MXPA06014447A - Nuevos derivados de tetrahidrocarbazola con accion biologica mejorada y solubilidad mejorada, como ligandos para los receptores acoplados a la proteina g (gpcr's). - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de tetrahidrocarbazola con propiedades mejoradas, de aplicacion como inhibidores de los GPCR's. Por lo tanto se proporciona la posibilidad para el tratamiento con los nuevos compuestos de estados de enfermedad cuya expresion depende de la accion bioquimica patologica de los GPCR's. Los compuestos tienen una particular inhibicion antagonica del receptor LHRH. La invencion tambien se refiere a medicamentos que comprenden uno o mas de los nuevos compuestos como ingredientes activos. Los medicamentos son particularmente adecuados para la aplicacion en mamiferos y humanos en forma de dosificacion oral.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE TETRAHIDROCARBAZO A CON ACCIÓN BIOLÓGICA MEJORADA Y SOLUBILIDAD MEJORADA, COMO LIGANDOS PARA LOS RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEÍNA 6 (GPCR's) La presente invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidrocarbazola que tienen acción biolóqica mejorada, biodisponibilidad oral mejorada y estabilidad metabólica mejorada como liqandos de los receptores acoplados a la proteina G (GPCR's), en particular como liqandos del receptor para leutinizar la hormona de liberación de hormonas (receptor LHRH), a la preparación de los mismos, y al uso de los mismos en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de condiciones patológicas mediadas por los receptores acoplados a la pxoteina G en un mamífero, y en particular en un humano.

Entorno de la invención . Los contenidos de todas las publicaciones que se citan en esta solicitud, o las fuentes comparables que se mencionan para explicar el entorno de la invención, están incorporadas en la presente solicitud para propósitos de descripción .

Los receptores acoplados a la proteina C representan una superfamilia de receptores asociados a la membrana celular que juegan una parte importante en numerosos procesos bioquímicos y patobioquimicos en los mamíferos, especialmente en los humanos. Todos los GPCR's consisten de siete dominios hidrofóbicos, alfa-helicoidales transmembrana que están conectados juntos por tres asas intracelulares y tres extracelulares y tienen una terminal amino extracelular y una terminal carboxi intracelular. Una o más proteínas G heterotriméricas están involucradas en su transducción de señal celular. Diversos estímulos fisiológicos, tales como la fotosensibilidad, el gusto y el olfato, pero también procesos fundamentales tales como el metabolismo, la reproducción y el desarrollo, son mediados y controlados por ellos. Existen GPCR's para los ligandos exógenos y endógenos. Las hormonas péptidas, las aminas, los aminoácidos, los nucleótidos, los lípidos, el Ca2+, pero también los fotones, han sido, inter alia, identificados como ligandos; además, un ligando puede activar diferentes receptores .

De acuerdo con una reciente investigación, se han identificado 367 secuencias en el genoma humano para los receptores acoplados a la proteína G (GPGR's) con ligandos endógenos, D.K. Vassilatis et al., PNAS 100(8), 4903-4908 (2003) . De estos, 284 pertenecen a la clase A, 0 a la clase B, 17 a la clase C y 11 a la clase F/S. Los ejemplos que pertenecen a la clase A son la bombesina, la dopamina y los receptores LHRH, y a la clase B son el VIP y los receptores de calcitonina. Los ligandos naturales para numerosos GPGR's son todavía desconocidos.

Debido a su función, los GPCR's son adecuados como blancos para los medicamentos para la terapia y la prevención de un gran número de condiciones patológicas. Se especula que cerca del 50% de los blancos actualmente conocidos para los ingredientes activos son GPCR's. (Y Fang et al., DDT 8(16), 755-761 ^2003)). Por lo tanto, los GPCR's juegan una parte importante en los procesos patológicos tales como, por ejemplo, el dolor (receptor opioide) , asma (adenorreceptor ß2) , migraña (receptor 5-HT IB/ID de serotonina) , cáncer (receptor LHRH) , desórdenes cardiovasculares (receptor de angiotensina), desórdenes metabólicos (receptor GHS) o depresión (receptor 5-HT?a de serotonina), K.L. Pierce et al., Na t . Rev. Mol . Cell Biol . 3, 639-650 (2002).

La información general acerca de los GPCR's se encuentra en la página http://www.gpcr.org.

La presente invención describe nuevos ligandos con propiedades mejoradas para los GPCR's en general, actuando los compuestos que proporciona la invención, en particular, como antagonistas del receptor LHRH.

El ligando natural de este receptor, la hormona péptida LHLR, es sintetizada en las células del hipotálamo y liberada de manera pulsátil desde las neuronas hipotalámicas dentro del plexo de capilaridad de la ementia mediana. En el lóbulo anterior de la pituitaria, la LHLR se aglutina con los receptores de LHRH de las células gonadotrópicas y estimula ciertas proteínas G triméricas, que inician una cascada de transducción de señal ramificada. El evento inicial es la activación de la fosfolipasa C, A2 y/o D. Esto conduce a una provisión incrementada de la movilización de los segundos mensajeros diacilglicerol e IP3, seguidos por el Ca2+ desde los recursos intracelulares, y la activación de diversas proteinasas de proteína subordinadas. Finalmente, hay estimulación de la producción y liberación pulsátil temporalmente definida de las gonadotropinas FSH y LH . Las dos hormonas son transportadas vía la circulación a los órganos meta, los ovarios y los testículos, respectivamente. Ahí estimulan la producción y la liberación de las hormonas sexuales apropiadas. En la dirección opuesta hay un mecanismo complejo de retroalimentación a través del cual la concentración de las hormonas sexuales formadas regula a su vez la liberación de LH y FSH.

En el organismo masculino, la LH se aglutina con los receptores de membrana de las células Leydig y estimula la biosíntesis de la testosterona. La FSH actúa a través de receptores específicos en las células de Sertoli y ayuda a la producción de espermatozoides. En el organismo femenino, la LH se aglutina con los receptores de LH de las células teca y activa la formación de enzimas sinteti zadoras del andrógeno. La FSH estimula la proliferación de células granulosas de ciertas etapas del folículo, vía los receptores FSH de las mismas. Los andrógenos que se forman son convertidos en las células granulosas adyacentes en los estrógenos estrona y estradiol.

Numerosos desórdenes que se distinguen por las proliferaciones de tejidos benignos o malignos dependen de la estimulación de las hormonas sexuales tales como la testosterona o el estradiol. Los desórdenes típicos de esta clase son el cáncer de próstata y la hiperplasia benigna de la próstata (BPH) en los hombres, y la endometriosis, el síndrome ovárico, y el cáncer del seno, el cáncer uterino, en cáncer de endometrio, el cáncer cervical y el cáncer de ovario en la mujer.

Desde su descubrimiento en' 1971 por Schally et al., Science 173, 1036-1038 (1971), más de 3000 análogos sintéticos de la LHRH natural han sido sintetizados y probados. Los agonistas péptidos tales como la triptorelina y la leuprolida se han establecido durante muchos años como exitosos en la terapia de desórdenes y cánceres ginecológicos. Sin embargo, la desventaja de los agonistas es generalmente que estos estimulan a los receptores de LHRH en la fase inicial de su uso, y por lo tanto conducen a efectos colaterales vía un aumento inicial en los niveles de las hormonas sexuales. Sólo después de la regulación a la baja del receptor LHRH como resultado de esta sobreestimulación, pueden desplegar su efecto los superagonistas . Esto conduce a una completa reducción en los niveles de la hormona sexual y por lo tanto a la castración farmacológica con todos los signos y síntomas. Esta desventaja se asocia con la imposibilidad de ajuste enfocado del nivel de hormonas sexuales vía la dosificación. Por lo tanto, no es óptima para el paciente la terapia con un agonista de enfermedades que no requieren una reducción total de los niveles de hormonas sexuales hasta el nivel de la castración, tales como por ejemplo las proliferaciones de tejido benigno.

Esto ha conducido al desarrollo de antagonistas péptidos del receptor de LHRH de los cuales, por ejemplo, el cetrorelix (Cetrotide®) ha sido introducido con éxito para la estimulación ovárica controlada en el contexto del tratamiento de la infertilidad femenina. Los antagonistas inhiben el receptor de LHLR inmediatamente y dependiendo de la dosis, y por lo tanto conducen a una reducción inmediata en los niveles de testosterona o estradiol y progesterona en plasma. Sin embargo, los antagonistas péptidos son de algún modo menos potentes que los agonistas, y por lo tanto deben administrarse dosis mayores.

Una revisión de las aplicaciones clínicas y del potencial de los agonistas y antagonistas de LHRH es dado por R. P. Millar et al., en Bri ti sh . Med. Bull . 56, 761-772 (2000), R. E. Felberbaum et al., Mol . Cell . Endocrinology 166, 9-14 (2000), y F. Haviv et al. en In tegra tion of Pharmaceu tical Discovery and Developmen t : Case Studies , Capítulo 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press, New York (1998) . Además del tratamiento de las enfermedades neoplásticas malignas y benignas, otras posibles aplicaciones son la estimulación ovárica controlada en el contexto de fertilización in vitro, control de la fertilidad (anticoncepción) y protección de los efectos colaterales indeseados de la radio o la quimioterapia, el tratamiento de infecciones de VIH (SIDA) y los desórdenes neurológicos o neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer. Los receptores específicos de LHRH se han encontrado no sólo en las células de la pituitaria, sino también en las células de varios tumores, p. ej . , del seno y de los ovarios. Estos receptores podrían mediar un efecto autoproliferativo directo de los antagonistas del receptor LHRH en el tumor.

Los agonistas y antagonistas péptidos del receptor LHRH son en su mayoría decapéptidos cuya biodisponibilidad es inadecuada para la administración oral. Típicamente se administran como soluciones para inyección o como formulación para administración subcutánea o intramuscular. Esta aplicación se asocia con inconveniencias para el paciente, y conforman sufrimiento. Además, la síntesis de los decapéptidos es complicada y costosa.

Por lo tanto es necesario buscar antagonistas no péptidos del receptor LHRH que, además de una actividad alta, tengan una estabilidad metabólica mejorada y que puedan administrarse oralmente.

Técnica anterior . En comparación con los agonistas y antagonistas péptidos del receptor LHRH, hasta ahora no se ha aprobado ningún compuesto no péptido y en uso clínico para ninguna de las posibles indicaciones. El actual estado de desarrollo en el área de agonistas y antagonistas del receptor LHRH es descrito en las revisiones de Y.-F. Zhu et al., Expert Opin . Therap . Pa ten ts 14(2), 187-199 (2004), Y.-F. Zhu et al., Ann . Rep. Med. Chem . (39), 99-110 (2004), F.C. Tucci et al., Curr. Opin . Drug Discovery & Developmen t 7(6), 832-847, (2004), R. E. Armer, Curr. Med. Chem . 11, 3017-3028 (2004) y M. V. Chengalvala et al., Curr. Med. Chem - An ti -Cance r Agents, 3, 399-410 (2003) . La última publicación contiene una lista de comprehensión de las especificaciones de Patente publicadas que describen la síntesis y el uso de antagonistas de bajo peso molecular del receptor LHRH.

Entre los primeros ejemplos de antagonistas no péptidos del receptor LHRH está la estructura 4-oxotieno [2, 3-b] piridina, que fue descrita por Cho et al. en J. Med. Chem . 41, 4190-4195 (1998) . Aunque estos compuestos, tales como por ejemplo el T-98745 tienen una alta afinidad con el receptor, su solubilidad en agua es muy pobre y su biodisponibilidad es baja. Con base en esta estructura líder, se han realizado numerosos desarrollos más, los ejemplos de los cuales que pueden mencionarse son las publicaciones de las solicitudes internacionales de Patente WO 95/28405, WO 96/24597, WO 97/14697 y WO 97/41126. La síntesis de las tieno [2, 3-d] pirimidina-2, -dionas como antagonistas oralmente disponibles del receptor LHRH es descrita por S. Sasaki et al., en Med. Chem . , 46, 113-124 (2003) .

Los nuevos l-arilmetil-5-aril-6-metiluracilos son descritos por Z. Guo et al., en J. Med. Chem . , 47, 1259-1271 (2004). La preparación de N- [ (hetero) arilmetil ] -benceno-sulfonamidas como potentes antagonistas no péptidos del receptor LHRH se describe en la solicitud de Patente WO 03/078398. La solicitud de Patente WO 02/11732 describe a las pirrolidinas tricíclicas como antagonistas del receptor LHRH. Las piridin-4-onas sustituidas como antagonistas del receptor LHRH se describen en la WO 03/13528 y las 1,3,5-triacina-2, , 6-trionas en la WO 03/11839.

La síntesis y las actividades biológicas de los derivados A de la eritromicina que tienen actividad antagónica del receptor LHRH, son descritas por J. T. Randolph et al., en J. Med. Chem . , 47(5), 1085-1097 (2004). Los derivados seleccionados muestran una actividad oral sobre el nivel de LH en el modelo de ratas castradas.

Los derivados de quinolina como antagonistas no péptidos del LHRH son descritos por ejemplo en la solicitud de Patente WO 97/14682. Las 2-arilindolas sustituidas se describen inter alia en los documentos WO 97/21435, WO 97/21703, WO 98/55116, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 00/04013 como antagonistas del receptor LHRH. Las aza-2-arilindolas sustituidas correspondientes se reivindican, inter alia, en los documentos WO 99/51231, WO 99/51596, WO 00/53178 y WO 00/53602 como antagonistas del receptor LHRH. No se describen los datos biológicos o biofísicos ventajosos de estos compuestos.

La Patente EP 0 679 642 Bl describe compuestos heterocíclicos fusionados como antagonistas del receptor LHRH. Sin embargo, la estructura básica de la tetrahidrocarbazola no es el tema materia de la invención aquí descrita.

Los ácidos carboxílicos de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazola son descritos en la Patente EP 0 239 306 Bl como antagonistas de la prostaglandina. Tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico al receptor de LHRH. La Patente US 3,970,757 describe derivados de tetrahidrocarbazola como agentes antisecretores gástricos. Sin embargo, tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico del receptor LHRH de este tipo de estructura. Las Patentes EP 603 432 Bl y US 5,708,187 describen derivados de tetrahidrocarbazola como agonistas de 5-HT1 inter alia para el tratamiento de la migraña. Sin embargo, tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico al receptor LHRH. La solicitud de atente WO 2005/033099 A2 describe derivados de tetrahidrocarbazola como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV. Sin embargo, no se describe ni resulta obvio un efecto antagónico al receptor LHRH. No hay referencia de un efecto antagónico al receptor LHRH, y las estructuras descritas difieren de los compuestos de la presente invención. D.J. Davies et al. describen, en J. Med. Chem . , 41, 451-467 (1998) derivados de tetrahidrocarbazola que tienen un efecto agonista o antagónico a la melatonina. Sin embargo, tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico al receptor LHRH. Los derivados de tetrahidr?carbazola son descritos por S. J. Shuttleworth et al. en Bioorg. Med. Chem . Lett . 14, 3037-3042 (2004) como agonistas parciales del receptor B de neuromedina. Sin embargo, tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico del receptor LHRH. R. Millet et al., describe en Let ters in Peptide Science 6, 221-233 (1999) derivados de tetrahidrocarbazola como ligandos NKj./NK2. Las estructuras descritas difieren de los compuestos de la presente invención. Además, tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico del receptor LHRH. La síntesis de fase sólida de las 3-amino-3'-carboxitetrahidrocarbazolas está en Koppitz et al., THL (46(6), 911-914 (2005). Tampoco se describe ni resulta obvio un efecto antagónico del receptor LHRH.

Los derivados de tetrahidrocarbazola como antagonistas peptidomiméticos del receptor LHRH que tienen buena afinidad con el receptor se describen por ejemplo en la Solicitud de Patente WO 03/051873 (DE 101 64 564 Al). Las propiedades fisicoquímicas y metabólicas de estos compuestos, sin embargo, no los hacen adecuados de una manera óptima para una forma de dosificación oral.

Numerosas publicaciones proporcionan una panorámica del estado de desarrollo de los antagonistas de neuroquinina. G. Giardina et al., Idrugs 6(8), 758-772 (2003) , proporciona un panorama de la actual literatura de patentes. V. Leroy et al., Expert Opinión On Investiga tional Drugs 9(4), 735-746 (2000), y C. Swain et al., Annual Reports In Medicinal Chemistry 34, 51-60 (1999) describen el estado de desarrollo relativo a los antagonistas del receptor de neuroquinina, mientras que, por ejemplo, R.M. Navari et al., Cáncer Investiga tion 22(4) 569-576 (2004) describe los resultados de estudios clínicos en los que se emplearon antagonistas del receptor NK1 para controlar la emesis inducida por quimioterapia. R.G. Hill et al. describe en Pain, 523-530 (2003) antagonistas del receptor de neuroquinina como analgésicos potenciales, mientras que A. von Sprecher et al., en IDrugs 1(1), 73-91 (1998) describe antagonistas del receptor de neuroquinina como ingredientes activos potenciales para la terapia de inflamaciones y la artritis reumatoide. R. Millet et al. describe en Let ters in Peptide Science 6, 221-233 (1999) derivados de tetrahidrocarbazola como ligandos NK?/NK2. Las estructuras descritas difieren de los compuestos de la presente invención.

Objetivo de la invención. Ei objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que tengan biodisponibilidad oral mejorada y estabilidad metabólica mejorada, y que puedan emplearse para el tratamiento de condiciones patológicas mediadas por los GPCR's en mamíferos, y particularmente en humanos. Se pretende preferiblemente que los nuevos compuestos desplieguen su acción biológica vía una inhibición antagónica del receptor LHRH. Los nuevos compuestos están diseñados para ser adecuados para el logro del efecto deseado en una dosii icación que sea aceptable para su uso y dependiente de la dosis en una formulación oral. Para esto es necesario poder usar los nuevos compuestos como ingredientes farmacológicamente activos en un medicamento, en mamíferos o humanos.

