ES2760955T3 - Compuestos antibacterianos de 1,2–dihidro–3H–pirrolo[1,2–c]imidazol–3–ona sustituida - Google Patents

Compuestos antibacterianos de 1,2–dihidro–3H–pirrolo[1,2–c]imidazol–3–ona sustituida Download PDF

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ES2760955T3 ES16751287T ES16751287T ES2760955T3 ES 2760955 T3 ES2760955 T3 ES 2760955T3 ES 16751287 T ES16751287 T ES 16751287T ES 16751287 T ES16751287 T ES 16751287T ES 2760955 T3 ES2760955 T3 ES 2760955T3
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Stefan Diethelm
Philippe Panchaud
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que M es uno de los grupos MA, MB y MC que se representan a continuación**Fórmula** y cualquier R1 representa H y, cuando M es MA, R2 representa SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L2A que se representa a continuación**Fórmula** en la que R2A representa alquilamino (C1-C4)alquilo (C1-C4), [dialquilamino (C2-C4)]metilo, {(metil)[alquilamino (C2- C4)] }metilo, [dialquilamino (C1-C4)]alquilo (C2-C4), morfolin-4-il-alquilo (C1-C4), fosfonooxialquilo (C1-C4), 2- (fosfonooxi-alquil (C1-C4))-fenilo, (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C4) o [2-(fosfonooxi-alquil (C1-C4))-fenil]- alquilo (C1-C4), o, cuando M es MB o MC, R2 representa PO3H2, SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L2BC que se representa a continuación**Fórmula** en la que R2BC representa alquilamino (C1-C4)alquilo (C1-C4), [dialquilamino (C1-C4)]alquilo (C1-C4), morfolin-4- il-alquilo (C1-C4), fosfonooxialquilo (C1-C4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C1-C4))-fenilo, (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C4) o [2-(fosfonooxi-alquil (C1-C4))-fenil]-alquilo (C1-C4), o R2 representa H y R1 representa PO3H2, SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L1 que se representa a continuación**Fórmula** en la que R1A representa alquilamino (C1-C4)alquilo (C1-C4), [dialquilamino (C1-C4)]alquilo (C1-C4), morfolin-4-il- alquilo (C1-C4), fosfonooxialquilo (C1-C4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C1-C4))-fenilo, (2-(fosfonooxi)- fenil)-alquilo (C1-C4) o [2-(fosfonooxi-alquil (C1-C4))-fenil]-alquilo (C1-C4); entendiéndose que la molécula es siempre de tal manera que su grupo R2 se encuentra unido al átomo de oxígeno de su grupo MA, MB y MC; o una sal de este compuesto.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antibacterianos de 1,2-d¡hidro-3H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-3-ona sustituida
La presente invención se refiere a derivados de l^ -d ih id ro ^H -p irro lo tl^ -cJ im id a zo l^ -o n a antibacteriana sustituida, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas. Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, en especial, bacterias aerobias y anaerobias Gram negativas. Los compuestos de la presente invención pueden, en forma opcional, emplearse en combinación, ya sea en forma secuencial o simultánea, con uno o más agentes terapéuticos eficaces contra infecciones bacterianas.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia genética. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de la resistencia al crear situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales y al mantener reservorios huéspedes a largo plazo, por ejemplo, en pacientes con inmunodeficiencias.
En entornos hospitalarios, una cantidad creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae, tales como Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, las principales fuentes de infecciones se están volviendo resistentes a múltiples fármacos y, por lo tanto, difíciles, sino imposibles, de tratar. Esto es, en particular, el caso de los organismos Gram-negativos en donde la situación se está tornado preocupante, ya que no se han aprobado agentes novedosos por décadas y los proyectos de desarrollo parecen vacíos.
Por lo tanto, existe una importante necesidad médica de nuevos compuestos antibacterianos que se dirijan a las bacterias Gram-negativas resistentes, en particular, Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporinas de tercera generación y carbapenem, y Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii resistentes a múltiples fármacos. Una manera de abordar el problema de la resistencia cruzada a las clases establecidas de antibióticos es inhibir un nuevo blanco esencial. En este sentido, LpxC, que es una enzima en la biosíntesis de los liposacáridos (un componente principal de la membrana exterior de las bacterias Gram-negativas), ha recibido algo de atención y, recientemente, se han publicado diversas solicitudes de patente en referencia a los inhibidores de LpxC.
Por ejemplo, los documentos WO 2011/045703, WO 2011/073845, WO 2012/120397, WO 2012/137094, WO 2012/137099, WO 2013/170165 y WO 2015/066413 describen compuestos antibacterianos que tienen una cadena lateral de W-hidroxi^-metil^^metilsulfoniObutanamida unida a un sistema de anillo monocíclico, aromático o heteroaromático.
Además, el documento WO 2013/170165 describe compuestos notablemente antibacterianos de la fórmula (A0)
Figure imgf000002_0001
en la que A es un grupo alquilo sustituido, en la que al menos un sustituyente es hidroxi, o A es un grupo cicloalquilo sustituido, en el que al menos un sustituyente es hidroxi o hidroxialquilo; G es un grupo que comprende al menos un enlace carbono-carbono doble o triple y/o un anillo fenilo; D representa un grupo seleccionado entre
Figure imgf000002_0002
Q es O o NR, en el que R es H o un alquilo (C1-C 3) no sustituido; R1 y R2 independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C 3) sustituido o no sustituido, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo (C3-C 4) no sustituido o un grupo heterocíclico no sustituido de 4­ 6 miembros; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C 3) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.
En el documento WO 2015/036964, hemos reportado derivados de 2H-indazol antibacteriano de la fórmula general (A2)
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es H o halógeno; R2 es alquiniloxi (C3-C 4) o el grupo M; R3 es H o halógeno; M es uno de los grupos MA y MB que se representan a continuación
Figure imgf000003_0002
MA MB
en el que A es un enlace, CH2CH2, CH=CH o CeC; R1A representa H o halógeno; R2A representa H, alcoxi o halógeno; R3A representa H, alcoxi, hidroxialcoxi, tioalcoxi, trifluorometoxi, amino, dialquilamino, hidroxialquilo, 1-hidroximetilcicloprop-1-ilo, frans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3 -(hidroxialquil)oxetan-3-ilo, 3-aminooxetan-3-ilo, 3-(dialquilamino)oxetan-3-ilo, 3-hidroxitietan-3-ilo, morfolin-4-ilalcoxi, morfolin-4-ilalquilo, oxazol-2-ilo o [1,2,3]triazol-2-ilo; y R1B representa 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3 -hidroxitietan-3-ilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, frans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo o 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En el documento WO 2015/091741, hemos reportado derivados de 1H-indazol antibacteriano de la fórmula general (A2)
Figure imgf000003_0003
en la que
X representa N o CH;
R1 representa H o halógeno;
R2 representa alquiniloxi (C3-C 4) o el grupo M;
R3 representa H o halógeno;
M es uno de los grupos MA y MB que se representan a continuación
Figure imgf000004_0001
MA MB
en las que A representa un enlace, CH2CH2 , CH=CH o CEO;
R1A representa H o halógeno;
R2A representa H, alcoxi (C1-C 3) o halógeno;
R3A representa H, alcoxi (C1-C 3), hidroxialcoxi (C1-C 4), tioalcoxi (C1-C 3), trifluorometoxi, amino, hidroxialquilo (C1-C4), 2-hidroxiacetamido, 1-hidroximetil-cidoprop-1-ilo, frans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-(hidroxialquil (Ci-C3))oxetan-3-ilo, 3-aminooxetan-3-ilo, 3-hidroxitietan-3-ilo, morfolin-4-ilalcoxi (C2-C 3), morfolin-4-il-alquilo (C1-C 2), oxazol-2-ilo o [1,2,3]triazol-2-ilo; y
R1B representa 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-hidroxitietan-3-ilo, hidroxialquilo (C1-C 3), aminoalquilo (C1-C 3), 1 -hidroximetil-cicloprop-1-ilo o frans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo.
En el documento WO 2015/132228, hemos reportado derivados de 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona antibacteriana de la fórmula general (A3)
Figure imgf000004_0002
en la que R1 es el grupo M; M es uno de los grupos MA, MB y M° que se representan a continuación
Figure imgf000004_0003
MC
en las que A es un enlace, CH=CH o CeC; U es N o CH; V es N o CH; R1A es H o halógeno; R2A es H, (C1-C 3)alcoxi o halógeno; R3A es H, alcoxi (C1-C 3), hidroxialcoxi (C2-C 4), dihidroxialcoxi (C3-C 4), alcoxi (C1-C 3)alcoxi (C1-C 3), tioalcoxi (C1-C 3), trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, hidroxialquilo (C1-C 4), 1,2-dihidroxietilo, 1-hidroxi-2,2-difluoroetilo, alcoxi (C1-C 3)alquilo (C1-C 4), 2-hidroxi-1-oxoetilo, [alcoxi (C1-C 4)]carbonilo, metilsulfonamidometilo, 3 -hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo, 2-hidroxiacetamido, (carbamoiloxi)metilo, 1-aminociclopropilo, 1 -hidroximetilcicloprop-1-ilo, 1-aminometil-cicloprop-1-ilo, 1-(((dimetilglicil)oxi)metil)-cicloprop-1-ilo, 1-aminometil-cicloprop-1-ilo, 1-(carbamoiloxi)metil-cicloprop-1-ilo, 1-(morfolin-4-il)metilcicloprop-1-ilo, frans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, 1-(hidroximetil)-ciclobut-1-ilo, 1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-ilo, (1-terc-butiloxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-ilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-(hidroxialquil (Ci-C3))oxetan-3-ilo, 3-aminooxetan-3-ilo, 3-hidroxitietan-3-ilo, 4— aminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilalcoxi (C2-C 3), [4—W—alquil (Ci-C3)piperazin-1-il]alquilo (C1-C 3), morfolin—4 -ilalquilo (C1—C2), [1,2,3]triazol—2—ilo, 3—[hidroxialquil (C2—C3)]—2—oxo—imidazolidin—1—ilo, (■/s,3r)—(1—hidroxi—3— (hidroximetil)cidobutil)metilo, (4—hidroxipiperidinil)metilo o (4—aminopiperidinil)metilo; y R1B es 3—hidroxioxetan—3—ilo, 3—hidroxitietan—3—ilo, 3—(hidroxialquil (C1—C3))oxetan—3—ilo, hidroxialquilo (C1—C3), 1,2—dihidroxietilo, aminoalquilo (C1—C3), (dimetilamino)metilo, metilsulfonamidometilo, 1—aminociclopropilo, 1—hidroximetil—cidoprop—1—ilo, 1 — (carbamoiloxi)metil—cicloprop—1—ilo, 1—(((dimetilglicil)oxi)metil)—cicloprop—1—ilo, 1—((fosfonooxi)metN)—ddoprop—1—No, 1—((((fosfonooxi)metoxi)carbonil)oximetil)—cidoprop—1—ilo, 1—((((fosfonooxi)metoxi)carbonil)amino)—ddoprop—1 — ilo,trans—2—hidroximetil—ddoprop—1—ilo, 1—fluoro—2—hidroximetil—cidoprop—1—ilo, 2—fluoro—2—hidroximetil—ddoprop— 1—ilo, 1—metil—2—hidroximetil—cidoprop—1—ilo, 2—hidroximetil—2—metilcidoprop—1—ilo, (1R*,2S*,3s*)—1,2—bis— (hidroximetil)—cidoprop—3—ilo, 1—(hidroximetil)ciclobut—1—ilo, 3—amino—oxetan—3—ilo, 3—(hidroxialquil (C-i—C3))oxetan— 3—ilo, 1—(2—hidroxiacetil)—azetidin—3—ilo,trans—(ci's—3,4—dihidroxi)—ddopent—1—ilo, 3—hidroximetilbiddo[1,1,1]pentan— 1—ilo, 4—hidroxi—tetrahidro—2H—piran—4—ilo, 5—amino—tetrahidro—2H—piran—2—ilo, 3—hidroxioxetan—3—ilmetilo, 1 — ciclobutil—2—hidroxietilo o 1—(oxetan—3—il)—azetidin—3—ilo.
En el documento WO 2015/173329, hemos reportado derivados de quinazolin—4(3H)—ona antibacteriana de la fórmula general (A4)
Figure imgf000005_0001
en la que R1 es H o halógeno; R2 es el grupo M; R3 es H o halógeno; M es uno de los grupos MA y MB que se representan a continuación
Figure imgf000005_0002
en la que A representa un enlace o CeC; R1A es H o halógeno; R2A es H, alcoxi (C1—C3) o halógeno; R3A es H, alcoxi (C1—C3), hidroxialcoxi (C2—C4), hidroxialquilo (C1—C4), 1,2—dihidroxietilo, dialquilamino (C1—C3), 1—hidroximetil— cicloprop—1—ilo, 1—((dimetilglicil)oxi)metil—cicloprop—1—ilo, 3—hidroxioxetan—3—ilo, morfolin—4—il—alquilo (C1—C2) o morfolin—4—ilalcoxi (C2—C3); y R1B es hidroxialquilo (C1—C3), aminoalquilo (C1—C3), [dialquilamino (C1—C3)]—alquilo (C1— C3), 1,2—dihidroxiprop—3—ilo, 1—amino—cicloprop—1—ilo, 1 —hidroximetil—cicloprop—1 —ilo, 1—((fosfonooxi)metil)cicloprop— 1—ilo, trans—2—hidroximetil—ddoprop—1—ilo, trans—2—aminometil—ddoprop—1—ilo, 1—fluoro—2—hidroximetil—cicloprop— 1—ilo, trans—2—hidroximetil—1—metil—ddoprop—1—ilo, 2—fluoro—2—hidroximetil—cicloprop—1—ilo, trans—2—hidroximetil—2— metil—cicloprop—1—ilo, 1—(1,2—dihidroxietil)—cicloprop—1—ilo, trans—2—(1,2—dihidroxietil)—ddoprop—1—ilo, 1 — (hidroximetil)ciclobut—1—ilo, 3—hidroxioxetan—3—ilo, 3—(hidroxialquil (C1—C3))oxetan—3—ilo, 3—hidroxitietan—3—ilo, trans— (ci's—3,4—dihidroxi)—cidopent—1—ilo, 3—(2—aminoacetamido)cidopentilo o 3—hidroximetilbiciclo[1,1,1]pentan—1—ilo.
En el documento WO 2016/079688, hemos reportado derivados de benzotiazol antibacteriano de la fórmula general (A5)
Figure imgf000006_0001
en la que
R1 es el grupo M, en el que M es uno de los grupos MA y MB que se representan a continuación
Figure imgf000006_0002
en la que A representa un enlace o CeC;
R1A es H o halógeno;
R2A es H o halógeno; y
R3A es H, alcoxi (C1-C 3), hidroxialcoxi (C2-C 4), hidroxialquilo (C1-C 4), dihidroxialquilo (C2-C 4), 2-hidroxiacetamido, 1-hidroximetil-cidoprop-1-ilo, trans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-(hidroxialquil (C1-C3))oxetan-3-ilo, 3-aminooxetan-3-ilo o 1-aminocicloprop-1-ilo;
y en la que R1B es hidroxialquilo (C1-C 4), dihidroxialquilo (C2-C 4), aminoalquilo (C1-C 4), dialquilamino (C1-C4)alquilo (C1-C 3), l-am ino-cic loprop-l-ilo , 1-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, trans-2-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, trans-2-aminometil-cicloprop-1-ilo, trans-2-hidroximetil-1-metil-cicloprop-1-ilo, trans-2-hidroximetil-2-metilcicloprop-1-ilo, c/s-1-fluoro-2-(hidroximetil)cidoprop-1-ilo, c/s-2-fluoro-2-(hidroximetil)cidoprop-1-ilo, 2 -(1,2-dihidroxietil)-cidoprop-1-ilo, 1-(hidroximetil)-cidobutan-1-ilo, c/s-3-(hidroximetil)-1-hidroxi-ciclobutan-1-ilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-hidroxioxetan-3-il-alquilo (C1-C 3), 3-aminooxetan-3-ilo, 3-hidroximetil-oxetan-3-ilo, trans-(c/s-3,4-dihidroxi)-cidopent-1-ilo, 3-hidroximetilbicido[1,1,1]pentan-1-ilo, 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3R,6S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-6-ilo, piperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilo, 3 -hidroxitietan-3-ilo, 1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-ilo o 1-glicilazetidin-3-ilo;
y sus sales.
Además, en Montgomery y col., J. Med. Chem. (2012), 55(4), 1662-1670, se describen incluso inhibidores de LpxC adicionales, entre otros, el compuesto de la fórmula (A6)
Figure imgf000006_0003
La presente invención proporciona nuevos derivados de 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona antibacteriana, es decir, los compuestos de la fórmula I que se describe en el presente documento.
