ES2315887T3

ES2315887T3 - Nuevos derivados de tetrahidrocarbazol con efecto biologico mejorado y solubilidad mejorada como ligandos para receptores acoplados a la proteina g (gpcrs).

Info

Publication number: ES2315887T3
Application number: ES05764033T
Authority: ES
Inventors: Klaus Paulini; Matthias Gerlach; Eckhard Gunther; Emmanuel Polymeropoulos; Silke Baasner; Peter Schmidt; Ronald Kuhne; Arvid Soderhall
Original assignee: ATERNA ZENTARIS GmbH
Current assignee: ATERNA ZENTARIS GmbH
Priority date: 2004-07-14
Filing date: 2005-07-05
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2025-07-05
Also published as: AR050347A1; AU2005261930B2; US7375127B2; PL1765776T3; JP4746617B2; EP1995238A2; IL179067A0; US8067456B2; CY1110415T1; EP1765776B1; CN1997629A; HK1104295A1; CN1997629B; JP2008505947A; WO2006005484A1; US20080280965A1; CA2565850A1; SI1765776T1; BRPI0513209A; PT1765776E

Abstract

Nuevos compuestos de tetrahidrocarbazol de la fórmula general (I): ** ver fórmula** en la cual: X 1 significa S, X 2 y X 3, independientemente entre sí significan O o H 2 unido geminalmente, R 1 y R 2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por -H, radicales arilo, alquilo y aralquilo, los cuales eventualmente en el grupo alquilo y/o arilo están sustituidos con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN y O-alquilo, significando en especial R1 y R2 respectivamente un átomo de hidrógeno, R3 significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales están sustituidos eventualmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12'', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO 2-OR12, -O-SO 2-R12'', -SO 2-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12) (OR12''), -O-PO(NR12R12'') 2'', -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R12'', -O-CS-NR12R12'', -S-R12, -NR12R12'', -NH- CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-OR13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)NH2, R4, R5, R6 y R7 independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por H, -Hal, -CN, -CONH2, -COOH, -CF3, -O-alquilo, OCF3, -NO2 y radicales alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R9 significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, preferentemente un átomo de hidrógeno; R10 significa un átomo de hidrógeno o el radical -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, C(NH)-NHR11, -SO 2-R11 o -SO 2-NHR11; R11 significa un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales eventualmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -alquilo, CF3, -OCF3, -OH, -O-alquilo y -O-(CH2 CH2-O)n-CH3; R8 significa alquil(C1-C6)-arilo o alquil(C1-C5)-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con hasta tres sustituyentes, es decir con al menos uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -O-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-CO-R12, -O-CO- (CH 2CH 2-O) n-CH 3, -O-SO 2-OR12, -O-SO 2-R12, -O-PO(OR12)(OR12''), -O-PO(NR12)(R12'') 2, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12'' y -O-CS-NR12R12'', R 8 asume también los significados dados para R3; R12 y R12'' significan independientemente entre sí H o un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo o heteroarilo y preferentemente hidrógeno, R13 se selecciona de un grupo alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo o heteroarilo, o significa el grupo - (CH 2CH 2-O) n-CH 3; y n representa un número entero de 1 a 10, preferentemente 1 a 6; así como sales fisiológicamente inocuas del compuesto de las fórmula general (I), pudiendo obtenerse las sales por neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o, respectivamente, por neutralización de los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas, pudiendo presentarse el compuesto de la fórmula general (I), así como sus sales, en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros, en forma de los tautómeros, de sus solvatos e hidratos y sus formas polimorfas.

Description

Nuevos derivados de tetrahidrocarbazol con efecto biológico mejorado y solubilidad mejorada como ligandos para receptores acoplados a la proteína G (GPCRs).

La presente invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidrocarbazol con efecto biológico mejorado, biodisponibilidad oral mejorada y estabilidad metabólica mejorada, como ligandos de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), especialmente como ligandos del receptor de la hormona liberadora (releasinghormon) de la hormona luteinizante (receptor de LHRH), a su preparación, así como a su utilización en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados patológicos mediados por receptores acoplados a la proteína G en mamíferos y especialmente en el ser humano.

Fundamentos de la invención

El contenido de todas las publicaciones o fuentes comparables citadas en esta solicitud y a las que se hace referencia para explicar los fundamentos de la invención con el fin de su publicación, se hacen también objeto de la presente solicitud.

Los receptores acoplados a la proteína G representan una superfamilia de receptores asociados a la membrana celular que juegan un importante papel en numerosos episodios bioquímicos y patobioquímicos en mamíferos y especialmente en el ser humano. Todas las GPCRs constan de siete dominios alfa helicoidales hidrófugos transmembrana, los cuales están unidos entre sí por tres "loops" (lazos) intracelulares y tres extracelulares y disponen de una terminación amino extracelular y una terminación carboxi intracelular. En su transducción celular de señales participan una o varias proteínas G heterotrímeras. A través de ellas se transmiten y regulan estímulos fisiológicos polifacéticos tales como sensibilidad a la luz, al sabor y al olor, pero también procesos fundamentales como metabolismo, reproducción y desarrollo. Existen GPCRs para ligandos exógenos y endógenos. Como ligandos se identificaron, entre otros, hormonas peptídicas, aminas biogénicas, aminoácidos, nucleótidos, lípidos, Ca^{2+} y también protones; en este caso, un ligando puede activar diferentes receptores.

Según un estudio reciente, en el genoma humano se identificaron 367 secuencias de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) con ligandos endógenos, D. K. Vassilatis et al., PNAS 100(8), 4903-4908 (2003). De ellos, 284 pertenecen a la clase A, 50 a la clase B, 17 a la clase C y 11 a la clase F/S. A la clase A pertenecen, por ejemplo, el receptor de bombesina, el receptor de dopamina y el receptor de LHRH, y a la clase B el receptor de VIP y el de calcitonina. Para numerosos GPCRs no se conocen aún los ligandos naturales.

En virtud de su función, los GPCR's son adecuados como puntos de ataque para medicamentos para la terapia y prevención de un gran número de estados patológicos. Se especula que aproximadamente el 50% de los principios activos-diana conocidos hasta el momento son GPCRs [Y. Fang et al., DDT 8(16), 755-761 (2003)]. Así, los GPCR's juegan un importante papel en procesos patológicos tales como, por ejemplo, dolor (receptor opioide), asma (receptor de adrenalina \beta_{2}), migraña (receptor de serotonina 5-HT1B/1D), cáncer (receptor de LHRH), enfermedades cardiocirculatorias (receptor de angiotensina), perturbaciones metabólicas (receptor de GHS) o depresiones (receptor de serotonina 5-HT_{1a}), K. L. Pierce et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 639-650 (2002).

Informaciones generales acerca de los GPCRs se encuentran en http://www.gpcr.org.

La presente invención describe nuevos ligandos de GPCRs mejorados en general en cuanto a sus propiedades, actuando especialmente los compuestos puestos a punto por la invención como antagonistas del receptor de
LHRH.

El ligando natural de este receptor, la hormona peptídica LHRH, se sintetiza en células del hipotálamo y desde las neuronas del hipotálamo se transfieren de forma pulsátil al plexo capilar de la eminencia media. En la adenohipófisis se une la LHRH a los receptores de LHRH de las células gonadotrópicas y estimula determinadas proteínas G trímeras, las cuales impulsan una cascada de transducción de señales ramificada. Inicialmente tiene lugar una activación de la fosfolipasa C, A_{2} y/o D. Esto provoca una predisposición incrementada del segundo mensajero diacilglicerol e IP_{3}, seguido de una mobilización de Ca^{2+} a partir de depósitos (pools) intracelulares, así como una activación de diferentes proteínquinasas subordinadas. Finalmente se provoca una estimulación de la producción y liberación pulsativa, definida en el tiempo, de las gonadotropinas FSH y LH. Ambas hormonas se transportan a través de la circulación a los órganos-diana, testículos o, respectivamente, ovarios. Allí estimulan la producción y liberación de las correspondientes hormonas sexuales. En contracorriente existe un mecanismo complejo de retroacoplamiento, a través del cual la concentración de las hormonas sexuales formadas regula nuevamente la liberación de LH y FSH.

En el organismo masculino, LH se une a receptores de la membrana de las células Leydig y estimula la biosíntesis de testosterona. La FSH actúa a través de receptores específicos de las células de Sertoli y fomenta la producción de espermatozoides. En el organismo femenino, LH se une a los receptores de LH de las células Theca y activa la formación de enzimas sintetizantes de andrógenos. FSH estimula su proliferación a través de receptores de FSH en las células granulosas de determinados estadios del folículo. Los andrógenos formados se transforman en las células granulosas vecinas en los estrógenos estrona y estradiol.

Una serie de enfermedades que se caracterizan por tumoraciones benignas o malignas en tejidos dependen de la estimulación por las hormonas sexuales tales como testosterona o estradiol. Enfermedades de este clase, típicas del varón, son cáncer de próstata e hiperplasia benigna de próstata (BPH), así como en la mujer endometriosis, mioma uterino fibroide o, respectivamente, miomas de útero, pubertad precoz, hirsutismo y síndrome policístico ovárico, así como cáncer de mama, cáncer de matriz, cáncer de endometrio, cáncer de cuello de útero y cáncer de ovarios.

Desde su descubrimiento en 1971 por Schally et al., Science 173, 1036-1038 (1971) fueron sintetizados y ensayados más de 3000 productos sintéticos análogos a la LHRH natural. Desde hace muchos años se han introducido con éxito agonistas peptídicos tales como triptorelina y leuprolida en la terapia de enfermedades ginecológicas y cancerígenas. En general, los agonistas tienen la desventaja de que en la primera fase de su administración estimulan los receptores de LHRH y, así, a través de un incremento inicial del nivel de hormonas sexuales, conducen a efectos secundarios. Sólo después de una regulación a la baja del receptor de LHRH como consecuencia de esta sobreestimulación los superagonistas pueden desplegar su eficacia. Esto provoca una caída total de los niveles de hormonas sexuales y, con ello, a la castración farmacológica con todos sus síntomas clínicos. Esta desventaja va unida a la falta de posibilidad de ajustar de forma predeterminada el nivel de hormonas sexuales a través de la dosificación. Las enfermedades que no requieren la caída total de los niveles de hormonas sexuales a nivel de castración como, por ejemplo: tumores benignos en tejidos, no se pueden tratar de forma óptima para el paciente con un agonista.

Esto llevó al desarrollo de antagonistas peptídicos del receptor de LHRH, de los cuales, por ejemplo cetrorelix (cetrolida®) se introdujo con éxito para la estimulación ovárica controlada en el marco del tratamiento de la infertibilidad femenina. Los antagonistas inhiben el receptor LHRH inmediatamente y en función de la dosis y provocan, por consiguiente, una inmediata disminución de los niveles plasmáticos de testosterona o, respectivamente, estradiol y progesterona. No obstante, los antagonistas peptídicos son algo menos potentes que los agonistas y, por consiguiente, tienen que ser administrados en dosis más elevadas.

Una ojeada sobre las aplicaciones clínicas y el potencial de los agonistas y antagonistas de LHRH la ofrecen R. P. Millar et al., en British. Med. Bull. 56, 761-772 (2000) y R. E. Felberbaum et al., Mol. Cell. Endocrinology 166, 9-14 (2000), así como F. Haviv et al., en Integration of Pharmaceutical Discovery and Development: Case Studies, capítulo 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press, Nueva York (1998). Junto al tratamiento de enfermedades de tumores malignos y benignos, entran también en consideración como posibles aplicaciones la estimulación ovárica controlada en el marco de una inseminación artificial (fertilización in vitro), el control de la fertilidad (contracepción), así como la protección frente a efectos secundarios no deseados de una radioterapia o quimioterapia, el tratamiento de infecciones de HIV (SIDA) o de enfermedades neurológicas o neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Receptores de LHRH específicos no sólo se encontraron en células de la hipófisis, sino también en células de diferentes tumores, por ejemplo de mama y de ovarios. Estos receptores podrían mediar un efecto antiproliferativo directo de los antagonistas del receptor de LHRH sobre el tumor.

En el caso de los agonistas y antagonistas del receptor peptídico de LHRH se trata generalmente de decapéptidos, los cuales no son suficientemente biodisponibles para una administración oral. Se administran normalmente por vía subcutánea o intramuscular como soluciones inyectables o como formulaciones retardadas. Su administración va unida a molestias para el paciente por lo que puede afectar al cumplimiento terapéutico. Además de esto, la síntesis de decapéptidos es compleja y cara.

Por ello es razonable buscar antagonistas del recetor de LHRH, no peptídicos, los cuales junto a una elevada eficacia posean una estabilidad metabólica mejorada y puedan ser administrados por vía oral.

Estado de la técnica

En comparación con los agonistas o antagonistas peptídicos de los receptores de LHRH ningún compuesto no peptídico ha sido autorizado para una de las posibles indicaciones ni para su aplicación clínica. El presente estado de desarrollo en el sector de los agonistas y antagonistas peptídicos de los receptores de LHRH se expone en las sinopsis de Y. -F. Zhu et al., Expert Opin. Therap. Patents 14(2), 187-199 (2004), Y. -F. Zhu et al., Ann. Rep. Med. Chem. (39), 99-110 (2004), F. C. Tucci et al., Curr. Opin. Drug Discovery & Development 7(6), 832-847, (2004), R. E. Armer, Curr. Med. Chem. 11, 3017-3028 (2004) y M. V. Chengalvala et al., Curr. Med. Chem.- Anti-Cancer agents, 3, 399-410 (2003). En la publicación citada en primer lugar se encuentra un amplio listado de las memorias de patente publicadas que describen la síntesis y aplicación de antagonistas de receptores de LHRH de bajo peso molecular.

