JP4746617B2 - Gタンパク質結合型受容体(gpcr類)のリガンドとしての、改善された生物学的作用及び改善された可溶性を有する新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体 - Google Patents
Gタンパク質結合型受容体(gpcr類)のリガンドとしての、改善された生物学的作用及び改善された可溶性を有する新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体 Download PDFInfo
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Description
発明の背景の説明のために、本願に引用される全ての刊行物又は引用される同等の出典の内容は、参照をもって本願に開示されたものとする。
ペプチド性のLHRF受容体のアゴニスト及びアンタゴニストと比較して、いまだ非ペプチド性の化合物は承認されておらず、可能な適応症のいずれについても臨床的使用において承認されていない。LHRH受容体のアゴニストとアンタゴニストの分野における進展の最近の状況は、Y.−F. Zhu他著のExpert Opin.Therap.Patents 14(2),187−199 (2004)、Y.−F. Zhu他著のAnn.Rep.Med.Chem.(39),99−110(2004)、F.C. Tucci他著のCurr.Opin.Drug Discovery&Development 7(6),832−847(2004)、R.E.Armer著のCurr.Med.Chem.11,3017−3028 (2004)及びM.V.Chengalvala他著のCurr.Med.Chem−Anti−Cancer Agents,3,399−410(2003)によるレビューに記載されている。前者の文献は、低分子量のLHRH受容体アンタゴニストの合成と使用を記載した公開された特許明細書の総括的なリストを含んでいる。
本発明の目的は、改善された経口生物学的利用能と改善された代謝安定性とを有し、かつ哺乳動物、特にヒトにおけるGPCR類により媒介される病理学的状態の治療に使用することができる新規の化合物を提供することである。有利には、その新規の化合物が、その生物学的作用を、LHRH受容体の拮抗阻害を介して示すことを意図している。その新規化合物は、経口製剤において使用が許容され、かつ用量依存性である投与量において所望の効果を達成するのに適していることを意味する。このためには、該新規化合物を、哺乳動物又はヒトにおける薬理学的に有効な成分として使用できることが必要である。
本発明の第一の態様は、一般式(I):
X1は、S又はOであり、
X2及びX3は、互いに無関係に、O又はジェミナル結合したH2であり、
R1及びR2は、互いに無関係に、−H、アリール基、アルキル基及びアリールアルキル基であって、それらはアルキル基及び/又はアリール基からなる群から選択され、前記基は、−Hal、−CN及び−O−アルキルからなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されていてよく、その際、R1及びR2は、特にそれぞれ水素原子であり、
R3は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、−Hal、−CN、−CO−O−R12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO2−OR12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−O−R13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されていてよく、
R4、R5、R6及びR7は、互いに無関係に、H、−Hal、−CN、−CONH2、−COOH、−CF3、−O−アルキル、−OCF3、−NO2及びアルキル基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R9は、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、有利には水素原子であり、
R10は、水素原子又は基−R11、−CO−R11、−CO−OR11、−CO−NHR11、−C(NH)−NHR11、−SO2−R11又は−SO2−NHR11であり、
R11は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、−Hal、−CN、−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される1個又はそれ以上の置換基によって置換されていてよく、
R8は、−C1〜C6−アルキル−アリール又は−C1〜C6−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、3個までの置換基、すなわち少なくとも1個、2個又は3個の置換基、有利には1個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−O−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−CO−R12、−O−CO−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−OR13、−O−CO−NR12R12′及び−O−CS−NR12R12′からなる群から無関係に選択されるが、又は、少なくとも
(i)X1は、Sであるか、もしくは
(ii)R10は、Hではなく、かつR11は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において、Hal、−CN、−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される1個又はそれ以上の置換基、有利には1個、2個又は3個の置換基によって置換されており、
R8は、R3について示された意味と見なし、
R12及びR12′は、互いに無関係に、H又はアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基又はヘテロアリール基、有利には水素であり、
R13は、アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリール基から選択されるか、又は基−(CH2CH2−O)n−CH3であり、かつ
nは、1〜10の整数、有利には1〜6の整数である]で示される新規のテトラヒドロカルバゾール化合物に関する。
用語"置換された"は、相応の残基又は基が1個又はそれ以上の置換基を有することを意味する。1個の残基が複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択肢が明記されている場合に、それらの置換基は、互いに無関係に選択され、同一である必要はない。用語"非置換の"は、相応の基が置換基を有さないことを意味する。用語"置換されていてよい"は、相応の基が、非置換か1個又はそれ以上の置換基によって置換されているかのいずれかであることを意味する。用語"3個までの置換基によって置換された"は、相応の残基又は基が、1個の置換基又は2個もしくは3個の置換基のいずれかによって置換されていることを意味する。
R10は、基−R11、−CO−R11、−CO−OR11、−CO−NHR11、−C(NH)−NHR11、−SO2−R11又は−SO2NHR11であり、
R11は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において、Hal、−CN、−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される1個又はそれ以上の置換基によって置換されており、かつ
R8は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Hal、−CN、−CO−O−R12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−O−R13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択され、その際、R12、R12′及びR13は前記の意味を有する、化合物である。
X1は、O、S又はS+−O-のいずれかであり、
X2及びX3は、それぞれOであり、
R1及びR2は、それぞれ水素原子であり、
R3は、C1〜C6−アルキル基、有利にはC1〜C4−アルキル基であり、
R4及びR6は、それぞれ水素原子であり、
R5は、水素原子又はHalのいずれかであり、
R7は、Hal又は−CF3のいずれかであり、
R9は、水素原子であり、
R10は、基−CO−R11又は−CO−OR11又は基R11であり、
R11は、フェニル−C1〜C4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、1〜3個、有利には1又は2個の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Hal、−C1〜C4−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−C1〜C4−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択され、かつ
R8は、フェニル−C1〜C4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、−O−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−CO−(CH2CH2−O)n−CH3及び−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−CO−OR13からなる群から選択された置換基によって置換されているが、又はしかしながら
少なくとも
(i)X1は、Sであるか、もしくは
(ii)R11は、フェニル−C1〜C4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、少なくとも1個の前記の置換基、すなわち−Hal、−C1〜C4−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−C1〜C4−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される置換基によって置換されており、