A continuación, se presentan varias realizaciones de la invención:
1) La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I
Figure imgf000007_0001
I
en la que
M es uno de los grupos MA, MB y MC que se representan a continuación
Figure imgf000007_0002
MA MB MC
y cualquier R1 representa H y, cuando M es MA, R2 representa SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L2A que se representa a continuación
Figure imgf000007_0003
L2A
en la que R2A representa alquilamino (C i-C 4)alquilo (C1-C 4), [dialquilamino (C2-C 4)]metilo, {(metil)[alquilamino (C2-C 4)]}metilo, [dialquilamino (C i-C 4)]alquilo (C2-C 4), morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4), fosfonooxialquilo (C1-C 4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C i-C 4))-fenilo, (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2 -(2 -(fosfonooxi)fenil)etilo) o [2 -(fosfonooxi-alquil (C i-C 4))-fenil]-alquilo (C1-C 4), o, cuando M es MB o MC, R2 representa PO3H2, SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L2BC que se representa a continuación
Figure imgf000007_0004
L2BC
en la que R2BC representa alquilamino (C i-C 4)alquilo (C1-C 4), [dialquilamino (C i-C 4)]alquilo (C1-C 4), morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4), fosfonooxialquilo (C1-C 4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C i-C 4))-fenilo, (2 -(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2 -( 2 -(fosfonooxi)fenil)etilo) o [2 -(fosfonooxi-alquil (C1-C 4))-fenil]-alquilo (C1-C 4),
o R2 representa H y R1 representa PO3H2, SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L1 que se representa a continuación
Figure imgf000008_0001
L1
en la que R1A representa alquilamino (C i-C 4)alquilo (C1-C 4), [dialquilamino (C i-C 4)]alquilo (C1-C 4), morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4), fosfonooxialquilo (C1-C 4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C1-C 4))-fenilo, (2 -(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo) o [2-(fosfonooxi- alquil (C1-C 4))-fenil]-alquilo (C1-C 4);
entendiéndose que la molécula siempre es de tal manera que su grupo R2 está unido al átomo de oxígeno de su grupo MA, MB y MC;
y a sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula I.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos, de acuerdo con la invención, y se aplicarán de manera uniforme a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, excepto que otra definición establecida en forma expresa proporcione una definición más amplia o más precisa:
❖ El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde uno a cuatro átomos de carbono. La expresión "alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C 3) contiene desde uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefieren metilo y etilo. El de mayor preferencia es metilo.
❖ El término "alquilamino", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo amino en el que uno de los dos átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. La expresión "alquilamino (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo alquilamino, como se ha definido anteriormente, en el que el grupo alquilo contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilamino (C1-C 4) es un grupo alquilamino, como se ha definido anteriormente, en el que el grupo alquilo contiene desde uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino e /so-propil-amino. Se prefieren metilamino y etilamino. El de mayor preferencia es metilamino.
❖ El término "dialquilamino", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo amino en el que cada átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. La expresión "dialquilamino (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo dialquilamino, como se ha definido anteriormente, en el que cada grupo alquilo independientemente contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo dialquilamino (C i-C4) es un grupo dialquilamino, como se ha definido anteriormente, en el que cada grupo alquilo independientemente contiene desde uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, W-etil-W-metil-amino y W-/so-propil-W-metil-amino. Se prefieren dimetilamino y dietilamino. El de mayor preferencia es dimetilamino.
❖ La expresión "alquilamino (C i-C 4)-alquilo (C1-C 4)" se refiere a un grupo alquilo que contiene desde uno a cuatro átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilamino (C1-C 4), como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alquilamino (C i-C 4)-alquilo (C1-C 4) incluyen metilaminometilo, 2-metilamino-etilo, 2-metilaminoet-2-ilo, 3-metilamino-prop-2-ilo, 3-metilamino-prop-3-ilo, 4-metilamino-but-2-ilo, 4 -metilamino-but-3-ilo, 4-metilamino-but-4-ilo, etilaminometilo, 2-etilamino-etilo, 2-etilam ino-et-2-ilo, 2 -etilamino-prop-2-ilo, 3-etilamino-prop-2-ilo, 2-etilamino-prop-3-ilo, 3-etilamino-prop-3-ilo, 4-etilaminobut-3-ilo, 4-etilamino-but-4-ilo, n-propilaminometilo y 2-(n-propilamino)-etilo; se prefieren metilaminometilo, 2-metilamino-et-2-ilo y 3-metilamino-prop-3-ilo; el de mayor preferencia es metilaminometilo.
❖ La expresión "[dialquilamino (Cx-Cy)]-metilo" (cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo dialquilamino (Cx-Cy), como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos [dialquilamino (C2-C 4)]-metilo, por lo tanto, incluyen dietilaminometilo, di(n-propil)aminometilo, di(/so-propil)aminometilo y 3-(d i(nbutil)amino)-metilo; se prefieren dietilaminometilo y di(n-propil)aminometilo; el de mayor preferencia es dietilaminometilo.
❖ La expresión "{(metil)[alquilamino (C2-C 4)] }metilo" (cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno y dicho átomo de nitrógeno porta un grupo metilo y un grupo alquilo (C2-C 4), como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos {(metil)[alquilamino (C2-C 4)] }metilo, por lo tanto, incluyen etil(metil)amino-metilo, (n-prop¡l)(met¡l)am¡no-met¡lo, (/so-propil)(metil)amino-metilo y (n -butil)(metil)amino-metilo; se prefiere etil(metil)am¡no-met¡lo.
❖ La expres¡ón "[d¡alqu¡lam¡no (Cx-Cy)]-alqu¡lo (Cm-Cn)" (cada uno de x, y, m y n es un número entero) se refiere a un grupo alquilo que contiene desde m a n átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo dialquilamino (Cx-Cy), como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos [dialquilamino (C i-C 4)]-alqu¡lo (C1-C 4), por lo tanto, incluyen dimetilaminometilo, 2-(dimet¡lam¡no)-et¡lo,2-(d¡met¡lam¡no)-et-2-ilo, 3-(dimet¡lam¡no)-propilo,3-(dimet¡lam¡no)-prop-2-¡lo, 3-(dimetilam¡no)-prop-3-¡lo, 4-(dimetilam¡no)-but¡lo, 4-(dimet¡lam¡no)-but-2-ilo, 4-(dimetilam¡no)-but-3-¡lo, 4-(dimetilam¡no)-but-4-¡lo, dietilaminometilo, 2-(dietilam¡no)-et¡lo, 2 -(dietilam¡no)-et-2-¡lo, 3-(dietilam¡no)-prop¡lo, 3-(dietilam¡no)-prop-3-¡lo, 4-(dietilam¡no)-but¡lo, di(npropil)am¡nomet¡lo,2-(d¡(n-prop¡l)amino)-et¡lo y 3-(di(n-propil)am¡no)-prop¡lo; se prefieren dimetilaminometilo, 2 - (dimetilam¡no)-et¡lo y 3-(dimetilam¡no)-prop¡lo; el de mayor preferencia es dimetilaminometilo. Los ejemplos representativos de grupos [dialquilamino (C i-C 4)]-alquilo (C2-C 4) incluyen 2-(dimetilam¡no)-et¡lo, 2 -(dimetilam¡no)-et-2-¡lo, 3-(dimetilam¡no)-prop¡lo, 3-(d¡met¡lam¡no)-prop-2-ilo, 3-(dimetilam¡no)-prop-3-¡lo, 4-(dimetilam¡no)-but¡lo, 4-(dimetilam¡no)-but-2-¡lo, 4-(dimetilam¡no)-but-3-¡lo, 4-(dimetilam¡no)-but-4-¡lo, dietilaminometilo, 2-(dietilam¡no)-et¡lo, 2-(dietilam¡no)-et-2-¡lo, 3-(dietilam¡no)-prop¡lo, 3-(diet¡lam¡no)-prop-3 - ¡lo, 4-(dietilam¡no)-but¡lo, di(n-propil)am¡nomet¡lo, 2-(di(n-propil)am¡no)-et¡lo y 3-(di(n-prop¡l)am¡no)-propilo; se prefieren 2-(dimetilam¡no)-et¡lo y 3-(dimetilam¡no)-prop¡lo; el de mayor preferencia es 2 -(dimetilam¡no)-et¡lo.
❖ La expresión "morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4)" se refiere a un grupo alquilo (C1-C 4), como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo morfolin-4 - ¡lo. Los ejemplos de grupos morfolin—4-il-alquilo (C1-C 4) son morfolin-4-ilmetilo y 2-morfolin-4-il-etilo. El grupo morfolin-4-ilalquilo (C1-C 4) de mayor preferencia es morfolin-4-ilmetilo.
❖ La expresión "resistente a la quinolona", cuando se utiliza en el presente texto, se refiere a una cepa bacteriana contra la cual el ciprofloxacino posee una Concentración Inhibitoria Mínima de al menos 16 mg/l (dicha Concentración Inhibitoria Mínima se mide con el procedimiento convencional que se describe en "Methods for D/lut/on Ant/m/crob/al Suscept/b/l/ty Tests for Bacter/a that Grow Aerob/cally', Norma aprobada, 7a ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, Ee. UU.(2006)).
❖ La expresión "resistente a carbapenem", cuando se utiliza en el presente texto, se refiere a una cepa bacteriana contra la cual imipenem tiene una Concentración Inhibitoria Mínima de al menos 16 mg/l (dicha Concentración Inhibitoria Mínima se mide con el procedimiento convencional que se describe en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", norma aprobada, 7 a ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, Ee. UU. (2006)).
❖ La expresión "resistente a múltiples fármacos", cuando se utiliza en el presente texto, se refiere a una cepa bacteriana contra la cual al menos tres compuestos antibióticos seleccionados entre tres categorías distintas de antibióticos tienen Concentraciones Inhibitorias Mínimas (MIC, por sus siglas en inglés) durante sus respectivos puntos de interrupción clínica, en donde dichas tres categorías distintas de antibióticos se seleccionan entre penicilinas, combinaciones de penicilinas con inhibidores de beta-lactamasa, cefalosporinas, carbapenems, monobactámicos, fluoro-quinolonas, aminoglucósidos, ácidos fosfónicos, tetraciclinas y polimixinas. Los puntos de interrupción clínica se definen de acuerdo con la última lista disponible publicada por el Clinical and Laboratory Standards Institute (Wayne, PA, EE. UU.). En consecuencia, los puntos de interrupción clínica son los niveles de MIC en los cuales, en un momento determinado, se considera que una bacteria es susceptible o resistente al tratamiento mediante el antibiótico correspondiente o combinación de antibióticos.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto objeto y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales orgánicas e inorgánicas de adición de ácidos y/o bases de acuerdo con la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para más referencias, ver, por ejemplo, ‘Handbook of Pharmaceut/cal Salts. Propert/es, Select/on and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) y ‘Pharmaceut/cal Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing (2012).
En el presente texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada ¡lustra un punto de unión del radical dibujado al resto de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
en la que R2 es PO3H2 el radical fosfonooximetNcidoprop-1-No.
Además, la expresión "temperatura ambiente", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una temperatura de 25 °C.
Excepto que se utilice con respecto a temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X a X más 10 % de X, y preferentemente, a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X a X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, y preferentemente, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C a Y más 5 °C.
2) La invención en particular se refiere a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la realización 1) que son también los compuestos de la fórmula Ice
Figure imgf000010_0001
Ice
en la que
M es uno de los grupos MA, MB y MC que se representan a continuación
Figure imgf000010_0002
y cualquier R1 representa H y, cuando M es MA, R2 representa SO3H o el grupo L2A que se representa a continuación
Figure imgf000010_0003
L2A
en la que, R2A representa morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4) o (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2 -(2-(fosfonooxi)fenil)etilo), o, cuando M es MB o MC, R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC que se representa a continuación
Figure imgf000011_0001
L2BC
en la que, R2BC representa (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo), o R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1 que se representa a continuación
Figure imgf000011_0002
L1
en la que R1A representa (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo); se entiende que la molécula es siempre de tal manera que su grupo R2 está unido al átomo de oxígeno de su grupo MA, MB y MC;
y a sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula Ice.
3) En particular, los compuestos de la fórmula Ice de acuerdo con la realización 2) serán de tal manera que cualquier R1 representa H y, cuando M es MA, R2 representa SO3H o el grupo L2A que se representa a continuación
Figure imgf000011_0003
L2A
en la que, R2A representa morfolin-4-ilmetilo o 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo, o, cuando M es MB o MC, R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC que se representa a continuación
Figure imgf000011_0004
L2BC
en la que, R2BC representa 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo,
o R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1 que se representa a continuación
Figure imgf000011_0005
L1
en la que R1A representa 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo.
4) De acuerdo con una realización principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I, como se define en la realización 1) o 2), serán tales que M es el grupo MA
5) Una subrealización de la realización 4) se refiere a los compuestos de la fórmula I, como se define en la realización 4), en la que R1 representa H.
6) Preferentemente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la realización 5) serán tales que R1 representa H y R2 representa SO3H o el grupo L2A, en el que R2A representa morfol¡n-4-¡l-alqu¡lo (C1-C 4) o (2-(fosfonoox¡)-fenil)-alquilo (C1-C 4) (en especial, 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo).
7) Con mayor preferenc¡a, los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con la real¡zac¡ón 5) serán tales que R1 representa H y R2 representa SO3H o el grupo L2A, en el que R2A representa morfol¡n-4-¡lmet¡lo o 2 -(2 -(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo.
8) Otra subreal¡zac¡ón de la real¡zac¡ón 4) se ref¡ere a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 4), en la que R2 representa H.
9) Preferentemente, los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con la real¡zac¡ón 8), serán tales que R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1, en la que R1A representa 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo.
10) De acuerdo con otra real¡zac¡ón pr¡nc¡pal de esta ¡nvenc¡ón, los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 1) o 2), serán tales que M es el grupo MB.
11) Una subreal¡zac¡ón de la real¡zac¡ón 10) se ref¡ere a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 10), en la que R1 representa H.
12) Preferentemente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la real¡zac¡ón 11) serán tales que R1 representa H y R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC, en la que R2BC representa 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo.
13) Otra subreal¡zac¡ón de la real¡zac¡ón 10) se ref¡ere a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 10), en la que R2 representa H.
14) De acuerdo ¡ncluso con otra real¡zac¡ón pr¡nc¡pal de esta ¡nvenc¡ón, los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 1) o 2), serán tales que M es el grupo MC
15) Una subreal¡zac¡ón de la real¡zac¡ón 14) se ref¡ere a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 14), en la que R1 representa H.
16) Preferentemente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la real¡zac¡ón 15) serán tales que R1 representa H y R2 representa PO3H2.
17) Otra subreal¡zac¡ón de la real¡zac¡ón 14) se ref¡ere a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en la real¡zac¡ón 14), en la que R2 representa H.
18) En una real¡zac¡ón prefer¡da, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la real¡zac¡ón 1) serán tales que:
❖ M es el grupo MA, R1 representa H y R2 representa SO3H o el grupo L2A, en el que R2A representa morfol¡n-4-¡l-alqu¡lo (C1-C 4) o (2-(fosfonoox¡)-fen¡l)-alqu¡lo (C1-C 4) (en espec¡al, 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo); o
❖ M es el grupo MA, R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1, en el que R1A representa (2-(fosfonoox¡)-fen¡l)-alqu¡lo (C1-C 4) (en espec¡al, 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo); o
❖ M es el grupo MB, R1 representa H y R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC, en el que R2BC representa (2-(fosfonoox¡)-fen¡l)-alqu¡lo (C1-C 4) (en espec¡al, 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo); o
❖ M es el grupo MC, R1 representa H y R2 representa PO3H2.
19) En una real¡zac¡ón más prefer¡da, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la real¡zac¡ón 1) serán tales que:
❖ M es el grupo MA, R1 representa H y R2 representa SO3H o el grupo L2A, en el que R2A representa morfol¡n-4-¡lmet¡lo o 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo; o
❖ M es el grupo MA, R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1, en el que R1A representa 2 -(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo; o
❖ M es el grupo MB, R1 representa H y R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC, en el que R1A representa 2-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)et¡lo; o
❖ M es el grupo MC, R1 representa H y R2 representa PO3H2.
20) Otra real¡zac¡ón de esta ¡nvenc¡ón se ref¡ere a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en una de las real¡zac¡ones 1) a 19), así como tamb¡én a los compuestos marcados ¡sotóp¡camente, en espec¡al, compuestos marcados 2H (deuter¡o) de la fórmula I, como se def¡ne en una de las real¡zac¡ones 1) a 19), cuyos compuestos son ¡dént¡cos a los compuestos de la fórmula I, como se def¡ne en una de las real¡zac¡ones 1) a 19), excepto que uno o más átomos han s¡do reemplazados por un átomo que t¡ene el mismo número atóm¡co pero una masa atóm¡ca d¡ferente de la masa atóm¡ca que se encuentra hab¡tualmente en la naturaleza. Los compuestos marcados ¡sotóp¡camente, en espec¡al, los compuestos marcados 2H (deuter¡o) de la fórmula I y sus sales (en part¡cular, sales farmacéut¡camente aceptables) se encuentran, por lo tanto, dentro del ámb¡to de la presente ¡nvenc¡ón. La sust¡tuc¡ón de h¡drógeno con el ¡sótopo más pesado 2H (deuter¡o) puede conduc¡r a una mayor estab¡l¡dad metaból¡ca, lo cual resulta, por ejemplo, en un aumento de la v¡da med¡a in-vivo, d¡sm¡nuc¡ón de los requ¡s¡tos de dosis, o una mejora en el perfil de seguridad. En una variante de la invención, los compuestos de la fórmula I no se encuentran marcados isotópicamente, o se encuentran marcados solo con uno o más átomos de deuterio. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos que se describen a continuación, pero mediante la utilización de la variación isotópica adecuada de los reactivos o materiales iniciales apropiados.