A los primeros ejemplos de antagonistas de receptores de LHRH no peptídicos pertenece la estructura de 4-oxotieno[2,3-b]piridina, la cual fue descrita por N. Cho et al., en J. Med. Chem. 41, 4190-4195 (1998). Estos compuestos como, por ejemplo, T-98475, tienen ciertamente una gran afinidad por los receptores, pero son muy poco solubles en agua y tienen una escasa biodisponibilidad. En base a esta estructura-guía se llevaron a cabo numerosos desarrollos posteriores, se pueden citar por ejemplo las publicaciones de las solicitudes de patente internacionales WO 95/28405, WO 96/24597, WO 97/14697 y WO 97/41126. La síntesis de tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-dionas como antagonistas de receptores de LHRH, disponibles por vía oral, se describe por S. Sasaki et al., en J. Med. Chem. 46, 113-124 (2003).

Nuevos 1-arilmetil-5-aril-6-metiluracilos se describen por Z. Guo et al., en J. Med. Chem. 47, 1259-1271 (2004). La preparación de N-[(hetero)arilmetil]benceno-sulfonamidas como potentes antagonistas de receptores de LHRH no peptídicos se publica en el documento WO 03/078398. En la solicitud de patente WO 02/11732 se describen pirrolidinas tricíclicas como antagonistas de receptores de LHRH. Piridin-4-onas sustituidas como antagonistas del receptor de LHRH se dan a conocer en el documento WO 03/13528, y 1,3,5-triazinas-2,4-6-trionas sustituidas, en el documento WO 03/11839.

Las síntesis y actividades biológicas de derivados de la eritromicina A con actividad antagonista del receptor de LHRH se describen por J. T. Randolph et al., en J. Med. Chem. 47(5), 1085-1097 (2004). Los derivados seleccionados muestran una eficacia oral sobre el nivel de LH en el modelo de la rata castrada.

En el documento WO 97/14682 se divulgan, por ejemplo, derivados de quinolina como antagonistas de LHRH no peptídicos.

2-arilindoles sustituidos se describen, entre otros, en los documentos WO 97/21435, WO 97/21703, WO 98/55116, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 00/04013 como antagonistas del receptor de LHRH. Aza-2-arilindoles correspondientemente sustituidos se reivindican como antagonistas de receptores de LHRGH, entre otros, en WO 99/51231, WO 99/51596, WO 00/53178 y WO 00/53602. No se dan a conocer datos biológicos o biofísicos ventajosos acerca de estos compuestos.

En la patente EP 0 679 642 B1 se describen compuestos heterocíclicos condensados como antagonistas de receptores de LHRH. Sin embargo, el cuerpo de base tetrahidrocarbazol no es objeto de la invención allí descrita.

Ácidos 1,2,3,4-tetrahidrocarbazolcarboxílicos se describen el la memoria de patente EP 0 239 306 B1 como antagonistas de la prostaglandina: no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. En la memoria de patente estadounidense US-3,970,757 se dan a conocer derivados de tetrahidrocarbazol como "agentes gástricos anti secretores". Sin embargo, para este tipo de estructura no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. En los documentos EP 603 432 B1 y respectivamente US 5,708,187 se describen derivados de tetrahidrocarbazol como agonistas de 5-HT1, entre otros, para el tratamiento de migraña. Pero no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. En el documento WO 2005/033099 A2 se describen derivados de tetrahidrocarbazol como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV. Pero no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. No se hace referencia alguna a un efecto antagonista del receptor de LHRH, y las estructuras dadas a conocer se diferencian de los compuestos de la presente invención. D. J. Davies et al., describen en J. Med. Chem. 41, 451-467 (1998) derivados de tetrahidrocarbazol con efecto agonístico y antagonístico sobre la melatonina. Pero no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. S. J. Shuttleworth et al., en Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 3037-3042 (2004) describe derivados de tetrahidrocarbazol como agonistas parciales del receptor de neuromedin B. Pero no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. R. Millet et al., describen en Letters in Peptide Science 6, 221-233 (1999) derivados de tetrahidrocarbazol como ligandos de NK_{1}/NK_{2}. Las estructuras divulgadas se diferencian de los compuestos de la presente invención. Aparte de esto, no se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH. La síntesis en fase sólida de 3-amino-3'-carboxitetrahidrocarbazoles se describe por Koppitz et al., THL 46(6), 911-914 (2005). No se describe ni se sugiere un efecto antagonista del receptor de LHRH.

Derivados de tetrahidrocarbazol como antagonistas peptidomiméticos del receptor de LHRH con buena afinidad al receptor se describen, por ejemplo, en WO 03/051837 (DE 101 64 564 A1). Las propiedades fisicoquímicas y metabólicas de estos compuestos no los hacen óptimamente adecuados para una forma de administración oral.

Una serie de publicaciones ofrecen una panorámica sobre el estado de desarrollo de antagonistas de neuroquinina. G. Giardina et al., IDrugs 6(8) 758-772 (2003) ofrecen una panorámica sobre la actual bibliografía de patentes. V. Leroy et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9(4), 735-746 (2000) y C. Swain et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 34, 51-60 (1999) describen el estado de desarrollo referente a antagonistas de receptores de neuroquinina, mientras que, por ejemplo, R.M. Navari et al., Cancer Investigation 22(4) 569-576 expone los resultados de estudios clínicos en los que se emplearon antagonistas de receptores de NK1 contra la emesis inducida por quimioterapia. R. G. Hill et al., describen en Pain, 523-530 (2003) antagonistas de receptores de neuroquinina como agentes analgésicos potenciales, mientras que A. von Sprecher et al., en IDrugs 1(1), 73-91 (1998) describen antagonistas de receptores de neuroquinina como principios activos potenciales para la terapia de inflamaciones y artritis reumatoide. R. Millet et al., en Letters in Peptide Science 6, 221-233 (1999) describen derivados de tetrahidrocarbazol como ligandos de NK_{1}/NK_{2}. Las estructuras divulgadas se diferencian de los compuestos de la presente
invención.

Objeto de la invención

La presente invención tiene por misión poner a disposición nuevos compuestos con biodisponibilidad oral mejorada y estabilidad metabólica mejorada, los cuales puedan ser empleados para el tratamiento de estados patológicos mediados por GPCRs en mamíferos y especialmente en el ser humano. Preferentemente, los nuevos compuestos deben desplegar su efecto biológico a través de una inhibición antagonista del receptor de LHRH. Los nuevos compuestos tienen que ser adecuados para que, en una dosificación aceptable para su administración y en una formulación oral, alcancen el efecto deseado en función de su dosis. Para ello es necesario que los nuevos compuestos puedan ser administrados en un medicamento como principios activos farmacológicamente activos en mamíferos o en el ser humano.

La misión de la invención se soluciona de manera sorprendente por la puesta a disposición de los nuevos derivados, mejorados, de tetrahidrocarbazol conformes a la siguiente fórmula general (I).

Descripción detallada de la invención

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de tetrahidrocarbazol de la fórmula general (I):

1

en la cual:

X_{1}: significa S,

X_{2} y X_{3} independientemente entre sí significan O o H_{2} unido geminalmente,

R_{1} y R_{2} independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por H, radicales arilo, alquilo y aralquilo, los cuales eventualmente en el grupo alquilo y/o arilo están sustituidos con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN y O-alquilo, significando en especial R_{1} y R_{2} respectivamente un átomo de hidrógeno,

R_{3}: significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales están sustituidos eventualmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-S_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -SO_{2}-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12) (OR12'), -O-PO(NR12R12')_{2'}, -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12, -NH-CO-OR13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)NH_{2},

R4, R5, R6 y R7 independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por H, -Hal, -CN, -CONH_{2},
-COOH, -CF_{3}, -O-alquilo, OCF_{3}, -NO_{2} y radicales alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;

R9: significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, preferentemente un átomo de hidrógeno;

R10: significa un átomo de hidrógeno o el radical -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, C(NH)-NHR11, -SO_{2}-R11 o -SO_{2}-NHR11;

R11: significa un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales eventualmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -alquilo, CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3};

R_{8}: significa alquil(C_{1}-C_{6})-arilo o alquil(C_{1}-C_{5})-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con hasta tres sustituyentes, es decir con al menos uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -O-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-CO-R12, -O-CO-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12)(R12')_{2}, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' y -O-CS-NR12R12';

\quad: R_{8} asume también los significados dados para R3.

R12 y R12' significan, independientemente entre sí, H o un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo o heteroarilo, preferentemente hidrógeno,

R13: se selecciona de un grupo alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo o heteroarilo, o significa el grupo -(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}; y

n: representa un número entero de 1 a 10, preferentemente 1 a 6.

Los conceptos indicados para la explicación de los compuestos de la fórmula general (1) tienen fundamentalmente los siguientes significados, siempre que en la descripción o en las reivindicaciones no se haya indicado otra
cosa:

La expresión "sustituido" significa que el correspondiente radical o grupo lleva uno o más sustituyentes. Siempre que un radical lleve varios sustituyentes y se presente una selección de diferentes sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no tienen que ser idénticos. La expresión "no sustituido" significa que el grupo respectivo no lleva sustituyentes. La expresión "eventualmente sustituido" significa que el respectivo grupo o bien no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. La expresión "sustituido con hasta tres sustituyentes" significa que el respectivo radical o grupo está sustituido por uno, o por dos o tres sustituyentes.

La expresión "átomo de halógeno" o "sustituyente halógeno" (Hal-) significa uno o eventualmente varios átomos de flúor (F, flúor), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) o Yodo (Y, yodo). Las denominaciones "dihalógeno", "trihalógeno" y "perhalógeno" significan dos, tres o, respectivamente, cuatro sustituyentes, pudiendo haberse elegido cada sustituyente, independientemente, del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa preferentemente un átomo de flúor o cloro.

La expresión "alquilo" en el sentido de esta invención abarca hidrocarburos acíclicos, saturados o parcialmente insaturados con C1-C12 átomos de carbono, que pueden ser lineales o ramificados. La expresión "alquilo" representa preferentemente cadenas de alquilo de 1 a 8, de particular preferencia 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, terc-pentilo, 2- o 3-metilpentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y octadienilo. Igualmente, la expresión "alquilo" representa un radical cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, preferentemente del grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{8}). Ejemplos de radicales cicloalquilo adecuados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctanodienilo, y otros. La expresión "alquilo" abarca, además, grupos cicloalquil-alquilo, siendo preferido el radical cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}). Ejemplos de ellos son ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexeniletilo. Así, la expresión alquilo(C_{1}-C_{4}) abarca al menos los siguientes grupos: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, propenilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y butenilo. Particularmente preferidos como alquilo(C_{1}-C_{4}) son iso-propilo, sec-butilo así como ciclopropilmetilo.

Este tipo de radicales alquilo se pueden presentar no sustituidos o eventualmente también sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o distintos, y estar unidos en cualquier o en varias posiciones arbitrarias y posibles del alquilo. En el caso de un radical alquilo sustituido una o varias veces con halógeno vale que la sustitución con átomos de flúor y/o cloro sea la preferida. Ejemplos de tales radicales son fluorometilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo.

"Arilo" designa sistemas de hidrocarburos aromáticos con 3 a 14, preferentemente 5 a 14 átomos de carbono, los cuales también pueden estar condensados con otros sistemas anulares saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Ejemplos de "arilo" son, entre otros, fenilo, naftilo y antracenilo, pero también indanilo, indenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; particularmente preferido en el marco de la presente invención es fenilo. Este tipo de radicales arilo se pueden presentar no sustituidos o eventualmente también sustituidos una o varias veces, siendo los sustituyentes iguales o diferentes y estar unidos en cualquier o en varias posiciones arbitrarias y posibles del arilo.

"Heteroarilo" designa un radical cíclico o aromático de 5, 6 o 7 miembros, el cual contiene al menos 1, eventualmente también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, preferentemente, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, siendo los heteroátomos iguales o distintos. El número de átomos de N se encuentra preferentemente entre 0 y 3, y el de los átomos de oxígeno y azufre entre 0 y 1. Además, el concepto "heteroarilo" abarca también sistemas en los cuales el heterociclo forma parte de un sistema bicíclico o policíclico, pudiendo tener lugar la unión del radical heteroarilo a los compuestos de la fórmula general (I) a través de cada miembro arbitrario y posible del anillo del radical heteroarilo. Ejemplos de "heteroarilo" son, entre otros, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Este tipo de radicales heteroarilo pueden estar no sustituidos o eventualmente sustituidos una o varias veces, siendo los sustituyentes iguales o diferentes y estar unidos en cualquier o en varias posiciones arbitrarias y posibles del heteroarilo.

"Arilalquilo" o "heteroarilalquilo" designan radicales en los cuales el radical arilo o, respectivamente, el radical heteroarilo está unido al compuesto de la fórmula general (I) a través de un grupo alquilo(C_{1}-C_{8}), presentando los grupos alquilo, arilo y heteroarilo los significados definidos anteriormente. Grupos "arilalquilo" preferidos son los radicales fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente los radicales bencilo o feniletilo.

Un "sistema anular" designa un sistema mono- o poli-cíclico de 3 a 14, preferentemente 5 o 6 a 14 átomos anulares, que exclusivamente pueden ser átomos de carbono. Pero el sistema anular puede contener también 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, especialmente nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El sistema anular puede ser saturado, una o varias veces insaturado o parcial o totalmente aromático, pudiendo estar unidos los anillos, en el caso de un sistema anular constituido al menos por dos anillos, de forma condensada, espiro o de otro modo.

Tal como se mencionó anteriormente en relación con la fórmula general (I), los compuestos conformes a la invención, puesto que presentan al menos un centro de asimetría, se pueden presentar en forma de sus racematos, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros. Las mezclas se pueden presentar en cualquier relación arbitraria de mezcladura de los estereoisómeros.

Son preferidos los compuestos de la fórmula general (I), los cuales en el átomo de carbono sustituido con -NH-CX_{3}- y -CX_{2}-NH- se presentan en configuración R, es decir que presentan la siguiente fórmula general (I-a):

2

Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula general (I), los cuales en el átomo de carbono sustituido con -NH-CX_{3}- y -CX_{2}-NH- se presentan en configuración R, en el átomo de carbono sustituido con -CX_{3}-NH-, -R8 y -NR9R10 se presentan en configuración S y en el átomo de carbono sustituido con -NH-CX_{2}-, -R3 y -CX_{1}-NR1R2 se presentan igualmente en configuración S, es decir que en estos centros estéricos tienen la configuración S que se presenta de forma natural en los correspondientes aminoácidos. Estos compuestos presentan la siguiente fórmula general (I-b):

3

Siempre que sea posible, los compuestos conformes a la invención se pueden presentar en forma de tautómeros.

Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención que presentan uno o más centros quirales y que aparecen en forma de racematos o como mezclas de diastereoisómeros se pueden separar, según métodos en sí conocidos, en sus isómeros ópticos puros, es decir enantiómeros o diastereoisómeros. La separación de los compuestos conformes a la invención o sus partes estructurales (aminoácidos) puede tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales, o por recristalización de un disolvente eventualmente ópticamente activo o utilizando un ácido o base ópticamente activo, o por formación de derivados con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y subsiguiente separación del radical.

En el caso en que los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención posean un grupo suficientemente básico, como por ejemplo una amina secundaria o terciaria, se transforman en sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Preferentemente, las sales farmacéuticamente inocuas de los compuestos conformes a las fórmulas generales (I, Ia y Ib), conformes a la invención, se forman con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensosulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido de uva, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocolínico, ácido glutámico y ácido aspártico. En el caso de las sales formadas se trata, entre otras, de hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, metanosulfonatos, tosilatos, carbonatos, hidrógenocarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos y glutaminatos. La estequiometría de las sales formadas de los compuestos conformes a la invención pueden ser en este caso múltiplos enteros o no enteros de uno.

Los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, en el caso de que contengan un grupo suficientemente ácido tal como, por ejemplo, el grupo carboxi, grupo ácido sulfónico, grupo ácido fosfórico o un grupo fenólico, pueden ser transformados en sus sales fisiológicamente inocuas con bases inorgánicas u orgánicas. Como bases inorgánicas entran en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y, como bases orgánicas, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas de los compuestos conformes a la invención pueden ser en este caso múltiplos enteros o no enteros de uno.

Igualmente, los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, se pueden presentar en forma de sus solvatos y especialmente hidratos, los cuales se pueden obtener, por ejemplo por cristalización a partir de un disolvente o de una solución acuosa. En este caso, con los compuestos conformes a la invención se pueden unir una, dos, tres o arbitrariamente muchas moléculas de solvato o de agua para dar solvatos e hidratos.

Se sabe que las sustancias químicas forman cuerpos sólidos que se presentan en diferentes estados de organización, que se designan como formas o modificaciones polimorfas. Las distintas modificaciones de una sustancia polimórfica se pueden diferenciar mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención se pueden presentar en diferentes formas polimorfas, pudiendo ser metaestables determinadas modificaciones. Todas estas formas polimórficas de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) han de considerarse como pertenecientes a la invención.

Igualmente, los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención se pueden presentar en forma de profármacos arbitrarios tales como, por ejemplo, ésteres, carbonatos o fosfatos, de los cuales sólo por metabolización se libera la forma verdaderamente activa biológicamente.

Es conocido, que sustancias químicas se transforman en el cuerpo en metabolitos, los cuales eventualmente pueden provocar igualmente el efecto biológico deseado - en ciertas circunstancias en forma aún más acusada.

De las tioamidas (X_{1} = S) se sabe, por ejemplo, (Casarett & Doull's "Toxicology, the Basic Science of Poisons", capítulo 6: Biotransformation of Xenobiotics, C. D. Klaassen Ed., McGraw-Hill 2001; D. M. Cayton, Biochem. Soc. Trans., 1978, 6 (1) 94-94), que también se pueden metabolizar a tioamida-S-óxidos. Estas sustancias son también accesibles por síntesis a partir de las correspondientes tioamidas por oxidación con peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) (J.R. Cashman et al., J. Org. Chem, 1982, 47 (24) 4645-4650). Así, el compuesto 68 se oxida, por ejemplo, a ((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida-S-óxido del ácido (R)-8-cloro-6-flúor-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico, y el compuesto 76 a ((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida-S-óxido del ácido (R)-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-8-trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico.

Los correspondientes metabolitos de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), especialmente con X_{1} = -S^{+}-O^{-}, han de considerarse como pertenecientes a la invención.

En este punto se ha de advertir que la denominación "ligando receptor" o "ligando" para los fines la presente invención debe designar al compuesto que de alguna manera se une a un receptor (en la presente invención el receptor es un receptor de GPCR, preferentemente un receptor de LHRH) y desencadena en este receptor bien sea una activación, inhibición y/u otro efecto lógico. La expresión "ligando" abarca por consiguiente agonistas, antagonistas, agonistas parciales/antagonistas parciales y demás ligandos que provocan en el ligando un efecto semejante al efecto de agonistas, antagonistas o agonistas parciales/antagonistas parciales. Preferentemente, los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención son antagonistas del receptor de LHRH (receptor de GnRH).

Compuestos preferidos de las fórmulas (I, Ia y Ib) en el marco de la presente invención se caracterizan porque X_{1} significa un átomo de S o S^{+}O^{-}, preferentemente un átomo de S, y R8 representa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales eventualmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13,
-O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -SO_{2}-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')_{2'}, -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH_{2}, teniendo R12, R12' y R13 los significados indicados anteriormente.

Compuestos también preferidos de las fórmulas (I, Ia y Ib) en el marco de la presente invención se caracterizan porque

R10: significa el radical -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO_{2}-R11 o -SO_{2}-NHR11;

R11: es un radical arilalquilo o heteroarilalquilo, el cual en el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -alquilo, CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}; y

R_{8}: significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, el cual está sustituido hasta con 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO_{2}-OR12, -SO_{2}-O-R12, -O-SO_{2}-R12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12 R12')_{2'}, -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)NH_{2}, teniendo R12, R12' y R13 los significados indicados anteriormente.

Compuestos también preferidos de las fórmulas (I, Ia y Ib) en el marco de la presente invención se caracterizan porque R8 significa o bien alquil(C_{1}-C_{6})-arilo o alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente con un sustituyente, seleccionado independientemente del grupo constituido por -O-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-CO-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-SO_{2}-OR12, O-SO_{2}-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12)(R12')_{2}, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' y -O-CS-NR12R12', teniendo R12, R12' y R13 los significados indicados anteriormente.

En una variante preferida de la presente invención, uno o preferentemente dos de los radicales R4, R5, R6 y R7, preferentemente R5 y R7 no son átomos de hidrógeno. Especialmente, los radicales R5 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por -H, -Hal, -CN, -CF_{3}, -O-alquilo y -OCF_{3} y significan preferentemente -H, -Hal o -CF_{3.} Se prefieren especialmente los compuestos en los que R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, R5 significa o bien -H o -Hal, y R7, independientemente de R5, o bien -Hal o -CF_{3}.

Compuestos también preferidos de las fórmulas (I, Ia y Ib) en el marco de la presente invención se caracterizan porque X_{2} y X_{3} significan respectivamente O.

En una variante preferida de la presente invención R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}).

Compuestos preferidos en el marco de la presente invención se caracterizan porque R1, R2, R9 y también R12 y R12', siempre que existan, significan respectivamente un átomo de hidrógeno.

También son preferidos los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), en los que R13 significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) o el grupo -(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}.

En compuestos preferidos de las fórmulas (I, Ia y Ib), R10 tiene el significado de -CO-R11, -CO-OR11 o R11, teniendo R11 los significados indicados anteriormente.

Además, se consideran preferidos los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), en los cuales R11 significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo eventualmente está sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, alquilo(C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O- alquilo(C_{1}-C_{4}) y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}.

En el marco de la presente invención, son especialmente interesantes los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), en las cuales

X_{1}: significa S o S^{+}-O^{-},

X_{2} y X_{3} significan respectivamente O,

R1 y R2 significan respectivamente un átomo de hidrógeno,

R3: significa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}),

R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno,

R5: significa o bien un átomo de hidrógeno o Hal,

R7: significa Hal o -CF_{3},

R9: significa un átomo de hidrógeno,

R10: significa el radical -CO-R11 o -CO-OR11 o el radical R11,

R11: significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo eventualmente está sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, alquilo(C_{1}-C_{4}), CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O- alquilo(C_{1}-C_{4}) y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, y

R8: significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, o el cual en el grupo fenilo está sustituido con un sustituyente, seleccionado del grupo constituido por -O-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-CO-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3} y -O-PO-(OR12)(OR12'), -O-CO-OR13,

\quad: R8 significa también un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}) o un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, en donde los radicales están sustituidos eventualmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH, -O-R13 y -NR-12R12';

R12, R12' significan, independientemente entre sí, H o un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), bencilo o feniletilo, preferentemente H;

R13: se selecciona de un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y fenilo, o significa el grupo -(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}CH_{3,} y significa preferentemente un radical bencilo o feniletilo, y

n: representa un número entero de 1 a 6, preferentemente 1 a 4.

Otros compuestos preferidos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención son aquellos en los que el radical X_{1} es un átomo de azufre.

Especialmente, los siguientes compuestos de las fórmulas generales (I) (I-a) o (I-b) han de considerarse como particularmente preferidos:

Compuestos en los que X_{1} significa S o S^{+}O^{-}, preferentemente S, R3 y R8 significan respectivamente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, R5 y R7 significan respectivamente Hal, o R5 significa un átomo de hidrógeno y R7 significa el grupo -CF_{3}, R10 significa el radical -CO-R11, R11 es un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -OCF_{3} y -OCH_{3}.

Compuestos en los que X_{1} significa S o S^{+}O^{-}, preferentemente S, R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, R5 y R7 significan respectivamente Hal, R10 significa el radical -CO-R11, R11 es un radical bencilo o feniletilo, que en el grupo fenilo está sustituido eventualmente con uno o dos átomos de -Hal, y R8 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), bencilo o feniletilo, en el cual el radical fenilo está sustituido eventualmente con -OH.

Compuestos en los que X_{1} significa S o S^{+}O^{-}, preferentemente S, R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, R5 y R7 significan respectivamente Hal, o R5 significa un átomo de hidrógeno y R7 significa el grupo -CF_{3,} R10 significa el radical -CO-R11 o -CO-OR11, R11 es un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo está sustituido eventualmente con uno o dos átomos de -Hal, y R8 significa un radical bencilo o feniletilo, en el cual el grupo fenilo está sustituido con un radical -O-PO(OH)_{2}.

Preferidos al máximo son los siguientes compuestos de la fórmula general (I):

Éster bencílico del ácido {(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (7),

Éster bencílico del ácido [(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-carbámico (10),

Éster bencílico del ácido [(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-(4-fosfono-oxi-fenil)-propil]-carbámico (12),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoilbutil)-amida del ácido (R-)-6,8-dicloro-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (13),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoilbutil)-amida del ácido (R-)-6,8-dicloro-3-[(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-4-(4-hidroxi-fenil)butirilamino]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (14),

Feniléster del ácido mono (4-{(S)-3-[(R)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-propil}-fosfórico (15),

Éster bencílico del ácido {(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-[4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenil]-propil}-carbámico (24),

Éster bencílico del ácido {(S)-1-[(R-)-8-cloro-6-flúor-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (25),

2-flúor-benciléster del ácido {(S)-1-[(R-)-8-cloro-6-flúor-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (41),

3-flúor-benciléster del ácido {(S)-1-[(R-)-8-cloro-6-flúor-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (42),

2-flúor-benciléster del ácido [(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-carbámico (43),

3-flúor-benciléster del ácido [(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-carbámico (45),

4-flúor-benciléster del ácido {(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (57),

4-flúor-benciléster del ácido {(S)-1-[(R-)-8-cloro-6-flúor-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (60),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-3-{(S)-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-
metil-pentanoilamino}-6-flúor-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (62),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-6-flúor-3-{(S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (65),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-3-{(S)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-
metil-pentanoilamino}-6-flúor-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (66),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-6-flúor-3-{(S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (67),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-6-flúor-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (68),

((S)-2-ciclopropil-1-tiocarbamoil-etil)-amida del ácido (R-)-3-{(S)-2-[2-(2-fluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-
pentanoilamino}-8-triflúorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (70),

((S)-2-ciclopropil-1-tiocarbamoil-etil)-amida del ácido (R-)-3-{(S)-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-8-triflúorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (71),

((S)-2-ciclopropil-1-tiocarbamoil-etil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-6-flúor-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (72),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-3-{(S)-2-[2-(2,6-difluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pen-
tanoilamino}-8-trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (73),

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-penta-
noilamino}-8-trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (76),

((S)-2-ciclopropil-1-tiocarbamoil-etil)-amida del ácido (R-)-8-cloro-3-{(S)-2-[2-(2,6-difluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-6-flúor-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (77).

En este caso son particularmente muy preferidos los compuestos 7, 12, 13, 14, 15, 45, 60, 62, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 73 y 76.

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Los nuevos derivados de tetrahidrocarbazol de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, son ligandos de GPCRs. Por consiguiente, los compuestos conformes a la invención anteriormente citados son adecuados para el tratamiento y la profiláxis de estados patológicos mediados por un GPCR, respectivamente de estados patológicos que se pueden influir por modulación de este receptor y ser tratados así. Los compuestos conformes a la invención se pueden emplear especialmente para la inhibición, es decir como antagonistas del receptor de LHRH o de receptores de la familia de las neuroquininas, especialmente de los receptores de NK_{1} y/o NK_{2} y, por consiguiente, son adecuados para el tratamiento, por ejemplo de enfermedades tumorales benignas y malignas, para el tratamiento y prevención de náuseas y vómitos, por ejemplo como consecuencia de una quimoterapia emetógena, para el tratamiento de dolores, inflamaciones así como de cuadros patológicos reumáticos y artríticos, en el control de la fertilidad masculina, en la terapia hormonal, en la terapia hormonal sustitutiva y para el tratamiento y/o control de la subinfertilidad o la infertibilidad femenina.