El objetivo de la invención se alcanza de una manera sorprendente a través de proporcionar los nuevos derivados de tetrahidrocarbazola mejorados de la fórmula general (I) de abajo.

Descripción detallada de la invención. Un primer aspecto de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de tetrahidrocarbazola de la fórmula general (I) : donde: X3 es S u O, X2 y X3 son, independientemente uno del otro, otro 0 u H2 geminalmente enlazado.

Rl y R2 se seleccionan independientemente uno del otro de entre el grupo consistente de los radicales -H, arilo, alquilo y arilalquilo que son opcionalmente sustituidos en el grupo alquilo y/o arilo hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN y -O-alquilo, donde Rl y R2 son cada uno en particular un átomo de hidrógeno, R3 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, que son opcionalmente sustituidos hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -CO-0-R12, -C0-NR12R12', -OH, -0-R13, -O-C0-R13, -0-S02-0R12, -0-S02-R12, -S02-0R12, -S0-R12, -0-P0(0R12) (OR12' ) , -O-PO (NR12R12 ' ) 2, -0-C0-0-R13, -0-CO-NR12R12' , -0-CS-NR12R12 ' , -S-R12, NR12R12', -NH-C0-R13, -NH-S02-R12, -NH-C0-0-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH2, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro de entre el grupo consistente de H, -Hal, -CN, -C0NH2, -COOH, -CF3, -O-alquilo, -OCF3, -N02, y los radicales alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R9 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, uno arilo, uno heteroarilo, uno arilalquilo o uno heteroarilaLquilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno; RIO es un átomo de hidrógeno, o el radical -Rll, -C0-R11, -C0-0R11, -C0-NHR11, -C (NH) -NHR11, -S02-R11, o -S02-NHR11; Rll es un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -alquilo, -CF3, - OCF3, -OH, -O-alquilo, y -O- (CH2CH2-0) n-CH3; R8 es -C?-C6-alquil-arilo o -Ci-Cß-alquil-heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo es sustituido por hasta tres, i.e., por al menos uno, dos o tres sustituyentes, preferiblemente por un sustituyente, seleccionado independientemente de entre el grupo consistente de -O- (CH2CH2-0) n-CH3, -0-CO-R12, -O-CO-(CH2CH2-0)n-CH3, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -O-PO (OR12 ) (OR12 ' ) , -0-PO(NR12R12' )2, -0-CO-OR13, -0-CO-NR12R12 ' , y -O-CS-NR12R12', o donde, sin embargo, al menos: (i ) Xi es S, o (ii) RIO no es H, y Rll es un radical arilalquilo o heteroarilalquilo, que es sustituido en el grupo arilo o heteroarilo por uno o más sustituyentes, preferiblemente por uno, dos o tres sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de Hal, -CN, -alquilo, CF.)( -OCF3, -OH, -O-alquilo, y -O- (CH2CH2-0) n-CH3, R8 también asume los significados indicados para R3; R12 y R12' son, independientemente uno del otro, H, o un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo, o heteroarilo, preferiblemente hidrógenos, R13 se selecciona de entre un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroaril alquilo y heteroarilo, o es el grupo - (CH2CH2-0) n-CH3, y n es un entero entre 1 y 10, preferiblemente de 1 a 6.

Los términos indicados para la explicación de los compuestos de la fórmula general (I) tienen siempre los significados que siguen, a menos que se indique otra cosa en la descripción o en las reivindicaciones: el término "sustituido" significa que el radical o el grupo correspondiente tiene uno o más sustituyentes. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes, y se especifica una selección de varios sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente uno del otro y no necesitan ser idénticos. El término "no sustituido" significa que el grupo correspondiente no tiene sustituyente. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo correspondiente o no es sustituido o es sustituido por uno o más sustituyentes. El término "sustituido por hasta 3 sustituyentes" significa que el radical o grupo correspondiente es sustituido ya sea por uno o por dos o por tres sustituyentes.

El término "átomo de halógeno" o "sustituyente de halógeno" (Hal-) se refiere a uno, cuando sea apropiado, a una pluralidad, de átomo(s) flúor (F, fluoro), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro), o yodo (I, yodo). Las designaciones "dihalógeno", "trihal?geno" , y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes, donde cada sustituyente puede ser seleccionado independientemente de entre el grupo consistentes de flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa preferiblemente un átomo de flúor o cloro.

El término "alquilo" incluye, para los propósitos de la invención, hidrocarburos acílicos saturados o parcialmente insaturados que tienen átomos de carbono Cl-C12, que pueden ser de cadena recta, o ramificados. El término "alquilo" se refiere preferiblemente a cadenas de alquilo de 1 a 8, particularmente preferible de 1 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, tert-pentilo, 2- ó 3-metilpentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y octadienilo. El término "alquilo", de modo similar, significa un radical cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente del grupo de ciclo (C3-C8) alquilo. Los ejemplos de radicales cicloalquilo adecuados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctadienilo y otros. Además, el término "alquilo" incluye a los grupos cicloalquilalquilo, con preferencia por el radical ciclo (C3-C8) alquil- (C1-C4) alquilo. Los ejemplos de los mismos son ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexeniletilo. Por lo tanto, el término C?~C4-alquilo incluye al menos los siguientes grupos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, propenilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, y butenilo. Particularmente preferibles como C?-C4-alquilo, son isopropilo, sec-butilo, y ciclopropilmetilo.

Los radicales alquilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente también ser mono- o polisustituidos, donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y estar enlazados en cada una o en más de una posición deseada y posible del alquilo. En el caso de un radical alquilo mono-o polisustituido con halógeno, es preferible la sustitución con átomos de flúor y/o cloro. Los ejemplos de esos radicales son fluorometilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo .

"Arilo" se refiere a sistemas de hidrocarburo aromático qae tienen de 3 a 14, preferiblemente de 5 a 14 átomos de carbono, que también pueden estar fusionados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Los ejemplos de "arilo" son, inter alia, los fenilos, los naftilos y los antracenilos, pero también los indanilos, indenilos ó 1,2,3,4-tetrahidronaftilos; el fenilo es particularmente preferible para los propósitos de la presente invención. El radical arilo puede ser no sustituido u opcionalmente también ser mono- o polisustituido, donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y estar enlazados en cada una o en más de una posición deseada y posible del arilo.

"Heteroarilo" se refiere al radical cíclico aromático de 5-, 6- ó 7- miembros que comprende al menos 1, cuando sea apropiado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, preferiblemente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. El número de N átomos es preferiblemente de entre 0 y 3, y el de los átomos de oxígeno y azufre es de entre 0 y 1. El término "heteroarilo" también incluye los sistemas en los cuales el heterociclo es parte de un sistema bi- o policíclico, siendo posible que el enlazado del radical heteroarilo a los compuestos de la fórmula general (I) tenga lugar vía cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical heteroarilo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, indolilo, quinolinilo, e isoquinolinilo. Los radicales heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente también ser mono-o polisustituidos, donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y estar enlazados en cada una o en más de una posición deseada y posible del heteroarilo.

"Arilalquilo" o "heteroarilalquilo" se refiere a los radicales en los cuales el radical arilo o heteroarilo está enlazado vía un grupo Ci-Cg al compuesto de la fórmula general (I), donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo tienen los significados definidos arriba. Los grupos "arilalquilo" preferibles son los radicales fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente los radicales bencilo o feniletilo.

Un "sistema de anillo" se refiere a un sistema mono- o policíclico de 3 a 14, preferiblemente de 5 ó 6 a 14 átomos de anillo que pueden ser exclusivamente átomos de carbono. Sin embargo, el sistema de anillo también puede comprender 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en particular de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El sistema de anillo puede ser saturado, mono- o poliinsaturado o entera o parcialmente aromático, y en el caso de un sistema de anillo que consista de al menos dos anillos, los anillos pueden ser fusionados o espiro- o conectados de otra manera .

Como se mencionó arriba en conexión con la fórmula general (I), los compuestos de la invención, debido a que tienen al menos un centro de asimetría, pueden existir en la forma de sus racematos, en la forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en la forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier proporción deseada de mezcla de los estereoisómeros.

Los compuestos preferibles de la fórmula general (I) son aquellos que están en la configuración R en el átomo de carbono sustituido por -NH-CX3- y -CX2-NH, i.e., que tienen La fórmula general (I-a): Los compuestos particularmente preferibles de la fórmula general (I) son aquellos que están en la configuración R en el átomo de carbono sustituido por -NH-CX3- y -CX2-NH, en la configuración S en el átomo de carbono sustituido por -CX3-NH-, -R8 y -NR9R10, y de modo similar en la configuración S en el átomo de carbono sustituido por -NH-CX2-, -R3 y CX?~NRlR2, i.e., tienen la configuración S naturalmente ocurrente de los aminoácidos correspondientes en estos centros estéreo. Estos compuestos tienen la siguiente fórmula general (I-b) : Donde es posible, los compuestos de la invención pueden estar en la forma de tautómeros.

Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención de la fórmula general (I) que tienen uno o más centros de quiralidad y que ocurren como racematos o como mezclas de diastereómeros pueden ser fraccionados, a través de los métodos conocidos per se, en sus isómeros ópticos puros, i.e., enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención o sus bloques de construcción (aminoácidos) pueden tener lugar por separación de columna en las fases quiral o no quiral o por recristalización a partir de un solvente opcionalmente ópticamente activo o con el uso de un ácido o base ópticamente activo o por derivación con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y la subsecuente eliminación del radical .

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib), si tienen un grupo suficientemente básico, como por ejemplo una amina secundaria o terciaria, pueden ser convertidos en sales con ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) se forman preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido gulémico, o ácido aspártico. Las sales que se forman son, inter alia, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, metanosulfonatos, tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formatos, acetatos, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos y glutamatos. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden, además, ser un entero o un múltiplo no entero de uno.

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib), si tienen un grupo suficientemente ácido, como por ejemplo el carboxi, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, pueden ser convertidos con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, y los de bases orgánicas con etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, dibenciletilenodiamina y lisina. La estequeometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden, además, ser un entero o un múltiplo no entero de uno.

De igual modo es posible que los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) estén en la forma de sus solvatos y, en particular, de hidratos, que pueden obtenerse por ejemplo por cristalización a partir de un solvente o a partir de una solución acuosa. Además es posible que una, dos, tres o cualquier número de moléculas de solvato o de agua se combinen con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos.

Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden, a los que se llama formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica pueden diferir grandemente en sus propiedades físicas.

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) pueden existir en diversas formas polimórficas, y ciertas modificaciones pueden además ser metaestables . Todas estas formas polimórficas de los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) deben contemplarse como pertenecientes a la invención.

De igual manera es posible que los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) estén en la forma de cualquier profármaco deseado, como por ejemplo, esteres, carbonatos o fosfatos, en cuyos casos la forma de hecho biológicamente activa es liberada sólo a través del metabolismo.

Se sabe que las sustancias químicas se convierten en el cuerpo en metabolitos que pueden, donde es apropiado, provocar el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias, aún en forma más pronunciada.

Se sabe para las tioamidas (Xi =S) , por ejemplo (Casarett & Doull's "Toxicology, the Basic Science of Poisons", Capítulo 6: Biotransformation of Xenobiotics, CD. Klaassen, Ed. Mcgraw-Hill 2001; D.M. Clayton, Biochem. Soc. Trans., 1978, 6 (1), 94-96), que pueden ser metabolizadas S-óxidos de tioa ina. Estas sustancias también pueden obtenerse a través de la síntesis de las tioamidas correspondientes por oxidación con superóxido de hidrógeno (H202) (J.R. Cashman et al., J. Org. Chem., 1982, 47 (24), 4645-4650) . Por lo tanto, el compuesto 68 es oxidado por ejemplo a S-óxido de ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-flúor-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3-metilpentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico, y el compuesto 76 se oxida a S-óxido de ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-3-{ (S)-2-[2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino}-8-trifluorometil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico.

Los metabolitos correspondientes de los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib), especialmente con X?=S+-0", deben considerarse pertenecientes a la invención.

En este punto puede remarcarse además que el término "ligando receptor" o "ligando" pretende entenderse, para los propósitos de la presente invención, como referente a cualquier compuesto que aglutine de cualquier manera con un receptor (el receptor en la presente invención es un receptor GPCR, preferiblemente un receptor LHRH) e induzca cualquier activación, inhibición y/u otro efecto concebible en este receptor. El término "ligando" incluye por lo tanto a los agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas parciales y otros ligandos que causen un efecto en el receptor que sea similar al efecto de los agonistas, antagonistas o agonistas/antagonistas parciales. Los compuestos de la invención de las fórmulas generales ([, la y Ib) son preferiblemente antagonistas del receptor LHRH (receptor GnRH) .

Los compuestos preferibles de las fórmulas generales (I, la y Ib), para los propósitos de la presente invención, son aquellos en los que Xi es un átomo de S o S+-0", preferiblemente el átomo de S, y R8 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde estos radicales son opcionalmente sustituidos hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -C0-0-R12, -C0-NR12R12 ' , -OH, -0-R13, -0-C0-R13, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -S02-OR12, -S0-R12, -0-P0(0R12) (0R12' ) , -0-P0 (NR12R12 ' ) 2, -0-CO-0-R13, -0-CO-NR12R12' , -0-CS-NR12R12 ' , -S-R12, - NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-S02-R12, -NH-CO-0-R13, -NH-C0-NHR12, -NH-C(NH)-NH2, donde R12, R12 ' Y R13 tienen los significados arriba mencionados .

Otros compuestos preferibles de las fórmulas (I, la y Ib) , para los propósitos de la presente invención, son aquellos en los que: RIO es el radical -Rll , -CO-R11 , -CO-OR11, -CO-NHR11 , -C(NH)-NHR11 , -S02-RH , o -S02NHR11, Rll es un radical arilalquilo o heteroarilalquilo que es sustituido en el grupo arilo o heteroarilo por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de Hal, -CN, -alquilo, -CF3, -OCF3, - OH, -O-alqu lo, y -O (CH2CH2-0) n-CH3, y R8 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo que es opcionalmente sustituido hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, CN, -C0-0-R12, -CO-NR12R12 ' , -OH, -0-R13, -0-C0-R13, -0-S02-ORl2, -S02-OR12, -0-S02-R12, -S0-R12, -0-P0(0R12) (0R12' ) , -0-P0 (NR12R12 ' ) 2, -0-C0-0-R13, -0-CO-NR12R12' , -0-CS-NR12R12 ' , -S-R12, -N R12R12 ' , -NH-CO-R13, -NH-S0--R12, -NH-C0-0-R13, -NH-C0-NHR12 , -NH-C (NH) -NH2, donde R12, R12 ' y R13 tienen los significados que se indican arriba. otros compuestos preferibles de las fórmulas (I, la y Ib) para los propósitos de la presente invención son aquellos en los que R8 es cualquiera de -Ci-Ce-alquilarilo o -Ci-Ce-alquilheteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo es sustituido por de uno a tres" sustituyentes, preferiblemente por uno, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -0- (CH2CH2-0) n-CH3, -O-CO-(CH2CH2-0)n-CH3, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -O-PO (OR12) (0R12 ' ) , -0-PO(NR12R12' )2, -0-C0-0R13, -0-CO-NR12R12 ' , y -O-CS-NR12R121, donde R12, R12 ' y R13 tienen los significados que se indican arriba.

En una variante preferible de la presente invención, al menos uno, preferiblemente dos, de los radicales R4, R5, R6 y R7, preferiblemente R5 y R7, no son átomos de hidrógeno. Los radicales R5 y R7 son en particular seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo consistente de -H, -Hal, -CN, -CF3, -0-alquilo y -0CF3, y son preferiblemente -H, -Hal o CF3. Los compuestos particularmente preferibles son aquellos en los cuales R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 es cualquiera de -H o -Hal, y R7, independientemente de R5, es cualquiera de -Hal o CF3.

Otros compuestos preferibles de las fórmulas (I, la y Ib) para los propósitos de la presente invención, son aquellos en los cuales X2 y X3 son, cada uno, 0.

En una variante preferible de la presente invención, R3 es un radical C?-C6-alquilo, preferiblemente un radical C?-C4-alquilo.

Los compuestos preferibles para los propósitos de la presente invención son aquellos en los que Rl, R2, R9 y también R12 y R12', si están presentes, son cada uno un átomo de hidrógeno.

Otros compuestos preferibles de las fórmulas generales (I, la y Ib), son aquellos en los que R13 es un radical fenil-Ci-Cj-alquilo, o el grupo - (CH2CH2-0) n-CH3.

En los compuestos preferibles de las fórmulas (I, Ia y Ib), RIO tiene el significado de -C0R11, -CO-OR11 ó Rll, donde Rll tiene el significado que se indica arriba.

Otros compuestos preferibles de las fórmulas generales (I, la y Ib), son aquellos en los que Rll es un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido opcionalmente en el grupo fenilo por de uno a tres sustituyentes, preferiblemente por uno o dos, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -C?-C4-alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -O-Ci-Cj-alquilo y -O (CH2CH2-0) n-CH3.

