JPH0341090A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １産業上の利用分野１ 本発明は、薬理学上の活性を有する新規な化合物、その
製法、それらを含む製薬ｍ酸物及び医薬品におけるそれ
らの用途に関する。

（従来の技術１ レニンは、天然の酵素であって、高血圧の多くのケース
に関係のある障害に関する。それは腎臓から血液に放出
され、アンジオテンシン−■として周知のデカペプチド
を血液の糖蛋白から開裂する。１１環するアンジオテン
シン−■は、血漿・そして肺、腎臓及び他の組織中で開
裂してオクタペプチドであるアンジオテンシン−■とな
り、それは小動脈の収縮を生ずることにより直接的に、
そして副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドス
テロンの放出を刺戟しそして細胞外の流体の容量を上昇
させることにより間接的に血圧を上げる。

後者の作用は、アンジオテンシン−■それ自体又はヘプ
タペプチド開裂生成物であるアンジオテンシン−■によ
り生ずる。

レニンの阻害剤は、高血圧の治療に有用であると記述さ
れている。

（発明の概要） 一群の化合物が見い出され、それらは酵素レニンを阻害
しそれ故高血圧の治療に有用な血圧を低下させる活性の
可能性を有する０作用のそれにともなうメカニズムを有
する化合物は１．又抗レトロウイルス活性を有するもの
と記述されており、そして本化合物はそれ故ヒト免疫不
全ウィルス（ＩＩＩＶ−１及び２）及びＩＩＴＬＶＩ及
び■を含むレトロｄミ゛す６１ろシ ウィルスにより生ずる疾患の治療に用いりれる。

それらは、又他の心血管疾患例えば虚心性心不全の治療
に用いられる可能性があり、そしてＣｌｌ５　ｌ’Ｊ害
例えばアルツハイマー疾患及びうつ病の治療に用いられ
る可能性の学習、記ｔｔ及び気分高揚活性について有利
な作用を有し、それらは又緑内障の治療に用いられる可
能性を有する。

従って 本発明は、式（１） 〔式中、Ｚｌは存在せずそしてＺｘ、Ｚｚ、Ｚａ及びＺ
Ｓ並びにＺ！及びＺＳが結合している炭素原子は６員非
芳香族複素環式環を形威するか；又はｚ、、ｚ、、ｚ、
ｚ、及び２．並びに２１及びＺＳが結合している炭素原
子は７員非芳香族復素環式環を形威し： Ｅは存在しないかあるいは（ＣＩｆ　＊　）　ｎ又は（
Ｃ１１，）ｒ＋−。

（ただしｎは１〜４である）であり； Ａは−ＣＯＮ！Ｉ−，−ＮＩＩＣＯ−、−Ｃｏｏ　　−
−５（０）ｒ（ただし「は０．！又は２である）又は−
Ｃ１１，−であり： Ｐは０．１又は２であり； Ｓは０，１，２．．３又は４であり； ｑはＯ又はｌであり； Ｒｚは水素、Ｃ１〜、アルキルであるか又はＡが−ＣＩ
１１−のときヒドロキシルであり。

Ｒａ及びＲｂは独立して水素又は置ｔＡ基から選ばれ； Ｒ１はＣ１１，Ｒ，（ただしＲ９は任意にｉｔａされて
いてもよいアリール又はヘテロアリールである）であり
； Ｒ３はＣＩＩＲ＋ｓＲｔ＋（ただしＲｏは水素又はメチ
ルでありＲｏはＣ１〜、アルキル、Ｃ３〜、シクロアル
キル、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロ
アリールであるか又はＲｏはアミノ、Ｃ１〜７アルカノ
イルア果ハ２−オキソピロリ↓妄ル、２−オキソピペリ
ジニル又はＣ２〜、アルコキシカルボニルアミノであり
； Ｒ３はＣＩＩ＊Ｒ＋ｔ（ただしＲ１１はＣｒ〜ｈ　７　
／Ｌ／キル、０３〜．シクロアルキル又はフェニルであ
る）であり； Ｒ４はＣ６〜、アルキル、Ｃ３〜、シクロアルキル、炭
素を介して結合した飽和又は不飽和複素環式環、ヒドロ
キシル％Ｃ１〜、アルコキシ、Ｃ１〜、アルカノイルオ
キシ、アミノ、Ｃ１〜、アルカノイルアミノ、ｌ又は２
個のＣ８〜、アルキル基によりＩ　ｔａされたアミノ、
ＣＩ　””　ｈアルキクスルホニル、カルボキシ、Ｃ１
〜ｈアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、アミノカルボニル又はＣ１１（ＮｌｌＲ＋５）ＣＯ＊
Ｒ８（ただしＲ４は水素又は０１〜．アルカノイルであ
りＲ８は水素又はＣ１〜、アルキルである）であるか；
又は〈　Ｓが２〜４のとき〉Ｒ４力む は窒素を、経て結合した飽和又は不飽和複素環式環であ
り１そして 点線は任意の結合を表す（Ｅが存在するとき）〕の化合
物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

Ｚ　　　　　　　　　　　い　　　　：ＺＸ、ＺＩＺ４
及びＺｓの基は、Ｚｚ、Ｚｉ、Ｚａ及びＺ、の一つが已
に結合しモしてＮ、ＣＩ又はＣ（ただし任意の環外の結
合が存在するとき）であり；　Ｚ！＋Ｚｓ、　Ｚｍ及び
２．の他がｏ、ｓ、ｓｏ。

ＳＯ８又はＮＲ（ただしＲは水素又はＣ８〜、アルキル
である）であり；　Ｚ１Ｚ３．Ｚｌ及び２．は０、Ｓ、
Ｓｏ、Ｓｏ、、ＮＲ又はＣＨｉｉ”あり；Ｚｉ、Ｚｓ、
Ｚａ及びｚ、　の他はｐ、Ｓ、Ｓｏ、ｓｏ□Ｎ　Ｒ、Ｃ
１１ｘ又はＣ−Ｏであり、ただしＺ２及びＺ、の一つ、
Ｚｌ及びＺｌの−っ又はＺｌ及びＺ、の−っはＣＨ，、
ＣＨ又はＣ（他がＳ又は０のとき）であるか、又はＣＨ
ｔ、ＣＨ，Ｃ，ＮＲ又はＮ（他がＳＯ又はＳＯ８のとき
）であるか；又はＺ　ｚ／　Ｚ　４はｓｏ、ｓｏ、又は
Ｃ−〇ＣＩ　／Ｚ３及びＺ、／ｚ、の−っがＮ又はＮＲ
でありそして他はＯ，Ｓ、Ｎ又はＮＲであるか；又はＺ
、／２、はＣＯであり、Ｚｓ／Ｚａは０でありモしてＺ
ａ、Ｚａ　／Ｚ＊　、ＺｓはＣＨおよびＣＨｘである。

即ち、下記のものが２８〜２．において排除される。

１）Ｎ−Ｎを除＜ｗ４接した同一のへテロ原子（ｏ。

Ｓ、Ｎ）ｉ　ＬかしＮ−Ｎ−Ｎなし； １ｉｉ）　５Ｏｘ−ｓｏｙ又はＯ−３，（ｘ及びｙはｏ
〜２である） ｉｖ　）　０−　Ｃ−０、Ｓ　−Ｃ−０、Ｓ　−Ｃ−Ｓ
　；ｖ）ＣＯ−ｓｏ又はＣＯ−３０８； ｖｉ）それらの一つがＮでない限りＣＯのとき２番こよ
り分離された２個のへテロ原子（０，Ｓ、Ｎ）；ｖｉ）
　ｚｉ〜２．の２個より多いもの力＜ＣＯである。

それ故Ｚ、、Ｚ、、Ｚ４及びＺ、の例は次のものを含む
。

ＲＲ 好ましくは、Ｚ８はＳＯ，又は０であり、Ｚ、はＣｈで
あり、Ｚ４　はＣＨ，であり、Ｚ、はＣ１でありそして
ＥはＺ、に結合しているか；又はＺ！はＳＯ，であり、
Ｚ、はＣ１１であり、Ｚ、はＣＯであり、モして２．は
ＮでありそしてＥはＺ、に結合している。

Ｚ　　＜ Ｚ、〜Ｚ、に関する複素環式環のへテロ原子は、酸素、
硫黄、ｓｏ、ｓｏ、。窒素又はＮ−アルキルから選ばれ
る。環は、不飽和（Ｃ−Ｃ）又は環外のオキソ（Ｃ−Ｏ
）に結合した炭素を含むことができる。

Ｚ目２．．２．．２゜ 及びＺｓ の例は、 以下のもの を含む。

ただし、ＸはＯ，Ｓ、Ｓｏ、ＳＯ２、ＮＨ，Ｎ−Ｃ１〜
ｈアルキル又はＣＨヨである。

好ましくは巳は窒素原子で結合している。

Ｒ１及びＲ１の適当な例は、ハロゲン、ＣＩ　””　＆
アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｓ　
Ｈ５ＳＯ１ＨｓＣＩＩＯであるか又はヒドロキシルによ
り置換されたＣ１〜．アルキル、Ｃ３〜、アルカノイワ
オキシ、任意に１１０されていてもよいアミノ又はＣ６
〜、アルカノイルアミノ、基ＮＲ５Ｒ１，Ｓｏ□ＮＲＪ
＆。

ＣＯ＊Ｒｓ、ＮＨＣＯＮＲｓＲｉ又はＮＨＣＯＲｓ（た
だしＲ３は水素、Ｃ８〜、アルキル又は任意に置換され
ていてもよいベンジルでありＲ６は水素又はＣ１〜、ア
ルキルである）、基Ｓ（０）ｍＲｔ（ただしｍは０．１
　又は２でありそしてＲ７は水素であるか又はアミノに
より任意に置換されていてもよい０１〜．アルキル、ア
シルアミノ、保護されたア旦）又はＣＯ、Ｉ＋又はその
！！１薬上許容しうるエステル（例えばＣ１〜、アルキ
ルエステル）；又は基ＣＩ１．ＮＲ＠（ただしアミノ又
はヒドロキシルにより任意にｙｌ換されていてもよいＣ
８〜、アルキルである）から選ばれる部分を含む、Ｒ１
又はＲ２は又得られた化合物がジスルフィドであるよう
なメルカプト置換基であることができる。

Ｒ，／Ｒｈにおける任意に置換されていてもよいアミノ
基における置換基の適当な例は、従ってＣＩ　””　ｈ
アルキルまたはカルボキシにより置換されたＣ１〜．ア
ルキル％Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル
又はアミノ基から独立して選ばれるｌ又は２個の基を含
む。

一方、Ｒ，／Ｒ，におけるＮＲ３Ｒ＆又は他の置（負さ
れたアミノ基は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル又はピペラジニル（任意にＣ６〜、アルキルによ
りＮ　−Ｗ　換されていてもよい）であることができる
。

アシルアミノにより置換されたＣ５〜．アルキルのとき
Ｒ１の適当なアシル基は、Ｃ１〜、アルカノイルまたは
任意に置換されていてもよいベンゾイルを含む、保護さ
れたアごノの適当な保護基は、ベンジルオキシカルボニ
ル及びむ−ブチルオキシカルボニルを含む。

好ましくはＲ１及びＲ２の１個は水素であって他は式（
１）で示された炭素原子ａ又はｂで結合したＣＩｈＮＨ
ｉ、　Ｃ０ｍ１ｌ、ＣｈＮＨＣＨｔＣＯｘＨ又は５０ｍ
ＣＩｈＣ０□１１である。

Ａ及びｐ及びｑについて、下記の文献に関して参照され
たい。

Ｑ そしてそこに示された文献 （ｐ・２．ｑ＝ｌ、Ａ−３（０）ｒ） ６、　　Ｎｏ　　８Ｂ１０５０５０ （ｐ、ｏ、ｑ、１．Ａ−ＣＩｌ□Ｒ２・０）Ｉ）アリー
ルのときＲ９及びＲ１の適当な基は、フェニル又はナフ
チルを含み、そしてヘテロアリールのとき５−又は６−
員単環又は９−又は１０−員二環を含み、その中で５−
又は６−員単環へテロアリールが好ましい、さらに、５
−又は６−員単環又は９−又は１〇−員二環ヘテロアリ
ールは、好ましくは１．２又は３個のへテロ原子を含み
、それらは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれ、そして
１個より多いヘテロ原子の場合、同−又は異なる。

酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個の
へテロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリールの
例は、フリル、チエニル、ピリル、オキサシリル、チア
ゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル
、ピリミジル、ピリミジル、ピラゾリル及びトリアゾリ
ルを含む、このような基の好ましい例えは、フラニル、
チエニル、ピリル及びピリジル特に２−及び３−フラニ
ル、２−及び３−ピリル、２−及び３−チェニルモして
２−１３−及び４−ピリジルを含む、酸素、窒素及び硫
黄の群から選ばれる１、２又は３個のへテロ原子を含む
９−又は１０−員二環へテロアリールの例えは、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、インドリル及びイミダゾリ
ル、キノリル及びイソキノリル及びキナゾリルを含む、
このような基の例は、２−及び３−ベンゾフラニル、２
−及び３−ベンゾチエニル及び２−及び３−インドリル
及び２−及び３−キノリル及びＲ１について４−ベンズ
イごダゾリルを含む。

ベンジルのときのＲ２及びＲ９及びＲｏの任意の置換の
ための基又は原子の適当の例は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
Ｉ〜４Ｉｈコキシ、ハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素
）　　ヒドロキシル、ニトロ及びシアノから積立して選
ばれる１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ９の好ましい例は、フェニル及びナフチルであり、ア
リール又はヘテロアリールのときのＲ８の好ましい例は
、フェニル、イ旦ダシールー４−イル及び−２−イル、
ピラゾール−１−イル及び４−メチルピラゾール−１−
イルを含む。

好ましくはＲｔを含むアミノ酸成分は、Ｌｅ／、β−ビ
ラゾリルアラニン又は１０Ｓである。

ここで用いられる略称は、次の通りである。

ヱ土ム肛且基　　　　　　　　生豆 ヒスチジン　　　　　　　　　ｌ１ｌｓイソロイシン　
　　　　　　　ＩＩｓ ロイシン　　　　　　　　　　Ｌｅ２ １−ナフチルアラニン　　　　ＮＡｌａノルロイシン　
　　　　　　　Ｎｌｅ フェニルアラニン　　　　　　Ｐｈｅ α−アミノ酸成分は、（Ｓ）−立体配置（又はＬ−型）
にある。

特別なｎ欅では、本発明は式（ＩＡ） （式中ＸはＰｈｅであり ＹはＬｅメ又はＨｌｓ　であり、 ［７３′　はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ４′　は
Ｃ４〜ＳアルキルであってＳはＯであるか又はＳは２〜
４でありＲ，Ｉ　はカルボキシ又は飽和又は不飽和複素
環式環であり：そして 残りの可変基は式（１）　で規定した通りである）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

弐（＋）及び（ＩＡ）中のＲａ　＋　Ｒｈ　＋　Ｒｚ　
Ｉ　Ｒ及び！Ｉｔ〜Ｒ１１のアルキル基の適当な基は、
メチル、エチル、ｎ　−及びイソ−プロピル、ｎ−１第
二膚板′イソ−及び第三級−ブチル、ｎ−イソ−１第二
級−１第三級−及びネオ−ペンチルを含む、　Ｃ３〜、
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及び
シクロオクチルを含む。

Ｒａ及びＲｈハロゲンに関する適当な基は、弗素、塩素
、臭素及び沃素好ましくは塩素又は臭素を含む。

好ましくはＲ４又はアルキルのときのＲ４＋　はイソ−
ブチルである。

単環へテロアリールのときのＲ４の適当な例は、Ｒ９及
びＲｏについて記載されたもの好ましくは３−ピリジン
又はそのＮ−オキシド又はｌ−イミダゾリルを含む。

Ｒ４が飽和複素環式環であるとき、適当な例はピペリジ
ニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル；
１個以上の０１〜．アルキル基により任意にＮ−置換さ
れた又はそのＮ−オキシドとしてを含む。