En el control de la fertilidad masculina los compuestos conformes a la invención provocan una reducción de la espermatogénesis. Preferentemente tiene lugar una administración combinada con andrógenos, por ejemplo testosterona o derivados de testosterona, tales como ésteres de testosterona. La administración de derivados de testosterona puede tener lugar en este caso por inyección, por ejemplo por inyección intramuscular retardada.

También en la terapia hormonal femenina, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades benignas dependientes de hormonas tales como endometriosis, fibromas uterinos, mioma uterino (leiomioma uterino), hiperplasia de endometrio, dismenorrea, y hemorragias de útero disfuncionales (menorragia, metroragia) se pueden emplear los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, eventualmente en combinación con otras hormonas, por ejemplo estrógenos y/o progestinas. Son particularmente preferidas las combinaciones de antagonistas del receptor de LHRH conformes a la invención y agonistas parciales de estrógenos selectivos de los tejidos, como
Raloxifen®.

Además, los compuestos conformes a la invención se pueden emplear en la terapia hormonal sustitutiva, por ejemplo para el tratamiento de los sofocos.

Además de esto, los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, se pueden emplear en el control de la fertilidad femenina, por ejemplo por desconexión del ciclo hormonal endógeno para la inducción controlada de la ovulación ("COS = controlled ovarien stimulation") y para el tratamiento de la esterilidad en el marco de las técnicas de reproducción artificial tal como "la fertilización in vitro" ("IVF").

Por otra parte, los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, son también indicados para la contracepción en mujeres. Así, un antagonista del receptor de LHRH conforme a la invención se puede administrar los días 1 a 15 del ciclo femenino junto con estrógeno, preferentemente con cantidades muy pequeñas de estrógeno. En los días 16 a 21 del ciclo terapéutico se añade progestagen a la combinación de estrógeno y antagonista del receptor de LHRH. El antagonista del receptor de LHRH conforme a la invención se puede administrar de forma continua durante todo el ciclo. De esta manera se puede conseguir una disminución de las dosis hormonales y, por consiguiente, una disminución de los efectos secundarios debidos a niveles hormonales no fisiológicos. Además, se pueden conseguir efectos favorables en mujeres que padecen de síndrome del ovario poliquístico y enfermedades dependientes de andrógenos tales como acné, seborrea e hirsutismo. También cabe esperar un mejor control del ciclo frente a los métodos de administración utilizados hasta ahora.

Otras indicaciones son hiperplasia benigna de próstata (HBP), protección de las gónadas en caso de quimioterapia, perturbaciones de desarrollo en edades tempranas, por ejemplo pubertad precoz, el tratamiento de infecciones por VIH, respectivamente SIDA y de enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, ARC (AIDS related complex), sarcoma de Kaposi, tumores originarios del cerebro y/o del sistema nervioso y/o de las meninges (véase documento WO 99/01764), demencia y enfermedad de Alzheimer.

Finalmente, los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, se pueden emplear también para el tratamiento de enfermedades tumorales malignas dependientes de hormonas, tales como cáncer premenopausal de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer de cuello de útero y cáncer de endometrio, reprimiendo las hormonas sexuales esteroideas endógenas y, además, son también adecuadas para el tratamiento y la profilaxis de náuseas y vómitos, por ejemplo como consecuencia de una quimioterapia emetógena, o para el tratamiento de dolores, inflamaciones, así como cuadros patológicos reumáticos y artríticos.

Los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, son adecuados, como ligandos de GPCR, especialmente como antagonistas del receptor de LHRH o antagonistas de los receptores de la familia de las neuroquininas, para el tratamiento de los estados patológicos anteriormente expuestos para su administración a mamíferos y especialmente a personas, sin embargo también para fines medicoveterinarios, por ejemplo en animales domésticos y animales útiles, pero también en animales
salvajes.

La administración puede tener lugar de manera conocida, por ejemplo por vía oral o no oral, especialmente tópica, rectal; intravaginal, nasal o por inyecciones o implantes. Se prefiere la administración oral.

Los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención se llevan a una forma administrable y, eventualmente, se mezclan con excipientes o diluyentes farmacéuticamente inocuos. Excipientes y coadyuvantes adecuados se describen, por ejemplo, en Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, vol. 4, (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), 918 y sig.; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 y sig.; Dr. H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971.

La administración oral puede tener lugar, por ejemplo, en forma sólida como comprimido, cápsula, cápsula de gelatina, gragea, granulado o polvo, pero también en forma de una solución bebible. Para la administración oral, los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, se pueden combinar con excipientes y coadyuvantes fisiológicamente inocuos conocidos y habitualmente utilizados tales como goma arábiga, talco, almidón, azúcar como, por ejemplo, manita, metilcelulosa, lactosa, gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, ciclodextrinas, excipientes acuosos o no acuosos, diluyentes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservantes y saborizantes (por ejemplo aceites etéricos). Los compuestos conformes a la invención se pueden encontrar también dispersos en una composición de micropartículas, por ejemplo
nanopartículas.

La administración no oral se puede efectuar, por ejemplo, por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular de soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas estériles, por medio de implantes o por pomadas, cremas o supositorios. Eventualmente, la administración puede tener lugar también como forma retardada. Los implantes pueden contener materiales inertes, por ejemplo polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas tales como goma de silicona. Una administración intravaginal puede tener lugar por ejemplo mediante anillos vaginales. Una administración intrauterina puede tener lugar mediante diafragmas u otros dispositivos intrauterinos adecuados. Además de esto, también se ha previsto una administración transdermal, especialmente mediante una formulación especialmente adecuada para ello y/o de un medio adecuado tal como, por ejemplo, un parche.

Tal como ya se ha mencionado anteriormente, los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención se pueden combinar con otros principios activos farmacéuticos. En el marco de una terapia combinada los componentes eficaces individuales se pueden administrar simultáneamente o por separado, y ciertamente por la misma vía (por ejemplo oral) o por vías separadas (por ejemplo oral y como inyección). Se pueden presentar o, respectivamente, administrar en cantidades iguales o diferentes en una dosis unitaria. Se puede aplicar también un determinado régimen de dosificación, siempre que ello parezca conveniente. De esta manera se pueden combinar también varios de los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención.

La dosificación puede variar en un amplio margen, según el tipo de indicación, la gravedad de la enfermedad, el tipo de administración, la edad, sexo, peso corporal y sensibilidad del sujeto a tratar. Corresponde a las facultades de un profesional determinar una "cantidad farmacológicamente eficaz" de la composición farmacéutica combinada. La administración se puede hacer en una sola dosis o en varias dosificaciones separadas.

Una dosis unitaria adecuada es, por ejemplo, 0,001 mg a 100 mg de principio activo, es decir de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención y, eventualmente, de otro principio activo, por kg de peso corporal de un paciente.

Según esto, en otro aspecto de la presente invención, también las composiciones farmacéuticas como fueron descritas anteriormente, que comprenden uno o varios de los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, así como eventualmente los excipientes y/o coadyuvante farmacéuticamente inocuos son también abarcados por la presente invención. Composiciones farmacéuticas preferidas y particularmente preferidas son aquellas que abarcan al menos uno de los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, preferidos o particularmente preferidos, antes citados, especialmente al menos uno de los compuestos 7 a 77 citados anteriormente por su nombre, siendo muy especialmente preferidos los compuestos 7, 12, 13, 14, 15, 45, 60, 62, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 73 y 76. En las composiciones farmacéuticas conformes a la presente invención, junto al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), tal como se definieron anteriormente, se pueden presentar también otros principios activos farmacéuticos, como ya se ha mencionado anteriormente con más detalle.

En las composiciones farmacéuticas conformes a la invención, al menos uno de los nuevos compuestos (I) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, se encuentra en una cantidad farmacológicamente activa, preferentemente en una dosis unitaria, por ejemplo de la dosis unitaria citada anteriormente, y ciertamente en una forma de administración que permite una administración oral.

Además de esto, en otro aspecto más, la presente invención pone a disposición compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) tal como se definieron anteriormente para su utilización como medicamento. Como ya se ha mencionado antes, los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) actúan como ligandos de GPCR, especialmente como antagonistas del receptor de LHRH y, por consiguiente, son particularmente adecuados para su utilización como medicamento. Los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención para su utilización como medicamento se han previsto preferentemente para la administración, el tratamiento o la mejora de las indicaciones médicas anteriormente citadas y, respectivamente, para la contracepción.

Compuestos preferidos de tetrahidrocarbazol conforme a la invención de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), tal como se definieron anteriormente, para su utilización como medicamento son de nuevo aquellos compuestos que anteriormente fueron designados como compuestos preferidos y particularmente preferidos, especialmente los compuestos preferidos conforme a la invención 7 a 77, citados anteriormente por su nombre, así como los compuestos conformes a la invención citados en los ejemplos, siempre que no hayan sido abarcados ya por éstos.

En lo referente a las composiciones farmacéuticas que abarcan los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, así como en lo referente a la utilización de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención como medicamentos, en cuanto a posibilidades de utilización y administración se remite a lo ya dicho en relación a la propia utilización de los nuevos compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención.

En otro aspecto, la presente invención pone también a disposición la utilización de al menos uno de los compuestos de tetrahidrocarbazol de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, tal como se definieron anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por GPCR, tratándose preferentemente, en el caso del receptor de GPCR, del receptor LHRH, y en donde los compuestos conformes a la invención actúan preferentemente como antagonistas del receptor de LHRH.

Según esto, la presente invención pone a disposición, en otro aspecto más, la utilización de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conforme a la invención, tal como se definieron anteriormente, o de una correspondiente composición farmacéutica, para la preparación de un medicamento que actúa como antagonista del receptor de LHRH, preferentemente para el tratamiento de enfermedades tumorales benignas y malignas, para el control de la fertilidad masculina, para terapia hormonal, para la terapia hormonal sustitutiva, para la estimulación ovárica controlada en el marco de una inseminación artificial (fertilización in vitro), para el tratamiento y/o control de la subinfertilidad e infertilidad femenina y para la contracepción femenina. La terapia hormonal abarca en este caso, entre otros, el tratamiento de la endometriosis, leiomiomas de útero, fibromas uterinos, así como la hiperplasia benigna de próstata (HBP). En lo referente a otras indicaciones, así como a explicaciones respecto a las indicaciones que afectan el aspecto actual de la presente invención, se remite a las explicaciones efectuadas anteriormente referentes al primer aspecto de la presente invención, es decir a los propios compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, así como a las explicaciones allí realizadas.

Los compuestos conformes a la invención no sólo están indicados para el tratamiento y, respectivamente, terapia de los citados estados patológicos, sino que en igual medida para la prevención o profilaxis, así como para la mejora (por ejemplo por represión de los síntomas) de estos estados patológicos o enfermedades.

En otro aspecto más, la presente invención pone a disposición la utilización de un compuesto (I) conforme a la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales benignas y malignas, así como para el tratamiento hormonal. Compuestos preferidos y particularmente preferidos conforme a la invención para esta utilización son aquellos compuestos que ya al principio fueron citados como propios compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), preferidos o particularmente preferidos conforme a la invención, y que fueron nombrados tal como se definieron anteriormente. Compuestos muy particularmente preferidos son también aquí los compuestos 7 a 77 citados anteriormente por su nombre.

Igualmente, la presente invención pone a disposición un procedimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos mediados por GPCR, caracterizándose el procedimiento por la utilización de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), conforme a la invención o de una correspondiente composición farmacéutica. Las explicaciones dadas anteriormente en relación a los compuestos preferidos y particularmente preferidos conforme a la invención, así como a los estados patológicos especiales que pueden ser tratados, prevenidos o aligerados por el agente farmacéutico que se prepara utilizando los compuestos conformes a la invención, también han de ser tenidos en cuenta bajo este aspecto de la presente invención.

Aparte de esto, la presente invención pone a disposición un procedimiento para el control de la fertilidad masculina o para la contracepción femenina, el cual abarca la administración de una cantidad eficaz para el control de la fertilidad masculina o para la contracepción femenina de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), conforme a la invención, eventualmente en combinación con otro principio activo, a un sujeto, preferentemente un mamífero y de modo particularmente preferido, una persona. Las explicaciones dadas anteriormente en relación a otros aspectos de la presente invención referentes a compuestos preferidos y particularmente preferidos conforme a la invención, así como las explicaciones referentes a dosificación, administración, etc. pueden aplicarse aquí del mismo
modo.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de estados patológicos mediados por GPCR. El procedimiento abarca la administración de al menos un compuesto (I) conforme a la invención, tal como se definieron anteriormente, en una cantidad farmacéuticamente eficaz a un mamífero y especialmente a una persona, que requieran un tratamiento de este tipo. Como ya se ha explicado anteriormente en relación a los nuevos compuestos (I) conformes a la invención, así como a las composiciones farmacéuticas conformes a la invención, corresponde a los conocimientos del experto el determinar una cantidad farmacéuticamente eficaz, en función de las exigencias especiales del caso aislado. La forma de administración preferida es la administración oral. También se ha previsto, administrar uno o varios de los compuestos (I) conformes a la invención en combinación con al menos otro principio activo, como ya se ha explicado antes. Las explicaciones dadas en relación a los anteriores aspectos de la presente invención referentes a compuestos preferidos y particularmente preferidos, así como a los estados patológicos especiales que se pueden tratar, aligerar o prevenir, se aplican también al procedimiento terapéutico aquí citado. Compuestos particularmente preferidos son también bajo este aspecto los compuestos 7 a 77.

Aparte de esto, la presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de GPCR, especialmente del receptor de LHRH o de un receptor de la familia de las neuroquininas, en un paciente, la cual abarca la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), tal como se definieron anteriormente, eventualmente en combinación con otro principio activo como se ha definido anteriormente, a un paciente (mamífero y especialmente una persona) que requieran un tratamiento de este tipo.

Los compuestos preferidos y particularmente preferidos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib), conformes a la invención son de nuevo idénticos a los compuestos preferidos y particularmente preferidos citados anteriormente en relación a los demás aspectos de la presente invención, especialmente a los compuestos 7 a 77. También las explicaciones anteriores referentes a los estos patológicos que pueden ser tratados por administración de los compuestos conformes a la invención, preferentemente por su efecto antagonista del receptor de LHRH, se pueden aplicar al procedimiento terapéutico conforme a la invención, aquí descrito.