Los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) de particular interés para los propósitos de la presente invención, son aquellos en los que: X] es cualquiera de O, S o S+-0". X? y X3 son cada uno O, Rl y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno, R3 es un radical Ci-Cß-alquilo, preferiblemente un radical C?-C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 es cualquiera de un átomo de hidrógeno o Hal, R7 es cualquiera de Hal o CF3, R9 es un átomo de hidrógeno, R10 es el radical -CO-R11 ó -CO-OR11 o el radical Rll, Rll es un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo opcionalmente por de uno a tres, preferiblemente por uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -C?-C4-alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -0-C?~ C4-alquilo y -0- (CH2CH2-0) n-CH3, y R8 es un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente de -0-(CH2CH2- 0)n-CH3, -0-CO-(CH2CH2-0)n-CH3, y -0-P0 (0R12 ) (0R12 ' ) , -0-C0-0R13, o, donde, sin embargo, al menos: (1) Xi es S, o (íi) Rll es un radical fenil-Ci-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo por al menos uno de los sustituyentes arriba mencionados, i.e., independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal,-C?-C4-alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -0-C?-C4-alquilo y -0- (CH2CH2-0) n-CH3, R8 es también un radical -C?-C6-alquilo, preferiblemente -C?-C4-alquilo, o un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, siendo los radicales opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente de -OH, -0-R13, y -NR12R12'; R12, R12' son, independientemente uno del otro, H o un radical -C?-C4-alquilo, bencilo o feniletilo, preferiblemente H; R13 se selecciona de entre un radical -C?-C -alquilo, fenil-C?-C4-alquilo y fenilo, o es el grupo (CH2CH2-0) n-CH3, y es preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, y n es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4.

Otros compuestos preferibles de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) son aquellos en los que el radical Xi es un átomo de azufre.

En particular, los siguientes compuestos de la fórmula general (I), o la (la), o la (Ib), deben considerarse como particularmente preferibles: Los compuestos en los que Xi es S o S+-0~, preferiblemente S, R3 y R8 son cada uno un radical C?~C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, o R5 es un átomo de hidrógeno y R7 es el grupo -CF3, RIO es el radical -C0-R11, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -OCF3, y -OCH3.

Los compuestos en los que Xi es 0, R3 es un radical C?~C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, o R5 es un átomo de hidrógeno y R7 es el grupo -CF3, RIO es el radical -C0-R11 o -C0-0R11 o el radical Rll, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo por uno o dos átomos de Hal, y R8 es un radical C?-C4-alquilo, bencilo o feniletilo, donde el radical fenilo es opcionalmente sustituido por -OH.

Los compuestos en los que Xi es S o S+-0", preferiblemente S, R3 es un radical C?-C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, RIO es el radical -C0-0R11, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo donde sea apropiado por uno o dos átomos de Hal, y R8 es un radical C?-C4-alquilo, bencilo o feniletilo, donde el radical fenilo es opcionalmente sustituido por -OH.

Los compuestos en los que Xi es 0 u S o S+-0~, preferiblemente 0 u S, R3 es un radical C?-C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, o R5 es un átomo de hidrógeno y R7 es el grupo -CF3, / RIO es el radical -C0-R11 o -C0-0R11, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo donde sea apropiado por uno o dos átomos de Hal, y R8 es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo por un radical -0-PO(OH)2.

Los compuestos más preferibles de la fórmula general (I) son los siguientes: { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilpropil-carbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil-propil Jcarbamato de 4-clorobencilo (1) , { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilpropil-carbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil-butil} -carbamato de 4-clorobencilo (2), { (S) -l-[ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-carbamoil)-6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil-butil ) carbamato de 4-clorobencilo (3), ( (S) -l-carbamoil-2-metil-butil) -amida de ácido (R)-6,8- dicloro-3- { (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3- metilpentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 carboxíli co (4) , ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) -amida de ácido (R)-6,8- dicloro-3-{ (S) -2- [ 2- (3-fluorofenil) -acetilamino] -3- metilpentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 carboxílico (5) , 10 { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-carbamoil) -6, 8- dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2- metil-butil }carbamato de 2-clorobencilo (6), 15. { (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tio-carbamoil- butilcarbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il- carbamoil] -metil-butil} -carbamato de bencilo (7), 4-{ (S) -3-benciloxicarbonilamino-3- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoil-20 2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- . carbazol-3-ilcarbamoil] -propil }-fenilcarbonato de bencilo (8), [ (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil-carbamoil) -6, 8- 5 dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2- (4-fosfono-oxifenil) -etil] -carbamato de bencilo (9), [ (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tio-carbamoil-butilcarbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- (4-hidroxifenil) -propil] -carbamato de bencilo (10), [ (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-carbamoil-6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-fosfonooxifenil) -propil] -carbamato de bencilo (11), [ (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil-carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-fosfonooxifenil ) -propil] -carbamato de bencilo (12), ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) -amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (13) , ( (S) -2-metil -1-tiocarbamoil-butil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- [ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -4- (4-hidroxifenil) -butirilamino] -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola -3-carboxílico (14), Fosfato de mono- (4- { (S) -3- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-1-tiocarbamoilbutilcarbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -propil} fenilo (15), ( (S) -l-carbamoil-2-metil-propil) -amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [3- (4-fluorofenil) -propionilamino] -3-metil-pentanoilamino} -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (16), trifluoracetato de (S) -5- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metil-propilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil] -5- [3- (4-fluorofenil) -propionilamino] -pentilamonio (17) , ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) -amida de ácido (S)-6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [3- (2-hidroxifenil) -propionilamino] -3-metilpentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (18) , { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2- [4-(2-{ 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] etoxi } etoxi) fenil] etil }-carbamato de bencilo (19) , ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3-( (S)-2-{3-[2- (2- { 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] -etoxi } etoxi) fenil] propio?ilamino}-3-metilpentanoilamino) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (20), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3- ( (S)-2-{2-[2-(2-{2-[2- (2-metoxietoxi) etoxi] -etoxi Jetoxi ) -fenil] acetilamino} -3-metil-pentanoilamino) -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (21), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3- [ (S) -2- [3- (2-fluorofenil) -propionilamino] -4- (4-hidroxifenil) -butirilamino] -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (22), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [3- (2-fluorofenil) propionilamino] -3-metil-pentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (23) , { (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butilcarbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- [4— (2-{2- [2— (2-metoxietoxi) etoxi] etoxi }-etoxi) fenil] propil }carbamato de bencilo (24), { (S) -1- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butilcarbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-metil-butil } -carbamato de bencilo (25), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 3-metilbencilo (26), { (S) -l-[ (R)-3-( (S)-l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil)-6,8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 2, 6-difluorobencilo (27), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-di cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 3, 5-difluorobencilo (28), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 3, 5-diclorobencilo (29), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 3-fluorobencilo (30), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-• dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2- metilbutil} carbamato de 2-fluoro-bencilo (31), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8- dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2- metilbutil } carbamato de 3-cloro-bencilo (32), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -8- cloro-6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- ilcarbamoil ] -2-metilbutil } -carbamato de 3, 5-difluorobencilo (33), • { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -8- cloro-6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- ilcarbamoil] -2-metilbutil Jcarbamato de 3-fluorobencilo (34), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -8- cloro-6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 2-fluorobencilo (35), [ (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8- dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-' hidroxifenil) propil] carbamato de 3-fluoro-bencilo (37), [ (S)-l-[ (R)-3- ( (S)-l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil)-6,8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazo1-3-ilcarbamoil] -3- (4-hidroxifenil) propil] carbamato de 2-fluorobencilo (38), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 2~ (2-fluorofenil) etilo (40), { (S) -1- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butilcarbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-metil-butil Jcarbamato de 2-fluorobencilo (41), ( (S) -1- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoiL-butilcarbamoil) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-metilbutil} carbamato de 3-fluorobencilo (42), [ (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-t?ocarbamoilbutil-carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-hidroxifenil)propil] -carbamato de 2-fluorobencilo (43), [ (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil-carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- ( 4-hidroxifenil ) propilj -carbamato de 3-fluorobencilo (45), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 3-metoxibencilo (47), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 4-fluorobencilo (48), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2- etilbutil} -carbamato de 2-metilbencilo (49), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 2, 3-dimetoxibencilo (50), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 2-metoxibencilo (51), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6, dicloro-3- { (S) -2- [2- (2-fluorofenil) etilamino] -3-metil-pentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (52), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil} carbamato de 2-trifluorometilbencilo (53), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil} -carbamato de 3-trifluorometilbencilo (54), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutilj-carbamato de 3-trifluorometoxibencilo (55), { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 2-trifluorometoxibencilo (56), { (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil-carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }carbamato de 4-fluorobencilo (57), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil) etilamino] -3-metil-pentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (58) , ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-meti1-pentanoilamino} -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (59) , { (S) -1- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butilcarbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil ] -2-met i lbutil }carbamato de 4-fluorobencilo (60), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (3-fluorofenil) etilamino] -3-metil-pentanoilam?no}-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (61), ( (S) -2-met?l-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-8-cloro-3-{ (S) -2- [ 2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (62), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil ) etilamino] -3-metil-pentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (63), { (S)-l-[ (R)-3- ( (S)-l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil)-8-cloro-6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-metil-butil Jcarbamato de 4-fluorobencilo (64), ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (65), ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-8-cloro-3-{ (S) 2- [2- (2, 4-difluorofenil) acetilamino] -3-metil-pentanoilam?no}-6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (66), ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil) etilamino] -3-metilpentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (67), ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino} -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (68), ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3-metil-pentañoilamino} -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-carboxílico (69) , ( (S) -2-ciclopropil-l-tiocarbamoiletil) amida de ácido (R) -3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoil-amino}-8-trifluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (70), ( (S) -2-ciclopropil-l-tiocarbamoiletil) amida de ácido (R)-3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-8-tri fluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (71) , ( (S) -2-ciclopropil-l-tiocarbamoiletil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3- { (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (72) , ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-3-{(S)-2- [2- (2, 6-d?fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoil-amino}-8-trifluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (73) , ( (S)-l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino}-8-trifluorometil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (74) , ( (S) -l-carbamoil-2-metilbuti 1) amida de ácido (R) -3- { (S) -2-[2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3-metilpentanoilamino } -8-trifluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (75) , ( (S) -2-metil-l--tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino } -8-trifluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (76) , ( (S) 2-ciclopropií-l-tiocarbamoiletil) amida de ácido (R)-8-cloro-3-{ (S)-2-[2-(2, 6-difluorofenil ) acetilamino] -3-metilpentanoilamino} -6-fluoro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (77) .

Los compuestos arriba mencionados, 4, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 30, 31, 34, 37, 45, 48, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 y 76 son además muy particularmente preferibles.

Los nuevos derivados de tetrahidrocarbazola de la invención, de las fórmulas generales (I, la y Ib), como se definen arriba, son ligandos GPCR. Por lo tanto, los compuestos antes mencionados de la invención son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de estados patológicos mediados por el GPCR, y de estados patológicos que pueden ser influenciados por modulación de este receptor, y por lo tanto tratados. Los compuestos de la invención pueden ser empleados en particular para la inhibición, i.e., como antagonistas, del receptor LHRH o de los receptores de la familia neuroquinina, especialmente el receptor NKi y/o el NK2, y son por lo tanto adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neoplásticas benignas y malignas, para el tratamiento y la prevención de la náusea y el vómito, por ejemplo como consecuencia de la quimioterapia emetogénica, para el tratamiento del dolor, las inflamaciones y las condiciones patológicas reumáticas y artríticas, en el control de la fertilidad masculina, para la terapia hormonal, en la terapia de reemplazo hormonal y para el tratamiento y/o control de la subfertilidad o la infertilidad femenina.

En el control de la fertilidad masculina, los compuestos de la invención provocan una reducción en la espermatogénesis. Es preferible la administración combinada con andrógenos, p. ej . , testosterona o derivados de testosterona, como por ejemplo, esteres de testosterona. En este caso los derivados de l testosterona pueden ser administrados por ejemplo por inyección, p. ej . , por inyección de administración intramuscular.

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) también pueden emplearse en la terapia hormonal femenina, por ejemplo para el tratamiento de desórdenes benignos dependientes de las hormonas tales como endometriosis, fibromas uterinos, miomas uterinos (leiomiomas uterinos), hiperplasia del endometrio, dismenorrea y sangrado uterino disfuncional (menorragia, met-rorragia) , cuando sea apropiado en combinación con otras hormonas, p. ej . , estrógenos ' y/o progestinas. Son particularmente preferibles las combinaciones de los antagonistas del receptor LHRH de la invención y agonistas parciales del estrógeno selectivos del tejido, tales como el raloxifene"".

Los compuestos de la invención también pueden emplearse en la terapia de reemplazo hormonal, por ejemplo para el tratamiento de los ataques de calor.

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) pueden además emplearse para controlar la fertilidad femenina, por ejemplo deteniendo el ciclo hormonal endógeno para la inducción controlada de la ovulación ("COS = estimulación ovárica controlada", siglas . en inglés) , y para el tratamiento de la esterilidad dentro de la competencia de las técnicas de reproducción asistida tales como la fertilización in vitro ("IVF") .

Por otra parte, los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas generales (i, la y Ib) también • son adecuados para la anticoncepción femenina. Por lo tanto, un antagonista del receptor LHRH de la invención puede ser administrado en los días 1 a 15 del ciclo femenino junto con estrógeno, preferiblemente con dosis muy bajas de estrógenos. En los días 16 a 21 del ciclo de la ingesta, se añade progestágeno a la combinación del * estrógeno y el antagonista del receptor LHRH. El antagonista del receptor LHRH de la invención puede ser administrado continuamente a través del ciclo. De esta manera es posible lograr una reducción en la dosis de hormona y por lo tanto una reducción en los efectos colaterales de los aumentos no fisiológicos de la hormona.

' Adicionalmente es posible lograr efectos ventajosos en las mujeres que sufren de síndrome de ovario poliquístico y de desórdenes dependientes del andrógeno tales como acné, seborrea e hirsutismo. También se espera un control mejorado del ciclo en comparación con los métodos de administración anteriores.

Otras indicaciones son la hiperplasia benigna de la próstata (BPH) , la protección gonadal durante la quimioterapia, las perturbaciones del desarrollo en la primera infancia, p. ej . , la pubertad precoz, el tratamiento de infecciones de VIH o SIDA y de desórdenes neurológicos o neurodegenerativos, ARC (complejo relacionado con el SIDA), sarcoma de Kaposi, tumores que se originan en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges (cf. documento WO 99/10764), demencia y enfermedad de Alzheimer.

Finalmente, los compuestos de la invención de las fórmulas (I, la y Ib) como se definieron arriba también pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades neoplásticas malignas dependientes de las hormonas, tales como cáncer premenopáusico del seno, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer cervical y cáncer de endometrio, ya que suprimen las hormonas esteroides endógenas sexuales, y además son adecuados para el tratamiento y la prevención de la náusea y el vómito, por ejemplo resultantes de la quimioterapia emetogénica, o para el tratamiento del dolor, las inflamaciones y las condiciones reumáticas y artríticas patológicas.

Los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas (I, la y Ib) como se definieron arriba son adecuados como ligandos GPCR, en particular de los antagonistas del receptor LHRH o de los antagonistas de los receptores de la familia de neuroquinina, para el tratamiento de las condiciones patológicas antes mencionadas para la administración a los mamíferos y en particular a los humanos, pero también para propósitos veterinarios, p. ej . , en animales domésticos y productivos, pero también en animales salvajes.

La administración puede tener lugar de una manera conocida, por ejemplo de manera oral o no oral, en particular tópica, rectal, intravaginal, nasal, o por inyecciones o implantación. Es preferible la administración oral .

Los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas (I, la y Ib) se convierten a una forma que puede ser administrada y se mezclan cuando es apropiado con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes y portadores se describen por ejemplo en Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, vol. 4, (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), 918 y sigs.; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und Angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 y sigs.; Dr. H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete", Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971.

La administración oral puede realizarse por ejemplo en forma sólida como tableta, cápsula, cápsula de gel, tableta cubierta, granulado o polvo, pero también en forma de una solución para beber. Los nuevos compuestos do la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba, pueden combinarse para la administración oral con excipientes y portadores fisiológicamente tolerados conocidos y de uso ordinario, tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, fécula, azúcares tales como, por ejemplo, manitol, metilcelulosa, lactosa, gelatina, agentes activos de superficie, estearato de magnesio, ciclodextrinas o con portadores, diluyentes, dispersantes, emulsificantes, lubricantes, conservadores y saborizantes no acuosos (p. ej . , aceites esenciales). Los compuestos de la invención también pueden ser dispersados en una composición microparticulada, p. ej . , nanoparticulada .

La administración no oral se realiza por ejemplo por inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular de soluciones suspensiones o emulsiones estériles acuosas u oleosas, por medio de implantes o a través de pomadas, cremas o supositorios. La administración como forma de liberación sostenida también es posible cuando sea apropiado. Los implantes pueden comprender materiales inertes, p. ej . , polímeros o silicones sintéticos biodegradables tales como, por ejemplo, goma de silicona.

La administración intravaginal es posible por ejemplo por medio de anillos vaginales. La administración uterina es posible por ejemplo por medio de diafragmas o de otros dispositivos intrauterinos adecuados. Adicionalmente se proporciona la administración transdérmica, en particular por medio de una formulación adecuada para este propósito y/o por medios adecuados, tales como, por ejemplo, parches.

Como ya se ha explicado arriba, los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) también pueden ser combinados con otros ingredientes farmacéuticos activos. Para los propósitos de la terapia de combinación, es posible administrar los ingredientes activos individuales de manera simultánea o por separado, en particular ya sea por la misma ruta (p. ej . , oralmente) o por rutas separadas (p. ej . , oralmente y como inyección).

Pueden estar presentes y ser administrados en cantidades . idénticas o diferentes en una dosis unitaria. También es posible usar un régimen particular de dosificación cuando esto parezca apropiado. De esta manera también es posible combinar unos con otros una pluralidad de los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) .

La dosificación puede variar dentro de una amplia proporción dependiendo del tipo de indicación, la severidad del desorden, el modo de administración, la edad, el género, el peso corporal y la sensibilidad del sujeto a tratar. Está dentro de la capacidad de la persona • experimentada el determinar una "cantidad farmacológicamente efectiva" de la composición farmacéutica combinada. La administración puede tener lugar en una sola dosis o en una pluralidad de dosis separadas.

