PT94255A - Processo para a preparacao de derivados peptidicos - Google Patents

Description

0 inventa relaciona-se com novos compostos tendo aclividade farmacológica,, coo processos para a sua preparação, com preparações farmacêuticas contendo sssss compostos e com a sua utilização em medicina. A rersina é um enzima natural, e as suas perturbações conduzem em muitos casos à hipertensão. A renina é libertada para o sangue a partir do rim, e caralisa a clivagem a partir de uma glicoproteina do sangue dando origem a um decapepiido conhecido como angictensina—I. A angiaiensina-I é clivada no plasma, e no pulmão·; rim e outros tecidos dando origem a um octapeptido, ar.g iotensina-ΣI, que faz subir a pressão arterial tanto directa-mente ao causar constrição arteriolar como indirectamente ao estimular a libertação da hormona aldosterona que retém sódio a partir tía glandula suprarrenal dando assim origem a um aumento do volume dos liquidas entracelulares» Este último efeito é provocado pela própria angiotensina-II ou por um produto de clivagem de um hsptapeptida a angiotensina—I1I=

Os inibidores da renina foram descritos como sendo úteis no tratamento da hipertensão»

Foi actualmente descoberto um grupo de compostos que inibe o enzima renina apresentando assim uma potencial actividade para fazer descer a pressão sanguínea, útil no tratamento da h i pa r tensão * Compostos tendo um mecanismo de acção associado foram também descritos como possuindo actividade a.nti-retroviral e os presentes compostos podem assim ser potencialments utilizados no tratamento de doenças causadas por retrovirus incluindo o vírus da imunodsficitncia humana <H1V-1 e 2) s HTLV I e Π. Podem também ser potencialmente utilizados no tratamento de outras perturbações cardiovasculares, tais como insuficiência cardíaca congestiva, e apresentam efeitos benéficos sobre a aprendizagem e

ί I

\·

a memória e actividade estimuladora do estada de espírito., sendo potencialmente utilizados no tratamento de perturbações do SNC tais como a doença de Aisheimsr e depressão? podem também ser potsncia1mente utilizados no tratamento do glauccma.

Consequentemente? o presente invento proporciona um composto com a fórmula CI> s ou um seu sal farmacfuticamente aceitávels

CH \ A(CH0) R. L S 4 z 'q (I) em que ou Z.j está ausente e ZT? 2„ e Iff s os átomos de carbono aos quais 2^ e Z_. estão ligados* formam um anel heterocic1ico não ,C~ aromático com ê membros ? ou t ? lL-,5 Z--, =, Ζ^5 Z™ s os átomos de carbono aos quais Z, e Z_ estão ·- ---- ·- "r l Ό 1 içados, formam um anel heterocíclico não aromático com 7 membros s E está ausente ou ê ÍCH^>„ ou CH<CB7> t em que n s 1 a 4j A 3 —CONH-3 -MHCO-, -CCO-5 -SCO)*. em que r é 05 1 ou 2, ou pá®, 1 ou 2|j % i

s à ê.. i, 2 5 3 ou 4 ρ q é Θ ou 1ρ R_ á hidrogénio, C* _^ alquilo ou, quando A é -CH0-, hidroKXg R a R- sSo in deoendents«iente se 1 eccionados de entre hiriroqánio a c ou um aubstituintsp R. ê CHJR_ ssn qus ê arilo ou heteroarilo substituído faculta·” 1 -t- '*/ *? tivementeρ R0 á CHR.^R^ em qus R1j?s é hidrogénio ou meti lo s R,., é C1mA alquilo, CT„0 cinloalquiloj arilo ou heteroarilo 'substituído facu. 1 tativamente, ou R,é amino, C0_^, aieancilamino, 2-oKPpir--rolidinilo, 2-ojíapiperidinilo ou Ct_A alcoricarbonilaminop

Fu. á CH„Rín em que é C, , alquilo, C-. „ cieloalquilo ou i. jl, i. ι!« ώ ***'«; v: * f sniloij R* é alquilos C~,_Q cieloalquilo, um anel h®terocic 1 ico saturado ou não saturado ligado através de carbono, hidroKi, C4 alcoíd.,, alcanoiioxi, asnino, a leanoi lamino , amino substituído por um ou dois grupos C1mi alquilo, alquilsulfo- niio. carbmíi, C„ » a 1 coxicarboni 1 o, bensiloxicarhonilo, amino-carbonilo ou CHCNHR.,)CO<,R1 ^ em qus R.t-T é hidrogénio ou C*__L alcanoiio e Ri/? é hidrogénio ou Ci_i alquilop ou (quando s é 2 a 4) R» é um anel heterocíclica saturado ou nSo saturado ligado através de asoto? e a linha tracejada representa uma ligação facultativa (quando Ξ está presente)* \ ϊ

Λ

Suando Ιχ está.....ausentas

Valores de Z^n Z-,·., s 2S incluem aqueles em que um de

Á * ·-'* ' **V '.J entre Z„? Z.~5 l„ s Z,_ está ligado a E e é Ms CH oa C iem que está ,·£, * ·«* * "*V ·.«£ presente a ligação exocíclica facultativa)p um outro de entre 2n, Z?5 Z, s Z:- é Q„ Sj, S09 S0o ou NR em que R é hidrogénio ou alquilop um outro de entre ln e 1^. & 09 S, SO,, S0o5 NE ou

CrLy e o outro de entre Z.-,3 ,, Z„ e Z._ é S? SQSO»-, » NE CH-, ou ' *£. "Jr * As* v.í C=:;0 contanto que;: um de entre Z»., e ZTS um de entre Z,_ a ΖΔ5 ou um de entre Z„ s é CH^5 CH ou 0 quando o outro é S ou 05 ou é

Cri...,, CH:. C;; NR ou N quando o outro ê SQ ou SO^p ou ZT/Zâ ê SO» SO... ou C~0 quando um de entre Z^/l^ e 2^/2^ ê N ou NR e o outro è 05 S5 M ou NRp ou Z2-Z^-Zâ~Z5 é -NRCOCON< ou >NCOCONR~p ou Z^/Z?. é C0S Z^./Z4 é 0 e 2^,2^/2^,2^ são CH s CH?. isto é slo excluídos os seguintes em Z.-, a Z^s — 1.) heteroétoinos iguais adjacentes Cus S:, N) exceptuando N--Np mas nao N-N-Np iii) SO -SO ou 0“S (h e v são Θ“2)ι K y y iv) G-C-09 S-C-O, S--C-S ρ v) CO--SO ou C0---80». ρ vi) dois hetsroátomos (03 B, N) separados por um Z quando CO a não ser que um deles seja Np vii) mais de dois de L, a Ζς é CO»

Exemplos de Z.->, ZTí1 s Z^ incluem assim * *„.·; sj w *

"SO 9 Ο(/

» t / "M>'

I t

NR

\ R

I /Nv.0 ^S02

/SCI

2 N

\ N R 0 9

R

N R

I i t

Ds preferência Z0 é SO^ ou 09 Z^ é *CH03 ΖΛ é Z^. ê CH s E está ligado a ZR§ ou ê S0^3 ZT á CH5 ΖΛ ê Cus s é W ® E está ligada a 2^=, u.1

aMãQá.g-J-|......Mãtâ.......ir£ss,Q,tes

Os hsteroátomos do anel hetsrocicl ico para Z1 a Z;- são saleceionados da entre OKigénia5 enxofre, 80, 80t, 5 asota au M~alquilo» 0 anal poda incluir insaturaçlo <c=C) ou uia carbono ligado ao oxo eKOciclico (0=0).

em que X è 0= S, SO, S0f2? WHf ^ Ci~è SÍ4UUu cu Cri2 =

Ds prsferfncia E está ligado a um átomo ds azoto.

Exemplos apropriados de R_. s Rs., incluem uma metade seleccicnada de entre halogênio, Ct„^ alquilo, Ct_A alccxi,

nitra, ciana, SH, SOTHs CH03 C.,_L alquila substituído por hidra*" yi: C, , slesnoiloxi, araina substitui.de faeulfc&fcivamsnts ou par ’ & *"*C- alcansi lamino,, um grupo rlR^R4? SD^MR^R^, CO^R*-? WHCONR^RA ou MHCOR- eu sus è hidroqsnia, C, , alouilo ou benzi1c substitui-

O 'O " A “O da fffical tatlvamsnis 5 nL è hidrogénio ou C., _4 alquilo, um grupo 3(0) Jx-y sr> que má Θ? 1 ou 2 e R- è hidrogénio ou C., _4 alquilo substituído facu1ta t ivamente por amino? acilaminas amino protegido, ou COJ-f ou um ssu éster (tal como um éster C,_. alquílico) farmac®uticaroente aceitáveis ou um grupo CH:”NR0 em que RQ á Ci__4 alquilo substituído facu 1 tativaraente por amino ou hidroxi, R._ ou podem também ser um substituir!te roercapto de tal modo que o composto resultante seja um dissu1fureto.

Exemplas apropriados de substituir*tes em grupos amina substitui cios faculfcativamente sm R /R. incluem entSo um ou dois a b grupos ssleccionados independentemente de entre C.,_4 alquilo ou alquilo substituída por carboxi* C4_A alcoxicarbcmilo, hidrori ou grupo amino= AItarnativamente? ou outros grupos amino substi tuídos em R_/R,_ podem ser pirroi ídiniio* piperidinilos morfolini- vi5. LÍ lo ou piperazinilo substituídos facultativamente em M por C.*.....4 alquilo.

Grupos acilo apropriados em R-, quando alquilo substituído por acilamino5 incluem alcanoilo, ou benzoilo substi.tuido facu 1 fcativamente. Grupos protestares apropriados em amino protegido incluem benzi1oxicarbani1a e t-butilaxicarfoanila»

Ds preferencia um de entre Ra e Rh é hidrogénio e o outro é CH^NHo« CO^H, CHoNHCH^CO^H ou S0rsCH^C0-H, ligado no átomo ώι * S-. * ϋ ,Ί. ,t. .c * ~ tís carbono a ou b representado na fórmula Cl), Να que se refere aos valores ds A s p e q, é aqui feita rsfsrSncis à bibliografia que se segues- J» Med. Chem. 1988, 31, 1918 fp:=l?q©©;iA = -CONH-) J, Med» Chero. 1907, 30, 1224 Cp b 2, q © 0, A = -1MHC0-) J„ Medo Chem» 1987, 31, 701 Cp - 0, q = ®, A - -C00-) J, Med» Chem» 1987, 31, 1839 C p = !, q = í, A = -CQNH-> J» Hed» Chem» 1987, 3®, 1729 e suas referincias

Cp = 2, q - I, A = SCO) ) W0 88/05Θ50 fp = 0a q = 1; fi = CH„, R_ = OH) ' c- EP-A-172346 í p '- 0 s q = 1, A - CH^, R_. ~ H) valores apropriados de K0 s Rt1 quando arilo inolui fenilo ou naftilo s quando heteroarilo, incluem um aionocíclico com 5 ou 6 membros ou um biciclico com 9 ou 1® meroferos dos quais o heteroarilo roonociclico com 5 ou è membros á preferido» Além disso, o heteroarilo roonociclico com 5 ou 6 membros ou biciclico com 9 ou 1® membros contém de preferencia um, dois ou trfs hsieroátomos que sSo seleccionadas de entre a classe de oxigénio, asoto e enxofre s que, no caso de existir mais de um heteroátoroo, s&o iguais ou diferentes» Exemplos de heteroarilo roonociclico com 5 ou 6 membros contendo um? dois ou trfs heteroátomos que slc selaccionadss de entra a classe da oxigénios azoto a aní-cofra incluem furilo, tisnilo, pirrilo, oxazolilo, tiazalilo, imidazo-· lilo a tiadiazolilo, s piridilo, piridazilo, pirimidilo, piraso---li lo e triazolilcU: Exemplos preferidos desses grupos incluem íuranilo, tlsnilo, pirrilo s piridilo, em particular 2- s 3-fura-nilQj 2--· e 3~pirriio? 2- e 3-tienilo © 2-, 3- e 4-piritíilo* Exemplos da hetercarilo bicíclico da 9 ou i# membros contando um5 dois ou trfs h©teroátomos qua slo seleccionados da entre a classe de oxigénio, azoto e enxofra incluem benzofuranílo5 benzotieni 2 o, intíolilo e indazolilo, quinolilo e isoquinolilo, e quinasolilo, Exemplos desses grupos incluem 2--· e 3- benzofuranilo.; 2- s 3“benzotienilos e 2- e 3- intíolilo, e 2- e 3-quinolilo e, para R, 1 r. 4—benzimidazolilo. tuiçso tacuitatxva ae

Exemplos apropriados de grupas ou átomos para substi-quando bsnzilo e RQ e R,1 incluem um, tíois ou trfs substituintes seleccionados independentemente de entra 0., ,, alquilo, ^1-4 ®1εοκί? halo Ctal como fluoro, cloro, bromo), hidroxi, nitro, e ciano»

Exemplos preferidos de Rc= incluem fen.ilo s naftilo, e exemplos preferidos de R, .s quando arilo ou hstsrcarilo incluem fenilo, iffiidazol~4-ilo e 2~ilos pirasol-í-ilo e 4-meti 1 pirazo 1--1--·" X 1 D n

De preferfncia o resíduo amino ácido contendes R.-s ê Leu, lâ-pirasoiilalanina ou His,

As abreviaturas que podem ser aqui usadas slo as seguintes3 * ι

AbreviaXUraS His Ile Leu Nala Nle Phe

Rgllcjup .ftiBino.....Ácido histidina isoleucina isucina 1-naftilalanina noriaucina fenilslanina

Os componentes «-amino ácido apresan tam~se sob a conf içuraçSCo-CS) (ou forma-L) »

Num aspecto particular5 o presente inventa proporciona um composta com a fórmula (IA) cm um seu sal farmacSuticamente aceitávelt * * 1-CH0H-CH2C0NH(CH2)sR41 (CH2)nC0-X-Y-NH-CHR3

(S) (S

Zl"z2 (IA) Y é Leu ou His;i é ciclahexilmetilo; i ι

é carbosi ou e

Uffi '5 K„" é C„ ..... alauilo s s é Φ ou s e 2 a 4 e 4 4"-0 anel hetsrocíclico saturado ou nlo saturados as restantes variáveis sSa tal cosa taram definidas na fórmula í I) . valores apropriados para qrupos alquilo em R_« Rt« R_, -ri * ϋ * * R ® R,., a nas fórmulas (I) e < Ift) incluem meti lo, etilo, n~ e iso-propiloj n-, SSET» iso- e terç-butila, n-, iso- seç-, tare- e neo-oentilo» 8ruoos CU „ cicioalauilo sSo ciclcraraailo, ciclobu-. . tilo3 ciclopentilo, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctilo»

Valores apropriados para R„ e Ks. halo incluem fluoro,

Ξί O cloro, bromo e iodo, de prefertncia cloro ou bromo. quando alquilo ê iso-bu.iilo =

De prsfsrSncia Rs ou Kfl

Exemplos apropriados de R* quando heteroarilo monocΙοί ico incluem os indicados para R_ e R., ., , de prefertncia 3-piri-tíilo ou um seu N-óxido, ou 1-imidazalilo.

Quando Rfl é um anel heterociclico saturado, exemplos apropriados incluem piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo e mcrfolinilos facultativamente substituído em M oor aruoo(s) 0, . i -· x alquilo, ou um seu N-óxido* A sequfncia à direita na fórmula Cl) e (Ift) è de prefertncia ácido 4<S)-amino-5—cic1ohexi1-3 < S >—hidroxipentanoico ÍACHPA), do amino ácido contendo R_ ou FU~^ até NH<CH_) R.. ι·· o · v: s ··?

De prefertncia π é 1, 2 ou 3=

De prefertncia fc. está ligado a 'l^, i

Sais farmac§uticaraen te aceitáveis incluem sais de adiçdo ds ácido os quais podem ser» por exemplo? sais com ácidos incrgSnicos tais como? por exemplo? ácido clorídrica? ácida brcraidricog ácido ortofosfóric© ou ácido sulftkrico? ou ácidos orgânicos tais como , por exempla? ácido metanessulfónica? ácida tolusnessu!fénico? ácido acético? ácido trif1uercacéiico? ácido prcpiénico? ácido láctico, ácido cítrico, ácida tariârica? ácido fumáricoj ácido málico? ácido succínico? ácido salicílico ou ácido acetilsalicílico»

Bais íarmacfyticamenie aceitáveis podem também incluir sais de metal alcalino? por exempla ds sódio ou potássio,, sais ds metal terroso alcalino tais como cálcio ou magnésio e amónio ou sais tie amónio substituídos? par exempla os com alquila inferior arainas tais como trietilamina? hidroκi-a 1 qui 1 o inferior arnicas tais coma 2”hidroxietilamina5 bis-í2~bidroxierfciI)-smins ou tris-< 2~hid rcxieti1 lamina.

Será tomado em consideração que os compostos do invento podem existir sob a forma de solvatos? tais como hidrates? s estes slo incluída sempre que um composta com a fórmula <I) ou um ssu sal? seja aqui referido.