Los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención tal como se definieron anteriormente se pueden preparar, por ejemplo, de la siguiente manera:

Por un lado, los compuestos conformes a la invención se pueden sintetizar de manera que se prepara la estructura central, esquematizada, del tetrahidrocarbazol

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conteniendo esta estructura de tetrahidrocarbazol, eventualmente protegido, los sustituyentes R_{4} a R_{7} - eventualmente como etapas previas o en forma protegida.

La estructura central del tetrahidrocarbazol se puede obtener por una síntesis indólica de Fischer, en sí conocida. Para ello, un derivado de ciclohexanona adecuadamente sustituido y provisto eventualmente de grupos protectores se condensa con el derivado de fenilhidrazina respectivamente deseado, igualmente sustituido adecuadamente y provisto eventualmente de grupos protectores (por ejemplo según Britten & Lockwood, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 1824 o según Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240). La estructura de ciclohexano está sustituida en la posición 4,4' con los radicales -COOH y -NH_{2} o, respectivamente, eventualmente por sus precursores (protegidos). La estructura de fenilhidrazina está sustituida eventualmente con los radicales R^{4} a R^{7}. Los derivados de fenilhidrazina no comerciales se pueden preparar por procedimientos conocidos por el experto en la materia. Los isómeros de posición que se forman eventualmente en la condensación del derivado de ciclohexanona y el derivado de fenilhidrazina se pueden separar por métodos cromatográficos tales como, por ejemplo, HPLC.

Los radicales R_{10}R_{9}NCHR_{8}CX_{3}NH- y R_{1}R_{2}NCX_{1}CHR_{3}NHCX_{2}- se pueden introducir y modificar fundamentalmente de diferente manera según su tipo, conforme a procedimientos conocidos por el experto, tal como se indica, por ejemplo, en el documento WO 03/051837 con ayuda de ejemplos y explicaciones generales.

Otro procedimiento para la síntesis de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención es el siguiente:

Primero se forma una estructura tripeptídica de base mediante el acoplamiento de tres aminoácidos adecuados, conteniendo el primer aminoácido AS^{1}, como cadena lateral, el radical R3, y el tercer aminoácido AS^{3}, como cadena lateral, el radical R8 o, respectivamente, un precursor de R8, mientras que el aminoácido del "medio" AS^{2} es el ácido 3-amino-2,3-4-9-tetrahidro-1-H-carbazol-3-carboxílico (abreviadamente Thc). La estructura de base de Thc, según el modelo de sustitución del compuesto resultante, deseado conforme a la invención, puede estar sustituida de forma correspondiente con los radicales R4 a R7, eventualmente en forma de sus precursores o en forma protegida. El acoplamiento peptídico se puede llevar a cabo, por ejemplo, según el procedimiento conocido por el experto, en fase sólida o en fase líquida. A continuación, se pueden efectuar modificaciones del modelo de sustitución tales como la "desprotección" de determinados radicales.

El siguiente esquema representa el acoplamiento de los aminoácidos, por ejemplo a la fase sólida:

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en donde R* significa -CO-O-bencilo (es decir Z) o un grupo protector cualquiera, por ejemplo Fmoc, en donde R8* significa alquil(C_{1}-C_{6})-arilo o alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con hasta tres, preferentemente con un grupo OH, o R8* - de forma correspondiente a las definiciones dadas para R8 - puede tener el significado de R3.

A continuación, este procedimiento se ilustra más exactamente con el ejemplo de la síntesis en fase sólida y fase líquida, así como con los ejemplos concretos 7 a 77.

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Prescripciones generales de síntesis de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención

La síntesis de los compuestos conformes a las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención tiene lugar, o bien por síntesis convencional en solución o bien total o parcialmente en fase sólida.

AV 1A Síntesis en fase sólida de peptidomiméticos de LHRH

Las síntesis concretas de los compuestos indicados en los ejemplos tienen lugar en fase sólida con el Sintetizador semiautomático SP 650 (razón social Labortec). El programa estándar se muestra en la siguiente Tabla 1:

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TABLA 1 Programa para el Sintetizador SP 650 (razón social Labortec)

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La escisión del grupo protector Fmoc se efectúa en este caso con piperidina al 20% y DBU al 1% en DMF durante 5 minutos. El proceso se repite un total de tres veces durante 5 minutos cada vez.

Como soluciones de lavado se emplean DMF y 2-propanol.

El acoplamiento del primer aminoácido-Fmoc se efectúa con HOBt y DIC en DCM y DMF (v/v=1:1).

Para el acoplamiento de los demás aminoácidos-Fmoc se trabaja con HATU y HOAt (solución 0,5 M en DMF) en presencia de DIPEA.

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AV 1Aa Acoplamiento del primer aminoácido AS^{1} (síntesis de la resina Fmoc- AS^{1}-)

Tratar previamente según el programa del sintetizador 1 mmol de resina-Fmoc (Fmoc-2,4-dimetoxi-4'-(carboxi-
metiloxi)-benzhidrilamina) unida a resina de poliestireno sustituido con aminometilo (200 - 400 mesh; 0,55 mmol/g], escindir el grupo protector Fmoc, añadir 1 mmol de aminoácido Fmoc-AS^{1} (Fmoc-NH-CHR3-COOH), 2 mmol de HOBt en DCM y DMF (v/v=1:1) y 3 mmol de DIC, agitar 3 h a TA y lavar a continuación según el programa.

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AV 1Ab Acoplamiento del segundo aminoácido AS^{2} (síntesis de la resina-Fmoc- AS^{2}- AS^{1})

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina-AS^{1}- Fmoc, añadir 2 mmol del aminoácido Fmoc-AS^{2}- (Fmoc-Thc-OH), 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0,5 m en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar 4-6 h a TA. Controlar el valor del pH durante la reacción y por adición de DIPEA ajustar a pH 8-9. Finalizado el acoplamiento, etapas de lavado según programa.

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AV 1Ac Acoplamiento del tercer aminoácido AS^{3} (síntesis de resina-Z-AS^{3}-AS^{2}- AS^{1})

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina-Fmoc-AS^{2}-AS^{1}, añadir 2 mmol de Z-aminoácido Z-AS^{3} (bencil-O-CO-NH-CHR8*-COOH), 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0,5 m en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar 4-6 h a TA. Controlar el valor del pH durante la reacción y por adición de DIPEA ajustar a pH 8-9. Finalizado el acoplamiento, etapas de lavado según programa.

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AV 1Ad Acoplamiento del tercer aminoácido AS^{3} (síntesis de la resina-Fmoc-AS^{3}- AS^{2}- AS^{1})

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina Fmoc-AS^{2}-AS^{1}, añadir 2 mmol del Fmoc-aminoácido AS^{3} (Fmoc-NH-CHR8*-COOH), 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0,5 M en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar 4-6 h a TA. Controlar el valor del pH durante la reacción y por adición de DIPEA ajustar a pH 8-9. Finalizado el acoplamiento, etapas de lavado según programa.

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AV 1Ae Modificación de la resina-Fmoc-AS^{3}- AS^{2}- AS^{1}: introducción de un radical Z en posición final (reacción con Z-Cl)

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina Fmoc- AS^{3}-AS^{2}-AS^{1}, añadir 2 mmol de Z-cloruro, 4 mmol de DIPEA y cantidades catalíticas de DMAP, agitar 3 h y, después, etapas de lavado según programa.

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AV 1Af Introducción de un radical R10 en posición final, si R10 representa -CO-R11 - reacción con R11-COOH

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina-Fmoc-AS^{3}-AS^{2}-AS^{1}, añadir 3 mmol del ácido carboxílico R11-COOH, 3 mmol de HOBt y 4 mmol de DIC, agitar 3 h y después, etapas de lavado según programa.

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AV 1Ag Introducción de un radical R10 en posición final, si R10 representa -CO-R11, así como eventuales modificaciones de R8* a R8 - reacción con R-OSu

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina-Fmoc-AS^{3}-AS^{2}-AS^{1}, añadir 3 mmol de R11-OSu, 5 mmol de DIPEA y cantidades catalíticas de DMAP, agitar 3 h y a continuación, lavar según programa. Siempre que R8* presente un grupo OH libre, se puede producir la reacción de este grupo OH a -O-CO-O-R13, siendo entonces R11 y R13 radicales idénticos.

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AV 1Ah Introducción de un radical R10 en posición final, si R10 representa -R11, - reacción con yoduro-R10 (R10-I)

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina-Fmoc-AS^{3}-AS^{2}-AS^{1}, 1 mmol de R10-I, 3 mmol de hidrógenocarbonato de sodio, agitar 3 h y a continuación, lavar según programa.

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AV 1Ba Introducción del radical ácido fosfórico en el grupo OH de, por ejemplo, hTyr en la cadena lateral R8*

Lavar 2 veces 1 mmol de resina-R10-AS^{3}-AS^{2}-AS^{1} con DCM, suspender en DCM, añadir 2 mmol de cloruro de ácido-bis-(dimetilamido)-fosfórico, 2 mmol de DMAP y 3 mmol de DBU o DIPEA y agitar 4-6 h a la TA y, a continuación, lavar según programa.

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AV 1Bb Introducción de Fmoc-Tyr-(PO(OBzl)-OH)-OH

Tratar previamente según el programa 1 mmol de resina-Fmoc-AS^{2}-AS^{1}, 2 mmol de Fmoc-Tyr-(PO(OBzl)-OH)-OH, 2 mmol de HATU, 2 mmol de HOAt (solución 0,5 M en DMF) y 5 mmol de DIPEA y agitar 3 h a la TA. Controlar el valor del pH durante la reacción y por adición de DIPEA ajustar a pH 8-9. Finalizado el acoplamiento, etapas de lavado según programa.

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AV 2 Síntesis de tioamidas en la fase sólida

La síntesis se efectúa apoyándose en, por ejemplo, H. Takuta et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4812 y Majer et al., Biochem & Biophys. Res. Commun. 1988, 150, 1017:

El primer acoplamiento se efectúa según AV 1 Aa.

El paso de la carboxamida a la tioamida se efectúa con el reactivo Lawesson, de la siguiente manera: agitar 1 mmol de resina-Fmoc-AS y 2-4 mmol de reactivo de Lawesson en 20 ml de tolueno anhidro durante 7 h a 90-100ºC de temperatura del baño, filtrar con succión la resina y lavar sobre el filtro de succión 5 veces con DCM y MeOH caliente.

El subsiguiente acoplamiento del segundo y tercer aminoácido tiene lugar conforme a las prescripciones AV 1Ab-g y AV 1B.

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AV 3A Escisión de la carboxamida de la resina

Antes de la escisión la resina peptídica se seca a vacío a máximo 40ºC. Normalmente, por cada gramo de péptido se utilizan 10-15 ml de solución de escisión.

Para ello, 1 mmol de resina peptídica en una mezcla de 0,5 ml de agua y 15 ml de TFA se agitan 2 h a 40ºC de temperatura del baño. La resina se filtra con succión, se lava con un poco de TFA y la solución de TFA resultante se concentra a vacío de bomba de membrana.

El producto bruto oleoso se purifica mediante HPLC preparativa -véase AV 4.

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AV 3B Escisión de las tioamidas de la resina

En la escisión de las tioamidas es necesaria la adición de EDT como "scavenger" (limpiador).

1 mmol de resina peptídica en una mezcla de 0,5 ml de agua/0,5 ml de EDT/15 ml de TFA se agitan 2-3 h a 40-50ºC de temperatura del baño. La resina se filtra con succión, se lava con un poco de TFA y la solución de TFA resultante se concentra a vacío de bomba de membrana. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa -véase
AV 4.

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AV 3C Escisión de una carboxamida de la resina e hidrólisis simultánea del radical bis-dimetilamida de ácido fosfórico

Análoga a la prescripción AV 3ªA.

Para la hidrólisis completa, al cabo de 2 h de reacción se añade de nuevo 1 ml de agua y se agita durante 60 minutos más a 40ºC. A continuación, la resina se filtra con succión, se lava con un poco de TFA y finalmente la solución de TFA resultante se concentra a vacío de bomba de membrana. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa -véase AV 4.

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AV 3D Escisión de una tioamida de la resina e hidrólisis simultánea del radical bis-dimetilamida-ácido fosfórico

Análoga a la prescripción AV 3B.

Para la hidrólisis completa, al cabo de 2-3 h de reacción se añade de nuevo 1 ml de agua y se agita durante 60 minutos más a 40ºC. A continuación, la resina se filtra con succión, se lava con un poco de TFA y finalmente la solución de TFA se concentra a vacío de bomba de membrana. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa -véase AV 4.

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AV 4 Purificación de los productos brutos mediante HPLC semipreparativa

Instalaciones de HPLC analítica y semipreparativa de Shimadzu; columna 250-50, LiChrospher® 100, RP18 (12 \mum) de Merck; caudal 60 ml/min.

\newpage

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Eluyentes: A = 970 ml de agua + 30 ml de ACN + 1 ml de TFA.

\quad: B = 300 ml de agua + 700 ml de ACN + 1 ml de TFA

Detector UV 220 nm.

Todos los productos se aíslan por elución por gradientes.

Los productos brutos se disuelven en el eluyente B (en el caso de producto poco solubles, adición de DMF) y se purifican en porciones a través de la columna (por ejemplo, diluir 500 mg de producto bruto en 15 ml de B y separar en una porción). En este caso, las condiciones de separación dependen de la secuencia peptídica y del tipo y cantidad de impurezas y, antes, se obtienen experimentalmente en la columna analítica.

Un gradiente típico es: 60% de B - 100% de B en 30 minutos.

Si en el caso de los productos brutos se trata de mezclas de diastereoisómeros, entonces se separan según este método.

Las fracciones aisladas se examinan mediante HPLC analítica. En el evaporador rotatorio se separan ACN y TFA, el concentrado acuoso remanente se liofiliza.