Una dosis adecuada es, por ejemplo, desde 0.001 * mg hasta 100 mg del ingrediente activo, i.e., al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, la y Ib) y, cuando sea apropiado, un ingrediente activo adicional, por kilogramo de peso corporal del paciente.

De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la presente invención incluye las composiciones farmacéuticas arriba descritas que comprenden uno o más de los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y IB) arriba descritas y, cuando sea apropiado, portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas particularmente preferibles son aquellas que comprenden al menos uno de los nuevos compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y IB) arriba mencionadas, en particular al menos uno de los compuestos 1 a 77 específicamente mencionados arriba, con particular preferencia por los compuestos 4, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 30, 31, 34, 37, 45, 48, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 y 76 en esta conexión. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención es posible que también estén presentes otros ingredientes farmacéuticos activos, además de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, la y Ib) arriba definidas .

En las composiciones farmacéuticas de la invención, al menos uno de los nuevos compuestos de la invención (I) como se definió arriba está presente en una cantidad farmacológicamente efectiva, preferiblemente en una dosis unitaria, p. ej . , la dosis unitaria antes mencionada, específica y preferiblemente en una forma de administración que haga posible la administración oral.

En otro aspecto, la presente invención proporciona adicionalmente los compuestos de las fórmulas 5 generales (I, la y Ib) como se definieron arriba para su uso como medicamentos. Como ya se explicó arriba, los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) actúan como ligandos de GPCR, en particular como antagonistas del receptor LHRH, y son por lo tanto particularmente adecuados 0 para usarse como medicamentos. Los compuestos de la invención los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) , para su uso como medicamentos, se proporcionan preferiblemente Dará su administración para el tratamiento o el alivio de las indicaciones médicas antes mencionadas o 5 para la anticoncepción.

Los compuestos de tetrahidrocarbazola preferibles de la invención de los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba para su uso como p medicamentos, son a su vez los compuestos que han sido mencionados arriba como compuestos preferibles y particularmente preferibles, especialmente los compuestos . preferibles de la invención 1 a 77 específicamente mencionados y, a menos que ya se incluyan en los mismos, 5 los compuestos de la invención que se mencionan en los ejemplos.

Con referencia a las composiciones farmacéuticas ' que comprenden a los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) , y con referencia al uso de los compuestos de los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) como medicamentos, debe mencionarse lo que ya se ha dicho en conexión con el uso de los propios nuevos compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) , en ' relación con los posibles usos y administraciones.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de tetrahidrocarbazola de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la GPCR, donde el receptor de GPCR es preferiblemente el receptor LHRH, y los compuestos de la invención actúan preferiblemente como antagonistas del receptor LHRH.

De acuerdo con ello, en otro aspecto la presente invención proporciona el uso de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba, o de una composición farmacéutica correspondiente, para producir un medicamento que actúe como antagonista del receptor LHRH, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades neoplásticas benignas y malignas, para el control de la fertilidad masculina, para terapia hormonal, para terapia de reemplazo hormonal, para estimulación ovárica controlada en el contexto de la fertilización in vitro (IVF), para el tratamiento y/o el control de la subinfertilidad y la infertilidad femeninas, y para la anticoncepción femenina. La terapia hormonal en conexión con esto incluye, inter alia, el tratamiento de la endometriosis, los leiomiomas uterinos, los fibromas uterinos y la hiperplasia benigna de la próstata (BPH) . En lo que se refiere a otras indicaciones y explicaciones de las indicaciones relativas al aspecto actual de la presente invención, deben mencionarse las declaraciones hechas arriba concernientes al primer aspecto de la invención, i. e., a los compuestos de la invención de las propias fórmulas generales (I, la y Ib), y las declaraciones que ahí se dan.

Los compuestos de la invención no son sólo adecuados para el tratamiento o la terapia de esas condiciones patológicas, sino que también son igualmente adecuados para la prevención o la profilaxis, y el alivio (p. ej . , a través de la supresión de los síntomas) de estas condiciones patológicas o enfermedades.

La presente invención proporciona, en otro aspecto, el uso de un compuesto (I) de la invención para 5 producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades neoplásticas benignas y malignas, y para tratamiento . hormonal. Los compuestos preferibles y particularmente preferibles de la invención para este uso, son los compuestos que ya se han mencionado en lo anterior como ID compuestos preferibles o particularmente preferibles de la invención de las propias fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba. Los compuestos muy particularmente . preferibles también son los compuestos 1 a 77 que se mencionan aquí arriba de manera específica. 1 De modo similar, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un medicamento para el tratamiento de las condiciones patológicas mediadas • por la GPCR, caracterizándose el procedimiento por el uso 0 de al menos un compuesto de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) o de una composición farmacéutica correspondiente. Para este aspecto de la invención, también se citan las explicaciones que se dan arriba referentes a los compuestos preferibles y particularmente preferibles de 5* la invención, y concernientes a las condiciones patológicas específicas gue pueden ser tratadas, prevenidas o aliviadas con la composición farmacéutica producida con el uso de los compuestos de la invención.

Además, la presente invención proporciona un método para el control de la fertilidad masculina o para la anticoncepción femenina, que comprende la administración a un sujeto, preferiblemente a un mamífero y de manera particularmente preferible a un humano, de una cantidad efectiva para el control de la fertilidad masculina o de la anticoncepción femenina de al menos un compuesto de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib), cuando sea apropiado en combinación con otro ingrediente activo. De modo similar, aquí aplican las explicaciones que se dan arriba concernientes a otros aspectos de la presente invención relacionados con los compuestos preferibles y particularmente preferibles de la invención, y las explicaciones relativas a la dosificación, a la administración, etc.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de las condiciones patológicas mediadas por GPCR. El método comprende la administración de al menos un compuesto (I) de la invención como se definió arriba, en una cantidad farmacéuticamente efectiva, a un mamífero y en particular a un humano, en los casos en los que sea necesario ese tratamiento. Como ya se explicó arriba en lo que concierne a los nuevos compuestos (I) de la invención, y a las composiciones farmacéuticas de la 5 invención, depende del conocimiento experto de una persona experimentada el determinar una cantidad farmacéuticamente efectiva, dependiendo de los requerimientos específicos del caso individual. La forma preferible de administración es la administración oral. Como ya se explicó arriba, también 0, se proporciona la administración de uno o más de los compuestos (I) de la invención en combinación con al menos otro ingrediente activo. Las explicaciones que se dan referentes a los aspectos de arriba de la presente invención, relativos a los compuestos preferibles y 5 particularmente preferibles y a las condiciones patológicas específicas que pueden ser tratadas, aliviadas o prevenidas, también aplican para el método de tratamiento aquí mencionado. Los compuestos particularmente preferibles para este aspecto también son los compuestos 1 a 77. 0 Además, la presente invención también se refiere . a un método para inhibir en un paciente a las GPCR's, en particular al receptor LHRH o a un receptor de la familia de neuroquinina, que comprende la administración de una -5 cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba, cuando sea apropiado en combinación con otro ingrediente activo como se define arriba, a un paciente (mamífero, y en particular humano) que requiere ese tratamiento. Los compuestos preferibles y particularmente preferibles de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) son una vez más idénticos a los compuestos preferibles y particularmente preferibles mencionados arriba con referencia a los otros aspectos de la presente invención, especialmente los compuestos 1 a 77. Las explicaciones de arriba concernientes a las condiciones patológicas que pueden ser tratadas con la administración de los compuestos de la invención, preferiblemente a través de su efecto antagónico al receptor LHRH, también aplican al método de tratamiento de la invención que aquí se describe.

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) como se definen arriba, pueden prepararse, por ejemplo, de la siguiente manera: primero, los compuestos de la invención pueden ser sintetizados preparando la estructura central de tetrahidrocarbazola que se muestra, donde esta estructura opcionalmente protegida de tetrahidrocarbazola ya contiene a los sustituyentes R4 a R7, cuando sea apropiado como precursores o en forma protegida.

La estructura central de tetrahidrocarbazola se obtiene, por ejemplo, a través de una síntesis de indola de Fischer, conocida per se. Para este propósito, un derivado de ciciohexanona adecuadamente sustituida, que se proporciona donde sea apropiado con grupos protectores, se condensa con el derivado de fenilhidracina particular deseado que sea del mismo modo adecuadamente sustituido y, donde sea apropiado, se proporcione con grupos protectores (p. ej . , como es descrito por Britten & Lockwood, J. Chem . Soc . Perkin Trans . I 1974, o por Maki, et al, Chem . Phar .

Bull , 1973, 21, 240). La estructura de ciciohexano es sustituida en la posición 4,4' por los radicales -COOH y - NH2 o, donde sea apropiado, por los precursores (protegidos) de los mismos. La estructura de fenilhidracina es sustituida donde sea apropiado por los radicales R4 a R7.

Los derivados de fenilhidracina gue no estén disponibles comercialmente pueden ser preparados por procedimientos conocidos para la persona experimentada. Los isómeros de posición resultantes donde sea apropiado en la condensación del derivado de ciciohexano y del derivado de fenilhidracma pueden ser separados por métodos cromatográficos como, por ejemplo, por HPLC.

Los radicales R10R9NCHR8CX3NH- y R?R2NCX?CHR3NHCX2- en principio pueden ser introducidos y modificados de varias formas, dependiendo de su naturaleza, a través de . procedimientos conocidos por la persona experimentada, como se indica por ejemplo en la solicitud de Patente WO 03/051837 por medio de los ejemplos y de las explicaciones generales.

Otro procedimiento para sintetizar los compuestos • de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib), es el siguiente: primero se prepara una estructura tripéptida básica acoplando tres aminoácidos adecuados, el primer aminoácido AA1 comprende al radical R3 como cadena lateral y el tercer aminoácido AA3 comprende al radical R8 o a un precursor de R8 como cadena lateral, mientras que el • aminoácido "de enmedio" AA2 es un ácido 3-amino-2, 3, 4, 9- tetrahidro-l-H-carbazola-3-carboxílico (que se abrevia Thc) . La estructura puede ser sustituida de manera correspondiente, dependiendo del patrón de sustitución del compuesto de la invención resultante que se desee, por los radicales R4 a R7, donde sea apropiado en la forma de sus precursores o de forma protegida. El acoplamiento péptido puede ser realizado por procedimientos conocidos para la persona experimentada, p. ej . , en la fase sólida o líquida. Entonces pueden emprenderse las modificaciones del patrón de sustitución, tales como la "desprotección" de los radicales particulares.

El siguiente esquema ilustra el acoplamiento de los aminoácidos por ejemplo en la fase sólida: AS "-fmoc donde R* es -C0-0 bencilo (i.e., Z) o cualquier grupo protector, p. ej . , Fmoc, donde R8* es cualquiera de - C?-C6-alquilarilo o -C?-C6-alquilheteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo es sustituido por hasta tres grupos OH, preferiblemente por uno, o R8* también puede, en correspondencia con las definiciones que se dan para R8 - tener el significado de R3.

El procedimiento se ilustra al detalle abajo, para el ejemplo de las síntesis de fase sólida y de fase líquida y para los ejemplos específicos 1 a 77.

Métodos generales para sintetizar los compuestos , de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) Los compuestos de la invención de las fórmulas I, la y Ib se sintetizan ya sea por síntesis convencional en solución, o bien total o parcialmente en una fase sólida.

MÉTODO ÍA. Síntesis en fase sólida de peptidomiméticos de LHRH. Las síntesis específicas de los compuestos que se detallan en los ejemplos tuvieron lugar en una fase sólida, usando el sintetizador semiautomático SP 650 (de Labortec) . El programa estándar se muestra en la Tabla 1 de abajo: Tabla 1 : Programa para el sintetizador SP 650 (de Labortec) La eliminación del grupo protector Fmoc tiene lugar en este caso con 20% de piperidina y 1% de DBU en DMF durante 5 minutos. El procedimiento se realiza un total de tres veces durante 5 minutos cada una.

Se usaron DMF y 2-propanol como soluciones de lavado. El acoplamiento del primer aminoácido Fmoc tiene lugar con HOBt y DIC en DCM y DMF (v/v = 1:1).

El acoplamiento de los demás aminoácidos Fmoc se realiza en HATU y HOAt (solución 0.5M en DMF) en presencia de DIPEA.

MÉTODO lAa. Acoplamiento del primer aminoácido AA1 (sintesis de Fmoc-AA1-resina) Pretratar 1 mmol de Fmoc-resina [Fmoc-2,4-dimetoxi-4 ' - (carboximetiloxi) -bencidrilamina enlazada con la resina de poliestireno sustituida con aminometilo (malla 200-400; 0.55 mmol/g] de acuerdo con el programa del sintetizador, eliminar el grupo protector Fmoc, añadir 1 mmol de Fmoc-aminoácido AA1 (Fmoc-NH-CHR3-C00H) , 2 mmol de HOBt en DCM y DMF (v/v = 1) y 3 mmol de DIC, agitar a TA durante 3 h y luego lavar de acuerdo con el programa.

METODO lAb. Acoplamiento del segundo aminoácido AA2 (sintesis de Fmoc-AA2-AA1-resina) 5. Pretratar 1 mmol de F-moc-AA^resina de acuerdo con el programa, añadir 2 mmol de Fmoc-aminoácido AA? (Fmoc-Thc-OH) , 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0.5M en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar a TA durante 4-6 h. Revisar el pH durante la reacción y ajustar a pH 8-9 0 añadiendo DIPEA. Después de que el acoplamiento es . completo, realizar los pasos de lavado de acuerdo con el programa .

Método lAc. Acoplamiento del tercer aminoácido 5 AA3 (sintesis de Z-AA3-AA2-AA1-resina) Pretratar 1 mmol de E,moc-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, añadir 2 mmol de Z-aminoácido Z-AA3 (bencil-0-CO-NH-CRH8*-COOH) , 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0.5M en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar a TA durante 4-6 h. Revisar el pH durante la reacción y ajustar a pH 8-9 añadiendo DIPEA. Después de que el acoplamiento es completo, realizar los pasos de lavado de acuerdo con el programa. 5 MÉTODO lAd. Acoplamiento del tercer aminoácido AA3 (sintesis de Fmoc-AA3-AA2-AA1-resina) Pretratar 1 mmol de Fmoc-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, añadir 2 mmol de Fmoc-aminoácido Z-AA3 (Fmoc-NH-CRH8*-C00H) , 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0.5M en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar a TA durante 4-6 h. Revisar el pH durante la reacción y ajustar a pH 8-9 añadiendo DIPEA. Después de que el acoplamiento es ' completo, realizar los pasos de lavado de acuerdo con el programa .

MÉTODO lAe. Modificación de Fmoc-AA3-AA2AA1- resina: introducción de un residuo de terminal Z (reacción con Z-Cl) Pretratar 1 mmol de Fmoc-AA3-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, agitar 2 mmol de Z-cloruro, 4 mmol de DIPEA y cantidades catalíticas de DMAP durante 3 h y luego realizar los pasos de lavado de acuerdo con el programa.

MÉTODO lAf. Introducción de un residuo terminal RIO donde RIO es la reacción de -CO-R11- con Rll-COOH Pretratar 1 mmol de Fmoc-AA3-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, agitar 3 mmol de Rll-COOH de ácido carboxílico, 3 mmol de HOBt y 4 mmol de DIC durante 3 h y luego realizar los pasos de lavado de acuerdo con el 5 programa .

MÉTODO lAg. Introducción de un residuo terminal RIO donde RIO es -CO-ORll, y si es apropiado, modificación de R8* a reacción de R8 con R-OSu 10 Pretratar 1 mmol de Fmoc-AA3-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, agitar 3 mmol de R-Osu, 5 mmol de DIPEA y cantidades catalíticas de DMAP durante 3 h y luego lavar de acuerdo con el programa. Si R8* tiene un grupo OH 15 libre, es posible la conversión de este grupo OH a -O-CO-O- R13, en cuyo caso Rll y R13 son radicales idénticos.

MÉTODO lAh . Introducción de un residuo terminal RIO donde RIO es la reacción de Rll con RIO-yoduro (RIO-I) 20. Pretratar 1 mmol de Fmoc-AA3-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, agitar 1 mmol de R10-I, 3 mmol de bicarbonato de sodio durante 3 h y luego lavar de acuerdo con el programa. 25 MÉTODO IBa . Introducción del residuo de ácido fosfórico en el grupo OH de hTyr, por ejemplo, en la cadena R8* lateral Lavar 1 mmol de R10-AA3-AA2-AA1-resina 2x con DCM, suspender en DCM, añadir 2 mmol de cloruro de bis (dimetilamida) de ácido fosfórico, 2 mmol de DMAP y 3 mmol de DBU o DIPEA y agitar a TA durante 4-6 h, y luego lavar de acuerdo con el programa.

MÉTODO lBb. Introducción de Fmoc-Tyr- (PO(OBzl) -OH) -OH Pretratar 1 mmol de Fmoc-AA2-AA1-resina de acuerdo con el programa, añadir 2 mmol de E?moc-Tyr- (PO (OBzl ) -OH) -OH, 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0.5M en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar a TA durante 3 h. Revisar el pH durante la reacción y ajustar a pH 8-9 añadiendo DIPEA. Después de que el acoplamiento es completo, realizar los pasos de lavado de acuerdo con el programa.

MÉTODO 2. Sintesis de fase sólida de tioamidas La síntesis se basa, por ejemplo, en H. Takuta et al., J. Org. Chem . 1989, 54, 4812 y Majer et al., Biochem & Biophys . Res . Commun . 1988, 150, 1017.

El primer acoplamiento tiene lugar a través del método lAa.