Os compostos com a fórmula < Π a CIA) em que E sstà ligado a 2.,/2^/2^/2^ ZZ^ quando CH? ii'm pelo menos um centro assimétrico para além do que está 1 iqado a R.,sFUíemXsY> s R···, © os que sSo indicados na fórmula Cl), sendo assim capazes ds existir em mais de uma forma sstersoisomérica, D invento abrange cada uma destas formas s suas misturas, Ds preferfncia a configu-raçáo nos átemos de carbono que suportam R1? R-? s RT ê a confiqu-f-sçHo—iS) I? i

Será tomado em consideração ques quando a ligaçlo facultativa indicada na fórmula (I) está presente,* os compostos sSd capazes de existir sob as formas E e I ΐtrans e cls), 0 invento abrange cada uma destas formas e suas misturas»

Os compostos do invento apresentam-se d© preferfncia numa forma íarmacfuticamente aceitável * Farmactuticamsrste aceitável significa., inter alia5 um nível de puresa farmacfuticament© aceitável excluindo aditivos farmacfuticos normais tal como diluentes e veículos* e nlo incluindo qualquer material considerado tóxico ss níveis de dosagem normais» um nivel ds pureza farmacfuiicsmente aceitável terá geralmente um valor de 5€*% excluindo aditivos farmacfuticos normaisde preferfncia 75% 5 com maior preferfncia 9€*% e ainda com maior preferfncia 95%.

Um composto do invento pode ser preparado pelos métodos conhecidos na técnica para a síntese de compostos com estrutura análogas tais como psptidos* e neste aspecto é feita referfncia» apenas com fins ilustrativos, ás referfncias taibliográficass S.R» Pettitj, “Synthetic Peotidss”, (Elsevier Scisntific Publishing Co» 1?76>. 0 presente invento também proporciona um composto do presente invento que foi preparado sintêticamente.

Um composto do presente invento pode, por exemplo, ser formado pelo acoplamento sequencial de amino ácidos apropriados com o ácido com a fórmula (II)s

em qus R„. e R,_ são R s R,_ resoectivamente ou grupos ou átomos

w. T.S -3. vJ neles convsrtiysisç ou pela preparação inicial e subsequente accplamento das subutn idades de peptido com o ácido com a fórmula (II)= sendo as próprias subunidades preparadas em vários passosf em qualquer dos casos podem ser utilizados métodos químicas de solução clássicos análogos aos utilizados na síntese pepiídica.

As reacçSes de acoplamento podem ser realizadas^ por exemplo3 per activação do grupo carboxilo reactivo do ácido com a fórmula ίίϊ) ou amino ácido, s fazendo reagir este com α grupo amino da unidade substrato. Podem ser encontrados na bibliografia atrás referidas detalhes sobre grupos facultativos de acti vagão s ps-otecçã© ídissimulação) e sobre condições de reacção apropriadas (para as reacçSes de acoplamento s para a introdução e remoção de grupos proteciorss) dando origems de prefarSncía:: a um minimo de rac&mizaçMo«

Será tomado em consideração qus„ quando A è diferente de -COHH- ou -COO-j o grupa terminal—C é diferente tís um amino ácidO;; caso esse em que o acoplamento é realizado com um outro precursor apropriado, tal coroo foi descrito nas referlncias bibliográficas atrás referidas 2» ? 5» ? è. e 7»

Consequentemente d presente invente? proporciona ainda um processa para a preparaçSo de us com peste cem a fórmula (!) ou um seu sal farmaciuticaisiente aceitável que compreende a rsacçlo de um rss^snta coe a fórmula CIII > s

em que R_ e R, ssd R e R5. re-spectivamente ou qrupos ou átomos neles convertíveisg A" está ausente ou representa um amino ácido ou. unidade dipeptido apropriadosg 3 é OH ou um grupo separável g e as restantes variáveis sSo tal cama foram anfceriormente referidas? com um reagente com a fórmula <XV> s «3 H - A2 - NHCHCH(CH2)p/6H\A(CH2)sR4 q

OH (IV) 19 -- 1

A'"' as tá ausente cu representa um aminc ácido ou unidade dipeptidc apropriados, de tal modo que A" 4- A” ê _?.'HCHRtCONRCHR^CQ-, e as restantes variáveis sSo tal coroo foraro aqui anteriorroente definidas i s- em seguida, se desejado ou necessário desprotscção (em A” ou A"") dos produtos, a/ou conversão de Z1? Z7, Z_,P ou 1;~ em outros Σ., ... Z,-., Z_,, Z.„ ou ZR_ /R,__ em R_ s/qu R*. s/qu formado

.-· ’ ’ ô ’ ·'-·? -.J * aí. U U da um seu sal farmacfuticamenta aceitável.

Exemplos apropriadas de J quando um grupo separável incluem halo* tal como cloro ou bromo, e outros grupos apropriadas que sejam deslocáveis por um nucleáfilo amino, tal como a1co x i c arhon i1α =

Contudo» é geralment© preferido, especialmente quando A1 nlo está ausente, que J seja OH, e utilisa-se um reagente de acoplamento ou catalisador de deshidratação apropriados para eíeciusr a reacçSo, tal como Ν,Ν-dicicloheKÍlcarbodiimida s os descritos nas Descrições s Exemplos aqui referidas a seguir» 1 2 A dssprotscçSo de A s/ou A tem lugar convencionaJ.mente, de acordo com oís) grupoís) protector<©s) particular(ss> uiiliiadoCs),

Podem ser formados convenciona1mente sais farmactutica-msnts aceitáveis, Z15 Z~, Z^ ou Z^ quando S ou SO podem ser conver tidos em SQ OU S0o respsctivamente (ou S a SO-*) por métodos de oxidaçlc convencionais, tal como os descritos aqui a seguir para eonversSo (vi) para R„/RK» :.Z\ ?-?

Tornar-se-á evidente que compostos com a fórmula Cl) contendo um grupa R^ /RK que á diferente ds R../R,. s que á

convertível no grupo R„/Rj., sSo novos intermediários úteis, á possível um certo número dessas conversões, não apenas para os compostos do produto final com a fórmula CD quando R_ /Rh sSo diferentes de R_/Rt? mas também com R„/Ri_, e também para os seus

-~í L-- 5Ã U intermediários como se segues

Ci> um sufcstituinte hidrogénio ê concertível num substituints nitro por acotaçãog <ii) um substituints nitro á convertível num substituints amino por redução?

Ciii) um substituints C*_-j acilamino á convertível nus substituints amino por desacilação?

Civ) um substituints amino é convertível num substituints C.s___-? acilamino por acilaçlo com um derivado do ácido csrhoKílicoji {v) um sufcstituinte hidrogénio è convertível num substituints halogénio por haloçenaçlof (vi) um sufcstituinte alquiltio ou C1-4 alquilsulfonilo é convertível respectivamente num substituints C1_t alquilsulfinilo ou Cim4_ alquilsulfanilo, por oridação?

Cvii) um sufcstituinte amino, aminossulfonilo, ou HHCOMrD á convertível num sufcstituinte correspondente que é substituído por um ou dois grupos alquilo, por alquilaçlo em N§ <viii) um sufcstituinte amino é convertível num grupo NHCONI-i-,, por rsscçlo com cianato de potássio s ácidop í ia ) um substituinta hidrogénio é convsrtível num substituinte aminossulfonilo per tratamento com CISO..rH ssquindo~ss HWR^R, q *_.· o um suhsti tuin ts ciano pode ser convertido num substituinte aaiinoraatilo por reduçãoρ < >ií) um substituints bromo pode ser convertido num substituints ciano por rsacçSa com cianeto de cobre <I)»

As conversões Ci) a Ckíi constituem apenas exemplos © não sao exaustivas das possibilidades,, Será tomado em consideração que é frequer*temer»te desejável realizar estas conversões num estadia mais precoce? no ácida intermediária com a fórmula <IX)5 sspeci a Xaiente no que ss refere à conversão Cíii ).

Mo que ss refere a íi)? a azotação á realizada de acordo com processos conhecidos.

No que se refere a Cii)5 a redução ê realizada com um agente ds redução apropriado5 tal como o que é aporpriado para redução do nitroanisols em aminoanisols.

No que se refere a (iii), a desacilação é realizada por tratamento com uma base » tal como um hidróxido ds metal alcalino,.

No que se refere a <iv) s a acilaçlo ê realizada coe» um agente da acilaçãos, tal como o correspondent® ácido ou cloreto ácido,, A forsiilação ê realizada com ácido livre, tio que se refere a ivi ? a haloqsnsçSo é realizada com agentes de halog©nação convencionais.

Μα aue se rsfers a Cvi>? a oxidação é realizada a temperaturas inferiores à temperatura ambiente num solvente não aquoso, tal como um hidrocarboneto clorinado? na presença de um parácido orgânico, tal como ácido 3-cloroperQxibenzoicos ou em água na presença de um oxidante inorgânico forte solúvel5 tal como um permanganato de metal alcalino ou com psróxido de hidrogénio aquoso.

No que se refere a Cvii>.= a alquilação é realizada com um agente de alquilação correspondente tal como cloreto ou brometo em condições convencionais«

No que se refere a íviii)5 a conversão de um derivado ureido á realizada por reacçSo com cianato de potássio em metanol acídico.! à temperatura ambiente.

Mo que se refere a íík)5 a mistura com CISO^H tem lugar a baixas temperaturas à volta de ®°C sendo deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reacção subsequente com a amina tem lugar à temperatura ambiente, num solvente tal como etanol.

Mo que se refere a (x> ? a redução tem lugar por reacção com borohidreto de sódio/cloreto da cobaltoj ou óxido de plafci- n a / h i d rog én i α.

No que se refere a Cxi>? a reacção tem lugar em condições convencionais.

Os compostos com as fórmulas gerais CII > s CIII) podem elas próprios ser preparados por técnicas padrão análogas ás descritas anteriormente.

Os ácidos coí a fórmula (II) ou são compostos conhecidos ou são preparados por métodos análogos a estes e para compostos conhecidos estrutura1mente semelhantes» h preparação do amino ácido com a fórmula íV)s * i * H.-.N-CHR-, " -CHOH--CH^CO,-.H Cv) “· (S) ° (S) A * é descrita em J« Med» Chem» Í985, 28« 1779-179Φ»

No que se refere aos intermediários correspondentes apropriados para os compostos com a fórmula (V), incluindo aqueles em que A á diferente de -CONH-, è aqui feita referencia às referências bibliográficas 2= a 7» indicadas aqui anteriormen-· te»

Será tomado sm consideração que as formas protegidas dcs compostos do presente inventa são novos intermediários e constituem um aspecto do invento.

Um método particularmente apropriado de preparação dos compostos do presente invento é tal coma è descrito na Descrição a Exemplos aqui a seguir» Os acoplamentos podem ser realÍ2ados sequencialmente começando por acoplar o ácido com a fórmula (11) com5 per exemplo» fenilalanina ou l-naftilalanina, seguindo-s® acoplamento com Ys por exemplo, leucina ou histidins, e finalmentes acoplamento com o amino ácida com a fórmula <V>« Num aspecto preferido, contudo? ou o ácido com a fórmula (II) é acoplado com uma unidade tripeptido formada entre a amino ácido com a fórmula ΐV)5 leucina, histidina ou outro amino ácido contendo R0§ e fenilalanina ou naftilalaninap ou aitsrnativassnte c? ácido com a fórmula (II) é acoplado com fenilalanina ou naftiialanina s esta i

â acoplada coas uma unidade dipepiido formada sntrs o aminc ácido contendo R^ e o amino ácido com a fórmula ÍV>,

Tal como foi mencionado préviamente verificou-se que os compostos do presente inventa slo inibidares da renina, sendo assim de potencial utilização no tratamento da hipertensão, Podem taffitâm ser de potencial utilização noutras doenças e perturbaçpes já aqui a-nteriormente referidas, 0 presente invento proporciona também uma composição farmacâuiica que compreende um composto com a fórmula Cl) ou um seu sal farmactu t i cárneo te aceitável, e um veículo farmactuiica-mente aceitável. Em particular, o presente invento proporcione uma composição farmactutica anti-hipertensora que compreende uma quantidade eficaz anti-hipertensora de um composto com a fórmula < ϊ) ou de u«ii seu sal farmactuticamente aceitável , e um veículo farm&cfuticamente aceitável,

As composições são de prefertncia adaptadas à administração oral» Contudo3 podem ser adaptadas a outras vias de administração3 por exemplo administração parentérica para doentes sofrendo de insuficitncia cardíaca congestiva» Outras vias de sdministração alternativas incluem a administração sublingual ou transdêrmica, A composição pode a presen ta?—se sob a forma da comprimidos» cápsulas, pó, grânulos, pastilhas, supositórios, pós rsconsiituíveis, ou preparações líquidas , tais como soluções ou suspensões parenléricas estéreis, A fim de obter uma administração consistente é preferível que a composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem„

A forma d© apresentação da unidade da dosagem para ad m i n i s tração oral pode apresentaf—se sob a forma de comprimidos cu ds cápsulas a pods conter sxcipientes convencionais tais coco agentes ds 1 igação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbi-taI, tragacanio ou polivinilpirrolidona? agentes ds enchimento, por exemple lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, scrhiiol ou glicina? lubrificantes para a formação de comprimidos , por exemple? estearato de magnésio? agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina? ou agentes de humidificação farmscêuticamente aceitáveis tais como sulfata laurilo de sódio» h5 composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais ds mistura, enchimento ou prensagem» Podem ser usadas operações de mistura repetidas a fim d® distribuir o •agente ac tivo através dessas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento» Essas operações slo evidsn-temente convencionais nesta técnica» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico»

As preparações liquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, au elixires, cu podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água cu com outro veiculo apropriado antes da utilização» Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, celulose metílica» gelatina, celulose hidroxietílica, celulose earfooxime-tílica, gel ds estearato ds alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas% agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, mcnoolsato de sorbitan, ou acácia? veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de cSco fraccionadc, ésteres oleosas .tais como ésteres de glicerina» propilsns glicoi» ou álcool etílico.? preservativos, por exemplo p~h idr o x ibenzoa to de metilo 00 etilo ou. ácido sórbi-cc; s se desejado agentes ds aromatizaçSo s de coloração convencionais ::

Para administração parentérica, as formas ds unidade ds dcs&gem liquidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração usada,, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo» Ao preparar soluções o composto poda ser dissolvido em água para injacçSo s filtrado em condições de esterilidade antes da introdução num frasco ou anspola apropriados a selagem» Van tajosassents, podem ser dissolvidos no solvente,; adjuvantes tais como anestésico local, um preservativo e agentes tampão» Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco sendo a água removida sob vácuo» As suspensões parantéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuanda o facto do composto ser suspenso no veiculo em vez ds ser dissolvido,, s da esterilização não poder ser realizada por filtração» 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido ds etileno antes da suspensão no veiculo estéril» Van ta j csaiaen te, um surfactants ou agente ds humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto»

As composições podem conter ds 0,1% a 99% em peso» de preferencia entre ίθ-6β% em peso, do material activo, dependendo do método de administração» 0 presente invento porporciona ainda um método ds profilaxia ou tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o ser humano, que compreende a administração ao mamífero doente de uma quantidade anti-hipertensora eficaz de um composto com a fórmula (15 ou ds um ssu sal farmacêuticamente aceitável» 4

Uma quantidade eficaz dependerá da eficácia relativa das compostos do presente inventa,, da gravidade da hipertensão a ser tratada s do peso do paciente» Contudo., uma forma de unidade da dosagem da uma composição do invento pode conter de 051 a 5®® mg de um composto do invento e mais usualmente de 1 a 1®® mg, por skamplo 2 a 5® mg ou seja 2,, 3„ 4P 5? 10, 2® ou 3® mg» Essas composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia„ mais usualmente ds 2 a 4 vezes por.dia9 de um modo tal que a dosa diária varie entre 1 e 1*®®® mg para um adulto humano com 7® kg e mais pariicuiarments entre 5 e 3®® mg»

Com as dosagens anterior-mente referidas não são indicados quaisquer efeitos toxicológicos» 0 presente invento proporciona ainda um composto com a fórmula (1) ou um seu sal farmactuticamente aceitável para utilização no tratamento ou profilania da hipertensão» A Descrição que se segue relaciona-se com a preparação de intermediários e os Exemplos que se seguem relacionam-se com a preparação de compostos com a fórmula Cl)„

Os Quadros que se seguem indicam as estruturas preparadas»

Podem ser utilizadas as notações que se seguems —

ácido 4CS)-amino-5-ciclGheMil”3Cs)- ACHPAA hidroKipentanoico isobutilamida ácido 4<S>-amino-5-ciclahexil-3(8)- ACHPA hidroKipentanoico ácido 4(S/-amino-5-cic1obenil-3íS) h i d r αχ i p@n tano i c d Z-ki-ircidazolil)propiIamida

Sal Trif.1 uoraacstalo B©n z i 1 o x i c s. r:jqh i 1 o ts =·„- 3u tiloxicar ban i 1 o

Ponto da ligaçSto ds E i

QUADRO DE ESTRUTURA 1

Desc. No. Ra1 Zl Z2 Z3 z4 Z5 n RC Dl (b) H - 0 ch2 ch2 CH* 1 OEt D1(C) H - 0 ch2 ch2 CH* 1 OH D2(c) H3C - 0 ch2 co N* 1 OMe D2(d) h3c - 0 ch2 co N* 1 OH D5 (d) H - so2 ch2 ch2 CH* 1 OH D6 (c) NC - 0 ch2 co N* 2 OMe · D6 (d) NC - 0 ch2 co N* 2 OH D7 (a) H - s ch2 co N* 2 OMe D7(b) H - s ch2 co N* 2 OH D8 (a) H - so2 ch2 co N* 2 OMe D8 (b) H - so2 ch2 co N* 2 OH DlO(b) boc-hnh2c - 0 ch2 co N* 2 OMe DlO(c) boc-hnh2c - 0 ch2 co N* 2 OH Dll H - ch2 ch2 N* CH2 2 OH Dl3(f) PhCH202C - 0 ch2 co N* 2 OH D14(f) PhCH202CH2C - 0 ch2 co N* 2 OH D15(a) H s ch2 ch2 co N* 2 O^u D15(b) H s ch2 ch2 co N* 2 OH D16(a) H so2 ch2 ch2 co N* 2 OfcBu D16(b) H so2 ch2 ch2 co N* 2 OH Dl7(c) NC - s ch2 co N* 2 OMe D17(d) BOC-HNH2C - s ch2 co N* 2 OMe D17(e) boc-hnh2c - s ch2 co N* 2 OH i

QUADRO DE ESTRUTURA 2

Desc./Ex.No. Z21 G Salt/solvate Dl (a) 0 OEt D5(b) so2 OEt D5(c) so2 OH E3 so2 PheLeuACHPAA 0.5H20 / / QUADRO DE ESTRUTURA 3

Desc. No. Ra1 Zl Z2 Z3 z4 Z5 D2(b) h3c - 0 ch2 co NH D5 (a) H - so2 ch2 ch2 co D6(b) NC - 0 ch2 co NH D10(a) B0C-HNH2C - 0 ch2 co NH Dl 3(C) tBu02CCH202C - 0 ch2 co NH D13(d) ho2c - 0 ch2 co NH D13(e) PhCH202C - 0 ch2 co NH D14(C) tBu02CCH202CH2C - 0 ch2 co NH D14(d) HO2CH2C - 0 ch2 co NH D14(e) PhCH202CH2C - 0 ch2 co NH D17(b) NC - s ch2 co NH

QUADRO DE ESTRUTURA 4

Ra-ACHPA-Re

R

R g

Desc. No. Rd Re f t * ' ~U.* / \ s\· IS- Λ Salt D3(a) BOC-Phe-Leu NH^Bu D3(b) Phe-Leu NE^-Bu TFA · D4(a) CBZ-Phe-Leu NHÍBu D4(b) Phe-Leu NHÍBu CH3CO2H D4(c) Phe-Leu NHÍBu D9(a) BOC API D9(b) CBZ-Phe-Leu API Ή '-ί0 D9(c) Phe-Leu API D12(a) BOC-Phe-Leu API D12(b) Phe-Leu API 2 TFA QUADRO DE ESTRUTURA 5

R h

Desc. No. Rf Rg Rh D2 (a) h3c NHC0CH2C1 OH D6(a) NC no2 0CH2C02tBu D13(a) ^Bu02CCH202C no2 0CH2C02tBu D13(b) tBu02CCH202C nh2 0CH2C02tBU D14(a) tBu02CH2CÕ5H2C tBu02CH2C0'fíÍ2C no2 0CH2C02tBU D14(b) nh2 OCH2C02tBu D17(a) NC no2 SCH2C02Et

VO

QUADRO DE ESTRUTURA

•H os O u c (N

Cj rr m

(0

cn •Η u 2 0) O +> in (0 • > »—1 o rH O 0 2 m ο o o o O o O O N CN CN cN CN CN CN CN CN -P 2 2 2 2 2 2 2 2 iH ΙΓ) in in in in LD (0 • ♦ • • • • CD ο o o o o *—1 H w H a a a rC < < < 5 3 5 s 5 < < 3 < a a, a a a a a a a a X 2 2 2 2 2 2 2 2 u O U u o u O CJ u u < < < < < < < < < < P P P P P 3 P P P P (D (D 0 d> d> <D d) d) d) d> •J J P) J j j j Q) 0) 0) Q) d) 0) d) d) d) d) -H X! X! X X X X X X X X o: & a a a a a a a a a c rH rH rH CN CN CN CN CN rH CN * * in 2 * 2 * * * * * * * tSJ o 2 U 2 2 2 2 2 2 2 CN CN X O 2 O O O O O O n N o u U U u U U CJ U cj CN (N CN CN CN CN CN CN CN m 2 2 2 2 2 2 2 2 O 2 tsi O U U U O O U O cj U CN CN CN CN cn O O O O 2 N O O m O co CO Ui Ui 2 O H N 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 rH (0 OS X u 2 u 2 2 2 2 2 U n 2 CN 2 2 2 2 CJ O 0 0 2 • «3 X o κ rH CN in VD t"· co co cn rH w w w w W w H 2 2 W w

QUADRO DE ESTRUTURA 6 (CONT.

Salt/solvate 3TFA 1—1 u a « o CM a CM i—1 u a 6 CM a in CM HCl m fH O a u 10 o o CM a LO CM Ή O a • o CM a LO »—I 2TFA V W+- \r H H H H M H H H H H H H H H H H Oh Oh a a a a a a a a a a a a a a, < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < Oh Oh a a a a a a a a a a a a a a Z X a a a a a a a a a a a a a a U u u u u CJ u o u u u u o CJ u u < < < < < < < < < < < < < < < < D 2 2 X 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 0) 0) d) 0) 0) d) Φ d) d) d) d) d) d) d) d) d) a iJ a X a a a a A a a A A a a a d) ω d) d) 0) d) d) d) d) d) d) ω d) ω d) 0) -H Λ A Λ A A A A A A A A A X! A A A « Oh Oh a a a a a a a a a a a a a a c CM CM H f—{ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM 10 * a * * * * * * * K * * * * tsa Z u co co X X X X X X X X X X X X * * xT O * a X o o o O o o o o o o o o N u X u O υ u u u u o o u u u u u (N CN CN CN CN CN CN CN CM CM CM CN CN CN m z X o O a a a a a a a a a a a a CSJ u u u O u o o u u o u u u u u u CM • CM CM CN CN CM X a a a a a o N o u X z o o o o o o o u o w co co CN CN o o N 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 co co co 1 1 1 H (0 OS u X a a U O U U U u a a a u u u CM CM CM CM CM CM CM CM CM CN Z O O O a a a a a a X CM a a u o o X x x CN a CM CM CM a CN CN X u O O O 1 a a A CM a a u a a O o m A * a • o Z ro Xl ro A (0 XJ (0 XJ • pH CM m m lo lo VD r- CD σ> <7\ o rH CM X r—1 rH l"H i-L i—1 iH r—I rH »—i H I-1 CN CN CN a a a a a W a ω a a a a a a a a a

Descrição 1 (a> Crc»aaniIidans---4-acetatQ dg etilo

Hidreto da sódio (Q&% em álea minerai, 1*11 g) foi agitado sob azoto em dimetoKietano seco <5® ml) à medida que se adicionava gota a gota durante 25 minutos, fosfonoacetato de trietilo (6,7 ml), Após agitaçlo durante mais 2® minutos* adicionou-se 4—cromanona <4,53 g) gota a gota em dirastoxistana seco % 15 ml)„ h solução foi agitada durante lê horas s vertida para água, 0 produto foi extraído para éter, seco (Ma^SO^)* s evaporado in vácuo, Cromatografia sabre gel de sílica usando 20% de acetato de etilo em éter de petróleo (p.e. 6@—8®°C> deu origem ao composto do titulo < i * 33 g) sob a forma da um óleo incolor, R!1N revelou tratar~se de uma mistura de isómeros ca 2s1, RMN ÍS) ÍCDC1T)s 153 (3H* m>* 2*65 <di> <minor> s 3*4 <dt)

Cmajor) <2B> * 4*1 - 4,4 C4H* m>* 5,7 <s> Cminor) s 6,35 ís) (major) <1H>, 6*8 - 7,® Í2H* m)* 7,25 C1H* a») * 7,6 d d) (major) e 7,8 (dd> (mino r) (1H) . <b) Cromani1-4-acetato da stilo

CromaniJ.idsns-4"-acetâtc! de etilo í 1*S2 g) foi hidrogs-nado sobre i®% da paládio sobra carvão (®,52 g) em etanol (5® ml) durante 1 hora, 0 catalisador foi separado por filtração* e o filtrado foi evaporado in vacus. dando origem ao composto do titulo <1*71 g) sob a forma de um óleo incolor.

Rm (d) (CDCl-ξ) * 1*3 (3H* t) •7 1 7 85 UH* m)* 2 *15 (IH* m) * (1H) 3 2 *8 CiH) (AB)() , 3,35 (1H* m), 4*2 (2H q >* 6*75 -· 6*9 <2H* m) 7 7*1 <2H* m), (c) Ácida cromanil—4--acético

Cromanil--4~ac©tato ds atilo (1=.71 g> & 1©% eis hidróxido ds sódio aquoso (4,,3 mi) foram dissolvidos em etanol <2# ml >=, e deixados repousar durante 2 horas» A mistura foi diluída cosi água5 lavada com clorofórmios acidificada (ácido clorídrico 5M>, e extraída com acetato de etilo» 0 extracto foi seco (Ma„SO„> s ,i 4 evaporado in vácuo» dando origem ao composto do titulo (1=,33 g) sob a forma de um sólido branco» R-vfi (d; (CDCi^s í,9 ÍÍH, m) 5 2,2 (1H, m) , 2,é <1H> e 2,9 í 1H) (ABX), 354 UH* ;n);: 4f2 <2H, m>, 6,75 - 6,9 (2H, m), 7,1 C2H, M9= 4

2-Amino-4--mati 1 fano! <5*0© q) e piridina <6*6 ml) foram agitados em diclorometano <í©0 ml) em gelo* á medida que se adicionava cloreto d© cloroacetilo <3*4 ml> gota a gota» A mistura foi agitada durante 16 horas* altura em que se adicionou água (1ΘΦ ml)» Após agitação durante mais ©*5 hora* as camadas foram separadas» A porção aquosa foi acidificada (ácido clorídrico 5M) e extraida com clorofórmio sendo então filtrada» 0 sólido cinzento assim isolado foi lavado com água e seco in vácuo» A recristalização a partir de metanol/clorofórmio deu. então origem ao composto do título C2*©8 g) sob a forma de um pó esbranquiçado» RUM ($> ÍDH30d4/CDCl?)s 2*2 <3H* s>* 4*25 <2H* s>* 6*75 (2H* m)* 7*25 UH* b>* 8*8 - R*5 (2H* b>. 2;:3zDlhMm;çéz^ A uma suspensão de 2- (c 1 oroaceti 1 amino) -4-sneti 1 feno 1 (3*24 g) em etanol 835 ml) adicionou-se hidróxido de sódio (©*85 g> em água 85 ml)» A mistura foi submetida a redemoinho atá è homogeneidade * deixada repousar durante 2 horas * e diluida com água (50© ml> » A filtração e a secagem in vácuo deu então origem ao composto do titulo (2*41 g) sob a forma do um sólido ligeira-mente rosado» RHN {$) n»MSOdé>s 2*25 (3H* s)* 4*55 <2B* s>* 6*6 - 6*95 Í3H* m)* i®*è5 (1H* b). < c > 2,5-Dihidro-á-msti 1 -5-οχα~,4Η,τ,1, d© 2?3-Dihidro-é-meti1~3-oko-4H-1s4-ben 2QKazina <2*7® g), carbonato d© potássio anidra í3?43 g) © bromoacstata de metila (2,Θ ml) foram agitados em dimeti1formamida (BMF) seca (2® ml) durante iè horas. A mistura foi diluida com acetato de ©tilo (2®0 ml),- lavada com áqua © solução salina, seca CNa^SO„> © evaporada in vácuo, A recrxstaixzaçlo a partir d© c1orofórmio/éter de pstrálso Cp„s. é®-8®°C) deu entSo origem ao composto do titulo C2S41 g) safa s. forma de agulhas brancas,

RnN \d) íCDC1~)% 2,3 C3H, S), 3,75 Í3H, s), 4,4 - 4,8 <4H, m), 3,4 - 3,9 C3K, m), <d) Acido 2,3--dihidro—6—meti 1—3—OKO-4H-Í ,4-benso>;a£Íne-4-acético

Est© material foi formado a partir de 2,3—dihidro—3~ms~ tiI"-3"’0>;o'"'4H-l ?4“-bencoMazine-'4“ac©tato de meti lo í 1,7® g)3 seguindo d processo aa Descrição 1(c>, mas com metanol como solvente. Isto deu origem ao composto do titulo (1,23 g), RMN (d) \ DrlBOd^) i 2, C3H, s)s 4,35 í4H, 2xs>s 3„7 7,® (3HS m),

Ssgg£&iff.....é, {a) BOC-Phs~teu-ACHPA isobutilamida BOC-Phe-Leu-OH (1*48 g>* í-hidroxibencotriasole CHOBT) (®*53 d) e ACHPA iscbutilansida CI*®o g > foram agitados a ®°C sfii dimeti1forroamida (BílF) seca Cl® rol >« Adicionou-se clorohidreto de l — C-3—dinsetilaminopropil )--3---stiIcarbodiimida (DEC) í®*75 g > * e a mistura foi agitada durante 18 horas,, aquecendo até à temperatura ambiente» A mistura foi diluida com acetato de etiio, lavada com ácido cítrico aquoso* água* carbonato de sódio e hidrogénio aquoso e solução salina (Na^SO^) e evaporada in vácuo. Cromato-grafia sobre gel de sílica usando metano1/clorofórmio (0-2% de metanol * gradiente) deu origem ao composto do título <1*91 g>« RMN <£> CCDC1-,.) = ©*7 - 2*3 <31 H* m) * 2*8 - 3*2 <4H* m) * 3,8 - 4*3 < 4H* m), 6,4 - 7*4 <8H* ro>= J» Med» Chsm» 1985* 28* 1779-179®,,

<b) FrmrLmÀrã£HPÈ......isobutilamida “CF-fCO^H BOC-Phe-Leu—ACHPA isobutilamida <2,32 g) foi dissolvida com agitação em ácido trifluoroacético 81® rol) a ®°C« Após 1 hora * o solvente foi removido in vácuo- e o resíduo foi triturado com éter para dar origem ao composto do título 3*3 <4H, m), 3*7 - 4*4 RMn isy (CDCl^ig 0*6 - 2*5 <31H* m)* 2*8 - <4H, m), 7*0 - 8*® C8H* m)

Descrição 4 <a) CBI-~Phis-“Lsu-"ACHPfi isobatilatRÍda

Esta material foi formado a partir de CBZ-Phe-Leu—OH (4,13 g>5 seguindo o processo da descriçKo 3ía> = 0 produto crú foi purificado por cromatografia scbrs gel de sílica usando metanol/clorofórmio (Q~ó% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo <6,4® g) sob a forma de um sólido castanho claro»

RflN íSi ÍCDCl^Js D,75 - 1 ,85 (29H, m), C2H, ;n), 2,9 - 3,15 \4H, ír) , 4,0 (2H, m) , 4,3 - 4,5 C2H, m), 5,®5 <2H, s) , 5,5 UH, d). 6,5 - 6,85 <3H, m) , 7,1 754 (HHj, m>.

<b> Fhe-Leu-ftCHPA isobutilamida CTWCCUH

Este material foi formado a partir de CBZ-Phe-Leu-ftCHPA isobutilamida <6,4 g> seguindo o processo da Descrição i(b>, mas usando etanol/ácido acético como solvente» Isto deu origem ao composto do titulo 37:,4 g), contendo ainda ácido acético residual ::

RnN Í8) ?CDCl_r) ϊ 0,3 - i 585 Í29H, m) , 2,®5 (m) , 2,35 Í2H, st), 2,9 ~ 3,2 Í4H, m>, 3,95 Í2H, m>, 4,15 UH, m> , 4,3 CiH, m), 7,25 85H, m), 8,® (b).

Phe-Leu~ftCHPA isobutilamida * CHTCO^H <7,4 g) foi ώ\. * “ ácido cítrico disso?,vide em acetato tíe etilo e extraído piara aquc/so,, produto CfeuSO^ titulo íCDClT) 0 extracto foi basificado com carbonate de sódio,, e o foi isolado por SKtracçSo para e lorof ór;nio„ secagem © ©vaporaçSa in vácuo. Isto deu origem ao composto do 3,2 g>. 0P7 - - 1=30 U3H,; ffi), 1=3© ” 1,3? UóHs m). •~*5 = .·- j 3 I 2H =; ABX) , , 2,75 (1H, dd>, 3?©5 Í2H,: m)? 3,2 (IBS , dd), 3 Cí5 Í1H, dd), 3,95 C2Hm),3 4 „35 (1H» m> = 6,5 í 1H, d), ó ,6 (1H, t> “·- ·! <=; , / P i O Í ,35 Í6H, m), 7,7 (ÍH, d) „

Um££l£M5L3. a> i iacrsaarv-4~nna l ,s i-diáKido

Tiscron»an~4-ona Í10?23 g) foi agitada em ácido acético glacial <50 ml > * Adicionau~ss peróíí ido as hidrogénio aquoso í30%g Í9?4 ml) is e a mistura foi levada a um refluxo suave durante ©,5 hora« Após stais 035 hora sob ref1uko3 a mistura foi arrefecida e vertida para água íi U, 0 precipitado foi separado por filtra-çMo? lavado com água3 e seco in vacuo, dando origem ao composto do titulo < ίΘΡ&Θ g) sob a forma de um sólido branco, RWN <·§} < CDCL-ç.) s 3,4 C2H, t>3 3,7 <2HS i>, 7,8 <2H, a»i„ 8,© UH, dd)5 8,15 Í1H, dd).

Tiacromanili.dene"4-acet.atg .1 ,..l.rdióK.ido

Tiacroman-4-Qna 1,1—dióKido (2,44 g) s <earbe tos·?imeti~ lene)trifanilfosforano <4,76 o) fora® agitados sob refIuko em tolueno seco <1ΦΦ ml) durante 20 horas, 0 solvente foi removido in vacuo, dando origem a um sólido castanho, o qual foi crornato--grafado sobre gel da sílica usando acetato da atilo/éter de petróleo <p„e, 6©“8©°C) <20-40% acetato de stilo, gradiente),

Isto deu origem ao composto do titulo (0,,21 g) sob a forma de um óleo amarelo com cerca de 20% do material de partida,

Rllhi (d) CCDC:U>; 1,3 <3H, t>, 3,4 C2H, t), 3,9 v2H, td), 4,25 C2H, q), 6,4 í1H, s), 7,5 - 7,8 Í3H, ffi), 8,® Í1H, m)„

ic) Ácida tiacromaniiidena-4-acético,,,l π trdMKigg

Este material foi formado a partir da tiacroiaanilidsns-'-•4~-acetato de? etilo i s l-dióxido (#?2l g) ? seguindo o processo da Dsseriçlo 1 <e>« Isto deu origem ao composto do titulo íô,iò g) sob a forma ds uma espuma amarela» RMN í*> {BMSQdA> : 3,4 Cm), 4,2 C2H, ®>, 6,3 UH, t)g 7,3 - 759 3,4H, m), 12,4 (1H, b)» < d > ácido........tiacrCTR5riil-:lracéticg.......1 ,i-rfióxjda

Este material foi formado a partir de ácido tiacromani-lidene-4-acético i,1-dióxido (Φν1ί g>, seguindo a processso da Dsscricão í Cb-> π Isto deu origem ao composto do título C®,®9 q) sob a forma de uma espuma amarela»

RrliM \$) íCD^GD/CDCl^)s 1,25 <2H, m), 2,45 ím> , 2,7 Í2H, m), 3,4 - 3,7 ím), 7,4 - 7,9 C4H, m>»

Dsscrlclo ά <&) Ç4~Cianp“2~nitrpf-gnoKi)acetato de terc-butilo

V 4 CiaRo~2-ni trofenol (õ? 12 q)s hidróxido de sòtíio < 1 »22 g), brometo da benziltributilamónia <0?34 g) s bromaacststo de terc-butilo C5;i6 si) foram agitados vigorosamente sob refluxo numa mistura de água (i@ô ml) s i?2—diclaroetano C 1®θ ml) durante iè horas, A mistura foi arrefecida» acidificada (ácido clorídrico 5h!) e separada» A porçlo aquosa foi extraída com dicloromstana» a as fases orgânicas combinadas foram secas s evaporadas in vácua» Cromatografia sobre gel de sílica usando acetato ds stilo/éter de petróleo fp„s0 60—S0°C> \i®—40% acetato de etilo» gradiente) deu origem ao composto do titulo Í4?2é g) sob a forma de um sèlido ds côr creme, p»f» 121-3°C» RMN <£> CCDCl^Js i »5 Í9N» s>» 4S75 C2H» s> , 7»05 CÍH» d) » 7?8 uH? dd), 8 = 2 (1H, d). ••*7;

Froc« Roy» Soe, Clondon) Ser B» Vol Í335 3® Íi74è> <fe> Ã-Ciano-2,5~d ihidro~3~oxp:-4H-1*4-ben.2.oxa5i.na <4~uiano-2~nitrofenoKi)acetato de terc-butilc <5,33 g) foi agitado em ácido acética glacial <100 ml) a 4®°C è medida que ss ia adicionando ferro Celectrolítico» porções de 4x3»2 g) durante 2 liaras. Após ma is i hora» a mistura foi evaporada in vacuo, e o resíduo foi suspenso em água (500 ml), A filtração e secagem in vácuo deu então origem ao composta do titulo (2»74 g) sob a forma ds um sólido cinzento* RMN (.8) CDMSOdè)s 4,75 <2H3 s) 5 7?Φ - 7?5 <3H9 m)? 12g0 UH? b) » <3-' 1 hiteá::gjjg"4H-·X ,.4-rbenzo>;a£ine-4".Pr.PPanQ.ato rfe

Est® material foi formado a partir de 6-c iano-2?3-di hi~ drO"-3-"GKO-4H'-! 54-~ben2DKazins <@,26 g) s acrilaio d© msfcilo <0S 14 ml), seguindo o processo da Descrição 2(c). Isto deu origem ao composto do titula <0,35 g) sob a forma ds um óleo incolor. RMM <§) (CDCí^)s 2,7 Í2H, t>, 3,7 Í3H, s)s 4,25 >2H, t>, 4,7 <2H,

s) 7,05 UH, d), 7,3 ~ 7,4 (2H, mK < d > ácido à"C.iano-233--dihidrp-3-oKo~4H-t.4"b©n20Kazine-4-i3ropa" oms

Ests material foi formado a partir ds ê-ciano—2?3-di fr i-tír£j“3"0>!0“4H“l s4-ben20xa2ine-*4“prapanoato de mstiio (0,35 g), seguindo o processo da Descrição Kc)« Isto dsu origem ao composto do titulo (0,25 g) sob a forma de um pé branco.

RiiW {$> ÍCDCl^/BMSOdA)s 2,65 (2H, t), 4,2 Í2H, t), 4,7 Í2H, s) ^sçriclo 7 <0 > 2,a,3r5|Jli^r^Q^r4Hrl,.i 4“bengotiaMna-4-,arppangatD.......da meti lo

Este material foi formado a partir de 2,3-dihidro-3---ο;·ο·-4Η“1 s4---bsn2ctiazina (2 ?®θ g>, seguindo o processo da Descrição 6Cc). Isto deu origens ao composto cio titulo (2S97 g> sob a forra-a ds um óleo castanho-ssvsrdsado, RMN <S) (CDCl^)s 2,,7 Í2H? t) , 3*4 <2H, s>, 3,,7 (3H, s>, 4,3 (2H, t), 7?Θ5 C ÍH? dt), 7,15 ÍÍH, dtí), 7,25 CiH., dt>, 7,35 íiK, dd). '·b> ào MS.....2.^di.y^or3-ç»ccrffiz±a±±mgQ.tÍazing-4-sropanoicp.

Este material foi formada s partir de 2*3-dihidro-3-~o;-:o-4H~l 54-benzotiasine-4-propanoa.to de metilo (®919 g),, seguindo c processo da Descrição 1 <c>» Isto deu origem ao composto do titule* <0,14 g> sob a forma d© um sólido amarelo claro. R»! (§) (CDC1 -j./DHSOd^) s 2,6 í 2B, t)3 3,4 <2H, s)5 4,2 <2H 7,0 Í1H, m), 7,2 - 7,4 C3H, m).

Descricgo 3 (a) 2,3-Mhidro-i»1 »5-fcrioKO-4H-l,4-bensotiasina-4-propanc-ato de

= > Λ. .... O 2 , 3-Di hi d γο-3-ο κο-4Η-194“ben2Qtissin©~4-propanQâte eis estilo <0Slô g) CDaseriçlo 7<a)) s ácida 3-clorcperaKibsnzaicc (grau 5®~55%5 0,29 g> fora® agitados o® diclorometano C5 ml) dursnta 4® minutos. A mistura foi entSo diluida com acetato de ©tilo C50 ml), lavada com 5% d© carbonato de sódio e hidrogénio aquoso a S%5 seca <Ma„SCL.) s evaporada in vácuo·. A croroatograf ia sobre gel de sílica usando acetato de etilo/éter de petróleo íp-,s= 60-80^0) <2#·-ΙΘ®% de acetato de etilo, gradiente) deu entSío origem ao composta da titulo <ô,10 g) sob a forma as um sólido branco, RMN {$} <CDCl^>s 2,75 (2HS t), 3,7 Í3H, s> , 4,25 >2H, s), 4,35 Í2H, t>3 7,4 C2H, m), 7,7 UH, dt>, 3,® íiH, dd) π " b > é.2ÍdlL„....2j;5z.^^ s4-be,nz^iag,ing“4-propa- noico

Este material foi formado a partir de 2,3-dihidro-”13i53-trioKO-4H-Í34-ben2otiazine-4-propanoato tis metilo (0, ΪΘ •3> g seguindo o processo da Descrição i Cc>« Isto deu origem ao composto tio título C®,®5 g) sob a forma de um sólido branco. mm (S) CCDCl-^/SMS0dA)g 2,è5 ΐ2H 3 t>, 4,3 <2H, t), 4,55 (2H, s), 7,4 C1H, t), 7,55 Í1H, d), 7,75 Ul-L t), 7,9 Í1H, d). i

P.gssrÍ^lQ.,.2 í a) BCC-ACHPA 5-ΐ í-imidasolil) progilamida

Este material fal formada a partir de BOC-ACHr A-OH'“‘ (0;i2i g) © d© i'"(3-aminopropil)imidasols (Θ?Φ86 ml) 5 seguindo o processo da descrição 3ía>=, mas omitindo a lavagem com ácido cítrico. Isto deu origem ao composto do título (0=18 q) sob a forma de um óleo» ^ ã, Med» Chsm„ 1985, Ξ85 :1779-1790,.

<tJ> CBZ-Phe-Leu-ACHPA 5-<l~ifflidazoliIÍMrpM.l.-amida ...e.SHgO

80C-ACHPA 3-(l-imidszolil)propilamida <Θ,18 g) foi dissolvida em diclorcmetano (4 ml > s e arrefecida em gelo» Adicionou-se TFA (4 ml)» A mistura foi feita redemoinhar e deixada repousar à temperatura ambiente durante 0*5 horag sendo então evaporada,; dissolvida em DnF seca (3 ml) e arrefecida em gelo» CBZ-Ph®-Lsu-OH (0919 g) s HOBT (Θ»Φ62 g> foram agitados a 0°C em DMF seca (3 ml) s e adicionou-se DEC ÍC4?©88 g)» A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos* © então adicionaram-se Dl PE A (0=22 ml) s a solução de trifluoroacetato de aminas preparada an t sr inrmsnte« Após agitação durante lè heras? com aquecimento até a temperatura ambiente, foi seguido o processo de produção da Descrição 9<a>« 0 produto crú foi crcmatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio <0-1©% metanol» gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo (0,195 g) sob a forma de um

sólida branco, RMN i§> CCDC !T)§ ®,75 - 0,1 <7H, m), 1,05 - 2,5 <20«, ®>, 2,9 - 3.4 (4H, m), 3,9 ~ 4,1 <4H, n) , 4,15 - 4,5 <2H, m), 5,0 - 5,15 <2H, m), 5,45 íb), ê,35 - 6,65 <2H, m>, 6,9 - 7,1 <3H, ®), 7,1 - 7,45 <1ΘΗ, m), 7.5 - 7,3 <1H, m).

Análise requere C, 66,2¾ H, 7,9f N, 11,6?%,

Enrontradoss C, 65,9¾ Η, 7,7| N, 11,3%. M»S« (m/z) (FAB) CM+i )=717 (consistente cois p«m»=716>. O PberLey=AQHFfi_^( l.rimidazolii.Ifiropi.lafflida

Este material foi formado a partir de CBZ-Phe»Lsu~ACHPfi 3-71-ifflidatolil/propilamida <3,0 g>, seguindo o processo da Descrição i <fo>« 0 produto crú foi cromatografado sobre gel ds sílica usando metanoi/cioroférmio < 0---16% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do título <1,4 g) sob a forma de um pó amarelo claro»

RflN <$> <DMSQdA>s 0,7 »1,9 (24H, m>, 2,1 Í2H, m>, 2,55 - 2,7 UH, a»), 3,0 í 3H, ro> , 3,3 C2H, ai), 3,9 Í2H, t) , 4.3 <1H, q), 4,9 <1H, m), 6,85 <1H, b), 7,1 » 7.3 <6H, m), 7,4 - 7,8 <4H, ffl), 8,2 <1H, d>- 2

& í &-rSQC"aminomstil )-2,5-tiihigro~.ó"0?io-4H~Í ,4-bengOKazina à~Ciana~2 , 3~d ihidro-3-o}?o-4H~· 1 , 4-ben z OKas ina <®51.3 g> <Dssc:riçio èíb)) foi. hidrogenada sobre diésido de platina <0,Θ5 ci) sjb acata ta de etilo (25 ml 5 contenda di-terc-buti Idicarbonato <0,23 g> durante 70 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e α filtrada foi evaporado, 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de stilo/êter de petróleo Cp» s. 6®-80°C) (50--100% acetato de stila, gradiente) . Isto deu origem ao composto ao titulo (0,18 g> sob a forma d© um sólido branco. RMN ($) íDM30dA)s 1,35 C9H, s>, 4,0 C2B, d>, 4,5 C2H, s), 6,75 (2Hy ffl), 6,85 íiH, d), 7,35 C1H, t), 10,7 Í1H, s) = b) 6-(BOC-aiainometi 1 ?-2,5-dihidro-3-PK.p-4H-1,4-benzoKazin^4~pror. 5&Ί53&Β.....η§··.1§.Μ1Ρ

Este material foi formado a partir de 6~<BOC-aminome-ti.1 )-2,3-dihidro-3-aMa-4H-í ,4-benzoKazina <0,17 g>, seguindo o processo da Descrição èCc)» isto deu origem ao composto do titulo <0,24 g) sob a forma da um sólido amareia» BHM (o) íCDCI-^ls 1=45 <9HS s) , 2,7 (2H, t) , 3,7 Í3H, s) , 4,25 C4H, m>, 4,6 <2H, s>, 4,9 ÍiH, b>, 6=95 C3H, m), ζ) Acida 6--<^QC-a;Til-nciTigtiI )~2,i h idro-5-o>tq-4H~1 , 4~hsnzoKacine·--4~-propanolcp

Esta iTiatsrial foi forcada a partir ds s— C BOC—aiainDiss·-til >-2 93~dihidro“3-OKC3~4H“ 1 -s4~bensokssin©~4~proparios.ta de metilo {0523 g>s seguindo o processo da DescriçSo 1 Cc> „ Isto deu origem ao composto do título (ês19 g> sob a forma de um sólido amarelo RMN (o) (CDCl^)s i ,45 (9HS s), 2,75 <2H = ti, 4,25 (22, mi, 4,6 <2H, s) = 5,05 (ÍH, b> 5 6S9 <2HS m>3 7,#5 UH, b) . \ 1

Descrlcao 11

Acido 3-(1,,2,,3,, 4--Tetrahidroisoqoinolin~2~-ll)propanoico

Este material foi formada a partir de 3-<1523354~tetra- 4 hxdroxsDqu3.nolirs-2-xi )propanoato ' <3S@0 q), seguindo α processo da Dascriçlo 1Cc)« A remoçlo do solvente a partir da mistura da rsacçaa acidificada deu origem a um éleo côr de laranja o qual foi triturado com metano1/c1orofórmio a fim de dar origem ao composto do título (2,,69 g) sob a forma de um semi-sólido de cSr purpura„

Rr;d (S) (DMSOdé>s 2,4 - 2,5 C2H, m)5 2,6 - 2,8 (6H, m), 3,6 (ΞΗ, bs), 7,® - 7,2 C4H, ai>.