R8は、また、C1〜C6−アルキル、有利にはC1〜C4−アルキル基又はフェニル−C1〜C4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、−OH、−O−R13及び−NR12R12′からなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
R12、R12′は、互いに無関係に、H又はC1〜C4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基、有利にはHであり、
R13は、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル及びフェニル基から選択されるか、もしくは基−(CH2CH2−O)n−CH3であり、かつ有利にはベンジル基又はフェネチル基であり、かつ
nは、1〜6の整数、有利には1〜4の整数である化合物である。
式中、X1がS又はS+−O-、有利にはSであり、R3及びR8がそれぞれC1〜C4−アルキル基であり、R4及びR6がそれぞれ水素原子であり、R5及びR7がそれぞれHalであるか、又はR5が水素原子であり、かつR7が基CF3であり、R10が基−CO−R11であり、R11がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−Hal、−OCF3及び−OCH3からなる群から無関係に選択される1又は2個の置換基によって置換されている化合物。
4−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルプロピル}カルバメート(1)、
4−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(2)、
4−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(3)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(4)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(5)、
2−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(6)、
ベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(7)、
ベンジル 4−{(S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]プロピル}−フェニルカーボネート(8)、
ベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−(4−ホスホノオキシフェニル)エチル]カルバメート(9)、
ベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート(10)、
ベンジル [(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ホスホノオキシフェニル)プロピル]カルバメート(11)、
ベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ホスホノオキシフェニル)プロピル]カルバメート(12)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(13)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−[(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチリルアミノ]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(14)、
モノ(4−{(S)−3−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]プロピル}フェニル ホスフェート(15)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピオニルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド(16)、
(S)−5−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−5−[3−(4−フルオロフェニル)プロピオニルアミノ]ペンチルアンモニウム トリフルオロアセテート(17)、
(S)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオニルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(18)、
ベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−[4−(2−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]エチル}カルバメート(19)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−{3−[2−(2−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]プロピオニルアミノ}−3−メチルペンタノイルアミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(20)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]アセチルアミノ}−3−メチルペンタノイルアミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(21)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−[(S)−2−[3−(2−フルオロフェニル)プロピオニルアミノ]−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチリルアミノ]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(22)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[3−(2−フルオロフェニル)プロピオニルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(23)、
ベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−[4−(2−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]プロピル}カルバメート(24)、
ベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(25)、
3−メチルベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(26)、
2,6−ジフルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(27)、
3,5−ジフルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(28)、
3,5−ジクロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(29)、
3−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(30)、
2−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(31)、
3−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(32)、
3,5−ジフルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−8−クロロ−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(33)、
3−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−8−クロロ−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(34)、
2−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−8−クロロ−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(35)、
3−フルオロベンジル [(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート(37)、
2−フルオロベンジル [(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート(38)、
2−(2−フルオロフェニル)エチル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(40)、
2−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(41)、
3−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(42)、
2−フルオロベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート(43)、
3−フルオロベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート(45)、
3−メトキシベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(47)、
4−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(48)、
2−メチルベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(49)、