La conversión de la carboxamida a la tioamida tiene lugar con un reactivo de Lawesson, de la siguiente manera: agitar 1 mmol de Fmoc-AA-resina y 2 mmol de reactivo de Lawesson en 20 ml de tolueno seco a temperatura de baño de 90-100°C durante 7 h, filtrar la resina con succión y lavar en el embudo 5x alternativamente con DCM y MeOH caliente.

El subsecuente acoplamiento del segundo y el tercer aminoácidos tiene lugar a través de los métodos lAb-g y IB.

MÉTODO 3A. Eliminación de las carboxamidas de la resina El péptido-resina es secado al vacío a 40°C máximo antes de la eliminación. Típicamente, se usan de 10-15 ml de solución de eliminación por gramo de péptido.

Para este propósito se agita 1 mmol de péptido- resina en una mezcla de 0.5 ml de agua y 15 ml de TFA a temperatura de baño de 40°C durante 2 h. La resina es filtrada con succión y lavada con poco TFA, y la solución de TFA resultante es concentrada bajo vacío de bomba de 5 diafragma.

El producto crudo oleoso es purificado por HPLC de preparación - ver el método 4. 10. MÉTODO 3B. Eliminación de las tioamidas de la resina El péptido-resina es secado al vacío a 40°C máximo antes de la eliminación. Normalmente se usan de 10-15 15 ml de solución de desdoblamiento por gramo de péptido.

Es necesaria la adición de EDT como expulsor en la eliminación de las tioamidas. 20 1 mmol de péptido-resinas es agitado en una mezcla de 0.5 ml de agua/0.5 ml de EDT/15 ml de TFA a • temperatura de baño de 40-50°C durante 2-3 h. La resina es filtrada con succión y lavada con poco TFA, y la solución de TFA resultante es concentrada bajo vacío de bomba de 25 diafragma. El producto crudo es purificado por HPLC de preparación - ver el método 4.

MÉTODO 3C. Eliminación de una carboxamida de la resina e hidrólisis simultánea del residuo bis (dimetilamida) de ácido fosfórico Análogo al método 3A. Para completar la hidrólisis, después de un tiempo de reacción de 2 h se añade 1 ml más de agua y se continúa la agitación a 40°C durante 60 min. Luego la resina es filtrada con succión y lavada con poco TFA, y finalmente la solución de TFA resultante es concentrada bajo vacío de bomba de diafragma. El producto crudo es purificado por HPLC de preparación - ver el método 4.

MÉTODO 3D . Eliminación de una tioamida de la resina e hidrólisis simultánea del residuo bis (dimetilamida) de ácido fosfórico Análogo al método 3B. Para completar la hidrólisis, después de un tiempo de reacción de 2-3 h se añade 1 ml más de agua y se continúa la agitación a 40°C durante 60 min. Luego la resina es filtrada con succión y lavada con poco TFA, y finalmente la solución de TFA resultante es concentrada bajo vacío de bomba de diafragma. El producto crudo es purificado por HPLC de preparación - ver el método 4.

MÉTODO 4. Purificación de los productos crudos por HPLC de semipreparación Sistemas analíticos y de semipreRaración de Shimadzu; columna 250-50. LiChrospher® 100, RP18 (12 µm) de Merck; proporción de flujo de 60 ml/min.

Eluentes : A = 970 ml de agua + 30 ml de ACN + 1 ml de TFA B = 300 ml de agua + 700 ml de ACN + 1 ml de TFA Detector UV de 220 nm. Todos los productos se aislaron por lixiviación de gradiente.

Los productos crudos se disuelven en el eluente B (DMF añadido para productos de baja solubilidad) y son purificados en porciones en la columna (p. ej . , disolver 500 mg de producto crudo en 15 ml de S y separar en una porción) . En este caso las condiciones de separación dependen de la secuencia péptida y de la naturaleza y cantidad de las impurezas y se establecen de antemano en la columna analítica.

Un gradiente típico es: 60% de B - 100% de B en 30 minutos.

Si los productos crudos son mezclas de diastereoisómeros, se separan a través de este método.

Las fracciones aisladas son revisadas por HPLC analítico. El ACN y el TFA se remueven en evaporador giratorio, y el concentrado acuoso remanente es liofilizado.

MÉTODO 5. Sintesis de fase liquida de { (S) -1- [ (R) -6 , 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil- carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] - 2- metil-butil} -carbamato de bencilo (7), MÉTODO 5A. Sintesis de ( (S) -l-carbamoil-2- metilbutil) carbamato de tert-butilo (Boc-Ile-NH2) 10 mmol de hidrocloruro de (S) -H-Ile-NH2 se mezclaron con 20 mmol de solución acuosa de carbonato de " sodio. A la solución acuosa se le añadió lentamente por goteo una solución de 11 mmol de Boc20 en dioxano a TA, y la mezcla de reacción se agitó a TA durarte otros 0 min. El producto crudo precipitado fue luego filtrado con succión, suspendido en agua y ajustado hasta un pH ácido por adición por goteo de ácido clorhídrico en proporción de 20%. El producto crudo fue de nuevo filtrado con succión, lavado con agua y secado sobre P4O?o al vacío a 50°C.

Producción de 85%, p.f. 167°C (lit. 166°C) MÉTODO 5B. Sintesis de ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilb til) -carbamato de tert-butilo (Boc-lie tioamida) La síntesis se basó, por ejemplo, en H. Takuta et al., J. Org. Chem . 1989, 54, 4812 y Majer et al., Biochem & Biophys . Res . Commun . 1988, 150, 1017.

Se suspendieron 10 mmol de (S) -Boc-Ile-NH2 en 50 ml de THF, se añadieron 6 ml de reactivo de Lawesson, y la mezcla se agitó a TA durante 20 h. La suspensión se convirtió en una solución clara. La solución de la reacción fue finalmente concentrada bajo vacío de bomba de diafragma .

El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna (DCM + etil acetato = 9:1).

Producción de 88.9%, p.f. 131°C (lit. 132°C) .

MÉTODO 5C. Sintesis de (S) -2-amino-3-metilpentanamida (H-Ile tioamida) Se agitaron 10 mmol de (S)-Boc lie tioamida en 40 ml de DCM y 10 ml de TFA a TA durante 4 h. La solución de la reacción fue finalmente concentrada bajo vacío de bomba de diafragma, y el residuo resultante fue mezclado con 50 ml de agua, ajustado a pH 8 con solución concentrada de amoniaco y finalmente extractado 5x con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución saturada de cloruro de sodio, secados sobre sulfato de sodio y filtrados, y el filtrado fue concentrado bajo vacío de bomba de diafragma.

Producción de 87.5% (sólido amarillo).

MÉTODO 5D Sintesis de ácido (R/S) -3- ( (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-metilpentanoilamino) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxilico (Z- (S) -Ile- (R/S) - (6 , 8-C1) -Thc-OH) 10 mmol de (R/S) -H- ( 6, 8-C1) -The, 12 mmol de (S)- • Z-Ile-OSu, 30 mmol de DIPEA y una punta de espátula de DMAP se pusieron en 50 ml de DMF y se agitaron a temperatura de baño de 80°C durante 4 h. La mezcla resultante fue luego concentrada bajo vacío de bomba de diafragma, y el residuo fue mezclado con agua, acidificado con ácido clorhídrico diluido y extractado con etil acetato. Luego la fase • orgánica fue lavada con solución saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo vacío de bomba de diafragma.

Producción de 11.9 g de mezcla de diastereómero (mezcla de 1:1).

MÉTODO 5E. Sintesis de { (S) -1- [ (R) -6,8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butilcarbamoil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il-ilcarbamoil] -2-metil-butil}- carbamato de bencilo (7) ( (S) -Z-Ile- (R) - (6,8-Cl) -The- (S) - lie-tioamida) ' 3 mmol de Z-Ile- (R/S) - (6, 8-C1) -Thc-OH, 3 mmol de H-(S)-Ile tioamida, 3 mmol de HATU y 15 mmol de DIPEA se calentaron n 5 ml de DMF en un microondas a 100°C máximo y a 150 watts máximo durante 3 min. La solución de reacción fue diluida con eluente B y separada en 2 porciones en una columna de HPLC de preparación (ver método 4) .

Producción de diastereómero 1 = 19% de HPLC, 98.5% de pureza (compuesto 7) Producción de diastereómero 2 = 17.7% de HPLC, 95% de pureza MÉTODO 6. Sintesis de ejemplo de amidas sustituidas en la terminal C en solución de ácido (S) -2-{ [ (R/S) -3- ( (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-metilpentano-ilamino) -6 , 8-dicloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carbonil] amino} -3-metilpentanoico ( (S) -Z-Ile- (R/S) -(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH) + R1-NH-R2 1 mmol de (S) -Z-Ile- (R/S) - (6> 8-C1) -The- (S) -Ile-OH (*) se suspendió n 5 ml de DMF, y se añadieron 1.1 mmol de R1-NH-R2, 1.2 mmol de PyBop y 3 mmol de NMM, y se agitó la mezcla a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío de bomba de diafragma y se purificó por HPLC de preparación (ver método 4). El producto obtenido aquí es (S) -Z-Ile- (R/S) - (6, 8-C1) -The- (S) -Ile-NR1R2.

(*) La síntesis de (S) -Z-Ile- (R/S) - (6, 8-C1) -Thc-(S)-Ile-OH puede realizarse sobre una fase sólida con resina de cloruro de 2-clorotritilo (1.37 mmol/g - Alexis Biochemicals 120-002-0000) . El primer acoplamiento se realiza en DMC en presencia de DIPEA, y el segundo y tercero acoplamientos en analogía con los métodos lAb + lAc + lAg. La eliminación tiene lugar como en el método 3A, y la purificación como en el método 4.

MÉTODO 7. Reacción del reactivo de Lawesson con R10-AA3-AA2-AA1-NH2. Método alternativo para la tiación de secuencias con la función de terminal C de amida cuando AA2 es un bloque de construcción The.

Se disuelve 1 mmol de R10-AA3-AA-AA1-NH2 en 40 ml de tolueno seco, se añade a TA 1 mmol de reactivo de Lawesson, se agita la solución a una temperatura de baño de 80°C durante 3-4 h, y la mezcla .de reacción se concentra bajo vacío de bomba de diafragma. El residuo es fraccionado por HPLC de preparación en analogía con el método 4.

MÉTODO 8. Preparación de éteres de alquilarilo por reacción de Mitsunobu Los éteres de alquilarilo se preparan a partir de los compuestos OH correspondientes con la adición de PPh3 y DEAD (Mitsunobu et al., J. Am . Chem . Soc . , 1972, 94, 679).

El modo general de preparación de las invenciones de la invención se describe abajo una vez más, indicando los pasos y métodos apropiados del procedimiento: a) Primero se acopla a la resina el AA1 protegida con Fmoc a través del método lAa b) Donde sea apropiado tiene lugar la conversión en una tioamida en un segundo paso, a través del método 2 15 0 c) Después de la eliminación del grupo protector, el producto obtenido a partir del paso a o b se hace • reaccionar con el aminoácido 2 protegido, el derivado de The apropiadamente sustituido, a través del método lAb: 3 d) Después de la eliminación del grupo protector, el producto obtenido a partir del paso c se hace reaccionar con el tercer AA protegido: donde: R* = Z = -CO-O-bencilo (en el método lAc) o R* = Fmoc (en el método lAd) , y R8* es -C?-C6-alquilarilo o -C?-C6-alquilheteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo es sustituido hasta por tres grupos OH, preferiblemente por uno, o R8* también puede - de acuerdo con las definiciones dadas para R8 - tener el significado de R3. e) Donde R* = Fmoc, el producto obtenido en el paso d es inicialmente desprotegido y el grupo terminal de mino libre es entonces hecho reaccionar para introducir el radical RIO: Dependiendo de la naturaleza de RIO, se usan diferentes procedimientos: 15 (i) método lAf para RIO = -CO-R11; reacción con Rll-COOH (íi) método lAg para RIO = -CO-ORll; reacción con Rll-OSu; en este caso es igualmente posible, si R8* tiene un grupo OH libre, que este grupo sea convertido en -O-CO-20 0-R13, en cuyo caso Rll y R13 son radicales idénticos. (íii) método lAh para RIO = -Rll; reacción con RIO-yoduro (R10-I) f) En el paso opcional f es posible, donde es 25. apropiado, también convertir a R8* en R8, p. ej . , a través de: (i) introducir un radical de ácido fosfórico en R8 a través de la conversión de un grupo OH como en el paso del método lAe; (ii) introducir un radical -CO-0-bencilo (Z) en R8 a través de la conversión de un grupo OH como en el paso del método lAe; g) Luego el tripéptido es eliminado de la resina por uno de los métodos 3A, 3B, 3C ó 3D, y es purificado por el método . h) Si también son necesarias otras modificaciones de R8 ó Rll, estas pueden tener lugar ahora, p. ej . , la introducción de éteres de alquilo de los correspondientes compuestos de OH como en el paso del método 8.

Los compuestos de la invención que se mencionan en los Ejemplos 1 a 15 y 16 a 77 fueron preparados como se indica abajo al detalle a través de los métodos 1-8 definidos arriba. La caracterización analítica de los compuestos de la invención se realizó por espectroscopia y/o por espectrometría de masa.

Los químicos y solventes empleados se obtuvieron comercialmente de los proveedores acostumbrados (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, et.) o fueron sintetizados por los procedimientos conocidos por la persona experimentada.

Para las representaciones de ejemplo que se indican abajo, usualmente se emplearon bloques de construcción quiral en forma enantiopura. En el caso del precursor de tetrahidrocarbazola, se empleó el bloque de construcción racémica. Los productos finales fueron purificados por HPLC de semipreparación y caracterizados en la forma de diastereómeros puros.

Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la, Ib), especialmente los compuestos 1 a 77, se nombraron usando el software AutoNom 2000 (ISIS™/extracción 2.5; MDL) .

La invención se explicará al detalle por medio de los siguientes ejemplos, sin estar sin embargo restringida a estos ejemplos.

Lista de abreviaturas usadas . p.ej. por ejemplo DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno HOBt 1-hidroxibenzotriazola Fmoc 9-fluoroenilmetoxicarbonilo Boc tert-butoxicarbonilo Z benciloxicarbonilo Z-Cl cloruro de benciloxicarbonilo Boc20 dicarbonato de di-tert-butilo Bzl bencilo AA aminoácido EDT 1, 2-etanoditiol DEAD azodicarboxilato de dietilo DIC N, N ' -diisopropilcarbodiimida DCC N, N ' -dicicloexilcarbodiimida HATU hexafluorofosfato de N,N,N',N'- tetrameti1-0- (7-azabenzotriazol-l- il) uronio HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazola PyBop hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) triprrolidinofosfonio OSu N-hidroxisuccinimidilo DIPEA diisopropiletilamina DMAP N, N ' -dimetilaminopiridina DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno NMM N-metilmorfolina TFA ácido trifluoroacético DCM diclorometano DMF N,N' -dimetilformamida DMA N, N ' -dimetilacetamida ACN acetonitrLlo THF tetrahidrofurano Me metilo MeOH metanol Reactivo de 2, 4-disulfuro de 2, 4-bis (4- Lawesson metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetano The ácido 3-amino-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazola-3-carboxílico Ala alanina (ilo) Val valina (ilo) lie isoleucina (ilo) Leu leucina (ilo) Gin glutamina (ilo) Asn asparagina (ilo) Tyr tirosina (ilo) hTyr homo-tirosina (ilo) Arg arginina (ilo) Lys lisina (ilo) TA temperatura ambiente p.f. punto de fusión ml mililitro min minuto h hora ELISA prueba inmunoabsorbente de enzima enlazada HEPES ácido N- (2-hidroxietil)piperacina-N' 2-etanosulfónico DMEM medio Eagles modificado de Dulbecco RÍA prueba inmune de radio LHRH hormona de liberación de hormona luteinizante LH hormona luteinizante NK1 neuroquinina 1 NK2 neuroquinina 2 EJEMPLOS .

