M HCl(0.6mL；1.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至完全反应。在用NaHCO3饱和水溶液中和之后，用DCM-MeOH(9-1，3×20mL)萃取反应混合物。接着使用适合的方法藉由CC(DCM-MeOH)或藉由prep-HPLC纯化蒸发残余物。
程序B：
向含受THP保护的氧肟酸衍生物(0.368mmol)的EtOH(2mL)中加入PPTS(0.139g；0.55mmol)。在约80℃下搅拌混合物5h。冷却至室温后，在真空中移除溶剂。使残余物溶解于DCM-MeOH(9-1，10mL)中并用NaHCO3饱和水溶液(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。使用适合的方法藉由CC(DCM-MeOH)或藉由prep-HPLC纯化残余物。
程序C：
在室温下搅拌含受THP保护的氧肟酸衍生物(0.070g，0.119mmol)的4M HCl于二噁烷(1mL)中的溶液10min。使用适合的方法藉由prep-HPLC直接地纯化混合物。
程序D：
将CuCl(0.486g，4.91mmol)及NH2OH.HCl(3.4g，48.9mmol)溶解于nBuNH2(12.1mL)及水(20mL)中。加入封端炔烃(22.1mmol)及nBuNH2(12.1mL)。冷冻反应混合物并在0℃下加入含卤基-炔烃(29.1mmol)的二噁烷(6.5mL)。在该温度下继续反应1h。接着使反应混合物经1h升温至室温。加入水(200mL)及EA(250mL)并分离两个相位。用EA(200mL)萃取水层。接着使用适合的方法藉由CC或藉由prep-HPLC纯化蒸发残余物以得到双炔烃产物。
制备：
制备A：(RS)-4-氨基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
A.i.(RS)-2-(甲磺酰基)丙酸叔丁酯：
向含甲烷亚磺酸钠(100g；929mmol)的tBuOH(350mL)的悬浮液中加入2-溴丙酸叔丁酯(150mL；877mmol)。在约90℃下，在氮气氛围下搅拌反应混合物24h，接着冷却至室温并浓缩至干燥。在水(750mL)与EA(600mL)之间分配残余物。用EA(2×500mL)萃取水层。蒸发残余物得到呈微黄色固体状的标题化合物(175g，96％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.24(q,J＝7.2Hz,1H)；3.11(s,3H)；1.45(s,9H)；1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
A.ii.(RS)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
向含中间物A.i(130g；626mmol)的DMF(750mL)的冰镇悬浮液中逐份添加NaH(矿物油中60％；32.1g；802mmol)持续1.5h，保持IT低于7℃。在0℃下搅拌混合物1.5h，使其达到室温并在室温下搅拌0.5h。用冰浴使混合物冷却至12℃并接着逐滴加入1,2-二溴乙烷(166mL；1.9mol)，保持IT低于22℃。在室温下搅拌反应混合物2h。将混合物倒入冷水(1L)及Et2O(1L)中并用Et2O(2×750mL)萃取水层。用冷水(2×500mL)洗涤有机层。藉由CC(庚烷-EA)纯化蒸发残余物以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(116.8g；59％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.71-3.63(m,1H)；3.45-3.37(m,1H)；3.12(s,3H)；2.72-2.62(m,1H)；2.43-2.33(m,1H)；1.49(s,3H)；1.46(s,9H)。
A.iii.(RS)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
向含中间物A.ii(70.3g；223mmol)的DMF(400mL)的溶液中加入NaN3(54.6g；831mmol)。在80℃下搅拌反应混合物整夜，然后冷却至室温。加入水(500mL)及EA(500mL)。用EA(2×500mL)萃取水层并用水(2×500mL)洗涤有机层。在庚烷中湿磨蒸发残余物，过滤并用庚烷洗涤以得到呈白色固体状的标题化合物(59.6g；96％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.66-3.60(m,1H)；3.35-3.29(重叠m,1H)；3.11(s,3H)；2.49-2.43(m,1H)；2.04-1.96(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。
C10H19N3O4S的MS(ESI,m/z):278.95[M+H+]；tR＝0.80min。
A.iv.(RS)-4-氨基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
用10％Pd/C(2.3g)处理中间物A.iii(45g；162mmol)于tBuOH-EA混合物(1-1，900mL)中的溶液。在室温下，在氢气下搅拌悬浮液4h。接着向悬浮液中加入10％Pd/C(0.5g)并在氢气下搅拌反应物2天。过滤出催化剂并浓缩滤液至干燥以得到粗物质，其在静置时结晶(灰色固体；40.6g；99％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.75-2.63(m,1H)；2.53-2.40(重叠m,1H)；2.28-2.16(m,1H)；1.85-1.74(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
C10H21NO4S的MS(ESI,m/z):252.03[M+H+]；tR＝0.45min
制备B：(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
B.i.(R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
藉由半制备型手性HPLC方法A(庚烷-iPrOH 4-1；流动速率：570mL/min；在235nm处UV检测)分离中间物A.iii(184g)；各别滞留时间为8.3min及10.7min。获得经鉴别为第二洗脱化合物的呈浅橙色油状物的标题(R)-对映异构体(90.7g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.66-3.60(m,1H)；3.35-3.29(重叠m,1H)；3.11(s,3H)；2.50-2.43(重叠m,1H)；2.04-1.97(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。
B.ii.(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
使用中间物B.i(45g；162mmol)作为起始物质且以类似于制备A，步骤A.iv的方式进行，获得呈灰色固体状的标题化合物(40.6g；99％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.75-2.63(m,11H)；2.53-2.40(重叠m,1H)；2.28-2.16(m,1H)；1.85-1.74(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