2,3−ジメトキシベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(50)、
2−メトキシベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(51)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(52)、
2−トリフルオロメチルベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(53)、
3−トリフルオロメチルベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(54)、
3−トリフルオロメトキシベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(55)、
2−トリフルオロメトキシベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(56)、
4−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(57)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(58)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(59)、
4−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(60)、
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(61)、
(R)−8−クロロ−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(62)、
(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(63)、
4−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−8−クロロ−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(64)、
(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(65)、
(R)−8−クロロ−3−{(S)−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(66)、
(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(67)、
(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(68)、
(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(69)、
(R)−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド(70)、
(R)−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド(71)、
(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド(72)、
(R)−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(73)、
(R)−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(74)、
(R)−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(75)、
(R)−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(76)、
(R)−8−クロロ−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド(77)。
まず、本発明の化合物は、描写された主要のテトラヒドロカルバゾール構造
まず、塩基性のトリペプチド構造を、3種の好適なアミノ酸をカップリングさせることによって製造され、その際、第一のアミノ酸AA1は、側鎖として基R3を含み、そして第三のアミノ酸AA3は、基R8又はR8の前駆物質を側鎖として含むが、一方で、"中間"アミノ酸AA2は、3−アミノ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸(Thcと略記)である。その塩基性のThc構造は、本発明の望ましく得られる化合物の置換型に応じて、基R4ないしR7によって、適宜、それらの前駆体の形又は保護された形で相応して置換されていてよい。ペプチドカップリングは、当業者に公知の方法によって、例えば固相又は液相中で実施することができる。置換型の変更、例えば特定の基の"脱保護"を次いで行ってよい。
前記方法は、以下に固相合成及び液相合成の実施例について、かつ特定の実施例1〜77について詳細に説明されている。
本発明の式(I、Ia及びIb)の化合物は、慣用の溶液中での合成か、あるいは完全にもしくは部分的に固相上での合成のいずれかによって合成される。
実施例に詳説される化合物の特定の合成は、固相上で、半自動のSP650型合成機(Labortec社製)を用いて実施した。標準的なプログラムを、以下の第1表に示す:
第1表:SP650型合成機(Labortec社製)についてのプログラム
1ミリモルのFmoc−樹脂[Fmoc−2,4−ジメトキシ−4′−(カルボキシメチルオキシ)−ベンゾヒドリルアミンがアミノメチル置換されたポリスチレン樹脂(200〜400メッシュ;0.55ミリモル/g)に結合したもの]を合成機プログラムに従って前処理し、Fmoc保護基を脱離させ、1ミリモルのFmoc−アミノ酸AA1(Fmoc−NH−CHR3−COOH)、2ミリモルのHOBtをDCMとDMF(容量/容量=1:1)中に入れたもの及び3ミリモルのDICを添加し、室温で3時間振り混ぜ、そして次いでプログラムに従って洗浄する。
1ミリモルのFmoc−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、2ミリモルのFmoc−アミノ酸AA2(Fmoc−Thc−OH)、2ミリモルのHATU、2ミリモルのHOAt(DMF中0.5M溶液)及び5ミリモルのDIPEAを添加し、そして室温で4〜6時間にわたり振り混ぜる。反応の間のpHを確認し、DIPEAの添加によりpH8〜9に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
1ミリモルのFmoc−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、2ミリモルのZ−アミノ酸Z−AA3(ベンジル−O−CO−NH−CHR8*−COOH)、2ミリモルのHATU、2ミリモルのHOAt(DMF中0.5M溶液)及び5ミリモルのDIPEAを添加し、そして室温で4〜6時間にわたり振り混ぜる。反応の間のpHを確認し、DIPEAの添加によりpH8〜9に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
1ミリモルのFmoc−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、2ミリモルのFmoc−アミノ酸AA3(Fmoc−NH−CH8*−COOH)、2ミリモルのHATU、2ミリモルのHOAt(DMF中0.5M溶液)及び5ミリモルのDIPEAを添加し、そして室温で4〜6時間にわたり振り混ぜる。反応の間のpHを確認し、DIPEAの添加によりpH8〜9に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
1ミリモルのFmoc−AA3−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、2ミリモルのZ−塩化物、4ミリモルのDIPEA及び触媒量のDMAPを3時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。
1ミリモルのFmoc−AA3−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、3ミリモルのカルボン酸R11−COOH、3ミリモルのHOBt及び4ミリモルのDICを3時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。
1ミリモルのFmoc−AA3−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、3ミリモルのR−OSu、5ミリモルのDIPEA及び触媒量のDMAPを3時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。R8*が遊離のOH基である場合に、このOH基を−O−CO−O−R13に変換することは可能であり、その場合に、R11及びR13は同じ基である。
1ミリモルのFmoc−AA3−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、1ミリモルのR10−I、3ミリモルの重炭酸ナトリウムを3時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。
1ミリモルのR10−AA3−AA2−AA1−樹脂をDCMで2回洗浄し、DCM中に懸濁させ、2ミリモルのリン酸ビス(ジメチルアミド)塩化物、2ミリモルのDMAP及び3ミリモルのDBU又はDIPEAを添加し、そして室温で4〜6時間振り混ぜ、そして次いでプログラムに従って洗浄する。
1ミリモルのFmoc−AA2−AA1−樹脂をプログラムに従って前処理し、2ミリモルのFmoc−アミノ酸Tyr(PO(OBzl)−OH)−OH、2ミリモルのHATU、2ミリモルのHOAt(DMF中0.5M溶液)及び5ミリモルのDIPEAを添加し、そして室温で3時間にわたり振り混ぜる。反応の間のpHを確認し、DIPEAの添加によりpH8〜9に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
該合成は、例えばH.Takuta他著のJ.Org.Chem.1989,54,4812及びMajer他著のBiochem&Biophys.Res.Commun.1988,150,1017に基づくものである。
