JP2022017461A - 複素環化合物 - Google Patents
複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022017461A JP2022017461A JP2021179627A JP2021179627A JP2022017461A JP 2022017461 A JP2022017461 A JP 2022017461A JP 2021179627 A JP2021179627 A JP 2021179627A JP 2021179627 A JP2021179627 A JP 2021179627A JP 2022017461 A JP2022017461 A JP 2022017461A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- compound
- halogen atoms
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 160
- -1 5-Chloro-6- (difluoromethoxy) Pyridine-3-yl Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 79
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 11
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DPSKUJVVNPRGCG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]-3-(2-chloro-8-propan-2-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-7-yl)urea Chemical compound ClC=1C=C(C=NC1OC(F)F)NC(=O)NC1=C(C=2N(N=C1)C=C(N2)Cl)C(C)C DPSKUJVVNPRGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- TWJGQZBSEMDPQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[5-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)CCl)C=CC=1N1N=C(OCCOC)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TWJGQZBSEMDPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122339 MALT1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 abstract description 4
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 82
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 11
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWISYPZSGXHJNJ-UHFFFAOYSA-N 6-(triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC(=C(N=C1)N1N=CC=N1)C(F)(F)F RWISYPZSGXHJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 8
- 101000957807 Homo sapiens Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 Proteins 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 7
- 102000052696 human MALT1 Human genes 0.000 description 7
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- GYTMUNSNMBRSEW-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;1h-imidazol-1-ium Chemical compound OC(O)=O.C1=CNC=N1 GYTMUNSNMBRSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTTFFPATQICAQN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropan-1-ol Chemical compound COC(C)CO YTTFFPATQICAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMPUAIZSESMILD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol Chemical compound COC(C)(C)CO VMPUAIZSESMILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGSWTAHGXMVYAH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(difluoromethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1OC(F)F)N UGSWTAHGXMVYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPVSXXFBKUTYGT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)N SPVSXXFBKUTYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMFYRMWFMLPCQK-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-nitroethenyl]morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\N1CCOCC1 RMFYRMWFMLPCQK-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N amino 4-nitrobenzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]formamide Chemical compound CC(C)(C)ONC=O MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDCYODNKHUDHMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-amino-4-bromoimidazol-2-yl)-2-methoxy-2-methylpropan-1-one Chemical compound NN1C(=NC(=C1)Br)C(C(C)(C)OC)=O RDCYODNKHUDHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVSOXJBYZYROAR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-amino-4-bromoimidazol-2-yl)-2-methoxypropan-1-one Chemical compound CC(C(=O)C1=NC(=CN1N)Br)OC SVSOXJBYZYROAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRGPRQIWOWXNLW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-aminoimidazol-2-yl)-2-methoxy-2-methylpropan-1-one Chemical compound NN1C(=NC=C1)C(C(C)(C)OC)=O XRGPRQIWOWXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBCEJXYUIUDGL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-aminoimidazol-2-yl)-2-methoxypropan-1-one Chemical compound CC(C(=O)C1=NC=CN1N)OC UFBCEJXYUIUDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJQKQWPPHZUFHF-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-yl)-2-methoxy-2-methylpropan-1-one Chemical compound N1C(=NC=C1)C(C(C)(C)OC)=O XJQKQWPPHZUFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBHHCBHPZYSHO-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-yl)-2-methoxypropan-1-one Chemical compound CC(C(=O)C1=NC=CN1)OC BBBHHCBHPZYSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDTOTZUBNNQTIG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-3-(2-methyl-8-propan-2-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-7-yl)urea Chemical compound ClC=1C=C(C=NC1N1N=CC=N1)NC(=O)NC1=C(C=2N(N=C1)C=C(N2)C)C(C)C QDTOTZUBNNQTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZBAFUEXRBJHK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-3-(2-nitroethenylamino)pyridin-2-yl]-2-methoxypropan-1-one Chemical compound CC(C(=O)C1=C(C=CC(=N1)Cl)NC=C[N+](=O)[O-])OC GTZBAFUEXRBJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZDCTUDQYGYQD-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPZDCTUDQYGYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVEQPSPZWWWETO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-(1-tritylimidazol-2-yl)propan-1-one Chemical compound CC(C(=O)C1=NC=CN1C(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)OC WVEQPSPZWWWETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLKIHALWQFQJIP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methyl-1-(1-tritylimidazol-2-yl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(C(=O)C1=NC=CN1C(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)OC YLKIHALWQFQJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNKUEWHSYFDINN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(difluoromethoxy)-5-nitropyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)[N+](=O)[O-])OC(F)F HNKUEWHSYFDINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoic acid Chemical class OC(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100107610 Arabidopsis thaliana ABCF4 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710120145 Paracaspase Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101100068078 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCN4 gene Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N hydron;methoxycyclopentane;chloride Chemical compound Cl.COC1CCCC1 CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N o-diphenylphosphorylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(ON)C1=CC=CC=C1 SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-[(2r)-oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJJTUCKSSBWRK-UHFFFAOYSA-N 1-chloroimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1Cl IMJJTUCKSSBWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XLPDVAVQKGDHNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 XLPDVAVQKGDHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-disulfido-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-diium Chemical group S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXCUQQIJVMZRY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpentan-3-yloxymethylidene)propanedioic acid Chemical compound CCC(C)(CC)OC=C(C(O)=O)C(O)=O OPXCUQQIJVMZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPEZLLCPUDLUFV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 OPEZLLCPUDLUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YKSZODQVDAXFKX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound COC(C)C(=O)N1CCOCC1 YKSZODQVDAXFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQSNVOJJISMJS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C+](C)C IKQSNVOJJISMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOXJMNILNYXLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl GTOXJMNILNYXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVBIABPHJGCHB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitro-2-(triazol-2-yl)pyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)[N+](=O)[O-])N1N=CC=N1 UOVBIABPHJGCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFRBMFEAGFNDC-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(C(F)(F)F)=C1 NJFRBMFEAGFNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BPLHRNAHOVPSTC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(difluoromethoxy)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound Nc1cnc(OC(F)F)c(c1)C#N BPLHRNAHOVPSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYBTDLCPNSBNL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(difluoromethoxy)pyridine-3-carbonitrile 5-chloro-6-(difluoromethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=NC1OC(F)F)N.NC=1C=NC(=C(C#N)C1)OC(F)F MFYBTDLCPNSBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DWWPTQJZKGAGNX-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(triazol-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=NC=1)N1N=CC=N1)C(F)(F)F DWWPTQJZKGAGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700024832 B-Cell CLL-Lymphoma 10 Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMGLXBCTRPNHA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NN1C(=NC=C1)C(=O)OCC.C(C)(C)(C)OC(=O)NN1C(=NC(=C1)Cl)C(=O)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NN1C(=NC=C1)C(=O)OCC.C(C)(C)(C)OC(=O)NN1C(=NC(=C1)Cl)C(=O)OCC ITMGLXBCTRPNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024965 Caspase recruitment domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000761179 Homo sapiens Caspase recruitment domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDPYRLGKSTHAB-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1 Chemical compound N1C=NC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1 GQDPYRLGKSTHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 1