式（１）及び（ＩＡ）の右手の配列は、好ましくはＲ１
又はＲ３′　　を含むアミノ酸からＮｌｌ（ＣＮ１１（
ＣＩｌまで４（Ｓ）−ア湾ノー５−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）である
。

好ましくはｎは１．２又は３である。

好ましくはＥはＺ、に結合する。

製薬上許容しうる塩は、酸付加塩を含み、それらは例え
ば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルト燐酸又は硫酸
、又は有機酸例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、
くえん酸、酒石酸、フマール酸、りんご酸、こはく酸、
サリチル酸又はアセチルサリチル酸との塩である。

製薬上許容しうる塩は、又はアルカリ金属塩例えばナト
リウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシ
ウム又はマグネシウム並にアンモニウム又はｆＷＩｉア
ンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチ
ルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル
）−アミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミンを含むことができる。

本発明の化合物は溶媒和物例えば水和物として存在でき
、そしてこれらは式（＋）の化合物又はその塩がここで
引用されるときは何時でも含まれることは理解されよう
。

ＣＩｌ７）ときＥがＺｔ／Ｚｔ／Ｚ、／Ｌ／Ｚｓ　ニ結
合した式（＋）及び（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１及びＲｘ
（Ｘ及びＹ中）及びわに結合したもの並に式（ＩＡ）に
示されたものに加えて少くとも１個の不斉中心を有し、
そしてそれ故１種より多い立体異性の形で存在しうる０
本発明は、これらの形のそれぞれそしてその混合物を包
含する。好ましくはＲ１，Ｒ１及びＲ１を有する炭素原
子の立体配置は、（Ｓ）　−立体配置である。

式（＋）で示された任意の結合が存在するとき、化合物
はＥ及びＺ（）ランス及びシス）の形で存在しうる０本
発明は、これらの形のそれぞれ及びその混合物を包含す
る。

本発明の化合物は、好ましくは製薬上許容しうる形にあ
る。製薬上許容しうる形により、特に通常の製薬上の添
加物例えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量の
レベルで有毒と考えられる材料を含まない製薬上許容し
うるレベルの純度のものを意味する。製薬上許容しうる
レベルの純度は、一般に通常の製薬上の添加物を除いて
少くとも５０％好ましくは７５％さらに好ましくは９０
％そしてなおさらに好ましくは９５％であろう。

本発明の化合物は、同様な構造の化合物例えばペプチド
の合成に関して当業者に周知の方法により製造でき、そ
してこの点について説明のみのため文献を引用する即ち
“Ｓ　ｎｔｈｅｔ＋ｃ　Ｐｅ　ｔｌｄｅｓ（Ｅｌｓｅｖ
ｌｅｒ　　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ　　Ｃｏ、１９７６）。

本発明は、又合成的に製造ｌれた本発明の化合物を提供
する。

本発明の化合物、例えば式（ｎ） （式中Ｒａ’及びＲｂ’はそれぞれＲａ及びＲｈである
か又はそれに転換可能な基又は原子である）の酸による
適当なアミノ酸の順次カップリングにより、又は式（Ｉ
ｔ）の酸によるペプチドサブユニットの最初の製造及び
次のカップリングにより形成でき、サブユニットそれ自
体は工程毎のやり方で製造Ｉれ、何れの場合でもペプチ
ド合成に用いられているのをＭ推しうる古典的溶液化学
の方法が用いられる。

カップリング反応は、例えば式（ｎ）の酸又はアミノ酸
のカルボキシル基を活性化且つ反応させそしてこれと基
体ユニットのアミノ基とを反応させることにより行うこ
とができる。適当な任意の活性化且つ保３！　（マスキ
ング）基及び好ましくは最低のラセミ化を生ずる適当な
反応条件（カップリング反応に関しそして保護基の導入
及び除去に関して）の詳細は、上記の参考文献に見い出
すことができる。

Ａが−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−以外のときＣ末端基は
アミノ酸以外であることは理解され、その場合カップリ
ングは前記の文献２，５．６及び７に記述された適切な
他のプレカーサーにより行われる。

従って、本発明はさらに式（Ｉ［ｌ） （式中Ｒ３′及びＲ３′はそれぞれＲ１及びＲ５である
か又はそれに転換可能な基又は原子でありＨＡ’　は存
在しないか又は適切なアミノ酸又はジペプチド単位を表
し；ＪはＯＨ又は脱離基であり；そして残りの可変基は
前記同様である）の反応物と式（ｒＶ） （ＴＶ） （式中Ａ冨は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジペ
プチド単位、例えばＡ’　＋Ａ”はＮＩＩＣＨＲＩＣＯ
ＮＩＩＣＨＲｌＣｏ−でありそして残りの可変基は前記
同様である） の反応物とを反応させ；そして次にもし所望又は必要な
らば生成物の脱保護基（Ａ　Ｉ　又はＡオ内）をする工
程及び／又はＺＩ＋Ｚ＊、Ｚ、Ｚ−又はＺＳを他のＺ、
Ｚ□Ｚ□Ｚ、又はＺ、へ、Ｒ１′／Ｒ３′をＲ１及び／
又はＲ１へ転換する工程及び／又はその製薬上許容しう
る塩を形成する工程を行なうことよりなる式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供
する。

脱離基のときのＪの適当な例は、ハロゲン例えば塩素又
は臭素並びにア逅ノ求核基により置換可、−力　　　　
１′ 能な他の適当な基例えば０１〜．アルコキシ声ルポ、′
。

ニルオキシを含む　　　　　　　　　　　　　　ｌ、　
−しかし、ＪがＯＨでありそして適当なカップリング反
応物又は脱水触媒例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボシイミド及び下記の製造例及び実施例に記載されたも
のを反応を行うのに用いることは、特にＡ１が不存在で
はないとき、一般に好ましい。

ＡＩ及び／又はＡ８の脱保護基は、用いる特別な保護基
に従って従来通りに生ずる。

製薬上許容しろる塩は従来通りに形成できる。

Ｓ又はＳＯのときＺｌ＋Ｚ１Ｚｓ、Ｚａ又はＺ、は、Ｒ
，／Ｒ，についての転ＩＡ　（ｖｉ　）に関して下記の
方法のような従来の酸化法によりそれぞれＳＯ又はＳ　
Ｏｍへ（又はＳから８０８へ）転換できる。

Ｒ，／Ｒ，以外でありモしてＲ，／Ｒｈ基へ転換可能な
Ｒ，’　／Ｒ，’基を含む式（１）の化合物が有用な新
規の中間体であることは、明らかであろう、多くのこの
ような転換は、下記のようにＲ，’　／Ｒ，’がＲ−／
　Ｒｈ以外のときの式（＋）の最終生成化合物について
のみならず、Ｒ，／Ｒ，内であるものそしてそれらの中
間体についても可能である。

（ｉ）水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に転換
できる。

（ｉｉ　）ニトロ置換基は還元によりアミノ置換基に転
換できる。

（ｉｉｉ）ＣＩ　〜、アシルアミノＷＩＡ基は脱アシル
化によりアミノＷｌ換基に転換できる。

（ｉｖ　）アミノＷＩＡ基は、カルボン酸誘導体による
アシル化によりＣ９〜７アシルアξノ置換基に転換でき
る。

（Ｖ）水素置換基は、ハロゲン化によりハロゲン置換基
に転換できる。

（ｖｉ）Ｃｔ−ｉアルキルチオ又はＣＩ　”−６アルキ
ルスルフイニル置換基は、酸化によりそれぞれ０１〜６
アルキルスルフイニル又はＣ３〜、アルキルスルホニル
１２１４に転換できる。

（ｖｉ）アミノ、アミノスルホニル又は旧１ｃＯＮＨｆ
ｆｉ　置換基は、Ｎ−アルキル化により１又は２個のア
ルキル基により置換される対応する置換基へ転換できる
。

（ｖｉ）アミノ置換基はシアン化カリウム及び酸との反
応により基ＮｌＩＣ０ＮＨｚに転換できる。

（ｉｘ）水装置ｌ＃に基は、Ｃｌ５（ｈｌ＋次にＨＮＲ
８Ｒ＆による処理によりア【ノスルホニル置換基に転換
できる。

（Ｘ）　　シアノ置換基は、還元によりアミノメチル置
換基に転換できる。

（ｘｉ）臭素置換基は、シアン化ｗ４（ｒ）との反応に
よりシアノ置換基に転換できる。

転Ｉｌｌ　（ｉ　）〜（ｘｉ）は、例示に過ぎずそして
可能性をつくしていない、これらの転換を早い段階で式
（ＩＩ）の中間体酸において特に転換（ｉｊ）に関し行
うのがしばしば望ましいことは理解されよう。

（ｉ）に関し、ニトロ化は周知のやり方により行われる
。

（ｉｉ　）に関し、還元は、適当な還元剤例えばニトロ
アニソールをアミノアニソールへ還元するのに適したも
のにより行われる。

（ＩＨ）に関し、脱アシル化は、塩基例えばアルカリ金
属水酸化物による処理により行われる。

（１ｖ）に関し、アシル化は、アシル化剤例えば対応す
る酸又は酸塩化物により行われる。ホルミル化は、遊離
の酸により行われる。

（Ｖ）に関し、ハロゲン化は、従来のハロゲン化剤によ
り行われる。

（Ｖｌ）に関し、酸化は、有機過酸例えば３−クロロペ
ルオキシ安息香酸の存在下非水性溶媒例えば塩素化炭化
水素中、又は可溶性強無機酸化剤例えば過マンガン酸ア
ルカリ金属の存在下水中又は含水過酸化水素により外界
温１咋で行われる。

（ｖｉ）に関し、アルキル化は、従来の条件下で対応す
るアルキル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる
。

（ｖｉ）に関し、ウレイド誘導体への転換は、外界温度
で酸性メタノール中のシアン化カリウムとの反応により
行われる。

（ｉｘ）に関し、Ｃｌ５Ｏ３′ｌとの混合は、約Ｏ′Ｃ
の低温で生じ、外界温度にする。アミノとの次の反応は
、溶媒例えばエタノール中で外界温度で生しる。

（Ｘ）に関し、還元は、水素化硼素ナトリウム／塩化コ
バルト又は酸化白金／水素による反応によって生ずる。

（ｘｉ）に関し、反応は従来の条件下で生ずる。

−形式（Ｕ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体前記
のものと同様な標準の技術により製造できる。

式（ＩＩ）の酸は、周知の化合物であるか、又はこれら
にそして構造上類似の周知の化合物に類似の方法により
製造できる。

式（Ｖ）のアミノ酸の製造は、Ｊ　９Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
。

１９８５Ｊ１．１７７９〜１７９０に記載されている。

（Ｓ）　　　　（Ｓ） Ａが−ＣＯＮＨ−以外のものをふくむ式（Ｖ）のものへ
の適切な対応する中間体に関し、ここでは前記の文献２
〜７を引用する。

本発明の化合物の保護された形は新規な中間体であり、
本発明のＢ様を形成することは理解されるだろう。

本発明の化合物の製造の特に適当な方法は、下記の製造
例及び実施例において記載されている通りである。カッ
プリングは、順次例えばフェニルアラニン又は１−ナフ
チルアラニンと式（ｒｌ）の酸をカップリングさせ次に
Ｙを例えばロイシン又はヒスチジンとカップリングさせ
そして最後に式（Ｖ）のアミノ酸とカップリングさせる
ことにより行うことができる。しかし、好ましい態様で
は、式（ｎ）の酸が式（Ｖ）のアミノ酸；ロイシン。

ヒスチジン又は他のＲ８含有アミノ酸；及びフェニルア
ラニン又はナフチルアラニン間で形成したトリペプチド
ユニットとカップリングするか、又は別に式（Ｉｔ）の
酸はフェニルアラニン又はナフチルアラニンとカップリ
ングされそしてこれはＲ２含有アミノ酸と式（Ｖ）のア
ミノ酸との間で形成されるジペプチドユニットとカップ
リングする。

前述したように、本発明の化合物は、レニン阻害剤であ
ることが分かり、それ故それらは高血圧の治療に用いら
れる可能性がある。それらは又前述の他の疾患及び障害
に用いられる可能性がある。

本発明は、又式（１）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩及び製薬上許容しつる担体を含む製薬＆ｌｌ戒物酸
物供する。特に、本発明は、抗高血圧に有効な量の式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許
容しうる担体を含む抗高血圧！！Ｉ薬ＩＪ１威物を提供
する。

木組放物は、好ましくは経口投与用に適合される。しか
し、それらは心不全にかかった患者用に他の態様の投与
例えば非経口投与に適合できる。

他の別の投与法は、舌下又は経皮の投与を含む。

本発明の＆ｌｌ７ｊ！物は、錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、トローチ、原剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば
経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にできる。

投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂塘、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース；又
は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサ
ルフェートを含むことができる。

固体経口Ｍｉ戒酸物、混合、充填、打錠などの従来の方
法により製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤
を用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるの
に用いることができる。

このような操作は、もｄろん当業者にとり周知である０
錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法により
、特に腸溶性コーティングによりコーティングできる。

経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前の水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈殿防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アル烏ニウムゲル、水素化食用脂：
Ｋ　化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又
はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことができ
る）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エス
テル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコー
ル又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロ
ピルρ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そし
てもし所乞 望ならば従来の香味＃１又は着色身１むことができる。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物お
よび滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃
度に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造す
るに当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそして
シールされる。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、＆ｆ
ｌ戒物酸物イアルに注入後凍結されそして水を真空下除
く、非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造される
が、ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁され
、そして滅菌は濾過にまり達成できない、化合物は、滅
菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすこと
により滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が
＆Ｉｌ戒物酸物まれて、化合物の均一な分布を助ける。

＆１１戒物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重置％
好ましくは１０〜６０重置％の活性物質を含むことがで
きる。

本発明は、さらにヒトを含む哺乳動物における高血圧の
予防又は治療の方法を提供し、それは病気にかかった哺
乳動物に抗高血圧に有効に量の式（＋）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を投与することよりなる。

有効量は、本発明の化合物の相対的有効性、治療される
高血圧の程度及び患者の体重に依存するだろう、しかし
、本発明の＆［ｌ放物の単位投与の形は、０．１〜５０
０ｍｇの本発明の化合物を含み、さらに通常１〜１００
■ｇ例えば２〜５００例えば２，３．４．５゜１０．２
０又は３０ｓ＋ｇを含むことができる。このような＆Ｉ
ｌ戒物酸物１日１〜６回さらに通常１日２〜４回投与さ
れて、１日当りの投与量は７０ｋｇの放入に対して１−
１０００ｓ＋ｇそしてさらに特に５〜５００＋ｇ　であ
る。

毒性掌上の作用は、前記の投与量の範囲で示されない。

本発明は、さらに高血圧の治療又は予防に用いられる弐
〇）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

〔実施例〕

下記の製造例は、中間体の製造に関しそして下記の実施
例は、弐〇）の化合物の製造に関する。

下記の表は、製造ずれる構造を示す。

下記の表示が用いられる。

トリフルオロ酢酸塩 ベンジルオキシカルボニル 第三級−ブチルオキシカルボニル Ｅの結合の点 ＰＡ ＢＺ ＯＣ 表丞壺具た揚遣士土 衷玉き杜た揚遣±１ 表玉主麹た遅造±１ 表丞遂Δに盪遣ニ土 Ｒａ　−ＡＣＨＰＡ−Ｒｅ 表玉壺れた損遣±１ トリエチルホスホノアセテート（６，７ｄ）　　を２５
分かけて滴下しつつ、水素化ナトリウム（ＦＬ油中８０
％、　１．１１ｇ）を乾燥ジメトキシエタン（５０ｍ）
中で窒素下撹拌した。さらに２０分間撹拌後、４−クロ
マノン（４，５８ｇ＞　を乾燥ジメトキシエタン（１５
ｄ）中に滴下した。溶液を１６時間攪拌しそして水に注
いだ、生成物をエーテル中に抽出し、乾燥（Ｎａ！５Ｏ
４）シそして真空下蒸発した０石油エーテル（ｂ、ｐ、
　６０〜８０°Ｃ）中の２０％酢酸エチルを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィにより無色のン山として表題
化合物（１，８３ｇＰ）を得た。　ＮＭＲはこれが異性
体の約２：１　混合物であることを示した。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｓ）：１．３（３１１，ｍ）、
２．６５（ｄＬ）　（小）及び３．４（ｄｔ）（大）（
２１１）、４．１−４．４（４１１，ｍ）、５．７（ｓ
）　（小）及び６．３５（ｓ）　（大）　（１１１）、
６．８−７．０（２ｉ１．ｍ）、７．２５（ＩＩＩ、ｍ
）。