該ペプチド樹脂を、真空中で最大40℃で乾燥させてから、脱離させる。一般に、10〜15mlの脱離溶液を、ペプチド1グラムあたりに使用する。
該ペプチド樹脂を、真空中で最大40℃で乾燥させてから、脱離させる。一般に、10〜15mlの開裂溶液を、ペプチド1グラムあたりに使用する。
方法3Aと同様に行う。
方法3Bと同様に行う。
Shimadzu社製の分析的半分取HPLCシステム;カラム250〜50、LiChrospher(登録商標)100、Merck社製RP18(12μm);流速60ml/分
溶出液:
A=970mlの水+30mlのACN+1mlのTFA
B=300mlの水+700mlのACN+1mlのTFA
UV検出器220nm
全ての生成物は、勾配溶出によって単離される。
粗生成物がジアステレオマーの混合物であれば、これらは前記方法によって分離される。
方法5A t−ブチル ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)カルバメート(Boc−Ile−NH2)の合成
10ミリモルの(S)−H−Ile−NH2塩酸塩を、20ミリモルの炭酸ナトリウム水溶液と混合した。11ミリモルのBoc2Oをジオキサン中に溶かした溶液を、該水溶液に室温でゆっくりと滴加し、そして該反応混合物を室温で更に60分間撹拌した。次いで、沈殿した粗生成物を吸引により濾別し、水中に懸濁させ、そして20%濃度の塩酸の滴加により酸性pHに調整した。粗生成物を、再び吸引により濾別し、水で洗浄し、そしてP4O10上で真空中50℃で乾燥させた。
方法5B t−ブチル ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)−カルバメート(Boc−Ileチオアミド)の合成
該合成は、例えばH.Takuta他著のJ.Org.Chem.1989,54,4812及びMajer他著のBiochem&Biophys.Res.Commun.1988,150,1017に基づくものである。
方法5C (S)−2−アミノ−3−メチルペンタンアミド(H−Ileチオアミド)の合成
10ミリモルの(S)−Boc−Ileチオアミドを、40mlのDCM及び10mlのTFA中で室温で4時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、最終的にダイアフラムポンプによる真空下で濃縮し、そして得られた残留物を50mlの水と混合し、濃アンモニア溶液でpH8に調整し、そして最後に、酢酸エチルで5回抽出した。合した有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過し、そして濾液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮した。
方法5D (R/S)−3−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸(Z−(S)−Ile−(R/S)−(6,8−Cl)−Thc−OH)の合成
10ミリモルの(R/S)−H−(6,8−Cl)−Thc、12ミリモルの(S)−Z−Ile−OSu、30ミリモルのDIPEA及びへら先(spatula tip)のDMAPを、50mlのDMF中に入れ、そして80℃の浴温度で4時間にわたり撹拌した。次いで、該反応混合物をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮し、そして残留物を水と混合し、希塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過し、そして濾液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮した。収量11.9gのジアステレオマー混合物(1:1混合物)
方法5E ベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(7)((S)−Z−Ile−(R)−(6,8−Cl)−Thc−(S)−Ileチオアミド)の合成
3ミリモルのZ−Ile−(R/S)−(6,8−Cl)−Thc−OH、3ミリモルのH−(S)−Ileチオアミド、3ミリモルのHATU及び15ミリモルのDIPEAを、5mlのDMF中でマイクロ波内において最大100℃でかつ最大150ワットで3分間にわたり加熱した。該反応溶液を、溶出物Bで希釈し、そして分取HPLCカラム上で2部に分離した(方法4を参照)。
ジアステレオマー2の収率=HPLC純度95%の17.7%
方法6 溶液中でのC末端置換されたアミドの合成例 − (S)−2−{[(R/S)−3−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチルペンタノイルアミノ)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボニル]アミノ}−3−メチルペンタン酸((S)−Z−Ile−(R/S)−(6,8−Cl)−Thc−(S)−Ile−OH)+R1−NH−R2
1ミリモルの(S)−Z−Ile−(R/S)−(6,8−Cl)−Thc−(S)−Ile−OH(*)を、5mlのDMF及び1.1ミリモルのR1−NH−R2中に懸濁し、1.2ミリモルのPyBOP及び3ミリモルのNMMを添加し、そして該混合物を室温で16時間撹拌する。該反応混合物を、ダイアフラムポンプによる真空下で濃縮し、そして分取HPLCによって精製する(方法4を参照)。ここで得られた生成物は、(S)−Z−Ile−(R/S)−(6,8−Cl)−Thc−(S)−Ile−NR1R2である。
AA2がThc構成単位である場合の、C末端アミド官能を有する配列のチオ化のための代替法
1ミリモルのR10−AA3−AA2−AA1−NH2との反応を、40mlの無水トルエン中に溶解させ、1ミリモルのLawessonの試薬を室温で添加し、そして該懸濁液を80℃の浴温度で3〜4時間撹拌し、そして該反応混合物をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮する。残留物を、分取HPLCによって方法4と同様に分画する。
アルキルアリールエーテルを、相応のOH化合物からPPh3及びDEADの添加により製造する(Mitsunobu他著のJ.Am.Chem.Soc.1972,94,679)。
a)まず、Fmoc保護されたAA1を、方法1Aaによって樹脂にカップリングさせる
e)R*がFmocであれば、工程d)で得られた生成物を、まず脱保護し、そして次いで末端遊離アミノ基を反応させて、基R10を導入する:
(i)R10が−CO−R11であるものについては方法1Af;R11−COOHとの反応
(ii)R10が−CO−OR11であるものについては方法1Ag;R11−OSuとの反応;この場合に、同様に、R8*が遊離のOH基を有する場合に、このOH基を変換させて、−O−CO−O−R13とすることもできる(その場合に、R11及びR13は、同じ基である)
(iii)R10が−R11であるものについては方法1Ah;R10−ヨウ化物(R10−I)との反応
f)場合により行う工程f)において、適宜、R8*をR8に変換してもよく、それは以下のようにして行うことができる、例えば
(i)リン酸基をR8中に、OH基を工程方法1Baと同様に変換することにより導入する;又は
(ii)−CO−O−ベンジル基(Z)をR8中に、OH基を工程方法1Aeと同様に変換することにより導入する;
g)次いでトリペプチドを、樹脂から方法3A、3B、3C又は3Dの1つによって脱離させ、そして方法4によって精製する
h)R8又はR11の更なる修飾も必要であれば、例えばアルキルエーテルを、相応のOH化合物から工程方法8と同様にして導入することを行う。
e.g. 例えば
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Fmoc 9−フルオロエニルメトキシカルボニル
Boc t−ブチルオキシカルボニル
Z ベンジルオキシカルボニル
Z−Cl 塩化ベンジルオキシカルボニル
Boc2O ジ−t−ブチルジカーボネート
Bzl ベンジル
AA アミノ酸
EDT 1,2−エタンジチオール
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIC N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DCC N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
HATU N,N,N′,N′−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
PyBop (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
OSu N−ヒドロキシスクシンイミジル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N′−ジメチルアミノピリジン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
NMM N−メチルモルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
DCM ジクロロメタン
DMF N,N′−ジメチルホルムアミド
DMA N,N′−ジメチルアセトアミド
ACN アセトニトリル
THF テトラヒドロフラン
Me メチル
MeOH メタノール
Lawessonの試薬 2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン 2,4−ジスルフィド
Thc 3−アミノ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸
Ala アラニン(アラニル)
Val バリン(バリル)
Ile イソロイシン(イソロイシル)
Leu ロイシン(ロイシル)
Gln グルタミン(グルタミル)
Asn アスパラギン(アスパラギニル)
Tyr チロシン(チロシニル)
hTyr ホモ−チロシン(ホモ−チロシニル)
Arg アルギニン(アルギニル)
Lys リジン(リジニル)
RT 室温
m.p. 融点
ml ミリリットル
min 分
h 時間
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸
DMEM ダルベッコの変性イーグル培地
RIA ラジオイムノアッセイ
LHRH 黄体形成ホルモン放出ホルモン