Cc-11 π Csech* Chem» Cominun. 43, (1983), 1759, D escricão 12 a > BQCH?ne~Leu~fiCHFfi -3-( i-imidasolil Ipropilmairia

Este material foi formada a partir de BGC-fíCHPA 3--(1----•imidasol il) propi lamida <1,53 g) (Descrição 9(a) e BOC-P he-Leu-OH <1?ó0 g)5 seguindo o processa da Descrição 9<b)= 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-1-0% metanol , gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo < í,93 g > *

RnN (S) (CDCl?)s - 1,05 (8H, m), 1,05 - 1,9 (2H, m), 2,0 Í2H, m), 2,2 - 2,5 C2H, m>, 2,9 - 3,6 <5H, m), 3,9 -4,5 <6H, m), 5,1 (b), 6,4 <b>, 6,6 (bd), 7,® Í1H, s), 7,05 (1H, 3), 7,15 - 7,4 (m>, 7,65 (1H, 3) :: b> 1 >propil-amida ,2(CF.XQ2H). A uma solução de BOC-Phe-Leu-ACHPA 3-(l-imidazolil}pra~ pilamida (β,60 g) em dic1oremetano (6 ml) adicionou-se ádiec trifluoroacático <6 ml). A mistura foi agitada durante í hora, s evaporada. Trituração com éter/pentano e filtração deram então erigem ao composto do titulo (0,62 g) sob a forma de um sólido branco»

Descrição 15 a} 1) -2-n í t rof ena * i) ac e ta to ÚM......t-aj^-butilo, ácido 4-hidroKi-3-nitrobenzoico (5,00 g), bromoacetato da terc-butilo (11,9 <al), hidróKido de sódio (2,57 g) e brometo

de benziItributilamánio <0,52 g? foram agitados sob refluxo em áqu& (5Θ ml) e 1,2—dicIorostano (5Θ ml) durante ié horass sendo então arrefecidos até á temperatura ambiente. Após separação, s fass aquosa foi acidificada até pH Θ íácido clorídrico 5íi) e extraida com clorofórmio (Ιθ® ml>. Os extractos orgânicos combinados foram secos íl4a.~sB0, > e os solventes foram removidos in vácuo. 0 produto crú (9,46 g) foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de eiilçs/éter de petróleo (p.e. è®-8©°C) para dar origem ao composto do titulo (8,03 g> soo a forma de um óleo iigeirament© corada,

RnW CS) CCDCl^ls 1,5 U8H, 2xs>, 4,7 C4H, s>, 7,0 C1H, dd>, B,2 (1H, dd), 8,6 íiH, d). b) (. .2-Am 1 η q-4ts r crby tpx ic arbon ilme tg xic arboQ iilcifengiiijaçetai^ d®.....tsrc-.but.il o

Este material foi formado a partir de \4-(terc-butoxi-carbonilmetoxicarboni1)-2-nitrofenoxi)acetato de terc-butilo (4,29 g) seguindo o processo da Descrição 1(b>„ Isto deu origem ao composto do título C3396 g) sob a forma de um semí-sólida.

RrlN Í5> CCDCl.,) s 1,5 (18H, s), 4,6 C2H, s) , 4,7 (2H, s> , 6,7 ÍiH, m), 7,5 C2H, m). 1 4-bensoxazina (2-Affiino~4“ < terc-buiexicarboniImetoxicarboni1 > fenoxi)- acetato de terc-butilo (3,96 g) foi aquecido sob refluxo em xileno durante 48 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vácuo. Os resíduos foram triturados com éter de petróleo (p.e. ò@-tí@°C> para dar origem ao composto do titulo (2,,22 g> sob a forma do um sólido cincsnío claro. RMM CÓ) (CDCl,)s 1,5 <9H,: s) , 4,7 (4H, 2xs) , 7,Θ (1H, d), 7,6 UHS d) ? 7,8 <1HS dd) 5 8,5 UH, bs)a d) 6-CartaD?;i-2g3--dihidro-5--o>fQ-4H-i ,4--bsn£oxa£ina 6·-- C terc-Butoxicar bon ilmetoxic ar bon il-2s 3~d ihid FO--3-G xo~ -4H-1,4-fosnsoxasina <2,11 q) foi agitada em stanol <15 ml) com solução de hidróxido de sódio a 1®% (6,8 ml), A solução foi diluída com água (5® ml) e lavada com clorofórmio (2x2® ml), acidificada até pH Θ (ácido clorídrico 5M)P sendo então extraída com clorofórmio <3x2® ml) e acetato de stilo <2x2® ml) » As fases orgânicas combinadas foram secas (Na^BO*) e os solventes foram removidos in vácuo para dar origem ao composto da titulo <®,8® g> sob a forma de um sólido branco,

RnW iS) CDMSOtíA)s 4,6 (2H, s), 7,® (IN, m), 7,5 C2H, «>, 10,9 iIH, bsS = s > âzgiasjJ^ii£M±gjiijc^âz^iMdrçL=3roxo-4 6~CarboKÍ-253-dihidro-3~oKD”4H-l ,,4“bensoK-32ina C®,i7 g> foi agitada com DEC (ô, 17 g)5 álcool bers sílica (®5i ml) e 4-dims-· iilaminopiridina <€c®12 q> em PHF (5 ml) durante 16 horas, A solução foi diluida com acetato de etilo <5® ml) s lavada com água <3xi5 ml). Os extractos orgânicos foram combinados ÍNa-jSQ*) e as solventes foram removidos in vácuo para dar origens ao composto do titulo <©,2t g>„ RMM (S) <CDC1 3 s 4,7 C2H, S) , 5,35 <2H, s) 5 7,® UH , d). 7,3 - 7,5 Í5K, m), 7,6 UH, d), 7,7 UH, dd), í:o ..¾¾ ....... Z€. OS ) ·, "? > Ãgiáo.·......ó-^anzilDjj.içarbGn.il-2«ó~d_,ihidro~5-oho-4Hta - 4-bansoKaci- ng~4-so:?o&noico

Este material foi formado a partir de á--bencilOKioarbo™ nii“2?3~tíihidro-3“a>ía-4H“í »4~b©nzoKazina C©?85 c) & acrilafco de terc-butilo {0,31 g>, seguindo o processo da DsscriçSo 6(e>. 0 produto crú foi agitado durante 3 horas em diclarometano í1Φ ml) s ácido trifluorsacático (1® rol)* A remoçlo de solventes deu origem ao composto do título <0,59 g> sob a forma de uns sói ides branco =

RnN (ó) (DMBOd^> s 2,è <2B, i), 4,2 <2H, i>, 4,7 <2H, s)s 5,4 <2H, s), 7,1 UH, ml= 7,3 - 7,5 C5H, ml, 7,7 UH, m)? 7,8 UH, ro).

I

Dss cricMo 14 s) (&~J. terc—Bu/texicarbor^ilirietoxicarbonilmetil )—2-nitrofsnoKÍ )acs—

Este ma ter ia 1 foi formado a partir de ácido 4-hidroxi-~·3·~ηitrafeni 1 -acético < 1 ,®Θ g) seguindo o processo da Descrição 13ía>. 0 produto cru foi purificado por cromatoçrafia de coluna sobrei gel de sílica usando acetato de etilo/éter de petróleo (p.e. 6Θ·“8®CC> <@·-3Θ% acetato de etilc, gradiente). 0 composto do título (1?S5 g) foi isolada sob a forma de um élsa=

RriM íeD CCDC1T) s 1 s5 ílBH, 2xs) , 3,7 C2B, s> , 4,5 <2H, s) » 4.6 Í2HS s), 659 <iH, d), 7.5 (IH, ddí, 7,8 CiH, d). b) 12:^inf5zizli^mzjaut22ijdis r boQllmstm^ deterc-butilo

Este material foi formado a partir de í4-{terc-hutoni-carboniImetoxicarboniImeti1)-2~nitrofenaxi)acetato de ierc-butilo )1,35 g>9seguindo o processo da Descrição 1<b> » Isto deu origem ao composta tía titulo íi ,5© g) sob a forma de um semí-sóldo. mm (Si (CDG 1-,.5 s 1,5 C18H, 2xs), 3,6 <2H, s> , 4,5 C4H, 2ks> , 6,7 C2H, m)s 6,9 Í1H, s>. e > àrJtercrlutpMcarbon^

Este material foi formado a partir de <2-amino-4~(terc-—fcuto>?icarboniImetox icarbonilm©ti 15 fenoxi ) acetato d® terc-bufcilo < i,= 5® g) seguindo g processo da DescriçSo 13<c) mas com um tempo de reacçSo de 16 horas. 0 composto do titulo < í ,®4 g> foi isolado sob a ferroa de um sólido branco. RWN (δ·) (CDC1 -j.) s 1 ,5 {9H, s>, 3 = 7 UH, s) , 4 = 5 Í2H, s) , 4,6 <2H, s), 6,8 Í1H, s) 5 659 UH, o)* d ) 6--uGarbo;;irostil >~2«3~dihidro-3—oxo~4H—1 ,,4--benzoKazina

Esto material foi formado a partir do 6-~(terc~-butoKÍ"· car boni los toxicarboni Imati 1) -2,3-dihidra”3~o>to~4H" 15 4-”benzoj<azi~ na U ,Φ4 ç> seguindo o processo da DescriçSo 13(d)„ 0 composto do titulo Í0,39 g) foi isolada sob a forma de um semí-sólido. HHM ÍÔ) í DHSOd ^) s 3,5 C2H, s), 4,6 C2H, s), 6,8 (2H, m), 6,9 UH, m), 10,7 UH, bs), 12,4 Í1H, bs>. aina

Este material foi formado a partir de è-Ccarhoximsiil )--2,3-dihidro~3-OKO-4H-l,4-foenzoxazina (0,39 g> seguindo o processo da Descrição 13(e>„ 0 composto do titulo C*3,36 g) foi isolado sob a forma de um óleo.

Fm iê) <CDCi~>ã 3,6 Í2H, s>, 4,6 C2H, sí, 5,2 (2H, s), 6,8 UH, m) , 6,9 <2H, m), 7,3- 7,4 ΪΞΗ, m), Q “ w ~..t UH, bs) f > ácido.....6~<Etenz i 1 oxicarbonilmet i 1 ) -2Z-dihi.dγο-3-ο;<ο-4Η~ 1,4-ben- ^íaz ina-4=5r gganaic o

Este material foi formado a partir de 6~<benziloxicar— bonil me til) -2,3~dihidra-3~OHO-4H~l, 4~benzoííazine (€*,36 g)

seguindo o processa da Descrição 13<f>, U composto do ίΦ,ί! g) foi isolado sob a forma de um sólido branco. titulo

RnN (S) ÍCDCl-Js 2,7 Í2HS t>, •336 C2H, s), ã, s7 ' f, Í2H, t) , “ »>. 5,1 (2H s s), ó,9 C3H, m) 5 7,2 -- 7,4 s6 Í2HS Í5H, st>. a. 'f 3 , 4~D ihidro-4-οhq-i , 5-ben zoti azepine-5 <2H> -propanoato dg terc- iMlk

Este material foi formado a partir de- v,3-dihidro-~I ,5·-· -psnzotxa zepin-4-ίoH)ons’ <0,62 g> e acniato de terc-butxio C2 ml 5 seguindo α processo da Descrição 6<c>, dando origem ao composto do titulo (0,68 g> sob a forma de um sélido branco.

Hm (.8) (CDCI.^) s i,3 í 9H, s), 2,4 - 2,ô <3H, m) , 2,é - 2,8 (1H, m), 3,3 - 3,4 (2H, m), 3,6 - 3,7 CIH, m) , 4,4 - 4,6 Í1H, m)5 7,2 CIH, m), 7,3 <1H, dd), 7,5 <1H, m>, 7,6 CIH, da >.

SynthCommun. Í5C7), 623» »> ácido 3,4"dihidro-4-o>{o~i «5-benzp.t iazepine-5<2H) praoanoico 3,4-Dihidrο-4-οκo-1,S-henzotiasepine-S<2H)propanoato de tarc-butilo (0,13 g), foi agitada em ácido trifluoroacético (2Θ ml> e dic1orometano <20 ml) durante 3 horas» A remoção do solvente seguida por trituração com éter deu origem ao composto do titulo í®,029 g) sob a forma de um sólido branco» RHN íô·} C-CDCl^) s 2,4 - 2,7 <3H, m), 2,7 - 3,0 <1H, m), 3,2 - 3,4

CiH, ®), 7,6 CiH, <2H, m), 3,6 - 3,8 UH, m), 4,4 - 4,6 UH, m), 7,2 - 7,3 <2H, m), 7,4 - 7,5

Descriçgfo 16 a) 3 „ 4-Uihldrp-”i , 1 ,4-»triPi;o--l g^-faenzqtlazsginerSiSHiracBaaBga.tS· de terc-butilc? 3,4-Dihidro”4~OKD-l ,5~ber«2otia2spins~5C2H9-propanoatD áe terc-butiío íDescriçSo I5<a>) (©=,52 g) foi agitado com ácido 3-c:laroperoKibsncoico (HCPBA) C70%, ®,83 g>, em dic 1 aromatano seco durante íé horas, 0 solvente foi removido in vácuo para dar origem ao produto crú== Este foi purificado por cromaiografia de coluna sobre gel de sílica usando acetato de etilo/éter de petróleo íp„s» 6©-S0°C) (©-é>5% acetato de stila, gradiente) para dar origem ao composto do titula (©,45 g) sob a forma de um sólido branco.

RH!4 Cu) ÍCDClUlo i,4 C9HS s), 2,5 ~ 2,9 <4H, m)3 3,4 - 3 3 & í 1H 'J », 3 g S - 339 <2H, til) , 4,4 ·-" 435 ( iH,: m), 7,4 7,5 8ΞΗ3 m)9 7r.7 - 7sa 81H, ffi), 8,® - 8,1 < 1H d d). b> Acido....3«4-dihidrg-.ítrioxg-1«b~ben20tiazgpins-b<2H)-propa-Q£im

Este material foi formado a partir de 3s4-dihidro--1,154-trioKO-l 3S-bensotiazepine-S(2H)-propanoata de terc-butilo (®,45 g)j seguindo o processo da DescriçSo 15(b)= 0 composto do titule» C©53 g) foi isolado sob a forma de um sólido branco,

RflN (d) CBMSOtíA)s 2,5 - 2,7 Cm)| 3,6 - 3,9 Í3H, íií)5 4,1 - 4,3 (ÍH, m), 7,5 - 7,6 Í1H, m), 7,7 - 7,9 Í3H, m) .

Descricão 17 a) <4-Ciannf-2~nitrlfenil Hioacetato de etilo

Este material foi formado a partir de 4-cloro-3-ηitro-benzanitrilo (5,@@ g> o de mercaptoacetato de etilo <4,5@ ml) , seguindo o processo da Descrição 2<c>» Isto deu origem ao composto do título (és, 98 g) sob a forma de um sólido verde» mm <d í (CDC1,) 2 1,3 <3H, t) 5 3,8 <2H, s) , 4,2 <2H, q>, 7,7 (1H, *-»5 d), 7,8 Í1H, dd) , 8 5 b Í1H, d>. b > 6-Ciano-23-dihidrο-·5-·αχo-4H-1n4~bengotiazina {4~Ciano-2~nitrofeni1)tioacetato de etilo ;2,ó g), foi submetido a refluxo com pó de ferro <2,®1 g> em ácido acético i1@@ ml; durante 1 hora» Após arrefecimento à temperatura ambiente a solução foi vertida para gelo <2@@ ml), sendo então extraída com clorofórmio <5k5@ ml)« As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de sódio e hidrogénio (3x5® ml), secas íhfa^bO-), e os solventes foram removidos in vácuo* 0 composto do título (1,52 g), foi isolado sob a forma de usn sólido amarelo claro» RMN <$) <DHSQd,/CDCU>g 3,35 C2H» s> 7„i Í1H» dd) . 7*2 CiH» d) « £3 O ... ... . . 7,3 C1H, d)9 1Φ C1H, bs). e > árCifng~2_,_3~CiMJr.Pz330xo~M^.....ria, metilo

Este material foi formado a partir do &-ciano-2,3-dihi-dra-3-a>io-4H-l,4-benzotiazina <@,57 g)» seguindo o processo da *

Descrição é(c)n Isto deu origem ao composto do título C®,7o g) sob a forma de um sólido amarelo» RHH %$) CCDC1-) % 2fI7 <2H5 t) 5 3,4 <2HS s) , 3„7 (3H? s) , 4„3 C2H? t)s 7 ;.3 C1H, dd)3 7 5 4 C iHs d)s 7,5 UH, tí>» d > ó-··· (BOÇ-aminometí l) -2 „ 3--dihitir ο-5-ο xc?-4H-- 1»4-benzotiaz ine-4- propanoato de meti lo ò~Ciano~2?3~dihidro—3-okd—4H—1? 4—benzotiaains—4—propa— noato de mstilo C0S75 g) foi dissolvido com aquecimento em metanol (1® ml > 3 e agitado â medida que se ia adicionando c1ors-to,êH^O de cobalto (II) <1,29 g) s barohidrsto de sódio (®346 g)« A suspensão preta resultante foi agitada durante 3® minutos5 dividida entre clorofórmio e águas acidificada com ácido clorídrico 5M3 b&sificada com amónia aquosa <sp»gr»0?88)? e separada» A porçlo aquosa foi ainda extraída com clorofórmios e os sxirac-tos oroinicos combinados foram secos (Na„SO*> e evaporados in .··;. *i*

Adicionou-se di—terc—fouiiIdicarbonato C@559 g)3 & a mistura foi dissolvida em clorofórmio (1Θ ml)» deixada repousar durante 16 horass e evaporada in vácuo» Cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo/êter do petróleo (p.e. 6®~3Θ°0 C2©~ê®% acetato de etilo, gradiente) deu então origem ao composto do titulo <@s32 g) sob a forma de um sólido amarela»

RrlN Ce) (CDCl^)g 1,45 <9H, S > s 2,7 (2H, t>, 3,3o C2HS s), 3,è5 <3H, S) 5 4,3 <4H, 4 s 95 C1H, b)5 6595 C iH, dd í 5 7,1 < 1H, d)5 •...... 'li < 1H 5 d). e> Ácido é-<BOC-aminOjtigtil.>-2.^:~ái.. Á-banzotiaciz. m::âzpim§mkm

Este material foi formado a partir de é-íBOC-aminoais-til )-2s3”dihidro“3-OKO-4H-l 54“bensotiazine-“4~propanoato <Φ?3Θ g) ? seguindo o processo da BeseriçSo 1Cc)» 0 produto crú foi dissolvido em éter,1 filtrado, evaporada* s triturado em 1©% de acetato de stilo/êter de petréleo Cp»e« 6®~8®°C), dando origem ao composto do titulo <Θ,27 g) sob a forma de um pó amarelo=

Rm 18) CCDC1-) 1s45 <9H, s), 2,75 <2B, t>, 3,4 <2H, s)s 4,3 C4H, m), 6,95 C1H, bm), 7,15 CiH, bs), 7,3 UH, d).