21) En particular, se prefieren los siguientes compuestos de la fórmula I, como se define en la realización 1) o 2):
- 2-morfolinacetato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
- 3-(2-(fosfonooxi)fenil)propanoato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
- dihidrógeno fosfato de (R)-2-(3-((4-(6-((1-(hidroximetil)ciclopropil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamido)oxi)-3-oxopropil)fenilo;
- dihidrógeno fosfato de ((■/S,2S)-2-((2-((R)-4-(hidroxiamino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
- 3-(2-(fosfonooxi)fenil)propanoato de ((■/S,2S)-2-((2-((R)-4-(hidroxiamino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
- dihidrógeno fosfato de ((■/R,2R)-1-fluoro-2-((2-((R)-4-(hidroxiamino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
- ácido (R)-((4-(6-((1-(hidroximetil)ciclopropil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamido)oxi)fosfónico;
- hidrógeno sulfato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
así como sus sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables).
22) La invención además se refiere a los grupos de compuestos de la fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los compuestos detallados en la realización 21), cuyos grupos de compuestos además corresponden a una de las realizaciones 4) a 19), así como a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. La invención además se refiere a cualquier compuesto individual de la fórmula I, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos detallados en la realización 21), y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dicho compuesto individual.
Los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, es decir, de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22) anteriores, exhiben actividad antibacteriana en un entorno biológico (es decir, en presencia de una fosfatasa, una esterasa, una sulfatasa o cualquiera de sus equivalentes adecuados, capaz de retirar el grupo R1 o R2 que no es hidrógeno), en especial, contra organismos Gram-negativos y, por lo tanto, son adecuados para tratar infecciones bacterianas en mamíferos, en especial, seres humanos. Dichos compuestos también se pueden utilizar para aplicaciones veterinarias, como el tratamiento de infecciones en ganado y animales de compañía. Además, pueden constituir sustancias para conservar materiales orgánicos e inorgánicos, en particular, todos los tipos de materiales orgánicos, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Por lo tanto, se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de trastornos infecciosos provocados por bacterias Gram negativas fermentadoras o no fermentadoras, en especial, aquellos provocados por bacterias Gram-negativas susceptibles y resistentes a múltiples fármacos. Los ejemplos de dichas bacterias Gram-negativas incluyen Acinetobacter spp., como Acinetobacter baumannii o Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Achromobacter spp., como Achromobacter xylosoxidans o Achromobacter faecalis, Aeromonas spp., como Aeromonas hydrophila, Bacteroides spp., como Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus o Bacteroides vulgatus, Bartonella hensenae, Bordetella spp. como Bordetella pertussis, Borrelia spp., como Borrelia Burgdorferi, Brucella spp. como Brucella melitensis, Burkholderia spp., como Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei o Burkholderia mallei, Campylobacter spp., como Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus o Campylobacter coli, Cedecea, Chlamydia spp., como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Citrobacter spp., como Citrobacter diversus (koseri) o Citrobacter freundii, Coxiella burnetii, Edwardsiella spp., como Edwarsiella tarda, Ehrlichia chafeensis, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., como Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium spp., Haemophilus spp., como Haemophilus influenzae (betalactamasa positiva y negativa) o Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella spp. como Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (con la inclusión de aquellas que codifican beta-lactamasas de amplio espectro (en adelante, "ESBLs"), carbapenemasas (KPCs), cefotaximasa-Munich (CTX-M), metallo-betalactamasas, y beta-lactamasas de tipo AmpC que confieren resistencia a cefalosporinas, cefamicinas, carbapenemos, beta-lactamas y combinaciones de inhibidores de beta-lactama/beta-lactamasa, disponibles en la actualidad), Klebsiella rhinoscleromatis o Klebsiella ozaenae, Legionella pneumophila, Mannheimia haemolyticus, Moraxella catarrhalis (beta-lactamasa positiva y negativa), Morganella morganii, Neisseria spp. como Neisseria gonorrhoeae o Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., como Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Porphyromonas spp., como Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp., como Prevotella corporis, Prevotella intermedia o Prevotella endodontalis, Proteus spp., como Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri o Proteus myxofaciens, Porphyromonas asaccharolytica, Plesiomonas shigelloides, Providencia spp., como Providencia stuartii, Providencia rettgeri o Providencia alcalifaciens, Pseudomonas spp., como Pseudomonas aeruginosa (con la inclusión de P. aeruginosa resistente a ceftazidima, cefpiroma y cefepima, P. aeruginosa resistente a carbapenem o P. aeruginosa resistente la quinolona) o Pseudomonas fluorescens, Ricketsia prowazekii, Salmonella spp., como Salmonella typhi o Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella spp., como Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei o Shigella dysenteriae, Streptobacillus moniliformis, Stenotrophomonas maltophilia, Treponema spp., Vibrio spp., como Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia spp., como Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis o Yersinia pseudotuberculosis.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de una variedad de infecciones provocadas por bacterias Gram-negativas fermentadoras o no fermentadoras, en especial, infecciones como: neumonía nosocomial (relacionada a la infección por Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae); infecciones del tracto urinario; infecciones sistémicas (bacteriemia y sepsis); infecciones de la piel y tejidos blandos (con la inclusión de pacientes con quemaduras); infecciones quirúrgicas; infecciones intraabdominales; infecciones pulmonares (con la inclusión de aquellas en pacientes con fibrosis quística); Helicobacter pylori (y alivio de complicaciones gástricas asociadas como enfermedad de úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc.); endocarditis; infecciones de pie diabético; osteomielitis; otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionadas a la infección por Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionadas a la infección por Actinobacillus haemolyticum; enfermedades de transmisión sexual relacionadas a la infección por Chlamydia trachormatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorrheae; síndromes febriles sistémicos relacionados a la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada a la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacriocistitis relacionadas a la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae o H. influenzae; gastroenteritis relacionada a la infección por Campylobacter jejuni; tos persistente relacionada a la infección por Bordetella pertussis, y gangrena gaseosa relacionada a la infección por Bacteroides spp. Otras infecciones bacterianas y trastornos relacionados a dichas infecciones que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se mencionan en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 26a Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Las listas anteriores de infecciones y patógenos se deben interpretar meramente como ejemplos y de ninguna manera como limitativos.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo tanto, se pueden utilizar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana, en particular, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram-negativas, en especial, por bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo tanto, se pueden utilizar, en especial, para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram-negativas seleccionadas del grupo que consiste en Burkholderia spp. (por ejemplo, Burkholderia cepacia), Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia y Pseudomonas aeruginosa (notablemente, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacteria Escherichia coli, bacteria Klebsiella pneumoniae o bacteria Pseudomonas aeruginosa, y en particular, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana mediada por la bacteria Klebsiella pneumoniae resistente a la quinolona, resistente a carbapenem o resistente a múltiples fármacos).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden más especialmente, utilizarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram-negativas seleccionadas del grupo que consiste en bacterias Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia y Pseudomonas aeruginosa (notablemente, de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram-negativas seleccionadas del grupo que consiste en bacterias Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa, y en particular, de una infección bacteriana provocada por la bacteria Pseudomonas aeruginosa).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo tanto, en especial, se pueden utilizar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana seleccionada de infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas (como bacteriemia y sepsis), infecciones de la piel y tejido blando (con la inclusión de pacientes con quemaduras), infecciones quirúrgicas; infecciones intraabdominales e infecciones pulmonares (con la inclusión de aquellas en pacientes con fibrosis quística).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede utilizar, más especialmente, para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana seleccionada de infecciones del tracto urinario, infecciones intraabdominales e infecciones pulmonares (con la inclusión de aquellas en pacientes con fibrosis quística), y en particular, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana seleccionada de infecciones del tracto urinario e infecciones intraabdominales.
Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, en un entorno biológicamente relevante (es decir, en presencia de una fosfatasa, una esterasa, una sulfatasa o cualquiera de sus equivalentes adecuados, capaz de retirar el grupo R1 o R2 que no es hidrógeno), exhiben propiedades antibacterianas y tienen la habilidad de mejorar la permeabilidad de la membrana exterior de las bacterias Gram-negativas a otros agentes antibacterianos. Su uso en combinación con otro agente antibacteriano puede ofrecer algunas ventajas adicionales, como la reducción de los efectos secundarios de los fármacos debido a las dosis menores utilizadas o el menor tiempo de tratamiento, cura más rápida de la infección que reducen las estadías en el hospital, aumento del espectro de patógenos controlados, y disminución de la incidencia del desarrollo de resistencia a los antibióticos. El agente antibacteriano para uso en combinación con un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, se seleccionará del grupo que consiste en un antibiótico de penicilina (como ampicilina, piperacilina, penicilina G, amoxicilina, o ticarcilina), un antibiótico de cefalosporina (como ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, cefotaxima) un antibiótico de carbapenem (como imipenem, o meropenem), un antibiótico monobactámico (como aztreonam o carumonam), un antibiótico de fluoroquinolona (como ciprofloxacin, moxifloxacin o levofloxacin), un antibiótico macrólido (como eritromicina o azitromicina), un antibiótico aminoglucósido (como amikacina, gentamicina o tobramicina), un antibiótico glicopéptido (como vancomicina o teicoplanina), un antibiótico de tetraciclina (como tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina o tigeciclina), y linezolid, clindamicina, telavancina, daptomicina, novobiocina, rifampicina y polimixina. Preferentemente, el agente antibacteriano para uso en combinación con un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, se seleccionará del grupo que consiste en vancomicina, tigeciclina y rifampicina.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, se pueden además utilizar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento (y en especial, el tratamiento) de infecciones provocadas por patógenos bacterianos Gram negativos de amenaza biológica, que detalla el Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos de Norteamérica (la lista de dichos patógenos bacterianos de amenaza biológica se puede encontrar en la página web http://www.selectagents.gov/SelectAgentsandToxinsList.html), y en particular, por patógenos Gram negativos seleccionados del grupo que consiste en Yersinia pestis, Francisella tularensis (tularemia), Burkholderia pseudomallei y Burkholderia mallei.
Un aspecto de esta invención, por lo tanto, se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana (en particular, una de las infecciones mencionadas en forma previa, provocadas por bacterias Gram-negativas, en especial, por bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos). Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22), o su sal farmacéuticamente aceptable, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana (en particular, para la prevención o tratamiento de una de las infecciones mencionadas en forma previa, provocadas por bacterias Gram-negativas, en especial, por bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos). Incluso, otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22), o su sal farmacéuticamente aceptable, como un medicamento. Incluso un aspecto adicional de esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22), o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
Así como en los seres humanos, las infecciones bacterianas también se pueden tratar mediante el uso de los compuestos de la fórmula I (o sus sales farmacéuticamente aceptables) en otras especies como porcinos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves.
La presente invención también se refiere a sales farmacológicamente aceptables y a composiciones y formulaciones de los compuestos de la fórmula I o Ice.
Se debe entender que toda referencia a un compuesto de la fórmula I o Ice en el presente texto también se refiere a las sales (y en especial, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sean apropiados y convenientes.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de la fórmula I (o su sal farmacéuticamente aceptable) como el agente activo y, en forma opcional, portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes, y también puede contener antibióticos adicionales conocidos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede realizar en una manera que será familiar para todo experto en la técnica (ver, por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) al combinar los compuestos descritos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma opcional, con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores adecuados, líquidos o sólidos, inertes, no tóxicos, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una infección por bacterias Gram-negativas en un paciente, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22), o su sal farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, la invención proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram-negativas (notablemente, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacteria Escherichia coli, bacteria Klebsiella pneumoniae o bacteria Pseudomonas aeruginosa, y en particular, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por la bacteria Klebsiella pneumoniae resistente a la quinolona, resistente a carbapenem o resistente a múltiples fármacos) en un paciente, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 22), o su sal farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, también se pueden utilizar a los fines de la limpieza, por ejemplo, para retirar microbios patógenos y bacterias de instrumentos quirúrgicos, catéteres e implantes artificiales o para esterilizar un área o cuarto. Para dichos fines, los compuestos de la fórmula I se podrían encontrar contenidos en una solución o en una formulación en aerosol.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a los compuestos de la fórmula I, que se definen en la realización 1), o limitados además en consideración de sus respectivas dependencias por las características de cualquiera de las realizaciones 2) a 22), y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Se refiere, además, al uso de dichos compuestos como medicamentos, en especial, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana, en particular, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram-negativas (notablemente, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por la bacteria Escherichia coli, bacteria Klebsiella pneumoniae o bacteria Pseudomonas aeruginosa, y en particular, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana provocada por la bacteria Klebsiella pneumoniae resistente a la quinolona, resistente a carbapenem o resistente a múltiples fármacos). Las siguientes realizaciones que se refieren a los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con la realización 1), por lo tanto, son posibles, y se prevén, y se describen específicamente en el presente documento en forma individualizada:
1, 2+1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 6+5+4+1, 6+5+4+2+1, 7+5+4+1, 7+5+4+2+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 9+8+4+1, 9+8+4+2+1, 10+1, 10+2+1, 11+10+1, 11+10+2+1, 12+11+10+1, 12+11+10+2+1, 13+10+1, 13+10+2+1, 14+1, 14+2+1, 15+14+1, 15+14+2+1, 16+15+14+1, 16+15+14+2+1, 17+14+1, 17+14+2+1, 18+1, 19+1,20+1, 20+2+1, 20+3+2+1,20+4+1,20+4+2+1, 20+5+4+1,20+5+4+2+1,20+6+5+4+1, 20+6+5+4+2+1,20+7+5+4+1, 20+7+5+4+2+1, 20+8+4+1, 20+8+4+2+1, 20+9+8+4+1, 20+9+8+4+2+1, 20+10+1, 20+10+2+1, 20+11+10+1, 20+11+10+2+1, 20+12+11+10+1, 20+12+11+10+2+1, 20+13+10+1, 20+13+10+2+1, 20+14+1, 20+14+2+1, 20+15+14+1, 20+15+14+2+1, 20+16+15+14+1, 20+16+15+14+2+1, 20+17+14+1, 20+17+14+2+1, 20+18+1, 20+19+1, 21+1, 21+2+1, 22+4+1, 22+4+2+1, 22+5+4+1, 22+5+4+2+1, 22+6+5+4+1, 22+6+5+4+2+1, 22+7+5+4+1, 22+7+5+4+2+1, 22+8+4+1, 22+8+4+2+1, 22+9+8+4+1, 22+9+8+4+2+1, 22+10+1, 22+10+2+1, 22+11+10+1, 22+11+10+2+1, 22+12+11+10+1, 22+12+11+10+2+1, 22+13+10+1, 22+13+10+2+1, 22+14+1, 22+14+2+1, 22+15+14+1, 22+15+14+2+1,22+16+15+14+1,22+16+15+14+2+1,22+17+14+1, 22+17+14+2+1, 22+18+1, 22+19+1.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones, de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad en el presente documento, en donde "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas se encuentran separadas por comas. En otras palabras, "4+2+1", por ejemplo, se refiere a la realización 4) que depende de la realización 2), que depende de la realización 1), es decir, la realización "4+2+1" corresponde a la realización 1), limitada además por las características de las realizaciones 2) y 4). Asimismo, "9+8+4+1" se refiere a la realización 9) que depende, mutatis mutandis, de las realizaciones 8) y 4), que depende de la realización 1), es decir, la realización "9+8+4+1" corresponde a la realización 1), limitada además por las características de las realizaciones 4) y 8), limitadas además por las características de la realización 9).
Los compuestos de la fórmula I se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención mediante la utilización de los procedimientos que se describen a continuación.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de la descripción y los ejemplos:
Ac acetilo
AcOH ácido acético
ac. acuoso
Bz benzoílo
CC cromatografía en columna sobre gel de sílice
CDI 1,1-carbonildiimidazol
Cipro ciprofloxacino
DAD detección por red de diodos
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
EDC clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'- etilcarbodiimida
ELSD detector evaporativo de dispersión de luz
IEN ionización por electronebulización
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W,-tetrametiluronio
Hept heptano
Hex hexano
HOBT hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
iPr iso-propilo
iPrOH iso-propanol
TI temperatura interna
LC cromatografía líquida
MCPBA ácido meta-cloro perbenzoico
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
EM espectroscopia de masas
NBS W-bromosuccinimida
RMN Resonancia Magnética Nuclear
org. Orgánico/a
Pd/C paladio en carbono
Ph fenilo
PPTS sal de piridinio del ácido para-toluensulfónico
HPLC prep HPLC preparativa
Pyr piridina
cuant. rendimiento cuantitativo
ta temperatura ambiente
sat. Saturado/a
T3P anhídrido propilfosfónico
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBME terc-butil metil éter
tBu tere-butilo
tBuOH terc-butanol
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropiranilo
TLC cromatografía de capa fina
TMSE 2-(trimetilsilil)etilo
tR tiempo de retención
Técnicas generales de reacción:
Técnica, general de .reacción .1. (retirada, .de.grupos, p.r.o.te.cto.re.s):
Los grupos protectores de los derivados del éster de ácido hidroxámico (CONHOPG), los grupos protectores de los derivados del éster de ácido fosfónico (P(O)(OPG')2 y los grupos protectores de los derivados de alcohol (OPG") se retiran de la siguiente manera:
- Cuando PG, PG' o PG'' es THP, (2-metilpropoxi)etilo, metoximetilo, tBu, COOtBu o COtBu: mediante el tratamiento acídico con, por ejemplo, TFA o HCl en un disolvente org., como DCM, dioxano, Et2O o MeOH entre 0 °C y ta o mediante el tratamiento con para-toluensulfonato de piridinio en EtOH entre ta y aproximadamente 80 °C;
- Cuando PG, PG' o PG'' es tritilo: mediante el tratamiento con ácido diluido como ácido cítrico o HCl en un disolvente org. como MeOH o DCM;
- Cuando PG, PG' o PG'' es TMSE: mediante la utilización de fuentes de aniones de fluoruro como complejo BF3.eterato en MeCN a 0 °C, TBAF en THF entre 0 °C y aproximadamente 40 °C o HF en MeCN o agua entre 0 °C y 40 °C, o mediante la utilización de condiciones acídicas como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH; - Cuando PG, PG' o PG'' es alilo: mediante el tratamiento con Pd(PPh3)4 en un disolvente como MeOH en presencia de K2CO3 o un depurador, como dimedona, morfolina o hidruro de tributiltina;
- Cuando PG'' es TBDPS o TBDMS: mediante la utilización de fuentes de aniones de fluoruro, como TBAF en THF entre 0 °C y 40 °C o HF en MeCN o agua entre 0 °C y 40 °C, o mediante la utilización de condiciones acídicas, como TFA en DCM;
- Cuando PG'' es Ac o Bz: mediante el tratamiento con una base inorgánica como K2CO3 en un disolvente como MeOH entre 0 °C y aproximadamente 40 °C; o mediante el tratamiento con un hidróxido alcalino como LiOH, KOH o NaOH en una mezcla de agua-dioxano o agua-THF entre 0 °C y 80 °C.