LH 黄体形成ホルモン
NK1 ニューロキニン1
NK2 ニューロキニン2
実施例
I. 本発明の化合物の合成
実施例1:
4−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルプロピル}カルバメート(1)
0.275gの化合物1は、3ミリモルの樹脂、Fmoc−Val−OH(AA1及びAA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び4−クロロベンジル 2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、b、d、g、3A及び4によって得られた。
4−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(2)
0.190gの化合物2は、2.5ミリモルの樹脂、Fmoc−Val−OH(AA1)、Fmoc−Ile−OH(AA3)、Fmon−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び4−クロロベンジル 2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、b、d、g、3A及び4によって得られた。
4−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(3)
0.155gの化合物3は、2.5ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1及びAA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び4−クロロベンジル 2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、b、d、g、3A及び4によって得られた。
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(4)
0.995gの化合物4は、7.0ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1及びAA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び2−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法1Aa、b、d、f、3A及び4によって得られた。
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチル)アミド(5)
0.185gの化合物5は、3.0ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1及びAA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び3−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法1Aa、b、d、f、3A及び4によって得られた。
2−クロロベンジル {(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(6)
0.255gの化合物6は、3.0ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1及びAA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び2−クロロベンジル 2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、b、d、g、3A及び4によって得られた。
ベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート(7)
0.126gの化合物7は、5.0ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Z−Ile−OH(AA3)及びFmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)から出発し、一般的な方法1Aa、2、1Ab、c、3B及び4によって得られた。
ベンジル 4−{(S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[(R)−3−((S)−1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]プロピル}−フェニルカーボネート(8)
0.125gの化合物8は、3.5ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Fmoc−hTyr−OH(AA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及びベンジルクロロカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、b、d、e、3A及び4によって得られた。
ベンジル [(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ホスホノオキシフェニル)エチル]カルバメート(9)
0.112gの化合物9は、1.3ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Z−Tyr−OH(AA3)及びFmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)から出発して、一般的な方法1Aa、b、c、1Ba、3C及び4によって得られた。
ベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート(10)
0.45gの化合物10は、4.4ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Fmoc−hTyr−OH(AA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及びベンジルクロロカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、2b、1Ab、d、e、3B及び4によって得られた。
ベンジル [(S)−1−[(R)−3−((S)−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)−6,8−ジクロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ホスホノオキシフェニル)プロピル]カルバメート(11)
1.511gの化合物11は、10.0ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Z−hTyr−OH(AA3)及びFmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)から出発して、一般的な方法1Aa、b、c、1Ba、3C及び4によって得られた。
ベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ホスホノオキシフェニル)プロピル]カルバメート(12)
0.079gの化合物12は、10.0ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Fmoc−hTyr−OH(AA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及びベンジルクロロカーボネートから出発して、一般的な方法1Aa、2、1Ab、d、e、1Ba、3D及び4によって得られた。
(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(13)
0.437gの化合物13は、4.00ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1及びAA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び2−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法1Aa、2、1Ab、d、f、3B及び4によって得られた。
(R)−6,8−ジクロロ−3−[(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチリルアミノ]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド(14)
0.632gの化合物14は、4.5ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Fmoc−hTyr−OH(AA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び2−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法1Aa、2、1Ab、d、f、3B及び4によって得られた。
モノ(4−{(S)−3−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]プロピル}フェニル ホスフェート(15)
0.129gの化合物15は、3.3ミリモルの樹脂、Fmoc−Ile−OH(AA1)、Fmoc−hTyr−OH(AA3)、Fmoc−(6,8−ジクロロ)−Thc−OH(AA2)及び2−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法1Aa、2、1Ab、d、f、1Ba、3D及び4によって得られた。
II.1A LHRH受容体−リガンド結合アッセイ(膜調製物)
アッセイ
異種競合実験を、本来強くLHRH受容体を発現するラットの下垂体細胞由来の膜調製物を用いて実施した。この場合に使用したリガンドは、[125I][D−Trp6]−LHRHであり、その濃度は0.05nMであった。未標識の[D−Trp6]−LHRHは、1μMの濃度で使用し、又は試験物質は、競合のために所望の濃度で使用した。4℃で90分間のインキュベート時間後に、結合したリガンドを、シンチレーションによって測定した(Halmos他著のProc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,2398)。