Srgaanil-4-acstil-Phg-Lau-ACHPft..isobutilamida ,,.ft,,sH2P Ácido cromanil-4-acética <®s®52 g> s l-hidroxibenzotri- acols CHOBT) (®,Θ4® g) forara agitados &m dimetilformsmida ssc« í DMF> (3 ml) sm gela. Adicionou-se l-<3-dimeiilasninaprapil>-3~ —stilcarbodiifflida (DEC) <@,®52 g>, s a mistura foi agitada durants 15 minutos» Foram adicionadas H , N-diiscprc-pi leti 1 amina (DiPEA) <®?12 ml) e Phe-Leu-ACHPA isosutiiamida=CH,C0^H (0,129 g) ·«* .o. CDsscriçlo 4<b> >» A mistura foi agitada durante 16 horas, aquecida atá à temperatura ambienta, diluida com acetato de atilo, lavada com 5% de ácido cítrico aquoso, água, 5% tíe carbonato de sadio e hidrosnio aquoso s solução salina» seca <Na„S0„> s evaporada in vacua, Cromatagrafia sabre qsl de sílica usando metano1/c1orcfórmio (6-5% metanol, gradiente), deu origem ao composto do titula C®,®76 q) sob a forma ds um sólida branco» RMN (o) CDMSOdUs ®,7 - i,® U3H, m)„ 1,0 - 1,4 C7H, m), 1,4 - í,8 (tm, m>, 2,0 - 2,25 (3H, m), 2,5 <m> , 2,65 - 3,1 CèH, m>, 3,75 - 4,1 (4H, mí, 4,35 UH, m), 4,65 UH, m), 4,8 - 5,® CiH, m) , 6,7 UH, dd>, 6,75 UH, m), 7,05 Í2H, m), 7,1 - 7,4 <ÒH, m), 7,7 UH, m), B,i ~ 8,3 C2H, m)„

Análises Câ1HAJM40A»®,5H?0 requereu C, 69?®f H, S,á| W, 7,8%»

Encontradoss C, 69,32 Η,’8,5| N, 7,8%=

Pl«S« (m/z) (FAB) <M+i )=7®5 (consistente com p»m«as7®4)«

!L.3zMMdÍjrçr^^ 1«4~ben z qμ ac lna--4:::ac a til -Fhe-l.au- â~HE£JLSE^

Este material foi formado a partir de ácido 2,3~dihi-dro-é~meiiΙ-3-αχο—4H-1, 4-benzoxaz ine-4-acético (Φ,@41 g) s

Phe-Leu-ACHPA isobutilamida =CF_.CO„H í@,100 g> (Descrição 3íb)), seguindo o processo do Exemplo 1« 0 produto crú foi cromatografa-do sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (@~5% metanol, gradiente)=> Isto deu origem ao composto do titulo 107 g) sob a fcrma de usis sólido brsnco= RMW {£> ÍDMSOdA)g DP7 - 1,® U3H, m), 1,0 - 1,8 U6H, m) , 2,1 <2H, m), 2,2 Í3H, s>, 2,7 - 3,1 C4H, m), 3,75 -3,9 (2H, m), 4,3 - 4,65 Í6H, m), 4,8 - 4,9 <1H, m), 6,5 ~ 6,6 UH, m), 6,75 (1H, d), 6,85 Í1H, d), 7,15 - 7,35 CÓH, m), 7,7 Í1H, m), 8,15 -8,25 <1H, m), 8,45 - 8,55 CIH, m>,

Análissg C „ iH!_E?Ns_07 ==1-1-=0 requere C, 65,5, H, 3,2| li, 9,3%==

Encontradoss 0, 65,4| Η, 7,9p N, 9,3%= M.S· (m/g) (FAB) CM-t-1) = 734 (consistente com p = m = = 733) = 1l-Dioxotiacrcmanllidena-4-acsti l~Phe~Leu-AiiHFft~isabutilasnida sJiLsJSnj&zí.

Este método foi formado a partir de ácido tiacromanili-dans-"4~acético 1,1-dióxido < 0,050 g) (Descrição 5(c)5 e Phs~L.su···--ACHPA isobutiIamida (0,098 g> (Descrição 4(c)), seguindo o processo da Descrição 3ía) = 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-5% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo (Θ, 1.00 g) sob a forma da um sólido castanho amarelado, R!fJ í£> í'DMSODa)s 0,7 - 1,0 i í4H, m), 1,0 - 1,8 (15H, m5 , 2,1 (2H, m), 2,7 - Ξ,9 (4H, m), 3,05 CIH, dd), 3,4 (2H, a), 3,8 (2H, m), 4,1 (2H, m>, 4,3 <ÍH, m), 4,6 i1H, m), 4,9 ÍÍH, m>, 6,9 (1H, t), 7,1 -754 C7H, m)f 7,55 (2H, m>, 7,7 U.H, bs), 7,85 ÍÍH, m>5 3,2 (1H, bd>, 8,35 (1H, hd>„

Análises C,^ H^N^S.0,SH^O requere C, 64,8ρ Η, 7,8| N, 7,4% =

Encontradosã C, 64,8= H, 7,8s N, 7,2%=, rL=S„ (m/o> (FAB) CrH-1) = 751 (consistente com p * m ,= = 759) =

Eaemolo 4 1,1~u io kpt iaeromani 1 -4~ac®ti 1 -Phe-Leu-ACHPft isobutilamida „0,5r!J3

Ests material foi formado a partir de ácido tiacroma-nil"-4"~acátic:D l,Í-dióKidD ί®,®68 g) (DsscriçSo 5íd>>, seguindo o processa do Exemplo 3= 0 produto crâ foi cromatografatía sobre gel de siiica usando metanol/c1crofórmio C0-5% metanol, gradiente)* isto deu origem ao composto do titulo CΘ,@75 g) sob a forma de um óleo amarelo,. 0,7 1 ,0 í 13H, m), 1,0 ~ 1 ,4 C7H , Hl) , 1 ,4 - 1,8 CÍ0H U m) , i,9 - 2,25 C3H,, m) , 2 ,4 - 2 ,è <m> , 2,7 c 1H, m), 2,9 <2H, o), T *~J η 0 “ 3,2 < IH, m), ·-:* p~. O ~ - Ύ ·- 5 6 (m? , 3,85 C2H, m) , 4, 3 (IH 4 m) , 4,ê5 , m ), 4, 75 C 0,5H, m) f 4 59 (1H, m 7,15 - 7,4 Í7H, ÍBÍ , 7,4 - 7,6 C2H, iTl ) , 7,6 - 7, 8 C2H, ffl) , 8 ,1 - 8,4 C2H, m>.

Análises C £,0.7S---0·.·.5H,0 requere C, 64,65 H, 8,1 = M, 7 = 4%, Encontrados = C, 64,5 § H, 8,6s N, 7,5% = M«S» im/z) (FAB) <Μ-s·i > = 753 (consistente com q = m= = 752) SMiiomliLJs. 6~Ciano—2,3-dihidro~3~-oKp—4Η—14-bgnzo»caaine-4-propanoi l-Fhe-Leu·-- ACHPA........isobu11.1 ami.ria......Φ,5Hg0

Este material foi formado a partir de ácido 6-ciano-—2»3-d i h i d ro~3~o ΚΟ-4Η-1,4—ben zoKaz ine--4-propanoico (Θ,Θ7Β g) (Descrição 6(d)), seguindo o processo da Descrição 3(s)). 0 produto cró foi cromatografado sobre gel de silica usando metanol /cloroférmio C0-5% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo <Θ,21 g> sob a forma de um sólido branco. RMN (6) ' DrlSOd^) s 0,7 - i5® (I3H, m) , 1,0 - 1,45 C7H, m) , 1,45 - 1*8 <9H, m)5 2,1 C2H, n>, 2,4 <2H, t), 2,7 Í1H, dd), 2,85 (2H, m>, 3,© (1H, tid>, 3,8 <3H, m), CIB, m), 4,3 (1H, m), 4,6 (1H, m), 4,75 (2H =, s), 4,9 Í1H, d), 7,1 - 7,35 <7H, m) , 7,5 (1H, dd), 7,6 <1H, d), 7,7 Í1H, t), 8,15 C1H, d), 8,25 <1H, d)„

Análises rsqusrs C, 65,7? H, 7,7j N, 1®,?%,

Encontradoss 0, 65,3? H, 7,9? W, 11,3%» H»S» (m/z) (FAB) <M+1) = 759 (consistente com p„m„ * 758)=

Zs IZHÍÈÚân3Z:k^miorÉãi^.^mEO±ÃM^BSr3~Oronanail-rhe~:Lss^-mí¥A

Este material foi formado a partir de ácido 253~dihi~ dro-3“OKO-4H-i ,4-benzotia2ine-4-propanoica g) , <Descrição 7 í b >) , seguindo o processo da Descriçlo 3<a> = D produto crò foi cromatagrafa.do sobra gsl de sílica usando metanol/clorofórmio C6-5% metanol, gradiente)« Isto deu origem ao composto do titulo 11 g), sob a forma de um sólido branco, RMN ÍS) CDMSOd^ís ®;:7 - 1,0 (!3Hr m), 1,0 - 1,4 <7H, m) , 1,4 - 1.8 Í9H, nt), 2,1 (2H, m>, 2,4 (2H, m>, 2,7 (1H, dd)5 2,85 <2H, m), 3,0 <1H, dd), 3,45 C2H, s), 3.8 - 3,9 Í3H, m>, 4,® (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,55 <1H, m), 4,85 <ÍH, d), 7,25 <1H, m), 7,1 -7,35 (8H, m), 7,4 (1H, d), 7,7 (1H, t), 8,1 <IH, d), 8,25 (ÍH, d).

Análises C Λ,Ht-aN,_QJ.S.®,5R,Q requere Ο, 64,9§ H, 8,©§ M, 9,2%, Encontrados? C, 64,85 Η, 8,θ§ N, 9,1%, í¥i,3, ímf2) (FAB) (H-H.) « 75® (consistente com p,m, » 749 5 = 2*3—Dihidro—i » 1 .-S-triono-W-l ν4~\2Βηζο±ί&ζίη^-4—οΓθο&ηζίίϊ—ΐΓίΗ&~Ι.Βα—

TM^^mhutn3midà.^§,s.W2U

Este material foi formado a partir de ácido 2,3-dihi··· dro—i,1?3~trioKO—4H—1,4—ben zotias ine—4—propanoico <®,044 q) (Dascriçla 8<b>), seguindo a processo da Descrição 3<a>, 0 produto cru foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio <©-5% metanol5 gradiente)« Isto deu origem ao composto cio titule (Θ,Φ/ό g; sob a forma de um sólido branco» ri;'·; <$) (mSQá0,7 - 1,0 í 13G, m>, 1,0 - 1,8 UéH, m), 2,1 <2H, , m) , 2,4 (2H, m> , 2,7 UH, dd), ,85 C 2H, m), 3,0 UH, dd), 3,8 <2H, ffl) , 3,95 C 1H, m), 4,1 UH, m>, 4,3 (1H, ®> P 4,55 UH, m U 4,75 (2H. 1 5> , 4,85 : C1H , d), 7,1 “ 7. ,25 Í5H , m ), 7,3 UHS : d), 7,4 < 1H, 7,55 (1H. : d). 7 ,7 UH, t), 7,75 UH, t), 7,9 UH, d>, 8,15 ( 1H, d), 8,3 ÍÍH, d).

Análises Ca ,Η^„Μ^0^5=®,5Ηο0 requere C, 62,3$ Η, 7,7| N, 8,9%» Encontradoss C, 62,3| Η, 7,7$ N, 8,6%» M::S= Ííií/s) CFAB) (Μ-U) = 782 (consistente com p»m„ ~ 781)»

2::3--gihidrcr-l, 3. „3- cripKg-4H-l ,4"bensQtiazin5"4--praeangilr:EMrLgu:r. -rACHPft.....5-( 1-Aaidazolil )prosil--agada .,1 ,,5Η20

Esis material foi formado a partir de ácido 2,3.....dihi- dro 1,1.53“trÍDKO~4H”l ,4-ben2otiazine-4~propenoico <®,®48 g) í Descrição 8Cb5) s Phe-4_©u~ACHPA 3~Cl~ifliida2olil)propilami” da^CF^CG^H ί®,©84 g> (Descrição Í2Cb>>, seguindo o processo do Εκβορίο 1? mas omitindo a lavagem com ácido cítrico, 0 produto crã foi cromatografado sobre gel de sílica usando meiana 1 /c 1 ara-fêrmio (Θ·-1Θ% metanol ? gradiente), Isto deu origem ao composto do título í®,©78 g) sob a forma de um solido branco.·. RMím Í0> (DílBOd^/s 0,7 - i,0 (8H, m > , i , ® " - i,B5 (iòH.j m)5 2,® - 2,25 C2H s 2,4 (2H, m), 2,75 UH, m) , 2,9 -- 3,1. <3H, m), 3,85 (2H, bí, 3,9 - 4,2 í 4H m) , 4,2 - 4,35 (iH, m), 4,55 ÍiH, m>5 4,75 - 4,9 Í3H, íb)6,85 (1H, 2ks) , 7,1 -- 7.,25 <6H, m>, 7,25 ~ 7,6 C4H, m>, 7,75 (2H, m), 7,9 íiH, d), 8,2 ÍiH, 2>?d), 8,3 Cd) e 8,45 (d) ÍIH).

Análises Câ^.H,-oN^0oS»í,5HL,0 requere C, 6#,θρ Η, 7,3| N, 11,4%.

Encontrados § C= 6#,ip H, 7,ip W, 11 = 1%, ív’,3 = ím/c) (FAB) (H·*·!) = 034 (consistente com ρ,ο, := 833), Εϊ;$;Τ;ΰ1θ Sb 5,3-Dihldro-l 1 ,,3-trlo^o~4H~-Í !;4-benzQtia£Íne-4~prQoanoiI-Phg-LgLi-

......P^PPli.zaffiiJa.-..£.HÇ.I A base livre correspondente <Εκ©«πρ1ο 8a) Í0g065 g> foi dissolvida -sm metanol í2 ®1), acidificada com um ligeira excesso de ácido clorídrico 5H= diluida com água <4© ml > g e imediatamente seca per congelação, ísta deu origem aa compostcs do titulo (β,θάο g) sob a forma de um pé branco vivo.

2:;3~1?:Ιοκώ--·α !;^n3Í;4-tatrahidraqulnDKallng--l-ac0tiI-Phs-Ligu~ftCHPA isabuti la,m.i.da_^H2Q

Este material foi formado a partir de ácido 3-oko-·

A -1,2,3,4-teirahidroquinoxalina-i-acético í©,©43 gΓ'% seguindo o processo do Ensmpla 1= 0 produto crú foi cromatografado sobre gel tíe sílica usand£? mstanal/clorofórmio <®--·15% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo (©„©5® g) sob a forma ds um sólida amarelo claro,

RnN <S) (DnSOd^)s ©,7 ~ Ι,Θ C13B, m) , 1,0-1,4 C7K, m), 1,4 - 1,8 Í9H, m), 2,1 C2B, ai> , 2,75 CIH, dd> , 2,85 <2H, mi, 3,05 (1H, dd>, 3,8 (2H, m), 4,3 Í1H, q), 4,6 C2H, m>, 4,8 CIH, d), 4,9 CIH, d), 6,65 CiH, d), 7,0 Í1H, m), 7,1 - 7,3 <7H, m), 7,35 <1H, d), 7,7 Í1B, t), 8,2 (1H, d>, 8,6 (1H, d), 12,05 CiH, b>.

Anàiisss rsMuere c, 64,©; H, /,8% =

Encontrados; C, 64,-s H, 7,7%« M=5„ im/z) (FAB) ÍM+I) = 733 (consistente com p,m« ~ 7325 ”;í N. Borthakur et al., Ind« 7« Cheou 208, 822 (1981)« iiogMaiSLlt á- (BGC-aiainameti ilr2A^iMána=3i^KO;i4b^^ :l].-Phs-Lau-ACHPA 3-< Itmtdasolil )~propilaf?tida,,0,5 CHC1-»

Este material fai formada a partir de ácido ó-íBOC-ami™ nomatii)~2,3-dihidγο~3-οκο-4Η~i ,4-ben20xa2ine--4~propanoicD Í0, 15 g) ÍDescriçIo 10íc)), seguindo o processo do Exemplo 8a» 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metano]. /clorofórmio í0~10% metanol, gradiente)« Isto deu origem ao composto do titulo <0,21 g> sob a forma de um sólido amarelo claro» RMN C.S) (DmSOdA)s 0,8 <2H, m> , 0,9 CéH, 2xdd), 1,0 -- 1,45 U4H, m), 1,45 - 1,9 Í11H, m), 2,1 C2H, m), 2,4 Í2H, 2,75 Í1H, dtí), 2, 9 - 3,1 C3H , m). > 3, 75 - ;,9 Í3H, m) , 3,9 - 4, 05 (3H, m>, 4,1 (2H , d) , , 3 (1H, q) , 4,5 - 4, 65 <3H, m), 4,9 (1H , d), ',85 C2H. : m>, 6,95 UH, m), 7,© C1H, s), 7,15 2H, m>, 7,25 I Í4H, ? 7 ,35 <2H, m) , 7,6 UH, s), 7,75 (1H, t>, 8,2 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 Í1H, s).