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AV 5 Síntesis en fases líquidas del éster bencílico del ácido {(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (7) AV 5A Síntesis del terc-butiléster del ácido ((S)-1-carbamoil-2-metil-butil)-carbámico (Boc-Ile-NH_{2})

10 mmol de (S)-H-Ile-NH_{2}-hidrocloruro se mezclan con 20 mmol de solución acuosa de sosa. A la solución acuosa se añaden lentamente gota a gota, a la TA, una solución de 11 mmol de Boc_{2}O en dioxano y la mezcla de reacción se agita durante otros 60 min a la TA. A continuación, el producto bruto precipitado se filtra con succión, se suspende en agua y se ajusta a pH ácido por adición gota agota de ácido clorhídrico al 20%. El producto bruto se filtra nuevamente con succión, se lava con agua y se seca a 50ºC a vacío sobre P_{4}O_{10}.

Rendimiento 85%, p.f. 167ºC (nominal 166ºC).

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AV 5B Síntesis del terc-butiléster del ácido ((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-carbámico (Boc-Ile-tioamida)

10 mmol de (S)-Boc-Ile-NH_{2} se suspendieron en 50 ml de THF, se añaden 6 mmol de reactivo Lawesson y se agitan durante 20 h a la TA. A partir de la suspensión se formó una solución transparente. Finalmente, la solución de reacción se concentró a vacío de bomba de membrana.

La purificación del producto bruto se efectuó en cromatografía de columna (DCM + acetato de etilo = 9:1)

Rendimiento 88,9%, p.f. 131ºC (nominal 132ºC).

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AV 5C Síntesis de la amida del ácido (S)-2-amino-pentanoico (H-Ile-tioamida)

10 mmol de (S)-Boc-Ile-tioamida se agitaron en 40 ml de DCM y 10 ml de TFA durante 4 h a la TA. Finalmente, la solución de reacción se concentró a vacío de bomba de membrana, el residuo resultante se mezcló con 50 ml de agua, con solución concentrada de amoniaco se ajustó a un valor de pH de 8 y, finalmente, se extrajo por agitación 5 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío de bomba de membrana.

Rendimiento 87,5% (sólido amarillo).

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AV 5D Síntesis del ácido (R/S)-3-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-pentanoilamino)-6,8-dicloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (Z-(S)-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-OH)

10 mmol de (R/S)-H-(6,8-Cl)-Thc, 12 mmol de (S)-Z-Ile-OSu, 30 mmol de DIPEA y una punta de espátula de DMAP se añadieron a 50 ml de DMF y se agitaron 4 h a 80ºC de temperatura del baño. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a vacío de bomba de membrana, el residuo se mezclo con agua, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó a continuación con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío de bomba de membrana.

Rendimiento 11,9 g de mezcla de diastereoisómeros (mezcla 1:1).

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AV 5E Síntesis del éster bencílico del ácido {(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (7) ((S)-Z-Ile-(R)-(6,8-Cl)-Thc-(S)- Ile-tioamida)

3 mmol de Z-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-OH, 3 mmol de H-(S)-Ile-tioamida, 3 mmol de HATU y 15 mmol de DIPEA se calentaron durante 3 min a máximo 100ºC y máximo 150 watios en microondas. La solución de reacción se diluyó con eluyente B y se separó en 2 porciones a través de la columna preparativa HPLC (véase AV4).

Rendimiento del diastereoisómero 1 = 19%, pureza HPLC 98,5% (compuesto 7).

Rendimiento del diastereoisómero 2 = 17,7%, pureza HPLC 95%.

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AV 6 Ejemplo de síntesis en solución de amidas, sustituidas en el C-terminal, del ácido (S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-pentanoilamino)-6,8-dicloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico ((S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH) + R1-NH-R2

1 mmol de (S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH (*) se suspenden en 5 ml de DMF, se añaden 1,1 mmol de R1-NH-R2, 1,2 mmol de PyBOP y 3 mmol de NMM y se agitan durante 16 h a la TA. La mezcla de reacción se concentra a vacío de bomba de membrana y se purificó mediante HPLC preparativa (véase AV4). Como producto se obtiene en este caso (S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile-NR1R2.

(*) La síntesis de (S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH se puede hacer sobre fase sólida con resina de 2-clorotritilcloruro (1,37 mmol/g - Alexis Biochemicals 120-002-0000). El primer acoplamiento se lleva a cabo en DCM en presencia de DIPEA, el segundo y tercer acoplamiento análogamente a AV 1Ab+1Ac-1Ag. La escisión se efectúa conforme a AV 3A, la purificación conforme a AV 4.

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AV 7 Reacción del reactivo Lawesson con R10-AS^{3}- AS^{2}- AS^{1}-NH_{2}. Método alternativo a la tiación de secuencias con función amida C-terminal cuando AS^{2} es una pieza constructiva Thc

1 mmol de R10-AS^{3}-AS^{2}-AS^{1}-NH_{2} se disuelven en 40 ml de tolueno anhidro, se añade 1 mmol de reactivo de Lawesson a la TA, la suspensión se agita 3-4 h a 80ºC de temperatura del baño, y la solución de reacción se concentra a vacío de bomba de membrana. El residuo se separa mediante HPLC preparativa análogamente a AV 4.

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AV 8 Obtención de alquil-aril-éteres por reacción de Mitsunobu

Los éteres de alquilarilo se preparan a partir de los respectivos compuestos-OH bajo la adición de PPh_{3} y DEAD (Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679).

A continuación se recopila nuevamente el modo general de preparación de los compuestos conformes a la invención, indicando los respectivos pasos del procedimiento y las prescripciones de trabajo:

a) primero se acopla el AS^{1} protegido con Fmoc a la resina conforme a AV 1Aa,

7

b) eventualmente, en una segundo paso conforme a AV2, tiene lugar la transformación en una tioamida

8

\newpage

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c) El producto obtenido del paso a o b, después de la escisión del grupo protector, se hace reaccionar con el aminoácido 2 protegido para dar el Thc-derivado protegido, correspondientemente sustituido, conforme a AV 1Ab:

9

d) Después, el producto obtenido a partir del paso c, tras la escisión del grupo protector, se hace reaccionar con el tercer aminoácido protegido:

10

en donde es R* = Z = -CO-O-bencilo (conforme a AV 1Ac) o R* = Fmoc (conforme a AV 1Ad), y R8* significa alquil(C_{1}-C_{6})-arilo o alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con hasta tres, preferentemente con un grupo OH, o R8* -de forma correspondiente a las definiciones dadas para R8 - puede tener también el significado de R3.

e) Siempre que R* = Fmoc, el producto obtenido en el paso d se desprotege primeramente y, a continuación, el grupo amino en posición final se hace reaccionar de modo que se introduzca el radical R10:

11

Según la naturaleza de R10, se emplean diferentes procedimientos:

(i): AV 1Af para R10 = -CO-R11: se hace reaccionar con R11-COOH.

(ii): AV 1Ag para R10 = -CO-OR11: se hace reaccionar con R11-OSu; aquí, siempre que R8* presente un grupo OH libre, se puede producir igualmente la reacción de este grupo a -O-CO-O-R13, siendo entonces R11 y R13 radicales idénticos.

(iii): AV 1Ah para R10 = R11; se hace reaccionar con R10-yoduro (R10-I).

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f) En el paso opcional f, eventualmente también puede tener lugar la transformación de R8* en R8, por ejemplo por

(i): introducción de un radical ácido fosfórico en R8 por transformación de un grupo OH conforme al paso AV 1Ba; o

(ii): introducción de un radical -CO-O-bencilo (Z) en R8 por transformación de un grupo OH conforme al paso AV 1Ae;

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g) Después sigue la escisión del tripéptido de la resina conforme a una de las prescripciones AV 3A, 3B, 3C o 3D, así como la purificación según prescripción AV 4.

h) Siempre que sean necesarias más modificaciones de R8 o R11, éstas pueden tener lugar ahora, por ejemplo la introducción de alquil-éteres a partir de los respectivos compuestos OH conforme al paso AV8.

La obtención de los compuestos conformes a la invención citados en los ejemplos 7 a 15 y 24 a 77 tuvo lugar como se indica a continuación con más detalle conforme a las prescripciones operativas AV 1-8 definidas anteriormente. La caracterización analítica de los compuestos conformes a la invención se efectuó por espectrografía ^{1}H-NMR o espectrometría de masas.

Los productos químicos y disolventes empleados se obtuvieron comercialmente de los suministradores convencionales (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se sintetizaron según procedimientos conocidos por el experto en la materia).

Para los ejemplos de ejecución reseñados a continuación se emplearon piezas constructivas quirales, por lo regular en forma de enantiómeros puros. En el caso del educto tetrahidrocarbazol se empleó la pieza racémica. Los productos finales se purificaron por HPLC semipreparativo y se caracterizaron en forma de diastereoisómeros puros.

La denominación de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, especialmente de los compuestos 7 a 77, se efectuó con AutoNom 2000 - Software (ISIS^{TM}/Draw 2.5; MDL).

La invención se ilustra con más detalle con ayuda de los siguientes ejemplos, sin que por ello se limite a estos ejemplos.

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Lista de las abreviaturas utilizadas

p. ejem.: por ejemplo

DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

HOBT: 1-hidroxibenzotriazol

Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo

Boc: terc-butiloxicarbonilo

Z: benciloxicarbonilo

Z-Cl: cloruro de benciloxicarbonilo

Boc_{2}O: di-terc-butildicarbonato

Bzl: bencilo

AS: aminoácido

EDT: 1,2-etanoditiol

DEAD: dietilazodicarboxilato

DIC: N,N'-diisopropilcarbodiimida

DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida

HATU: N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato

HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

PyBop: (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato

OSu: N-hidroxisuccinimidilo

DIPEA: diisopropiletilamina

DMAP: N,N'-dimetilamino piridina

DBU: 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno

NMM: N-metilmorfolina

TFA: ácido trifluoroacético

TCM: diclorometano

DMF: N,N'-dimetilformamida

DMA: N,N'-dimetilacetamida

ACN: acetonitrilo

THF: tetrahidrofurano

Me: metilo

MeOH: metanol

Reactivo Lawesson: 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro

Thc: ácido 3-amino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico

Ala: alanin(ilo

Val: valin(ilo)

Ile: isoleucin(ilo)

Leu: leucin(ilo)

Gln: glutamin(ilo)

Asn: asparagin(ilo)

Tyr: tirosin(ilo)

hTyr: homo-tirosin(ilo)

Arg: arginin(ilo)

Lys: lisin(ilo)

\newpage

TA: temperatura ambiente

p.f.: punto sólido (punto de fusión)

ml: mililitro

min: minuto

h: hora

ELISA: análisis con enzima unida a inmunosorbente

HEPES: ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-2-etanosulfónico

DMEM: Dulbecco's Modified Eagles Medium

RIA: Radio Immuno Assay

LHRH: Hormona liberadora de la hormona luteinizante

LH: Luteinizing Hormone

NK1: neuroquinina 1

NK2: neuroquinina 2

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Ejemplos I. Síntesis de los compuestos conformes a la invención

Ejemplo 7

Éster bencílico del ácido {(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-2-metil-butil}-carbámico (7)

Conforme a las prescripciones operativas generales AV 1Aa, 2, 1 Ab, c, 3B y 4 se obtuvieron, partiendo de 5,0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AS^{1}), Z-Ile-OH (AS^{3}) y Fmoc-(6,8-dicloro)-Thc-OH (AS^{2}), 0,126 g de 7.

Rendimiento: 0,126 g (3,38% del valor teórico).

^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 600 MHz):

\delta=11,38 (s, 1H, indol-NH); 9,71, 9,32 (2s, 2H, CS-NH_{2}); 7,73 (s, 1 H,); 7,36 (s, 1 H); 7,30-7,11 (3m, 8H); 4,96, 4,69 (2d, 2H, C_{5}H_{6}-CH_{2}); 4,46 (dd, 1H); 3,89 (dd, 1H); 2,98, 2,88 (2d, 2H, CH_{2}); 2,77, 2,71, 2,62, 2,12 (4m, 4H, CH_{2}- CH_{2}) 1,77 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,34 (m, 1H); 1,04 (m, 2H); 0,84 (d, 3H, CH_{3}); 0,82 (d, 3H, CH_{3}); 0,79 (t, 3H, CH_{3}); 0,73 (t, 3H, CH_{3}) ppm.

ESI-EM: hallado: 674,2 (M+H^{+})/calculado: 673 g/mol.

Tal como se indicó anteriormente, el compuesto 7 se sintetizó también mediante AV 5 (A-E) en fase líquida.

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Ejemplo 10

Éster bencílico del ácido [(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil-carbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-carbámico (10)

Conforme a las prescripciones operativas generales AV 1Aa, 2, 1Ab, d, e, 3B y 4 se obtuvieron, partiendo de 4,4 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AS^{1}), Fmoc-hTyr-OH (AS^{3}) Fmoc-(6,8-dicloro)-Thc-OH (AS^{2}) y cloruro de benciléster de ácido carboxílico, 0,45 g de 10.

Rendimiento: 0,45 g (19,47% del valor teórico).

\newpage

^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 600 MHz):

\delta=11,41 (s, 1H, indol-NH); 9,71 (s, 1H, CS-NH-CH); 9,28, 9,12 (2s, CS-NH_{2}); 7,67 (s, 1 H); 7,41 (d, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,32-7,28 (m, 4H); 7,17-7,15 (m, 3H); 6,83 (d, 2H); 6,61 (d, 2H); 4,96, 4,65 (2d, 2H, C_{5}H_{6}-CH_{2}); 4,44 (dd, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,02, 2,88 (2d, 2H, CH_{2}); 2,76 (m, 2H); 2,62 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,79-1,74 (m, 3H); 1,48 (m, 1H); 1,02 (m, 1H); 0,83 (d, 3H, CH-CH_{3}); 0,74 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}) ppm.

ESI-EM: hallado: 738,1 (M+H^{+})/calculado: 737 g/mol.