得られた結果は、対象物の特異的に結合された割合に対する競合物の存在下で結合したリガンドの百分率割合であった(第3表中の選択された化合物についての結果を参照)。EC50値は、競合プロットの非線形回帰分析によって計算した。
材料:
125I−トリプトレリン[125I−(D)−Trp6−GnRH]は、Biotrend社(Cologne、ドイツ)から購入した。
トランスフェクションされたLTK-細胞(ATCC番号CCL−1.3)を、DMEM培地(Invitrogen Life Technologies、ドイツ在)であって、ペニシリン(100I.U./ml)、ストレプトマイシン(0.1mg/ml)及びグルタミン(0.01モル/l)及び10%の仔ウシ血清(FCS;Invitrogen Life Technologies、ドイツ在)を有する培地中で、プラスチック製の組織培養プレート(Nunc社、ドイツ在、245×245×20mm)上で培養する。
80%集密の細胞培養プレートを、50mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、次いで0.01MのEDTA溶液で脱着させる。それらの細胞を、200×gで5分間、研究室用遠心分離器(Kendro社、ドイツ在)中でペレット化させる。該細胞ペレットを、3mlの結合媒体(DMEM;10mMのHepes;0.5%のBSA;0.1%のNaN3;1g/lのバシトラシン(新たに添加、ストック100×);0.1g/lのSBTI(新たに添加、ストック1000×))中に再懸濁させ、そして細胞計数を、トリパンブルー染色によって、Neubauer社の計数盤中で測定する。その細胞懸濁液を、結合媒体を用いて、5×105細胞/0.05mlの濃度に調整する。
材料:
細胞培養上清中のLH濃度を、Amersham Pharmacia Biotech社製のラット黄体形成ホルモン(rLH)酵素イムノアッセイ(EIA)システムELISA(RPN2562)を用いて測定した。使用される全ての他の化学物質は、複数の販売元から、得られる最高純度で入手した。
幼若の雄のウィスターラット(Harlan Winkelmann、ドイツ在)を、切頭法により屠殺し、そして下垂体を取りだし、ハンクス緩衝液(HBSS)であって0.3%のBSAと10mMのHEPES(pH7.4)を有する緩衝液中に入れた。20頭のラットからの下垂体が1つの実験を行うのに必要であった。脳下垂体の前葉の細胞を、残りの組織から、ハンクス緩衝液であって10mMのHEPES(pH7.4)と0.3%のBSAと1mg/mlのヒアルロニダーゼ(タイプVIII)と1mg/mlの大豆トリプシンインヒビターと10μg/mlのDNAアーゼIと1mg/mlのパパインとを有する緩衝液中で37℃で30分間インキュベートすることによって分離した。滅菌パスツールピペットを使用して、細胞を分散させ、そしてそれらの細胞を引き続き遠心分離によってペレット化した。該細胞を、コラーゲン被覆された48ウェルプレート(Becton Dickinson社)のウェルあたり2.5×105細胞の密度で、DMEM培地(Invitrogen Life Technologies、ドイツ在)であって10%の仔ウシ血清(FCS;Invitrogen Life Technologies、ドイツ在)と10ml/lの非必須アミノ酸と10ml/lのPen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)とを有する培地中に播種した。
培地を、37℃で5%CO2及び95%の湿度で48時間インキュベートした後に変更した。培地は、LHRH含有(10nM)培地又はLHRHを含有しない培地と取り替えられ、試験物質は適切な濃度にあった。3時間更にインキュベートした後に、細胞上清を回収し、そして−20℃で凍結させた。LH含量を、ELISAにより三重反復測定で製造元(Amersham Pharmacia Biotech社)の説明に従って測定した。
材料:
去勢ラットの血漿中のLH濃度を、Amersham Pharmacia Biotech社製のラット黄体形成ホルモン(rLH)酵素イムノアッセイ(EIA)システムELISA(RPN2562)を用いて又はラットLH RIA(AH R002;Biocode−Hycel、Liege、ベルギー在)を用いて測定した。使用される全ての他の化学物質は、複数の販売元から、得られる最高純度で入手した。
試験開始10日前に、体重190〜220gの雄のスプラグ・ドウリーラット(Harlan Winkelmann、ドイツ在)にエーテルで麻酔し、そして去勢し、永続的血液採取のためにシリコーンカテーテルを備え付けた。
試験開始時点で、物質の投与前に、血液試料を採取し、そしてLHレベルを測定した。次いで物質を所望の濃度で経口投与した。使用される各グループの動物の数は、8頭であった。規定時間で、更なる血液試料を採取した。血液をヘパリン化された試料チューブ中に氷上で回収し、そして血漿を3000gでの10分間の遠心分離によって得た。血漿試料は、LH濃度をELISA又はRIAにより測定するまで−20℃で貯蔵した。LH濃度を、ELISA又はRIAにより二重反復測定で製造元(Amersham Pharmacia Biotech社;Biocode−Hycel社)の説明に従って測定した。
ラットは、LHの生理学的な拍動分泌のため個々のLH濃度において大きな差異を示すので、物質で処理する前の値は、個々のLH濃度の平均として、100%の値に相応して示した。それぞれの個々の動物についての他の全てのデータ点は、処理前のLH濃度と比較した相対濃度として計算した。
本発明の一般式(I、Ia及びIb)の化合物の受容体親和性(IC50値)を、E.Heuillet他著のJ.Neurochem.,60:868−876(1993)及びD.Aharony他著のMol.Pharmacol,44:356−363(1993)によって記載されるように、商業的にはCerep社(2005年カタログの67頁のアッセイ826−1hと68頁のアッセイ826−2h)により記載されるようにして測定した。
水中での飽和溶解度は、以下の記載に従って測定した:物質の溶解を開始させ、かつ試料の濡れを向上させるために、最大で1%のDMSOを添加した。その含量は、HPLC UV法を用いることによって確認した。その結果を以下の第8表にまとめる。
肝臓ミクロソーム(種はヒト、ラット)に対する代謝安定性を、以下の記載に従って測定した:物質を、試験濃度1μM又は10μMでラットの肝臓ミクロソーム又はヒトの肝臓ミクロソームと一緒に37℃で45分間、NADPHを添加してインキュベートした。HPLC MS/MS法を引き続き用いて、100%に対する出発化合物の未代謝量を定量した。その結果を以下の第9表にまとめる。
Claims (32)
- 式(I):
X1は、S又はS+−O-であり、
X2及びX3は、互いに無関係に、O又はジェミナル結合したH2であり、
R1及びR2は、互いに無関係に、−H、アリール基、アルキル基及びアリールアルキル基からなる群から選択され、前記基はアルキル基及び/又はアリール基において3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、ハロゲン、−CN及び−O−アルキルからなる群から無関係に選択され、
R3は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、ハロゲン、−CN、−CO−O−R12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO2−OR12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−O−R13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択され、
R4、R5、R6及びR7は、互いに無関係に、H、ハロゲン、−CN、−CONH2、−COOH、−CF3、−O−アルキル、−OCF3、−NO2及びアルキル基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R9は、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、
R10は、水素原子又は基−R11、−CO−R11、−CO−OR11、−CO−NHR11、−C(NH)−NHR11、−SO2−R11又は−SO2−NHR11であり、
R11は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、1個又はそれ以上の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、ハロゲン、−CN、−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択され、
R8は、−C1〜C6−アルキル−アリール又は−C1〜C6−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、1〜3個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−O−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−CO−R12、−O−CO−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−OR13、−O−CO−NR12R12′及び−O−CS−NR12R12′からなる群から無関係に選択されるか;又は、(i)X1は、Sであるか、もしくは
(ii)R10が、Hではなく、かつR11が、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において1個又はそれ以上の置換基によって置換されており、前記置換基は、Hal、−CN、−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される場合、
R8は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、ハロゲン、−CN、−CO−O−R12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO2−OR12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−O−R13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択され、
R12及びR12′は、互いに無関係に、H又はアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基又はヘテロアリール基であり、
R13は、アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリール基から選択されるか、又は基−(CH2CH2−O)n−CH3であり、かつ
nは、1〜10の整数である]で示される新規のテトラヒドロカルバゾール化合物並びに式(I)の化合物の生理学的に許容される塩(その際、塩は、塩基を無機酸もしくは有機酸で中和するか又は酸を無機塩基もしくは有機塩基で中和することによって得られ、式(I)の化合物並びにそれらの塩は、それらのラセミ体、純粋なエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形又はこれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物の形、互変異性体、溶媒和物及び水和物の形並びにそれらの多形であってよい)。 - 請求項1記載の式(I)の化合物であって、式中、X1がS+−O-である化合物。
- 請求項1又は2記載の式(I)の化合物であって、式(I)の化合物が、−NH−CX3−及び−CX2−NH−によって置換された炭素原子でR配置をとる化合物。
- 請求項3記載の式(I)の化合物であって、式(I)の化合物が、−CX3−NH−、−R8及び−NR9R10によって置換された炭素原子でS配置をとり、そして同様に−NH−CX2−、−R3及び−CX1−NR1R2によって置換された炭素原子でS配置をとる化合物。
- 請求項1、3及び4のいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、X1がSであり、かつR8がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が、3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基がハロゲン、−CN、−CO−O−R12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO2−OR12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−O−R13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択される化合物。
- 請求項2記載の式(I)の化合物であって、式中、R8がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基がハロゲン、−CN、−CO−OR12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO2−OR12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−OR13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択される化合物。
- 請求項1から4までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、
R10は、基−R11、−CO−R11、−CO−OR11、−CO−NHR11、−C(NH)−NHR11、−SO2−R11又は−SO2NHR11であり、
R11は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において1個又はそれ以上の置換基によって置換されており、前記置換基は、Hal、−CN、−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択され、かつ
R8は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、3個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、ハロゲン、−CN、−CO−O−R12、−CO−NR12R12′、−OH、−O−R13、−O−CO−R13、−O−SO2−OR12、−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−SO−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−O−R13、−O−CO−NR12R12′、−O−CS−NR12R12′、−S−R12、−NR12R12′、−NH−CO−R13、−NH−SO2−R12、−NH−CO−O−R13、−NH−CO−NHR12、−NH−C(NH)−NH2からなる群から無関係に選択される化合物。 - 請求項1から4までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、R8が、−C1〜C6−アルキル−アリール又は−C1〜C6−アルキル−ヘテロアリールのいずれかであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、1〜3個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−O−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−CO−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−SO2−OR12、−O−SO2−R12、−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−PO(NR12R12′)2、−O−CO−OR13、−O−CO−NR12R12′及び−O−CS−NR12R12′からなる群から無関係に選択される化合物。
- 請求項1から8までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、少なくとも1個の基R4、R5、R6及びR7が水素原子ではない化合物。
- 請求項9記載の式(I)の化合物であって、式中、基R4及びR6がそれぞれ水素原子であり、かつ基R5及びR7が、互いに無関係に−H、ハロゲン、−CN、CF3、−O−アルキル及び−OCF3からなる群から選択される化合物。
- 請求項10記載の式(I)の化合物であって、式中、基R5がH又はHalであり、かつ基R7がHal又は−CF3である化合物。
- 請求項1から11までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、X2及びX3がそれぞれOである化合物。
- 請求項1から12までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、R3がC1〜C6−アルキル基である化合物。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、R1及びR2がそれぞれ水素原子である化合物。
- 請求項1から14までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、R9及び、存在するのであればR12及びR12′がそれぞれ水素原子である化合物。
- 請求項1から15までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、R13がフェニル−C1〜C4−アルキル基又は基−(CH2CH2−O)n−CH3である化合物。
- 請求項1から16までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、R10が基−CO−R11又は−CO−OR11又は基R11である化合物。
- 請求項1から17までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、R11が、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、前記基は、フェニル基において、1〜3個の置換基によって置換されており、前記置換基は、ハロゲン、−C1〜C4−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−C1〜C4−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される化合物。
- 請求項1から4までのいずれか1項記載の式(I)の化合物であって、式中、
X1は、S又はS+−O-であり、
X2及びX3は、それぞれOであり、
R1及びR2は、それぞれ水素原子であり、
R3は、C1〜C6−アルキル基であり、
R4及びR6は、それぞれ水素原子であり、
R5は、水素原子又はHalのいずれかであり、
R7は、Hal又は−CF3のいずれかであり、
R9は、水素原子であり、
R10は、基−CO−R11又は−CO−OR11又は基R11であり、
R11は、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、前記基は、フェニル基において、1〜3個の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、ハロゲン、−C1〜C4−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−C1〜C4−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択され、かつ
R8は、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、前記基は、フェニル基において、−O−(CH2CH2−O)n−CH3、−O−CO−(CH2CH2−O)n−CH3及び−O−PO(OR12)(OR12′)、−O−CO−OR13からなる群から選択された置換基によって置換されているか;又は、
R11が、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、前記基は、フェニル基において、少なくとも1個の置換基によって置換されており、前記置換基は、ハロゲン、−C1〜C4−アルキル、−CF3、−OCF3、−OH、−O−C1〜C4−アルキル及び−O−(CH2CH2−O)n−CH3からなる群から無関係に選択される場合、
R8は、また、C1〜C6−アルキル又はフェニル−C1〜C4−アルキル基であり、前記基は、−OH、−O−R13及び−NR12R12′からなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
