JP2011506325A - ナノスケールのコントラスト剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図2
Description
本願は、35U.S.C第120条に基づき、2007年12月5日出願の米国特許仮出願第60/992,481の優先権を主張するものである。さらに、本願は、2006年11月10日出願の米国特許出願第11/595,808及び2007年12月27日出願の米国特許出願第11/568,936の一部継続出願である。両出願は、2004年4月21日出願の米国特許出願第10/830,190の一部継続出願である。上述の案件は、参照によってそっくりそのまま組み込まれている。
本発明は、国立科学財団によって授与されたNSF譲与番号0401627及びNSF ERC授与番号EEC9731643の下で、米国政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
〔実施例1〕 実施例のナノプローブの調製及び特性化
粉末のイオジキサノール(GEヘルスケア社のVisapaqueを凍結乾燥したもの)を、連続的な撹拌と70℃での加熱で、超純水に溶かし、高濃度のヨウ素溶液(600mgI/mL)を用意する。モル比で55:40:5の1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、コレステロール、及び、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリ(エチレン グリコール))-2000](mPEG2000−DSPE)からなるエタノール中の脂質溶液は、70℃でヨウ素溶液と水和(hydrate)され、続いて、ライペックス・サーモライン押出器(Lipex Thermoline extruder)[ノーザンリピッズ社、バンクーバ、カナダ]で順次押し出される(sequential extrusion)。これによって、ポリエチレングリコール安定化された(PEG化された)リポソームの水性中核内に、ヨウ素溶液を封入することができる。フリーな、封入されていないイオジキサノールは、100,000MWCOの透析チューブを用いて300mMのNaClに対して2日間透析(dialysis)を行うことで、リポソームの内部のヨウ素化された相(internal iodinated phase)と同じ浸透圧(osmolarity)の生理食塩水(300mM NaCl)によって置換される。続く、50nmを遮断する細孔(pore)の大きさを有するマイクロクロス・モジュール(MicroKros modules)[スペクトラムラボラトリーズ社、カリフォルニア]を用いた膜分離法(diafiltration)による濃縮(concentration)によって、リポソームヨウ素(liposomal iodine)及び脂質の含有量は、それぞれ155mg/mL(全て封入)及び165mMになる。動的光散乱(dynamic light scattering)によって測定すると、リポソームの平均直径は、96nm(sd=8nm)であった。リポソームの壁(walls)は、等浸透圧性の環境(isotonic enviroments)で生じることが期待されている浸透圧(osmotic pressures)を維持する(sustain)ことができるため、596mOsm/kgの浸透圧(water osmolality)の製剤(formulation)の静脈注射が許容される。体外における漏出試験(vitro leakage experiments)に対して、リン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline)は、無視可能な封入されたヨウ素の漏出(初期荷重[初期荷重の5%未満])を3日間にわたって示した。
実施例1のナノプローブは、乳腺癌細胞(ATCCの13762 MAT B III)を雌のフィッシャーラットの右脇腹に移植(inoculation)して成長させたラットの乳房腫瘍モデルで試験を行った。画像解析は、腫瘍を移植してから7日目に開始した(腫瘍の体積は440mm3;腫瘍の成長曲線については、図1参照)。腫瘍の体積(n=15)は、カリパス(caliper)を用いて測定した。
図6には、コントラスト剤を注射していないラット(対照群)の全身マンモグラフィ画像が示されている。もう1つの対照群は、従来のヨウ素剤(イオヘキソール)を高用量1,344mgI/mLのナノプローブと同等の摂取量のヨウ素を注射した(図7参照)。注射後、最初の1分において、正常な血管系及び腫瘍病変は、わずかな強調が見られたが、ヨウ素剤は腎臓を介して迅速に取り除かれた(図8参照)。
乳腺癌細胞(ATCCの13762 MAT B III)を雌のフィッシャーラットの右脇腹に移植して成長させたラットの乳房腫瘍モデルにおいて、ナノプローブによる予測の正確性について試験を行った。腫瘍を移植してから6日後に画像解析を開始した。市販のデジタルマンモグラフィシステム(GEヘルスケア社のSenographe 2000D)を、ロジウムターゲット及び0.3mm厚の特別な銅フィルタとを用いて、49kVp及び63mAsでコントラストを強調したマンモグラフィを実施した。動物(n=15)に対して、実施例のナノプローブを455mgI/kg体重注射した。図9は、コントラスト前の値(t=0)からImageJソフトウェアを用いて病変の階調(grey level)を定量化して(t>0)、腫瘍の強調の時間経過の概要を示している。強調結果(enhancement profiles)が異なるパターンを示すことが観察された。画像化セッション(imaging session)の直後(腫瘍移植9日後)、動物には、体重で1kg当たり10mgのドキソルビシンの量のリポソームドキソルビシンを注射した。
モル比で55:40:5のDPPC、コレステロール、及び、mPEG2000−DSPEからなるエタノール中の脂質溶液は、70℃で300mMの硫酸アンモニウムヨウ素溶液(イオヘキソール;350mgI/mL)と水和され、続いて、ライペックス・サーモライン押出器で順次押し出される。これによって、PEG化されたリポソームの水性中核内に、ヨウ素溶液を封入することができる。自由な、封入されていないイオジキサノールは、100,000MWCOの透析チューブを用いて300mMの硫酸アンモニウムに対して2日間透析を行うことで、リポソームの外部の相(external phase)から除去される。リポソームは、ドキソルビシンの充填のために硫酸アンモニア勾配(ammonium sulfate gradient)を確立するために、100kDa MWCOの透析チューブを用いてリン酸緩衝生理食塩水(phosphate-buffered saline)[PBS]に対して12時間透析される。
Claims (23)
- 被験者の血管系の統合性の検査方法であって、
前記被験者の血管系に組成物を投与し、
前記被験者の血管系の画像を生成し、且つ、
前記被験者の血管系の漏出を検出するために、前記画像を分析することからなり、
前記組成物は、1以上の非放射性コントラスト強調剤を封入した複数のリポソームからなり、
前記複数のリポソームは、コレステロール、少なくとも1つのリン脂質、及び、ポリマー鎖が誘導体化された少なくとも1つのリン脂質からなり、
前記複数のリポソームの平均直径は、150ナノメートルよりも小さいことを特徴とする検査方法。 - 前記画像の生成は、X線画像を生成することを含むことを特徴とする請求項1に記載の検査方法。
- 前記画像の生成は、前記被験者の血管系に前記組成物を投与する前後に画像を生成することを含むことを特徴とする請求項1に記載の検査方法。
- 前記画像の分析は、シグナルが強調された領域と、シグナルがほとんどまたは全くない領域とを区別することを含むことを特徴とする請求項1に記載の検査方法。
- 前記組成物は、前記被験者の血管系の血管内の部位と比較して、前記被験者の血管系に漏出が存在する場合、前記被験者の血管系の血管外の部位に前記組成物が蓄積し、前記血管外の部位において前記シグナルが強調される特性を有することを特徴とする請求項1に記載の検査方法。
- 前記X線画像の生成は、コンピュータ断層撮影法、マイクロコンピュータ断層撮影法、マンモグラフィ、及び、胸部X線のうち、少なくとも1つを使用してX線画像を生成することを含むことを特徴とする請求項2に記載の検査方法。
- 前記画像の生成は、MRI、超音波検査、並びに、蛍光発光及び生物発光画像法を含む光学的画像法のうち少なくとも1つを使用して画像を生成することを含むことを特徴とする請求項1に記載の検査方法。
- 前記漏出は、癌、脳卒中、動脈瘤、治癒及び外傷のうち、少なくとも1つを示していることを特徴とする請求項1に記載の検査方法。
- 悪性病変と良性病変の識別方法であって、
関心病変に組成物を投与し、
前記関心病変の画像を生成し、且つ、
前記関心病変内における前記組成物の蓄積の程度を測定するために、前記画像を分析することからなり、
前記組成物は、複数のリポソームからなり、
前記複数のリポソームのそれぞれは、少なくとも1つの第1の脂質またはリン脂質と、1以上のポリマーが誘導体化された少なくとも1つの第2の脂質またはリン脂質と、前記複数のリポソームを安定化させることができる少なくとも1つの立体的に嵩高い賦形剤からなり、
前記複数のリポソームの平均直径は、150ナノメートルよりも小さく、
前記複数のリポソームのそれぞれは、少なくとも1つの非放射性コントラスト強調剤を封入していることを特徴とする識別方法。 - 前記組成物が、良性病変よりも、悪性病変に多く蓄積することを特徴とする請求項9に記載の識別方法。
- 前記画像の生成は、コンピュータ断層撮影法、マイクロコンピュータ断層撮影法、マンモグラフィ、及び、胸部X線のうち、少なくとも1つを使用してX線画像を生成することを含むことを特徴とする請求項9に記載の識別方法。
- ナノサイズ治療に対する腫瘍のアクセス可能性の検査方法であって、
前記腫瘍に組成物を投与し、
前記腫瘍の画像を生成し、且つ、
前記腫瘍内における前記組成物の蓄積の程度を測定するために、前記画像を分析することからなり、
前記組成物は、複数のリポソームからなり、
前記複数のリポソームのそれぞれは、少なくとも1つの第1の脂質またはリン脂質と、1以上のポリマーが誘導体化された少なくとも1つの第2の脂質またはリン脂質と、前記複数のリポソームを安定化させることができる少なくとも1つの立体的に嵩高い賦形剤からなり、
前記複数のリポソームの平均直径は、150ナノメートルよりも小さく、
前記複数のリポソームのそれぞれは、少なくとも1つの非放射性コントラスト強調剤を封入していることを特徴とする検査方法。 - 前記画像の生成は、コンピュータ断層撮影法、マイクロコンピュータ断層撮影法、マンモグラフィ、及び、胸部X線のうち、少なくとも1つを使用してX線画像を生成することを含むことを特徴とする請求項12に記載の検査方法。
- 組成物であって、
前記組成物は、平均直径が150ナノメートルよりも小さな複数のリポソームからなり、
前記複数のリポソームは、
第1の脂質またはリン脂質と、
ポリマーが誘導体化された第2の脂質またはリン脂質と、
前記複数のリポソームを安定化させることができる立体的に嵩高い賦形剤からなり、
前記複数のリポソームは、非放射性コントラスト強調剤、及び、少なくとも1つの生物活性剤を共に封入していることを特徴とする組成物。 - 前記第1の脂質またはリン脂質は、DPPCを含むことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリマーが誘導体化された第2の脂質またはリン脂質は、mPEG(2000)−DSPEを含むことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記第1の脂質またはリン脂質と、前記ポリマーが誘導体化された第2の脂質またはリン脂質と、前記複数のリポソームを安定化させることができる立体的に嵩高い賦形剤とは、55:40:5の比率で存在していることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記生物活性剤は、ドキソルビシンを含むことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記複数のリポソームの平均直径は、およそ100nmであることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記複数のリポソームの平均直径は、120nmよりも小さいことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記非放射性コントラスト強調剤は、ヨウ素化合物を含むことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記生物活性剤は、化学療法薬、遺伝子、タンパク質、小分子及びペプチドのうち少なくとも1つを含むことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物は、CT、マイクロCT、マンモグラフィ、胸部X線、MRI、磁気共鳴分光法、生物発光画像法、超音波検査、光学的画像法、光学分光法のうち少なくとも1つを用いて検出可能であることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
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