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023870 YLP motif-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- XWKMUUOZHWHXBQ-UHFFFAOYSA-N [B+3].C[N+](C)(C)C Chemical compound [B+3].C[N+](C)(C)C XWKMUUOZHWHXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXYCIWICOHSAS-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=NC1)N1N=CC=N1)C(F)(F)F.N=1N(N=CC1)C1=C(C=C(C=N1)N)C(F)(F)F Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=NC1)N1N=CC=N1)C(F)(F)F.N=1N(N=CC1)C1=C(C=C(C=N1)N)C(F)(F)F QFXYCIWICOHSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 1
- TZUNMRGXLUZPFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenyl)phosphoryl]benzene urea Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(=O)(C1=CC=CC=C1)N=[N+]=[N-].NC(=O)N TZUNMRGXLUZPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M azanide 2-oxidoacetate platinum(4+) Chemical compound N[Pt]1(N)OCC(=O)O1 GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)silyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N calcium-44 Chemical compound [44Ca] OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N cyanoboron;sodium Chemical class [Na].[B]C#N OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100001020 decreased hemoglobin concentration Toxicity 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate Chemical class CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 description 1
- VUEWVPSSFIXDKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminoimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1N VUEWVPSSFIXDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMQNFCRCQRWLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminoimidazole-2-carboxylate ethyl 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]imidazole-2-carboxylate Chemical compound NN1C(=NC=C1)C(=O)OCC.C(C)(C)(C)OC(=O)NN1C(=NC=C1)C(=O)OCC VAMQNFCRCQRWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSVCQASAKEYFK-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN2C=CN=C21 QJSVCQASAKEYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- FMFIFGLHVOZDEL-UHFFFAOYSA-N indotecan Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=2C(=O)C3=CC=4OCOC=4C=C3C=2N1CCCN1CCOCC1 FMFIFGLHVOZDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010045851 interleukin 2 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWHOGIYEOZALP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OC AKWHOGIYEOZALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABBJJOSOCPYIT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxypropanoate Chemical compound COC(C)C(=O)OC VABBJJOSOCPYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010588 pevonedistat Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000270 spindle cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFFFXKCZHWHRET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromo-6-chloropyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1Br ZFFFXKCZHWHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical group CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229950000185 tozasertib Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005950 trichloromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GCILEJUNEYIABW-UHFFFAOYSA-N v5t7s4hp8a Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=2C(=O)C3=CC=4OCOC=4C=C3C=2N1CCCN1C=CN=C1 GCILEJUNEYIABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
細胞性免疫を担う主要なT細胞、B細胞においては、T細胞受容体シグナル、及びB細胞受容体シグナルがその機能において重要な役割を果たしており、このシグナル伝達異常はがんや炎症性疾患に代表される種々の疾患の原因となる。実際にがんの例では、難治性リンパ腫の一つであるATL(成人T細胞白血病リンパ腫)等のT細胞由来の白血病リンパ腫の患者の遺伝子解析によりT細胞受容体シグナル/NF-κB経路に遺伝子異常が認められること、またABC型DLBCL(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)およびMCL(マントル細胞リンパ腫)など他のB細胞リンパ腫においてもB細胞受容体シグナル経路/NF-κB経路が持続的に活性化していることが報告されている。
これらT細胞、及びB細胞受容体シグナルが合流するCBMタンパク質複合体は、足場タンパク質CARD11、アダプタータンパク質BCL10、及びパラカスパーゼ活性を有するMALT1から構成される。T細胞受容体シグナル、及びB細胞受容体シグナルによってCBMタンパク質複合体は形成促進され、MALT1が有するパラカスパーゼ活性の亢進を導き、転写因子NF-κBを活性化する。
よってMALT1の活性を阻害する阻害剤は、T細胞受容体シグナルやB細胞受容体シグナルの異常によるMALT1活性亢進を是正することを可能とすると期待され、MALT1活性に起因するがんや炎症性疾患等の予防または治療薬として有用であると考えられる。
特許文献2には、MALT1阻害作用を有し、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血管炎状態などの自己免疫性障害および炎症性疾患、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のB細胞リンパ腫を含む造血系由来の癌または固形腫瘍等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
特許文献3には、MALT1阻害作用を有し、自己免疫性障害および炎症性疾患、癌等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
特許文献4には、MALT1阻害、およびE3ユビキチンリガーゼの補充を通じたMALT1タンパク質の分解促進の両作用を有し、血液癌、リンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫等の癌等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):
Aは、
R1は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)シアノ基、4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、5)C1-3アルコキシ基、6)C3-6シクロアルキル基、または7)フェニル基を示し;
R2は、1)水素原子、または2)ハロゲン原子を示し;
R3は、1)C1-3アルコキシ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、2)C1-3アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、3)C3-6シクロアルキル基、4)C1-3アルキル基でジ置換されたアミノ基、または5)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
R4およびR6は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)a)水酸基、b)4-メトキシフェニル基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基およびc)ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル基、または4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基を示し;
R5、R7およびR9は、1)1~3個のC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または2)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
R8は、C1-3アルキル基を示し;
Bは、
1)a)ハロゲン原子、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
2)a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基およびb)ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
3)a)ハロゲン原子、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、d)ハロゲン原子およびC1-3アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基、e)1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、f)1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、g)C1-3アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、h)アゼチジニル基、i)ピロリドニル基、j)1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基、k)ピリミジニル基およびl)オキサゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
4)a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、b)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基、c)シアノ基およびd)ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、または
5)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいイミダゾピリジル基を示す。)
で表される化合物またはその塩、あるいはその共結晶、水和物または溶媒和物(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2]Aが、
[3]Aが、
[4]Aが、
R1が、1)ハロゲン原子、または2)C1-3アルキル基であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、1~3個のC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R4が、1)ハロゲン原子、または2)C1-3アルキル基であり;
R5が、1~3個のC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
Bが、a)ハロゲン原子、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、d)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基、およびe)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である、[1]記載の化合物。
[5](S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
(S)-N-(4-(1-メトキシエチル)-6-メチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(5-シアノ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、または
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
である、[1]記載の化合物。
[6](S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素である、[1]記載の化合物。
[7](S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素である、[1]記載の化合物。
[8][1]記載の化合物またはその塩、あるいはその共結晶、水和物または溶媒和物を含有してなる医薬。
[9]MALT1阻害薬である、[8]記載の医薬。
[10]癌の予防または治療薬である、[8]記載の医薬。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-6シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C1-3アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
Aは、
本発明の1つの好適な実施態様において、Aは、
R1は、より好ましくは、1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、または2)C1-3アルキル基(例、メチル)である。
R2は、好ましくは、水素原子である。
R3は、好ましくは、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)である。
R4は、好ましくは、1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、または2)C1-3アルキル基(例、メチル)である。
R6は、好ましくは、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、3)C1-3アルキル基(例、メチル)、または4)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)である。
R5は、好ましくは、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル)である。
R7は、好ましくは、1)1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、または2)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基である。
R9は、好ましくは、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、エチル)である。
1)a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
2)a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)およびb)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
3)a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、e)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、f)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、g)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいトリアゾリル基、h)アゼチジニル基、i)ピロリドニル基、j)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラゾリル基、k)ピリミジニル基およびl)オキサゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
4)a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、b)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、c)シアノ基およびd)ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、または
5)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいイミダゾピリジル基を示す。
Bは、好ましくは、a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、およびe)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である。