R12、R12′は、互いに無関係に、H又はC1〜C4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、
R13は、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル及びフェニル基から選択されるか、もしくは基−(CH2CH2−O)n−CH3であり、かつ
nは、1〜6の整数である化合物。 - 請求項19記載の式(I)の化合物であって、式中、X1がS又はS+−O-であり、R3及びR8がそれぞれC1〜C4−アルキル基であり、R4及びR6がそれぞれ水素原子であり、R5及びR7がそれぞれHalであるか、又はR5が水素原子であり、かつR7が基−CF3であり、R10が基−CO−R11であり、R11がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基においてハロゲン、−OCF3及び−OCH3からなる群から無関係に選択される1又は2個の置換基によって置換されている化合物。
- 請求項19記載の式(I)の化合物であって、式中、X1がS又はS+−O-であり、R3がC1〜C4−アルキル基であり、R4及びR6がそれぞれ水素原子であり、R5及びR7がそれぞれHalであり、R10が基−CO−OR11であり、R11がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、1又は2個のHal原子によって置換されており、かつR8がC1〜C4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、前記フェニル基が−OHによって置換されていてよい化合物。
- 請求項19記載の式(I)の化合物であって、式中、X1がS又はS+−O-であり、R3がC1〜C4−アルキル基であり、R4及びR6がそれぞれ水素原子であり、R5及びR7がそれぞれHalであるか、又はR5が水素原子であり、かつR7が基−CF3であり、R10が基−CO−R11又は−CO−OR11であり、R11がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、1又は2個のHal原子によって置換されており、かつR8がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−O−PO(OH)2基によって置換されている化合物。
- 化合物(7):ベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート;
化合物(10):ベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート;
化合物(12):ベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ホスホノオキシフェニル)プロピル]カルバメート;
化合物(13):(R)−6,8−ジクロロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(14):(R)−6,8−ジクロロ−3−[(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチリルアミノ]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(15):モノ(4−{(S)−3−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]プロピル}フェニル ホスフェート;
化合物(24):ベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−[4−(2−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]プロピル}カルバメート;
化合物(25):ベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート;
化合物(41):2−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート;
化合物(42):3−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート;
化合物(43):2−フルオロベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート;
化合物(45):3−フルオロベンジル [(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート;
化合物(57):4−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−6,8−ジクロロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート;
化合物(60):4−フルオロベンジル {(S)−1−[(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチルカルバモイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イルカルバモイル]−2−メチルブチル}カルバメート;
化合物(62):(R)−8−クロロ−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(65):(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(66):(R)−8−クロロ−3−{(S)−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(67):(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(68):(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(70):(R)−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド;
化合物(71):(R)−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド;
化合物(72):(R)−8−クロロ−6−フルオロ−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド;
化合物(73):(R)−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;
化合物(76):(R)−3−{(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−8−トリフルオロメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−メチル−1−チオカルバモイルブチル)アミド;並びに
化合物(77):(R)−8−クロロ−3−{(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]−3−メチルペンタノイルアミノ}−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チオカルバモイルエチル)アミド
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1から23までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種の薬理学的に有効な量を含有する、Gタンパク質結合型受容体によって媒介される病理学的状態又は前記受容体のモジュレーションによって治療することができる病理学的状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、
前記Gタンパク質結合型受容体によって媒介される病理学的状態又は前記受容体のモジュレーションによって治療することができる病理学的状態が、
良性又は悪性の腫瘍性疾患、女性の低受胎又は不妊症、
良性前立腺肥大(BPH)、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮筋腫、子宮内膜肥大、月経困難症、機能性子宮出血(月経多過、子宮出血)、性的早熟、多毛症候群、多嚢胞卵巣症候群、ホルモン依存性腫瘍性疾患、HIV感染又はAIDS、神経学的もしくは神経変性性の疾患、ARC(AIDS関連症候群)、カポジ肉腫、脳及び/もしくは神経系及び/もしくは髄膜に由来する腫瘍、アルツハイマー病、
悪心、嘔吐、並びに、炎症及びリウマチ性及び関節炎性の病理学的状態
を含む群から選択される、
医薬組成物。 - 請求項24記載の医薬組成物であって、Gタンパク質結合型受容体がLHRH受容体である医薬組成物。
- 請求項24記載の医薬組成物であって、Gタンパク質結合型受容体が、ニューロキニンファミリーの受容体である医薬組成物。
- 請求項26記載の医薬組成物であって、請求項1から23までのいずれか1項記載の化合物がLHRH受容体アンタゴニストとして作用する医薬組成物。
- 請求項27記載の医薬組成物であって、請求項1から22までのいずれか1項記載の化合物が、NK1受容体及び/又はNK2受容体のアンタゴニストとして作用する医薬組成物。
- 請求項24記載の医薬組成物であって、前記ホルモン依存性の腫瘍性疾患が、前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌からなる群から選択される医薬組成物。
- 請求項24から29までのいずれか1項記載の医薬組成物であって、有効成分が、患者の体重1kgあたりに0.001mg〜100mgの単位用量で存在する医薬組成物。
- 請求項24から30までのいずれか1項記載の医薬組成物であって、該組成物が更に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の担体を含有する医薬組成物。
- 請求項24から31までのいずれか1項記載の医薬組成物であって、該組成物が、少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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