C10H21NO4S的MS(ESI,m/z):252.03[M+H+]；tR＝0.45min。
制备C：(R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
第一方法：
C.i.4-(((4-碘-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸(RS)-叔丁酯：
向含制备A的化合物(24.631g；98mmol)的无水THF(470mL)中的溶液加入4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(20.625g；93.3mmol，商购)。搅拌反应混合物2h。加入MeOH(144mL)并将所得混合物冷却至-20℃。逐份添加NaBH4(3.578g，94.6mmol)。一旦完成添加，在0℃下进行反应1小时。逐份添加冰水(330mL)，保持IT低于10℃。加入DCM(600mL)。分离该两个层且用DCM(2×250mL)萃取水层两次。用NaHCO3饱和水溶液(300mL)洗涤经合并的有机层。在高度真空下干燥之后，藉由甲苯(2×150mL)进一步将蒸发残余物共蒸发两次以得到呈褐色油状的粗物质的标题产物(43.87g；>95％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.88(br.s,1H)、6.77(s,1H)、5.97(s,1H)、3.63-3.49(m,2H)、3.06(s,3H)、2.60-2.55(重叠m,1H)、2.42-2.34(m,1H)、2.32-2.24(m,1H)、2.05-1.95(重叠,m,1H)、1.84-1.76(m,1H)、1.40(s,9H)，1.38(s,3H)。
C15H25N2O4IS的MS(ESI,m/z):456.67[M+H+]；tR＝0.63min。
C.ii.4-(6-溴-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸(RS)-叔丁酯：
在0℃下，向含中间物C.i(60.88g；124mmol)的无水THF(329mL)的溶液中加入CDI(21.12g；130mmol)。接着在室温下搅拌反应混合物3h。冷却至0℃后，逐份添加NaH(呈油状物的60％分散液，0.758g；17.4mmol)。在2h搅拌之后，加入第二部分NaH(呈油状物的60％分散液，0.758g；17.4mmol)。反应进行2h并小心地加入NH4Cl饱和水溶液(300mL)。用水(200mL)及EA(1L)进一步稀释混合物。分离两个相并用EA(2×500mL)萃取水相两次。藉由CC(DCM-EA)纯化蒸发残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(40.2g，67％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.20(d,J＝0.9Hz,1H)、6.16(q,J＝1.4Hz,1H)、4.43(m,1H)、4.29(m,1H)、3.80(m,1H)、3.57(m,1H)、3.05(s,3H)、2.58(m,1H)、2.18(m,1H)、1.71(s,3H)，1.43(s,9H)。
C16H23N2O5IS的MS(ESI,m/z):482.85[M+H+]；tR＝0.89min。
C.iii.(R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸叔丁酯：
藉由半制备型手性HPLC方法B(MeOH-EtOH 1-1；流动速率：100mL/min；在243nM处进行UV检测)分离中间物C.ii(22.8g)；各自滞留时间为6.2min及6.8min。经识别为第二洗脱化合物的标题(R)-对映异构体经获得呈白色固体状(9.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.20(d,J＝0.9Hz,1H)、6.16(q,J＝1.4Hz,1H)、4.43(m,1H)、4.29(m,1H)、3.80(m,1H)、3.57(m,1H)、3.05(s,3H)、2.58(m,1H)、2.18(m,1H)、1.71(s,3H)，1.43(s,9H)。
C16H23N2O5IS的MS(ESI,m/z):482.85[M+H+]；tR＝0.89min。
第二方法：
或者，自制备B(3.8g；15mmol)及4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(3.5g；15.8mmol)的化合物开始并如步骤C.i(55％产率)及C.ii(75％产率)中所描述进行，获得呈白色固体状的标题化合物(3.15g)。
藉由第二方法所获得的产物具有等于藉由第一方法获得的化合物的彼等报告的NMR资料。
制备D：(2R)-4-(6-乙炔基-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丁酰胺：
D.i.(R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸：
向含制备C的化合物(40g；85.2mmol)的DCM(238mL)的冷冻溶液中加入Et3SiH(14.6mL；91.4mmol)及TFA(182mL，2.3mol)持续15min。在室温下搅拌所得溶液5h。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入无水Et2O(450mL)持续1h。搅拌所得悬浮液1h，经过滤并用Et2O(3×100mL)洗涤。干燥固体以得到呈灰白色固体的标题化合物(33.56g；95％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：13.81(m,1H)、7.32(d,J＝0.9Hz,1H)、6.23(m,1H)、4.47-4.35(m,2H)、3.59(m,1H)、3.53-3.40(重叠m,1H)、3.12(s,3H)、2.59-2.48(重叠m,1H)、2.04(m,1H)，1.53(s,3H)。
C12H15N2O5IS的MS(ESI,m/z):426.9[M+H+]；tR＝0.69min。
D.ii.(2R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向含中间物D.i(33.56g；78.7mmol)的THF(380mL)的悬浮液中加入DIPEA(74mL；433mmol)及THPO-NH2(14.56g；118mmol)。将混合物冷却至0℃并加入T3P(含50％的EA，72mL；181mmol)持续30min。在0℃下1h之后，加入DIPEA(12mL；70mmol)及T3P(含50％的EA，30mL，75mmol)。使反应进一步进行1h并在0℃下加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)。用水(100mL)及EA(200mL)稀释混合物。分离两个层且用EA(200mL)萃取水层。藉由CC(庚烷-EA梯度)纯化蒸发残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(32.46g；78％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立体异构体的混合物)：11.37(m,0.5H)、11.34(m,0.5H)、7.32(d,J＝7.9Hz,1H)、6.21(dd,J＝1.3,3.0Hz,1H)、4.86(s,0.5H)、4.48-4.38(m,2.5H)、4.05-4.00(m,0.5H)、3.98-3.92(m,0.5H)、3.55-3.42(重叠m,3H)、3.07(s,1.5H)、3.04(s,1.5H)、2.70-2.55(重叠m,1H)、2.01-1.92(m,1H)、1.70-1.61(m,2H)，1.57-1.45(m,7H)。