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Ejemplo 12

Éster bencílico del ácido [(S)-1-[(R-)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-(4-fosfono-oxi-fenil)-propil]-carbámico (12)

Conforme a las prescripciones operativas generales AV 1Aa, 2, 1Ab, d, e, 1 Ba, 3D y 4 se obtuvieron, partiendo de 10,0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AS^{1}), Fmoc-hTyr-OH (AS^{3}), Fmoc-(6,8-dicloro)-Thc-OH (AS^{2}) y cloruro de benciléster de ácido carboxílico, 0,079 g de 12.

Rendimiento: 0,079 g (0,96% del valor teórico).

^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 600 MHz):

\delta=11,41 (s, 1H, indol-NH); 9,70, 9,29 (2s, 2H, CS-NH_{2}); 7,73 (s, 1 H); 7,44 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,33-7,27 (m, 4H); 7,20-7,14 (m, 3H); 7,07-7,03 (m, 4H); 4,96, 4,66 (2d, 2H, C_{5}H_{6}-CH_{2}); 4,44 (dd, 1H); 3,92 (dt, 1H); 3,01, 2,91 (2d, 2H, CH_{2}); 2,74 (m, 2H); 2,59 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,09 (m, H); 1,79 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,03 (m, 1H); 0,83 (d, 3H, CH-CH_{3}); 0,75 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}) ppm.

ESI-EM: hallado: 818,1 (M+H^{+})/calculado: 817 g/mol.

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Ejemplo 13

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-6,8-dicloro-3-{(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoilamino}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (13)

Conforme a las prescripciones operativas generales AV 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3B y 4 se obtuvieron, partiendo de 4,0 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AS^{1} y AS^{2}), Fmoc-(6,8-dicloro)-Thc-OH (AS^{2}) y ácido 2-fluorofenilacético, 0,437 g de 13.

Rendimiento: 0,437 g (15,61% del valor teórico).

^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 600 MHz):

\delta=11,37 (s, 1H, indol-NH); 9,69, 9,21 (2s, 2H, CS-NH_{2}); 8,06 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,29-7,23 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 7,09 (m, 2H); 4,46 (dd, 1H); 4,15 (dt, 1H); 3,45, 3,18 (2d, 2H, CH_{2}); 2,97, 2,89 (2d, 2H, CH_{2}); 2,77 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,71-1,59 (m, 2H); 1,44 (m, 1H); 1,35 (m, 1H); 1,02 (m, 2H); 0,81 (d, 3H, CH-CH_{3}); 0,78-0,75 (m, 6H, 2 CH_{3}); 0,73 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}) ppm.

ESI-EM: hallado: 676,2 (M+H^{+})/calculado: 675 g/mol.

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Ejemplo 14

((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butil)-amida del ácido (R-)-6,8-dicloro-3-[(S)-2-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-4-(4-hidroxi-fenil)butirilamino]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico (14)

Conforme a las prescripciones operativas generales AV 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3B y 4 se obtuvieron, partiendo de 4,5 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AS^{1}), Fmoc-hTyr-OH (AS^{3}), Fmoc-(6,8-dicloro)-Thc-OH (AS^{2}) y ácido 2-fluorofenilacético, 0,632 g de 14.

Rendimiento: 0,632 g (17,61% del valor teórico).

^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 600 MHz):

\delta=11,37 (s, 1H, indol-NH); 9,67, 9,14 (2s, 2H, CS-NH_{2}); 9,13 (ancho.s, 1H, OH); 8,29 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,21-7,08 (2m, 4H); 6,79 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 4,43 (dd, 1H); 4,13 (d, 1H); 3,45, 3,22 (2d, 2H, CH_{2}); 2,99, 296 (2d, 2H, CH_{2}); 2,76-2,72 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); 0,99 (m, 1H); 0,79 (d, 3H, CH_{2}-CH_{3}), 0,73 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}) ppm.

ESI-EM: hallado: 740,2 (M+H^{+})/calculado: 739 g/mol.

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Ejemplo 15

Feniléster del ácido mono (4-{(S)-3-[(R)-6,8-dicloro-3-((S)-2-metil-1-tiocarbamoil-butilcarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-carbamoil]-3-[2-(2-fluorofenil)-acetilamino]-propil}-fosfórico (15)

Conforme a las prescripciones operativas generales AV 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 1Ba, 3D y 4 se obtuvieron, partiendo de 3,3 mmol de resina, Fmoc-Ile-OH (AS^{1}), Fmoc-hTyr-OH (AS^{3}), Fmoc-(6,8-dicloro)-Thc-OH (AS^{2}) y ácido 2-fluorofenilacético, 0,129 g de 15.

Rendimiento: 0,129 g (4,6% del valor teórico).

^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 600 MHz):

\delta=11,38 (s, 1H, indol-NH); 9,7, 9,15 (2s, 2H, CS-NH_{2}); 8,32 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,33-7,0 (m, 11H); 4,42 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 3,47, 3,22 (2d, 2H, CH_{2}); 2,99, 2,96 (2d, 2H, CH_{2}); 2,77, 2,67 (m, 2H); 2,6-2,35 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,43 (m, 1H); 0,99 (m, 1H); 0,79 (d, 3H, CH_{2}-CH_{3}), 0,73 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}) ppm.

ESI-EM: hallado: 820,0 (M+H^{+})/calculado: 819 g/mol.

Datos para otros ejemplos de ejecución se recopilan en la siguiente Tabla 2:

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2 Ejemplos de ejecución con secuencia de síntesis y datos EM

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14

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II. Comprobación del efecto antagonista de LHRH de los compuestos conformes a la invención II. 1A Ensayo de unión del ligando del receptor de LHRH (preparaciones de membrana de células de hipófisis de rata)

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Ensayo

Para llevar a cabo los experimentos de competición heterológicos se utilizaron preparados de membrana de células de hipófisis de rata, las cuales de forma natural expresan fuertemente el receptor de LHRH. Como ligando se utilizó en este caso [^{125}] [D-Trp^{6}]-LHRH en una concentración 0,05 nM. Para la competición se utilizó [D-Trp^{6}]-LHRH no marcado, en una concentración de 1 \muM o, respectivamente, la sustancia de ensayo en la concentración deseada. Después de un tiempo de incubación de 90 minutos a 4ºC tuvo lugar la medición por centelleo del ligando unido (Halmos et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 2398).

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Evaluación

Como resultado se obtuvo la parte porcentual del ligando unido en presencia del competidor, en relación con la parte de control unida específicamente (véase resultado para los compuestos seleccionados en la Tabla 3). Mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de competición se calcularon los valores EC_{50.}

TABLA 3 Ensayo de unión del ligando del receptor de LHRH, resultados del ensayo, valores EC_{50} y Ki para las sustancias seleccionadas

15

En las Figuras 1 - 7 se representan las curvas de competición medidas del ensayo de unión del ligando del receptor de LHRH con [^{125}] [D-Trp^{6}]-LHRH y las sustancias seleccionadas (7, 66, 67, 68 y 76).

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II. 1B Ensayo de unión del ligando del receptor de LHRH (células LTK transferidas) Materiales

^{125}Trptorelin se adquirió de Biotrend (Colonia, Alemania). La actividad específica era en cada caso 2,13 Ci/mmol.

Todos los demás productos químicos se adquieren de fuentes comerciales en el máximo grado de pureza disponible.

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Cultivo celular

Células LTK (fibroblastos de ratón: ATCC nº CCL-1.3) que fueron transfectadas con el receptor de LHRH de rata, se cultivaron en medio DMEM (Invitrogen Life Technologies, Alemania) con penicilina (100 U.I./ml), estreptomicina (0,1 mg/ml) y glutamina (0,01 mol/l) y 10% de suero fetal de ternera (FCS; Invitrogen Life Technologies, Alemania) sobre placas de plástico para cultivos tisulares (Nunc, Alemania, 245 x 245 x 20 mm).

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Ensayo

80% de placas confluentes para cultivos celulares se lavan dos veces con 50 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y, a continuación, se desprenden con solución de EDTA 0,01 M. Las células se aglomeran (peletizan) por centrifugación a 200xg durante 5 min en una centrífuga de laboratorio (Kendro, Alemania). El pelet celular se vuelve a suspender en 3 ml de medio aglutinante (DMEM; Hepes 10 mM; 0,5% de BSA; 0,1% de NaN_{3}; 1 g/l de bacitracina (adición reciente, cepa 100x); 0,1 g/l de SBTI (adición reciente, cepa 100x)) y el número de células se determina mediante tinción azul con tripano en una cámara de cuenteo Neubauer. La suspensión celular se ajusta con medio aglutinante a una concentración de 5x10^{5} células/0,05 ml.

Los exámenes de unión para las curvas de competición se llevan a cabo por duplicado. Las sustancias de ensayo se emplean en forma de soluciones en DMSO 10% mM. Se diluyen con medio aglutinante a 4 veces la concentración final empleada. 25 \mul de la dilución de la sustancia se mezclan con 25 \mul de solución marcadora (^{125}) triptorelin o ^{125}) centrorelix. Las concentraciones de marcador se ajustaron a aproximadamente 50000 cpm (medido en Cobra II, Gamma-Counter, PE Liefe Science, Alemania) en el volumen final de reacción de 100 \mul.

En tubitos con fondo en punta de 650 \mul (Roth, Alemania) se disponen 200 \mul de mezcla de silicona/aceite de parafina (84%: 16%). Sobre ello se pipetean 50 \mul de la suspensión celular y después 50 \mul de la mezcla de sustancia de ensayo/marcador. Los tubitos se cierran y se incuban en rotación durante 60 min a 37ºC en una incubadora. Después de la incubación, las muestras se centrifugan en una centrífuga (Kendro, Alemania) a 900 rpm y, a continuación, se congelan bruscamente en N_{2} líquido. La punta con el pelet celular se corta y se traslada a tubitos para cuenteo ya preparados (Roth, Alemania). El resto del tubito con fondo en punta con el sobrenadante remanente se traspasa igualmente a un tubito para cuenteo. La medición se efectúa en el contador \gamma durante 1 min/muestra.

La evaluación de las muestras tiene lugar después de calcular la unión específica en comparación con células no tratadas, después de sustraer la unión no específica (exceso de ligando no marcado, 1 \muM) mediante GrapPad Prism o, alternativamente, mediante Software OMMM.

TABLA 4 Ensayo de unión del ligando del receptor de LHRH, resultados del ensayo, valores EC_{50} y Ki para una serie de sustancias seleccionadas como ejemplos

16

II. 2. Inhibición de la secreción de LH de células hipofisiarias de rata, inducida por LHRH, in vitro Materiales

Para la medición de la concentración de LH en sobrenadantes celulares se utilizó el "Rat luteinising hormone (rLH) enzimeimmunoassay (EIA) system" ELISA (RPN 2562) de la razón social Amersham Pharmacia Biotech. Todos los demás productos químicos se utilizaron a partir de fuentes comerciales, en un grado de máxima pureza disponible.

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Cultivo celular

Jóvenes ratas Wistar macho (Harlan Winkelmann, Alemania) se sacrificaron por decapitación, se extrajeron las hipófisis y se recogieron en tampón Hanks (HBSS) con BSA al 0,3% y HEPES 10 mM (pH 7,4). Para llevar a cabo un experimento se necesitaron las hipófisis de 20 ratas. Para la separación de las células del lóbulo anterior de la hipófisis del tejido restante se efectuó una incubación de 30 minutos a 37ºC en tampón Hanks con HEPES 10 mM (pH 7,4) BSA al 0,3%, 1 mg/ml de hialuronidasa (tipo VIII), 1 mg/ml de inhibidor de tripsina de pepitas de soja, 10 \mug/ml de DNAsel y 1 mg/ml de papaína. Las células se dispersaron mediante pipetas Pasteur estériles y, a continuación, se "peletizaron" por centrifugación. La siembra de las células se efectuó con una densidad de 2,5x10^{5} células/pocillo de una placa con 48 pocillos (Becton Dickinson) recubierta con colágeno en medio DMEM (Invitrogen Life Technologies, Alemania) con 10% de suero fetal de ternera (FCS; Invitrogen Life Technologies, Alemania), 10 ml/l de aminoácidos no esenciales y 10 ml/l de Pen/Strep (penicilina/estreptomicina).

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Ensayo

Tras una incubación durante 48 h a 37ºC, 5% de CO_{2} y 95% de humedad ambiental se efectuó un cambio de medio. El medió fue reemplazado por medio que contiene LHRH (10 nM) o, respectivamente, medio con LHRH (10 nM) y sustancia de ensayo en la concentración indicada (Tabla). Después de otra incubación de 3 horas se reunió el sobrenadante celular y se separó por liofilización a -20ºC. La determinación del contenido de LH se efectuó mediante ELISA en detección triple según instrucciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech).

"% de inhibición" en la siguiente Tabla describe el cociente de la secreción de LH estimulada por LHRH con ("LH(ng/ml") o, respectivamente, sin adición de la sustancia de ensayo. Los valores proceden de diferentes experimentos independientes.

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TABLA 5 Inhibición de la secreción de LH de células hipofisiarias de rata, estimulada por LHRH, por sustancias seleccionadas

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II. 3 Supresión de la concentración de LH en el plasma de ratas castradas Materiales

Para la medición de la concentración de LH en el plasma de ratas castradas se utilizó el "Rat luteinising hormone (rLH) enzimeimmunoassay (EIA) system" ELISA (RPN 2562) de la razón social Amersham Pharmacia Biotech o de LH RIA-AH R002 de rata, de la razón social Biocode-Hycel, Lieja, Bélgica. Todos los demás productos químicos se utilizaron a partir de fuentes comerciales en un grado de máxima pureza disponible.

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Animales

Ratas Sprague Dawley macho (Harlan Winkelmann, Alemania) con un peso de 190 - 220 g fueron castradas bajo anestesia de éter 10 días antes del comienzo del ensayo y se dispusieron con un catéter de silicona para la extracción continua de sangre.

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Ensayo

Al comienzo del ensayo, antes de la administración de la sustancia, se tomaron muestras de sangre y se determinó el nivel de LH. A continuación se efectuó la administración peroral de sustancia en la concentración deseada. Para cada grupo se eligieron 8 animales. En los tiempos indicados, se tomaron más muestras de sangre. La sangre se recogió sobre hielo en tubitos para muestra heparinizados, y mediante centrifugación a 3000 g durante 10 minutos se obtuvo el plasma. Las muestras de plasma se almacenaron hasta la medición de la concentración de LH mediante ELISA o, respectivamente, RIA, a -20ºC. La determinación de la concentración de LH se efectuó mediante ELISA o RIA en detección duplicada según instrucciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech; Biocode-Hycel).

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Evaluación y estadística

Puesto que las ratas mostraban grandes diferencias en la concentración individual de LH, en virtud de la excreción fisiológica pulsátil de LH, los valores anteriores al tratamiento con la sustancia se indicaron como valores medios de las concentraciones individuales de LH, y corresponden al valor 100%. Todos los demás puntos de los datos para cada animal individual se calcularon como concentración relativa en relación a la concentración de LH anterior al tratamiento.

TABLA 6 Concentración relativa de LH en plasma de rata después del tratamiento con la sustancia 7 en una dosificación de 100 mg/kg en Solutol HS15/1,2-propanodiol (3:1)

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TABLA 7 Concentración relativa de LH en plasma de rata después del tratamiento con la sustancia 68 en una dosificación de 19 mg/kg en Solutol HS15/1,2-propanodiol (3:1)

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III. Comprobación del efecto antagonista de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, frente a receptores de la familia de las neuroquininas (NK_{1} y NK_{2})

Se obtuvieron afinidades a receptores (valores CI_{50}) de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención, según E. Heuillet et al., J. Neurochem., 60: 868-876 (1993) y D. Aharony et al., Mol. Pharmacol, 44: 356-363 (1993) a partir de la razón social Cerep (Assay 826-1 h en pág. 67 y Assay 826-2h del catálogo
2005).

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En las Figuras 8 - 11 se representan las curvas de competición medidas en el ensayo de unión del ligando del receptor de NK1 y respectivamente NK2 con [Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]-SP para NK1 y [Nie^{10}]-NKA(4-10) para NK2, así como las sustancias seleccionadas (68 y 76).

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IV. Comprobación de la solubilidad de saturación en agua de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib) conformes a la invención

La determinación de la solubilidad de saturación en agua tuvo lugar como se describe a continuación: para iniciar la solubilización de las sustancias y para mejorar la humectación de las muestras se añadió como máximo 1% de DMSO. Para el control del contenido se aplicó un método HPLC-UV. Los resultados se recopilan en la siguiente Tabla 8.

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TABLA 8 Solubilidades en agua de los compuestos seleccionados

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V. Comprobación de la estabilidad metabólica de los compuestos de las fórmulas generales (I, Ia y Ib)

La determinación de la estabilidad metabólica frente a los micrososmas hepáticos (especies humana, rata) se efectuó como se describe a continuación: las sustancias se incubaron a una concentración de ensayo de 1, respectivamente, 10 \muM durante 45 minutos con microsomas hepáticos de rata y, respectivamente, humanos, a 37ºC bajo adición de NADPH. Mediante un método HPLC-EM/EM se cuantificó a continuación la cantidad de compuesto de partida no metabolizado, referida a 100%. Los resultados se recopilan en la siguiente Tabla 9.

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TABLA 9 Estabilidad metabólica de los compuestos seleccionados frente a microsomas hepáticos de diferentes especies

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Claims

1. Nuevos compuestos de tetrahidrocarbazol de la fórmula general (I):

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en la cual:

\quad: X_{1} significa S,

\quad: X_{2} y X_{3}, independientemente entre sí significan O o H_{2} unido geminalmente,

\quad: R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por -H, radicales arilo, alquilo y aralquilo, los cuales eventualmente en el grupo alquilo y/o arilo están sustituidos con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN y O-alquilo, significando en especial R_{1} y R_{2} respectivamente un átomo de hidrógeno,

\quad: R_{3} significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales están sustituidos eventualmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12', -SO_{2}-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12) (OR12'), -O-PO(NR12R12')_{2'}, -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12, -NH-CO-OR13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)NH_{2},

\quad: R4, R5, R6 y R7 independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por H, -Hal, -CN, -CONH_{2}, -COOH, -CF_{3}, -O-alquilo, OCF_{3}, -NO_{2} y radicales alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;

\quad: R9 significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, preferentemente un átomo de hidrógeno;

\quad: R10 significa un átomo de hidrógeno o el radical -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, C(NH)-NHR11, -SO_{2}-R11 o -SO_{2}-NHR11;

\quad: R11 significa un radical alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales eventualmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -alquilo, CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3};

\quad: R_{8} significa alquil(C_{1}-C_{6})-arilo o alquil(C_{1}-C_{5})-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con hasta tres sustituyentes, es decir con al menos uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -O-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-CO-R12, -O-CO-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12)(R12')_{2}, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' y -O-CS-NR12R12',

\quad: R_{8} asume también los significados dados para R3;

\quad: R12 y R12' significan independientemente entre sí H o un radical alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo o heteroarilo y preferentemente hidrógeno,

\quad: R13 se selecciona de un grupo alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo o heteroarilo, o significa el grupo -(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}; y

\quad: n representa un número entero de 1 a 10, preferentemente 1 a 6;

así como sales fisiológicamente inocuas del compuesto de las fórmula general (I), pudiendo obtenerse las sales por neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o, respectivamente, por neutralización de los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas, pudiendo presentarse el compuesto de la fórmula general (I), así como sus sales, en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros, en forma de los tautómeros, de sus solvatos e hidratos y sus formas
polimorfas.

2. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1, en los que X_{1} significa S^{+}-O^{-}.

3. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1 o 2, presentándose los compuestos de la fórmula general (I) sustituidos en el átomo de carbono con -NH-CX3 y -CX2-NH, en configuración R.

4. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 3, presentándose los compuestos de la fórmula general (I) en el átomo de carbono sustituido con -CX_{3}-NH-, R8 y -NR9R10, en configuración S, y en el átomo de carbono sustituido con -NH-CX_{2}-, -R3 y -CX_{1}-NR1R2, igualmente en configuración S.

5. Compuestos de la fórmula general (I) conforme una de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en donde X_{1} significa S y R8 significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales están sustituidos eventualmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -SO_{2}-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')_{2}, -O-CO-O-R13,-O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH_{2}.

6. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 2, en donde R8 significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los cuales están sustituidos eventualmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -SO_{2}-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')_{2}, -O-CO-O-R13,-O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH_{2}.

7. Compuestos de la fórmula general (I) conforme una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

R10 significa el radical -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, C(NH)-NHR11, -SO_{2}-R11 o -SO_{2}-NHR11;

R11 significa un radical arilalquilo o heteroarilalquilo, el cual en el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -alquilo, CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, y

R_{8} significa un radical alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, el cual está sustituido eventualmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12',
-OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -SO_{2}-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12
R12')_{2}, -O-CO-O-R13,-O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO_{2}-R12,
-NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH_{2}.

8. Compuestos de la fórmula general (I) conforme una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R8 significa o bien alquil(C_{1}-C_{6})-arilo o alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -O-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-CO-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-SO_{2}-OR12, -O-SO_{2}-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12)(R12')_{2}, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' y -O-CS-NR12R12'.

9. Compuestos de la fórmula general (I) conforme una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde al menos uno, preferentemente dos de los radicales R4, R5, R6 y R7, preferentemente R5 y R7 no son átomos de hidrógeno.

10. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 9, a 4, en donde los radicales R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, y los radicales R5 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por -H, -Hal, -CN, -CF_{3}, -O-alquilo y -OCF_{3} y significan preferentemente -H, -Hal o -CF_{3}.

11. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 10, en donde el radical R5 significa H o Hal, y el radical R7, Hal o -CF_{3}.

12. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X_{2} y X_{3} significan respectivamente O.

13. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}).

14. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R1 y R2 significan respectivamente un átomo de hidrógeno.

15. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R9 y, siempre que existan, R12 y R12' significan respectivamente un átomo de hidrógeno.

16. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R13 significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) o el grupo -(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}.

17. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R10 significa el radical -CO-R11 o -CO-OR11 o el radical R11.

18. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R11 significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo eventualmente está sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, alquilo(C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O- alquilo(C_{1}-C_{4}) y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}.

19. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

\quad: X_{1} significa S o S^{+}-O^{-},

\quad: X_{2} y X_{3} significan respectivamente O,

\quad: R1 y R2 significan respectivamente un átomo de hidrógeno,

\quad: R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno,

\quad: R5 significa o bien un átomo de hidrógeno o Hal,

\quad: R7 significa o bien Hal o -CF_{3},

\quad: R9 significa un átomo de hidrógeno,

\quad: R10 significa el radical -CO-R11 o -CO-OR11 o el radical R11,

\quad: R11 significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo eventualmente está sustituido con uno a tres, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por -Hal, alquilo(C_{1}-C_{4}), CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -O- alquilo(C_{1}-C_{4}) y -O-(CH_{2} CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, y

\quad: R8 significa un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo está sustituido con un sustituyente, seleccionado del grupo constituido por -O-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3}, -O-CO-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3} y -O-PO-(OR12)(OR12'), -O-CO-OR13; R8 significa también un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}) o un radical fenilalquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente un radical bencilo o feniletilo, en donde los radicales están sustituidos eventualmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH, -O-R13 y -NR-12R12';

\quad: R12, R12' significan, independientemente entre sí, H o un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), bencilo o feniletilo, preferentemente H;

\quad: R13 se selecciona de un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y fenilo, o significa el grupo -(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-CH_{3,} y significa preferentemente un radical bencilo o fenetilo, y

\quad: n representa un número entero de 1 a 6, preferentemente 4.

20. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 19, en donde

\quad: X_{1} significa S o S^{+}-O^{-}, preferentemente S,

\quad: R3 y R8 significan respectivamente un radical alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno,

\quad: R5 y R7 significan respectivamente Hal, o R5 un átomo de hidrógeno y R7 el grupo -CF_{3},

\quad: R10 significa el radical -CO-R11,

\quad: R11 es un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por Hal, -OCF_{3} y -OCH_{3}.

21. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 19, en donde

\quad: X_{1} significa S o S^{+}-O^{-}, preferentemente S,

\quad: R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno,

\quad: R5 y R7 significan respectivamente Hal,

\quad: R10 significa el radical -CO-OR11,

\quad: R11 es un radical bencilo o feniletilo, el cual en el grupo fenilo está sustituido eventualmente con uno o dos átomos de Hal, y

\quad: R8 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), bencilo o feniletilo, en donde el radical fenilo está sustituido eventualmente con -OH.

22. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 19, en donde

\quad: X_{1} significa S o S^{+}-O^{-}, preferentemente S,

\quad: R3 significa un radical alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: R4 y R6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, o R5 significa un átomo de hidrógeno y R7 significa el grupo -CF_{3},

\quad: R10 significa el radical -CO-R11 o -CO-OR11,

\quad: R8 significa un radical bencilo o feniletilo, en donde el grupo fenilo está sustituido con -O-PO(OH)_{2}.

23. Compuestos de la fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1 o 19, seleccionados del grupo constituido por

24. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 a 23.

25. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 24, en donde el principio activo se presenta en una dosis unitaria de 0,001 mg hasta 100 mg por kg de peso corporal de un paciente.

26. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 24 o 25, en donde la composición contiene, además, un excipiente farmacéuticamente tolerable.

27. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 24 a 26, en donde la composición contiene al menos otro principio farmacológicamente activo.

28. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 23 para su utilización como medicamento.

29. Utilización de un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos mediados por un receptor acoplado a una proteína G, o de estados patológicos que pueden ser tratados por modulación de este receptor.

30. Utilización conforme a la reivindicación 29, en donde en el caso del receptor acoplado a la proteína G se trata del receptor de LHRH.

31. Utilización conforme a la reivindicación 29, en donde en el caso del receptor acoplado a la proteína G se trata de un receptor de la familia de las neuroquininas, especialmente del receptor de NK1 y NK2.

32. Utilización conforme a la reivindicación 30 en donde el compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 a 23 actúa como antagonista del receptor de LHRH.

33. Utilización conforme a la reivindicación 31, en donde el compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 a 23 actúa como antagonista del receptor de NK1 y NK2.

34. Utilización conforme a la reivindicación 30 o 32 para el tratamiento de enfermedades tumorales benignas o malignas, en el control de la fertilidad masculina, en la terapia hormonal, en la terapia hormonal sustitutoria, para el tratamiento y/o control de la infertibilidad o subinfertibilidad femenina, para la estimulación ovárica controlada en el caso de una fertilización in vitro, para la contracepción femenina, así como para la protección frente a efectos secundarios por quimioterapia.

35. Utilización conforme a la reivindicación 30 o 32, en donde los estados patológicos mediados por el receptor de LHRH o los estados patológicos que pueden ser tratados por modulación del receptor de LHRH se seleccionan del grupo que comprende: hiperplasia benigna de próstata (HBP), endometriosis, fibromas uterinos, miomas uterinos, hiperplasia de endometrio, dismenorrea, hemorragias de útero disfuncionales (menorragia, metrorragia), pubertad precoz, hirsutismo, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades tumorales dependientes de hormonas, infecciones por HIV o, respectivamente SIDA, enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, ARC (AIDA related complex), sarcoma de Kaposi, tumores originarios del cerebro y/o del sistema nervioso y/o de las meninges, demencia y enfermedad de Alzheimer.

36. Utilización conforme a la reivindicación 35, en donde las enfermedades tumorales dependientes de hormonas se seleccionan del grupo que comprende cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de matriz, cáncer de endometrio, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovarios.

37. Utilización conforme a la reivindicación 31 o 33 para el tratamiento y prevención de náuseas y vómitos, para el tratamiento de dolores, inflamaciones, así como de cuadros patológicos reumáticos y artríticos.