[化合物I-1]
Aが、
R1が、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、3)シアノ基、4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、5)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、6)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または7)フェニル基であり;
R2が、1)水素原子、または2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
R3が、1)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、水酸基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、sec-ブチル)、2)C1-3アルキル基(例、メチル)およびハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基(例、4-ピラゾリル)、3)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、4)C1-3アルキル基(例、メチル)でジ置換されたアミノ基、または5)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基であり;
R4が、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、3)a)水酸基、b)4-メトキシフェニル基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびc)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)、または4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)であり;
R5が、1)1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、または2)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基であり;
R6が、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、3)C1-3アルキル基(例、メチル)、または4)C1-3アルコキシ基(例、エトキシ)であり;
R7が、1)1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(エチル、イソプロピル)、または、2)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基であり;
R8が、C1-3アルキル基(例、メチル)であり;
R9が、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、エチル)であり;
Bが、
1)a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
2)a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)およびb)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
3)a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、e)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、f)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、g)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいトリアゾリル基、h)アゼチジニル基、i)ピロリドニル基、j)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラゾリル基、k)ピリミジニル基およびl)オキサゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
4)a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、b)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、c)シアノ基およびd)ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、または
5)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいイミダゾピリジル基である;
化合物(I)。
Aが、
R1が、1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、または2)C1-3アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)であり;
R4が、1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、または2)C1-3アルキル基(例、メチル)であり;
R5が、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル)であり;
Bが、a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、およびe)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である;
化合物(I)。
Aが、
R1が、C1-3アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されたC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)であり;
R4が、1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、または2)C1-3アルキル基(例、メチル)であり;
R5が、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル)であり;
Bが、a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、b)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である;
化合物(I)。
Aが、
R1が、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、3)シアノ基、4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、5)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、6)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または7)フェニル基であり;
R2が、1)水素原子、または2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
R3が、1)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、水酸基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、sec-ブチル)、2)C1-3アルキル基(例、メチル)およびハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基(例、4-ピラゾリル)、3)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、4)C1-3アルキル基(例、メチル)でジ置換されたアミノ基、または5)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基であり;
Bが、
1)a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
2)a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、e)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、f)1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、g)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいトリアゾリル基、およびh)オキサゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
3)a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、b)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)、c)シアノ基およびd)ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、または
4)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいイミダゾピリジル基である;
化合物(I)。
Aが、
R4が、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、3)a)水酸基、b)4-メトキシフェニル基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびc)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)、または4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)であり;
R5が、1)1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、または2)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基であり;
Bが、
1)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
2)a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)およびb)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
3)a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、e)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいトリアゾリル基、f)アゼチジニル基、g)ピロリドニル基、h)C1-3アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいテトラゾリル基、i)ピリミジニル基およびj)オキサゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)で置換されていてもよいピラゾリル基である;
化合物(I)。
Aが、
R6が、1)水素原子、2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、3)C1-3アルキル基(例、メチル)、または4)C1-3アルコキシ基(例、エトキシ)であり;
R7が、1)1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(エチル、イソプロピル)、または、2)1~3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基であり;
Bが、
1)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
2)a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)、d)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびe)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である;
化合物(I)。
Aが、
R8が、C1-3アルキル基(例、メチル)であり;
R9が、1~3個のC1-3アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、エチル)であり;
Bが、a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、b)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基(例、メチル)c)C1-3アルコキシ基(例、メトキシ)およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である;
化合物(I)。
(S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
(S)-N-(4-(1-メトキシエチル)-6-メチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(5-シアノ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、または
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素。
(S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、または
(S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程で得られる化合物が置換基としてアミノ基、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環、カルボキシル基、ヒドロキシル基等を有する場合、これらの基は上記で挙げられているような保護基で保護されていてもよい。この場合、所望の段階で保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、上記記載と同様の方法で行われる。
さらに各工程において所望により、上記にあげた反応などをさらに組み合わせてもよい。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(IV)は、化合物(III)の塩基または酸存在下、ヒドロキシルアミン誘導体によるアミノ化反応により製造することができる。ヒドロキシルアミン誘導体としては、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、O-ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン等が挙げられる。
化合物(V)は化合物(IV)をパラジウム触媒、リチウムブロミドなどの無機塩類の存在下、酸素雰囲気下でアクリル酸エステルと反応させることにより製造することができる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、アクリル酸エステルとしてはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル等が挙げられる。または、化合物(V)は化合物(IV)を、酸存在下、メチル 3,3-ジメトキシプロパノアートと反応させ、次いで塩基存在下、分子内環化させることによっても製造することができる。
化合物(VIII)は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(I)は化合物(VI)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより得られる化合物(VII)と化合物(VIII)を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(IX)は化合物(VI)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(I)は化合物(IX)と化合物(VIII)と活性化剤および所望により塩基共存下において、ウレア化することにより製造できる。活性化剤にはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸p-ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール又はN,N’-ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルが好ましい。
上記工程において、置換基R1、R2は所望の段階で求電子置換反応、カップリング反応または自体公知の方法を行うことによって他の種類の置換基に変換することができる。例として、R1が水素原子である化合物(IV)に対して求電子置換反応をおこなうことにより、R1がハロゲン原子である化合物(IV)を製造することができる。本反応に用いられる求電子剤としては、N-ヨードコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)、N-クロロコハク酸イミド(NCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。また、R1が脱離基(例、ハロゲン原子)である化合物(V)と有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル試薬(例、2,4,6-トリメチルボロキシン)を作用させてR1がC1-3アルキル基(例、メチル基)である化合物(V)を製造することができる。この反応は塩基または無機塩類(例、リン酸三カリウム)、前述のパラジウムなどの金属錯体存在下、またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。上記ホスフィン配位子として、例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(SPhos)などが挙げられる。
化合物(XI)は、化合物(X)のアミノ化反応により製造することができる。アミノ化の方法としては化合物(III)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法が挙げられる。
化合物(XIII)は化合物(XII)をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下反応させることにより製造することができる。
化合物(XIV)のX1はハロゲン原子を示す。化合物(XIV)の製造の際に、ハロゲン化反応に用いられるハロゲン化剤としては、上記の他にオキシ臭化りんなどが挙げられる。
化合物(V)は化合物(XIV)からカップリング反応や置換反応、あるいは自体公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
上記工程において置換基R1、R2は、所望の段階で求電子置換反応または自体公知の方法を行うことによって他の種類の置換基に変換することができる。
化合物(XVII)は化合物(XVI)とニトロエナミン誘導体を酸の存在下、求核置換反応させることにより製造できる。ニトロエナミン誘導体としては(E)-4-(2-ニトロビニル)モルホリンなどが挙げられる。
化合物(XVIII)は、化合物(XVII)の分子内環化反応により製造することができる。この反応は所望により、塩基存在下に行うことができる。
化合物(XIX)は化合物(XVIII)を還元することにより製造することができる。還元剤としては上記のほかに、鉄、スズ(II)クロリドやスズ(II)クロリド 二水和物などが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XIX)と化合物(VIII)と活性化剤および所望により塩基共存下において、ウレア化することにより製造できる。活性化剤にはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸p-ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール又はN,N’-ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルが好ましい。
上記工程において、置換基R4およびR5は所望の段階で、カップリング反応や置換反応、あるいは自体公知の方法を組み合わせることにより変換することができる。