C17H24N3O6IS的MS(ESI,m/z):525.9[M+H+]；tR＝0.78min。
D.iii.(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(3-氧代-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-(((RS)-四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将CuI(1.4g；7.29mmol)及PdCl2(PPh3)2(2.36g；3.5mmol)引入双颈圆底烧瓶中。在用氮冲洗30min之后，加入含中间物D.ii(19.16g；36.5mmol)的脱气THF(270mL)的溶液，接着加入三甲基硅烷基乙炔(7.8mL，54.7mmol)。添加经脱气TEA(15.3mL，109mmol)且使反应在50℃下进行2h。将混合物浓缩至干燥且藉由CC(庚烷-EA)纯化残余物以得到呈黄色发泡体状的标题化合物(16.25g，90％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立体异构体的混合物)：11.40-11.25(m,1H)、7.39-7.29(m,1H)、6.21-6.12(m,1H)、4.91-4.80(m,0.5H)、4.53-4.45(m,0.5H)、4.44-4.32(m,2H)、4.05-3.96(m,1H)、3.51-3.34(m,3H)、3.06(s,1.5H)、3.03(s,1.5H)、2.72-2.53(m,1H)、2.04-1.88(m,1H)、1.68-1.60(重叠m,2H)、1.56(s,1.5H)、1.54(s,1.5H)、1.54-1.44(重叠m,4H)，0.17(s,9H)。
C22H33N3O6SSi的MS(ESI,m/z):496.01[M+H+]；tR＝0.90min。
D.iv(RS)-4-(6-乙炔基-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向含中间物D.iii(14.1g；28.5mmol)的THF(62mL)的溶液中加入TBAF(含1M的THF，29.2mL；29.2mmol)。搅拌混合物20min。加入冷水(100mL)并浓缩混合物至最小体积。加入EA(100mL)并分离2个相位。用EA(3×100mL)萃取水相。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以得到呈黄色发泡体状的标题化合物(11.74g；97％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立体异构体的混合物)：11.36-11.32(br.s,0.5H)、11.32-11.28(br.s,0.5H)、7.40-7.35(m,1H)、6.20-6.16(m,1H)、4.88-4.83(m,0.5H)、4.52-4.46(m,0.5H)、4.44-4.38(m,2H)、4.08-3.89(重叠m,1H)、3.94(s,1H)、3.54-3.38(m,3H)、3.05(s,1.5H)、3.03(s,1.5H)、2.50-2.40(重叠m,1H)、2.04-1.86(m,1H)、1.69-1.61(m,2H)、1.56(s,1.5H)、1.54(s,1.5H)，1.52-1.42(重叠m,4H)。
C19H25N3O6S的MS(ESI，m/z):423.98[M+H+]；tR＝0.74min。
制备E：3-(2-((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸：
E.i.3-(2-((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸甲酯：
向在0℃下冷却的含甲基3-(2-羟苯基)丙酸根(5g；30mmol)的THF(102mL)中的溶液加入四唑(含0.45M的MeCN，92mL；0.042mol)及二异丙基氨基磷酸二叔丁酯(12mL；36mmol)。在40℃下加热反应混合物24h。冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入H2O2(30％水溶液；22mL)，保持IT低于10℃。在0℃下搅拌溶液1.5h。加入水(200mL)。用EA(3×100mL)萃取水层并用10％的NaHSO3水溶液(100mL)洗涤有机层。藉由CC(庚烷-EA)纯化蒸发残余物以得到呈无色油状的标题化合物(6.2g；60％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.35-7.20(m,3H)、7.11(m,1H)、3.60(s,3H)、2.94-2.85(m,2H)、2.66-2.56(m,2H)，1.45(s,18H)。
C18H29O6P的MS(ESI,m/z):373.0[M+H+]；tR＝0.91min。
E.ii.3-(2-((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸：
向含中间物E.i(4.3g；0.011mol)的THF-MeOH-水(2-2-1；100mL)的溶液中加入LiOH.H2O(1.94g；46mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5h。在真空中移除挥发物并用水(20mL)稀释及用TBME(2×100mL)洗涤残余物。舍弃此有机层。用10％的柠檬酸水溶液(100mL)酸化水层并用EA(3×100mL)萃取。蒸发残余物得到呈白色固体状的标题化合物(3.2g，79％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：12.14(s,1H)、7.30-7.26(m,2H)、7.24(m,1H)、7.11(t,J＝7.2Hz,1H)、2.88-2.82(m,2H)、2.55-2.51(重叠m,2H)，1.45(s,18H)。
C17H27O6P的MS(ESI,m/z):359.0[M+H+]；tR＝0.81min。
制备F：((1S,2S)-磷酸2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯二叔丁酯：
F.i.((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲醇：
向含((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)乙酸甲酯(如WO 2005/036964中所描述制备；1g；4.61mmol)的MeOH(22.9mL)的溶液中加入K2CO3(1.273g，9.21mmol)。搅拌悬浮液30min。在减压下蒸发溶剂并在DCM-MeOH(9-1，100mL)中稀释残余物。用15％的NaHSO4水溶液(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到呈无色油状的标题产物(0.803g；定量)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.63(t,J＝5.7Hz,1H)、3.37(m,1H)、3.19(m,1H)、1.29-1.20(m,2H)、0.76(m,1H)，0.70(ddd,J＝4.2,6.0,8.5Hz,1H)。