７．６（ｄｄ）（大）及び７．８（ｄｄ）　（小）（Ｉ
ｌｌ）。

（ｂ）エ　ル　ロマニルー　−アセー エチルクロマニリデンー４−アセテート　（１，８２ｇ
）を１時間エタノール（５０ｉｄ）中の木炭上１０％パ
ラジウム（０゜５２ｇ）により水素化した。触媒を濾去
し、ｄ液を真空下蒸発し、無色の油として表題化合物（
１，７１ｇ）を得た。

Ｎ門Ｒ（δ）（ＣＤＣｌ２）；１．３（３１１，ｔ）、
　１．８５（Ｉｌｌ、ｍ）、２．１５（ＩＨ。

ｍ）、２．５（ｉｌｌ）及び２．８（Ｉｌｌ）　（ＡＢ
Ｘ）、３．３５（ＩＩＩ、ｍ）、４．２（２８゜ｑ）＋
６．７５−６．９（２１１＋ｍ）、７．１（２Ｏ２ｍ）
。

（ｃ）　　ロマニルー　− エチルクロマニル−４−アセテ−）（１，７１ｇ）　及
び１０％水酸化ナトリウム水溶ｉ（４，３ｍ）をエタノ
ール（２０ｔｆ）にン容解し、２時間放置した。混合物
を水により希釈し、クロロホルムにより洗い、酸性（５
Ｍ塩酸）としそして酢酸エチルにより抽出した。抽出物
を乾燥（ＮａｉＳＯ４）　シそして真空下蒸発して白色
の固体として表題化合物（１，３３ｇ＞を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｚ）：１．９（Ｉｌｌ、ｍ）、
２．２（１１１，ｗ）、２．６（］Ｉｌｌ及び２．９　
（ＩＩＩ）　（Ａ［ｌＸ）　、　３．４　（ＩＩＩ、　
ｏ＋）、　４．２（２１１，ｍ）　、　６．７５−６．
９（２Ｈ１■）、７．１（２＋１，１１）。

盟五姻ユ （ａ）２−　クロロアセチルア々ノ　−−メチ辺仁２≦
Ｕ−二」ヒ クロロアセチルクロリド（３，４ｍｌ　をン酊下しつつ
、２−アミノ−４−メチルフェノール（５，００ｇ）及
びピリジン（６，６ｄ）を水中のジクロロメタン（１０
０ｄ）中で攪拌した。混合物を１６時間撹拌し、水（１
００ｍ）を加えた。さらに０，５時間攪拌した後、層を
分離した。水性部分を酸性（５門塩酸）にし、クロロホ
ルムにより抽出し、次に濾過した。単離した灰色の固体
を水洗しそして真窒下乾燥した。

メタノール／クロロホルムにより再結晶して黄白色の籾
末として表題化合物（２，０８ｇ）　を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ／ＣＤＣＩｇ）　：２．２
（３１１，ｓ）、４．２５（２ｔｌ、ｓ）６．７５（２
１１，ｍ）、７．２５（１１１，ｂ）、８．１１−９．
５（２１１，ｂ）。

エタノール（３５ｄ）中の２−（クロロアセチルアｅ）
）−４−メチルフェノール（３，２４ｇ）の懸濁液に、
水（５ｊｌｅ）中の水酸化ナトリウム（０，８５ｇ）を
加えた。均一になるまで混合物を攪拌し、２時間放置し
、水（５００ｍｆｆｉ）　により希釈した。濾過そして
真空下乾燥してややピンク色の固体として表題化合物（
２，４１ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ＆）２．２５（３１１，ｓ
）　、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．６−６．９５（３Ｈ
，ｍ）、１０．６５（Ｉｌｌ、ｂ）。

２．３−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン（２，７０ｇ）　、無水炭酸カリ
ウム（３，４３ｇ）及びメチルブロモアセテート（２，
０−）を１６時間乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
　（２０ｍｌ）中で攪拌した。混合物を酢酸エチル（２
００ｔｉりにより希釈し、水及び塩水により洗い、乾燥
（ＮａｚＳＯ４）　シそして真空下蒸発した。クロロホ
ルム／石抽エーテル（ｂ、９．６０〜８０℃）により再
結晶して白色の針状物として表題化合物（２，４１ｇ）
を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｓ）：２．３（３１１，ｓ）、
３．７５（３１１，ｓ）　４．４−４．８（４１１，ｍ
）、６．４−６．９（３１１，ｍ）（ｄ）　　　−ジヒ
゛ロー６−メ　ルー　−オキソ−４Ｈ−４−ベンゾキサ
ジン− この物質は、！！造例１（ｃ）の方法に従ってメチル２
．３−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン−４−アセテート（１，７０ｇ）か
ら形成したが、溶媒としてメタノールを用いた。これは
表題化合物（１，２３ｇ）を生した。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：２．３（３１１，ｓ）
、４．６５（４Ｈ，２ｘｓ）、６．７−７．０（３１１
，ｓ）。

チルアミド（１，０６ｇ）（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ＋、
１９８５．ｉｌ、１７７９〜１７９０）を乾燥ジメチル
ホルムア鴫ド（ＤＭＦ）　（１０Ｉｄ）中で０°Ｃで攪
拌した。１−（３−ジメチルアξノブロビル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）　（０，７５ｇ）
を加え、混合物を１８時間撹拌し、外界温度に加温した
。混合物を酢酸エチルにより希釈し、くえん酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水により洗い、乾
燥（ＮａｚＳＯ，）　シそして真空下蒸発した。メタノ
ール／クロロホルム（０〜２％メタノール、勾配）を用
いるシリカゲルのクロマトグラフィにより表題化合物（
１，９１ｇ）を得た。

１１ＭＲ（δ）（ＣＤＣｈ）：０．７−２．３（３１１
１，ｍ）、２．８−３．２（４ｔｌ、ｍ）。

３．８−４．３（４１１，ｍ）、６．４−７．４（８１
１，＋＋）。

ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアξド
（２，３２ｇ）を０°Ｃでトリフルオロ酢酸（１０Ｉｎ
ｆｆｉ）中に撹拌しつつ溶解した。１時間後溶媒を真空
下除きモして残漬をエーテルにより処理して表題化合物
を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩａ）　：　０．６−２．５（３
１１１，ｍ）、２．８−３．３（４１１，ｍ）３．７−
４．４　（４Ｈ，■）、７．０−８゜０（８１１，ｓ）
。

この物質は、製造例３（ａ）の方法に従ってＣＢＺＰｈ
ｅ−Ｌｅｕ−Ｏｌｌ（４，１３ｇ）から形成した。Ｉ１
１生成物をメタノール／クロロホルム（０〜３％メタノ
ール、勾配）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィに
より猜製した。これは淡ＩＳ色の固体として表題化金物
（６，４０ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩａ）　：　０．７５−１．８５
（２９Ｈ１ｓ）＋２．３（２１１−）　。

２．９−３．１５（４１１，ｍ）、　４．０　（２１１
，ｓ）　、　４．３−４．５　（２Ｈ，ａ＋）、　５．
０５（２１１，ｓ）、　５．５（ｌｉｔ、　ｄ）、　６
．５−６．８５　（３１１，ｍ）　、　７．１−７．４
　（Ｉ　Ｉｌｌ。

■）。

この物質は、製造例１　（ｂ）の方法に従ってＣＢＺ−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　イソブチルアミド（６，
４ｇ）から形成したが、溶媒とし“ζエタノール／酢酸
を用いた。これは表題化合物（７，４ｇ）を生じたが、
なお残存する酢酸を含んだ。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｄ　：　０．８−１．８５＜２
９１１．ｍ）、２．０５（ｍ’）、２．３５（２Ｈ，ｍ
）、２．９−３゜２（４Ｈ，ｓ）、３．９５（２１１，
ｍ）、４．１５（ｌｔｌ、＋ｓ）。

４．３（ＩＩＩ、ｓ）＋７．２５（５Ｈ１ｍ）、８．０
（ｂ）。

（Ｃ）　ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＩｔ　Ｐ　Ａイソブチル
　ミＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアξド・Ｃ
ｔｌ　２　ＣＯｘ　ＩＩ（７，４ｇ）を酢酸エチルに溶
解しそしてくえん酸水溶液に抽出した。抽出物を炭酸ナ
トリウムにより塩２５　性にし、そして生成物をクロロ
ホルムへのｔｉｌｔ　出により単離し、乾燥（ＮａｔＳ
Ｏａ）　シそして真空下蒸発した。これは表題化合物（
３，２ｇ）を生じた。

Ｎ門Ｒ（δ）（ＣＤＣＩｓ）　　：　　０．７−１．０
（１３１１，ＩＩ）、１．０−１．９（１６１１゜ｓ＋
）、　２．３（２Ｈ，ＡＢＫ）、　２．７５（Ｉｌｌ、
　ｄｄ）　、　３．０５（２Ｈ，ｓ＋）　、３．２（Ｉ
Ｈ。

ｄｄ）　、　３．６５（Ｉｌｌ、　ｄｄ）　、　３．９
５（２１１，ｍ）、　４．３５　（ＩＨ，ｍ）　、　６
．５　（１Ｂ。

ｄ）、６．６（ＩＨ，Ｌ）＋７．１５−７．３５（６Ｈ
，ｍ）、７．７（ＩＩＩ、ｄ）。

チアクロマン−４−オン（１０，２３ｇ）を氷酢酸（５
０ｉｄ）　　中で攪拌した。過酸化水素水溶液（３０％
１９．４ｄ）を加え、混合物を０．５時間かけて緩やか
に還流さ・已た。還流下さらに０．５時間後、混合物を
冷却しそして水（Ｉｌ）に注いだ、沈殿を濾去し、水洗
しそして真空下乾燥して白色の固体として表題化合物（
１０，ＯＯｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ　）　　（ＣＤＣ１３）：３．４　（２１１
，ｔ）、３．７（２１１，ｔ）、７．８（２１１゜ｍ）
、８．０（１１１，ｄｄ）、８．１５（ＩＩＩ、ｄｄ）
。

チアクロマン−４−オン１．１−ジオキシド（２，４４
ｇ）及び（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホ
ラン（４，７６ｇ）　を２０時間乾燥トルエン（１００
ｍｌ）中で還流下撹拌した。溶媒を真空下除き、茶色の
固体が得られ、それを酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、
ｐ、６０〜８０°Ｃ）　（２０〜４０％酢酸エチル、勾
配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。

これは、約２０％の原料が混在している黄色の油として
表題化合物（０，２１ｇ）を与えた。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩり：１．３（３１１，Ｌ）、３
．４（２１１，ｔ）、３．９（２１１゜ｔｄ）、４．２
５（２１１，ｑ）、６．４（１１１，ｓ）、７．５−７
．８（３１１，細）、８．０（ｌＩｌ、ｍ）。

この物質は、製造例１　（ｃ）の方法に従ってエチルチ
アクロマニリデンー４−アセテート１．１−ジオキシド
（０，２１ｇ）から形成した。これは黄色の泡として表
題化合物（０，１６ｇ）を与えた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｈ）３．４（ｍ）、４．２（
２Ｌｍ）、６．３（ｉｌｌ、ｔ）。

７．６−７．９（４１１，ｓ＋）、１２．４（Ｉｌｌ、
ｂ）（ｄ）　　　　ロマニルー　−−ジオキシ′この物
質は、製造例１　（ｂ）の方法に従ってチアクロマニリ
デンー４−酢酸１．１−ジオキシド（０，１１ｇ）から
形成した。これは黄色の泡として表題化合物（０，０９
ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤｓＯＤ／ＣＤＣｌ５）１．２５（２
Ｂ、■）、２．４５（ｓ＋）、２．７（２１１，ｍ）、
３．４−３．７（＊）、７．４−７．９（４Ｈ，ｍ）。

４−シアノ−２−二トロフェノール［Ｐｒｏｃ、Ｒｏｙ
。

Ｓｏｃ、　　（ロンドン）ＳｅｒＢ、１３３　＠３０（
１９４６）］（３３，１２ｇ、水酸化ナトリウム（１，
２２ｇ）　、ベンジルトリブチルアンモニウムプロミド
（０，３４ｇ）及び第三級−ブチルブロモアセテ−１−
（５，６ｄ）を、１６時間水（１００ｄ）及び１．２−
ジクロロエタン（１００ａｆｆｉ）の混合物中で還流下
激しく撹拌した。混合物を冷却し、酸性（５門塩酸）と
しそして分離した。水性部分をジクロロメタンにより抽
出し、合わせた有機物を乾燥（ＮａｘＳＯ４）　シそし
て真空下蒸発した。酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ
、６０〜８０°Ｃ）（１０〜４０％酢酸エチル、勾配）
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによりクリーム
色の固体として表題化合物（４，２６ｇ）　を得た。　
ｍ、ｐ、１２１〜３°Ｃ０ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１，
）：　１．５（９１１，５）１４．７５（２１１，ｓ）
　、７．０５（ＩＩＩ。

ｄ）、７．８（ＩＩＩ、ｄｄ）　、８．２（Ｉｌｌ、ｄ
）　。

鉄（電解物、４　Ｘ３．２ｇずつ）を２時間にわたって
加えつつ、第三級−ブチル（４−シアノ−２ニトロフエ
ノキシ）アセテート（５，３３ｇ）を４０’Ｃで氷酢酸
（１００ｍｌ）中で攪拌した。さらに１時間後、混合物
を真空下蒸発し、残渣を水（５００ａＮ　）中に懸濁し
た。濾過及び真空下乾燥して灰色の固体として表題化合
物（２，７４ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）　：４．７５（２１１，
ｓ）、７．０−７．５（３１１，＋＊）。

１２．０（ｉｌｌ、ｂ）。

この物質は、製造例２（ｃ）の方法に従って６シアノ−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−１，４−ベン
ゾキサジン（０，２６ｇ）及びアクリル酸メチル（０，
１４ｄから形成した。これは無色の油として表題化合物
（０，３５ｇ）を生じた。

ＮＭＩＩ　（δ）　（ＣＤＣｈ）；２．７（２１１，Ｌ
）、３．７（３１１，ｓ）、４．２５（２１１゜Ｌ）、
４．７（２１１，ｓ）、７．０５（１８，ｄ）、７．３
−７．４（２Ｈ，ｍ）。

（ｄ）　　−シアノ−２３−ジヒ′ロー３−オキソー二
１艶二ＩＪ−二一ペンゾキサジン−４−プロパン酸この
物質は、製造例１　（ｃ）の方法に従ってメチル６−シ
アノ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−１，４
−ベンゾキサジン−４−プロパノエート（０，３５ｇ）
から形成した。これは白色のむ）末として表題化合物（
０，２５ｇ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｓ／ＤＭＳＯｄ、）　：２．
６５（２１１，ｔ）　、　４．２（２１１，ｔ）。