化合物(XXI)は化合物(XX)とニトロエナミン誘導体を酸の存在下、求核置換反応させることにより製造できる。ニトロエナミン誘導体としては(E)-4-(2-ニトロビニル)モルホリンなどが挙げられる。
化合物(XXII)は、化合物(XXI)の分子内環化反応により製造することができる。この反応は所望により塩基存在下に行うことができる。
化合物(XXIII)のX1はハロゲン原子を示す。化合物(XXIII)の製造の際にハロゲン化反応に用いられるハロゲン化剤としては、上記の他に三臭化リンなどが挙げられる。
化合物(XVIII)は化合物(XXIII)からカップリング反応や置換反応、あるいは数段階の自体公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。化合物(XVIII)の製造の際にカップリング反応に用いられる触媒としては、上記のほかにPdCl2(Amphos)2などが挙げられる。
化合物(XIX)は化合物(XVIII)を還元することにより製造することができる。還元剤としては上記のほかに、鉄、スズ(II)クロリドやスズ(II)クロリド 二水和物などが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XIX)と化合物(VIII)と活性化剤および所望により塩基共存下において、ウレア化することにより製造できる。活性化剤にはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸p-ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール又はN,N’-ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルが好ましい。
上記工程において、置換基R4およびR5は所望の段階で、カップリング反応や求核置換反応、あるいは自体公知の方法を組み合わせることにより変換することができる。
化合物(XXVI)は化合物(XXV)と3-オキソプロパン酸誘導体を酸の存在下、求核置換反応させることにより製造できる。3-オキソプロパン酸誘導体としてはメチル 3,3-ジメトキシプロパノアートなどが挙げられる。
化合物(XXVII)は、化合物(XXVI)の分子内環化反応により製造することができる。この反応は所望により、塩基存在下に行うことができる。
化合物(I)は化合物(XXVIII)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより得られる化合物(XXIX)と化合物(VIII)を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(XXX)は化合物(XXVIII)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XXX)と化合物(VIII)と活性化剤および所望により塩基共存下において、ウレア化することにより製造することができる。活性化剤にはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸p-ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール又はN,N’-ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルが好ましい。
上記工程において、置換基R6およびR7は所望の段階で、カップリング反応や置換反応、あるいは自体公知の方法を組み合わせることにより変換することができる。
化合物(XXXII)は化合物(XXXI)とアルコキシメチレンマロン酸誘導体を酸の存在下、求核置換反応させることにより製造できる。アルコキシメチレンマロン酸誘導体としてはエトキシメチレンマロン酸ジエチルなどが挙げられる。
化合物(XXXIII)は、化合物(XXXII)の分子内環化反応により製造することができる。
化合物(XXXIV)は化合物(XXXIII)を塩基存在下、クロロ(クロロメチル)ジメチルシランを反応させることにより製造することができる。
化合物(XXXV)は化合物(XXXIV)とフッ化セシウムを反応させることにより製造することができる。
化合物(XXXVI)のX1はハロゲン原子を示す。化合物(XXXVI)の製造の際にハロゲン化反応に用いられるハロゲン化剤としては、上記の他に三臭化リンなどが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XXXVIII)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより得られる化合物(XXXIX)と化合物(VIII)を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(XXXX)は化合物(XXXVIII)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XXXX)と化合物(VIII)と活性化剤および所望により塩基共存下において、ウレア化することにより製造することができる。活性化剤にはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸p-ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール又はN,N’-ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルが好ましい。
上記工程において、置換基R9は所望の段階で、カップリング反応や置換反応、あるいは自体公知の方法を組み合わせることにより変換することができる。
化合物(XXXXIII)は化合物(XXXXII)を塩基存在下、アルキル化することにより製造することができる。塩基としては上記のほかに、水酸化リチウムなどが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XXXXIV)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより得られる化合物(XXXXV)と化合物(VIII)を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(XXXXVI)は化合物(XXXXIV)をジフェニルリン酸アジド(DPPA)、所望により塩基共存下においてCurtius転位を用いて反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては上記のほかに2-メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物(I)は化合物(XXXXVI)と化合物(VIII)と活性化剤および所望により塩基共存下において、ウレア化することにより製造することができる。活性化剤にはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸p-ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール又はN,N’-ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルが好ましい。
上記工程において、置換基R8、R9は所望の段階で、カップリング反応や置換反応、あるいは自体公知の方法を組み合わせることにより変換することができる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル-オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として有用であることが期待される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明の化合物は、MALT1に対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なMALT1作用を阻害するために用いることができる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Boc2O: 二炭酸ジ-tert-ブチル
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA : ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
mp : 融点
DPPA : ジフェニルリン酸アジド
MS : マススペクトル
[M+H]+、[M-H]- : 分子イオンピーク
M : モル濃度
N : 規定
Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム (II)
SPhos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
TEA : トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF : テトラヒドロフラン
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など)が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン
A) 3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロピリジン
3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-オール (10 g)およびアセトニトリル (300 mL)の混合物に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(11.86 mL)および硫酸ナトリウム (3.26 g)を室温で加え、反応混合物を同温度で終夜撹拌した。反応混合物に2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸 (11.86 mL)および硫酸ナトリウム (3.26 g)を室温で更に加え、反応混合物を同温度で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性に調整し、混合物を減圧下濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (1H, t, J = 70.8 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロピリジン (2.57 g)、スズ(II) クロリド 二水和物 (12.91 g)およびエタノール (100 mL)の混合物を、70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、不溶物を濾過した。濾液の水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.17 g)を得た。
MS: [M+H]+ 194.9.
6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
A) 5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-クロロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (3.0 g)およびTHF (15 mL)の混合物に、2H-1,2,3-トリアゾール (0.921 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.75 g)を得た。
MS: [M+H]+ 259.9.
5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (3.54 g)、10 %塩酸/メタノール溶液 (101 mL)およびメタノール (100 mL)の混合物に、スズ(II) クロリド (12.95 g)を室温で加え、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。析出物を濾過し、濾液の水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.95 g)を得た。
MS: [M+H]+ 229.9.
5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
A) 3-クロロ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(5.0 g)、2H-1,2,3-トリアゾール(1.7 mL)、炭酸カリウム(4.3 g)およびDMF(25 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 225.9.
3-クロロ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(3.3 g)と塩化スズ(II)二水和物(16.3 g)およびエタノール(100 mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾過した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.4 g)を得た。
MS: [M+H]+195.9.
5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)ニコチノニトリル
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(319 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(300 mg)、Sphos(269 mg)、シアン化亜鉛(1.54 g)およびDMF(10 mL)の混合物を120℃でマイクロ波照射下1時間撹拌した。反応混合物を10%アンモニア水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%アンモニア水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (205 mg)を得た。
MS: [M+H]+185.9.
(S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール (50 g)およびTHF (600 mL)の混合物に、1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (100 mL)を-10 ℃で滴下し、0 ℃まで昇温し、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物を-78 ℃まで冷却し、メチル 2-メトキシプロパノアート (20.94 g)を滴下し加えた。反応混合物を同温度で1時間、次いで室温まで昇温しながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取し、標題化合物 (50 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83 (3H, s), 4.88-4.93 (1H, m), 6.89-7.43 (17 H, m).
2-メトキシ-1-(1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オン (150 g)および5 %酢酸/メタノール溶液 (500 mL)の混合物を、16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (44 g)を得た。
MS: [M+H]+ 154.8.
1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン (20 g)およびDMF (100 mL)の混合物に、1M カリウム tert-ブトキシドのTHF溶液 (143 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物にO-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(26 g)を室温で加え、反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物に氷冷した水 (40 mL)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル (200 mL)を加え、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (17 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.24 (3H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 6.86 (2H, brs), 7.06 (1H, s), 7.47 (1H, s).
1-(1-アミノ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン (17 g)およびDMF (50 mL)の混合物にDMAP (6.1 g)を室温で加え、次いでBoc2O (22.3 mL)を同温度で加えた。反応混合物を80 ℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 270.1.
tert-ブチル (2-(2-メトキシプロパノイル)-1H-イミダゾール-1-イル)カルバマート (8.0 g)およびDMF (40 mL)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド (5.2 g)のDMF (10 mL)溶液を室温で滴下し、反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物を水 (80 mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.5 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 3.21 (3H, s), 4.83-4.85 (1H, m), 7.93 (1H, s), 10.80 (1H, s).
tert-ブチル (4-ブロモ-2-(2-メトキシプロパノイル)-1H-イミダゾール-1-イル)カルバマート (10 g)およびジクロロメタン (100 mL)の混合物に、TFA (20 mL)を0 ℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にn-ペンタンを加え、析出物を濾取し、標題化合物 (7.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 248.2.
1-(1-アミノ-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン (7.0 g)およびTHF (50 mL)の混合物に、メチルアクリラート(5.1 mL)およびリチウムブロミド (9.71 g)を室温で加えた。反応混合物を酸素で脱気した後、反応混合物にPd(OAc)2 (1.27 g)を同温度で加え、反応混合物を酸素雰囲気下、50 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水 (50 mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 314.0.
メチル 2-ブロモ-8-(1-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート (8.0 g)、トルエン (70 mL)および水 (10 mL)の混合物を窒素で脱気した後、リン酸三カリウム (17.6 g)および2,4,6-トリメチルボロキシン (7.12 mL)を室温で加えた。混合物を窒素で更に脱気した後、Pd(OAc)2(571 mg)およびSPhos (1.57 g)を室温で加え、反応混合物を80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 250.2
メチル 8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート (4.36 g)をHPLC (CHIRALCEL OD-H (VJ002)、20 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 950/50) で分取し、目的物を含む保持時間の小さい方の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物 (2034 mg) を得た。
光学純度: 99.9 % ee, 保持時間: 6.845 分 (CHIRALCEL OD-H(VK069)、4.6 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール= 950/50)
MS: [M+H]+ 250.0.