F.ii.((1S,2S)-磷酸2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯二叔丁酯：
向冷却至0℃的含中间物F.i(0.570g；3.26mmol)的THF(5mL)的溶液中逐份添加NaH(矿物油中的60％；0.195g；4.89mmol)。在0℃下搅拌混合物5min并在室温下搅拌1h。冷却至0℃后，逐滴加入氯磷酸二叔丁酯(如WO 2010/032147中所描述制备，1.043g；4.56mmol)。搅拌混合物5h。加入EA(50mL)及水(50mL)。分离该两个层并用EA(50mL)萃取水层。藉由CC(庚烷-EA)纯化蒸发残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(0.638g；53％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.47(br.s,2H)、3.57(s,1H)、3.11-3.19(m,2H)、3.09-3.00(m,2H)、1.96-1.89(m,2H)，1.89-1.80(m,2H)。
C14H24O4BrP的MS(ESI,m/z):366.91[M+H+]；tR＝0.92min。
制备G：((1R,2R)-磷酸2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯二叔丁酯：
G.i.((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲醇：
向冷却至-78℃的含(1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟代环丙烷-1-甲酸乙酯(0.5g；1.25mmol；如Sakagami等人,Bioorg.Med.Chem.(2008),16(8),4359-4366中所描述制备)的THF(9mL)的溶液中逐滴加入LiBH4(2M于THF中；2.2mL；4.4mmol)。使反应混合物达到室温且在室温下搅拌24h。小心地加入MeOH(2mL)，搅拌反应混合物20min，浓缩至干燥并在水(10mL)与DCM(15mL)之间分配。用DCM(2×10mL)萃取水层。蒸发残余物得到呈无色油状的标题化合物(0.429g；96％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.72-7.66(m,4H)、7.45-7.36(m,6H)、3.89(ddd,J＝1.6,6.0,11.0Hz,1H)、3.83-3.80(m,1H)、3.78-3.70(m,2H)、1.74(t,J＝6.4Hz,1H)、1.33-1.24(m,1H)、1.05(s,9H)，0.88-0.79(m,2H)。
C21H27O2FSi的MS(ESI,m/z):358.95[M+H+]；tR＝1.01min。
G.ii.((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)苯甲酸甲酯：
向含中间物G.i(5.51g，15.4mmol)的THF(93mL)的溶液中加入TEA(6mL；43.1mmol)。在0℃下逐滴加入BzCl(3.6mL；30.7mmol)持续2min。在倒入水(75mL)中之前在0℃下搅拌反应混合物5h。用EA(3×50mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，且浓缩至干燥。藉由CC(庚烷-EA)纯化残余物以得到呈无色油状的标题化合物(6.49g；91％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.12-8.09(m,2H)、7.70-7.67(m,4H)、7.56(m,1H)、7.44-7.40(m,4H)、7.38-7.35(m,4H)、4.62(m,1H)、4.51(ddd,J＝1.1,13.0,23.8Hz,1H)、3.93(ddd,J＝1.5,5.6,11.0Hz,1H)、3.70(ddd,J＝1.1,8.4,10.9Hz,1H)、1.46(m,1H)、1.30(m,1H)、1.02(s,7H)、0.97(m,1H)，0.91-0.84(m,2H)。
C28H31O3FSi的MS(ESI,m/z):463.07[M+H+]；tR＝1.14min。
G.iii.((1R*,2R*)-1-氟基-2-(羟基甲基)环丙基)苯甲酸甲酯：
自中间物G.ii(6.49g；14mmol)开始且依次以类似于制备D，步骤D.iv(89％产量)的方式进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后，获得呈淡黄色油状的标题化合物(2.81g)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.10-8.08(m,2H)、7.58(m,1H)、7.48-7.45(m,2H)、4.64(m,1H)、4.55(m,1H)、3.97(ddd,J＝1.5,5.8,11.8Hz,1H)、3.68(ddd,J＝1.4,8.7,11.8Hz,1H)、1.52(m,1H)，1.12-1.04(m,2H)。
G.iv.((1R*,2R*)-1-氟基-2-甲酰基环丙基)苯甲酸甲酯：
向在-10℃下冷却的含中间物G.iii(2.77g，12.4mmol)的DCM(39mL)的溶液中加入DIPEA(8.5mL，49.7mmol)。接着逐滴加入Pyr.SO3络合物(4.65g，13.2mmol)于DMSO(20mL)的溶液持续1h，保持IT低于-6℃。在-10℃下搅拌反应混合物2h。在水(50mL)与DCM(30mL)之间分配反应混合物。倾析两个层并用DCM(50mL)萃取水层。藉由CC(庚烷-EA梯度)纯化蒸发残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.31g；84％产率)。
C12H11O3F的MS(ESI,m/z):223.10[M+H+]；tR＝0.79min。
G.v.((1R,2R)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-氟环丙基)苯甲酸甲酯：
经30min将含PPh3(10.04g，36.8mmol)的DCM(22.4mL)的溶液逐滴添加至在-20℃下冷却的含CBr4(6.25g，18.5mmol)的DCM(13mL)的溶液中。在此温度下保持搅拌混合物30min并接着冷却至-78℃。加入TEA(2.5mL，17.9mmol)，接着加入中间物G.iv(2.07g，9.31mmol)于DCM(18mL)的溶液，保持IT低于-75℃。在此温度下搅拌混合物2h。使反应混合物升温至15℃持续20min以上。在Et2O(100mL)中稀释反应混合物，过滤并用Et2O(20mL)洗涤。浓缩滤液至干燥并藉由CC(庚烷-EA)纯化残余物以得到呈无色油状的标题化合物(2.71g，77％产量)。在藉由半制备型手性HPLC方法D(庚烷-EtOH 3-7；流动速率：16mL/min，在224nm处UV检测)分离之后获得呈白色固体状的标题对映异构体(第一洗脱对映异构体)(1.25g)。分析型手性HPLC(庚烷-EtOH 3-7；流动速率：0.8mL/min)上的滞留时间为5.3min。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.01-7.99(m,2H)、7.69(m,1H)、7.58-7.54(m,2H)、6.38(dd,J＝1.4,8.9Hz,1H)、4.75-4.57(m,2H)、2.09(m,1H)，1.55-1.48(m,2H)。
G.vi.((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲醇：
向含中间物G.v(2.05g，5.42mmol)的THF(20mL)的溶液中加入TBAF(含1M的THF，22mL；21.7mmol)。整夜搅拌混合物。用EA(50mL)及水(30mL)稀释反应混合物。分离两个层并用EA(3×50mL)萃取水层。藉由CC(庚烷-EA)纯化蒸发残余物以得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.2g；19％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：5.22-5.14(m,1H)、3.70-3.54(m,2H)、1.73(m,1H)，1.27-1.17(m,2H)。
G.vii.((1R,2R)-磷酸2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯二叔丁酯：
自中间物G.vi(0.258g；1.34mmol)开始且以类似于制备F，步骤F.ii.的方式进行，获得呈淡黄色油状的标题化合物(0.386g；75％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.18-3.99(m,2H)、1.92(m,1H)、1.41(s,18H)，1.39-1.30(m,2H)。
C14H24O4BrFP的MS(ESI,m/z)：385.0[M+H+]；tR＝0.91min。
参考实例：
参考实例1：(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
RE1.i.(2R)-4-(6-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D(9.37g；22.1mmol)及((1-(溴乙炔基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷的化合物(如WO 2015/036964中所描述制备，12.02g；29.1mmol)开始且以类似于程序D(75％产率)的方式进行，在藉由CC(庚烷-EA-MeOH)纯化之后获得呈淡黄色发泡体状的标题化合物(12.49g)。
C41H49N3O7SSi的MS(ESI,m/z):756.16[M+H+]；tR＝1.11min。
RE1.ii.(2R)-4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向含中间物RE1.i(21.190g，28mmol)的THF(675mL)的溶液中加入TBAF(含1M的THF，56mL；56mmol)。搅拌混合物9h。加入水(200mL)并在真空中移除溶剂。使残余物溶于EA(200mL)中。分离两个层并用EA(2×200mL)萃取水层两次。藉由CC(庚烷-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以获得呈淡黄色固体状的标题化合物(13.76g；99％产率)。
C25H31N3O7S的MS(ESI,m/z):517.9[M+H+]；tR＝0.78min。
RE1.iii.(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
自RE1.ii(0.035g；0.066mmol)开始且以类似于程序B的方式进行，在水中沉淀之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.013g；46％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.97-10.87(br.s,1H)、9.20-9.14(br.s,1H)、7.53(s,1H)、6.24(d,J＝1.1Hz,1H)、5.00(t,J＝6.1Hz,1H)、4.43(s,2H)、3.51-3.45(m,1H)、3.38(重叠d,J＝6.1Hz,2H)、3.41-3.36(重叠m,1H)、3.06(s,3H)、2.63-2.54(m,1H)、2.00-1.92(m,1H)、1.52(s,3H)、0.91-0.88(m,2H)，0.87-0.83(m,2H)。
C20H23N3O6S的MS(ESI,m/z):433.98[M+H+]；tR＝0.66min。
参考实例2：(R)-N-羟基-4-(6-(((1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
RE2.i.((1S,2S)-2-((2-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)乙酸甲酯：
自制备D(0.4g；0.95mmol)及((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)乙酸甲酯的化合物(如WO 2005/036964中所描述制备；0.308g；1.42mmol)开始且以类似于程序D的方式进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈黄色发泡体状的标题化合物(0.252g；56％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.98-10.89(br.s,1H)、9.21-9.14(br.s,1H)、7.53(s,1H)、6.24-6.23(m,1H)、4.42(s,2H)、3.99-3.93(m,1H)、3.85-3.78(m,1H)、3.52-3.44(m,1H)、3.42-3.34(m,1H)、3.05(s,3H)、2.62-2.54(m,1H)、2.03(s,3H)、2.00-1.91(m,1H)、1.63-1.57(m,1H)、1.57-1.53(m,1H)、1.52(s,3H)、1.04-0.99(m,1H)，0.97-0.91(m,1H)。
C22H25N3O7S的MS(ESI,m/z):475.99[M+H+]；tR＝0.76min。
RE2.ii.(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
自RE2.i(0.252g；0.53mmol)开始且以类似于制备F，步骤F.i.的方式进行，在藉由prep-HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.085g；37％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05-10.84(br.s,1H)、9.20-9.02(br.s,1H)、7.52(s,1H)、6.24(d,J＝1.1Hz,1H)、4.69(t,J＝5.8Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.51-3.43(m,1H)、3.43-3.37(m,2H)、3.27-3.21(m,1H)、3.05(s,3H)、2.63-2.55(m,1H)、1.99-1.92(m,1H)、1.51(s,3H)、1.43-1.35(m,2H)、0.91-0.87(重叠m,1H)，0.87-0.81(重叠m,1H)。
参考实例3：(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-氟基-2-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
自制备D(0.7g；1.65mmol)及中间物G.vi(0.32g；1.66mmol)的化合物开始且以类似于程序D(92％产率)及程序B(76％产率)的方式进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.52g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.94(s,1H)、9.18(s,1H)、7.57(d,J＝0.7Hz,1H)、6.26(d,J＝1.2Hz,1H)、5.24(t,J＝6.1Hz,1H)、4.43(s,2H)、3.73-3.58(m,2H)、3.48(m,1H)、3.38(m,1H)、3.06(s,3H)、2.59(m,1H)、2.00-1.91(m,2H)、1.53(s,3H)，1.38-1.31(m,2H)。
C20H22N3O6FS的MS(ESI,m/z):451.8[M+H+]；tR＝0.65min。
本发明化合物的实例：
实例1：(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基2-吗啉基乙酸乙酯：
1.i.(1-((2-((3R)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-((RS)-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基2-吗啉基乙酸乙酯：
向含中间物RE1.ii(0.228g；0.22mmol)的DMF(1.73mL)的溶液中加入吗啉-4-基-乙酸(0.0384g，0.264mmol)、EDC(0.0844g，0.44mmol)、HOBT(0.0675g，0.44mmol)及TEA(0.092mL，0.661mmol)。整夜搅拌反应混合物。用DCM(30mL)稀释反应混合物。用NaHCO3饱和水溶液(30mL)及用NH4Cl饱和水溶液(30mL)洗涤所得层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以得到呈黄色胶状的标题产物(0.237g；84％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.34(br.s,1H)、7.54(s,0.5H)、7.53(s,0.5H)、6.23(m,1H)、4.84(m,0.5H)、4.47(m,0.5H)、4.43-4.38(m,2H)、4.03(s,2H)、3.97(m,1H)、3.59-3.56(m,4H)、3.54-3.36(m,3H)、3.28(s,2H)、3.05(s,1.5H)、3.03(s,1.5H)、2.58(m,1H)、2.50(重叠m,4H)、1.96(m,1H)、1.67-1.59(m,2H)、1.55(s,1.5H)、1.53(s,1.5H)、1.55-1.47(m,4H)、1.09-1.05(m,2H),1.04-1.00(m,2H)。
C31H40N4O9S的MS(ESI,m/z):645.14[M+H+]；tR＝0.69min。
1.ii.(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基2-吗啉基乙酸乙酯：
自中间物1.i(0.237g；0.368mmol)开始且以类似于程序B的方式进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈微黄色固体状的标题化合物(0.091g；44％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.94(br.s,1H)、9.18(br.s,1H)、7.54(s,1H)、6.23(d,J＝1.1Hz；1H)、4.42(s,2H)、4.03(s,2H)、3.59-3.56(m,4H)、3.48(m,1H)、3.38(m,1H)、3.32(s,2H)、3.05(s,3H)、2.59(m,1H)、2.50(重叠m,4H)、1.96(m,1H)、1.52(s,3H)、1.07-1.05(m,2H)，1.04-1.01(m,2H)。
C26H32N4O8S的MS(ESI,m/z):505.96[M+H+]；tR＝0.60min。
实例2：(R)-3-(2-(膦酰氧基)苯基)丙酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：
自中间物RE1.ii(0.187g；0.36mmol)及制备E的化合物(0.194g；0.54mmol)开始且以类似于实例1，步骤1.i(34％产率)的程序及程序C(71％产率)的方式进行，在藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得呈微黄色固体状的标题化合物(0.056g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.95(s,1H)、9.17(m,1H)、7.55(s,1H)、7.29(d,J＝8.1Hz,1H)、7.25(d,J＝7.4Hz,1H)、7.17(m,1H)、7.03(t,J＝7.4Hz,1H)、6.25(d,J＝1.2Hz,1H)、4.42(s,2H)、4.00(s,2H)、3.50-3.40(重叠m,2H)、3.06(s,3H)、2.90(t,J＝7.6Hz,2H)、2.68(t,J＝7.7Hz,2H)、2.60(m,1H)、1.96(m,1H)、1.52(s,3H)、1.08-1.05(m,2H)，1.02-1.00(m,2H)。
C29H32N3O11PS的MS(ESI,m/z):662.0[M+H+]；tR＝0.63min。
实例3：(R)-二氢磷酸2-(3-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基氧基)-3-氧代丙基)苯酯：
3.i.(R)-4-(6-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
自中间物RE1.i(0.353g；0.467mmol)开始且以类似于的程序B的方式进行，获得呈淡黄色发泡体的标题化合物(0.316g；>95％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.95(br.s,1H)、9.18(br.s,1H)、7.63-7.68(m,4H)、7.56(d,J＝1Hz,1H)、7.42-7.51(m,6H)、6.26(d,J＝1Hz,1H)、4.44(s,2H)、3.62(s,2H)、3.48(m,1H)、3.39(m,1H)、3.07(s,3H)、2.60-2.64(m,1H)、1.97(m,1H)、1.50(s,3H)、1.03(s,9H)、0.99-0.96(m,2H)，0.88-0.84(m,2H)。
C36H41N3O6SSi的MS(ESI，m/z):672.14[M+H+]；tR＝1.03min。
3.ii.(R)-二氢磷酸2-(3-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基)氧基)-3-氧代丙基)苯酯：
自中间物3.i(0.31g；0.47mmol)及制备E的化合物(0.202g；0.56mmol)开始且以类似于实例1，步骤1.i(74％产率)，参考实例1，步骤RE1.ii(67％产率)的程序及程序C(51％产率)的方式进行,在藉由prep-HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.059g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.55(d,J＝0.7Hz,1H)、7.31(d,J＝8.0Hz,1H)、7.27(d,J＝7.4Hz,1H)、7.22-7.19(m,1H)、7.07-7.04(m,1H)、6.24(d,J＝1.2Hz,1H)、5.00(m,1H)、4.49-4.38(m,2H)、3.62-3.54(m,2H)、3.48-3.40(m,2H)、3.38(s,2H)、3.10(s,3H)、2.97-2.87(m,2H)、2.79-2.71(m,2H)、2.62-2.57(m,2H)、2.06-2.00(m,1H)、1.60(m,3H)，0.88(m,4H)。
C29H32N3O11PS的MS(ESI,m/z):662.02[M+H+]；tR＝0.67min。
实例4：((1S,2S)-二氢磷酸2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：
自制备D的化合物(0.2g；0.46mmol)及制备F的化合物(0.222g；0.6mmol)开始且以类似于程序D(67％产率)及程序C(24％产率)的方式进行，获得呈米色固体状的标题化合物(0.034g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.94(br.s,1H)、9.18(br.s,1H)、7.53(d,J＝0.9Hz,1H)、6.23(d,J＝1.2Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.77(m,1H)、3.61(m,1H)、3.53-3.43(重叠m,2H)、3.05(s,3H)、2.58(m,1H)、1.96(m,1H)、1.58-1.53(m,2H)、1.52(s,3H)、0.99(m,1H)，0.93(m,1H)。
C20H24N3O9PS的MS(ESI,m/z):514.01[M+H+]；tR＝0.55min。
实例5：((1S,2S)-3-(2-(膦酰氧基)苯基)丙酸2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：
自制备D的化合物(0.5g；1.18mmol)及中间物F.i(0.3g；1.71mmol)开始且以类似于程序D(86％产率)，实例1，步骤1.i(制备E的化合物用作偶合搭配物；52％产率)及程序C(53％产率)的方式进行，获得呈微黄色固体状的标题化合物(0.183g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.93(br.s,1H)、9.18(br.s,1H)、7.55(s,1H)、7.27(m,1H)、7.23(m,1H)、7.18(m,1H)、7.00(m,1H)、6.24(d,J＝1.2Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.97(m,1H)、3.86(m,1H)、3.52-3.42(重叠m,2H)、3.05(s,3H)、2.88(t,J＝7.6Hz,2H)、2.66-2.50(重叠m,3H)、1.95(m,1H)、1.59(m,1H)、1.54(m,1H)、1.52(s,3H)、1.00(m,1H)，0.93(m,1H)。
C29H32N3O11PS的MS(ESI,m/z):662.01[M+H+]；tR＝0.63min。
实例6：((1R,2R)-二氢磷酸1-氟基-2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：
自制备D的化合物(0.2g；0.46mmol)及制备G的化合物(0.250g；0.65mmol)开始且以类似于程序D(74％产率)及程序C(63％产率)的方式进行，在藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得呈米色固体状的标题化合物(0.106g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.94(br.s,1H)、9.18(br.s,1H)、7.57(d,J＝0.6Hz,1H)、6.26(d,J＝1.2Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.98-4.17(m,2H)、3.47(m,1H)、3.39(重叠m,1H)、3.06(s,3H)、2.58(m,1H)、2.10(m,1H)、1.96(m,1H)、1.52(s,3H)，1.40-1.50(m,2H)。
C20H23N3O9FPS的MS(ESI,m/z):531.95[M+H+]；tR＝0.54min。
实例7：(R)-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基)氧基)膦酸单铵盐：
7.i.(((R)-4-(6-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基)氧基)膦酸叔丁氢盐：
在0℃下向含中间物3.i(0.830g，1.24mmol)的DCM(12mL)的溶液中加入四唑(含0.45M的MeCN，8.26mL；3.71mmol)及二异丙基氨基磷酸二叔丁酯(0.615mL；1.85mmol)。在0℃下搅拌溶液20min。反应冷却至-50℃并加入MCPBA(0.283g；1.26mmol)。在0℃下搅拌反应物1h。加入10％的NaHSO3水溶液(1mL)后接着加入水(10mL)。分离两个层并用DCM(10mL)萃取水层。藉由CC(庚烷-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以得到呈微黄色固体状的标题化合物(0.109g；11％产率)。
C40H50N3O9PSSi的MS(ESI,m/z):752.07[M-tBu+H+]；tR＝1.04min。
7.ii.(R)-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰氨基)氧基)膦酸单-铵盐：
自中间物7.i(0.1g；0.12mmol)开始且以类似于参考实例1，步骤RE1.ii(47％产率)及程序D(8％产率)的方式进行，在藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.445g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.54(s,1H)、6.23(d,J＝1.2Hz,1H)、4.47(m,2H)、3.63-3.54(重叠m,1H)、3.44-3.39(重叠m,1H)、3.39-3.36(m,2H)、3.11(s,3H)、2.50(重叠m,1H)、2.05-1.95(m,1H)、1.53(s,3H)，0.97-0.82(m,4H)。
C20H27N4O9PS的MS(ESI,m/z):513.99[M+H+]；tR＝0.57min。
实例8：(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基氢硫酸盐：
向含中间物RE1.ii(0.1g；0.149mmol)的Pyr(0.66mL)的溶液中加入Pyr.SO3络合物(0.105g；0.298mmol)。搅拌反应混合物3h。加入4M HCl水溶液(0.2mL)且藉由prep-HPLC(方法2)纯化混合物以得到呈褐色固体状的标题化合物(0.005g；5％产率)。
C25H31N3O10S2的MS(ESI,m/z):598.02[M+H+]；tR＝0.66min。
本发明化合物的药理学特性
活体外分析
细菌生长最小抑制浓度：
实验方法：
最低抑制浓度(MIC；mg/L)是在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中藉由微稀释法且按照「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版,临床及实验室标准委员会(CLSI)文献M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所提供的说明测定。
结果：
针对若干革兰氏阴性细菌测试所有参考实例化合物。肺炎克雷伯氏杆菌A-651为倍增的耐受型菌株(尤其耐喹诺酮)，而大肠杆菌ATCC25922、野生型大肠杆菌A-1261及绿脓杆菌ATCC27853为喹诺酮敏感型菌株。相对应的抗菌测试结果提供于以下表1中(以mg/L计MIC)。
表1
在不存在碱性磷酸酶或酯酶、存在碱性磷酸酶及存在酯酶的情况下针对野生型大肠杆菌A-1261测试所有实例化合物。相对应的抗菌测试结果提供于以下表2中(以mg/L计MIC)。
表2。

Claims (15)

1.一种式I化合物
其中
M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者
且任一R1表示H及当M为MA时，R2表示SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L2A
其中R2A表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C2-C4)烷基氨基]甲基、{(甲基)[(C2-C4)烷基]氨基}甲基、[二(C1-C4)烷基氨基](C2-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2、SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L2BC
其中R2BC表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基，
或R2表示H且R1表示PO3H2、SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L1
其中R1A表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基；
应理解，该分子始终使得其R2基团连接至其MA、MB及MC基团的氧原子；
或此化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其为式ICE化合物
其中
M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者
且抑或R1表示H及当M为MA时，R2表示SO3H或以下所表示的基团L2A
其中，R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2或以下所表示的基团L2BC
其中，R2BC表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基，
抑或R2表示H且R1表示PO3H2或以下所表示的基团L1
其中R1A表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；；
应理解，该分子始终使得其R2基团连接至其MA、MB及MC基团的氧原子；
或此化合物的盐。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中M为该基团MA；或此化合物的盐。
4.如权利要求3所述的式I化合物，其中R1表示H且R2表示PO3H2、SO3H或基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；
或此化合物的盐。
5.如权利要求3所述的式I化合物，其中R2表示H且R1表示PO3H2或基团L1，其中R1A表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基；；
或此化合物的盐。
6.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中M为该基团MB；
或此化合物的盐。
7.如权利要求6所述的式I化合物，其中R1表示H且R2表示PO3H2或基团L2BC，其中R2BC表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基；
或此化合物的盐。
8.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中M为该基团MC；
或此化合物的盐。
9.如权利要求8所述的式I化合物，其中R1表示H且R2表示PO3H2；
或此化合物的盐。
10.如权利要求1所述的式I化合物，其中：
M为该基团MA，R1表示H且R2表示SO3H或该基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；或
M为该基团MA，R2表示H且R1表示PO3H2或该基团L1，其中R1A表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；或
M为该基团MB，R1表示H且R2表示PO3H2或该基团L2BC，其中R2BC表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；或
M为该基团MC，R1表示H且R2表示PO3H2；
或此化合物的盐。
11.如权利要求1或2所述的式I化合物，其选自以下：
(R)-2-吗啉基乙酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
(R)-3-(2-(膦酰氧基)苯基)丙酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
(R)-二氢磷酸2-(3-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺基)氧基)-3-氧代丙基)苯酯；
((1S,2S)-二氢磷酸2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
((1S,2S)-3-(2-(膦酰氧基)苯基)丙酸2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
((1R,2R)-二氢磷酸1-氟基-2-((2-((R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
(R)-((4-(6-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺基)氧基)膦酸；
(R)-氢硫酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；
或此化合物的盐。
12.如权利要求1至11中的任一项所定义的式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
13.一种医药组合物，其含有如权利要求1至11中的任一项所定义的式I化合物，或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗学上惰性的赋形剂。
14.如权利要求1至11中的任一项所定义的式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
15.如权利要求14所述的化合物或医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染。
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