Se han descrito procedimientos generales adicionales para retirar los grupos protectores de ácido hidroxámico en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. (1999), 23-147 (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica, general de .reacción 2.(a.c.op.l.a.mi.e.nto. de.pépt¡.d.os):
El ácido carboxílico se hace reaccionar respectivamente con el derivado de hidroxilamina o un ácido hidroxámico en presencia de un agente activador como DCC, EDC, HOBT, anhídrido n-propilfosfónico cíclico, HATU o di-(W-succinimidil)-carbonato, en un disolvente aprótico seco, como DCM, MeCN o DMF entre -20 °C y aproximadamente 60 °C (ver, G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 6 , pág. 381). En forma alternativa, el ácido carboxílico puede ser activado mediante la conversión en su cloruro ácido correspondiente mediante la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro o en un disolvente como DCM entre -20° y aproximadamente 60 °C. Los agentes activadores adicionales se pueden encontrar en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations, 2a Edición (1999), section nitriles, carboxylic acids and derivatives, pág. 1941-1949 (Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto).
Técnica..general..de..reacción .3..(a.co.p.la.m.ient.o..cruzado ..a]gu¡no.-.a!quinp, .acopiamiento, .cruzado ..haloaril-alguino..o. a!auino.-halpal.quino);
Un derivado de alquino se acopla con un segundo alquino, un haloarilo como un derivado de bromo o yodoarilo, o haloalquino, mediante la utilización de una cantidad catalítica de una sal de paladio, una base org., como TEA, y una cantidad catalítica de un derivado de cobre (usualmente, yoduro de cobre) en un disolvente como DMF a una temperatura desde 20 a 100 °C (ver, Sonogashira, K. en Metal-Catalyzed Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Nueva York (1998)). En forma alternativa, la reacción de acoplamiento cruzado alquino-haloalquino se puede llevar a cabo mediante la utilización de solo una cantidad catalítica de derivado de cobre en presencia de hidroxilamina acuosa y una base, como piperidina o pirrolidina (ver, Chodkiewicz and Cadiot, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1955), 241, 1055-1057).
Técnica. general, de .re.a.cció.n .4. (transformación .d.e.u.n..és.te.r. en un.ácido)
Cuando la cadena lateral del éster es un alquilo lineal, la hidrólisis habitualmente se lleva a cabo mediante el tratamiento con un hidróxido alcalino, como LiOH, KOH o NaOH, en una mezcla de agua-dioxano o agua-THF entre 0 °C y 80 °C. Cuando la cadena lateral del éster es tBu, la liberación del ácido correspondiente también se puede llevar a cabo en TFA puro o TFA diluido o HCl en un disolvente org., como éter o THF. Cuando la cadena lateral del éster es el grupo alilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de tetraguis(trifenilfosfin)paladio(0) en presencia de un depurador de cationes de alilo, como morfolina, dimedona o hidruro de tributiltina entre 0 °C y 50 °C en un disolvente, como THF. Cuando la cadena lateral del éster es bencilo, la reacción se lleva a cabo en hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble, como Pd/C en un disolvente, como MeOH, THF o EA. Estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de ácidos y procedimientos generales para retirarlos se han descrito en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 a Ed. (1999), 369-441 (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica. general, de .reacción 5. (a.m.i.n.a.ción..red.u.cto.r.aJ.:
La reacción entre la amina y el aldehído o cetona se lleva a cabo en un sistema disolvente que permite la retirada del agua formada a través de medios físicos o químicos (por ejemplo, destilación del azeótropo disolvente-agua o presencia de agentes de secado, como tamices moleculares, MgSO4 o Na2SO4). Dicho disolvente es habitualmente tolueno, Hex, THF, DCM o DCE o una mezcla de disolventes, como DCE/MeOH. La reacción se puede catalizar mediante trazas de ácido (habitualmente AcOH). La imina intermedia se reduce con un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4, NaBHCN3, o NaBH(OAc)3 o a través de la hidrogenación sobre un catalizador de metal noble, como Pd/C. La reacción se lleva a cabo entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 110 °C, preferentemente, entre 0 °C y 60 °C. La reacción también se puede llevar a cabo en un tubo. Asimismo, se puede llevar a cabo en disolventes próticos, como MeOH o agua en presencia de un complejo de picolina-borano (Sato y col., Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).
Procedimientos generales de preparación:
Prep.aración. de Jos. compuestos, de Ja fórmula .[:
Los compuestos de la fórmula I se pueden elaborar mediante los procedimientos proporcionados a continuación, mediante los procedimientos proporcionados en los ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los disolventes o reactivos particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Las secciones a continuación describen procedimientos generales para preparar los compuestos de la fórmula I. Excepto indicación en contrario, los grupos genéricos R1, R2, M, MA, MB, MC, L1, L2A, L2BC, R1A, R2A y R2BC son como se define para la fórmula I. Los procedimientos sintéticos generales que se utilizan repetidamente a lo largo del texto a continuación se mencionan y describen en la sección anterior titulada "Técnicas generales de reacción". En algunos casos, determinados grupos genéricos pueden ser incompatibles con la disposición ilustrada en los procedimientos y esquemas a continuación, y por lo tanto, requerirán el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores es muy conocido en la técnica (ver, por ejemplo T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. (1999), Wiley-Interscience).
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es H, se pueden obtener mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula II
Figure imgf000019_0001
II
en la que M es como se definió en la fórmula I y R2 tiene el mismo significado que en la fórmula I cuando R1 representa H (en donde los grupos funcionales de R2 posiblemente se pueden encontrar presentes en una forma protegida) y PG1 representa THP, TMSE, tritilo, (2-metilpropoxi)etilo, metoximetilo, alilo, tBu, COOtBu o COtBu mediante la utilización de la técnica general de reacción 1. Los grupos protectores posiblemente presentes en R2 se pueden desproteger en forma previa o simultánea a dicha reacción. La reacción también se puede llevar a cabo con material racémico y el enantiómero (R) se puede obtener mediante separación por HPLC quiral.
Los compuestos de la fórmula I en la que R2 es H se pueden obtener mediante:
i) reaccionar un compuesto de la fórmula III
Figure imgf000019_0002
III
en la que M es como se definió en la fórmula I y PG2 representa Ac, Bz, THP, TBDPS, TBDMS o metoximetilo, con un compuesto de la fórmula IV
(PGAO)2P-N-(iPr)2 IV
en la que PGA representa ferc-butilo, y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, como tetrazol en un disolvente como acetonitrilo, a una temperatura cercana a 0 °C, y se lleva a cabo una reacción de oxidación en forma subsiguiente mediante la adición de un agente oxidante como peróxido de hidrógeno en agua o MCPBA (esta secuencia de reacción también se puede llevar a cabo con un compuesto racémico de la fórmula III y el enantiómero (R) se puede obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde la escisión de PGA y PG2 se puede llevar a cabo en forma simultánea o secuencial mediante la utilización de la técnica general de reacción 1, lo cual proporciona los compuestos de la fórmula I en la que R1 es PO3H2; o
ii) reacción de un compuesto de la fórmula III, como se define en la sección a) anterior, con un compuesto de la fórmula V
HO(O)CR1A V
en la que R1A tiene el mismo significado que en la fórmula I, y la reacción se lleva a cabo mediante la utilización de la técnica general de reacción 2 y la escisión subsiguiente de PG2 se lleva a cabo mediante la utilización de la técnica general de reacción 1 (esta secuencia de reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula III y el enantiómero (R) se puede obtener después mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde los grupos funcionales (por ejemplo, amino o hidroxi) presentes en R1A que serían incompatibles con las condiciones de reacción antes mencionadas, pueden ser protegidos antes de llevar a cabo dicha reacción y desprotegidos después de llevar a cabo dicha reacción, lo cual proporciona los compuestos de la fórmula I en la que R1 es C(O)R1A; o
iii) reaccionar un compuesto de la fórmula III, como se define en la sección a) anterior, con un compuesto de la fórmula VI
Xa-(CH2)-O-P(O)(OPGA)2 VI
en la que Xa representa yodo, bromo o cloro y PGA tiene el mismo significado que en la fórmula IV, y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base mineral como NaH o K2CO3 o en presencia de una base orgánica como TEA o DIPEA en un disolvente como THF a una temperatura que varía entre aproximadamente -50 °C y ta, y la escisión de PGA y PG2 subsiguiente se lleva a cabo en forma simultánea o secuencial mediante la utilización de la técnica general de reacción 1 (esta secuencia de reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula III y el enantiómero (R) se puede obtener después mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), lo cual proporciona los compuestos de la fórmula I en la que R1 es CH2-O -P O 3H2 ; o
iv) reaccionar un compuesto de la fórmula III, como se define en la sección a) anterior, con complejo Pir.SO3 o complejo Me2NCHO.SO3 en un disolvente como DMF o Pir y la escisión subsiguiente de PG2 mediante la utilización de la técnica general de reacción 1 (esta secuencia de reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula III y el enantiómero (R) se puede obtener después mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), lo cual proporciona los compuestos de la fórmula I en la que R1 es SO3H.
Si se desea, los compuestos de la fórmula I así obtenidos se pueden convertir en sus sales, y notablemente, en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante la utilización de procedimientos convencionales.
Además, siempre que los compuestos de la fórmula I se obtengan en la forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros se pueden separar mediante la utilización de procedimientos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diaestereoméricas o mediante HPLC en una fase estacionaria quiral como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 |jm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 |jm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 jm ) o AD-H (5 jm ). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina como TEA o dietilamina) y eluyente B (Hex), a una caudal de 0,8 a 150 ml/min.
.P.rep.a.r.a.ción. d.e. Jo.s. compuestos, de. Ja. fórmula .II.
Los compuestos de la fórmula II se pueden obtener mediante.
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII
Figure imgf000021_0001
VII
en la que M y PG1 son como se define en la fórmula II con un compuesto de la fórmula IV
(PGAO)2P-N-(iPr)2 IV
en la que PGA representa ferc-butilo, y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base como tetrazol en un disolvente como acetonitrilo, a una temperatura cercana a 0 °C, y en forma subsiguiente, se lleva a cabo una reacción de oxidación mediante la adición de un agente oxidante como peróxido de hidrógeno en agua o MCPBA (esta secuencia de reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula VII y el enantiómero (R) se puede obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde después se puede llevar a cabo la escisión de PGA mediante la utilización de la técnica general de reacción 1 y, en dichas condiciones, puede ocurrir la escisión simultánea de PG1, lo cual proporciona, en el último caso, directamente los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es PO3H2; o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII, como se define en la sección a) anterior, con un compuesto de la fórmula Va o de la fórmula Vb
HO(O)CR2A HO(O)CR2BC
Va Vb
en la que R2A y R2BC son como se definió en la fórmula I, y dicha reacción se puede llevar a cabo mediante la utilización de la técnica general de reacción 2 (esta reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula VII y el enantiómero (R) se puede obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde los grupos funcionales (por ejemplo, amino o hidroxi) presentes en R2A y R2BC, que serían incompatibles con las condiciones de reacción antes mencionadas, pueden ser protegidos antes de llevar a cabo dicha reacción y desprotegidos después de llevar a cabo dicha reacción, lo cual proporciona los compuestos de la fórmula II, en la que R2 es (O)CR2A o (O)CR2BC; o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII, como se definió en la sección a) anterior, con un compuesto de la fórmula VI
Xa-(CH2)-O-P(O)(OPGA)2 VI
en la que Xa representa yodo, bromo o cloro y PGA es como se define en la fórmula IV, y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base mineral como NaH o K2CO3 o en presencia de una base orgánica como TEA o DIPEA en un disolvente como THF a una temperatura que varía entre -50 °C y ta y la escisión subsiguiente de PGA se lleva a cabo mediante la utilización de la técnica general de reacción 1 (esta secuencia de reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula VII y el enantiómero (R) se puede obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde, en dichas condiciones, puede ocurrir la escisión simultánea de PG1, lo cual proporciona, en el último caso, directamente los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es CH2-O -P O 3H2; o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII, como se definió en la sección a) anterior, con complejo Pir.SO3 o complejo Me2NCHO.SO3 en un disolvente como DMF o Pir (esta reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula VII y el enantiómero (R) se puede obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción); o
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII
Figure imgf000022_0001
VIII
en la que M y R2 son como se define en la fórmula I con un compuesto de la fórmula IX
H2N-OPG 1 IX
en la que PG1 tiene el mismo significado que en la fórmula II, mediante la utilización de la técnica general de reacción 2 (esta reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula VIII y el enantiómero (R) se puede obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde los grupos funcionales presentes en R2, que serían incompatibles con las condiciones de acoplamiento mencionadas en la técnica general de reacción 2, pueden ser protegidos antes de llevar a cabo dicha reacción y después desprotegidos en forma previa o simultánea a PG1 (lo cual conduce en este último caso a un compuesto de la fórmula I); o
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X
Figure imgf000022_0002
X
en la que M es como se define en la fórmula I, R2 tiene el mismo significado que en la fórmula I cuando R1 representa H y Xb representa bromo o yodo, con un compuesto de la fórmula XI
Figure imgf000022_0003
en la que PG1 tiene el mismo significado que en la fórmula II, mediante la utilización de la técnica general de reacción 3 (esta reacción también se puede llevar a cabo con compuesto racémico de la fórmula X y/o compuesto racémico de la fórmula XI y el enantiómero (R) o los diastereómeros configurados (R) se pueden obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción), en donde los grupos funcionales presentes en R2, que serían incompatibles con las condiciones de acoplamiento mencionadas en la técnica general de reacción 3, pueden ser protegidos antes de llevar a cabo dicha reacción y después desprotegidos en forma previa o simultánea a PG1 (lo cual conduce, en este último caso, a un compuesto de la fórmula I).
.P.rep.a.ración. d.e. Jo.s. productos-intermedios.de. síntesis. de.[as. fórmulas.NI, JV, .V, Va,Vb, VI, V.I.I, VIII, JX, X,y XI:
Compuestos de las fórmulas III y VII:
Los compuestos de las fórmulas III y VII se pueden preparar como se resume en el Esquema 1 a continuación.
Figure imgf000023_0001
Esquema 1
En el Esquema 1, M y PG1 tienen el mismo significado que en la fórmula II, PG2 tiene el mismo significado que en la fórmula III, siempre que PG1 y PG2 pertenezcan a los conjuntos ortogonales de grupos protectores, y Xb sea bromo o yodo.
Los derivados de la fórmula I-2 se pueden obtener (Esquema 1) a partir los compuestos de la fórmula XI y los compuestos de la fórmula I-1 mediante la aplicación de la técnica general de reacción 3. Esta reacción también se puede llevar a cabo con los compuestos racémicos de la fórmula XI o I-1 y el enantiómero (R) o diastereómeros configurados (R) se pueden obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción. La escisión selectiva de PG1, mediante la utilización de una reacción de la técnica general de reacción 1 que no va a escindir PG2, conduce a los compuestos de la fórmula III. Por el contrario, la escisión selectiva de PG2, mediante la utilización de una reacción de la técnica general de reacción 1 que no va a escindir PG1, conduce a los compuestos de la fórmula VII.
Un procedimiento alternativo para preparar los compuestos de la fórmula I-2 del Esquema 1, y, por lo tanto, los compuestos de las fórmulas III y VII después de la escisión selectiva de PG1 o PG2, como se escribió en forma previa, se resume en el Esquema 2 a continuación.
Figure imgf000024_0001
Esquema 2
En el Esquema 2, M y PG1 tienen los mismos significados respectivos que en la fórmula II, R' es H, Et o tBu, PG2 tiene el mismo significado que en la fórmula III, siempre que PG1 y PG2 pertenezcan a los conjuntos ortogonales de los grupos protectores, y Xb sea bromo o yodo.