絶対配置は単結晶X線回折装置を用いて決定した。
(S)-メチル 8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート (1.71 g)および酢酸 (17 mL)の混合物に、6N 塩酸 (17.15 mL)を室温で加え、反応混合物を100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相 : 水/アセトニトリル(0.1 % TFA 含有系))にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した後、減圧下乾燥して標題化合物 (2.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 236.0.
(S)-8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩 (2.6 g)、TEA (5.3 mL)およびトルエン (150 mL)の混合物に、DPPA (4.9 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (50 mL)および水 (50 mL)を加え、反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.38 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.
(S)-8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン (1180 mg)、DIEA (3.49 mL)およびTHF (10 mL)の混合物に、トリホスゲン (679.1 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に参考例1で得られる5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン (1.17 g)を室温で加え、反応混合物を60 ℃で2時間撹拌した 。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.30 (3H, s), 5.26 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.40-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 (1H, br s), 9.01 (1H, s), 10.27 (1H, br s).
MS: [M+H]+ 427.0.
絶対配置は単結晶X線回折装置を用いて決定した。
(S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素
tert-ブチル (2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)カルバマート (20.0 g)およびTHF (160 mL)の混合物に1.08 M メチルリチウム/ジエチルエーテル溶液 (72.3 mL)を-78 ℃で加え、反応混合物を同温度で15分間撹拌した。反応混合物に1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (52.8 mL)を-78 ℃で加え、反応混合物を同温度で15分間撹拌した。反応混合物に2-メトキシ-1-モルホリノプロパン-1-オン(16.9 g)のTHF (60 mL)溶液を-78 ℃で加え、反応混合物を室温まで昇温しながら 2 時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (15 mL)の水 (150 mL)溶液を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (15.81 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 258.9.
tert-ブチル (6-クロロ-2-(2-メトキシプロパノイル)ピリジン-3-イル)カルバマート (15.7 g)および酢酸エチル (100 mL)の混合物に、4N 塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液 (200 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に更に4N 塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液 (100 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、(E)-4-(2-ニトロビニル)モルホリン(9.47 g)、6N 塩酸 (36 mL)およびアセトン (120 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水 (240 mL)で希釈し、0 ℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し水で洗浄し、得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物 (12.55 g)を得た。
MS: [M+H]+ 286.0.
DBU (6.62 mL)およびTHF (120 mL)の混合物に、1-(6-クロロ-3-((2-ニトロビニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン (12.55 g)のTHF (280 mL)溶液を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に2N 塩酸を加えpHを弱酸性に調整した後、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (9.82 g)を得た。
MS: [M+H]+ 267.9.
2-クロロ-8-(1-メトキシエチル)-7-ニトロ-1,5-ナフチリジン (5.00 g)、スズ(II) クロリド 二水和物 (21.1 g)および酢酸エチル (150 mL)の混合物を、60 ℃で2時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を2M 炭酸カリウム水溶液で中和した。析出物を濾過し、濾液の水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.91 g)を得た。
MS: [M+H]+ 238.0.
6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-アミン(3.84 g)をHPLC (CHIRALPAK IG (VJ003)、20 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール = 900/100) で分取し、目的物を含む保持時間の大きい方の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1865 mg) を得た。
光学純度: 99.9 % ee, 保持時間: 7.359 分 (CHIRALPAK AD-H (VJ019)、4.6 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール= 850/150)
MS: [M+H]+ 238.0.
絶対配置は単結晶X線回折装置を用いて決定した。
反応を以下に示す4回に分けて行った。
反応混合物1:トリホスゲン (62 mg)およびTHF (5 mL)の混合物に、(S)-6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-アミン(100 mg)およびDIEA (0.220 mL)のTHF (2 mL)溶液を0 ℃で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に参考例2で得られる6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (106 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を60 ℃で終夜撹拌した。
反応混合物2:トリホスゲン (187 mg)およびTHF (12 mL)の混合物に、(S)-6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-アミン(300 mg)およびDIEA (0.660 mL)のTHF (6 mL)溶液を0 ℃で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に参考例2で得られる6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(318 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (29 mg)を同温度で加え、反応混合物を終夜撹拌した。
反応混合物3:トリホスゲン (375 mg)およびTHF (24 mL)の混合物に、(S)-6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-アミン(600 mg)およびDIEA (1.32 mL)のTHF (12 mL)溶液を0 ℃で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に参考例2で得られる6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(636 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (116 mg)を同温度で加え、反応混合物を終夜撹拌した。
反応混合物4:トリホスゲン (531 mg)およびTHF (34 mL)の混合物に、(S)-6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-アミン(850 mg)およびDIEA (1.87 mL)のTHF (17 mL)溶液を0 ℃で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に参考例2で得られる6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(901 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (164 mg)を同温度で加え、反応混合物を終夜撹拌した。
反応混合物1-4を一つに合わせ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にTHFおよび酢酸エチルを加え、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、粗結晶 (3.46 g)を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル (20 mL)に80 ℃で溶解させ、混合溶液にn-ヘプタン (180 mL)を同温度で滴下した。混合溶液を同温度で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、同温度で終夜撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルおよびn-ヘプタンの混合溶液で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物 (3.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.56 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 5.85 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, s), 8.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.24 (1H, s), 9.68 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS: [M-H]- 491.1.
絶対配置は単結晶X線回折装置を用いて決定した。
(S)-N-(4-(1-メトキシエチル)-6-メチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素
2-クロロ-8-(1-メトキシエチル)-7-ニトロ-1,5-ナフチリジン(500 mg)、2,4,6-トリメチルボロキシン(0.39 mL)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(153 mg)、リン酸三カリウム(793 mg)と1,2-ジメトキシエタン(20 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (439 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 247.9.
8-(1-メトキシエチル)-2-メチル-7-ニトロ-1,5-ナフチリジン(470 mg)、スズ(II) クロリド 二水和物 (2.57 g)、THF(3 mL)およびエタノール (12 mL)の混合物を、室温で終夜、60 ℃で7時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。不溶物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(306 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 217.9.
4-(1-メトシキエチル)-6-メチル-1,5-ナフチリジン-3-アミン(80 mg)、参考例2で得られる6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(101 mg)、ピリジン(0.089 mL)のTHF(5 mL)溶液にトリホスゲン(54.6 mg)のTHF(1 mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分、室温で30分間撹拌した。ピリジン(0.089 mL)を0℃で加え、次いでトリホスゲン(54.6 mg)のTHF(1 mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (127 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 473.1.
N-(4-(1-メトキシエチル)-6-メチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素(119.8 mg)をHPLC (CHIRALPAK AD-H (VA001)、20 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール = 700/300) で分取し、目的物を含む保持時間の小さい方の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物 (55.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 473.1.
(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.37 (3H, s), 3.33 (3H, s), 5.29 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.16 (2H, s), 8.47-8.52 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.04 (1H, s), 10.59 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 428.0.
(S)-N-(5-シアノ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 3.31 (3H, s), 5.22-5.31 (1H, m), 7.47-7.98 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.51-8.57 (2H, m), 8.68 (1H, brs), 9.01 (1H, s), 10.33 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 418.1.
(S)-N-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素
メチル 8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート (262 mg)のメタノール溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液(0.53 mL)を室温で加え、同温度で5時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物(256mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.9.
8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボン酸(166 mg)とトリエチルアミン(0.30 mL)のトルエン(10 mL)溶液にDPPA(0.18 mL)を室温で加えた。室温で40分間撹拌した後、参考例2で得られる6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(162 mg)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで懸濁洗浄して表題化合物 (183 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 462.1.
N-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素(183 mg)をHPLC (CHIRALPAK IC (VB004)、20 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 300/700) で分取し、目的物を含む保持時間の小さい方の画分を減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.37 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.33 (3H, s), 5.24-5.34 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.17 (2H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, brs), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.06 (1H, s), 10.75 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 462.1.