Ejemplo 1 : { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilpropil-carbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil-propil } carbamato de 4-clorobencilo (1) Se obtuvieron 0.275 g de 1 iniciando a partir de 3 mmol de resina, Fmoc-Val-OH (AA1 y AA3) , Fmoc- (6,8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y carbonato de 4-clorobencil 2,5-dioxopirrol?din-1-ilo a través de los métodos generales lAa, b, d, g, 3A y 4. Producción: 0.275 g (14.44% de la teoría) XH-NMR (DMS0-d6, 300K, 500 MHZ): d = 11.33 (S, ÍH); 7.40-7.02 (m, 10H) ; 4.94 (d, 1H); 4.75 (d, ÍH) ; 4.15 (dd, ÍH) ; 3.87 (dd, ÍH) ; 3.02 (d, ÍH); 2.87 (d, ÍH) ; 2.82-2.68 (m, 2H) ; 2.12 (m, ÍH) ; 1.95 (m, ÍH) ; 1.87 (m, ÍH) ; 0.88-0.72 (m, 12H) ppm ESI-MS: encontrado: 664.1 (M+H+) /calculado: 663 g/mol Ejemplo 2 { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilpropil-carbamoil) -6, 8-d?cloro-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-met il-butil} -carbamato de 4-clorobencilo (2) Se obtuvieron 0.190 g de 2 iniciando a partir de 2.5 mmol de resina, Fmoc-Val-OH (AA1 ) , Fmoc-Ile-OH (AA3) , Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y carbonato de 4-clorobencil 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo a través de los métodos generales lAa, b, d, g, 3A y 4. Producción: 0.190 g (10.64% de la teoría) 1H-NMR (DMSO-d6, 300K, 500 MHZ) : d = 11.33 (s, ÍH) ; 7.38-7.03 (m, 9H) ; 4.94 (d, ÍH) 4.7 (d, ÍH); 4.15 (dd, ÍH) ; 3.87 (dd, ÍH) ; 2.98 (d, ÍH) 2.88 (d, ÍH); 2.78-2.55 (m, 3H) ; 2.1 (m, ÍH) ; 1.95 (m, ÍH) 1.62 (m, ÍH) ; 1.33 (m, ÍH) ; 1.03 (m, ÍH) ; 0.75 (m, 12H) ppm ESI-MS: encontrado: 678.2 (M+H+) / calculado: 663 g/mol Ejemplo 3: { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-* carbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- ilcarbamoil] -2-metil-butil } carbamato de 4-clorobencilo (3) Se obtuvieron 0.155 g de 3 iniciando a partir de 2.5 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1 y AA3) , Fmoc- (6,8- dicloro) -Thc-OH (AA2) y carbonato de 4-clorobencil 2,5- dioxopirrolidin-1-ilo a través de los métodos generales lAa, b, d, g, 3A y . Producción: 0.155 g (8.85% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 500 MHZ) : d = 11.35 (s, ÍH, indola NH) ; 7.4-7.03 (3m, 4H, 3H, 3H); 4.96, 4.7 (2d, 2H, C5H6-CH2_) ; 4.18 (dd, ÍH) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 2.98, 2.88 (2d, 2H, CH2) ; 2.77, 2.71, 2.62, 2.12 (4m, 4H, CH2-CH2) 1.82 (m, ÍH) ; 1.64 ( , ÍH) ; 1.45-1.3 (m, 2H); 1.05 (m, 2H) ; 0.84 (d, 3H, CH3) ; 0.82 (d, 3H, CH3) ; 0.79 (t, 3H, CH3) ; 0.73 (t, 3H, CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 692.2 (M+H+) / calculado: 691 g/mol Ejemplo 4: ( (S) -l-carbamoil-2-metil-butil) -amida de ácido (R) -6,8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3- metilpentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 carboxílico (4) 10 Se obtuvieron 0.995 g de 4 iniciando a partir de 7.0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1 y AA3) , Fmoc- (6,8- dicloro) -Thc-OH (AA2) y ácido 2-fluorofenilacético a través de los métodos generales lAa, b, d, f, 3A y 4. 15 Producción: 0.995 g (19.64% de la teoría) ^-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHZ): d = 11.35 (s, ÍH, indola NH) ; 8.12 (s, ÍH) ; 7.82 (d, ÍH) ; 7.40 (s, ÍH) ; 7.29-7.23 (m, 2H) ; 7.20-7.13 (m, 20. 3H) ; 7.12-7.06 (m, 3H) ; 4.12 (m, 2H) ; 3.47, 3.21 (2d, 2H, CH2); 2.99, 2.94 (2d, 2H, CH2); 2.79, 2.68 (2m, 2H, CH2); 2.59 (m, ÍH); 2.12 (m, ÍH) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.33 (m, 2H) ; 1.01 (m, 2H) ; 0.80-0.71 (4m, 12H, 4 CH3) ppm 25 ESI-MS: encontrado: 660.3 (M+H+) / calculado: 659.251 g/mol Ejemplo 5: ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) -amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (3-fluorofenil) -acetilamino] -3-metilpentanoilamino} -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 carboxílico (5) Se obtuvieron 0.185 g de 4 iniciando a partir de 3.0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1 y AA3) , Fmoc- (6,8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y ácido 2-fluorofenilacético a través de los métodos generales lAa, b, d, f, 3A y 4. Producción: 0.185 g (11% de la teoría) XH-NMR (DMSO-dd, 300K, 600 MHZ) : d = 11.2 (s, ÍH, indola NH) ; 8.17 (d, ÍH, NH) ; 8.07 (s, ÍH, NH) ; 7.36 (s, ÍH) ; 7.35-7.22 (m, 2H) ; 7.12-7.0 (m, 6H) ; 4.12-4.07 (m, 2H) ; 3.55, 3.45 (2d, 2H, C6H5F-CH2) ; 3.4, 3.0 (2d, 2H, CH2, The) ; 2.85 (m, ÍH) ; 2.75-2.68 (m, ÍH); 2.35-2.28 (m, ÍH) ; 2.1-2.0 (m, ÍH) ; 1.65 (m, ÍH) ; 1.45 (m, ÍH) ; 1.32 (m, ÍH) ; 1.15-1.0 (m, 2H) ; 0.82-0.7 (m, 7H) ; 0.5-0.4 (d, t, 6H, CH3) ppm. ESI-MS: encontrado: 660.3 (M+H+) / calculado: 659 g/mol Ejemplo 6: { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil- carbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- ilcarbamoil] -2-metil-butil }carbamato de 2-clorobencilo (6) Se obtuvieron 0.255 g de 6 iniciando a partir de 3.0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1 y AA3) , Fmoc- (6,8- dicloro) -Thc-OH (AA2) y carbonato de 2-clorobencil 2,5- dioxopirrolidin-1-ilo a través de los métodos generales lAa, b, d, g, 3A y . Producción: 0.255 g (14.72% de la teoría) ^-NMR (DMSO-d6, 300K, 500 MHz) d = 11.35 (s, ÍH, indola NH) ; 7.75 (s, ÍH, NH) ; 7.4 (d, ÍH, NH); 7.35-7.2 (m, 6H) ; 7.1-7.05 (m, 2H) ; 5.05, 4.82 (2d, 2H, C5H6-CH2) ; 4.18 (dd, ÍH) ; 3.9 (dd, ÍH) ; 2.98, 2.88 (2d, 2H, CH2) ; 2.8, 2.72, 2.62, 2.12 (4m, 4H, CH2-CH2) 1.75 (m, ÍH) ; 1.62 (m, ÍH) ; 1.45-1.25 (m, 2H) ; 1.05 (m, . 2H) ; 0.68 (m, 12H, CH3) ppm.

ESI-MS: encontrado: 692.2 (M+H+) /calculado: 691. g/mol Ejemplo 7: { (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-• tiocarbamoil-butilcarbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il-carbamoil] -metil-butil} -carbamato de bencilo (7) Se obtuvieron 0.126 g de 7 iniciando a partir de 5.0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Z-Ile-OH (AA3) y Fmoc- (6, 8-d?cloro) -Thc-OH (AA2) a través de los métodos generales lAa, 2, lAb, c, 3B y . Producción: 0.126 g (3.38% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz): d = 11.38 (s, ÍH, indola NH) ; 9.71, 9.32 (2s, 2H, CS-NH2) ; 7.73 (s, ÍH) ; 7.36 (s, 1H1; 7.30-7.11 (3m, 8H) ; 4.96, 4.69 (2d, 2H, C5H6-CH2) ; 4.46 (dd, ÍH) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 2.98, 2.88 (2d, 2H, CH2) ; 2.77, 2.71, 2.62, 2.12 (4m, 4H, CH2-CH2) 1.77 (m, ÍH) ; 1.64 (m, ÍH) ; 1.50 (m, ÍH) ; 1.34 (m, ÍH) ; 1.04 (m, 2H) ; 0.84 (d, 3H, CH3) ; 0.82 (d, 3H, CH3) ; 0.79 (t, 3H, CH3) ; 0.73 (t, 3H, CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 674.2 (M+H+) /calculado: 673 g/mol Como se explicó arriba, el compuesto 7 también se sintetizó en fase líquida por el método 5 (A-E) .

Ejemplo 8: 4-{ (S) -3-benciloxicarbonilamino-3- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -propil}- fenilcarbonato de bencilo (8) Se obtuvieron 0.125 g de 8 iniciando a partir de 3.5 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Fmoc-hTyr-OH (AA3) , Fmoc- (6, 8-d?cloro) -Thc-OH (AA2) y clorocarbonato de bencilo, a través de los métodos generales lAa, b, d, e, 3A y 4. Producción: 0.125 g (3.92 % de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz) : d = 11.41 (s, ÍH, indola NH) ; 7.77 (s, ÍH, NH) ; 7.54 (d, ÍH) ; 7.48-7.29 (m, 10H) ; 7.22-7.05 (3m, 9H) ; 5.25 (s, 2H, OCOOCH2-C6H5) ; 4.96, 4.68 (2d, 2H, C6H5-CH2-OCON) • 4.18 (dd, ÍH) ; 3.92 (dt, ÍH) ; 3.00, 2.92 (2d, 2H, CH2) 2.74 (m, 2H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.46 (m, ÍH) ; 2.08 (m, ÍH) 1.79-170 (m, 3H) ; 1.37 (m, ÍH) ; 1.01 (m, ÍH) ; 0.83 (d, 3H, CH-CH3) ; 0.73 (t, 3H, CH2-CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 856.1 (M+H+) /calculado: 855 g/mol ' Ejemplo 9: [ (S)-l-[ (R)-3-( (S)-l-carbamoil-2- metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-?l-carbamoil] -2- (4-fosfonooxifenil) -etil] - carbamato de bencilo (9) Se obtuvieron 0.112 g de 9 iniciando a partir de 1.3 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Z-Tyr-OH (AA3) y Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) a través de los métodos generales lAa, b, d, c, IBa, 3C y 4. Producción: 0.112 g (9.98% de la teoría) ^-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz) : d = 11.39 (s, ÍH, indola NH) ; 7.98 (s, ÍH) ; 7.45(d, ÍH) ; 7.42 (s, ÍH) ; 7.37 (s, ÍH) ; 7.32-7.28 (m, 3H) ; 7.17-7.12 (m, 6H) ; 7.10 (m, ÍH) ; 7.02 (d, 2H) ; 4.90, 4.73 (2d, 2H, C6H5- CH2); 4.26 (m, ÍH) ; 4.19 (m, ÍH) ; 2.94 (m, 2H) 2.83 (m, 1H) ; 2.73 (m, ÍH) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.20 (m, ÍH) 2.06 (m, ÍH) ; 1.73 (m, ÍH) ; 1.41 (m, ÍH) ; 1.05 (m, ÍH) 0.84 (d, 3H, CH-CH3) ; 0.79 (t, 3H, CH2-CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 788.2 (M+H+) /calculado: 787 g/mol Ejemplo 10: [ (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tio-carbamoilbutilcarbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- (4-hidroxifenil) propil] carbamato de bencilo (10) Se obtuvieron 0.45 g de 10 iniciando a partir de 4.4 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Fmoc-hTyr-OH (AA3) , Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y clorocarbonato de bencilo a través de los métodos generales lAa, 2, lAb, d, e, 3B y 4. Producción: 0.45 g (19.47% de la teoría) XH-NMR (DMS0-d6, 300K, 600 MHz) : d = 11.41 (s, ÍH, indola NH) ; 9.71 (s, ÍH, CS-NH- CH); 9.28, 9.12 (2s, CS-NH2) ; 7.67 (s, ÍH) ; 7.41 (d, 2H) ; 7.37 (s, ÍH); 7.32-7.28 (m, 4H) ; 7.17-7.15 (m, 3H) ; 6.83 • (d, 2H) ; 6.61 (d, 2H) ; 4.96, 4.65 (2d, 2H, C6H5-CH2) ; 4.44 (dd, ÍH) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 3.02, 2.88 (2d, 2H, CH2) ; 2.76 (m, 2H); 2.62 (m, ÍH) ; 2.46 (m, ÍH) ; 2.35 (m, ÍH) ; 2.09 (m, ÍH) ; 1.79-1.74 (m, 3H) ; 1.48 (m, ÍH) ; 1.02 (m, ÍH) ; 0.83 (d, 3H, CH-CH3); 0.74 (t, 3H, CH2-CH3) ppm • ESI-MS: encontrado: 738.1 (M+H+) /calculado: 737 g/mol Ejemplo 11: [ (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil- carbamoil-6, 8 -dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3- ilcarbamoil] -3- (4-fosfonooxifenil) -propil] -carbamato de bencilo (11) Se obtuvieron 1.511 g de 11 iniciando a partir de 10.0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Z-hTyr-OH (AA3) y Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) a través de los métodos generales lAa, b, c, IBa, 3C y 4. Producción: 1.511 g (18.37% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz): d = 11.39 (s, ÍH, indola NH) ; 7.75 (s, ÍH) ; 7.49 (d, ÍH); 7.42 (s, ÍH) ; 7.35-7.30 (m, 4H) ; 7.21-7.16 (m, 3H), 7.14 (d, ÍH); 7.11 (s, ÍH) ; 7.02 (m, 4H) ; 4.96, 4.69 (2d, 2H, C6H5- CH2); 4.18 (dd, ÍH) ; 3.92 (dt, ÍH) ; 3.00, 2.94 (2d, 2H, CH2) ; 2.75 (m, 2H) ; 2.56 (m, ÍH) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.09 (m, ÍH) ; 1.75 (m, 3H) ; 1.38 (m, ÍH) ; 1.05 (m, ÍH) ; 0.83 (d, 3H, CH-CH3) ; 0.75 (t, 3H, CH2-CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 802.0 (M+H+) /calculado: 801 g/mol Ejemplo 12: [ (S)-l-[ (R) -6,8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutilcarbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamo?l] -3- (4-fosfonooxifenil) -propil] -carbamato de bencilo (12) Se obtuvieron 0.079 g de "12 iniciando a partir de 10.0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Fmoc-hTyr-OH (AA3) , Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y clorocabontao de bencilo a través de los métodos generales lAa, 2, lAb, d, e, IBa, • 3D y 4. Producción: 0.079 g (0.96% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz) : d= 11.41 (s, ÍH, indola NH) ; 9.70, 9.29 (2s, 2H, CS-NH2); 7.73 (s, ÍH) ; 7.44 (d, ÍH) ; 7.37 (s, ÍH) ; 7.33- * 7.27 (m, 4H); 7.20-7.14 (m, 3H) ; 7.07-7.03 (m, 4H) ; 4.96, 4.66 (2d, 2H, C6H5-CH2) ; 4.44 (dd, ÍH) ; 3.92 (dt, ÍH) ; 3.01, 2.91 (2d, 2H, CH2) ; 2.74 (m, 2H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.44 (m, 2H) ; 2.09 (m, H) ; 1.79 (m, 2H) ; 1.48 (m, ÍH) ; 1.03 (m, ÍH) ; 0.83 (d, 3H, CH-CH3); 0.75 (t, 3H, CH2-CH3) ppm " ESI-MS: encontrado: 818.1 (M+H+) /calculado: 817 g/mol Ejemplo 13: ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3- metilpentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-* carboxílico (13) Se obtuvieron 0.437 g de 13 iniciando a partir de 4.00 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1 y AA3) , Fmoc- (6,8- dicloro) -Thc-OH (AA2) y ácido 2-fluorofenilacético a través de los métodos generales lAa, 2, lAb, d, f, 3B y 4.

Producción: 0.437 g (15.61% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz) : d = 11.37 (s, ÍH, indola NH) ; 9.69, 9.21 (2s, 2H, CS-NH2) ; 8.06 (d, ÍH) ; 7.82 (s, ÍH) ; 7.37 (s, ÍH) ; 7.29- 7.23 (m, 2H); 7.17 (m, 2H) ; 7.09 (m, 2H) ; 4.46 (dd, ÍH) ; 4.15 (dt, ÍH); 3.45, 3.18 (2d, 2H, CH2) ; 2.97, 2.89 (2d, 2H, CH2) ; 2.77 (m, ÍH) ; 2.68 (m, ÍH) ; 2.56 (m, ÍH) ; 2.12 (m, ÍH); 1.71-1.59 (m, 2H) ; 1.44 (rn, ÍH) ; 1.35 (m, ÍH) ; 1.02 (m, 2H); 0.81 (d, 3H, CH-CH3) ; 0.78-0.75 (m, 6H, 2CH3) ; 0.73 (t, 3H, CH2-CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 676.2 (M+H+) /calculado: 675 g/mol Ejemplo 14 : ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- [ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -4- (4-hidroxifenil) -butirilamino] -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazola-3-carboxílico (14) Se obtuvieron 0.632 g de 14 iniciando a partir de 4.5 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Fmoc-hTyr-OH (AA3) , Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y ácido 2- • fluorofenilacético, a través de los métodos generales lAa, 2, lAb, d, f, 3B y 4.

Producción: 0.632 g (17.61% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz) : d = 11.37 (s, ÍH, indola NH) ; 9.67, 9.14 (2s, 2H, CS-NH2); 9.13 (br.s, ÍH, OH); 8.29 (d, ÍH) ; 7.84 (s, ÍH) ; 7.38 (s, ÍH) ; 7.31 (d, ÍH) ; 7.26 (m, ÍH) ; 7.21-7.08 (2m, 4H) ; 6.79 (d, 2H) ; 6.60 (d, 2H) ; 4.43 (dd, ÍH) ; 4.13 (d, ÍH) ; 3.45, 3.22 (2d, 2H, CH2) ; 2.99, 2.96 (2d, 2H, CH2) ; 2.76-2.72 (m, 2H) ; 2.58 (m, ÍH) ; 2.42 (m, ÍH) ; 2.33 (m, ÍH) ; 2.09 (m, ÍH) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.65 (m, ÍH) ; 1.42 (m, ÍH) ; 0.99 (m, ÍH) ; 0.79 (d, 3H, CH2-CH3) ; 0.73 (t, 3H, CH2-CH3) ppm ESI-MS: encontrado: 740.2 (M+H+) /calculado: 739 g/mol Ejemplo 15: Fosfato de mono- (4-{ (S) -3- [ (R) -6, 8-dicloro-3~ ( (S) -2-meti1-1-tiocarbamoilbutilcarbamoil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- [2- (2-fluoro-fenil) acetilamino] propil } fenilo (15) Se obtuvieron 0.129 g de 15 iniciando a partir de 3.3 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AA1) , Fmoc-hTyr-OH (AA3) , Fmoc- (6, 8-dicloro) -Thc-OH (AA2) y ácido 2-fluorofenil-acético a través de los métodos generales lAa, 2, lAb, d, f, IBa 3D y 4. Producción: 0.129 g (4.6% de la teoría) XH-NMR (DMSO-d6, 300K, 600 MHz): 5 d = 11.38 (s, ÍH, indola NH) ; 9.7, 9.15 (2s, 2H, CS-NH2); 8.32 (d, ÍH) ; 7.9 (s, ÍH) ; 7.38 (s, ÍH) ; 7.33-7.0 (m, 11H); 4.42 (dd, ÍH) ; 4.17 (d, ÍH) ; 3.47, 3.22 (2d, 2H, CH2) ; 2.99, 2.96 (2d, 2H, CH2) ; 2.77-2.67 (m, 2H) ; 2.6-2.35 . (m, 2H); 2.1 (m, ÍH) ; 1.8 (m, 2H) ; 1.65 (m, ÍH) ; 1.43 (m, 10 ÍH) ; 0.99 (m, ÍH) ; 0.79 (d, 3H, CH2-CH3) ; 0.73 (t, 3H, CH2- CH3) ppm.