Los derivados de la fórmula II-2 en la que R' es Et o tBu, se pueden obtener (Esquema 2) a partir de los compuestos de la fórmula II-1 en la que R' es Et o tBu y los compuestos de la fórmula I-1 mediante la aplicación de la técnica general de reacción 3. Esta reacción también se puede llevar a cabo con los compuestos racémicos de la fórmula II-1 y/o I-1 y el enantiómero (R) o diastereómeros configurados (R) se pueden obtener mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción. Los compuestos de la fórmula II-2 se pueden transformar al compuesto de la fórmula II-3, en la que R' es H mediante la escisión selectiva de Et o tBu, mediante la utilización de una de la técnica general de reacción 4 que no va a escindir PG2. Los compuestos de la fórmula II-3 se pueden transformar a los compuestos de la fórmula I-2 mediante la utilización de los compuestos de la fórmula IX y técnica general de reacción 2. Finalmente, los compuestos de las fórmulas III y VII se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I-2 después de la escisión selectiva de PG1 o PG2, como se ha descrito previamente.
Los compuestos de la fórmula VII además se pueden obtener como se resume en el Esquema 3 a continuación.
Figure imgf000025_0001
VII
Esquema 3
En el Esquema 3, M tiene el mismo significado que en la fórmula I y Xb es bromo o yodo.
Los derivados de la fórmula VII se pueden obtener (Esquema 3) a partir de los compuestos de la fórmula XI y los compuestos de la fórmula III-1 mediante la aplicación de la técnica general de reacción 3. Esta reacción también se puede llevar a cabo con los compuestos racémicos de las fórmulas XI y/o III-1 y el enantiómero (R) o diastereómeros configurados (R) se pueden obtener posteriormente mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción.
Compuestos de las fórmulas IV, V, Va, Vb y VI:
Los compuestos de las fórmulas IV, V, Va, Vb y VI se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos tradicionales conocidos por el experto en la técnica.
Compuestos de la fórmula VIII:
Los compuestos de la fórmula VIII se pueden obtener como se resume en el Esquema 4 a continuación.
Figure imgf000026_0001
Esquema 4
En el Esquema 4, M es como se define en la fórmula I, R2 tiene el mismo significado que en la fórmula I cuando R1 representa H, R' es Et o tBu y Xb es bromo o yodo.
Los derivados de la fórmula IV-1 en la que se pueden obtener (Esquema 4) a partir de los compuestos de la fórmula II-1 y los compuestos de la fórmula X mediante la utilización de la técnica general de reacción 3. Esta reacción también se puede llevar a cabo con los compuestos racémicos de las fórmulas II-I y/o X y el enantiómero (R) o diastereómeros configurados (R) se pueden obtener mediante la separación por HPLC quiral de los productos de reacción. Los grupos funcionales presentes en R2 que serían incompatibles con las condiciones de acoplamiento mencionadas en la técnica general de reacción 3 pueden ser protegidos antes de llevar a cabo dicha reacción y desprotegidos después de dicha reacción, si es necesario. Los compuestos de la fórmula IV-1 después se pueden transformar en los compuestos de la fórmula VIII mediante la escisión selectiva de R', mediante un procedimiento adecuado de técnica general de reacción 4.
Compuestos de la fórmula IX:
Los compuestos de la fórmula IX se encuentran disponibles comercialmente (PG1 = THP, tBu, COOtBu o alilo) o se pueden preparar de acuerdo con el documento WO 2010/060785 (PG1 = (2-metilpropoxi)etil) o Marmer and Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG = COtBu).
Compuestos de la fórmula X:
Los compuestos de la fórmula X se pueden obtener como se resume en el Esquema 5 a continuación.
Figure imgf000026_0002
Esquema 5
En el Esquema 5, M es como se define en la fórmula I, R2 tiene el mismo significado que en la fórmula I cuando R1 representa H y Xb es bromo o yodo.
Los compuestos de la fórmula III-1 se pueden transformar (Esquema 5) en los derivados de la fórmula X mediante los procedimientos correspondientes que se describieron con anterioridad para la preparación de los compuestos de la fórmula II [secciones a) a c)].
Además, los compuestos de las fórmulas III-1 y X, en la que Xb representa yodo, se pueden preparar mediante la yodación de los correspondientes derivados de hidrógeno con yodo en presencia de una base inorgánica como KOH. Los compuestos de las fórmulas III-1 y X, en la que Xb representa bromo, se pueden preparar a partir de los derivados de hidrógeno correspondientes mediante el tratamiento con NBS en presencia de AgNO3 en un disolvente como acetona o MeCN.
Compuestos de la fórmula XI:
Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar como se resume en el Esquema 6 a continuación.
Figure imgf000027_0001
En el Esquema 6, R' representa H, Et o tBu, Xc representa un átomo de bromo o yodo y PG1 tiene el mismo significado que en la fórmula II.
Los derivados de la fórmula II-1, en la que R' es Et o tBu, se pueden transformar (Esquema 5) en los derivados de ácido carboxílico de la fórmula II-1, en la que R' es H, mediante la utilización de la técnica general de reacción 4, y hacerse reaccionar además con los compuestos de la fórmula IX mediante la utilización de la técnica general de reacción 2, y de ese modo proporcionar los compuestos de la fórmula XI. En forma alternativa, los derivados de la fórmula VI—1, en la que R' es Et o tBu, se pueden transformar en los derivados de ácido carboxílico de la fórmula V I-1, en la que R' es H, mediante la utilización de la técnica general de reacción 4 y hacerse reaccionar además con los compuestos de la fórmula IX mediante la utilización de la técnica general de reacción 2, y de ese modo proporcionar los compuestos de la fórmula VI-2. Los compuestos de las fórmulas VI-1 y VI-2, en las que Xc es Br, se pueden transformar en los compuestos de las fórmulas VI-1 y VI-2 correspondientes en las que Xc es I, mediante la reacción con NaI en presencia de una sal de cobre (I) y un ligando como trans-N,N'-dimetilciclohexa-1,2-diamina en un disolvente como dioxano a una temperatura que varía entre ta y 100 °C, o en un horno de microondas a aproximadamente 150 °C. Los compuestos de la fórmula XI se pueden obtener mediante la reacción de los compuestos de la fórmula VI-2, en la que Xc es yodo, con trimetilsililacetileno, mediante la técnica general de reacción 3 seguido del tratamiento con TBAF en THF. Todas estas reacciones también se pueden llevar a cabo con material racémico y el enantiómero adecuado se puede obtener mediante la separación por HPLC quiral en cualquier paso, cuando sea apropiado.
Otros .productos, j.n.te.r.me.d.i.os. de .síntesis. y .materiales, de. partida:
Los compuestos de la fórmula I-1 se pueden preparar como se resume en el Esquema 7 a continuación.
Figure imgf000028_0001
Esquema 7
En el Esquema 7, M y PG2 tienen los mismos significados respectivos que en la fórmula III y Xb representa un átomo de bromo o yodo.
Los compuestos de la fórmula VII-1 (que se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos tradicionales conocidos por el experto en la técnica) se pueden transformar (Esquema 7) en los derivados de la fórmula VII-2 mediante los procedimientos anteriores que se describen en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. (1999), 369-441 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). Los compuestos de la fórmula I-1, en la que Xb representa yodo, se pueden preparar mediante la yodación de los compuestos de la fórmula VII-2 con yodo en presencia de una base inorgánica como KOH. Los compuestos de la fórmula I-1, en la que Xb representa bromo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VII-2 mediante el tratamiento con NBS en presencia de AgNO3 en un disolvente como acetona o MeCN. Todas estas reacciones también se pueden llevar a cabo con material racémico y el enantiómero adecuado se puede obtener mediante la separación por HPLC quiral en cualquier paso, cuando sea apropiado.
Los compuestos de las fórmulas II-1 y VI-1, en las que R' es tBu, se pueden preparar como se resume en el Esquema 8 a continuación.
Figure imgf000029_0001
Esquema 8
En el esquema 8, Xc representa un átomo de bromo o yodo.
El derivado de la fórmula VIII-3 se puede obtener (Esquema 8) mediante la reacción del aldehído de pirrol de la fórmula VIII-1 con la amina de la fórmula VIII-2 mediante la utilización de la técnica general de reacción 5. El compuesto de la fórmula VI-1, en la que R' es tBu, se puede obtener posteriormente a partir del derivado de la fórmula VIII-3 mediante el tratamiento con CDI en presencia de una base como NaH en un disolvente como THF; esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía desde 0 °C a 50 °C, e idealmente, a ta. El compuesto de la fórmula VI-1, en la que Xc es Br y R' es tBu, se puede transformar en el compuesto correspondiente de la fórmula V I-1 en la que Xc es I y R' es tBu mediante la reacción con NaI en presencia de una sal de cobre (I) y un ligando como trans-N,N'-dimetilciclohexa-1,2-diamina en un disolvente como dioxano a una temperatura que varía entre ta y 100 °C, o en un horno de microondas a aproximadamente 150 °C. El compuesto de la fórmula VI-1, en la que Xc es I, se puede transformar en el derivado de la fórmula II-1, en la que R' es tBu, mediante la reacción con trimetilsililacetileno mediante la utilización de la técnica general de reacción 4, seguido del tratamiento con TBAF en THF. Todas estas reacciones también se pueden llevar a cabo con material racémico y el enantiómero adecuado se puede obtener mediante la separación por HPLC quiral en cualquier paso, cuando sea apropiado.
Los compuestos de las fórmulas II-1 y VI-1, en las que R' es Et, se pueden preparar como se resume en el Esquema 9 a continuación.
Figure imgf000030_0001
Esquema 9
En el Esquema 9, Xc representa un átomo de bromo o yodo.
La oxima de la fórmula IX-1 se puede obtener (Esquema 9) mediante la reacción del aldehído de pirrol de la fórmula VIII-1 con hidroxilamina en AcOH en presencia de NaOAc. La oxima de la fórmula IX-1 se puede reducir en el derivado de amina de la fórmula IX-2 mediante el tratamiento con Zn en un disolvente como AcOH. El derivado de la fórmula IX-3 se puede obtener a partir del derivado de la fórmula IX-2 mediante el tratamiento con CDI en un disolvente como THF en presencia de una base como NaH; esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía desde 0 a 50 °C, e idealmente, a ta. El compuesto de la fórmula IX-3 se puede transformar posteriormente en el compuesto de la fórmula VI—1 en la que R' es Et, mediante el tratamiento con el bromuro de la fórmula IX-4 en presencia de una base como NaH y en un disolvente como THF o DMF. El compuesto de la fórmula VI-1, en la que Xc es Br y R' es Et, se puede transformar en el compuesto de la fórmula VI-1 correspondiente, en la que Xc es I y R' es Et, mediante la reacción con Nal en presencia de una sal de cobre (I) y un ligando como trans-N,N'-dimetilciclohexa-1,2-diamina en un disolvente como dioxano a una temperatura que varía entre ta y 100 °C, o en un horno de microondas a aproximadamente 150 °C. El compuesto de la fórmula VI-1, en la que Xc es yodo, se puede transformar en el compuesto de la fórmula II-1, en la que R' es Et, por medio de la reacción con trimetilsililacetileno, mediante la utilización de la técnica general de reacción 4, seguido del tratamiento con TBAF en THF.
Los compuestos de la fórmula VII-1 y VIII-1 se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos tradicionales conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas VIII-2 y IX-4 se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos que se describen en la sección titulada "EJEMPLOS" a continuación (ver, Preparaciones A y B), o mediante los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Las realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes Ejemplos, que sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar su ámbito de ninguna manera.
Ejemplos
Todas las temperaturas se establecen en °C. Excepto que se indique lo contrario, las reacciones ocurren a ta. Las capas org. combinadas que resultan del tratamiento de una capa ac. se lavan, excepto indicación en contrario, con un volumen mínimo de salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a sequedad para dejar un denominado residuo de evaporación.
Las caracterizaciones analíticas de TLC se llevaron a cabo con placas de 0,2 mm: Merck, Gel de sílice 60 F254. La elución se lleva a cabo con EA, Hept, DCM, MeOH o sus mezclas. La detección se realizó con UV o con una solución de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH (3 ml) al 5 % y H2O (300 ml) con calentamiento posterior.
Las CCs se llevaron a cabo mediante la utilización de gel de sílice Brunschwig 60A (0,032-0,63 mm) o mediante la utilización de un sistema ISCO CombiFlash y cartuchos preenvasados de SO 2 , y la elución se llevó a cabo con Hept-EA o mezclas de DCM-MeOH con un gradiente apropiado. Cuando los compuestos contenían una función ácida, se añadió AcOH al 1 % al/los eluyente/s. Cuando los compuestos contenían una función básica, se añadió NH4OH ac. al 25 % a los eluyentes.
Los compuestos se caracterizaron mediante RMN 1 H (300 MHz, Varian Oxford; 400 MHz, Bruker Avance 400 o 500 MHz, Bruker Avance 500 Cryoprobe). Los desplazamientos químicos 8 se proporcionan en ppm en relación al disolvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, p = quintuplete, hex = sextete, hep = septete, m = multiplete, a = amplio; las constantes de acoplamiento J se proporcionan en Hz. En forma alternativa, los compuestos se caracterizaron mediante CL-EM (Sciex API 2000 con Bomba Binaria Agilent 1100 con DAD y ELSD o una Agilent cuadripolar EM 6140 con Bomba Binaria Agilent 1200, DAD y ELSD); mediante TLC (placas de TLC de Merck, Gel de sílice 60 F254); o mediante el punto de fusión.
Los datos analíticos de la CL-EM se obtuvieron mediante la utilización de las siguientes respectivas condiciones:
o Columna: Zorbax SB-Aq, 30,5 pm, 46 x 50 mm;
o Volumen de inyección: 1 pl;
o Temperatura del horno de columna: 40 °C;
o Detección: UV 210 nm, ELSD y EM;
o Modo de ionización EM: IEN+;
o Eluyentes: A: H2O TFA al 0,04 %; y B: MeCN;
o Caudal: 40,5 ml/min;
o Gradiente: B al 5 % a B al 95 % (0,0 min - 1,0 min), B al 95 % (1,0 min - 1,45 min).
La cantidad de decimales proporcionados para el/los pico/s correspondiente/s de [M+H+] de cada compuesto sometido a ensayo depende de la precisión del dispositivo de CL-EM que se utilice realmente.
Las purificaciones de HPLC prep se llevaron a cabo en un sistema Gilson HPLC, equipado con un procesador automático de muestras Gilson 215, bombas Gilson 333/334, sistema de detección Dionex MSQ Plus, y un detector de UV Dionex UVD340U (o Dionex DAD-3000), con la utilización de las siguientes condiciones respectivas:
• Procedimiento 1:
o Columna: Waters Atlantis T3 OBD, 10 pm, 30 * 75 mm;
o Caudal: 75 ml/min;
o Eluyentes A: H2O HCOOH al 0,1 %; B: MeCN HCOOH al 0,1 %;
o Gradiente: A al 90 % a A al 5 % (0,0 min - 4,0 min), A al 5 % (4,0 min - 6,0 min).
• Procedimiento 2:
o Columna: Waters XBridge C18, 10 pm, 30 * 75 mm;
o Caudal: 75 ml/min;
o Eluyentes A: H2O HCOOH al 0,5 %; B: MeCN;
o Gradiente: A al 90 % a A al 5 % (0,0 min - 4,0 min), A al 5 % (4,0 min - 6,0 min).
• Procedimiento 3:
o Columna: Waters XBridge C18, 10 pm, 30 * 75 mm;
o Caudal: 75 ml/min;
o Eluyentes A: H2O NH4OH ac. Al 25 % (0,5 % v/v); B: MeCN;
o Gradiente: A al 90 % a A al 5 % (0,0 min - 4,0 min), A al 5 % (4,0 min - 6,0 min).
Además, se llevaron a cabo HPLC quirales semi-preparativas mediante las siguientes condiciones.
HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento A:
La HPLC quiral semi-preparativa se lleva a cabo en una columna Daicel ChiralPak ASV (250x 110 mm, 20 pm) mediante la utilización de las condiciones de mezcla de eluyente, caudal y detección indicadas entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente. Los tiempos de retención se obtienen por medio de la elución de las muestras analíticas en una columna Daicel ChiralPak AS-H (250 x 4,6 mm, 5 pm) mediante la utilización de la misma mezcla de eluyente con la caudal indicada entre paréntesis en el correspondiente protocolo experimental.
HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento B:
La HPLC quiral semi-preparativa se lleva a cabo en una columna Daicel ChiralPak IA (20 x 250 mm; 5 |jm) mediante la utilización de las condiciones de mezcla de eluyente, caudal y detección indicadas entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente. Los tiempos de retención se obtienen por medio de la elución de las muestras analíticas en una columna Daicel ChiralPak IA (4,6 x 250 mm; 5 jm ) mediante la utilización de la misma mezcla de eluyente con la caudal indicada entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente.
HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento C:
La HPLC quiral semi-preparativa se lleva a cabo en una columna Daicel ChiralPak AD-H (30 x 250 mm, 5 jm ) mediante la utilización de las condiciones de mezcla de eluyente, caudal y detección indicadas entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente. Los tiempos de retención se obtienen por medio de la elución de las muestras analíticas en una columna Daicel ChiralPak AD-H (4,6 x 250 mm, 5 jm ) mediante la utilización de la misma mezcla de eluyente con la caudal indicada entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente.
HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento D:
La HPLC quiral semi-preparativa se lleva a cabo en una columna Daicel ChiralPak AY-H (20 x 250 mm, 5 jm ) mediante la utilización de las condiciones de mezcla de eluyente, caudal y detección indicadas entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente. Los tiempos de retención se obtienen por medio de la elución de las muestras analíticas en una columna Daicel ChiralPak AY-H (4,6 x 250 mm, 5 jm ) mediante la utilización de la misma mezcla de eluyente con la caudal indicada entre paréntesis en el protocolo experimental correspondiente.
Procedimientos:
Procedimiento A:
A una solución del derivado de ácido hidroxámico protegido por THP (0,15 mmol) en MeOH (1,2 ml) y agua (0,4 ml) se le añadió HCl 2 M (0,6 ml; 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta hasta completar la reacción. La mezcla de reacción, después de la neutralización con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con DCM-MeOH (9-1, 3 x 20 ml). El residuo de evaporación después se purificó mediante CC (DCM-MeOH) o mediante HPLC prep mediante un procedimiento adecuado.
Procedimiento B:
Al derivado de ácido hidroxámico protegido por THP (0,368 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió PPTS (0,139 g; 0,55 mmol). La mezcla se agita a aproximadamente 80 °C durante 5 h. Después de enfriar hasta ta, se retiró el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en DCM-MeOH (9-1, 10 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (5 ml). La capa org. se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante CC (DCM-MeOH) o por HPLC prep mediante un procedimiento adecuado.
.P.roce.dimj.en.t.o. C:
Una solución del derivado de ácido hidroxámico protegido por THP (0,070 g, 0,119 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1 ml) se agitó 10 min a ta. La mezcla se purificó directamente por HPLC prep mediante un procedimiento adecuado.
.P.roce.dimj.en.t.o. D.:
Se disolvieron CuCl (0,486 g, 4,91 mmol) y NH2OH.HCl (3,4 g, 48,9 mmol) en nBuNH2 (12,1 ml) y agua (20 ml). Se añadieron el alquino terminal (22,1 mmol) y nBuNH2 (12,1 ml.). La mezcla de reacción se enfrió en hielo y el haloalquino (29,1 mmol) en dioxano (6,5 ml) se añadió a 0 °C. La reacción continuó 1 h a esa temperatura. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta durante 1 h. Se añadieron agua (200 ml) y EA (250 ml) y se separaron dos fases. La capa ac. se extrajo con EA (200 ml). El residuo de evaporación después se purificó mediante CC o por HPLC prep mediante un procedimiento adecuado para proporcionar el producto bis-alquino.
PREPARACIONES:
Preparación A: 4-amino-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (RS)-íerc-butilo:
A.i. 2-(metilsulfonil)propanoato de (RS)-terc-butilo:
A una suspensión de metanosulfinato de sodio (100 g; 929 mmol) en tBuOH (350 ml) se le añadió 2-bromopropionato de terc-butilo (150 ml; 877 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 90 °C durante 24 h en atmósfera de nitrógeno, después se enfrió a ta y se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre agua (750 ml) y EA (600 ml). La capa ac. se extrajo con EA (2 x 500 ml). El residuo de evaporación proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (175 g, rendimiento del 96 %).
RMN 1H (d6-DMSO) 8: 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 1H); 3,11 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
A.ii. 4-bromo-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (RS)-terc-butilo:
A una suspensión enfriada en hielo de producto intermedio A.i (130 g; 626 mmol) en DMF (750 ml) se le añadió en porciones NaH (60 % en aceite mineral; 32,1 g; 802 mmol) durante 1,5 h, y se mantuvo la TI por debajo de 7 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h, se la dejó alcanzar ta y se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se enfrió hasta 12 °C con un baño de hielo y después se añadió 1,2-dibromoetano (166 ml; 1,9 mol) gota a gota, y se mantuvo la TI por debajo de 22 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en agua fría (1 l) y Et2O (1 l) y la capa ac. se extrajo con Et2O (2 x 750 ml). La capa org. se lavó con agua fría (2 x 500 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un como un aceite de color amarillento pálido (116,8 g; rendimiento del 59 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 3,71-3,63 (m, 1H); 3,45-3,37 (m, 1H); 3,12 (s, 3H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,43-2,33 (m, 1H); l , 49 (s, 3H); 1,46 (s, 9H).
A.iii. 4-azido-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (RS)-terc-butilo:
A una solución de producto intermedio A.ii (70,3 g; 223 mmol) en DMF (400 ml) se le añadió NaN3 (54,6 g; 831 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche, antes de enfriarla hasta ta. Se añadieron agua (500 ml) y EA (500 ml). La capa ac. se extrajo con EA (2 x 500 ml) y la capa org. se lavó con agua (2 x 500 ml). El residuo de evaporación se trituró en Hept, se filtró y se lavó con Hept para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (59,6 g; rendimiento del 96 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 3,66-3,60 (m, 1H); 3,35-3,29 (superpuesto m, 1H); 3,11 (s, 3H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,04-1,96 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,44 (s, 3H),
EM (IEN, m/z): 278,95 [M+H+] para C10H19N3O4S; tR = 0,80 min.
A. iv. 4-amino-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (RS)-terc-butilo:
Una solución de producto intermedio A.iii (45 g; 162 mmol) en una mezcla de tBuOH-EA (1-1, 900 ml) se trató con Pd al 10 %/C (2,3 g). La suspensión se agitó a ta en atmósfera de hidrógeno durante 4 h. Después, se añadió Pd al 10 %/C (0,5 g) a la suspensión y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 días. Se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el material en bruto que se cristalizó al dejarlo en reposo (sólido de color gris; 40,6 g; rendimiento del 99 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 3,06 (s, 3H); 2,75-2,63 (m, 1H); 2,53-2,40 (superpuesto m, 1H); 2,28-2,16 (m, 1H); 1,85-1,74 (m, 1H); 1,44 (s, 9H); 1,40 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 252,03 [M+H+] para C10H21NO4S; tR = 0,45 min.
Preparación B: 4-amino-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (R)-íerc-butilo:
B. i. 4-azido-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (R)-terc-butilo:
El producto intermedio A.iii (184 g) se separó mediante HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento A (Hept-iPrOH 4-1; caudal: 570 ml/min; detección de UV a 235 nm); los respectivos tiempos de retención fueron 8,3 y 10,7 min. El enantiómero (R) del título, identificado como el segundo compuesto de elución, se obtuvo en forma de un aceite de color naranja claro (90,7 g).
RMN 1 H (de-DMSO) 8: 3,66-3,60 (m, 1H); 3,35-3,29 (superpuesto m, 1H); 3,11 (s, 3H); 2,50-2,43 (superpuesto m, 1H); 2,04-1,97 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,44 (s, 3H).
B. ii. 4-amino-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (R)-terc-butilo:
A partir del producto intermedio B.i (45 g; 162 mmol) y mediante un procedimiento análogo a la Preparación A, paso A.iv, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (40,6 g; rendimiento del 99 %).
RMN 1 H (de-DMSO) 8: 3,06 (s, 3H); 2,75-2,63 (m, 11H); 2,53-2,40 (superpuesto m, 1H); 2,28-2,16 (m, 1H); 1,85­ 1,74 (m, 1H); 1,44 (s, 9H); 1,40 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 252,03 [M+H+] para C10H21NO4S; tR = 0,45 min.
Preparación C: (R)-4-(6-yodo-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3W)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de íerc-butilo:
PRIMER PROCEDIMIENTO:
C. i. 4-(((4-yodo-1H-pirrol-2-il)metil)amino)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (RS)-terc-butilo:
A una solución del compuesto de la Preparación A (24,631 g; 98 mmol) en THF seco (470 ml) se le añadió 4-yodo-1H-pirrol-2-carbaldehído (20,625 g; 93,3 mmol, comercial). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió MeOH (144 ml) y la mezcla resultante se enfrió a -20 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (3,578 g, 94,6 mmol). Una vez que se completó la adición, la reacción continuó a 0 °C durante 1 h. Se añadió en porciones agua enfriada con hielo (330 ml) y se mantuvo la TI por debajo de 10 °C. Se añadió DCM (600 ml). Se separaron las dos capas y la capa ac. se extrajo dos veces con DCM (2 x 250 ml). Las capas org. combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (300 ml). El residuo de evaporación se coevaporó adicionalmente dos veces con tolueno (2x150m l) para proporcionar, después del secado a alto vacío, el producto del título en bruto en forma de un aceite de color pardo (43,87 g; rendimiento > del 95 %).
RMN 1H (de-DMSO) 6: 10,88 (s a, 1H); 6,77 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 3,63-3,49 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,60-2,55 (superpuesto m, 1H); 2,42-2,34 (m, 1H); 2,32-2,24 (m, 1H); 2,05-1,95 (superpuesto, m, 1H); 1,84-1,76 (m, 1H); 1,40 (s, 9 H); 1,38 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 456,67 [M+H+] para C15 H25N2O4 IS; tR = 0,63 min.
C.ii. 4-(6-bromo-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de (RS)-terc-butilo:
A una solución de producto intermedio C.i (60,88 g; 124 mmol) en THF seco (329 ml) se le añadió, a 0 °C, CDI (21,12 g; 130 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Después de enfriar hasta 0 °C, NaH (60 % dispersión en aceite, 0,758 g; 17,4 mmol) se añadió poco a poco. Después de 2 h de agitación, se añadió una segunda porción de NaH (dispersión al 60% en aceite, 0,758 g; 17,4 mmol). La reacción continuó 2 h y se añadió cuidadosamente NH4Cl ac. sat. (300 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (200 ml) y EA (1 l). Se separaron las dos fases y la fase ac. se extrajo dos veces con EA (2 x 500 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (DCM-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40,2 g, rendimiento del 67 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 7,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 6,16 (c, J = 1,4 Hz, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,71 (s, 3H); 1,43 (s, 9H).
EM (IEN, m/z): 482,85 [M+H+] para C16H23N2O5 IS; tR = 0,89 min.
C. iii. (R)-4-(6-yodo-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de terc-butilo:
El producto intermedio C.ii (22,8 g) se separó mediante HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento B (MeOH-EtOH 1 - 1; caudal: 100 ml/min; Detección de UV a 243 nM); los respectivos tiempos de retención fueron 6,2 y 6,8 min. El enantiómero (R) del título, identificado como el segundo compuesto de elución, se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (9,5 g).
RMN 1H (CDCla) 6: 7,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 6,16 (c, J = 1,4 Hz, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,71 (s, 3H); 1,43 (s, 9H).
EM (IEN, m/z): 482,85 [M+H+] para C16H23N2O5 IS; tR = 0,89 min.
SEGUNDO PROCEDIMIENTO:
En forma alternativa, a partir del compuesto de la Preparación B (3,8 g; 15 mmol) y 4-yodo-1H-pirrol-2-carbaldehído (3,5 g; 15,8 mmol) y mediante el procedimiento que se describe en los pasos C.i (rendimiento del 55%) y C.ii (rendimiento del 75 %), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,15 g).
El producto obtenido mediante el SEGUNDO PROCEDIMIENTO tuvo datos de RMN equivalentes a aquellos informados para el compuesto obtenido mediante el PRIMER PROCEDIMIENTO.
Preparación D: (2R)-4-(6-etmN-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c|imidazol-2(3H)-M)-2-metN-2-(metNsulfonM)-W-((tetrahidro-2H-piran-2-N)oxi)butanamida:
D. i. Ácido (R)-4-(6-yodo-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoico:
A una solución enfriada en hielo del compuesto de la Preparación C (40 g; 85,2 mmol) en DCM (238 ml) se le añadieron Et3SiH (14,6 ml; 91,4 mmol) y TFA (182 ml, 2,3 mol) durante 15 min. La solución resultante se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota Et2O seco (450 ml) durante 1 h. La suspensión resultante se agitó 1 h, se filtró y se lavó con Et2O (3 x 100 ml). El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (33,56 g; rendimiento del 95 %).
RMN 1H (d6-DMSO) 6: 13,81 (m, 1H); 7,32 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 6,23 (m, 1H); 4,47-4,35 (m, 2H); 3,59 (m, 1H); 3,53­ 3,40 (superpuesto m, 1H); 3,12 (s, 3H); 2,59-2,48 (superpuesto m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,53 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 426,9 [M+H+] para C ^H -ia^O aIS^ = 0,69 min.
D.ii. (2R)-4-(6-yodo-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2 - il)oxi)butanamida:
A una suspensión de producto intermedio D.i (33,56 g; 78,7 mmol) en THF (380 ml) se le añadieron DIPEA (74 ml; 433 mmol) y THPO-NH2 (14,56 g; 118 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió T3P (50 % en EA, 72 ml; 181 mmol) durante 30 min. Después de 1 h a 0 °C, se añadieron DIPEA (12 ml; 70 mmol) y T3P (50 % en EA, 30 ml, 75 mmol). La reacción continuó en forma adicional 1 h y se añadió NaHCO3 ac. sat. (200 ml) a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y EA (200 ml). Se separaron las dos capas y la capa ac. se extrajo con EA (200 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (gradiente Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (32,46 g; rendimiento del 78 %).
RMN 1H (d6-DMSO) 6 (mezcla de estereoisómeros): 11,37 (m, 0,5H); 11,34 (m, 0,5H); 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,21 (dd, J = 1,3, 3,0 Hz, 1H); 4,86 (s, 0,5H); 4,48-4,38 (m, 2,5H); 4,05-4,00 (m, 0,5H); 3,98-3,92 (m, 0,5H); 3,55-3,42 (superpuesto m, 3H); 3,07 (s, 1,5H); 3,04 (s, 1,5H); 2,70-2,55 (superpuesto m, 1H); 2,01-1,92 (m, 1H); 1,70-1,61 (m, 2H); 1,57-1,45 (m, 7H).
EM (IEN, m/z): 525,9 [M+H+] para C1 /H 24N3O6 IS;tp = 0,78 min.
D.iii. (R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-4-(3-oxo-6-((trímetilsilil) etinil)-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-N-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butanamida:
Se introdujeron CuI (1,4 g; 7,29 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (2,36 g; 3,5 mmol) en un matraz de dos cuellos de fondo redondo. Después del enjuague con nitrógeno durante 30 min, se añadió una solución de producto intermedio D.ii (19,16 g; 36,5 mmol) en THF desgasificado (270 ml), seguido de trimetilsililacetileno (7,8 ml, 54,7 mmol). Se añadió TEA desgasificado (15,3 ml, 109 mmol) y la reacción continuó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (16,25 g, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (de-DMSO) 8 (mezcla de estereoisómeros): 11,40-11,25 (m, 1H); 7,39-7,29 (m, 1H); 6,21-6,12 (m, 1H); 4,91-4,80 (m, 0,5H); 4,53-4,45 (m, 0,5H); 4,44-4,32 (m, 2H); 4,05-3,96 (m, 1H); 3,51-3,34 (m, 3H); 3,06 (s, 1,5H); 3,03 (s, 1,5H); 2,72-2,53 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,68-1,60 (superpuesto m, 2H); 1,56 (s, 1,5H); 1,54 (s, 1,5H); 1 ,5 4 - 1 , 4 4 (superpuesto m, 4H); 0,17 (s, 9H).
EM (IEN, m/z): 496,01 [M+H+] para C22H33NaO6SSi; tR = 0,90 min.
D. iv. (RS)-4-(6-etinil-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butanamida:
A una solución de producto intermedio D.iii (14,1 g; 28,5 mmol) en THF (62 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF, 29,2 ml; 29,2 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió agua fría (100 ml) y la mezcla se concentró a un volumen mínimo. Se añadió EA (100 ml) y se separaron las 2 fases. Se extrajo la fase acuosa con EA (3 x 100 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (DCM-MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (11,74 g; rendimiento del 97 %).
RMN 1H (de-DMSO) 8 (mezcla de estereoisómeros): 11,36-11,32 (s a, 0,5H); 11,32-11,28 (s a, 0,5H); 7,40-7,35 (m, 1H); 6,20-6,16 (m, 1H); 4,88-4,83 (m, 0,5H); 4,52-4,46 (m, 0,5H) 4,44-4,38 (m, 2H); 4,08-3,89 (superpuesto m, 1H); 3,94 (s, 1H); 3,54-3,38 (m, 3H); 3,05 (s, 1,5H); 3,03 (s, 1,5H); 2,50-2,40 (superpuesto m, 1H); 2,04-1,86 (m, 1H); l , 69-1,61 (m, 2H); 1,56 (s, 1,5H); 1,54 (s, 1,5H); 1,52-1,42 (superpuesto m, 4H).
EM (IEN, m/z): 423,98 [M+H+] para C19H25N3O6S; tR = 0,74 min.
Preparación E: Ácido 3-(2-((di-íerc-butoxifosforN)oxi)feml)propanoico:
E. i. 3-(2-((di-terc-butoxifosforil)oxi)fenil)propanoato de metilo:
A una solución de 3-(2-hidroxifenil)propionato de metilo (5 g; 30 mmol) en THF (102 ml), enfriada a 0 °C, se le añadieron tetrazol (0,45 M en MeCN, 92 ml; 0,042 mol) y diisopropilfosforamidita de di-terc-butilo (12 ml; 36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 24 h. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadió gota a gota H2O2 (ac. al 30 %; 22 ml) a 0 °C y se mantuvo la TI por debajo de 10 °C. La solución se agitó durante 1,5 h a 0 °C. Se añadió agua (200 ml). La capa ac. se extrajo con EA (3 x 100 ml) y las capas org. se lavaron con NaHSO3 ac. al 10 % (100 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,2 g; rendimiento del 60 %).