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
イミダゾール(25 g)の塩化メチレン(300 mL)溶液にTEA(77 mL)を0℃で加えた。5分間撹拌した後、塩化トリフェニルメチル(102 g)を同温度で少しずつ加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄することにより表題化合物(110 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.08-7.15 (6H, m), 7.26-7.34 (9H, m), 7.45 (1H, s).
1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール(1.0 g)のTHF(15 mL)溶液に、1.4M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.3 mL)を-10℃で滴下し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を-78℃まで冷却した後、メチル 2-メトキシ-2-メチルプロピオナート(0.5 g)を滴下した後、同温度で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより表題化合物(650 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (6H, s), 2.67 (3H, s), 7.02-7.15 (12H, m), 7.25-7.35 (5H, m).
2-メトキシ-2-メチル-1-(1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オン(4.2 g)と5%酢酸-メタノール溶液(50 mL)の混合物を16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (1.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 169.2.
1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(1.4 g)のDMF(15mL)溶液に1Mカリウムtert-ブトキシドのTHF溶液(9.2 mL)を加え、同温度で30分間撹拌した。得られた混合物にO-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(1.7 g)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応混合物に冷水を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (1.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 184.1.
1-(1-アミノ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(1.0 g)のDMF(10 mL)溶液にDMAP(0.34 g)、次いでBoc2O(1.2 mL)を室温で加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (1.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 284.2.
N-(2-(2-(2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-イミダゾール-1-イル)(tert-ブトキシ)ホルムアミド(1.0 g)のDMF(10 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.82 g)のDMF(5 mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 362.0.
N-(4-ブロモ-2-(2-(2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-イミダゾール-1-イル)(tert-ブトキシ)ホルムアミド(700 mg)の塩化メチレン(10 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3 mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をペンタンで洗浄することにより表題化合物(450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 262.0.
1-(1-アミノ-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(400 mg)のTHF(5 mL)溶液にアクリル酸メチル(0.3 mL)、臭化リチウム(531 mg)を室温で加えた。酸素雰囲気に置換し、Pd(OAc)2(69 mg)を加え、混合物を酸素雰囲気下50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 328.1.
メチル 2-ブロモ-8-(2-メトキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(200 mg)のトルエン(6 mL)および水(0.4 mL)溶液に、2,4,6-トリメチルボロキシン(0.15 mL)、リン酸三カリウム(390 mg)を加え、窒素雰囲気に置換した。Pd(OAc)2(28 mg)、SPhos(101 mg)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物 (120 mg)を得た。
MS: [M+H]+264.0.
メチル 2-メチル-8-(2-メトキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(300 mg)のエタノール(10 mL)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液(0.72 mL)を加え、反応混合物を60℃で終夜撹拌した。8M水素ナトリウム水溶液(1.44 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え、pH4の酸性とし、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁し、不溶物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をトルエンと共沸しながら減圧下濃縮し、表題化合物(406 mg)を得た。
MS: [M+H]+250.0.
メチル 2-メチル-8-(2-メトキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボン酸(50 mg)とトリエチルアミン(0.04 mL)のDMF(5 mL)混合物にDPPA(0.05 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にトルエン(5 mL)、トリエチルアミン(0.04 mL)および参考例3で得られる5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(27.5 mg)を加え、反応混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をHPLCで精製することにより、表題化合物(2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95 (6H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.29 (3H, s), 7.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.88-7.99 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.17 (1H, s), 9.58 (1H, s).
MS: [M+H]+ 442.1.
N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
エチル イミダゾール-2-カルボキシラート(20 g)の無水DMF(400 mL)溶液に1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(171 mL)を窒素雰囲気下-10℃で滴下し、同温度で30分間撹拌した。O-ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン(39.9 g)の無水DMF(1000 mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、塩化メチレンで4回抽出した。抽出液を飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物(23.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.59 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 0.8 Hz).
エチル 1-アミノ-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート(23.0 g)とDMAP(8.72g)の無水DMF(250 mL)溶液にBoc2O(28.0 g)を滴下した。混合物を窒素雰囲気下80-85℃で4時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/塩化メチレン)で精製し、表題化合物 (26.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (9H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート(80.0 g)の無水DMF(800 mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(50.2 g)を少しづつ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、表題化合物 (16.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, s), 8.07 (1H, brs).
エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート(22.0 g)と酢酸エチル(33.5 g)の無水THF(250 mL)溶液に1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(266 mL)を窒素雰囲気下、-10℃で滴下した。反応混合物を同温度で30分、次に室温で4.5時間撹拌した。0℃に冷却した後に、酢酸を加え、pH=5とした後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8とした。酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/塩化メチレン)で精製し、表題化合物 (19.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (9H, s), 4.05 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.25 (1H, s), 8.31 (1H, brs).
エチル 3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソプロパナート(31.0 g)の無水塩化メチレン(400 mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(13.4 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/塩化メチレン)で精製し、表題化合物 (16.0 g)を得た。
MS: [M+H]+241.9.
エチル 2-クロロ-8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(16.0 g)のアセトニトリル(150 mL)溶液にオキシ臭化リン(30.4 g)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、80-90℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、表題化合物 (8.24 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.71 (1H, s).
エチル 8-ブロモ-2-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(1.0 g)、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート(534 mg)、リン酸三カリウム(2.09 g)、塩化1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(240 mg)、無水DMF(5 mL)および無水1,4-ジオキサン(15 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80-85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、表題化合物 (715 mg)を得た。
MS: [M+H]+265.9.
エチル 2-クロロ-8-(プロペン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(1.20 g)と塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(418 mg)の無水エタノール(30 mL)混合物を水素雰囲気下、10-15℃で40時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、表題化合物 (955 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59 (6H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.22 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.59 (1H, s).
エチル 2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(955 mg)のメタノール(10 mL)、THF(10 mL)および水(10 mL)溶液に水酸化ナトリウム(571 mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下、10℃で1時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加えてpH=5とした後に、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテルで洗浄し、表題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.09-4.24 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.72 (1H, s), 13.97 (1H, brs).
2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボン酸(60 mg)とトリエチルアミン(51 mg)のジオキサン(3 mL)混合物にDPPA(130 mg)を10℃で加えた。同温度で30分間撹拌した後、参考例1で得られる5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(58 mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)、次いでHPLCで精製し表題化合物(31 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.41-3.57 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 72.8 Hz), 8.20-8.40 (3H, m), 8.71 (1H, s), 9.03 (1H, brs), 9.62 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 430.9.
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボン酸(462 mg)のメタノール溶液に0.6Mトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(9.6 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後に、減圧下濃縮し、表題化合物(475 mg)を得た。
MS: [M+H]+254.1.
メチル 2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(475 mg)、2,4,6-トリメチルボロキシン(0.52 mL)、リン酸三カリウム(1.92 g)、SPhos(307 mg)、トルエン(3 mL)および水(0.3 mL)の混合物にPd(OAc)2(84 mg)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を130℃で1時間加熱した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥を、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (356 mg)を得た。
MS: [M+H]+234.2.
メチル 2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボキシラート(356 mg)のメタノール(15 mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(0.76 mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1N塩酸を加えて中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(254 mg)を得た。
MS: [M+H]+220.2.
2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-カルボン酸(80 mg)とトリエチルアミン(0.15 mL)のトルエン(10 mL)溶液にジフェニルリン酸アジド(0.09 mL)を加えた。同温度で40分間撹拌した後、参考例3で得られる5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(71 mg)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで懸濁洗浄することにより表題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.48 (1H, quin, J = 6.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.12-8.16 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.49 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.82 (1H, s), 9.73 (1H, brs).
MS: [M+H]+412.2.