４．７（２１１，ｓ）　、　７．１　（ｌｉｔ、　ｄ）
　、　７．３５（ＩＩＩ、ｄｄ）　、　７．５５（ＩＨ
，ｄ）。

この物質を製造例６（ｃ〉　の方法に従って２．３ジヒ
ドロ−３−オキソ−４１１−１，４−ベンゾチアジン（
２，００ｇ）から形成した。これは、緑茶色の浦として
表題化合物（２，９７ｇ）を与えた。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｓｈ２．７（２Ｈ，ｔ）、３．
４（２１１，ｓ）、３．７（３１１，ｓ）。

４．３（２■、　ｔ）　、７．０５（ＬＨ，ｄｔ）　、
７．１５（ＩＨ，ｄｄ）　、７．２５（ＩＩＩ。

ｄｔ）　、７．３５（ＩＩＩ、ｄｄ）　。

この物質は、製造例１（ｃ）の方法に従ってメチル２．
３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−１，４−ベンゾチ
アジン−４−プロパノエート（０，１９ｇ）から形成し
た。これは、淡黄色の固体として表題化合物（０，１４
ｇ＞を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｓ／ＤＭＳＯｄｉ）　：２．
６　（２１１，ｔ）　、　３．４　（２１１，ｓ）　。

４．２　（２１１，ｔ）　、　７．０　（１１，■）、
７．２−７．４（３１１，ｍ）。

メチル２．３ 一ジヒドロー３−オキソー４１！−１，４−ベンゾチア
ジン プロパノエート（０，１０ｇ）　ｌ製 造例７（ａ）］及び］３−クロロペルオキシ安息香酸５
０〜５５％グレード、０．２９ｇ）を４０分間ジクロロ
メタン（５−）中で撹拌した。ｉｉＸ金物を次に酢酸エ
チ（； ル（５０ｄ）＄より希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液により洗い、乾燥（ＮａｌＳＯ＝）　シ、真空下蒸
発した。酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、９．６０〜８
０”Ｃ）（２０〜１００％酢酸エチル、勾配）を用いる
シリカゲルのクロマトグラフィにより白色の固体として
表題化合物（０，１０ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｓ）：２．７５（２１１，Ｌ）
、３．７（３１１，ｓ）、４．２５（２１１゜ｓ）、４
．３５（２１１，Ｌ）、７．４　（２１１，ｍ）、７．
７（ＩＩＩ、ｄｔ）、８．０（ＩＩＩ。

ｄｄ）　。

この物質は、製造例１（ｃ）のやり方に従ってメチル２
．３−ジヒドロ−１，１，３−１−リオキソ−４１１１
，４−ベンゾチアジン−４−プロパノエート（０，１０
ｇ）から形成した。これは、白色の固体として表題化合
物（０，０５ｇ）を生した。

と口（ ＮＭＲ（δ）　（８にＤ　Ｉ　３　／０門５ｏｄａ）：
２．６５（２１１，Ｌ）、４．３（２１１，Ｌ）。

４．５５（２１１，ｓ）＋　７．４　（ＩＩＩ、　ｔ）
　、　７．５５　（ＩＩＩ、　ｄ）　、　７．７５　（
ＩＩＩ　、　Ｌ）。

７．９（１１口、ｄ）。

ｂ４１ＬＬ （ａ）この物質は、製造例３（ａ）の方法に従って［１
０Ｃ−ＡＣＨＰＡ−０１１（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１
９８５２８１７７９〜１７９０）（０，２１ｇ）及び１
−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０，０８６ｊ
ｌｅ）から形成されるが、くえん酸の洗浄を除いた。こ
れは油として表題化合物（０，１８ｇ）を生じた。

ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ３−（ｌ−イミダゾリル）プロピル
アミド（０，１８ｇ）をジクロロメタン（４ｄ）中に溶
解し、水中で冷却した。　ＴＦＡ　（４ａｔｅ）を加え
た。混合物を攪拌し、０．５時間外界温度で放置した０
次に蒸発させ、乾燥ＤＭＦ　（３ｍ）に溶解しそして水
中で冷却した。　ＣＢＺ−１’ｈｅ−Ｌｅｕ−Ｏｌｌ（
０，１９ｇ）　及びＩ（ＯＢＴ（０，０６２ｇ）を乾Ｉ
ＯＭＦ　（３ａｄｌ）中テＯ”ＣテＰ！押しモし７０Ｅ
Ｃ（０，０８８ｇ）を加えた。この混合物を１５分間０
″Ｃで撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（０，２２ｍ）並に前記
で製造したアミントリフルオロアセテート溶液を加えた
。１６時間撹拌（外界温度に加温しつつ）１ＪＩｔ、製
造例９（８）の処理を行った。相生酸物をメタノール／
クロロホルム（０〜１０％メタノール、勾配）を用いて
シリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは白色の
固体として表題化合物（０，１９５ｇ）を生した。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣ１３）：０．７５−０．１（７１
１，ＩＩ）１１．０５：２．５（２０＋１゜ａ）、　２
．９−３．４（４Ｈ，ｍ）、　３．９−４．１　（４Ｈ
，ｓ＋）　、　４．１５−４．５（２１１゜ｍ）、５．
０−５．１５（２１１，鵡）、５．４５（ｂ）、６．３
５−６．６５（２Ｈ，ｍ）。

６．９−７．１　（３１１，ｍ）　、　７　、１−７．
４５（１０１１，ｍ）　、　７．５−７．８　（Ｉ　Ｉ
Ｉ、　＋ｍ）　。

分析：Ｃ４゜ｌｌ５ｉＮｉＯ＊０．５１１ｚＯとしてＣ
＋６６．２；ＩＩ＋７．９；Ｎ。

１１．６％、実測埴；Ｃ＋６５．９１＋７．７；Ｎ＋　
１１．３％。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）　（ＦＡＲ）　（）１＋１）−７１
７（ｉ＋、ｗ、＝７１６と一敗）この物質は、製造例１
（ｂ）の方法の従ってＣＢＺＰｈｅ４．ｅｕ−ＡＣＨＰ
Ａ　３−（１−イミダゾリル）プロピルアミド（３，０
ｇ）から形成した。粗生成物をメタノール／クロロホル
ム（０〜１６％メタノール、勾配）ヲ用いるシリカゲル
のクロマトグラフィにかけた。これは淡黄色の粉末とし
て表題化合物（１，４ｇ）を生じた。

Ｎ？ｌＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｈ）　：０．７−１．９
　（２４１１，ｍ）　、　２．１　（２１１，ｍ）２．
５５−２．７（ＩＩＩ、ａ＋）＋　３．０　（３１１，
ａ＋）、３．８（２１１，ｓ）３．９　（２１１，Ｌ）
４．３　（ＩＩＩ、　ｑ）　、　４．９　（ＩＩＩ、　
ｓ）　、　６．８５（ＩＩＩ、　ｂ）　、　７．１−７
．３（６１１，＋＊）＋７．４−７．８（４１１，＋ｗ
）、８．２（ＩＩＩ、ｄ）。

６−シアノ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−
１，４−ベンゾオキサジン（０，１８ｇ）　［製造例６
（ｂ）］　　を、］７０時間ジー第三級−ブチルジカー
ボネーＬ（０，２３ｇ）を含む酢酸エチル（２５ｍ　）
中の二酸化白金（０，０５ｇ）により水素化した。触媒
を濾去し、濾液を蒸発させた。相生酸物を酢酸エチル／
石柚エーテル（ｂ、９．６０〜８０’Ｃ）（５０〜１０
０％酢酸エチル、勾生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）　：１．３５（９１１，
ｓ）、４．０（２１１，ｄ）、４．５（２１１ｓ）、６
．７５（２１１，ｓ）、６．８５（Ｉｌｌ、ｄ）７．３
５（Ｉｎ、ｔ）、１０．７（ＩＩＩｓ〉。

この物質は、製造例６（Ｃ）の方法に従って６−（ＢＯ
Ｃ−アミノメチル）２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４
１１−１，４−ベンゾｌキサジン（０，ｉ７ｇ）から形
成した。これは淡黄色の固体として表題化合２１０（０
，２４ｇ）を生した。

（ｏｒ］３ Ｎｌ’ｌｌ？　（δ）（輔軸物）　：１．４５．　（９
１１，ｓ）　、２．７（２１１，ｔ）　、３．７（３Ｈ
。

ｓ）、　４．２５　（４１１，ｓ＋）　、　４．６（２
Ｈ，ｓ）　、　４．９（ＩＩＩ、　ｂ）　、６．９５（
３１１，ｓ）。

（ｃ）６−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ＬＬニｍこの物質
は、製造例１　（Ｃ）の方法に従って、メチル６−（Ｂ
ＯＣ−アミルメチル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
４１１−１，４−ベンゾｌキサジン−Ｈ，ｍ）、４．６
（２１１，ｓ）、５．０５　（Ｉｌｌ、ｂ）、６．９（
２１１，ｍ）、７．０５（ＩＩＩ。

ｂ）。

製造例１１ この物質は、製造例１　（Ｃ）の方法に従ってエチル３
−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）プロパノニー）　（Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈ。

Ｃｈｅｓ＋、Ｃｏｍｍｕｎ、ｌ＋　（１９８３）　、　
１７５９）　（３，ＯＯｇ）から形成した。酸性反応混
合物から溶媒を除くと、オレンジｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）：２．４−２．５（２１
１，ｍ）２．６−２．８（６Ｈ，ｍ） ３．６（２１１，ｂｓ）、７．０−７．２（４１１，＋
ｉ）。

この物質は、 製造例９（ｂ） の方法に従ってＢＯＣ ＾ＣＩＩＰＡ　　３−　（１−イミダゾリル）プロピル
アミド（１，５３ｇ）　　（製造例９（ａ））及びＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−０１１（１，６０ｇ）から形成し
た。粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜１０％
メタノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィにかけた。これは表題化合物（１，９５ｇ）を生じ
た。

Ｃ１）、−１ １１ＭＲ（δ）（８゛Ｍ５Ｑｄｘ＞　：０．１−１．０
５（８ｈ、ｍ）、　１．０５−１．９（２１１゜■）、
２．０（２０，ａ）＋２．２−２．５（２Ｂ、■）、２
．９−３．６（５Ｈ，ｍ）。

３．９−４．５（６１１，鵬）、５．１　（ｂ）、６．
４（ｂ）　、６．６（ｂｄ）　、７．０（ＩＩＩ。

ｓ）、７．０５（ＩＩ、ｓ）、７．１５−７．４（ｍ）
、７．６５（Ｉｌｌ、ｓ）。

ジクロロメタン（６Ｊ１１り中の［１ＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−ＡＣＩＩＰ、１３−　（１−イミダゾリル）プロ
ピルアミド（０，６０ペンタンによる処理及びＩＩＩ遇
により白色の固体として表題化合物（０，６２ｇ）を得
た。

星亙胤皿 （ａ）　　三　−ブチル　　−三　−シカルボニルメ　
キシカルボニル　−２−二　ロフ４−とドロキシ−３−
二トロ安息香酸（５，００ｇ）第三級−ブチルブロモア
セテ−）（１１，８１ｎｉ）　、水酸化ナトリウム（２
，５７ｇ）及びベンジルトリブチルアンモニウムプロミ
ド（０，５２ｇ）　を、１６時間水（５〇−）及び１．
２−ジクロロエタン（５０ａ＋ｊり中で還流下撹拌し、
次に室温に冷却した０分離後、水性相をｐｉ（０（５Ｍ
塩Ｍ）に酸性とし、クロロホルム（１００ｍ）により抽
出した６合わセた有機物を乾燥（ＮａｉＳＯａ）シそし
て溶媒を真空下除いた。粗生成物をエーテルに溶解し、
１０％水酸化ナトリウム溶液により洗い、乾燥（Ｎａｍ
ＳＯ４）　シ、そして溶媒を真空下除いた。粗生成物（
９，４６ｇ）を酢酸エチル／石抽表題化合物（８，０３
ｇ）を得た。

ｃｐζＩ Ｎ）ＩＲ（δ）（Ｄ）４ＳＯｄｓ）：１．５（１８１１
，２ｘｓ）、４．７（４１１，ｓ）、７．０（１＋Ｉ、
ｄｄ）、８．２（ＩＨ，ｄｄ）、８．６（ＩＩＩ、ｄ）
。

（ｂ）　　　三　　−プ　　ル　　２−アミノ 一ブ　キシカルボニルメ　キシカルボニル　フこの物質
は、製造例１（ｂ）の方法に従って第三級−ブチル（４
−（第三級−ブトキシカルボニルメトキシカルボニル）
−２−ニトロフェノキシ）アセテ−）　（４，２０ｇ）
から形成した。これは、半固体として表題化合物（３，
９６８）を生じた。

（ｐ（Ｉ ＮＭＩ？　（δ）　（飼）ｕｚ）　：　１　、５　（１
８！Ｉ、　ｓ）　、　４．６（２＋１．　ｓ）、　４．
７　（２１１゜ｓ）、６．７（［１，＋ｗ）、７．５（
２１１，ｍ）。

第三級−ブチル（２−アミノ−４−（第三級−ブトキシ
カルボニルメトキシカルボニル）フェノキシ）アセテー
ト（３，９６ｇ）を、４８時間キシレン中で還流加熱し
た。室温に冷却後溶媒を真空下除いた。残渣を石油エー
テル（ｂ、９．６０〜８０°Ｃ〉により処理した後淡灰
色の固体として表題化合物（２，２２ｇ）を得た。

ｉ：ｌ＋１１ ＮＭＲ（δ）（ＳｔｔＳｔｌ’？ｈ）　：１．５（９１
１，ｓ）　、４．７（４１１，２ｘｓ）　、７．０（１
１１，ｄ）、７．６（１１１，ｄ）、７．８（Ｉｌｌ、
ｄｔＪ）、８．５（Ｉｌｌｂｓ）。

６−（第三級−プトキシヵルボニルメトキシ力トリウム
溶液（６，８ＩＩＩ　）　　とともにエタノール（１５
ｍ＞中でＰｉｌ拌した。溶液を水（５０ｄ）により希釈
しそしてクロロホルム（２ｘ２Ｍ）により洗い、ｐＨＯ
（５Ｍ堪酸）に酸性にし、クロロホルム（３Ｘ２０．ｄ
）及び酢酸エチル（２Ｘ２０ｍｌ）により抽出した０合
わせた有機物を乾燥（ＮａｍＳＯ＜）さセそして溶媒を
真空下除いて白色の固体として表題化合物（０，８０ｇ
）を得た。

ＮＭＩＩ　（δ）　（ＤＭＳＯｄ＊）　：４．６（２１
１，ｓ）、７．０（ＩＩＩ、ｍ）　、７．５（２１１゜
ｍ）、１０．９（ＩＩＩ、ｂｓ）。

ン ６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン（０，１７ｇ）　　を１６時
時間ＭＦ　（５ｄ＞　中でＤＥＣ（０，１７ｇ）、ベア
ジルアルコール（０，１ｔｄ）及び４−ジメチルア旦ノ
ビリジン（０，０１２ｇ）とともに撹拌した。溶液を酢
酸エチル（５０ｄ　’）により希釈しそして水（３Ｘ７
５ＩＲ１）により洗った。

合わせた有機物を乾燥（ｌｌａｇｓＯ４）　Ｌそして溶
媒を真空下除いて表題化合物（０，２１ｇ）を得た。

ｄ）、７．３−７．５（５１１，ｓ）、７．６（ＩＩＩ
、ｄ）、７．７（ＩＩＩ、ｄｄ）、８．４（１Ｈ，ｂｓ
）。

この物質は、製造例６（Ｃ）の方法に従って６ペンジル
オキシカルボニルー２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０，８５ｇ）及び第三級
−ブチルアクリレート（０，８１ｇ）から形成した。Ｉ
Ｉｌ生戒生成ジクロロメタン（ｌｏｎｅ）及びトリフル
オロ酢酸（ＩＱｄ）中で３時間攪拌した。

ン容媒を除くと白色の固体として表題化合物（０，５９
ｇ）を得た。

Ｎ門Ｒ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）；２．６（２１１，ｔ）
、４．２（２１１，ｔ）１４．７（２１［。