RMN 1H (d6- DMSO) 8: 7,35-7,20 (m, 3H); 7,11 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,94-2,85 (m, 2H); 2,66-2,56 (m, 2H); 1,45 (s, 18H).
EM (IEN, m/z): 373,0 [M+H+] para C-is^sAsP; tR = 0,91 min.
E. ii. Ácido 3-(2-((di-terc-butoxifosforil)oxi)fenil)propanoico:
A una solución de producto intermedio E.i (4,3 g; 0,011 mol) en THF-MeOH-agua (2-2-1; 100 ml) se le añadió LiOH.H2O (1,94 g; 46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 h. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con TBME (2 x 100 ml). Esta capa org. se desechó. La capa ac. se acidificó con ácido cítrico ac. al 10 % (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). El residuo de evaporación proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,2 g, rendimiento del 79 %).
RMN 1H (d6-DMSO) 8: 12,14 (s, 1H); 7,30-7,26 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 2,88-2,82 (m, 2H); 2,55-2,51 (superpuesto m, 2H); 1,45 (s, 18H).
EM (IEN, m/z): 359,0 [M+H+] para C17 H27O6P; tR = 0,81 min.
Preparación F: Fosfato de ((VS,2S)-2-(bromoetmN)cidopropM)metM di-íerc-butilo:
F. i. ((1S,2S)-2-(bromoetinil)cidopropil)metanol:
A una solución de acetato de ((1S,2S)-2-(bromoetinil)ciclopropil)metilo (preparada como se describe en el documento WO 2005/036964; 1 g; 4,61 mmol) en MeOH (22,9 ml) se le añadió K2CO3 (1,273 g, 9,21 mmol). La suspensión se agitó 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó en DCM-MeOH (9-1, 100 ml). La capa org. se lavó con NaHSO4 ac. al 15% (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el producto del título en forma de un aceite incoloro (0,803 g; cuant.).
RMN 1 H(d6-DMSO) 8: 4,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 1,29-1,20 (m, 2H); 0,76 (m, 1H); 0,70 (ddd, J =4,2, 6,0, 8,5 Hz, 1H).
F.ii. Fosfato de ((1S,2S)-2-(bromoetinil)cidopropil)metil di-terc-butilo:
A una solución de producto intermedio F.i (0,570 g; 3,26 mmol) en THF (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió en porciones NaH (60 % en aceite mineral; 0,195 g; 4,89 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y a ta durante 1 h. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadió gota a gota fosforoclorhidrato de di-terc-butilo (preparado como se describe en el documento WO 2010/032147, 1,043 g; 4,56 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h. Se añadieron EA (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las dos capas y la capa ac. se extrajo con EA (50 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (0,638 g; rendimiento del 53 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 6: 8,47 (s a, 2H); 3,57 (s, 1H); 3,11-3,19 (m, 2H); 3,09-3,00 (m, 2H); 1,96-1,89 (m, 2H); 1,89­ 1,80 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 366,91 [M+H+] para C-,4 H24O4BrP; tR = 0,92 min.
Preparación G: Fosfato de ((fR,2R)-2-(bromoetmM)-1-fluorocidopropM)metN di-ferc-butilo:
G.i. ((1R*,2R*)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-fluomddopmpil)metanol:
A una solución de (1R*,2R*)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-fluorociclopropan-1-carboxilato de etilo (0,5 g; 1,25 mmol; preparada como se describe en Sakagami y col., Bioorg. Med. Chem. (2008), 16(8), 4359-4366) en THF (9 ml), enfriada a -78 °C, se le añadió gota a gota LiBH4 (2 M en THF; 2,2 ml; 4,4 mmol). A la mezcla de reacción se la dejó alcanzar ta y se agitó a ta durante 24 h. Se añadió cuidadosamente MeOH (2 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 20 min, se concentró a sequedad y se repartió entre agua (10 ml) y DCM (15 ml). La capa ac. se extrajo con DCM (2x 10 ml). El residuo de evaporación proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,429 g; rendimiento del 96 %).
RMN 1 H (CDCla) 6: 7,72-7,66 (m, 4H); 7,45-7,36 (m, 6H); 3,89 (ddd, J = 1,6, 6,0, 11,0 Hz, 1H); 3,83-3,80 (m, 1H); 3,78-3,70 (m, 2H); 1,74 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 1,33-1,24 (m, 1H); 1,05 (s, 9H); 0,88-0,79 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 358,95 [M+H+] para C2-iH2yO2FSi; tR = 1,01 min.
G.ii. Benzoato de ((1R*,2R*)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-fluoroddopropil)metilo:
A una solución de producto intermedio G.i (5,51 g, 15,4 mmol) en THF (93 ml) se le añadió TEA (6 ml; 43,1 mmol). Se añadió gota a gota BzCl (3,6 ml; 30,7 mmol) durante 2 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 h antes de verterla en agua (75 ml). La capa ac. se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,49 g; rendimiento del 91 %).
RMN 1 H (CDCla) 6: 8,12-8,09 (m, 2H); 7,70-7,67 (m, 4H); 7,56 (m, 1H); 7,44-7,40 (m, 4H); 7,38-7,35 (m, 4H); 4,62 (m, 1 H); 4,51 (ddd, J = 1,1, 13,0, 23,8 Hz, 1H); 3,93 (ddd, J = 1,5, 5,6, 11,0 Hz, 1H); 3,70 (ddd, J = 1,1, 8,4, 10,9 Hz, 1H); 1,46 (m, 1H); 1,30 (m, 1H); 1,02 (s, 7H); 0,97 (m, 1H); 0,91-0,84 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 463,07 [M+H+] para C2sH31O3FSi; tR = 1,14 min.
G.iii. Benzoato de ((1R*,2R*)-1-fíuoro-2-(hidroximetil)ddopropil)metilo:
A partir del producto intermedio G.ii (6,49 g; 14 mmol) y sucesivamente mediante el procedimiento análogo a la Preparación D, paso D.iv (rendimiento del 89 %), se obtuvo el compuesto del título (2,81 g), después de la purificación mediante CC (DCM-MeOH), en forma de un aceite de color amarillento.
RMN 1 H (CDCls) 6: 8,10-8,08 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,48-7,45 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,97 (ddd, J = 1,5, 5,8, 11,8 Hz, 1H); 3,68 (ddd, J = 1,4, 8,7, 11,8 Hz, 1H); 1,52 (m, 1H); 1,12-1,04 (m, 2H).
G.iv. Benzoato de ((1R*2R*)-1-fluoro-2-formilddopropil)metilo:
A una solución de producto intermedio G.iii (2,77 g, 12,4 mmol) en DCM (39 ml), enfriada a -10 °C, se le añadió DIPEA (8,5 ml, 49,7 mmol). Después se añadió gota a gota una solución de complejo Pir.SO3 (4,65 g, 13,2 mmol) en DMSO (20 ml) durante 1 h, y se mantuvo la TI por debajo de -6 °C.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -10 °C. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y DCM (30 ml). Las dos capas se decantaron y la capa ac. se extrajo con DCM (50 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (gradiente Hept-EA) para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,31 g; rendimiento del 84 %).
EM (IEN, m/z): 223,10 [M+H+] para C12H11O3F; tR = 0,79 min.
G.v. Benzoato de ((1R,2R)-2-(2,2-dibromovinil)-1-fluoroddopropil)metilo:
A una solución de CBr4 (6,.25 g, 18,5 mmol) en DCM (13 ml) enfriada a -20 °C, se le añadió gota a gota durante 30 min una solución de PPh3 (10,04 g, 36,8 mmol) en DCM (22,4 ml). La mezcla se mantuvo agitándose a esta temperatura durante 30 min y después se enfrió a -78 °C. Se añadió TEA (2,5 ml, 17,9 mmol) seguido de una solución de producto intermedio G.iv (2,07 g, 9,31 mmol) en DCM (18 ml) y se mantuvo la TI por debajo de -75 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó hasta 15 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó en Et2O (100 ml), se filtró y se lavó con Et2O (20 ml). El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título (2,71 g, rendimiento del 77 %) en forma de un aceite incoloro. Después de la separación por HPLC quiral semi-preparativa Procedimiento D (Hept-EtOH 3­ 7; caudal: 16 ml/min, Detección de UV a 224 nm), el enantiómero del título (enantiómero que eluye en primer lugar) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (1,25 g). El tiempo de retención en una HPLC quiral analítica (Hept-EtOH 3-7; caudal: 0,8 ml/min) fue 5,3 min.
RMN 1 H (d6-DMSO) 6: 8,01-7,99 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 7,58-7,54 (m, 2H); 6,38 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H); 4,75­ 4,57 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,55-1,48 (m, 2H).
G.vi. ((1R,2R)-2-(bromoetinil)-1-fluoroddopropil)metanol:
A una solución de producto intermedio G.v (2,05 g, 5,42 mmol) en THF (20 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF, 22 ml; 21,7 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml) y agua (30 ml). Se separaron las dos capas y la capa org. se extrajo con EA (3 x 50 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (Hept-EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento (0,2 g; rendimiento del 19 %).
RMN 1 H (c/6-DMSO) 6: 5,22-5,14 (m, 1H); 3,70-3,54 (m, 2H); 1,73 (m, 1H); 1,27-1,17 (m, 2H).
G.vii. Fosfato de ((1R,2R)-2-(bromoetinil)-1-fluomddopmpil)metil di-terc-butilo:
A partir del producto intermedio G.vi (0,258 g; 1,34 mmol) y mediante el procedimiento análogo a la Preparación F, paso F.ii., el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillento (0,386 g; rendimiento del 75 %). RMN 1 H(d6-DMSO) 6: 4,18-3,99 (m, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,41 (s, 18H); 1,39-1,30 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 385,0 [M+H+] para C-,4 H24O4BrFP; tR = 0,91 min.
EJEMPLOS DE REFERENCIA:
Ejemplo de referencia 1: (R)-N-hidroxi-4-(6-((1-(hidroximetM)cidopropN)buta-1,3-dim-1-M)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3W)-M)-2-metN-2-(metMsulfoml)butanamida:
RE1.i. (2R)-4-(6-((1-(((terc-buWdifenilsilil)oxi)metil)ddopropil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirmlo[1,2-c]imidazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butanamida:
A partir del compuesto de la Preparación D (9,37 g; 22,1 mmol) y ((1-(bromoetinil)ciclopropil)metoxi)(tercbutil)difenilsilano (preparado como se describe en el documento WO 2015/036964, 12,02 g; 29,1 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento D (rendimiento del 75 %), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante CC (Hept-EA-MeOH), en forma de una espuma de color amarillento (12,49 g).
EM (IEN, m/z): 756,16 [M+H+] para C41H49NaOySSi; tR = 1,11 min.
REl.ii. (2R)-4-(6-((1-(hidmximetil)cidopmpil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirm lo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butanamida:
A una solución de producto intermedio RE1.i (21,190 g, 28 mmol) en THF (675 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF, 56 ml; 56 mmol). Se agitó durante 9 h. Se añadió agua (200 ml) y se retiró el disolvente al vacío. El residuo se absorbió en EA (200 ml). Se separaron las dos capas y la capa ac. se extrajo dos veces con EA (2 x 200 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (Hept-EA-MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (13,76 g; rendimiento del 99 %).
EM (IEN, m/z): 517,9 [M+H+] para C25H31N3O7S; tR = 0,78 min.
REl.iii. (R)-N-hidmxi-4-(6-((1-(hidroximetil)ddopmpil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirm lo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida:
A partir del producto intermedio RE1.ii (0,035 g; 0,066 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento B, se obtuvo el compuesto del título, después de la precipitación en agua, en forma de un sólido de color blanco (0,013 g; rendimiento del 46 %).
RMN 1 H (de-DMSO) 5: 10,97-10,87 (s a, 1H); 9,20-9,14 (s a, 1H); 7,53 (s, 1H); 6,24 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 5,00 (t, J =6,1 Hz, 1H); 4,43 (s, 2H); 3,51-3,45 (m, 1H); 3,38 (superpuesto d, J =6,1 Hz, 2H); 3,41-3,36 (superpuesto m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,63-2,54 (m, 1H); 2,00-1,92 (m, 1H); 1,52 (s, 3H); 0,91-0,88 (m, 2H); 0,87-0,83 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 433,98 [M+H+] para C20H23N3O6S; tR = 0,66 min.
Ejemplo de referencia 2: (R)-N-hidroxi-4-(6-(((íS,2S)-2-(hidroximetil)ciclopropM)buta-1,3-dim-1-M)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-M)-2-metN-2-(metMsulfoml)butanamida:
RE2.i. Acetato de ((1S,2S)-2-((2-(4-(hidroxiamino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ddopropil)metilo:
A partir del compuesto de la Preparación D (0,4 g; 0,95 mmol) y acetato de ((1S,2S)-2-(bromoetinil)ciclopropil)metilo (preparado como se describe en el documento WO 2005/036964; 0,308 g; 1,42 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento D, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante CC (DCM-MeOH) en forma de una espuma de color amarillo (0,252 g; rendimiento del 56 %).
RMN 1 H (de-DMSO) 6: 10,98-10,89 (s a, 1H); 9,21-9,14 (s a, 1H); 7,53 (s, 1H); 6,24-6,23 (m, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,99­ 3,93 (m, 1H); 3,85-3,78 (m, 1H); 3,52-3,44 (m, 1H); 3,42-3,34 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,62-2,54 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 2,00-1,91 (m, 1H); 1,63-1,57 (m, 1H); 1,57-1,53 (m, 1H); 1,52 (s, 3H); 1,04-0,99 (m, 1H); 0,97-0,91 (m, 1H).
EM (IEN, m/z): 475,99 [M+H+] para C22H25N3O7S; tR = 0,76 min.
RE2.ii. (R)-N-hidroxi-4-(6-(5-((1S,2S)-2-(hidroximetil) ddopropil)penta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida:
A partir del producto intermedio RE2.i (0,252 g; 0,53 mmol) y mediante el procedimiento análogo a la Preparación F, paso F.i., se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante HPLC prep (Procedimiento 2), en forma de un sólido de color blanco (0,085 g; rendimiento del 37 %).
RMN 1 H (de-DMSO) 8: 11,05-10,84 (s a, 1H); 9,20-9,02 (s a, 1H); 7,52 (s, 1H); 6,24 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 4,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,51-3,43 (m, 1H); 3,43-3,37 (m, 2H); 3,27-3,21 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,63-2,55 (m, 1H); 1,99-1,92 (m, 1H); 1,51 (s, 3H); 1,43-1,35 (m, 2H); 0,91-0,87 (superpuesto m, 1H); 0,87-0,81 (superpuesto m, 1H).
Ejemplo de referencia 3: (R)-4-(6-(((1R,2R)-2-fluoro-2-(hidroximetN)cidopropM)buta-1,3-dim-1-M)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c|imidazol-2(3H)-M)-N-hidroxi-2-metN-2-(metMsulfonN)butanamida:
A partir del compuesto de la Preparación D (0,7 g; 1,65 mmol) y el producto intermedio G.vi (0,32 g; 1,66 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento D (rendimiento del 92 %) y el Procedimiento B (rendimiento del 76 %), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante CC (DCM-MeOH), en forma de un sólido de color amarillo (0,52 g).
RMN 1 H (de-DMSO) 8: 10,94 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 7,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 5,24 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 4,43 (s, 2H); 3,73-3,58 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,00-1,91 (m, 2H); 1,53 (s, 3H); 1,38-1,31 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 451,8 [M+H+] para C20H22N3O6FS; tR = 0,65 min.
EJEMPLOS DE COMPUESTOS DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN:
Ejemplo 1: 2-morfolinacetato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-N)buta-1,3-dim-1-N)ciclopropM)metMo:
1.i. 2-morfolinacetato de (1-((2-((3R)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxo-4-((RS)-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)amino)butil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ddopropil)metilo:
A una solución de producto intermedio RE1.ii (0,228 g; 0,22 mmol) en DMF (1,73 ml) se le añadieron ácido morfolin-4-il-acético (0,0384 g, 0,264 mmol), EDC (0,0844 g, 0,44 mmol), HOBT (0,0675 g, 0,44 mmol) y TEA (0,092 ml, 0,661 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml). La capa resultante se lavó con NaHCO3 ac. sat. (30 ml) y con NH4Cl ac. sat. (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante CC (DCM-MeOH) para proporcionar el producto del título en forma de una goma de color amarillo (0,237 g; rendimiento del 84 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 11,34 (s a, 1H); 7,54 (s, 0,5H); 7,53 (s, 0,5H); 6,23 (m, 1H); 4,84 (m, 0,5H); 4,47 (m, 0,5H);
4,43-4,38 (m, 2H); 4,03 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,59-3,56 (m, 4H), 3,54-3,36 (m, 3H); 3,28 (s, 2H); 3,05 (s, 1,5H);
3,03 (s, 1,5H); 2,58 (m, 1H); 2,50 (superpuesto m, 4H); 1,96 (m, 1H); 1,67-1,59 (m, 2H); 1,55 (s, 1,5H); 1,53 (s, 1,5H);
1,55-1,47 (m, 4H); 1,09-1,05 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 645,14 [M+H+] para C31H40N4O9S; tR = 0,69 min.