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30 gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14 gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30 mgを含有する錠剤1000錠を得る。
組換え型ヒトMALT1タンパク質の調製
ヒトMALT1遺伝子はGC-030-D09(pENTR221/MALT1、GeneCopoeia)を鋳型にN末にBamH IとC末にNot Iの制限酵素を付加したプライマーでPCRを行いヒトMALT1(340-789aa)、二量体を形成させるために酵母GCN4のロイシンジッパー遺伝子は酵母DNAを鋳型にN末にNde IとC末にLinker配列(GGAAGTGGCTCAGGTAGC(配列番号1))とBamH Iの制限酵素を付加したプライマーでPCRを行い酵母GCN4(251-281aa)を得た。得られた両断片を制限酵素処理して、pET28a(Novagen)ベクターのNde I とNot Iの間に挿入して、組換え型ヒトMALT1タンパク質発現ベクターpET28a/His-LZ-hMALT1v1(340-789)-Hisを得た。
組換え型ヒトMALT1タンパク質の調製は、上記で作製した発現プラスミドをECOS Competent E.coli BL21(DE3)(ニッポンジーン社)に形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を300mLのLB培地(1%トリプトン、0.5%酵母エキス、0.5%塩化ナトリウム、0.01%アンピシリン)に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液を6Lの主発酵用培地(0.3%リン酸二水素カリウム、0.6%リン酸水素二ナトリウム、0.1%塩化アンモニウム、0.05%塩化ナトリウム、0.024%硫酸マグネシウム、0.01%Antifoam PE-L、1.5
%ソルビトール、1.5%カザミノ酸、0.5%酵母エキス、0.01%アンピシリン)を含むジャー培養槽に移植して、37℃、通気量5L/min、攪拌回転数400rpmで培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)を終濃度0.1mMとなるように添加し、さらに16時間培養を行うことでヒトMALT1タンパク質の誘導発現を行った。培養終了後、培養液を5,000rpm、10minで遠心分離し、得られたヒトMALT1タンパク質発現大腸菌を50mM Tris-HCl pH8.0、300mM NaCl、5mM DTT、5U/ml Benzonase、20mM Imidazole、10% glycerol、0.1% NP-40を含む緩衝液に懸濁後、ソニファイアー(ブランソン社)を用いて超音波処理を行った。この破砕液を遠心分離(15,300×G、30min、TOMY MX-301)し、得られた上清を予め50mM Tris-HCl pH8.0、300mM NaCl、5mM DTT、10% glycerolで平衡化したNi-NTA Superflow(QIAGEN社)カラムに通液して吸着させた後、50mM Tris-HCl pH8.0、300mM NaCl、5mM DTT、10% glycerol、250mM Imidazoleを含む緩衝液で溶出させた。更に予め50mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaCl、5mM DTT、10% glycerolを含む緩衝液で平衡化したSuperdex 200 pgカラムでゲルろ過を行って目的とする画分を回収し、50mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaCl、5mM DTT、90% glycerolを等量加え、精製ヒトMALT1タンパク質とした。調製したタンパク質は-30℃で保存し、タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(PIERCE社)を用いて測定した。
384 well 黒プレート(グライナー)へアッセイ緩衝液((20mM HEPES(同仁化学)、10mM KCl(和光純薬)、1.5mM MgCl2(シグマアルドリッチ)、1mM EDTA (pH 8.0)(ニッポンジーン)、0.01% TritonX-100(シグマアルドリッチ)、1mM DTT(和光純薬))で希釈した化合物溶液2 uLを添加した。次に精製した組み換え型ヒトMALT1酵素溶液2 uLを添加し、60分間、室温でインキュベートした。基質溶液(75uM Ac-LRSR-AFC (SM バイオケミカルズ)、20mM HEPES(同仁化学)、10mM KCl(和光純薬)、1.5mM MgCl2(シグマアルドリッチ)、1mM EDTA(pH 8.0)(ニッポンジーン)、0.01% TritonX-100(シグマアルドリッチ)、1mM DTT(和光純薬))2uLを添加し、室温で60分間インキュベートした。プレートリーダーEnvision (パーキンエルマー)で基質添加直後および酵素反応後のExcitation 400 nm、Emission 485 nmの蛍光値を測定し、酵素反応で増加した蛍光値を阻害率(%)計算に用いた。阻害率(%)は、酵素無添加の値を100%、化合物無添加の値を0%として算出した。
以下にMALT1酵素阻害活性の測定結果を示す。
OCI-Ly3細胞を用いた増殖阻害活性測定
96穴プレートに1.25x103cells/ウェルとなるように、20% FCS(ウシ胎児血清、サーモフィッシャー・サイエンティフィック)及びモノチオグリセロール(富士フィルム和光純薬)を含む細胞培養培地IMDM(富士フィルム和光純薬)にOCI-Ly3細胞を播種した。試験化合物を非添加の細胞に対してCell Titer-Glo溶液(プロメガ)を添加し、15分間室温で攪拌した後、Envision(パーキンエルマー)で発光値を播種当日に測定した。ジメチルスルホキシド(富士フィルム和光純薬)で溶解した試験化合物を添加した細胞をCO2インキュベータ(37℃)で6日間静置後、同様に発光値を測定した。試験化合物のOCI-Ly3細胞増殖に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
細胞増殖阻害率 (%) = (1-(試験化合物処理6日目の発光値-試験化合物処理前の発光値) ÷ (化合物非添加6日目の発光値-化合物処理前の発光値) )×100
以下に細胞増殖阻害率の測定結果を示す。
OCI-Ly3細胞担癌モデルに対する抗腫瘍作用
ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞OCI-Ly3(DSMZ, German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)をMatrigel(BD バイオサイエンス):HBSS(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)=1:1の溶液に懸濁し、NOG雌マウス(日本クレア)の腹部皮下に1x107 cells移植した。生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が120mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び、1群あたり6匹を実験に使用した。試験化合物の0.5%メチルセルロース溶液(富士フィルム和光純薬)懸濁液を10mg/kg(10mL/kg)の用量で1日2回、3週間経口投与した。腫瘍体積は投与開始前日、及び3日から4日毎に経時的に測定し、21日間投薬終了翌日に最終的に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を平均腫瘍体積増加比率T/Cとし以下の式で算出した。
T/C=((試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積-試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積-対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))x100
試験化合物のT/Cを以下に示す。
本出願は、日本で出願された特願2018-222530を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (10)
- 式(I):
(式中、
Aは、
を示し;
R1は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)シアノ基、4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、5)C1-3アルコキシ基、6)C3-6シクロアルキル基、または7)フェニル基を示し;
R2は、1)水素原子、または2)ハロゲン原子を示し;
R3は、1)C1-3アルコキシ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、2)C1-3アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、3)C3-6シクロアルキル基、4)C1-3アルキル基でジ置換されたアミノ基、または5)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
R4およびR6は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)a)水酸基、b)4-メトキシフェニル基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基およびc)ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル基、または4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基を示し;
R5、R7およびR9は、1)1~3個のC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または2)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
R8は、C1-3アルキル基を示し;
Bは、
1)a)ハロゲン原子、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基およびd)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
2)a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基およびb)ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
3)a)ハロゲン原子、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、d)ハロゲン原子およびC1-3アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基、e)1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、f)1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、g)C1-3アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、h)アゼチジニル基、i)ピロリドニル基、j)1~3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基、k)ピリミジニル基およびl)オキサゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
4)a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、b)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基、c)シアノ基およびd)ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、または
5)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいイミダゾピリジル基を示す。)
で表される化合物またはその塩、あるいはその共結晶、水和物または溶媒和物。 - Aが、
であり;
R1が、1)ハロゲン原子、または2)C1-3アルキル基であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、1~3個のC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R4が、1)ハロゲン原子、または2)C1-3アルキル基であり;
R5が、1~3個のC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
Bが、a)ハロゲン原子、b)シアノ基、c)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、d)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基、およびe)トリアゾリル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である、請求項1記載の化合物。 - (S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
(S)-N-(4-(1-メトキシエチル)-6-メチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(5-シアノ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
(S)-N-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、
N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素、または
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N'-(2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素
である、請求項1記載の化合物。 - (S)-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-N'-(8-(1-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)尿素である、請求項1記載の化合物。
- (S)-N-(6-クロロ-4-(1-メトキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-N'-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物またはその塩、あるいはその共結晶、水和物または溶媒和物を含有してなる医薬。