ｓ）、　５．４（２１１，ｓ）、　７．１（ＩＩＩ、　
ｍ）　、　７．３−７．５（５１１，ｓ）　、　７．７
（ＩＩＩ。

＊）、７．８（ＩＨ９情）。

この物質は、製造例１３（ａ）の方法に従って４−ヒド
ロキシ−３−二トロフェニルｈＭ＜１．ＯＯｇ＞　カら
形成した。粗生成物を酢酸エチル／石油工°−チル（ｂ
、ｐ、６０〜８０°ｃ）（０〜３０％酢酸エチル、勾配
〉を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより
精製した０表題化合物（１，８５ｇ）　を柚として単離
した。

ＮＭＩＩ　（δ）（［１Ｍ５Ｏｄ３）　：１．５（１８
１１，２ｘｓ）、３．７（２１１，ｓ）、　４．５（２
Ｉｔ、　ｓ）＋　４．６（２１１，ｓ）、　６．９（Ｉ
ＩＩ、　ｄ）、　７．５（ＩＩＩ、　ｄｄ）　、　７．
８　（Ｉｌｌｄ）。

（ｂ）　　　三　　　　　ル　　　　−ア　５　−　−
　　　　三シカル　ニル　　　シカル　ニル ル　　　　エ　　　　シ　　　　セ　−このｖＡ質は、
製造例１　　（ｂ）の方法に従って第三級−ブチル（４
−（第三級−ブトキシカルボニルメトキシカルボニルメ
チル）−２−ニトロフェノキシ）アセテート（１，８５
ｇ）から形成した。これ１１．２ｘｓ）、６．７（２Ｈ
，＋＋）、６．９（ＩＩＩ、ｓ）。

この物質は、 製造例１３（ｃ） の方法に従って第三 級−ブチル（２−アミノ−４−（第三級−ブトキシカル
１４！５ ボニルメトキシカルボニルゞ）フェノキシ）アセテ−）
　（１，５０ｇ）から形成したが、反応時間は１６時間
であった０表題化合物（１，０４ｇ）を白色の固体とし
て単離した。

ｒ　＋ｙ　ｔ：　Ｉ ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄ３）　：１．５（９１１，ｓ
）　、３．７（Ｉｌｌｓ）　、　４．５　（２１１゜ ｓ）、４．６（２１１，ｓ）、６．８（ＩＩＩ、ｓＬ６
．９（ＩＩＩ））、（ｄ）６−　カルボキシメチル 一ジヒ ロー　−・−Ｈ−−ベン・　　ジン この物質は、製造例１３（ｄ）の方法に従って６（第三
級−ブトキシカルボニルメトキシカルボニルメチル）　
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−１，４−ベ
ンゾキサジン（１，０４ｇ）から形成した。

表題化合物（０，３９ｇ）を半固体として単離した。

１１ＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）：３．５（２Ｈ，ｓ）
、４．６（２１１，ｓ）、６．８（２１１゜ｍ）、６．
９（１１１，ｓ＋）、１０．７（ＩＩＩ、ｂｓ）、１２
．４（１■、ｂｓ）。

この物質は、製造例１３（ｅ）の方法に従って６−（カ
ルボキシメチル）　−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０，３９ｇ）がら形成
した０表題化合物（０，３６ｇ）　を油として単離した
。

（Ｏｃｌ ＮＭＲ（δ）　（引Ｈｕｓ）　：３．６　（２１１，ｓ
）　、　４．６　（２１１，ｓ）　、　５．２　（２Ｈ
。

ｓ）、　６．８（Ｉｌｌ、　ａ＋）　、　６．９（２１
１，＋ｗ）、　７．３−７．４　（５１１，＋＊）、　
８．５　（ＩＩＩ。

ｂｓ）。

（ｆ）６−　ベンジルオキシカルボニル　　ル３−ジヒ
　ロー３−オキソ−４Ｈ−１−ベこの物質は、製造例１
３（ｆ）の方法に従って６（ベンジルオキシカルボニル
メチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン（０，３６ｇ）から形成した０表題
化合物（０，１１ｇ）を白色の固体として単離した。

１１ＭＲ（δ）（翳蟲ｓ＞　：２．７（２１１，ｔ）、
３．６（２１１，ｓ）＋４．２（２Ｈ。

ｔ）、４．６（２Ｈ＋ｓ）、５−１（２１１，ｓ）、６
．９（３１１，請）、７．２−７．４（５１１゜−）。

この物質は、製造例６（Ｃ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１１）オン
（ＳｙｎＬｈ、Ｃｏｗｍｕｎ、１５（７）　、６２３）
　（０，６２ｇ）及び第三級−ブチルアクリレート（２
ａｆ）から形成して、白色の固体として表題化合物（０
，６８ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｌ２）：１．３（９１１，ｓ）、
２．４−２．６（３１１，ｍ）、２．６２．８（ＩＩＩ
、ｍ）、３．３−３．４（２１１，ｍ）、３．６−３．
７（ＩＩＩ、ｍ）、４．４４．６（Ｈｌ、ｍ）７．２（
Ｉｌｌ、ｍ）、７．３（ＩＩＩ、ｄｄ）、７．５（ＬＨ
，ｍ）、７．６（Ｉｌｌ、ｄｄ）。

第三級−ブチル３．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５（２＋１）−プロパノエート（
０，１３ｇ）を３時間トリフルオロ酢酸（２０ＩＩＩｆ
ｆｉ）及びジクロロメタン（２０ｉｆｆｉ）中で攪拌し
た。溶媒の除去次にエーテルによる処理により白色の固
体として表題化合物（０，０９２ｇ）を得た。

Ｎ）ＩＲ（δ）（ＣＤＣＩｓ）：２．４−２．７（３１
１，＋ｍ）、２．７−３．０（ＩＩＩ、ｍ）３．２−３
．４　（２１１，鵬）、３．６−３．８（１１１，驕）
、４．４−４．６（ＩＩＩ、ｍ）７．２−７．３（２１
１，ｓ＋）　、７．４−７．５（１１１，ｍ）　、７．
６（１８，ｍ）　。

第三級−ブチル３，４−ジヒ ドロ−４−オキソ− １，５−ベンゾチアゼピン−５（２１１）−プロパノエ
ート（製造例１５（ａ））（０，５２ｇ）を１６時間乾
燥ジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香Ｍ　
（ＭＣＰＢＡ）（７０％、０．８３ｇ）　とともにｒｌ
拌した。溶媒を真空下除いて粗生成物を得た。これを酢
酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、　６０〜８０℃）（
０〜６５％酢酸エチル、勾配）を用いるシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィにより精製して白色の固体として
表題化合物（０，４５ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｌ２）：１．４（９＋１，５）１
２．５−２．９（４１１，麟〉３．４−　３．６（＋１
１．ｍ）、３．８−３．９（２１１，ｓ）、４．４−４
．５（ＩＩＩ、＋ｉ）７．４−７．５　（２１１，ｍ）
　、　７．７−７．８　（ｌｔｌ、　ｓ）　、８．０−
８．１　（Ｉｌｌ、　ｄｄ）　。

この物質は、製造例１５（ｂ）の方法に従って第三級−
ブチル３．４−ジヒドロ−１，１，４−）リオキソ１５
−ベンゾチアゼピン−５（２１１）−プロパノエート（
０，４５ｇ）から形成した０表題化合物（０，３ｇ）を
白色の固体として単離した。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｓ）　：２．５−２．７（＋
ｉ）、３．６−３．９（３１１，ｍ）。

４．１−４．３（１１１，ｍ）、７．５−７．６（１８
，−）、７．７−７．９（３１１，■）。

１ＬｉＬｆＬ１ユ この物質は、製造例２（Ｃ）の方法に従って４−クロロ
−３−ニトロベンゾニトリル（５，００ｇ）及びエチル
メルカプトアセテート　（４，５０ｍ）から形成した。

これは緑色の固体として表題化合物（６，９８ｇ〉を与
えた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ２）：１．３（３＋１．Ｌ）
、３．８（２１１，３）。

４．２（２１１，ｑ）　、　７．７　（ＩＩＩ、　ｄ）
　、７．８　（ＩＩＩ、　ｄｄ）、　８．６（１１，ｄ
）。

エチル（４−シアノ−２−ニトロフェニル〉チオアセテ
−）　（２，６ｇ）を１時間酢酸（１００ｄ）中で鉄の
粉末（２，０１ｇ）　とともに還流した。室温に冷却後
溶液を氷（２００ｄ　）中に注ぎ、次にクロロホルム（
５Ｘ５０ａ＋１）により抽出した６合わセた有機相を炭
酸水素ナトリウム溶液（３Ｘ５０ｄ）により洗い、乾燥
（Ｎａ＊５Ｏｎ）　シそして溶媒を真空下除いた０表題
化合物（１、５２ｇ）　を淡黄色の固体として単離した
。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ／ＣＤＣｌ２）；３．３５
（２１１，ｓ）、７．１（ＩＩＩ、ｄｄ）７．２（ＩＨ
，ｄ）、７．３（１１１，ｄ＞、１０．７（ＩＩＩ、ｂ
ｓ）。

この物質は、製造例６（ｃ）の方法に従って６−シアノ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−Ｌ４−ヘン
ジチアジン（０，５７ｇ）から形成した。これは黄色の
固体として表題化合物（０，７５ｇ）　を生した。

Ｎ？ＩＲ（δ）（ＣＤＣｈ）　：２．７（２１１，ｔ）
、３．４（２１１，ｓ）、３．７（３１１，ｓ）４．３
　（２＋１．　Ｌ）　、　７．３　（１−１１，、ｌｄ
）　、　７．４　（ＩＩｌ、　ｄ）　、　７．５（Ｉｌ
ｌ、ｄ）。

メチル６−シアノ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４
１１−１，４−ベンゾチアジン−４−プロパノニー）　
　（０，７５ｇ）をメタノール（１００成）中で加熱し
つつ溶解しそして塩化コバル）　　（Ｕ＞　　・　６ｕ
　ｔｏ　（１、２９ｇ）及び水素化硼素ナトリウム（０
，４６ｇ）を加えつつ撹拌した。得られた黒色の懸濁液
を３０分間攪拌し、クロロホルムと水との間に分配し、
５Ｈ塩酸により酸性にし、アンモニア水（比重０．８８
）　により塩基性にし、そして分熱した。水性部分をさ
らにクロロホルムにより抽出し、合わせた有機物を乾燥
（ＮａｔＳＯ４）　シそして真空下蒸発した。

ジー第三級−ブチルジカーボネー）　（０，５９ｇ）を
加え、そして混合物をクロロホルム　（１０ｙｄ）に溶
解し、１６時間放置しそして真空下蒸発させた。酢酸エ
チル／石油エーテル（ｂ、ｐ、　６０〜８０°Ｃ）　（
２０〜６０％酢酸エチル、勾配）を用いるシリカゲルの
クロマトグラフィにより黄色の固体として表題化合物（
０，３２ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｓ）：１．４５（９１１，ｓ
）、２．７（２１１，ｔ）。

３．３５（２１１，ｓ）、　３．６５　（３１１，ｓ）
　、　４．３　（４１１，ｍ）　、　４．９５（Ｉｌｌ
、　ｂ）　。

６．９５（１１１，ｄｄ）　、７．１　（１１１，ｄ）
　、７．３　（ＩＩＩ、　ｄ）　。

この物質は、製造例１　（ｃ）の方法に従ってメチル６
−（ＩＩＯＣ−アミツメチル）　−２，３−ジヒドロ３
−オキソ〜４１１−１．４−ベンゾチアジン−４−プロ
パノニー）　（０，３０ｇ）から形成した。粗生成物を
エーテルに溶解し、濾過し、蒸発しそして１０％酢酸エ
チエチ石油工ｅル（ｂ、ｐ、　６０〜８０”Ｃ）中テ処
理して黄色のむ）末として表題化合物（０，２７ｇ）を
得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣ１ｚ）：１．４５（９Ｈ，ｓ）、
２．７５（２１１，ｔ）。

３．４　（２Ｈ，ｓ）　、　４．３　（４１１，ｍ）　
、　６．９５（Ｉｌｌ、　ｂｓ）　、　７．１５（Ｈｌ
、　ｂｓ）　。

７．３（Ｉｌｌ、ｄ）。

クロマニル−４−酢酸（０，０５２ｇ）及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＩＩＯＢＴ）　（０，０４０
ｇ）を水中の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（
３ｄ）中で撹拌した。１−（３−ジメチルアごノプロピ
ル）−３−エチルカルボシイミド塩酸塩（ＤＥＣ）　（
０゜０５２ｇ）を加え、そして混合物を１５分間撹拌し
た。　　Ｎ、Ｎ−ジイソブロビルエチルアミン（ＤＩＰ
Ｉ！Ａ）　（０，１２ｄ）及びＰｈｅ−Ｌｅａ−ＡＣＩ
ＩｐＡ　イソブチルアミド−ＣＩｌ、Ｃ０ｆｌ＋（０，
１２９ｇ）　（製造例４（ｂ））　　を加えた。混合物
を１６時間攪拌し、外界温度に加温し、酢酸エチルによ
り希釈し、５％くえん酸水溶液により洗い、次に水、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水により洗い、乾燥
（ＮａｘＳＯａ）　シそして真空下蒸発させた。メタノ
ール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾配）を用
いるシリカゲルのクロマトグラフィにより白色の固体と
して表題化合物（０，０７６ｇ）を得ｋ。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｉ）　：０．７−１．０（
１３！１．ｍ）、１．０−１．４（７１１，ａ＋）。

１．４−１．８−（ＩＯＨ，ｍ）　、　２．０−２．２
５　（３１１，ｍ）　、　２．５　（ｍ）、　２．６５
３．１（６１１，ｍ）、３．７５−４．１（４１１，ｍ
）、４．３５（ｌｆｔ、園）、４．６５（圓。

ｗ）、４．８−５．０（Ｉｌｌ、曽）、６．７（１１１
，ｄｄ）、６．７５（ｉｌｌ、ｓ）、７．０５（２Ｈ，
鳳）　、　７．１−７．４　（６１１，ｓ）　、　７．
７（ＩＩｌ、　ｍ）　、　８．１−８．３（２１１，ｍ
）。

分析：Ｃ４１Ｈ＆。Ｎ４０＆、０．５１１．０としてＣ
１６９−０；Ｈ１８，６；Ｌ７．８Ｘ、　実ｆｆｌ’ｌ
値：Ｃ，６９，３；１１．８．５；Ｎ、７．８％Ｍ、Ｓ
、（ｍ／ｚ）（ＦＡＲ）（Ｍ＋１）□７０５（ｍ、ｗ、
＝７０４に一至女〉Ｍ　ＣＩＩ　Ｐ　Ａ　イソブチル　
ミ′・１１０この物質は、実施例１の方法に従って２．
３−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４８−１，４
−ベンゾキサジン−４−酢酸（０，０４１ｇ）及びＰｈ
ｅ−ＬｅｕＡ　ＣＩＩ　Ｐ＾イソブチルアミド・ＣＦ３
ＣＯ２Ｈ（０，１００ｇ）　（製造例３（ｂ））から形
成した。　Ｉｎ生成物をメタノール／クロロホルム（０
〜５％メタノール、勾配〉を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけた。これは白色の固体として表題化合
物（０，１０７ｇ）を生した。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｉ）４０．７−１．０（１
３１１，ｍ）、１．０−１．８（１６１１信）、　２．
１　（２ｔ１．ｍ）、　２．２（３１１，ｓ）　、　２
．７−３．１　（４１１，ｍ）　、　３．７５３、！］
（２１１，ｍ）、４．３−４．６５（６１１，ｍ）、４
．８〜４．９（ｉｌｌ、ｓ）、６．５６．６　（ＩＨ，
ｍ）　、　６．７５　（ＩＨ，ｄ）　、　６．８５　（
ｌｔｌ、　ｄ）　、　７．１５−７．５５　（６１１゜
ｓ＋）、７．７（ＩＩＩ、ｍ）＋８．１５−８．２５（
ＩＨ，■）、８．４５−８．５５（ＩＨ，＋＊）。