1.ii. 2-morfolinacetato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ddopropil)metilo:
A partir del producto intermedio 1.i (0,237 g; 0,368 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento B, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante CC (DCM-MeOH), en forma de un sólido de color amarillento (0,091 g; rendimiento del 44 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 10,94 (s a, 1H); 9,18 (s a, 1H); 7,54 (s, 1H); 6,23 (d, J = 1,1 Hz; 1H); 4,42 (s, 2H); 4,03 (s, 2H);
3,59-3,56 (m, 4H); 3,48 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,32 (s, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,50 (superpuesto m, 4H);
1,96 (m, 1H); 1,52 (s, 3H); 1,07-1,05 (m, 2H); 1,04-1,01 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 505,96 [M+H+] para C26H32N4O8S; tR = 0,60 min.
Ejemplo 2: 3-(2-(fosfonooxi)fenil)propanoato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutM)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-N)buta-1,3-dim-1-N)ciclopropN)metilo:
A partir del producto intermedio RE1.ii (0,187 g; 0,36 mmol) y el compuesto de la Preparación E (0,194 g; 0,54 mmol) y mediante el procedimiento análogo al del Ejemplo 1, paso 1.i (rendimiento del 34 %) y Procedimiento C (rendimiento del 71 %), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante HPLC prep (Procedimiento 1), en forma de un sólido de color amarillento (0,056 g).
RMN 1 H(d6-DMSO) 8: 10,95 (s, 1H); 9,17 (m, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 4,42 (s, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,50-3,40 (superpuesto m, 2H);
3,06 (s, 3H); 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,68 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,60 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,52 (s, 3H); 1,08-1,05 (m, 2H); 1,02-1,00 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 662,0 [M+H+] para C29H32N3O11 PS; tR = 0,63 min.
Ejemplo 3: Dihidrógeno fosfato de (R)-2-(3-((4-(6-((1-(hidroximetN)ciclopropM)buta-1,3-dim-1-M)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-M)-2-metN-2-(metMsulfonM)butanamido)oxi)-3-oxopropM)femlo:
3.1. (R)-4-(6-((1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ddopropil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida:
A partir del producto intermedio RE1.i (0,353 g; 0,467 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento B, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (0,316 g; rendimiento > 95 %).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 10,95 (s a, 1H); 9,18 (s a, 1H); 7,63-7,68 (m, 4H); 7,56 (d, J = 1 Hz, 1H); 7,42-7,51 (m, 6H); 6,26 (d, J = 1 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,62 (s, 2H), 3,48 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 2,60-2,64 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,03 (s, 9H); 0,99-0,96 (m, 2H); 0,88-0,84 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 672,14 [M+H+] para C36H4-iN3O6SSi; tR = 1,03 min.
3.ii. Dihidrógeno fosfato de (R)-2-(3-((4-(6-((1-(hidroxim etil)ddopm pil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirm lo[1,2-c]imidazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamido)oxi)-3-oxopropil)fenilo:
A partir del producto intermedio 3.i (0,31 g; 0,47 mmol) y el compuesto de la Preparación E (0,202 g; 0,56 mmol), y mediante el procedimiento análogo a los procedimientos del Ejemplo 1, paso 1.i (rendimiento del 74 %), Ejemplo de referencia 1, paso RE1.ii (rendimiento del 67 %) y Procedimiento C (rendimiento del 51 %), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante HpLC prep (Procedimiento 2), en forma de un sólido de color blanco (0,059 g).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 7,55 (d, J = 0,7 Hz, 1H); 7,31 (d, J =8,0 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,22-7,19 (m, 1H); 7,07-7,04 (m, 1H); 6,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,49-4,38 (m, 2H); 3,62-3,54 (m, 2H); 3,48-3,40 (m, 2H); 3,38 (s, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,97-2,87 (m, 2H); 2,79-2,71 (m, 2H); 2,62-2,57 (m,2H); 2,06-2,00 (m, 1H); 1,60 (m, 3H); 0,88 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 662,02 [M+H+] para C29H32N3O11 PS; tR = 0,67 min.
Ejemplo 4: Dihidrógeno fosfato de ((VS,2S)-2-((2-((R)-4-(hidroxiammo)-3-metN-3-(metNsulfonM)-4-oxobutM)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-N)buta-1,3-dim-1-N)ciclopropN)metNo:
A partir del compuesto de la Preparación D (0,2 g; 0,46 mmol) y el compuesto de la Preparación F (0,222 g; 0,6 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento D (rendimiento del 67 %) y Procedimiento C (rendimiento del 24 %), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (0,034 g).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 10,94 (s a, 1H); 9,18 (s a, 1H); 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,77 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,53-3,43 (superpuesto m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,58-1,53 (m, 2H); 1,52 (s, 3H); 0,99 (m, 1H); 0,93 (m, 1H).
EM (IEN, m/z): 514,01 [M+H+] para C20H24N3O9PS; tR = 0,55 min.
Ejemplo 5: 3-(2-(fosfonooxi)fenil)propanoato de ((VS,2S)-2-((2-((R)-4-(hidroxiamino)-3-metM-3-(metNsulfoml)-4-oxobutM)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-N)buta-1,3-dim-1-il)ciclopropil)metilo:
A partir del compuesto de la Preparación D (0,5 g; 1,18 mmol) y el producto intermedio F.i (0,3 g; 1,71 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento D (rendimiento del 86 %), Ejemplo 1, paso 1.i (mediante el uso como socio de acoplamiento el compuesto de la Preparación E; rendimiento del 52 %) y Procedimiento C (rendimiento del 53 %), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (0,183 g).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 10,93 (s a, 1H); 9,18 (s a, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,52-3,42 (superpuesto m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,66-2,50 (superpuesto m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,54 (m, 1H); 1,52 (s, 3H); 1,00 (m, 1H); 0,93 (m, 1H).
EM (IEN, m/z): 662,01 [M+H+] para C29H32N3O11 PS; tR = 0,63 min.
Ejemplo 6: Dihidrógeno fosfato de ((íR,2R)-1-fluoro-2-((2-((R)-4-(hidroxiammo)-3-metN-3-(metilsulfoml)-4-oxobutM)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazoÍ-6-N)buta-1,3-dim-1-N)ciclopropM)metMo:
A partir del compuesto de la Preparación D (0,2 g; 0,46 mmol) y el compuesto de la Preparación G (0,250 g; 0,65 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Procedimiento D (rendimiento del 74 %) y Procedimiento C (rendimiento del 63 %), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante HPLC prep (Procedimiento 3), como un sólido beige (0,106 g).
RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 10,94 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H); 7,57 (d, J = 0,6 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,98-4,17 (m, 2H); 3,47 (m, 1H); 3,39 (superpuesto m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,52 (s, 3H); 1,40-1,50 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 531,95 [M+H+] para C20H23N3O9FPS; tR = 0,54 min.
Ejemplo 7: (R)-((4-(6-((1-(hidroximetM)cidopropN)buta-1,3-dim-1-M)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-M)-2-metN-2-(metMsulfoml)butanamido)oxi)fosfonato de mono-amonio:
7.1. Hidrógeno (((R)-4-(6-((1-(((terc-butildifenilsilil) oxi)metil)cidopropil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2- c]imidazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamido)oxi)fosfonato de terc-butilo:
A una solución de producto intermedio 3.i (0,830 g, 1,24 mmol) en DCM (12 ml) se le añadieron tetrazol (0,45 M en MeCN, 8,26 ml; 3,71 mmol) a 0 °C y diisopropilfosforamidita de di-terc-butilo (0,615 ml; 1,85 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 20 min. La reacción se enfrió hasta -50 °C y se añadió MCPBA (0,283 g; 1,26 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió NaHSO3 ac. al 10 % (1 ml), seguido de agua (10 ml). Se separaron las dos capas y la capa ac. se extrajo con DCM (10 ml). El residuo de evaporación se purificó mediante CC (Hept-EA-MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (0,109 g; rendimiento del 11 %). EM (IEN, m/z): 752,07 [M-tBu+H+] para C ^ c ^ O g P S S i; tR = 1,04 min.
7.ii. (R)-((4-(6-((1-(hidroximetil)ciclopropil)buta-1,3-diin-1-il)-3-oxo-1H-pirrolo[1,2-c]im idazol-2(3H)-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamido)oxi)fosfonato de mono-amonio:
A partir del producto intermedio 7.i (0,1 g; 0,12 mmol) y mediante el procedimiento análogo al Ejemplo de referencia 1, pasoRE1.ii (rendimiento del 47% ) y Procedimiento D (rendimiento del 8%), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante HPLC prep (Procedimiento 1), en forma de un sólido de color blanco (0,445 g). RMN 1 H (d6-DMSO) 8: 7,54 (s, 1H); 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 4,47 (m, 2H); 3,63-3,54 (superpuesto m, 1H); 3,44­ 3,39 (superpuesto m, 1H); 3,39-3,36 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,50 (superpuesto m, 1H); 2,05-1,95 (m, 1H); 1,53 (s, 3H); 0,97-0,82 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 513,99 [M+H+] para C20H27N4O9PS; tR = 0,57 min.
Ejemplo 8: Hidrógeno sulfato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiamino)-3-metil-3-(metMsulfonM)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-dMn-1-il)ciclopropM)metMo:
A una solución de producto intermedio RE1.ii (0,1 g; 0,149 mmol) en Pir (0,66 ml) se le añadió complejo Pir.SO3 (0,105 g; 0,298 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadió HCl ac. 4 M (0,2 ml) y la mezcla se purificó mediante HPLC prep (Procedimiento 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,005 g; rendimiento del 5 %).
EM (IEN, m/z): 598,02 [M+H+] para C25H31N3O10S2 ; tR = 0,66 min.
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención
Ensayos In vitro
Concentraciones inhibitorias mínimas del crecimiento bacteriano:
.P.roce.dim.i.entos experimentales:.
Se determinaron las Concentraciones Inhibitorias Mínimas (MICs; mg/l) en caldo Mueller-Hinton ajustado con cationes mediante un procedimiento de micro-dilución siguiendo la descripción que se proporciona en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically', Norma aprobada, 7a ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, Estados Unidos (2006).
Resultados:
Todos los compuestos de los Ejemplos de referencia se sometieron a ensayo frente a diversas bacterias Gramnegativas. K. pneumoniae A-651 es una cepa multiresistente (en particular, resistente a la quinolona), mientras que E. coli ATCC25922, E. coli A-1261 de tipo salvaje y P. aeruginosa ATCC27853 son cepas sensibles a la quinolona. Los resultados correspondientes de los ensayos antibacterianos se proporcionan en la Tabla 1 a continuación (MICs en mg/l).
Tabla 1
Figure imgf000040_0001
Todos los compuestos de Ejemplo se sometieron a ensayo frente a E. coli A-1261 de tipo salvaje, en ausencia de fosfatasa alcalina o esterasa, en presencia de una fosfatasa alcalina y en presencia de una esterasa. Los correspondientes resultados de los ensayos antibacterianos se proporcionan en la Tabla 2 a continuación (MICs en mg/l).
Tabla 2
Figure imgf000041_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I
    Figure imgf000042_0001
    I
    en la que
    M es uno de los grupos MA, MB y MC que se representan a continuación
    Figure imgf000042_0002
    MA MB MC
    y cualquier R1 representa H y, cuando M es MA, R2 representa SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L2A que se representa a continuación
    Figure imgf000042_0003
    L2A
    en la que R2A representa alquilamino (C1-C 4)alquilo (C1-C 4), [dialquilamino (C2-C 4)]metilo, {(metil)[alquilamino (C2-C4)] }metilo, [dialquilamino (C-i-C4)]alquilo (C2-C 4), morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4), fosfonooxialquilo (C1-C 4), 2 -(fosfonooxi-alquil (C1-C 4))-fenilo, (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) o [2-(fosfonooxi-alquil (C1-C 4))-fenil]-alquilo (C1-C 4), o, cuando M es MB o MC, R2 representa PO3H2 , SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L2BC que se representa a continuación
    Figure imgf000042_0004
    L2BC
    en la que R2BC representa alquilamino (C1-C 4)alquilo (C1-C 4), [dialquilamino (C1-C 4)]alquilo (C1-C 4), morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4), fosfonooxialquilo (C1-C 4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C1-C 4))-fenilo, (2 (fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) o [2-(fosfonooxi-alquil (C i-C 4))-fenil]-alquilo (C1-C 4),
    o R2 representa H y R1 representa PO3H2 , SO3H, fosfonooximetilo o el grupo L1 que se representa a continuación
    Figure imgf000043_0001
    L1
    en la que R1A representa alquilamino (C1-C 4)alquilo (C1-C 4), [dialquilamino (C1-C 4)]alquilo (C1-C 4), morfolin—4 -ilalquilo (C1-C 4), fosfonooxialquilo (C1-C 4), fosfonooximetoxi, 2-(fosfonooxi-alquil (C i-C 4))-fenilo, (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4) o [2-(fosfonooxi-alquil (C i-C 4))-fenil]-alquilo (C1-C 4);
    entendiéndose que la molécula es siempre de tal manera que su grupo R2 se encuentra unido al átomo de oxígeno de su grupo MA, MB y MC;
    o una sal de este compuesto.
    2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la fórmula Ice
    Figure imgf000043_0002
    Ice
    en la que
    M es uno de los grupos MA, MB y MC que se representan a continuación
    Figure imgf000043_0003
    MA MB MC
    y cualquier R1 representa H y, cuando M es MA, R2 representa SO3H o el grupo L2A que se representa a continuación
    Figure imgf000043_0004
    en la que, R2A representa morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4) o (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4), o, cuando M es MB o MC, R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC que se representa a continuación
    Figure imgf000044_0001
    L2BC
    en la que, R2BC representa (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4),
    o R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1 que se representa a continuación
    Figure imgf000044_0002
    L1
    en la que R1A representa (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4);
    entendiéndose que la molécula es siempre de tal manera que su grupo R2 se encuentra unido al átomo de oxígeno de su grupo MA, MB y MC;
    o una sal de este compuesto.
    3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que M es el grupo MA;
    o una sal de este compuesto.
    4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en la que R1 representa H y R2 representa PO3H2, SO3H o el grupo L2A en el que R2A representa morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4) o (2-(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4); o una sal de este compuesto.
    5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en la que R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1 en el que R1A representa 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo;
    o una sal de este compuesto.
    6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que M es el grupo MB;
    o una sal de este compuesto.
    7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6 , en la que R1 representa H y R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC en el que R2BC representa 2-(2-(fosfonooxi)fenil)etilo;
    o una sal de este compuesto.
    8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que M es el grupo MC;
    o una sal de este compuesto.
    9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8 , en la que R1 representa H y R2 representa PO3H2; o una sal de este compuesto.
    10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:
    ❖ M es el grupo MA, R1 representa H y R2 representa SO3H o el grupo L2A en el que R2A representa morfolin-4-il-alquilo (C1-C 4) o (2 -(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4); o
    ❖ M es el grupo MA, R2 representa H y R1 representa PO3H2 o el grupo L1 en el que R1A representa (2 -(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4); o
    ❖ M es el grupo MB, R1 representa H y R2 representa PO3H2 o el grupo L2BC en el que R2BC representa (2 -(fosfonooxi)-fenil)-alquilo (C1-C 4); o
    ❖ M es el grupo MC, R1 representa H y R2 representa PO3H2;
    o una sal de este compuesto.
    11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que se selecciona de los siguientes:
    - 2-morfolinacetato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il)buta-1,3-diin-1-il)ciclopropil)metilo;
    - 3-(2-(fosfonooxi)fenil)propanoato de (R)-(1-((2-(4-(hidroxiam ino)-3-metil-3-(metilsulfonil)-4-oxobutil)-3 oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-6-¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)met¡lo;
    - d¡h¡drógeno fosfato de (R)-2-(3-((4-(6-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)-3-oxo-1H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-2(3H)-¡l)-2-met¡l-2-(met¡lsulfon¡l)butanam¡do)ox¡)-3-oxoprop¡l)fen¡lo;
    - d¡h¡drógeno fosfato de ((7S,2S)-2-((2-((R)-4-(h¡drox¡am¡no)-3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)-4-oxobut¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-6-¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)met¡lo;
    - 3-(2-(fosfonoox¡)fen¡l)propanoato de ((7S,2S)-2-((2-((R)-4-(h¡drox¡am¡no)-3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)-4-oxobut¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-6-¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)met¡lo;
    - d¡h¡drógeno fosfato de ((7R,2R)-1-fluoro-2-((2-((R)-4-(h¡drox¡am¡no)-3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)-4-oxobut¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-6-¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)met¡lo;
    - ác¡do (R)-((4-(6-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)-3-oxo-1 H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-2(3H)-¡l)-2-met¡l-2-(met¡lsulfon¡l)butanam¡do)ox¡)fosfón¡co;
    - h¡drógeno sulfato de (RH1-((2-(4-(h¡drox¡am¡no)-3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)-4-oxobut¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-c]¡m¡dazol-6-¡l)buta-1,3-d¡¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)met¡lo;
    o una sal de este compuesto.
    12. Un compuesto de la fórmula I, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.
    13. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la fórmula I, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
    14. Un compuesto de la fórmula I, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
    15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es para la prevención o tratamiento de una infección por bacterias Gram-negativas.
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