Análises C*oHTú^0a = &,5 CHCl^. requere C, 61,Φρ H, 7,3| W, 11,5%» Encontradosii 0, 6®,9h H, 7,3íí N, 11,5%» 914) n = S» (m/z) Cl-AB) (MM) = 91o (consistente com p = m« bijeffijsla......U é~ (Aainoagtil) —2 g3—dihidfQ—3—pko—4H~1 ,,4-bgnzoxazlnsr-4-groganDÍl— Phg,r-L.eu~fiÇ,HFA 5-C1 -iinidasoljJJ.aro,piIramida .*5CF^C0?ti. és í BOC-am i n orne t i I) -2 , 3 -d i h i d ro-3-o >; o~4H~ 1 , 4 -ben z ο x a z i -· ns-4-pnspan- oi1-Fe-Leu-ACHPA 3-C1-imidazoIIX)propilamida C0?i9 g) CExssnpio 1%) foi dissolvida em diclorometano <3 ml) « Adicionou-ss TFA (3 ml> , s a mistura foi deixada repousar durante ®s5 hora, evaporar, sendo dissolvida em água (25 ml>., & seca por congelação,, Isto deu origem ao composto do titulo (Θ,22 g> sob a forma de um sólido branco lanugento» RHM CS) ÍDHSOdA>s ®,7 - 1,& CBH, m), Ι,Θ - 1,45 C7H, m), 1,45 - 1*7 CèH, m), 1,75 C1H, d)3 1,9 Í2H, m), 2,1 (2H, M9? 2,1 <2H, m) , 2,45 (2H, m), 2,7 (1H, dd) , 3,0 Í3H, m) 3 3,85 ί <3H, m) , 4,0 C3H, iti) , 4?2 <2H, t>, 4 , 3 ( ÍH, qí, 4 ,55 (1H, m) , 4,65 <2H, s) , 4,9 Í1H, b). 7,05 i2H, m), 7,1 - 7,3 (óH , m) ? 7,4 (1H, d), 7,7 í 1H, s) , 7,75 ί 1H, s) , 7 , 85 UH, t), 8,15 ; C3H, b), 8,25 Í2H , t). 9,@5 UH S 5> , 14, 5 (b) 8 Análises C^HA0N0U-j,*requere C, 51,9p H, 5,7p N, 9 ,7%, Encontrados: C, 52,3¾ H, 5 ,3§ N s 7 ? 8%n M«S= (ífi/z) OAB) ííi+l) = 81¾ (consistente com p»m= da base livrs 814 / s;,™si£.....ia 3-~< :j. r12^3,4"TetrahidrQÍsoquinolin-2-il) oropanoil-Phe-teu-ftCHPA 5-( i-lmidasoUl >groallafflida

Este material foi formado a aprtir de ácido 3~< 1,2,3,4-~tstrahidroÍ5<oquinolinin~2-il Jpropanoica CDsscriçlo ii) (Θ,Φ77 a) seguindo o processo do EKempIo 8â» 0 produto crú foi purificado par cromatoarafia sabre gel ds sílica usando metanol/clorofórmio <€‘-10% metanol.: gradiente) para dar origem ao composto do titulo <0,11 y) sob a forma de um sólido branco» RMM iS) (DMSOd^ís 0,7 - 0,9 <BH, m)5 1,0 - 1,7 (16H, m), 1 ,7 - 1,9 Í4H, m), 2,0 - 2,2 <2H, m), 2,3 íΞΗ, t) , cr “ 258 <6H, m)„ 2,9 “6,1 ( 3H 5 Hs) , 3 j 5 <2H m) , 3,9 - 4,0 <2H, t) :: 4,3 Í1H, m>, 4,5 UH, ffl>, 4 s 9 í IH, ffi), ó 5 9 UH, s ) P 7,0 - 7,4 UiH, ®) , 7,6 < 1H3 s) , 7,7 < IH, t>, 8,1 UH, d) , 8,3 UH, d), M.S» (FAB) CM-M) = 770 (consistente com p»®„ = 769), 15a ?^lrMHjJm-3"gjiD-4H-l_^4rfaerigp,tiazingr2r-.g£eMJ~£te 3-11-imidaipl i U propilamida

Este material foi formado a partir de ácido 2,3--dibi-dro.....3-DKO~4H-“ben2otia2ins-2--acêtico/ (®s ii g) s seguindo o processo do Exemplo 8a» 0 produto crá foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (¢-8% metanol, gradiente)„ Isto deu origem ao composto do titulo <0=28 g)»

RrlW {§) <DMSOdA)s 0,7 - 1,9 C24H, m)P 2,1 C2H, m> , 2,35 <1N, m) ,

2,6 - - 2, 85 C2H , in>. 3,Φ <3H, m), = 75 UH, m) 3,85 < 2H í» bs) , 3,95 <2H, t), 4,-5 4 ,55 <1H, Π»> s 4 ,8 - 4,9 C1H, 2>;d ) , 6,: B5 UH, 5> π 7 <2H, ffi) ;-, 7 ,1 - 7,35 <9H, 7,6 Í1H, s) f» 7,7 < 1H, m), 8 ,05 <1H, m>, S ,35 í 1H, ®), 10, 6 UH s) = H,= 8= (ο/c) <FAB> = 788 (consistente com p»sí„ - 787)» 7 Ind« J, Chem. Vol. 22B, 868 <1983)»

Εκemola 13b 2J3^M.bMí^érQKO-4!ÍTl^.4-bmgo.tia2Íne--.2"acetil-Phe-Leu-ACHPA 3-í l-imidagalinp.rogllamida.HCl ,2H20

Esta material foi formado a partir da bas-s livre correspondente íExemplo 13a) (θ,27 g>, seguindo a processo do Exemplo 8h = Isto dau origem ao composto do titulo <Θ,27 g) sob a forma de um pó branco= RMM /«) (Di1SGdf)= 0S7 ~ 1,8 <22H, m>, 1,9 <2H, m), 2,1 (2H, a), 2,,35 í ÍH5 m) , 2,6 - 3,2 <5H, m), 3,75 UH, m> , 3 ,85 C2H, bs) , 4,2 <2H, t) , 4,3 C 1 H ; Γ "Ϊ * 4,5 í 1H, m), 7,0 Í2H, m), 7 ,1 - 7,4 í SH; : m t: 7,7 < 1H, s), 7,8 <1H, s), 7 ,85 < 1H, íli) , 8,1 Ç ÍH, m >, 8,3 - 8,5 Í1H, m) , 9,1 C1H, s>, 1®,6 (1H s U 14,5 <1H, b).

Análises C^n^N^S.HCl ,,21-1^0 requere C, 58,èp H, 7,3p N, 11,4% = Encontrados: C, 58,5? H, è,9p M, 11,3%=

£nemolo 14 4rlensi.Ip.K..ic:arbQnil-2Í3-dihldro-3-QKO-4H-ia4-bgngsKaslng-4-grQga-ngi l-Phe-Leu-rAÇHPA.. 3- ( 1 -imidazo1 i 1) -gropi 1 amida

Este material foi formado a partir de ácido à~faenzilo~ h icarboni 1-2 5 3—dihidra-3-ono-4H-í , 4-benzoMazine-4~propanoica (Descrição Í3< f >) (0?2Θ g) seguindo o processo dc Enemplo 8a» 0 produto c:rú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando metanol /clorofórmio <0—5% metanol,: gradiente) para dar origem ao composto do titulo (0,2ó q> sob a forma de um sólido branco» RMN í*> (DMSOdA>s ®,6 - 1,8 (24H, m), 1,9 <2H, t>, 2,1 C2H, d), 2,4 C2H; m) , 2,7 UH, m > , 3,0 {3H:: m> , 3,7 - 4,7 C13H =: ?n> 5 5,5 <2H » s>, 7,® - 7,5 Í13H, m) , 7,6 \2H ? ra> r. 7,7 < 1H , m>, M „ S» (m/z) (rAB) (M-t-í) = ν2θ (consistente com p.m« = 919) £:-;emplo 15a 4rCarbpKÍ-23—dihidrD-3-QKo-4H-i ,4-b®naoKazine-4-propar)oi 1 -Phe-L-eu-ftCHPfi......5- (. 1—jjni.tjagp I 11) propi lamida

Este material foi formado a partir de è-faenziloKiearbo-nil-2?3“dihidro-3—oko—4H—i, 4~ben zonas ine~4---propanoil~Phe~L.su~--ACHPA 3--Ci-imidasoiii>propilamida {Exemplo 14) C®,25 g), seguindo o processo da Descrição líb)=, A remoção do solvente deu origem ao composto do titulo í@;,2® y> sob a forma de um sólido branco» RMN CS) <DMSOdA)s ©?7 - 1,9 C24H, m> , 2,1 Í2H, m) , 2,4 - 2,6 (3H, m>, 2,6 - 2,8 C1H, m), 2,? - 3,1 C4H, m), 3,8 -4,® í 3H, ta), 4,® - 4, i (3H, m) , 4,3 C1H, m) . 4,6 UH, m), 4,7 C2H, s>, 4,9 (1H, bs), 7,1 C 2H, m), 7, i - 7,4 <7H, m) , 7,6 Í2H, ,τ.) , 7,3 <1H, m), 7,9 CiH, s>, 8,2 C1H, d), 8,3 C!H,

SsS= ím/z) (FAB) CHi-i) = 83ô (consistente com p,,m. ~ 829) = EÍiejn=tiw_lbb è--CãH."bQKÍ~2s3--dihidrg“3-OKO-4H-l B4~benzc?Kagine--4~grQpansil-l-,hg~L-au-ACHPft 5-< i-ifflidagoli1 ?

Este material foi formado a partir da base livro corresponder*te (Enemplo 15a) Í0,i9 g>, seguindo o processo do Eremplo Sb para dar origem ao composto do titulo <®,17 g) sob a forma de um sélido branco. ENN <$) íDS1S0dA)= ®5è - 1 .,8 Í25H, m)s i .9 (2HS t) , 2si <2H, «n), 2 == 4 (ΞΗ5 m), 2S7 ÍÍH, m) , 3?® Í3H, m) s 3;iS -4;;7 C13H y m), 7?Θ - 7,9 < 13H, m) , 8,2 ÍÍH, d), 8,3 ÍÍH, d), 9,1 Í1H, s>, 14,ò ÍÍH, bs> .

Análises CflflH,-oN-,0o.HCX .2,,5Ηο0 requere C, 53;;Θ(; Η, 7?2p N, b.ncon trados s C, 5/?6ρ H, 6.7; N, i©5b%* Ζ:ά*Μ2Μ„..1έί a- (BsnasiloKicarbcnilmatil )-2.;5"dihidrD"-3-"gKa‘"-4H--l .A-bênsovÍa^ing— 4-propanQi1-Phe—Leu-ftCHPA 5-Cl-imidasoi11)propilamida

Este material foi formada a partir de ácido 6-Cbenzi1οχ.icar bani 1 meti 1 )-2s3~dihídro~3~a5ía-4H"l s4“benzo>iss:Lne- 4-propa··· vioico (Dsscric&o 14(f)) (©,11 g>, seguindo o processo do Exemplo S» 0 composto do titulo (Θ,13 g) foi isolado sob a forma de um sólido branco. RMN CS) (DnSOdA)s 6,6 - 1,9 C24H, m>, 1,9 (2H, t), 2,1 Í2H, m>, 2,4 Í2H, m), 2,8 Í1H, m), 3,1 <3H, o), 3,5 (2H, s), 3,7 - 3,9 <3H, m), 4,0 Π.Η, o), 4,2 C2H, m), 4,3 Í1H, m), 4,5 C3H, m), 5,5 <2H, s), 7,0 -7,6 U5H, ra>, 7,7 CiH, m), 7,9 (l.H, s), 8,2 Í1H, ti), 8,3 - 8,4 (2H, m). M<= S. ím/z) (FAB) CrH-l) = 934 (consistente coo p»su 933),, fegggalfl.......iZi, (CarboK ime 111) -2» ó-d i hidro--3--PKP--4H~ i , 4-ben soscaz ine~4-orooanoi-1 -Phg-Ley-ACHPft ,,3-(.1 ."iffli_daggl.i 1.) .ergallflflidã.

Este material foi formado a partir de 6-(henziloKÍcar~ bonilasti 1) -2,3-dihidro-3-~OKO~4H-1,4-benzokãsins- 4-prapanai 1 ~Phe~ -Lsu-ACHPr 3~<l-imidazolil)prapilamida <Εκο®ρ1ο 16) i®,12 g), seguindo α processo da descriçlo ÍCb> = 0 composto do titulo t®,®9® g) foi isolado sob a forma de um sólido castanho»

RnN <«) (DMSOdA)s 0,8 - 1,9 <24H, m), 2,1 Í2H, fii), 2 = 3 - 2 = 4 <2H, m) , 237 ~ 23S í1HÇ m>3 V O - 3,1 (4H ffl>, 3,5 (2H 3 m)? 337 - 3?9 C3H «»> 9 -3,9 “ 4 5 Θ <3H, m>, 4::® - 4 = 3 (3htf m)3 4 = 5 C3H = íTs ) 5 638 - 6 = 9 (3H 3 m) , 70 <1H, s) 3 7,1 - 7,4 (6H, ÍIÓ3 7 36 (1H = m) 3 7,7 (IH, i»>5 8,1 - 8,4 C2H= jii). S44 (consistente com p = m= - 84-5) = M.S» <m/z> (FAB) 01*1>

Exemplo 17b 6-CCarboximeti 1 )~2«5~dihirfro~ó-sKO--4H~~l g4~benζοκ&2ins-4-propanoi-

Ests material foi farinado a partir da base livro correspondente íExemplo 17a) C@,®85 g>, seguindo o processe? do Exemplo 8íb)» 0 composto do titulo C®,®8& g) foi isolado sob a forma de um sólida castanha claro» RMN ÍS) iDH80tíA) s ô,ò -- 1,8 C24H, m), 1,9 <2H, mí , 2,1 Í2H, m>s 2,4 (2H, m). 2,7 <1H, m), 3,5 Í2H, s), ....... :λ — 3,9 Í3H, ®>s 4, Θ Í1H, m)5 4,2 <2H, t), 4,3 í 1H 5 iã) , 4,5 Í3H, Ifl ) , ò,9 -- 7, 5 (13H, m), 7 ,7 UH, 5) , 7,8 í1H, s 5 , 7,9 ilH, ils) , 8,3 (1H, m), 8,4 UH, m), 14, 4 UH, bs) ,· 3,4-·Ρ1 hldro-4-o kc- 1,5-bsn so t iazepine-b < 2H> -prosanoi 1 -Pnez.L.sy-â£l±” PA 3-· <1 - i fij 1 ti ag.g li i jp jRÇj31 lamo.

Este material foi formado a partir de ácida 354-dini-dro~4-oxo-i, 5~ben sotiasepine~5 < 2H)propanoic© {Descrição 15íb>) <0,12 g) seguindo a processo do Exemplo 8a* 0 produto crú foi purificado por cromatoçrafia sobre gel de sílica usando metanol/-clorofórmio (0-10% metanol , gradiente) para dar origem ao composto do titule <0,, 18 g) sob a forma de um sólido branco* RAM <d> (D!4S0dA)s ®*é -- 1,9 C27H5 ffl) , 25Θ - 2„2 Í2H, m> , 2*2 - 2,6 (3H5 m), 2 s 6 - 3,1 f4H, ai), 3,1 - 35é (2H, m) 3 3,8 - 3, 9 (2H, m)* 3 * 9 - 4 3 © (2H3 m), 4,0 453 (4H* ih) 3 454 - 4 3 5 <1H, m>, 4 5 8 - 4 3 9 UK5 m) * ò59 (ÍH5 S) 3 734 - 7,5 (2H5 m>, 7*6 <2H3 m) * 7„7 (1H, m) ? 8,1 (1H, d), S ;·.2 Í1H, m) ? 8^3 C1H 3 S> »

Análises C^H^^N^O^S-ÔjPdJHCl^.) requere C, 61 ,θρ H, /, 1 p N* ·? Λ ·*’>“/ i. £. ? .-t: «

Encontradoss C, ó#,7f H, 7,1| N, 11,1%» M*S* \m/z) (FAB) - 816 (consistente com p*m, « 815)

Ê£e£2lS_A2ã. 3 ,,4-Dihidrg-l , t „4-trioKo-l gS-bensot iasegine-S<2H>-grcpanol 1 -Phe— Leu—ftCHFft 3~(i-iffiidaaalil)proail-affiidaq2»5Hr0

Este material foi formado a partir de ácida 3,4.....dihi- dra-l ? 1 s4-triOíío~i ,5~bsnzotiacepins--5(2H}~-propanoico (Descrição iòíb); (β,15 g), seguindo o processa do Exemplo 8a» 0 produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0--10% metanol, gradiente)» para dar origem ao composto do título (0,11 g) sob a forma de um sólido ligeira-· ;nsnts corado» RMW í*> iDHBDdá ) s 0,6 - 1,9 C27R, m) , 2,® ·- 2,2 Í2H, m>, 2,4 - 2,6 C1H, m), 2,6 - 2,8 C1H, m), 2,8 - 3,2 C3H, m), 3,6 - 4,® <6H, m), 4,2 - 4,4 UH, m), 4,4 -4,5 (1H, m), 4,8 -- 4,9 C1H, m) , 6,9 Í1H, s) , 7,1 - 7,3 <814, m), 7,5 ~ 7,9 (5H, m) , 7,9 (ÍH, dd), 8,1 C1H, d), 8,2 ííH,m).

Análises C^l-L ,|N70BS = 2,SH^O requere C, 59,2? H, 7,4? N, 11,®%? Encontradoss C, 59,4? H, 7,®? N, 10,7¾. M»S» <m/a> CFftS) íH+1) 848 (consistente com p„m» 847).

£2<SffiSlO_Uk 5a4--Dihidro--Í« i a4-trioKo-i «g—hengotiazggine-SCSB^propanoii-Phg-"--Lgy-;ê.CHPâ 3-,< 1 -imidasoli 1 >,PTOP.U;^&tia.HClxiJgi£a

Este .material foi formado a partir da base livrs correspondente (Exemplo Í9a) <®, 1® g>, seguindo o processo do Exemplo S(b)= Isto deu origem ao composto do titulo C0,09 g) sob a forma de um sèlido Iigeiramante corado» RKN (8) (DMSOdA)s ®,6 - 1,8 Í27H, m>? 1,9 Í2H, m)? 2,1 <2H, m), 2,7 ÍÍH, m), 2,8 - 3,1 <4h5 ra>, 3,5 - 3,9 Í4H, <!»>, 3,9 - 4,6 <1®H, m), 7,1 - 7,3 Í7H„ m> , 7,6 <1H, t), 7,7 C2H, m), 7,8 - B,® C3H, m>, 8,1 -854 <2H5 raí, 9,1 C1H, s), 14,5 UB, bs).

Análises CHr ^0=-=3„HCLl:,3H^0 requere C, 5Β,,Θμ Hs 7,2s H? 16,83,, tncontrsdoss ϋ, 0/P¥| H, 6,¥p N, 10,3%,=

SHSE5lflJBa 6-" (BOC-aminomati I)-v,5-dí hidrp-ó-oKO-4H-1„4-bsnso~tia^ lns~4'"-prop~· &noi 1 "Fhs-Lsu-AOHFA 3-< 1-imidazoUl >-pragila.mida

Este material foi formado a partir de ácido é-íBOC-ami-nometil)-2 , 3-dihidro~3~oxo-4H-l,4-bsnzatia2ine-4-prapanaica (Descriçlo 17<e>> <0,20 g), seguindo o processo do Exemplo 8<a>* 0 produto crú foi cromatografado sabre gel de sílica usando metanol/clorofórmio <0-8% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo (Θ517 g) sob a forma de um ρώ branco* (CDCl^)s 0,7 -1,0 <BH, m>, 1,0 - 1,85 Í23H, m), 2,® <2H m>, 2,3 - 2,7 <4H, ffl) , 2,95 - 3,7 (BH, m>, 4,05 Í4H * *>, 4,2 - 4,5 <6H, m)5 5, ò (1H, bt), ò,8 — 7,1 <4H, m), 7 •:1 - 7,5 <m) . H = S = <m/s) íi-AB) (n-al) = 931 (consistente com p.m. = 930) . ά-ΐ Aminomet.il)-2„3~dihid rp~3-ekp~4H~í g4-bengotiazine-4-pro}3arigll~ -Phs-Lau-ftCHPA 3.-ll~imidagQlil.lpm

Este material foi. formado a partir de 6-<BOG-ansinafiie-til)-2,3-d i hid rο-3-q KO-4H-isA-bensotias ine-4-propanoil-Phs-Lsu---ACHPA 3-(i-imidasolil)propilsmida (Exemplo 2Θ3 (θ515 g)s seguindo q processo do Enemplo i1. Isto deu origem ao composto do titulo C0514 q) sob a forma de um sólido branco lanugento. M = Sa (m/c? (FAB) (rH-l) - 831 (consistente com p = m0 da base livre 8303 &iL£3.l£L_22

à-(femi nome til )~2,; 3-dihidro-l, 1 gó~trioK&-4H~l ,4-benzotiazine-4~p-mçnanol 1 -Phg-Leu-ACHPA 3- C i-ifiiidasQ 111) propil -amida, 2CF^CQ?H

Este material é formada a partir do compostada Descrição i'7 Cd ) por sucessivas S-oKidsção (Descrição B(a>), hidrélis® iDescrição 11c!!, acoplamento de peptídeos (Exemplo 8a) e M-ties™ protscçlo (Ex®<nplo 11) = I n 1 blcjo......da......rsnina......humana.....in_vi tro A actividad® inibidora da rsnina foi avaliada como a alteraçao percentual da actividad© da renirsa no plasma humano na presença ou ausfncia de composta» A fonte de plasma foi sangue colhido da voluntários saudáveis, A actividad® da renina foi definida pela diferença nos níveis ds angiotensina I entre duas metades ti® usa amostra, uma incubada a 37° ® a outra a 4° durante Ξ horas. Os níveis da angiatensina 1 foram medidos usando um | ·~Π7 estojo de radioimunoensaio com ""‘‘"'I-angiotensina I <NEN/DuPonts St®venage)« Os resultados foram calculados como a média de pelo menos duas determinações duplicadas s os valores CL^ foram '_“v- calculados pela análise de regressão linear de pelo menos tris concentrações de composto.

Os resultados foram os seguintes;

Claims (3)

RE IV T. ND I CAçSES Iã= ~ Processo para a preparação de um composto com a fármula < Ϊ), ou de um seu sal farmactuticamente aceitávels R R a b b ECONHCHCONHCHCONHCHCH(CH OH (I) sm que ou Z< está ausente e 2ní z._? iA e Zj_ e os átomos de carbono aos quais Zn s Z,~. estão ligados5 formam um anel heierocíclieo não Λ. ~ aromático com 6 membrosρ ou l£s Zj- e os átomos de carbono aos quais Z, s estãc

1,-: * L.,„ ΖΓ. ou £-3 R.//Hu' a R„ s/ou Ru e/ou formação de um seu ‘ ;"t O ' -5 O -S U sal farmacfuticamente aceitável, 2i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terisado cor Z„ ser S0„ ou 0, ser CH„, Z„ ser CH„» Z,_ ser CH © .& *£. ' O *S* ,d. E estar ligado a Z=.p ou Z„ ser SuJ?5 ser CHS ls ser CD? e Z„. ser N s E estar ligado a Z^. •J 31» - Processo de acordo com a reivindicação i? carácter i z ad o por Z, estar presente e Σ., 5 2^3 1.,,= ΤΛ e Z= serem ssXsccionsdos de entres

41« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 3? caracterisado por um de entre R_, e Rh ser hidrogénio © o outro ser CO^H* CH^NHCH^CO^H ou S07CH?C07H, 96

aâ. - Processo de acorde? com qualquer uma tias reivindi-caçSes 1 a 4? caractsrizado por o resíduo d® smino-ácido contendo FL, ser Lsuf β-pirszolilalanina ou Hisu 觻 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1= carac- tsrizado por se preparar um composto com a fórmula í Ift) ou de uni seu sal farmac@uticamente aceitáveis * R

b v â Lsu cu HJ.sp R·./ é cicio~heKilm©tiio| i't's CA_o- alquilo e s è & ou s ê 2 a 4 s R^' é carbos<i ou um anel ncterocic1ico saturado ou não saturado? e- as restantes variáveis slo tal coma foram definidas na rsivindi-cação 1= 97 - * ' ’ >

7S* -· Processa de acorda com qualquer uma das rsivindi--· cações 1 a ò:: caracterizado por £ ser C0Ho>m a® que n é 15 2 ou 3 a E estar ligado a Zfí ou 91« - Processo de acordo coo qualquer uma das reivindi- caçSss la 7? caracterizado por a sequ§'ncia a partir do smino ácido contendo R_, ou R_/ a NHCCH.,) ser ácido 4<S)-affiino-5“ o o z s a·' -“•cic:lo“-hSKÍI-3<S)-hidra>;ipentanoico CACHPA) » 91« - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindi-cações I a 85 caracterizado por s ser Θ s E„ ser isobutila ou s ser 25 3 cu 4 e Rp ser í-imidazolíIa5 2—iraidasolilo? 4--ínorfolini-lo5 2~OKOpirrolidin-l-ilD9 2-piridilo5 2~piridil-N~óKÍdop 3—piri-di1o3 hidroKietilos acetilamino* 4—raeiilpiperazin—1-ilo* pipera-zin-l-ilo ou dimetilamino» Í0ã, ™ Processo de acordo com a reivindicação í? caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo consistindo emg cromani 1-4-aceti 1-tsn-Leu-ΑϋΗΡΑ isobutilamida? 2 5 3“di-hidro-“6“i»eti 1 ~3-o>íq-4H~1 * 4-ben20Mazina-4~acetil-Fert~Leu~ —ACHPA isobuti lainida5 131 -tíioxotiacromani 1 idsno-4-aceti 1 —Fen~Leu—ACHPA isobutilamida:, 131 -dioKotiacromani 1 -4-acetiI-Fen~Leu-ACHPA isobutilamida,, 6—ciano-2ri3“di—hidro—3—οκά—4H—1r, 4~benzojíazina—4—prcspanai 1—Fsn— .....Leu—ACHPA isobutilamida. #· >

1 içados5 formam um anel heterocic1ico nSo aromático com 7 membros ρ E está ausente ou ê CCH^>. ou CmO-L,). * em que n ê 1 a 4ξ Λ*. | | rii. 5 I i. A é - . . . -f -WHCO”j, -COO-s -8(0) em que r é I ou 2; ou § p ê ¢=: i ou 2 5 s è 9 s 1 ? 2 5 3 ou. 4 ? > J

q á 0 cu í| R_ é hidrogénio, C, , alquilo ou, quando A ê -Cbk»~n hidroKX§ r« i. ' w .·'«> R_ s R^. sSo indeqendentemente seleccionados de entre hidrogénio -Sl IJ ou um suhstituintej R.; ê CI-UE^ em que Ra â arilo ou heteroarilo substituído faculta-tivaosntei! R^ é CHR1rtlR, , em que R^ é hidrogénio ou meti lo © R,, é C., alquilo* C-^q cicloalquilo* arilo ou heteroarilo substituído facultsiivamente* ou R1 1 ê amino= slcanoilamino, 2-QKopir— rolidinilo* 2-OKopiperidinilo ou alcoKicarbonilaminoo é CH^R^ 0 ssn que R,0 é 01-Α alquilo, C-,._0 cicloalquilo ou feniloj R, s C1alquilo* cicloalquilo, um anel heterscic1ico saturado ou nlo saturado ligado através de carbono* hidroni* C.,_ alcoKi * C,_7 alcancilοκχ, amino* Ci_-f alcanoilamino* amino substituído par um cu dois grupos alquilo, C,^ alquilsul- fonilQj osrboKÍ? C1i-A ' alcoxicarbonilo, benzilotecarfeonilo, aminccarboni 1 o ou CH<NHR1^)C0oR1 n em que R17 ê hidrogénio ou C^__í alcanoilo s Riyi ê hidrogénio ou C.,^ alquilas ou (quando s é 2 a 4) Rá á um anel heteroc£c1ico saturado ou nlo saturado ligado através de asotaj s a linha tracejada representa uma ligação facultativa (quando E está presente)* caracierisado por compreender a reacçSo de um reagente com a fórmila <1X11 s

©m que R_* e R,_* sSo R„ a R«_ respectivaaiente ou grupos -ou átomos 3L U ^ Θ. íJ *" neles convertíveis? A“ está ausente ou representa um aiaino-ácido ou unidade dipepiídica apropriados| J é OH ou um grupo separável| a as restantes variáveis sao tal como foram definidas§ com um reagente com a fórmula Ra H - A2 - NHCHCH(CH2)p/6H\A(CH2)SR4 OH q (IV) A'"’ está ausente ou representa um amino-écido ou unidade dipepti-dica apropriados, de tal modo que A1 -*·- Aj‘~ é -NHCHRiCONHCHRc,CO-, e as restantes variáveis slo tal coma taram definidas? e em segui-da? se desejado ou necessário desprotecçâo (em A* cu A*-) dos produtos 5 e/ou conversão de Zi3 Z?« Ζ·ΐ;> 2ã ou em outros Z1?

2 ρ 3-d i~hidra~-3~OKa-4H-l g4-"bsnzotiaziria“4“prcpanoil~Fen“Leu--ftCHPA 1 sofcuti1amida? 2?3-di-hibro-1 ? 1 g3-~trioxo-4Hh-i „4-henzotiazina-4-prspanoil-Fsn- -Leu-ACHPA isobuti1amida 5 253-di“hidro-l .·, i g3-trioxo“-4H-Í ?4~b©nsotiazina~4“prcpânDil-Fsn--Leu-ACHPA 3---( í-imidazol 11) propilamida 5 2 9 3-diDKQ-1 =; 2 = 3 5 4--tetra~hidroqutinoxal ina-i-acsti 1 -F en-Lati-· ACHPA isobuti1amida5 è~iBOC-aminornsti i)-2g3-di-hidro-3~OKo-4H~ig4~henzoxazina~4“propa~ noi1-Fen-teu-ACHPA 3-íi-imidazolil}propilamidag i>™· Camincmeti 1 )~2?3-di-hidγο--3·-οκο-4Η-l ?4-“bsnsoKasina-4-propanoi 1 -F©n~i_au-ftCHPA 3~(i-imidazolil)propilamida5 3--( 1 g 2 ? 3 ? 4-tstra~hidroisoqiAinol in-2-i 1) propansi l -Fen-Lsu-ACKPft 3-<l-imidazolil>propilamida* 293-di-hidro-3-c;<o--4H-i g4-bsnzotiazina~2-acatil~Fan-Lsu~£CHPft 3-..( i-iinidasolil > propil amida s à-bsn z i1ox icarbcni I -2 g 3-d i -- hi dro-3-oxo~4H~i g4~faen£oxa2ina~-4~pro-panoil~F©n-Leu~ACHPA 3-< i-imidazolil)propilamidag £s“-carbo;;i-253-di~hidro-~3--oHO-4H-l s4-ben2oxasina--4~-propanDil-Fsn-•“L&u-ACHPA 3---( l-iraidazolil > propilamidag à~ (banziloxicarboniliitetil>—2 s3-di-hidro-3-oxD~4H·™·! 54“-heriZoxazina--4-propanoi1-Fen-Leu-ACHPA

3-Ci-imidazclil>propilamidag 99

é--· C carboximeti 1 > -2 s 3-d i -hid ro-3-oxo~4H-“ 1 ? 4-benzoxazina-”4-prapa-noil-Fsn-Leu-ACBPA 3·" Ci-iroidazol i 1 > propilamida 3 3 ? 4--d i -h i d ra~4~ox o~ 1 s5—bsn zotiazepina-5í2H) -propanoi 1 -Fen-Leu-.....ftCHPA 3-C i-imidazolil )propi!amida? 3; 4-di-hidro-l ? i ?4-trioxo~l ,5-benzotiazepina~5(2{Í)-propanoi 1-Fen~ -Leu-ACHPft 3-Cí-imidazolilJpropilamidsu ó-CBOC-aminometi1)-2,3-di-hidro~3-oxo-4H~i? 4-benza-tiazina-4-pra-panai1-Fen-Leu-ACHPA 3-Ci-imidazolil)propilaxida3 ó-Caminometi 1 > -2 5 3-tí i-h id γο-3-οκο-4Η- 1 s 4-benzotiazina-4-propa- noi I-Fen-Leu-ACHPA 3-C í-imidazolil) propilamida s ó-íaminometil) "293-d i-hid ro~i ? 153---trioKo~-4!4~--i % 4-benzotiâ2ina-4--propanoi1-Fen-Leu-ACHPA 3-Ci-iraidazolil>propilamida* lião — Processo para a preparação d® u® medicamento para utilização no tratamento da hipertensão=s caracierizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I> coma definido em qualquer uma das reivindicaçães i a i@ ou um seu sal farmaceuticamen te aceitável3 juntamente co® u® veiculo far maceutieamente aceitável„ Lisboas 4 de Junho de 19v@

J. PEREIRA DA CRUZ Agente tíicisl ds Preprfadade Industrial AUA VICTOR COKDQN, 10-A, 1.· 1200 LISBOA