分析：Ｃａ　＋ＨｓＪｓ（ｈ、Ｈｉｏ　としてＣ，６５
，５；）１，８．２；Ｎ、９．３χ、実測値；Ｃ＋６５
．４；ｔｌ、？、９；Ｎ、９．３χ。

Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＲ）　（Ｍａｌ）−７３
４（ａ、Ｈ，−７３３と一致〉この物質は、！！造例３
（ａ）の方法に従ってチアクロマニリデンー４−酢酸１
．１−ジオキシド（０，０５０ｇ）　（製造例５（ｃ）
）及びＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアξド（
０，０９８ｇ）　（製造例４（ｃ））から形成した。粗
生成物をメタノール／クロロホルム（０〜５％メタノー
ル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにか
けた。これは黄茶色の固体として表題化合物（０，１０
０ｇ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）　；０．７−１．０（１
４１１＋ｍ）＋　１．０−１．８（１５１１■）、　２
．１（２１１，ｍ）　、　２．７−２．９（４１１，Ｌ
ｌ）、　３．０５（１［１，ｄｄ）　、　３．４（２１
１，ｗ）、３．８（２１１，ｍ）、４．１　（２１１，
ｍ）、４．３（ｉｌｌ、ｍ）、４．６（Ｉｌｌ。

ｓ）　、　４．９（ＩＩＩ、　ｓ）　、　６．０（ＩＩ
ｌ、　ｔ）　、　７．１−７．４　（７１１，ｍ）、　
７．５５　（２１１゜ｗ）　、　７．７（ＩＨ，ｂｓ）
　、　７．８５（ｌｔｌ、　ｍ）＋　８．２（ＩＩＩ、
　ｂｄ）　、　８．３５（ＩＩＩ　。

ｂｄ）。

分析：Ｃ４ｔｔｌｓｓＮｉＯｔＳ、０．５１ｈＯとして
Ｃ，６４，８，Ｈ，？、８．Ｎ７．４Ｌ　実測（ａ：ｃ
、６４．［１，１１，７，８，Ｎ、７．２Ｘ。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍａｌ）−７５１（ｍ
、ｗ、＝７５０　と　−敗）この物質は、実施例３の方
法に従ってチアクロマニル−４−酢酸１．１−ジオキシ
ド（０，０６８ｇ）　（製造例５　（ｄ））から形成し
た。粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜５％メ
タノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけた。これは黄色の固体として表題化合物（０，
０７５ｇ）を生した。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）　：０．？−１，０（１
３１１，ｓ＋）、　１．０−１．４（７Ｈ，ｓ）。

１．４’−１，８（１０Ｈ，ｍ）、１．９−２．２５（
３１１，■）、２．４−２．６（鵬）、２．７（Ｉｌｌ
　、　＋＊）　、　２．９（２１１，ｍ）　、　３．０
−３．２（ＩＩｌ、　ｍ）　、　３．２−３．６（ｓ）
　。

３．８５（２１１，■）、４．３（Ｉｌｌ、ｍ）、４．
６５（０，５１１，ｍ）、４．７５（０，５１１゜傭）
、４．９（ＩＩＩ、ａ＋）、マ、１５−７．４　（７１
１，ｍ）、７．４−７．６　（２１１，ｍ）７．６−７
．８（２１１，ｍ）、８．１−８．４（２１１４）。

分析：Ｃ４＋１ＩｂｓＮｎＯｔＳ、０．５ＨｚＯとして
、ｃ、６４．６；Ｈ＋８．１；Ｎ、７．４！、実測値：
Ｃ＋６４−５；ｌｌ＋８．０；Ｎ＋７．５χ。

？１．Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍａｌ）・７５３（
ｍ、ｗ、−７５２と−敗）この物質は、製造例３（ａ）
の方法に従って６シアノー２．３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−４１１−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパン酸
（０，０７８ｇ＞　（製造例６（ｄ））から形成した。

１１１生成物をメタノール／クロロホルム（０〜５％メ
タノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけた。これは白色の固体として表題化合物（０，
２１ｇ）を生した。

ＮＭＩＩ　（δ）（ＤＭＳＯｄａ）　：０．７−１．０
（１３Ｈ，ｍ）、　１．０−１．４５（７１１゜ａ＋）
、１．４５−１．８（９Ｈ，躍）、２．１（２！＋、履
）、２，４（２０，ｔ）、２．７（ＩＨｄｄ）　、２．
８５（２Ｈ，ｍ）、　３．０（ＩＩＩ、　ｄｄ）　、　
３．８　（３１１，ｍ）　、　４．０　（ｌ　Ｉｔ。

ｓ＋）、　４．３（ＩＩＩ、　ｍ）　、　４．６（Ｉｌ
ｌ、　ｍ）、　４．７５　（２１１，ｓ）　、　４．９
（ｌｉｔ、　ｄ）７．１−７．３５（７＋１．蒙）、７
．５（１１１，ｄｄ）、７．６（ＩＩＩ、ｄ）７．７（
ＩＩＩ、ｔ）８．１５（１１１，ｄ）、８．２５（ＩＩ
Ｉ、ｄ）。

分析：Ｃ４ｚ１１ｓＪ＊ＯｔＯ，５ｔｈＯとして、Ｃ１
６５，７；ｌｌ＋７−７；Ｎ＋１Ｏ１９χ、実測１１：
ｃ、６５．８；ｌｌ＋７．８；Ｎ−１１，３χ。

Ｈ，Ｓ、　（ＩＩ／Ｚ）　（ＦＡＲ）　（Ｍａｌ）−７
５９（Ｌｗ、−７５８と一致）ツブチルアミ′・０．５
１１０ この物質は、製造例３（ａ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４１１−１，４／−ベンゾチアジ
ン−４−ブｏ　ハフ　ｆｉｌｌ　（０，０５１ｇ）　（
製造例７　（ｂ））、ｌ’ｌ’ら形成した。粗生成物を
メタノール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾配
）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。こ
れは白色の固体として表題化合物（０，１１ｇ）を生じ
た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｉ）　：０．７−１．０　
（１３８，■）、　１．０−１．４（７Ｈ，■）。

１．４−１．８（９１１，ｍ）、２．１（２１１，■）
、２．４（２＋１．鵬）、２．７（ＩＨ，ｄｄ）。

２．８５（２１１，＠）　、　３．０（ＩＩＩ、　ｄｄ
）　、　３．４５（２１１，ｓ）、　３．８−３．９（
３１１゜ｍ）、４．０（ｉｌｌ、■）、４．３（Ｉｌｌ
、ｍ）、４．５５（１１１，ｍ）、４．８５（ＩＩＩ、
ｄ）。

７．０５　（ＩＩＩ、ｓ）、７．１−７．３５　（８１
１，ｍ）、７．４　（ＩＩＩ、ｄ）７．７　（ＩＩＩ、
ｔ）。

８．１　（ＩＨ，ｄ）　、８．２５（ＩＩＩ、ｄ）。

Ｓ・ 分析：Ｃａ＋ＨｓｕＨｓぬ（ｏ、ｓｕ、ｏ　として、Ｃ
，６４，！ｈＨ，８，Ｏ３′ｌ。

９．２Ｌ　実測値：Ｃ，６４，８；ＩＩ、８．０；Ｎ、
９．１！。

Ｍ、Ｓ、　（ＩＩ／Ｚ）　（ＰＡＩＩ）　（Ｍ目）”７
５０（ｍ、ｗ、・７４９と一致）ＡＣＨＰＡ　　　゛　
　　　ル　　モ　　　・　　　■０この物質は、製造例
３（ａ）の方法の従って２．３−ジヒドロ−１，１，３
−トリオキソ−４１１−１，４−ベンゾチアジン−４−
プロパン酸（０，０４４ｇ）　（製造例８（ｂ））から
形成した。粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜
５％メタノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマト
グラフィにかけた。これは白色の固体として表題化合物
（０，０７６ｇ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｉ）　ｉｏ、７−１．０（
１３１１，■）、　１．０−１．８（１６１１゜Ｗ）、
２゜１　（２１１，ｍ）　、　２．４　（２１１，ｓ）
　、　２．７（Ｉｌｌ、　ｄｄ）　、　２．８５（２１
１，ｍ）３．０（ｌｉｔ、　ｄｄ）、　３．８（２１１
，ｓｕ）＋　３．９５（ｉｌｌ、　ｍ）　、　４．１　
（Ｉｌｌ、　＋１）　。

４．３（ＩＩＩ　ｍ）、４．５５（ＩＩＩ、ｓ）、４．
７５（２１１，ｓ）、４．８５（ＩＩＩ、ｄ）７．１−
７．．２５（５１１，ｓ）、７．３（ＩＩＩ、ｄ）、７
．４（Ｉｌｌ、Ｌ）、　　７．５５（ＩＩＩ。

ｄ）　、７．７（ＩＩＩ、　ｔ）　、　７．７５　（１
１１，ｔ）　、７．９　（ｉｌｌ、　ｄ）　、８．１５
（ＩＩＩ、ｄ）。

８．３（１１１，ｄ）。

分析：Ｃ４＋ｌＩｓ、Ｎ５ＯｓＳ、０．５１ｈＯとして
、Ｃ，６２，３，１＋、？、、７゜Ｎ、８．９Ｘ、実測
値：Ｃ＋６２−３；Ｉｌｌ７−７；Ｎ＋８−６Ｘ。

Ｍ、Ｓ、　（ＩＩ／Ｚ）　（ＦＡＢ）　（Ｎ＋１）−７
８２（ｍ、ｗ、−７８１と一致）−ベンゾチ　ジン−−
ロバ　イル−Ｐｌ＋ｅ−ＬｅｕＡ　ＣＩＩ　Ｐ　Ａ　　
　−−イゝ　ゾ　ル　プロピルドロー１．１．３−トリ
オキソ−４１１−１，４−ベンゾチアジン−４−プロパ
ン酸（０，０４８ｇ）　（製造例８（ｂ））及びＰｈｅ
−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　３　　（１−イミダゾリル）プ
ロピルアミド・２ＣＦｓＣ（ｈｌｌ（０，０８４ｇ）　
（製造例１２（ｂ））から形成したが、くえん酸による
洗浄は除いた。粗生成物をメタノール／クロロホルム（
０〜１０％メタノール、勾配〉を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィにかけた。これは白色の固体として表題
化合物（０，０７８ｇ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）　：０．７−１．０（８
１１，ａ＋）　１１．０−１．８５（１６Ｂ。

ａ＋）　、　２．０−２．２５（２１１，ｍ）　、　２
．４　（２Ｂ、　ｍ）　、２．７５（ＩＩＩ、　ｍ）、
　２．９−３．１（３１１，ｍ）、３．８５（２１１，
ｂ）、３．９−４．２（４１１，■）、４．２−４．３
５（Ｉｌｌ、ｍ）、４．５５（Ｉｌｌ、＊）、４．７５
−４．９（３■、ｍ）、６．８５（１１１゜２ｘｓ）、
７．１−７．２５　（６８，ｍ）、７．２５−７．６（
４Ｈ、ｍ）、７．７５　（２１１゜ｓ）、７．９（Ｉｌ
ｌ、ｄ）、８．２（１１１，２にｄ）、　８．３（ｄ）
及び８．４５（ｄ）（Ｉｌｌ）。

分析：ＣａｘｌｌｓＪｔＯｗＳ、　１．５１１ｇ０とし
て、Ｃ，６０，０；Ｉｔ、？、３；Ｎ、１１．４Ｘ、実
測値：Ｃ，６０，１；ＩＩ、？、１；Ｎ＋１１．ｌＸ。

Ｍ、Ｓ、　（＠／Ｚ）　（ＦＡＲ）　（Ｎ＋１）−８３
４（ｍ、ｗ、＝８３３と一致〉影コ一 対応する遊離塩基（実施例８ａ）　（０，０６５ｇ）を
メタノール（２ｍ）に溶解し、僅かに過剰の５Ｍ塩酸に
より酸性とし、水（４０ｄ　）により希釈しそして直ち
に凍結乾燥した。これは僅かに白色の粉末として表題化
合物（０，０６５ｇ）を生じた。

この物質は、実施例１の方法から３−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−酢酸（０，０
４３ｇ）　ＩＮ、Ｂｏｒｔｈａｋｕｒら、Ｉ　ｎ　ｄ　
、　Ｊ　、　Ｃｈ　ｅ　ｍ　ユｕ、　８２２（１９８１
）］　から形威した。粗生成物をメタノール／クロロホ
ルム（０〜１５％メタノール、勾配）を用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけた。これは淡黄色の固体表
題化合物（０，０５０ｇ）を生した。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．７−１．０（１３
１１，ｍ）、１．０−１．４（７１１，ｏ＋）。

１．４−１．８　（９１１，ｓ）　、　２．１　（２１
１，ｍ）　、　２．７５（Ｉｌｌ、　ｄｄ）　、　２．
８５（２１＋。

ｍ）、　３．０５　（１１１，ｄｄ）　、　３．８（２
１１、ｍ）　、　４．３（ＩＩＩ、　Ｑ）、　４．６　
（２１１，ｍ）　。

４．８　（ＩＩＩ、　ｄ）　、　４．９（ＩＩＩ、　ｄ
）　、　６．６５（Ｉｌｌ、ｄ）、　７．０（ＩＩＩ、
　ｍ）、　７．１−７．３　（７１１，ｍ）、　７．３
５　（ＩＩＩ、　ｄＬ、　７．７　（ＩＩＩ、　Ｌ）　
、　８．２　（ＩＩＩ、　ｄ）　。

８．６（ＩＨ，ｄ）、１２．０５（ＩＩＩ、ｂ）。

分析；Ｃａ＊ｌｌ５Ｊ＊Ｏｙ、１ｌｔＯとして、Ｃ，６
４，Ｏ３′ｌ、？、８χ、実測（直：Ｃ，６４，０；Ｉ
ｔ、７．７！。

Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡ［ｌ）　（Ｍ＋１）−７
３３（＋ｍ、ｗ、＝７３２と−ｖｉ）この物質は、実施
例８ａの方法に従って６−（［１ＯＣ−アごツメチル）
　−２，３−ジヒドロオ キソ−４１１−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパン
酸（０，１５ｇ）　［！ＩＪ造例１０（ｃ）］から形成
した。ネＩｔ生成物をメタノール／クロロホルム（０〜
１０％メタノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけた。これは淡黄色の固体として表題化
合物（０，２１ｇ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）　：０．８（２１１，ｗ
）　＋０．９（６ｆｌ、２ｘｄｄ）１ｔ、ｏ−１，４５
（１４１１，ｓ）　、　１．４５−１．９（１１１Ｉ、
　ｍ）　、　２．１　（２１１，ｍ）　、　２．４　（
２１１゜Ｌ）、　２．７５　（Ｉｌｌ、　ｄｄ）、　２
．９−３．１（３１１，ｍ）　、　３．７５−３．９（
３！Ｉ、　ｍ）　。

３．９−４．０５（３１１，ｍ）　、　４．１　（２１
１，ｄ）、　４．３（ＩＩＩ、　ｑ）　、　４．５−４
．６１′（３１１，ｍ）４．９　（Ｉ　Ｉｆ、　ｄ）　
、　６．８５（２１１，ａ＋）６．９５　（ＩＩＩ、　
ａ）　、　７．０　（ＩＩＩ。

ｓ）、７．１５（２１１，ｍ）、７．２５　（４１１，
ｍ）、７．３５　（２１１，ｍ）、７．６　（ＩＩＩ。

ｓ）　、　？、　’７５　（ＩＩＩ、　ｔ）　、８．２
＜Ｉｌｌ、　ｄ）　、　８．２５（ＩＩＩ　、　ｄ）　
、　８．３（ＩＩＩ　、　ｓｊ。

分析：Ｃａ＊ｌＩｔ。Ｎ１０９．０．５ＣＩＩＣＩ　１
としてＣ，６１，０；ＩＩ、７．３；Ｎ１１．５χ、実
測イ直　＋　　Ｃ，６０，！ｈｌｌ、？、３；Ｎ、１１
．５ＬＭ、Ｓ、（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１）−
９１５（＋＋、ｗ、＝９１４と一致）ロビル　≧　・　
ＣＦ　ＣＯ＋＋ ６−　（［１ＯＣ−アミノメチル）　−２，３−ジヒド
ロ３−オキソ−４１１−１，４−ベンゾキサジン−４−
プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　３−（１
−イミダゾリル）プロピルアミド・（０，１９ｇ）（実
施例１０）　　をジクロロメタン（３−）に１容解した
。　ＴＦＡ　（３ｍり　　を加え、そして混合物を０．
５時間放置し、蒸発させ、水（２５！ｄ）に溶解し、そ
して凍結乾燥した。これは羽毛状の白色の固体として表
題化合物（０，２２ｇ）を生じた。

ＮＭＩ？　（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．７−１．０（
８１１，ｍ）、１．０−１．４５（７１１，ｍ）１．４
５−１．７（６１１，−）、１．７５　（ＩＩＩ、ｄ）
、１．９　（２１１，ｍ）、２．１　（２１１゜ｍ）、
２．４５　（２１１，ｍ）、２．７　（ＩＩＩ、ｄｄ）
、３．０（３１１，ａ）、３．８５　（３１１゜ｍ）、
４．０　（３１１，ｍ）、４．２（２１１，Ｌ）、４．
３（ＩＩＩ、ｑ）、４．５５　（Ｉｌｌ、ｓ）。

４．６５（２Ｈ，ｓ）、４．９（■、ｂ）、７．０５（
２１１，ｍ）、　７．１−７．３（６１１゜ｍ）　７．
４（Ｉｌｌ、ｄ）、７．７（１１１，ｓ）７．７５（Ｉ
ＩＩ、ｓ）７．８５（Ｉｌｌ、Ｌ）。

８．１５（３）１．ｂ）、８．２５（２Ｈ，ｔ）、９．
０５（ＩＨ，ｓ）、１４．５（ｂ）。

分析；ＣｎａｌｌｉｇＮ＊Ｏｔ３Ｃｇ１１ＯｉＦｚ　と
してＣ，５１，９；Ｉｔ、５．７；Ｎ、９．７χ、実測
値：Ｃ＋５２．３；１Ｌ５−８；Ｎｔ９．８χ。

Ｍ、Ｓ、　（＋＊／ｚ）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１）−８
１５（ｍ、ｗ、＝８１４と一致）側０狙じ 一ヒ　ロイソートハン この物質は、実施例８ａの方法に促って３−（１゜２．
３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロパ
ン酸（製造例１１）　（０，０７７ｇ）から形成した。

粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜１０％メタ
ノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
により精製して白色の、固体として表題化合物（０，１
１ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．７−０．９（８１
１，ｍ）、１．０−１．７（１６ｔｌ　ｍ）１．７−１
．９（４１１，ｍ）、２．０−２．２（２１１，、鰯）
、２．３（２１１゜ｔ）、２．５−２．８（６Ｈ＋ｍ）
、２．９−３．１（３１１，■）、３．５（２＋１．鋤
）　３．９−４．０（２１１ｔ）、４．３（Ｉｌｌ、ｓ
）、４．５（ＩＩＩ、＋＋）、４．９　（ＩＩＩ、ｍ）
、６．９　（ＩＩｌ、ｓ）。

７．０７７．４　（１１Ｈ，ｍ）、　７．６　（Ｉｌｌ
、　ｓ）、　７．７（ＩＩＩ、　ｔ）、　ａ、　ｌ　（
ＩＩＩ　、　ｄ）。

８．３（ＩＩＩ、ｄ）。

Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＲ）　（Ｍ＋１）・７７
０（ｍ、ｗ、＝７６９に一致）１農且長上 ２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−１，４−ベン
ゾチアジン−２−アセチル−Ｐｌ＋ｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨ
ＰＡ　３　　（１イミダゾリル）プロピルアミド この物質は、実施例８ａの方法に従って２．３−ジヒド
ロ−３−オキソ−４１１−ベンゾチアジン−２−酢酸（
０，１１ｇ）■ｎｄ、Ｊ、ｃｈｅｍ、２２Ｂ巻、８６Ｂ
（１９８３）］　巻心８６Ｂた。粗生成物をメタノール
／クロロホルム（０〜８％メタノール、勾配）を用いる
シリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは表題化
合物（０，２８ｇ）　を生した。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．７−１．９（２４
１１，ｍ）＋２．１（２１１，麟）２．３５（ＩＩＩ、
　ｍ）　、　２．６−２．８５　（２１１，ｍ）　、３
．０　（３１１，ｍ）　、　３．７５（０１゜ｍ）、　
３．８５　（２１１，ｂｓ）　、　３．９５　（２１１
，ｔ）　、　４．３　（ＩＩＩ、　ｏ＋）　、　４．５
５　（ＩＩＩａ＋）　、　４．８−４．９（ＩＩＩ、　
２ｘｄ）、　６．８５　（Ｉｌｌ、　ｓ）　、　７．０
　（２１１，ｍ）　、　？、Ｌ７．３５　（９１１、ｍ
）、　７．６（ＩＩＩ、’ｓ）、　７．７５　（ＩＩＩ
、　ａ）　、　８．０５（ＩＨ、ｍ）　。

８．３５（ＩＨ，ｍ）、１０．６（ＩＨ，ｓ）。

Ｍ、Ｓ、（ｓ＋／ｚ）　（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｉ）＝７８８
（ｍ、ｗ、−７８７に一致）この物質は、実施例８ｂの
方法に促って対応する遊離塩基（実施例１３　ａ　）　
（０，２７ｇ）から形成した。

これは白色の粉末として表題化合物（０，２７ｇ）を生
じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）：０．７−１．８（２２
１１１ｍ）、１．９（２１１＋■）、２．１（２１１，
−）、２．３５（Ｉｌｌ、■）、２．６−３．２（５１
１，ｓ＋）　、３．７５（ＩＩＩ、ａ）。

３．８５（２１１，ｂｓ）、４．２（２１１，Ｌ）、４
゜３（ＩＩＩ、ｍ）、４．５（１１１，ｍ）。

７．０（２１１，ｓ）　、　７．１−７．４　（８１１
，ｍ）　、　７．７（ＩＩＩ、　ｓ）　、７．８（ＩＨ
，ｓ）　。

７．８５（ＩＩＩ、ｍ）　、８．１　（ＩＩ、ｓ）、　
８．３−８．５（ＩＨ，＋ｗ）　、　９．１　（ＩＩＩ
、　５）１０．６（Ｉｌｌ、ｓ）、１４．５（ＩＩＩ、
ｂ）。

分析：Ｃｎ１ＨｉＪｔＯｉＳ、ｌＩＣ１，２１１ｚＯと
してＣ，５８，６，１１？、３；Ｎ、　１１．４Ｌ実測
（ｉｆｆ：Ｃ＋５８．５；ｌｌ、６．９：Ｎ、１１．３
Ｘ。

この物質は、実施例８ａの方法に従って６−ベンジルオ
キシカルボニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１
１−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパン酸（製造例
１３（ｆ））　（０，２０ｇ）から形成した。粗生成物
をメタノール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾
配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製
して白色の固体として表題化合物（０，２６ｇ）を得た
。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．６−１．８（２４
Ｊｍ）、１．９（２Ｂ、Ｌ）、２．１（２１１，ｄ）、
２．４（２１１，ｍ）、２．７（１１１，ｍ）、３．０
（３１１，■）、３．７−４．７（１３１１，ｍ）、５
．５（２１１，ｓ）、７．０−７．５（１３１１，ｍ）
、７．６（２１１ｍ＋）７．７（Ｉｌｌ　ｍ） Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＲ）　（Ｍ＋　１）＝９
２０　（ｍ、ｗ、＝９１９に一致）この物質は、製造例
１　（ｂ）の方法に従って６ペンジルオキシカルボニル
ー２．３−ジヒドロ−３オキソ−４１１−１，４−ベン
ゾキサジン−４−プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣ
ＨＰＡ　−３（１−イミダゾリル）プロピルアミド（実
施例１４）　（０，２５ｇ）から形成した。溶媒を除去
して白色の固体として表題化合物（０，２０ｇ）を得た
。

１１ＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．７−１．９（２
４１１，ｍ）、２．１（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．６（
３１１，ｍ）、２．６−２．８（Ｉｌｌ、ｍ）、２．９
−３．１　（４１１，ｍ）、３．８４．０（３１１，ｍ
）、４．０−４．１（３Ｈ，ｍ）、４．３（ＩＩＩ、ｍ
）、４．６（ＩＨ，ａ＋）。

４．７　（２Ｈ，ｓ）　、４．９（ＩＩＩ、　ｂｓ）、
　７．１　（２１１，ｓ）、　７．１−７．４（７１１
，ａ）。

７．６（２１１，ｍ）、７．８（ＩＨ，園）、７．９（
Ｉｌｌ、ｓ）、８．２（ＩＩＩ、ｄ）、８．３（Ｉｌｌ
、ｍ）。

Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＲ）　（Ｍ＋１）Ｊ３０
（ｍ、ｗ、＝８２９に一致）この物質は、実施例日すの
方法に従って対応する遊離塩基（実施例１５ａ）　（０
，１９ｇ）を形成して白色の固体として表題化合物（０
，１７ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）：０．６−１．８（２５
１１，ａ）、１．９（２ｈ、Ｌ）、２．１（２１１，ｍ
）、　２．４　（２ｔｌ、　ａ＋）２．７　（Ｉｌｌ、
　ｍ）　、　３．０　（３１１，ｍ）　、　３．８−４
．７（１３１１，ｍ）、７．０−７．９　（１３１１，
ｓ）＋　ａ、２（Ｉｌｌ、ｄ）、８．３（ＩＩＩ、ｄ）
。

９．１（１１１，ｓ）、１４．６（ＩＩＩ、ｂｓ）。

分析：Ｃａ４１１ｓＪｔＯｖ、１ＩＣ１，２，５１１ｚ
ＯとしてＣ，５Ｂ、Ｏ；Ｈ１７−２；Ｎ＋１０．８％。

実測値：Ｃ，５７，６；ＩＩ、６．７．Ｎ、１０．５％
この物質は、実施例８ａの方法に従って６−（ベンジル
オキシカルボニルメチル）　−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−プロパ
ン酸１製造例１４（ｆ）　ｌ　（０，１１ｇ）から形成
した０表題化合物は白色の固体として単離した。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）：０．６−１．９（ｉ９
ｍ）、１．９（２Ｈ１Ｄ。

２、１（２１１，ｍ）　、　２．４　（２１１，ｍ）　
、　２．８　（Ｉｌｌ、■）、３．１（３１１，ｍ）、
３．５（２１１，ｓ）　、　３．７−３．９　（３１１
，ｍ）、　４．０　（Ｉｌｌ、　ｍ）　、　４．２　（
２１１，ｗ）、　４．３（ＩＨ，ｍＬ　４．５　（３１
１，ｍ）、　５．５（２１１，ｓＬ　７．０−７．６（
１５１１，ｍ）　。

７．７　（ＩＩＩ−）　、　７．９　（Ｉｌｌ、　ｓ）
　、　８．２　（ＩＨ，ｄ）　、　８．３−８．４　（
２Ｈ。

口）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＰＡＢ） （Ｍ＋１ （ｍ、ｗ、＝９３３と− 敗） この物質は、製造例１（ｂ）　の方法に従って６（ベン
ジルオキシカルボニルメチル）　−２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾｌキサジン−４−プ
ロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａ’ＣＩＩＰＡ　　３−
（ｌ−イ毒ダゾリル）プロピルアミド（実施例１６）　
（０，１２ｇ）から形成した０表題化合物（０，０９０
ｇ）を茶色の固体として単離した。

Ｎ？ＩＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｉ）：０．８−１．９（２
４１１，ｓｉ）、２．１（２１１，謬）、２．３−２．
４（２１１，ｇ）、２．７−２．８（１１１，口）、２
．９〜３．１（４Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｉ＋、麟）３．
７−３．９　（３１１，錫）、３．９−４．０（３１１
，ｍ）、４．０−４．３（３１１゜ｍ）、４．５（３１
１，■）、６．８−６．９（３１１，ｓｉ）、７．０（
１１１，ｓ）、７．１７．４　（６１１，ｍ）、７．６
（Ｉｌｌ、ｍ）、７．７　（ＩＩＩ、ｍ）、８．１−８
．４　（２１１，ｏ＋）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＲ）（Ｍ　　＋　　１　　）
　　＝８４４（ｍ、ｗ、Ｊ４３と　−敗） この物質を実施例８（ｂ）の方法に従って対応する遊離
塩基（実施例１７ａ）’（０，０８５ｇ）から形成した
。

表題化合物（０，０８６ｇ）を淡茶色の固体として単離
した。

Ｎ？ＩＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）；０．６−１．８（２
４Ｈ，ｍ）、１．９（２Ｈ，ｍ）、２、ｌ（２＋１．園
）、２．４（２１１，ｍ）、２．７（＋！ｌ、ｉ＋）、
３．５（２１１，ｓ）’、３．７−３．９（３１１，ｓ
ｉ）、４．０（ＬＨ，ｍ）、４．２（２１１、ｔ）、４
．３（０１，−）＋　４．５（３Ｈ。

ｍ）、６．９−７．５（１３１１，ｍ）、７．７　（Ｉ
ＩＩ、ｓ）、７．８　（ＩＩＩ、ｓ）、７．９（ＩＩＩ
ｍ）、８．３（Ｉｌｌ、ｍ）、８．４（Ｉｌｌ、ｍ）、
　１４．４（ｌｉｔ、ｂｓ）。

東Ｓ畳旦刷口Ｊ１ この物質は、実施例８ａの方法に従って３．４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン５（２Ｈ）
−ブロハン酸（製造例１５（ｂ））（０，１２ｇ）から
形成した。粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜
１０％メタノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィにより精製して白色の固体として表題化合物
（０，１８ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄａ）　：０．６−１．９（２
７１１引）、２．０−２．２（２＋１ｓ）、２．２−２
．６（３１１，ｓ）、２．６−３．１（４１１，ｍ）、
３．１−３．６（２＋１、ｍ）、　　３．８−３．９（
２１１，１１）、３．９−４．０（２１１，ｍ）、４．
０−４．３（４１１、ｓｉ）＋４．４−４．５（ＩＩＩ
、＋ｇ）、　　４．８−４．９（ｉｌｌ、＋ｓ）、６．
９（１１１，ｓ）７．４−７．５　（２１１，ｍ）　、
　７．６　（２１１，ｍ）、　７．７（ＩＨ，ＩＩＩ＞
、　８．１　（ＩＩＩ　、　ｄ）。

８．２（ｉｌｌ、ｍ）、８．３（ＩＩＩ、ｓ）。

分析：Ｃ４４Ｈ＆ＩＮ？０＆Ｓ、０．５（ＣＩＩＣ１３
）　　としテＣ，６１，０，１＋書 付Ｎ、　１１．２％。

実測値：Ｃ，６０，７；Ｉｌ、７．１；Ｎ、１１゜１％
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＰＡＢ）　（Ｍ　＋　１　）　−
８１６（ｍ、ｍ、−８１５と−致） 知■田と −ジヒ　ロー　　　−蕃オキ゛−５−へン・　アゼピン
−５１１−ロバ　　ルーＰｈｅこの物質は、実施例日ａ
の方法に従って３．４−ジヒドロ−１，１，４−トリオ
キソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２１＋）−プロ
パｌ酸（製造例１６　（、／）　）（０，１５ｇ）から
形成した。ｔｎ生成物をメタノール／クロロホルム（０
〜１０％メタノール、勾配〉を用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィにより梢製して僅かに着色した固体として
表題化合物（０，１１ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＯＭＳＯｄｉ）二〇、６−１．９（２
７１１，ｍ）、２．０−２．２（２１１゜醜）、　２．
４−２．６（Ｉｌｌ、　ａ＋）　、　２．６−２．８（
ＩＩＩ、　ｍ）　、　２．８−３．２（３１１。

船）３．６−４．０　（６Ｈ，ｍ）　、　４　、２−４
．４　（ＩＩＩ、　ｍ）　、　４．４−４．５（ＩＩＩ
、　ｍ）　。

４．８−４．９（ＩＨ，ｍ）、６．９（１１１，ｓ）、
７．１−７．３（８１１，ｍ）、７．５−７゜９（５１
１＋ｉ）、７．９（Ｉｌｌ、ｄｄ）、８．１（ＩＩＩ、
ｄ）、８．２（ＩＨ，ｍ）。

分）斤：ＣｎｄＬ＋ＮｔＯｓＳ、２．５１１．Ｏとして
Ｃ，５９，２，１＋、７．４゜Ｎ、１１．０％。

実測値：Ｃ，５９，４，Ｉｌ、７．０．Ｎ、１０．７％
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＲ）（Ｍ　＋１　）　−８４
８（ｍ、ｗ、８４７　　と−致） この物質は、実施例８（ｂ）の方法に従って対応する遊
離塩基（実施例１９ａ）　（０，１０ｇ）から形成した
。

これは僅かに着色した固体として表題化合物（０，０９
ｇ）を生じた。

ＮＭ［＋（δ）（ＤＭＳＯｄ＊）　：０．６−１．８（
２７１１，ｍ）、　１．９（２ｔ１．ｍ）、２．１（２
１１，鶴）、２．７（ＬＬ＋ｓ）、２．８−３．１（４
１１，＋ｉ）、３．５−３．９（４１１ｍ）　、　３．
９−４．６（１０Ｈ，ｍ）　、　７．１−７．３　（７
１１，ｍ）　、７．６　（ＩＩＩ、　ｔ）　。

７．７（２１１，ｓ＋）　、　７．８−８．０　（３Ｈ
，ｓ＋）　、８．１−８．４　（２１１，ａ＋）　、　
９．１　（ＩＩＩｓ）、１４．５（ＩＩＩ、ｂｓ）。

分析：Ｃ４４１１６１ＮフＯａＳ、ｌＩＣ１，１，５１
１！ＯとしてＣ，５Ｂ、Ｏ，Ｉｌ。

７．２；Ｎ＋　１０．８％。

実測値：Ｃ，５７，９；Ｉｔ、６．９；Ｎ、１０．５％
。

裏且凰■ ６−　　ＢＯＣ−アくツメチル　−２−ジヒ′口３−オ
キソ−Ｈ−−ベンゾチアジン−４この物質は、実施例８
（ａ）の方法に従って６−（ＢＯＣ−アミノメチル）　
−２，３−ジヒドロ−３オキソ−４０−１，４−ベンゾ
チアジン−４−プロパン酸（製造例１７　（ｅ）　）　
（０，２０ｇ）から形成した。

粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜８％メタノ
ール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
かけた。これは、白色のむ）末として表題化合物（０，
１７ｇ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣ１ｘ）：０．７−１．０（８１１
，ｍ）、　１．０−１．８５（２３１１゜■〉、２゜０
（２Ｈ，ｍ）、２．３−２．７（４８，ｍ）、２．９５
−３．７（８旧ｍ）＋４．０５（４１１，■）、４．２
−４．５（６１１，＋＊）、５．６（ＩＬｂｔ）、６．
８−７．１（４１１，ｍ）＋７．１−７．８（ｍ）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）　（Ｍ＋　１　）　＝　
９３１　（ｍ０ｗ、＝９３０と一致）。

キソー　Ｈ−１４−ベンゾ　アジン−−プロバルーＰｈ
ｅ−Ｌｅｕ−Ａ（：ＩＩＰＡ　　　−−イミ　ヅこの物
質は、実施例１１の方法に従って６＝（ＢＯＣ−アミノ
メチル）　−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１１−
１，４−ベンゾチアジン−４−プロパノイル−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　　３　　　（１−イミダゾリル）
プロピルアミド（実施例２０）　（０，１５ｇ）から形
成した。これは羽毛状の白色の固体として表題化合物（
０，１４ｇ）を生した。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＲ）　（Ｍ　＋　１　）　−
’ａ　３　］　　（遊４１１塩基のｍ、ｗ＝８３０と一
致）。

この物質はＩＩＩ　′ａ例１７（ｄ）　　の化合物から
連続するＳ−酸化（製造例１１（ａ））、加水分解（製
造例１（ｃ））、ペプチドカップリング（実施例８ａ）
及びＮ−説保ｊｌ基（実施例ＩＩ）により形成した。

レニン阻害活性を、化合物の存在及び不存在下でヒトの
血漿におけるレニン活性の％変化として評価した。血漿
の源は、健康なボランティアから採った血液であった。

レニン活性は、２種のサンプル（一つは２時間３７゛Ｃ
でインキユベートされ、他は４°でインキュベートされ
たもの）の間のアンジオ７””　７１　（７）　Ｌ／　
−ｉ：　７Ｌ／　（７）差よ定義さゎえ、アアジオテン
シン１のレベルは、目Ｓ！アンジオテンシン１放射免疫
検定キット（ＮＵＮ／ＤｕＰｏｎＬ。

Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ）を用いて測定した。結果は、少な
くとも２検体の平均として計算し、重複測定及びＩＣｓ
　ｅ値は、化合物の少なくとも３種の濃度の線状回帰分
析により計算した。

結果は次の通りであった。

一止立息−−匹ＵユｕＬ Ｅ　１　　　　　　　　４７ Ｅ　２　　　　　　　２２０ Ｅ　７　　　　　　　　１３ ｆｉｌｌ　　　　　　　　　２５ Ｅ１５　　　　　　　　４２ ８１８日 Ｅ１９　　　　　　　　２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｚ＿１は存在せずそしてＺ＿２，Ｚ＿３，Ｚ＿
   ４及びＺ＿５並びにＺ＿２及びＺ＿５が結合している炭
   素原子は６員非芳香族複素環式環を形成するか；又はＺ
   ＿１，Ｚ＿２，Ｚ＿３，Ｚ＿４及びＺ＿５並びにＺ＿１
   及びＺ＿５が結合している炭素原子は７員非芳香族複素
   環式環を形成し； Ｅは存在しないかあるいは（ＣＨ＿２）＿ｎ又は（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ＿−＿１（ただしｎは１〜４である）であり
   ； Ａは−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｓ（
   Ｏ）＿ｒ−（ただしｒは０，１又は２である）又は−Ｃ
   Ｈ＿２−であり； ｐは０，１又は２であり； ｓは０，１，２，３又は４であり； ｑは０又は１であり； Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキルであるか又はＡが
   −ＣＨ＿２−のときヒドロキシルであり、 Ｒａ及びＲｂは独立して水素又は置換基から選ばれ； Ｒ＿１はＣＨ＿２Ｒ＿９（ただしＲ＿９は任意に置換さ
   れていてもよいアリール又はヘテロアリールである）で
   あり； Ｒ＿２はＣＨ＿１＿０Ｒ＿１＿１（ただしＲ＿１＿０は
   水素又はメチルでありＲ＿１＿１はＣ＿１〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿３〜＿８シクロアルキル、任意に置換されてい
   てもよいアリール又はヘテロアリールであるか又はＲ＿
   １＿１はアミノ、Ｃ＿２〜＿７アルカノイルアミノ、２
   −オキソピロリニジル、２−オキソピペリジニル又はＣ
   ＿１〜＿６アルコキシカルボニルアミノであり； Ｒ＿３はＣＨ＿２Ｒ＿１＿２（ただしＲ＿１＿２はＣ＿
   １〜＿６アルキル、Ｃ＿３〜＿８シクロアルキル又はフ
   ェニルである）であり； Ｒ＿４はＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿３〜＿８シクロア
   ルキル、炭素を介して結合した飽和又は不飽和複素環式
   環、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜
   ＿７アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ＿１〜＿７アルカ
   ノイルアミノ、１又は２個のＣ＿１〜＿６アルキル基に
   より置換されたアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホニ
   ル、カルボキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、
   ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル又は ＣＨ（ＮＨＲ＿１＿３）ＣＯ＿２Ｒ＿１＿４（ただしＲ
   ＿１＿３は水素又はＣ＿１〜＿６アルカノイルでありＲ
   ＿１＿４は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）であ
   るか；又は（ｓが２〜４のとき）Ｒ＿４は窒素を経て結
   合した飽和又は不飽和複素環式環であり、そして 点線は任意の結合を表す（Ｅが存在するとき）〕の化合
   物又はその製薬上許容しうる塩。（２）Ｚ＿２はＳＯ＿
   ２又はＯであり、Ｚ＿３はＣＨ＿２であり、Ｚ＿４はＣ
   Ｈ＿２であり、Ｚ＿５はＣＨでありそしてＥはＺ＿５で
   結合するか；又はＺ＿２はＳＯ＿２であり、Ｚ＿３はＣ
   Ｈであり、Ｚ＿４はＣＯでありそしてＺ＿５はＮであり
   そしてＥはＺ＿５で結合している請求項１記載の化合物
   。 （３）Ｚ＿１が存在しそしてＺ＿１，Ｚ＿２，Ｚ＿３，
   Ｚ＿４及びＺ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
   表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼
   ，▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
   表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼
   ， （ただし、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ＿２，ＮＨ、Ｎ−Ｃ＿１〜
   ＿６アルキル又はＣＨ＿２である） から選ばれる請求項１記載の化合物。 （４）Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂの一つは水素でありそして他は
   ＣＨ＿２ＮＨ＿２，ＣＯ＿２Ｈ，ＣＨ＿２ＮＨＣＨ＿２
   ＣＯ＿２Ｈ又はＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである請求
   項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。 （５）Ｒ＿２を含むアミノ酸残基はＬｅｕ，β−ピラゾ
   リルアラニン又はＨｉｓである請求項１〜４の何れか一
   つの項記載の化合物。 （６）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中ＸはＰｈｅであり； ＹはＬｅｕ又はＨｉｓであり； Ｒ＿３＾１はシクロヘキシルメチルであり；Ｒ＿４＾１
   はＣ＿４〜＿５アルキルでありそしてｓは０であるか又
   はｓは２〜４でありＲ＿４＾１はカルボキシ又は飽和又
   は不飽和複素環式環であり；そして 残りの可変基は請求項１で規定した通りである）の請求
   項１記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 （７）Ｅは（ＣＨ＿２）ｎ（ただしｎは１，２又は３で
   ある）でありＥはＺ＿４又はＺ＿５で結合している請求
   項１〜６の何れか一つの項記載の化合物。 （８）Ｒ＿３又はＲ＿３′を含むアミノ酸からＮＨ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿３Ｒ＿４までの配列が、４（Ｓ）−アミノ−
   ５−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
   （ＡＣＨＰＡ）である請求項１〜７の何れか一つの項記
   載の化合物。 （９）ｓは０でありそしてＲ＿４はイソブチレルである
   か又はｓは２，３又は４でありそしてＲ＿４は１−イミ
   ダゾリル、２−イミダゾリル、４−モルホニル、２−オ
   キソピロリジン−１−イル、２−ピリジル、２−ピリジ
   ル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル、ヒドロキシエチル、
   アセチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピ
   ペラジン−１−イル又はジメチルアミノである請求項１
   〜８の何れか一つの項記載の化合物。 （１０）化合物が、 クロマニル−４−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰ
   Ａイソブチルアミド、 ２，３−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４￥Ｈ￥
   −１，４−ベンゾキサジン−４−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド、 １，１−ジオキソチアクロマニリデン−４−アセチル−
   Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド、１，１
   −ジオキソチアクロマニル−４−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド、６−シアノ−２，
   ３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾ
   キサジン−４−プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨ
   ＰＡイソブチルアミド、２，３−ジヒドロ−３−オキソ
   −４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾチアジン−４−プロパノイ
   ル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド、 ２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリオキソ−４￥Ｈ￥
   −１，４−ベンゾチアジン−４−プロパノイル−Ｐｈｅ
   −Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド、 ２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリオキソ−４￥Ｈ￥
   −１，４−ベンゾチアジン−４−プロパノイル−Ｐｈｅ
   −Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピ
   ルアミド、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロキノキサリン−１−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−
   ＡＣＨＰＡイソブチルアミド、 ６−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−３
   −オキソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾキサジン−４−プ
   ロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イ
   ミダゾリル）プロピルアミド、 ６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
   −４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパノイ
   ル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリ
   ル）プロピルアミド、 ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
   −イル）プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３
   −（１−イミダゾリル）プロピルアミド、 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベ
   ンゾチアジン−２−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨ
   ＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルアミド、６−ベ
   ンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−３−オキ
   ソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパノ
   イル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾ
   リル）プロピルアミド、 ６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥
   Ｈ￥−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパノイル−Ｐ
   ｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プ
   ロピルアミド、 ６−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２，３−ジ
   ヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾキサジ
   ン−４−プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３
   −（１−イミダゾリル）プロピルアミド、６−（カルボ
   キシメチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ
   ￥−１，４−ベンゾキサジン−４−プロパノイル−Ｐｈ
   ｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロ
   ピルアミド、 ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−５（２￥Ｈ￥）−プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
   −ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルアミド
   、 ３，４−ジヒドロ−１，１，４−トリオキソ−１，５−
   ベンゾチアゼピン−５（２￥Ｈ￥）−プロパノイル−Ｐ
   ｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プ
   ロピルアミド、 ６−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−３
   −オキソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾチアジン−４−プ
   ロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イ
   ミダゾリル）プロピルアミド、 ６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
   −４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾチアジン−４−プロパノイ
   ル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリ
   ル）プロピルアミド及び ６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１，１，３
   −トリオキソ−４￥Ｈ￥−１，４−ベンゾチアジン−４
   −プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１
   −イミダゾリル）プロピルアミド よりなる群から選択される化合物である請求項１記載の
   化合物。 （１１）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿ａ′及びＲ＿ｂ′はそれぞれＲ＿ａ及びＲ＿
   ｂであるか又はそれに転換可能な基又は原子であり；Ａ
   ＾１は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジペプチド
   単位を表し；ＪはＯＨ又は脱離基であり；そして残りの
   可変基は請求項１で規定した通りである） の反応物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ａ＾２は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジ
   ペプチド単位、例えばＡ＾１＋Ａ＾２は−ＮＲＣＨＲ＿
   １ＣＯＮＨＣＨＲ＿２ＣＯ−である、を表しそして残り
   の可変基は請求項１で規定した通りである）の反応物と
   を反応させ；そして次にもし所望又は必要ならば生成物
   の脱保護基（Ａ＾１又はＡ＾２内）をする工程及び／又
   はＺ＿１，Ｚ＿２，Ｚ＿３，Ｚ＿４又はＺ＿５を他のＺ
   ＿１，Ｚ＿２，Ｚ＿３，Ｚ＿４又はＺ＿５へ、Ｒ＿ａ′
   ／Ｒ＿ｂ′をＲ＿ａ及び／又はＲ＿ｂへ転換する工程及
   び／又はその製薬上許容しうる塩を形成する工程を行な
   うことよりなる請求項１記載の化合物を製造する方法。 （１２）請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化合物
   及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。 （１３）活性治療物質として用いられる請求項１〜１０
   の何れか一つの項記載の化合物。（１４）高血圧の治療
   に用いられる請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化
   合物。 （１５）高血圧の治療に用いられる薬剤の製造における
   請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化合物の用途。