ESI-MS: encontrado: 820.0 (M+H+) /calculado: 819 g/mol 15. Los datos acerca de las demás representaciones de ejemplo de compilan en la Tabla 2 de abajo.

Tabla 2 : Modalidades de ejemplo con secuencia sintética y datos MS 0 II . Demostración del efecto antagónico de LHRH de los compuestos de la invención.

II.1A. Prueba de aglutinación ligando-receptor LHRH (preparaciones de membrana) Prueba Se realizaron experimentos heterólogos de competencia usando preparaciones de la membrana de células de pituitaria de rata que expresan con fuerza de manera natural al receptor LHRH. El ligando usado en este caso fue el [125] [D-Trp6] -LHRH en una concentración de 0.05 nM. El [D-Trp6] -LHRH no etiquetado se usó en una concentración de 1 µM, o la sustancia de prueba se usó en la concentración deseada, para la competencia. Después de un tiempo de incubación de 90 minutos a 4°C, el ligando de unión fue medido por cintilación (Halmos et al., Proc . Na ti . Acad. Sci . USA, 1996, 93, 2398) .

Evaluación El resultado obtenido fue la proporción de porcentaje de ligando de unión del control (ver en la Tabla 3 el resultado para los compuestos seleccionados) . Los valores de EC50 se calcularon por análisis de regresión no lineal de las gráficas de competencia.

Tabla 3 : Resultados de la prueba de aglutinación ligando-receptor LHRH, valores EC50 y Ki para las sustancias seleccionadas .

Las Figuras 1-7 muestran las gráficas de medición de competencia de la prueba de aglutinación ligando-receptor LHRH con el [12b] [D-Trp6] -LH-RH y las sustancias seleccionadas (7, 48, 66, 67, 68, 75 y 76).

II. IB. Prueba de aglutinación ligando-receptor LHRH (células LTK transfectadas) Materiales : Se compró ] 5I-Triptorelin [ 125I- ( D) -Trp6-GnRH ] en Biotrend (Colonia , Alemania ) . La actividad específica fue en cada caso de 2. 13 Ci/mmol .

Todos los otros quími cos se compraron en fuentes comerciales en la mayor pureza disponible .

Cultivo de células: Se cultivan células LTK transfectadas en medio DMEM (Invitrogen Life Technologies, Alemania) con penicilina (100 Ul/ml), estreptomicina (0.1 mg/ml) y glutamina (0.01 mol/l) y 10% de suero de becerro fetal (FCS; Invitrogen Life Technologies, Alemania) sobre charolas plásticas de cultivo de tejido (Nunc, Alemania, 245 x 245 x 20 mm) .

Prueba : 80% de las charolas confluentes de cultivo celular se lavan dos veces con 50 ml de salina regulada con fosfato (PBS) y luego se separan con solución 0.01 M de EDTA. Las células se perlan por centrifugación a 200xg durante 5 min en una centrífuga de laboratorio (Kendro, Alemania) . La perla de células es resuspendida en 3 ml de medio de aglutinación (DMEM; 10 nM de Hepes; 0.5% de BSA; 0.1% de NaN3; 1 g/l de bacitracina (añadir fresco, material lOOx) ; 0.1 g/l de SBTI (añadir fresco, material lOOOx) y se determina el conteo de células por manchado azul de Tripano en una cámara de conteo Neubauer. La suspensión de las células se ajusta con medio de aglutinación hasta una concentración de 5 x 105 células/0.05 ml .

Los estudios de aglutinación para las gráficas de competencia se realizan como duplicados. Las sustancias de prueba se emplean como soluciones de 10 mM de DMSO. Se diluyen hasta 4 veces la concentración final empleada con el medio de aglutinación. Se mezclan 25 µl de la dilución de la sustancia con 25 µl de solución indicadora (125I- triptorelin o 125I-cetrorelix) . La concentración indicadora se ajusta hasta aprox. 50,000 cpm (medido en una Cobra II, contador ?, PE Life Science, Alemania) en el volumen final de reacción de 100 µl.

Se introducen 200 µl de mezcla de silicona/parafina líquida (84%: 16%) en tubos cónicos de 650 µl (Roth, Alemania) . 50 µl de la suspensión de células se toman de ahí con pipeta, seguidos por 50 µl de la mezcla sustancia de prueba/indicador. Los tubos son tapados e . incubados con rotación vertical en una incubadora a 37°C durante 60 min. Después de la incubación, las muestras son centrifugadas en una centrífuga (Kendro, Alemania) a 900 rpm y subsecuentemente congeladas en N2 líquido. La punta con la perla de células es cortada y transferida a matraces de conteo preparados (Roth, Alemania) . El remanente de] « tubo cónico con el flotante restante se transfiere de igual modo a un matraz de conteo. La medición tiene lugar en un contador ? durante 1 min/muestra.

La evaluación de las muestras se realiza después del cálculo de aglutinación específica comparada con células no tratadas, después de la sustracción de la aglutinación no específica (exceso de ligando no etiquetado, 1 µM) por medio del GraphPad Prism o alternativamente por medio del software OMMM.

Tabla 4. Resultados de la prueba de aglutinación ligando-receptor LHRH, valores EC50 para un número de sustancias de ejemplo seleccionadas .

II.2. Inhibición de la secreción de LH inducida or LHRH de células de pituitaria de rata in vitro Materiales La concentración de LH en los flotantes de los cultivos de células se midió usando el sistema ELISA (RPN 2562) de prueba inmune de enzima (EIA) de la hormona luteinizante (rLH) de rata de Amersham Parmacia Biotech.

Todos los otros químicos usados fueron de fuentes comerciales en la pureza más alta disponible.

Cultivo celular Se sacrificaron por decapitación ratas macho Wistar jóvenes (Harían Winkelmann, Alemania), y las pituitarias fueron removidas y colocadas en regulador de Hanks (HBSS) con 0.3% de BSA y 10 mM de HEPES (pH 7.4). Se requirieron las pituitarias de 20 ratas para realizar un experimento. Las células del lóbulo anterior de la pituitaria fueron separadas del tejido restante por incubación en regulador de Hanks con 10 mM de HEPES (pH 7.4), 0.3% de BSA, 1 mg/ml de hialuronidasa (tipo VIII), 1 mg/ml de inhibidor de tripsina de frijol de soya, 10 µg/ml de ADNsel y 1 mg/ml de papaína a 37°C durante 30 minutos. Se usó una pipeta de Pasteur para dispersar las células, y subsecuentemente fueron perladas por centrifugación. Las células fueron sembradas en una densidad de 2.5 x 10 células/platina de una charola de 48 platinas cubiertas con colágeno (Becton Dickinson) en medio DMEM (Invitrogen Life Technologies, Alemania) con 10% de suero de becerro fetal (FCS; Invitrogen Life Technologies, Alemania) , 10 ml/1 de aminoácidos no esenciales y 10 ml/1 de Pen/Strep (Penicilina/estreptomicina) .

Prueba El medio fue cambiado después de la incubación a 37 °C, 5% de C02 y 95% de humedad durante 48 horas. El medio fue reemplazado por medio que contenía (10 nM) LHRH o por medio sin LHRH y sustancia de prueba en la concentración apropiada. Después de otra incubación durante 3 horas, se cosechó el flotante de células y se congeló a -20°C. El contenido de LH se determinó por medio de ELISA en determinación triplicada de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech) .

Tabla 5. Inhibición de la secreción de LH estimulada por LHRH de las células de pituitaria de rata a través de las sustancias seleccionadas .

II.3. Supresión de la concentración de LH en el plasma de ratas castradas Materiales La concentración de LH en el plasma de ratas castradas se midió usando el sistema ELISA (RPN 2562) de prueba inmune de enzima (EIA) de la hormona luteinizante (rLH) de rata de Amersham Parmacia Biotech o de ratas LH RÍA - AH R002, de Biocode-Hycel, Lieja, Bélgica. Todos los otros químicos usados fueron de fuentes comerciales en la pureza más alta disponible. 10 Animales 10 días antes de iniciar la prueba, ratas macho Sprague Dawley (Harían Winkelmann, Alemania) con peso de 190-220 g fueron anestesiadas con éter y castradas y se les 15. colocó un catéter de silicona para muestreo permanente de sangre.

Prueba Al inicio de la prueba, antes de la 0 administración de la sustancia, se tomaron muestras de • sangre y se determinó el nivel de LH. Luego la sustancia se administró por vía oral en la concentración deseada. El número de animales usados en cada grupo fue de 8. Se tomaron muestras de sangre en los tiempos establecidos. La 5 sangre fue colectada en tubos de prueba heparinizados sobre hielo, y se obtuvo el plasma por centrifugación a 3000 g durante 10 minutos. Las muestras de plasma se almacenaron a -20°C hasta que la concentración de LH fuera medida por ELISA o por RÍA. La concentración de LH se determinó por ELISA o por RÍA en determinación duplicada, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech; Biocode-Hycel) .

Evaluación y estadísticas Dado que las ratas mostraron grandes diferencias en las concentraciones individuales de LH, debido a la secreción fisiológica pulsátil de la LH, los valores antes del tratamiento con la sustancia se han indicado como promedios de las concentraciones individuales de LH y corresponden al valor del 100%. Todos los demás puntos de los datos para cada animal en lo individual se calcularon como concentración relativa comparada con la concentración de LH antes del tratamiento.

Tabla 6 : Concentración relativa de LH en plasma de rata después del tratamiento con la sustancia 7 en una dosificación de 100 mg/kg en Solutol HS15/1 ,2-propanodiol (3:1) Tiempo Concentración relativa de LH (h) (%) (promedios ± SEM comparados Tabla 7 : Concentración relativa de LH en plasma de rata después del tratamiento con la sustancia 68 en una dosificación de 19 mg/kg en Solutol HS15/1 ,2-propanodiol (3:1) III. Demostración del efecto antagónico de los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) sobre los receptores de la familia neuroquinina (NKi y NK2) Las afinidades del receptor (valores IC5o) de los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) fueron medidas como lo describen E. Heuillet et al . , en J. Neurochem . , 60_ : 868-876 (1993) y D. Aharony et al en Mol . Pharmacol . , 4_: 356-363 (1993) comercialmente por Cerep (Ensayo 826-lh en la página 67 y Ensayo 826-2h en la página 68 del catálogo 2005) .

Las Figuras 8-11 muestran las gráficas de competencia medidas en las pruebas de aglutinación NKl y NK2 de ligando-receptor con [Sar , Met(02) 11-] -SP para NKl y [Nle .10]-NKA(4-10) para NK2, y las sustancias seleccionadas, IV. Demostración de la solubilidad a saturación en agua para los compuestos de la invención de las fórmulas generales (I, la y Ib) La solubilidad a saturación en agua se determinó de acuerdo con la siguiente descripción: para iniciar la disolución de las sustancias y para mejorar la humectación de las muestras, se añadió un máximo de 1% de DMSO. El contenido fue revisado usando un método de HPLC UV. Los resultados se sumarizan en la Tabla 8 de abajo.

Tabla 8. Solubilidades en agua de los compuestos seleccionados V. Demostración de la estabilidad metabólica de los compuestos de las fórmulas generales (I, la y Ib) La estabilidad metabólica con relación a los microsomas del hígado (especies: humana y rata) se determinó de acuerdo con la siguiente descripción: las sustancias fueron incubadas a una concentración de prueba de 1 ó 10 µM con microsomas de hígado de rata o con microsomas de hígado humano a 37 °C durante 45 minutos con la adición de NADPH. Subsecuentemente se usó un método HPL MS/MS para cuantificar la cantidad no metabolizada del compuesto de inicio con relación al 100%. Los resultados se sumarizan en la Tabla 9 de abajo.

Tabla 9 : Estabilidad metabólica de los compuestos seleccionados con relación a los microsomas de hígado de varias especies.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Nuevo compuesto de tetrahidrocarbazola de la fórmula (I) : donde: Xi es S u O; X2 y X3 son, independientemente uno • del otro, otro 0 u H2 geminalmente enlazado. Rl y R2 se seleccionan independientemente uno del otro de entre el grupo consistente de los radicales -H, arilo, alquilo y arilalquilo que son opcionalmente sustituidos en el grupo alquilo y/o arilo hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo - consistente de -Hal, -CN y -O-alquilo, donde Rl y R2 son cada uno en particular un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, que son opcionalmente sustituidos hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -CO-0-R12, -CO-NR12R12 ' , -OH, -O-R13, -0-C0-R13, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -S02-OR12, -S0-R12, -0-P0(0R12) (0R12' ) , -0-PO (NR12R12 ' ) 2, -0-C0-0-R13, -0-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12' , -S-R12, -NR12R12 ' , -NH-C0-R13, -NH-S02-R12, -NH-C0-0-R13, -NH-C0-NHR12, -NH-C (NH) -NH2; R4 , R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro de entre el grupo consistente de H, -Hal, -CN, -CONH2, -COOH, -CF3, -O-alquilo, -OCF3, -N02, y los radicales alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R9 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, uno arilo, uno heteroarilo, uno arilalquilo o uno heteroarilalquilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno; RIO es un átomo de hidrógeno, o el radical -Rll, -CO-Rll, -CO-ORll, -CO-NHR11, -C (NH) -NHR11, -S02-R11, o -S02-NHR11; Rll es un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -alquilo, -CF3, - OCF3, -OH, -O-alquilo, y -O- (CH2CH2-0) n-CH3; R8 es -C?-C6-alquil-arilo o -Ci-Cß-alquil-heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo es sustituido por hasta tres sustituyentes, preferiblemente por uno, seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de -O- (CH2CH2-0) n-CH3, -0-CO-R12, -O-CO- (CH2CH2-0)n-CH3, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -O-PO (OR12 ) (OR12 ' ) , -0-PO(NR12R12' )2, -0-CO-OR13, -0-CO-NR12R12 ' , y -O-CS-NR12R12', o donde, sin embargo, al menos: (i) Xi es S, o (ii) RIO no es H, y Rll es un radical arilalquilo o heteroarilalquilo, que es sustituido en el grupo arilo o heteroarilo por uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de Hal, -CN, -# alquilo, CF3, -OCF3, -OH, -O-alquilo, y -0- (CH2CH2-0) n-CH3;

R8 también asume los significados indicados para R3; R12 y

R121 son, independientemente uno del otro, H, o un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo, o heteroarilo, preferiblemente hidrógenos; R13 se selecciona de entre un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroaril . alquilo y heteroarilo, o es el grupo - (CH2CH2-0)n-CH3; y n es un entero entre 1 y 10, preferiblemente de 1 a 6; y sales, derivados o análogos fisiológicamente tolerados del compuesto de la fórmula (I), donde las sales se obtienen por neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o neutralizando los ácidos con bases inorgánicas . u orgánicas. 2. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde XI es S+-0". 3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto de la fórmula (I) está en la configuración R en el átomo de carbono • sustituido por -NH-CX3- y -CX2-NH-.

4. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, donde el compuesto de la fórmula (I) está en la configuración S en el átomo de carbono sustituido por -CX3-NH-, R8 y -NR9R10, y de modo similar en la configuración S en el átomo de carbono sustituido por -NH-CX2-, -R3 y -CX!-NR1R2.

5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, donde Xi es S, y R8 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, que son opcionalmente sustituidos hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -CO-0-R12, -CO-NR12R12', -OH, -0-R13, -0-CO-R13, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -S02-OR12, -SO-R12, -O-PO (OR12 ) (OR12 ' ) , -O-PO (NR12R12 ' ) 2, -0-CO-0-R13, -0-C0-NR12R12' , -0-CS-NR12R12 ' , -S-R12, NR12R12', -NH-C0-R13, -NH-S02-R12, -NH-C0-0-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH2.

6. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, donde R8 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde estos radicales son opcionalmente sustituidos hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -CN, -C0-0-R12, -CO-NR12R12 ' , -OH, -0-R13, -0-C0-R13, -0-S02-OR12, -0-S02-R12, -S02-OR12, -S0-R12, -0-PO(OR12) (0R12' ) , -O-PO (NR12R12 ' ) 2, -0-C0-0-R13, -O-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12' , -S-R12, - NR12R12 • , -NH-C0-R13, -NH-S02-R12, -NH-C0-0-R13, -NH-C0-NHR12, -NH-C(NH)- NH2.

7. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con . cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde RIO es el radical -Rll, -CO-R11, -CO-ORll, -CO-NHR11, -C (NH) -NHR11, - S02-R11, o -S02-NHR11; Rll es un radical arilalquilo o heteroarilalquilo que es sustituido en el grupo arilo o heteroarilo por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -alquilo, - . CF3, -0CF3, -OH, -O-alquilo, y -0 (CH2CH2-0) n-CH3; y R8 es un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo que es opcionalmente sustituido hasta por 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, CN, -C0-0-R12, -CO-NR12R12 ' , -OH, -0- R13, -0-C0-R13, -0-S02-OR12, -S02-OR12, -0-S02-R12, -S0-R12, . -0-P0(0R12) (0R121 ) , -0-P0 (NR12R12 ' ) 2, -0-C0-0-R13, -O-CO- NR12R12', -0-CS-NR12R12 ' , -S-R12, -N R12R12', -NH-C0-R13, - NH-S02-R12, -NH-C0-0-R13, -NH-C0-NHR12, -NH-C (NH) -NH2.

8. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R8 es cualquiera de -C?-C6-alquilarilo o -Ci-Cd-alquilheteroarilo, - donde el grupo arilo o heteroarilo es sustituido por de uno a tres sustituyentes, preferiblemente por uno, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -0- (CH2CH2-0) n-CH3, -O-CO- (CH2CH2-0) n-CH3, -0- S02-OR12, -0-S02-R12, -0-P0 (0R12) (0R12 ' ) , -0-P0 (NR12R12 • ) 2, -0-C0-0R13, -0-CO-NR12R12', y -0-CS-NR12R12 ' .

9. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones l a 8, donde al menos uno, preferiblemente al menos dos de los radicales R4, R5, R6 y R7, preferiblemente R5 y R7, no son átomos de hidrógeno.

10. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo la reivindicación 9, donde los radicales R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno y los radicales R5 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro de entre el grupo consistente de -H, -Hal, -CN, -CF3, -O-alquilo y -OCF3, y son preferiblemente -H, -Hal o -CF3.

11. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo la reivindicación 10, donde el radical R5 es H o Hal y el radical R7 es Hal o -CF3.

12. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde X2 y X3 son cada una O.

13. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R3 es un radical C?-C6-alquilo, preferiblemente un radical C?~C-alquilo.

14. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde Rl y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno.

15. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R9 y, si están presentes, R12 y R12 ' son cada uno un átomo de hidrógeno.

16. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con - cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde R13 es un radical C?-C4-~alquilo, o el grupo (CH2CH2-0) n-CH3.

17. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde RIO es el radical -CO-Rll o -CO-ORll o el radical Rll.

18. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con • cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Rll es un radical C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo opcionalmente por de uno a tres, preferiblemente por uno o dos, sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de -Hal, -Cl-C4-alqui lo, -CF3, -' OCF3, -OH, -0-Cl-C4-alquilo y -O- (CH2CH2-0) n-CH3.

19. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde: Xx es O, S o S+-0"; X2 y X3 son cada uno O; Rl y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno; R3 es un radical Ci-Cg-alquilo, preferiblemente un radical C?-C4-alquilo; R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; R5 es cualquiera de un átomo de hidrógeno o Hal, R7 es cualquiera de Hal o CF3; R9 es un átomo de hidrógeno; RIO es el radical -CO-Rll ó -CO-ORll o el radical Rll; Rll es un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo opcionalmente por de uno a tres, preferiblemente por uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -C?-C4-alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -O-Ci-C4-alquilo y -0- (CH2CH2-0) n-CH3; y R8 es un radical fenil-Ci-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo por» un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente de -0- (CH2CH2-0)n~CH3, -0-CO-(CH2CH2-0)n-CH3, y -O-P0(0R12) (0R12' ) , -0-C0-0R13, o donde, sin embargo, al menos: (i) Xi es S, o (ii) Rll es un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, que es sustituido en el grupo fenilo por al menos uno de los sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -C?~C4-alquilo, -CF3, -0CF3, -OH, -0-C?-C,,-alquilo y -0- (CH2CH2-0) n-CH3; R8 es también un radical -C?-C6-alquilo, preferiblemente -C?-C4-alquilo, o un radical fenil-C?-C4-alquilo, preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, siendo los radicales opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente de -OH, -0-R13, y -NR12R12 ' ; R12, R12 ' son, independientemente uno del otro, H o un radical -C?~C4-alquilo, bencilo o feniletilo, preferiblemente H; R13 se selecciona de entre un radical -C?-C4-alquilo, fenil-C?-C4- alquilo y fenilo, o es el grupo (CH2CH2-0) n-CH3, y es preferiblemente un radical bencilo o feniletilo, y n es un entero de 1 a 6, preferiblemente 4. 20. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, donde: Xi es S o S+-0~, preferiblemente S, R3 y R8 son cada uno un radical C?~C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, o R5 es un átomo de hidrógeno y R7 es el grupo -CF3, RIO es el radical -CO-Rll, Rll es un radica] bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de -Hal, -OCF3, y -OCH3. 21. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, donde: Xi es O, R3 es un radical C?-C4- alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, o R5 es un átomo de hidrógeno y R7 es el grupo -CF3, RIO es el radical -CO-Rll o -CO-ORll o el radical Rll, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es * sustituido en el grupo fenilo por uno o dos átomos de Hal, y R8 es un radical C?-C4-alquilo, bencilo o feniletilo, donde el radical fenilo es opcionalmente sustituido por - OH. 22. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, donde: Xx es S o S+-0", preferiblemente S, R3 es un radical C?-C -alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, RIO es el radical -CO-ORll, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo donde sea apropiado por uno o dos átomos de Hal, y R8 es un radical C?-C -alquilo, bencilo o feniletilo, donde el radical fenilo es opcionalmente sustituido por -OH. 23. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, donde: Xi es 0 u S o S+-0~, preferiblemente O u S, R3 es un radical C?-C4-alquilo, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, R5 y R7 son cada uno Hal, o R5 es un átomo de hidrógeno y R7 es el grupo -CF3, RIO es el radical -CO-Rll o -CO-ORll, Rll es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo donde sea apropiado por uno o dos átomos de Hal, y R8 es un radical bencilo o feniletilo que es sustituido en el grupo fenilo por un radical -O-PO (OH) 2. 24. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 19, seleccionado de entre el grupo consistente de: { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metil-propilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol -3-ilcarbamoil] -2-metil-propil Jcarbamato de 4-clorobencilo (1) ; { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-metil-butil} -carbamato de 4-clorobencilo (2); {(S)-l- [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-carbamoil) -6, 8-dicloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 4-clorobencilo (3); ( (S) -l-carbamoil-2- metil-butil) -amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2-5. fluorofenil) -acetilamino] -3-metilpentanoil-amino} -2, 3, , 9- tetrahidro-lH-carbazol-3 carboxílico (4); ( (S) -1-carbamoil- 2-metilbutil) -amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- ( 3-fluorofenil) -acetilamino] -3-metil-pentanoilamino }- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-carboxílico (5); {(S)-l-0 [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-carbamoil) -6, 8-dicloro- • 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil (carbamato de 2-clorobencilo (6); { (S) -1- [ (R) -6, 8- dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil-carbamoil) - 2,3,4, 9-tet ahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -metilbutil}-5 carbamato de bencilo (7); 4-{ (S) -3-benciloxicarbonilamino- 3- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metil-butilcarbamoil) -6, 8- dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] - propil}-fenilcarbonato de bencilo (8); [ (S) -1- [ (R) -3- ( (S) - l-carbamoil-2-metilbutil-carbamoil) -6, 8-di-cloro-2, 3,4,9-0 tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2- (4-fosfonooxi- fenil) -etil] -carbamato de bencilo (9); [ (S) -1- [ (R) -6, 8- dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tio-carbamoilbutil-carbamoil) - * 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- (4- hidroxifenil) -propil] -carbamato de bencilo (10); [(S)-l-5 [ (R) -3- ( (S) -carbamoil-2-metilbutil-carbamoil-6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-fosfono-oxifenil) -propil] -carbamato de bencilo (11); [(S)-1-[(R)-6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil-carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol -3-ilcarbamoil] -3- (4-fosfono-oxifenil) -prcpil] -carbamato de bencilo (12); ( (S) -2-meti 1-1-tiocarbamoilbutil) -amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (13); ((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-[ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -4- (4-hidroxifenil) -butirilamino] -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (14); Fosfato de mono- (4-{ (S) -3- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-1-tiocarbamoilbutilcarbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -3- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -propil } fenilo (15); ( (S) -l-carbamoil-2-metil-propil ) -amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- { (S) -2- [3- (4-fluorofenil) -propionilamino] -3-metil-pentanoilamino} -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3- carboxílico (16); trifluoracetato de (S)-5- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metil-propilcarbamoil) -6, 8-di-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -5- [3- (4-fluorofenil) -propionilamino] -pentilamonio (17); ((S)-l--carbamoil-2-metilbutil) -amida de ácido (S) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [3- (2-hidroxifenil) -propionilamino] -3-metilpentano-ilamino}-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (18); { (S)-l-[ (R)-3-( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil ) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] - • 2-[4-(2-{2-[2- (2-metoxietoxi) etoxi] etoxi } etoxi) fenil] etil}- carbamato de bencilo (19); ( (S) -l-carbamoil-2- etilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-{ 3- [2- (2- { 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] -etoxi } etoxi) fenil] propionil- amino}-3-metilpentanoilamino) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazola-3-carboxílico (20); ( (S) -l-carbamoil-2-metil- • butil)amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-{ 2- [2- (2- { 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] -etoxi } etoxi) -fenil] acetilamino} -3- metil-pentanoilamino) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3- carboxílico (21); ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- [ (S) -2- [3- (2-fluorofenil) propionilamino] -4- (4-hidroxifenil) -butirilamino] -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazola-3-carboxílico (22); ( (S) -l-carbamoil-2- metilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [ 3- (2- fluorofenil) propionilamino] -3-metil-pentanoilamino} - 2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (23); {(S)-l- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil- carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -' 3-[4-(2-{2-[2- (2-metoxietoxi) etoxi] etoxi Jetoxi) fenil] - propil} carbamato de bencilo (24); { (S) -1- [ (R) -8-cloro-6- fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butilcarbamoil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de bencilo (25); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1- carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 3-metilbencilo (26); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoi1-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 2, 6-difluorobencilo (27); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 3, 5-difluorobencilo (28); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 3, 5-diclorobencilo (29); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 3-fluorobencilo (30); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 2-fluoro-bencilo (31); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoi1-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 3-cloro-bencilo (32); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoi1-2-metilbutilcarbamoil) -8-cloro-6-fluoro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil }-carbamato de 3, 5-difluorobencilo (33); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -8-cloro-6-fluoro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil- butil} carbamato de 3-fluorobencilo (34); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -8-cloro-6-fluoro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 2-fluorobencilo (35); [ (S) -1- [ (R) -3-5. ( (S) -l-carbamoil-2-metilbuti lcarbamoil) -6, 8-dicloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-hidroxi- fenil) propil] carbamato de 3-fluoro-bencilo (37); [(S)-l- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-hidroxio fenil) propil] carbamato de 2-fluorobencilo (38); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 2- (2-fluorofenil) etilo (40); {(S)-l- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil-5 carbamoil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] - 2-metil-but?l }carbamato de 2-fluorobencilo (41); {(S)-l- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil- carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] - 2-metilbutil } carbamato de 3-fluorobencilo (42); [(S)-l-0 [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil- carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3- (4-hidroxifenil) propil] -carbamato de 2-fluorobencilo (43); • [ (S) -1- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil- carbamoil) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -3-5 (4-hidroxifenil) propil] -carbamato de 3-fluorobencilo (45); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil} -carbamato de 3-metoxibencilo (47); {(S)-1-[(R)-3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil} -carbamato de 4-fluorobencilo (48); { (S) -1- [ (R) -3-( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 2-metilbencilo (49); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } -carbamato de 2, 3-dimetoxibencilo (50); {(S)-1-[(R)-3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil-butil} carbamato de 2-metoxibencilo (51); ( (S) -1-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) etilamino] -3-metil-pentanoilamino} -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (52); { (S) -1- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 2-trifluorometilbencilo (53); {(S)-l- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 3-trifluorometilbencilo (54); {(S)-l- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 3-trifluorometoxibencilo (55); {(S)-l- [ (R) -3- ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -6, 8-dicloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2-metil- butil } carbamato de 2-trifluorometoxibencilo (56); {(S)-l- [ (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil- carbamoil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilcarbamoil] -2- metilbutil} carbamato de 4-fluorobencilo (57); ((S)-l- carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- ( (S) -2- [2- (4-fluorofenil) etilamino] -3-metil-pentanoilamino} -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (58); ((S)- l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -6, 8-dicloro-3- { (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoil-. amino}-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (59); { (S) -1- [ (R) -8-cloro-6-fluoro-3- ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil- butilcarba oil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il- carbamoil] -2-metilbutil } carbamato de 4-fluorobencilo (60); ( (S) -l-carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R)-6,8- dicloro-3-{ (S) -2- [2- (3-fluorofenil) etilamino] -3-metil-- pentanoilamino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3- carboxílico (61); ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R) -8-cloro-3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazola-3-carboxílico (62); ( (S) -l-carbamoil-2-metil- butil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil) etilamino] -3-metil-pentanoilamino} -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (63); { (S) -1- [ (R) -3-( (S) -l-carbamoil-2-metilbutilcarbamoil) -8-cloro-6-fluoro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il-carbamoil] -2-meti1-butil Jcarbamato de 4-fluorobencilo (64); ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoil-amino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (65) ; ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R) -8-cloro-3-{ (S) 2- [2- (2, 4-difluorofenil) acetilamino] -3-metil-pentanoilamino} -6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (66); ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)-8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (4-fluorofenil) etilamino] -3-metilpentanoilamino}-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (67); ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoil-butil) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino} -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (68); ((S)-l-carbamoil-2-metilbut.il) amida de ácido (R) -8-cloro-6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) -acetilamino] -3-metil-pentanoil-amino}-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-carboxílico (69) ; ( (S) -2-ciclopropil-l-tiocarbamoiletil) amida de ácido (R)-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoil-amino}-8-trifluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (70); ( (S) -2-ciclopropil-l-tiocarbamoiletil ) - amida de ácido (R) -3- { (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) - acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-8-trifluorometil- 2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (71); ((S)-2- ciclopropil-1-tiocarbamoiletil) amida de ácido (R)-8-cloro-5. 6-fluoro-3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metil- pentañoilamino} -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (72); ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R) -3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3- metilpentanoilamino} -8-trifluorometil-2, 3,4, 9-tetrahidro-0 lH-carbazola-3 carboxílico (73); ( (S) -l-carbamoil-2-metil- • butil)amida de ácido (R) -3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoilamino } -8-trifluorometi1- 2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (74); ((S)-l- carbamoil-2-metilbutil) amida de ácido (R) -3- { (S) -2- [2- (2-5 fluorofenil) -acetilamino] -3-metilpentanoilamino} -8-tri- fluorometil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3 carboxílico (75); ( (S) -2-metil-l-tiocarbamoilbutil) amida de ácido (R)- 3-{ (S) -2- [2- (2-fluorofenil) acetilamino] -3-metilpentanoil- amino}-8-trifluorometil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-0 carboxílico (76); ( (S) 2-ciclopropil-l-tiocarbamoiletil) - amida de ácido (R) -8-cloro-3-{ (S) -2- [2- (2, 6-difluorofenil) acetilamino] -3-metil-pentanoilamino}-6-fluoro- • 2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazola-3-carboxílico (77). 25. Composición farmacéutica que comprende una 5 cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 26. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, donde el ingrediente activo está presente en una dosis unitaria de desde 0.001 mg hasta 100 mg por kilogramo de peso de un paciente. 27. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, donde la composición comprende adicionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 28. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 a 27, donde la composición comprende al menos otra sustancia farmacológicamente activa. 29. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso como medicamento. 30. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de condiciones patológicas mediadas por un receptor acoplado a la proteína G o de condiciones patológicas que pueden ser tratadas a través de la modulación de este receptor. 31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, donde el receptor acoplado a la proteína G es el receptor LHRH. 32. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, donde el receptor acoplado a la proteína G es un receptor de la familia neuroquinina, en particular el receptor NKi y/o NK2. 33. Uso de acuerdo con la reivindicación 31, donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 actúa como un antagonista del receptor LHRH. 34. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, donde el 5 compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 actúa como un antagonista del receptor NKi y/o NK2. 35. Uso de acuerdo con la reivindicación 31 ó 33, para el tratamiento de enfermedades neoplásticas benignas o malignas, en el control de la fertilidad masculina, en la 10 terapia hormonal, en la terapia de reemplazo hormonal, para el tratamiento y/o el control de la subinfertilidad o la infertilidad femenina, para la estimulación ovárica controlada en la fertilización in vitro, para la anticoncepción femenina y para la protección de los efectos 15 colaterales debidos a la quimioterapia. 36. Uso de acuerdo con la reivindicación 31 ó 33, donde las condiciones patológicas mediadas por el receptor LHRH o las condiciones patológicas que pueden ser tratadas por la modulación del receptor LHRH, se seleccionan de

20. entre el grupo consistente de: hiperplasia benigna de la próstata (BPH) , endometriosis, fibromas uterinos, miomas uterinos, hiperplasia del endometrio, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional (menorragia, metrorragia) , pubertad precoz, hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico, 25 enfermedades neoplásticas dependientes de las hormonas, infecciones de VIH o SIDA, desórdenes neurológicos o neurodegenerativos, ARC (complejo relacionado con el SIDA) , sarcoma de Kaposi, tumores que se originan en el cerebro y/0 el sistema nervioso y/o las meninges, demencia y enfermedad de Alzheimer. 37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, donde las enfermedades neoplásticas dependientes de las hormonas se seleccionan de entre el grupo consistente de: cáncer de próstata, cáncer del seno, cáncer uterino, cáncer de endometrio, cáncer cervical, cáncer ovárico. 38. Uso de acuerdo con la reivindicación 32 ó 34 para el tratamiento y prevención de la náusea y el vómito, para el tratamiento del dolor, las inflamaciones y los estados reumáticos y artríticos patológicos.