- MALT1阻害薬である、請求項8記載の医薬。
- 癌の予防または治療薬である、請求項8記載の医薬。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018222530 | 2018-11-28 | ||
JP2018222530 | 2018-11-28 | ||
PCT/JP2019/046261 WO2020111087A1 (ja) | 2018-11-28 | 2019-11-27 | 複素環化合物 |
JP2020557754A JP6972384B2 (ja) | 2018-11-28 | 2019-11-27 | 複素環化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020557754A Division JP6972384B2 (ja) | 2018-11-28 | 2019-11-27 | 複素環化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022017461A true JP2022017461A (ja) | 2022-01-25 |
JP2022017461A5 JP2022017461A5 (ja) | 2022-11-29 |
JP7434249B2 JP7434249B2 (ja) | 2024-02-20 |
Family
ID=70853784
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020557754A Active JP6972384B2 (ja) | 2018-11-28 | 2019-11-27 | 複素環化合物 |
JP2021179627A Active JP7434249B2 (ja) | 2018-11-28 | 2021-11-02 | 複素環化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020557754A Active JP6972384B2 (ja) | 2018-11-28 | 2019-11-27 | 複素環化合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20220048916A1 (ja) |
EP (1) | EP3888652A4 (ja) |
JP (2) | JP6972384B2 (ja) |
KR (2) | KR102646470B1 (ja) |
CN (1) | CN113038948A (ja) |
AU (1) | AU2019390863A1 (ja) |
BR (1) | BR112021009994A2 (ja) |
CA (1) | CA3120774A1 (ja) |
IL (2) | IL303962A (ja) |
MX (1) | MX2021005877A (ja) |
PH (1) | PH12021551251A1 (ja) |
SG (1) | SG11202105652XA (ja) |
TW (2) | TWI784213B (ja) |
WO (1) | WO2020111087A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202104402B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020111087A1 (ja) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JPWO2021241611A1 (ja) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | ||
GB202018412D0 (en) | 2020-11-23 | 2021-01-06 | Exscientia Ltd | Malt-1 modulators ii |
WO2023149450A1 (ja) * | 2022-02-02 | 2023-08-10 | 小野薬品工業株式会社 | Malt1阻害薬を有効成分として含むがん治療剤 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2288521A1 (fr) * | 1974-10-25 | 1976-05-21 | Merck Patent Gmbh | Nouvelles penicillines et procede pour leur preparation |
ES2225884T3 (es) * | 1995-05-31 | 2005-03-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados naftiridina. |
GB9720052D0 (en) * | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB201321734D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
SI3149001T1 (sl) * | 2014-05-28 | 2019-08-30 | Novartis Ag | Novi derivati pirazolo pirimidina in njihova uporaba kot inhimitorji malt1 |
AU2016352813B2 (en) * | 2015-11-13 | 2019-09-19 | Novartis Ag | Novel pyrazolo pyrimidine derivatives |
RU2019104890A (ru) | 2016-07-29 | 2020-08-31 | Люпин Лимитед | Замещенные тиазолопиридиновые соединения в качестве ингибиторов malt1 |
EP3535254A4 (en) * | 2016-11-01 | 2020-06-24 | Cornell University Cornell Center For Technology, Enterprise & Commercialization ("CCTEC") | COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF MALT1 |
WO2018165385A1 (en) * | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Cornell University | Inhibitors of malt1 and uses thereof |
US20200111087A1 (en) * | 2018-10-08 | 2020-04-09 | Jinlei Zhou | Method for encrypting digital contract document between contractors |
WO2020111087A1 (ja) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
-
2019
- 2019-11-27 WO PCT/JP2019/046261 patent/WO2020111087A1/ja unknown
- 2019-11-27 TW TW108143201A patent/TWI784213B/zh active
- 2019-11-27 BR BR112021009994-8A patent/BR112021009994A2/pt unknown
- 2019-11-27 CA CA3120774A patent/CA3120774A1/en active Pending
- 2019-11-27 JP JP2020557754A patent/JP6972384B2/ja active Active
- 2019-11-27 US US17/296,434 patent/US20220048916A1/en active Pending
- 2019-11-27 MX MX2021005877A patent/MX2021005877A/es unknown
- 2019-11-27 AU AU2019390863A patent/AU2019390863A1/en active Pending
- 2019-11-27 KR KR1020227003334A patent/KR102646470B1/ko active IP Right Grant
- 2019-11-27 TW TW111139300A patent/TW202306956A/zh unknown
- 2019-11-27 EP EP19890558.0A patent/EP3888652A4/en active Pending
- 2019-11-27 CN CN201980078144.XA patent/CN113038948A/zh active Pending
- 2019-11-27 SG SG11202105652XA patent/SG11202105652XA/en unknown
- 2019-11-27 KR KR1020217019537A patent/KR102359143B1/ko active IP Right Grant
- 2019-11-27 IL IL303962A patent/IL303962A/en unknown
-
2021
- 2021-05-23 IL IL283368A patent/IL283368A/en unknown
- 2021-05-28 PH PH12021551251A patent/PH12021551251A1/en unknown
- 2021-06-25 ZA ZA2021/04402A patent/ZA202104402B/en unknown
- 2021-07-02 US US17/367,171 patent/US11230545B2/en active Active
- 2021-11-02 JP JP2021179627A patent/JP7434249B2/ja active Active
- 2021-11-17 US US17/528,677 patent/US11897879B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020111087A1 (ja) | 2020-06-04 |
ZA202104402B (en) | 2023-01-25 |
AU2019390863A1 (en) | 2021-06-24 |
US11897879B2 (en) | 2024-02-13 |
TW202306956A (zh) | 2023-02-16 |
US20220048916A1 (en) | 2022-02-17 |
KR20220019848A (ko) | 2022-02-17 |
KR20210092301A (ko) | 2021-07-23 |
AU2019390863A2 (en) | 2021-07-01 |
TWI784213B (zh) | 2022-11-21 |
EP3888652A1 (en) | 2021-10-06 |
MX2021005877A (es) | 2021-07-16 |
KR102359143B1 (ko) | 2022-02-08 |
JP7434249B2 (ja) | 2024-02-20 |
BR112021009994A2 (pt) | 2021-08-17 |
JP6972384B2 (ja) | 2021-11-24 |
WO2020111087A9 (ja) | 2021-01-21 |
TW202039484A (zh) | 2020-11-01 |
SG11202105652XA (en) | 2021-06-29 |
CA3120774A1 (en) | 2020-06-04 |
US20210332045A1 (en) | 2021-10-28 |
KR102646470B1 (ko) | 2024-03-11 |
PH12021551251A1 (en) | 2021-12-06 |
JPWO2020111087A1 (ja) | 2021-09-27 |
IL303962A (en) | 2023-08-01 |
US20220089595A1 (en) | 2022-03-24 |
CN113038948A (zh) | 2021-06-25 |
US11230545B2 (en) | 2022-01-25 |
EP3888652A4 (en) | 2022-10-19 |
IL283368A (en) | 2021-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11339149B2 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
JP6972384B2 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2021211864A1 (en) | Fused tricyclic kras inhibitors | |
CA3157361A1 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors | |
JP5490030B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
CA3095758A1 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
JP6910359B2 (ja) | Nik阻害剤としての新たな置換されたシアノインドリン誘導体 | |
WO2015159938A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2022047093A1 (en) | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras | |
JP6924182B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
RU2808435C2 (ru) | Гетероциклическое соединение | |
WO2018052065A1 (ja) | 複素環アミド化合物 | |
WO2021020586A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2023049697A1 (en) | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221118 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221118 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230829 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7434249 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |