JP5241507B2 - 環状アミン化合物 - Google Patents

環状アミン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5241507B2
JP5241507B2 JP2008547032A JP2008547032A JP5241507B2 JP 5241507 B2 JP5241507 B2 JP 5241507B2 JP 2008547032 A JP2008547032 A JP 2008547032A JP 2008547032 A JP2008547032 A JP 2008547032A JP 5241507 B2 JP5241507 B2 JP 5241507B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
yield
atom
hydrogen atom
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008547032A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2008066117A1 (ja
Inventor
淳 蓮岡
哲史 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2008547032A priority Critical patent/JP5241507B2/ja
Publication of JPWO2008066117A1 publication Critical patent/JPWO2008066117A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5241507B2 publication Critical patent/JP5241507B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な環状アミン化合物などに関する。
 発明の背景
アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべてC19ステロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストステロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要なアンドロゲンの供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育・機能維持、胎生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現（筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などがある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこのような作用が不十分となり、種々の疾病やＱＯＬ（quality of life、生活の質）の低下につながる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床で用いられている。
一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させる治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術やＧｎＲＨアゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。
アンドロゲンを補充する場合、通常、テストステロンや合成アンドロゲンが用いられている。しかしながら、それらはステロイド骨格を有しており、肝臓への負担が大きかったり、他のステロイドホルモン作用を示すことがあったりする。したがって、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）は、アンドロゲン作用が不足している病態（ハイポゴナディズム、男性更年期障害など）の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待できる病態（骨粗鬆症など）に有用であると考えられる。
ピロリジン環を有するナフタレン誘導体が優れたアンドロゲン受容体モジュレーター作用を有することが知られている（特許文献１）。しかしながらこの文献には、ピロリジン環３位に置換基を有するピロリジノベンゼン誘導体は開示されていない。
また、抗アンドロゲン作用を有する、ピロリジン環を有するベンゼン誘導体（特許文献２および３）、および骨粗鬆症等に用いられる、ピロリジン環を有するベンゼン誘導体が知られているが（特許文献４）、ピロリジン環の３位に置換基を有する化合物は開示されていない。
国際特許出願第２００４／１６５７６号パンフレット 特開２００２−８８０７３号公報 国際特許出願第２００５／０９０２８２号パンフレット 国際特許出願第２００５／１０８３５１号パンフレット
本発明は、さらに優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表わされる環状アミノベンゼン化合物が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は電子吸引性基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環ＡはＲ６〜Ｒ９以外の置換基を有していてもよい５または６員環を示す（但し、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および
２−クロロ−４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く）。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する）またはその塩、
〔２〕Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいアルコキシ；
Ｒ３がシアノ；
Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５が水素原子；
Ｒ６が水素原子；
Ｒ７が置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８が水素原子、置換基を有していていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９がヒドロキシ；および
環ＡがＲ６〜Ｒ９以外に、Ｃ１−６アルキルを有していてもよい５員環である上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕Ｒ１が(i)水素原子または(ii)ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；
Ｒ３がシアノ；
Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５が水素原子；
Ｒ６が水素原子；
Ｒ７がＣ１−６アルキル；
Ｒ８が水素原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ９がヒドロキシ；
環ＡがＲ６〜Ｒ９以外に、Ｃ１−６アルキルを１または２個有していてもよいピロリジン環である請求項１記載の化合物。
〔４〕下記化合物またはその塩。
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル、
〔５〕式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は電子吸引性基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環ＡはＲ６〜Ｒ９以外の置換基を有していてもよい５または６員環を示す（但し、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および
２−クロロ−４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く）。〕で表される化合物のプロドラッグ、
〔６〕式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は電子吸引性基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環ＡはＲ６〜Ｒ９以外の置換基を有していてもよい５または６員環を示す（但し、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および
２−クロロ−４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く）。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔７〕アンドロゲン受容体調節剤である上記〔６〕記載の医薬、
〔８〕アンドロゲン受容体アゴニストである上記〔６〕記載の医薬、
〔９〕臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である上記〔６〕記載の医薬、
〔１０〕ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である上記〔６〕記載の医薬、
〔１１〕体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪質液抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺の重量低下剤である上記〔６〕記載の医薬、
〔１２〕哺乳動物に対して、式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は電子吸引性基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環ＡはＲ６〜Ｒ９以外の置換基を有していてもよい５または６員環を示す（但し、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および
２−クロロ−４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く）。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法。
〔１３〕ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は電子吸引性基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環ＡはＲ６〜Ｒ９以外の置換基を有していてもよい５または６員環を示す（但し、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および
２−クロロ−４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く）。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、等に関する。
以下、化合物（Ｉ）の置換基の定義について説明する。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」とは、例えば、シアノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいイミドイル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基などがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルなどがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」とは、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
(iii) Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル等）、
(iv) Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）、
(v) アミノ、
(vi) モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、
(vii) ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
(viii) モノＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
(ix) ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、ジ（アセチル）アミノ、ジ（エチルカルボニル）アミノ、ジ（プロピルカルボニル）アミノ等）、
(x) ヒドロキシ、
(xi) シアノ、
(xii) アミジノ、
(xiii) カルボキシル、
(xiv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、
(xv) カルバモイル、
(xvi) モノＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
(xvii) ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、
(xviii) 環状アミノカルボニル（例、１−アゼチニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）、
(xix) ウレイド、
(xx) Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」の「アルケニル」とは、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基と同様のものおよびＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」の「アルキニル」とは、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」とは、例えば、Ｃ３−８シクロアルキニル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」とは、例えば、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」の「アラルキル」とは、例えば、Ｃ７−１４アラルキル（例、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
上記の「アシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」でエステル化されていてもよいカルボキシルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいイミドイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいイミドイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアミジノ」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１ないし３個有していてもよいアミジノがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいカルバモイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいチオカルバモイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」の、「炭素原子を介する複素環基」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）であり、炭素原子に結合基を有する基などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基などが用いられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが用いられる。
上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で表される「窒素原子を介する基」とは、例えば、(i)アミノ、(ii)上記の「炭素原子を介する基」でモノ置換されたアミノおよび(iii)上記の「炭素原子を介する基」およびＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ等があげられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９で表される「酸素原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいヒドロキシ等があげられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で表される「硫黄原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいメルカプト等があげられる。なお、該メルカプトは酸化されていてもよい。
Ｒ３で表される電子吸引性基とは、一般に分子内で水素を標準としたとき、他から電子を引きつける傾向のある基をいい、有機化学上用いられるものであれば特に限定されない。例えば、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アシル（上記の「アシル」と同様のものを示す）、エステル化されていてもよいカルボキシル（上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様のものを示す）、置換されていてもよいカルバモイル（上記の「置換されていてもよいカルバモイル」と同様のものを示す）または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル（例、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等）等があげられる。
Ｒ７およびＲ８で表される「置換基を有していてもよいアルキル」とは、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいアルケニル」とは、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」と同様のものがあげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」とは、上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」と同様のものがあげられる。
環ＡはＲ６〜Ｒ９以外の置換基を有していてもよい５または６員環を示す。環Ａとしては、ピロリジン環およびピペリジン環があげられる。
環Ａがさらに有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
Ｒ１としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルが好ましく、なかでも(i)水素原子または(ii)ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルが好ましい。とりわけ、(i)水素原子または(ii)フッ素原子を有していてもよいメチルが好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいアルコキシが好ましい。なかでも、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシが好ましい。とりわけ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子を有していてもよいメチルまたはメトキシが好ましい。
Ｒ３としては、シアノが好ましい。
Ｒ４としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましい。なかでも、水素原子またはフッ素原子が好ましい。
Ｒ５としては、水素原子が好ましい。
Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
Ｒ７としては、置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、Ｃ１−６アルキルが好ましい。とりわけ、メチル、エチルまたはイソプロピルが好ましい。
Ｒ８としては、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルが好ましい。なかでも、水素原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルが好ましい。とりわけ、水素原子、フッ素原子を有していてもよいメチル、エチル、プロピル、ビニルまたはシクロプロピルが好ましい。
Ｒ９としては、ヒドロキシが好ましい。
環Ａとしては、Ｒ６〜Ｒ９以外に、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５員環（ピロリジン環）が好ましい。なかでも、Ｒ６〜Ｒ９以外に、メチルを１または２個有していてもよい５員環（ピロリジン環）が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいアルコキシ；
Ｒ３がシアノ；
Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５が水素原子；
Ｒ６が水素原子；
Ｒ７が置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８が水素原子、置換基を有していていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル；
Ｒ９がヒドロキシ；
環ＡがＲ６〜Ｒ９以外に、Ｃ１−６アルキルを有していてもよい５員環であるものが好ましい。
なかでも、
Ｒ１が(i)水素原子または(ii)ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；
Ｒ３がシアノ；
Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５が水素原子；
Ｒ６が水素原子；
Ｒ７がＣ１−６アルキル；
Ｒ８が水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ９がヒドロキシ；
環ＡがＲ６〜Ｒ９以外に、メチルを１または２個有していてもよいピロリジン環であるものが好ましい。
とりわけ、
Ｒ１が(i)水素原子または(ii)フッ素原子を有していてもよいメチル；
Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子を有していてもよいメチルまたはメトキシ；
Ｒ３がシアノ；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子；
Ｒ５が水素原子；
Ｒ６が水素原子；
Ｒ７がメチル、エチルまたはイソプロピル；
Ｒ８が水素原子、メチル、エチル、プロピル、ビニルまたはシクロプロピル；
Ｒ９がヒドロキシ；
環ＡがＲ６〜Ｒ９以外に、メチルを１または２個有していてもよいピロリジン環であるものが好ましい。
より具体的には、後述の実施例１〜６３に記載の化合物またはその塩が好ましい。
特に、
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（実施例１）、
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル（実施例２）、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（実施例７）、
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（実施例１８）、
２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（実施例２０）、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（実施例３２）、またはそれらの塩が好ましい。
以下に化合物（Ｉ）の製造法について記載する。化合物（Ｉ）は一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法（例、ＷＯ２００４／０１６５７６号パンフレット）に準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）は、例えば式（ＩＩ）


〔式中、Ｍは脱離基を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
Ｍで示される「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等を用いることができる。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常１から３モルを用いる。この反応は必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒として遷移金属触媒（例えば、J.O.C., 1997, 62, pp1264-1267）を用いることも好適である。
反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。
さらに、化合物（Ｉ）中のＡ環上の１個またはそれより多くの置換基を、他の置換基に変換することができる。例えばそれ自体公知の方法に準じて、カルボニルを還元してアルコールへと導き、アルコールを脱水してオレフィンへと導き、または、アルコールをアルキル化してエーテルに導くこともできる。出発物質として用いる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
ここで、上記式中の基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。
かくして得られた化合物（Ｉ)は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、塩析、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする光学活性体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明中の化合物（プロドラッグを含む）は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、アンドロゲン受容体調節作用、特にアンドロゲン受容体アゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患には、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌）、更年期障害（特に男性更年期障害）、体力低下（frailty）、悪液質（カケクシア）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患および高TG血症（高脂血症）などが含まれる。特にハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療に用いられる。
本発明の化合物は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用を有し、例えば、前立腺に対してはアンタゴニスト、筋肉に対してはアゴニスト作用を有する。具体的には、本発明の化合物は筋肉（例えば、肛門挙筋など）の重量を増加する投与量で、前立腺の重量を増加させない作用を有する。より具体的には、肛門挙筋重量を約２０％以上（好ましくは約２０％〜約５０％）増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約１０％以下（好ましくは０％以下）である。ここで「前立腺重量の増加が０％以下」とは、前立腺重量の増加が０％の場合、前立腺重量の増減がないことを意味し、前立腺重量の増加が０％未満の場合、前立腺重量がその絶対値の分減少することを意味する。従って、本発明の化合物は以下のような医薬として用いることができる。
（１）体力低下の抑制剤。
（２）筋力増強剤または筋肉増加剤（高齢入院患者を寝たきりにさせない、リハビリ期間を短縮できる等の効果を有する）。
（３）例えば、AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤。
（４）体重減少抑制剤。
（５）前立腺肥大症の予防・治療剤（前立腺重量を低下させる）。
（６）筋萎縮障害の予防・治療剤。
（７）前立腺の重量低下剤。
（８）疾患（例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ−連鎖脊髄延髄筋萎縮症（SBMA）、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、癌、末期腎不全、サルコペニア（高齢による筋損失）、肺気腫、骨軟化症、HIV感染、AIDS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防・治療剤。
（９）閉経後女性の筋力低下の抑制剤。
（１０）閉経後女性の骨塩量低下の抑制剤。
（１１）閉経後女性のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
（１２）ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）などのＬＨＲＨ調節薬の副作用軽減剤。
（１３）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の筋力低下の抑制剤。
（１４）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の骨塩量低下の抑制剤。
（１５）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
また、本発明の化合物は、前立腺肥大症の予防治療剤または前立腺重量低下剤として用いながら、体力低下の抑制剤、筋力増強剤または筋肉増加剤として効果を有し、高齢入院患者を寝たきりにさせずリハビリ期間を短縮することが期待できる。前立腺重量を増加する副作用がないので、前立腺癌の可能性が高い患者に対する前立腺癌の治療または予防剤が期待できる。さらに、男性化の副作用がなく、女性への適用が可能であり閉経後女性の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤または閉経後女性のホットフラッシュ（ほてり・発汗等）抑制剤も期待できる。さらに、ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）の副作用軽減剤、これらの薬剤投与後の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤、これらの薬剤投与後のホットフラッシュ（ほてり・発汗など）の抑制剤としても期待される。
本発明の化合物は、アンドロゲンに高感受性になることでホルモン治療に抵抗性を獲得した癌に対して逆に過剰の刺激を与えることで増殖阻害や細胞死を導くことにより、種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、乳癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防または治療剤として用いることができ、特に前立腺癌の予防または治療剤として有用である。
ホルモン抵抗性癌としては、例えばＬＨＲＨ誘導体抵抗性癌が挙げられ、好ましくはＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）、制吐剤等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）(i)他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ii)他のホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（iii）非薬剤療法からなる群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、他の抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤、血管新生を阻害する薬剤）、制吐剤等（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例えばフルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体（例、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。好ましくはＬＨ−ＲＨ誘導体である。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ-927、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
「その他の化学療法剤」としては、ソブゾキサン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしてはＢＣＧワクチン、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001などが用いられる。
該「抗体」としてはEpiCAMに対する抗体、PSCAに対する抗体、PSMAに対する抗体が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ-１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ等があげられる。
該「血管新生を阻害する薬剤」としては、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤（例、SU11248等）、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤、サリドマイド等が用いられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗剤、ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５−ＨＴ４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
上記ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ ＧｎＲＨ アナログ：コントラバーシス アンド パースペクテイブス（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン バブリッシング グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、特開平７−９７３３４号および特開平８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられ、特に好ましくはアバレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 塩酸塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C2H5であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
略号の例を以下に示す。
Ａｂｕ ：アミノ酪酸
Ａｉｂｕ ：２−アミノ酪酸
Ａｌａ ：アラニン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｇｌｙ ：グリシン
Ｈｉｓ ：ヒスチジン
Ｉｌｅ ：イソロイシン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｍｅｔ ：メチオニン
Ｎｌｅ ：ノルロイシン
Ｎｖａｌ ：ノルバリン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｐｈｇ ：フェニルグリシン
Ｐｒｏ ：プロリン
（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ ：ピログルタミン酸
Ｓｅｒ ：セリン
Ｔｈｒ ：スレオニン
Ｔｒｐ ：トリプトファン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｖａｌ ：バリン
Ｄ２Ｎａｌ ：D-3-(2-ナフチル）アラニン残基
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）：Ｏ-tert-ブチル−Ｄ−セリン
ＤＨｉｓ(ImBzl) ：Nim-ベンジル−Ｄ−ヒスチジン
ＰＡＭ ：フェニルアセタミドメチル
Ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ ：２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ ：２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｃｌ２−Ｂｚｌ ：２,６−ジクロロベンジル
Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルホニル
ＨＯＮｂ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ ：３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＭｅＢｚｌ ：４−メチルベンジル
Ｂｏｍ ：ベンジルオキシメチル
Ｂｕｍ ：ｔ−ブトキシメチル
Ｔｒｔ ：トリチル
ＤＮＰ ：ジニトロフェニル
ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加によりｐＨ２〜１２、好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液に抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（carcium polycarbophil）（上記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％(ｗ／ｗ)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(ｗ／ｗ)以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５.０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ＥＣＧ５０５)、クロスカルメロースナトリウム(Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば上記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II．核の被膜剤による被覆
上記Ｉで得られた核を、上記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ上記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜約９８．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０〜約９７％（ｗ／ｗ）である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５〜約１５％（ｗ／ｗ）である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、上記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、上記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（i）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ii）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（iii）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（iv）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（v）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ−９９９９４、ＣＰ−１００２６３、ＣＰ−１２２７２１−１、ＣＰ−９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５−ＨＴ４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
上記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ Ｍｅｒｃuｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）または日本電子株式会社 ＪＭＴＣＯ４００／５４（４００ＭＨｚ）型にて測定し、δ値をｐｐｍで表した。マイクロウエーブ反応装置を用いた反応はBiotage社製Emrys Optimizerを用いて実施した。
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はパーキンエルマー社製Ｐａｒａｇｏｎ １０００を用いて測定した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ ：シングレット
ｂｒ ：ブロード（幅広い）
ｄ ：ダブレット
ｔ ：トリプレット
ｑ ：クワルテット
ｄｄ ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｔ ：ダブルトリプレット
ｍ ：マルチプレット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ ：ヘルツ
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
参考例１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（１０．４５ｇ）の脱水ＴＨＦ懸濁液（４１８ｍＬ）に氷冷、窒素気流下、Ｒｅｄ−Ａｌ（１０４．９ｇ：３６３ｍｍｏｌ：７０％トルエン溶液）を滴下した。室温で２０分攪拌し、さらに３時間還流した。反応液を再度氷冷し、窒素気流下、炭酸ナトリウム・１０水和物（４１．６ｇ）を添加した。室温終夜攪拌後、セライトを用いて不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液、洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンを得た。本化合物はこれ以上精製することなくＤＭＳＯで希釈し０．９ｍｏｌ／Ｌ−ＤＭＳＯ溶液とした。（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンの０．９ｍｏｌ／Ｌ−ＤＭＳＯ溶液（１７０ｍＬ）を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２４．６ｇ）とクロロギ酸ベンジル（１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２０．６４ｇ、収率：８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３０（３Ｈ，ｂｒ），１．６０−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．４０（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例２
（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０．５ｇ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）に粉末モレキュラーシーブス４Ａ（２５ｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２０．４ｇ）を加え、０℃に冷却した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３．０ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで懸濁し、不溶物をハイフロスーパーセルで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１８．０ｇ、収率：８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（４７ｇ）のＴＨＦ懸濁液（３００ｍＬ）を−７８℃に冷却し、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（５６ｍＬ）を溶液温度が−７０℃以下となるように調節しながら滴下した。滴下終了後、−７８℃で３０分間攪拌し、（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１８ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を溶液温度が−７０℃以下となるように調節しながら滴下した。反応液を２時間かけて０℃に昇温した後、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１６．２ｇ、収率：８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３５（３Ｈ，ｂｒ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１６．１ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、水素雰囲気下、激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液にシュウ酸（２．９０ｇ）を加え、減圧濃縮した。残留固体に酢酸エチルを加え懸濁させた後、濾過することで表題化合物を無色固体として得た（収量：９．０９ｇ、収率：８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．００−５．２０（３Ｈ，ｍ）．
参考例５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（７．９４ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌエチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（９．４６ｍＬ）、（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．０ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１．９６ｇ、収率：５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１０−１．３５（３Ｈ，ｂｒ），１．３９（１Ｈ，ｓ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．９５ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．２０ｇ、収率：９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１５（３Ｈ，ｍ）．
参考例７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（１２．９ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌプロピルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．５ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２．３２ｇ、収率：５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．００（３Ｈ，ｍ），１．１０−１．３５（３Ｈ，ｂｒ），１．３０−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（３Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例８
（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−プロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．３２ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．５０ｇ、収率：９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（３Ｈ，ｍ）．
参考例９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．９５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（０．４３ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（８．５６ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→２：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．０６ｇ、収率：８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４０（３Ｈ，ｂｒ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例１０
（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：０．６５ｇ、収率：８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．００−７．００（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１１
（２Ｓ）−２−イソプロピル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３１．２ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（３１５ｍＬ）を−１０℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１７５．３ｍＬ）を−５℃以下で加え、同温度で３０分攪拌した。次いで−７８℃に冷却し、酢酸エチル（２４．７ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（６５ｍＬ）を−７０℃以下で滴下し、同温度で１時間攪拌後、［（１Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（１６．５ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を−６５℃以下で滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後、酢酸（３６ｇ）を加え、０℃に昇温した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／２）にて精製し、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルを無色油状物として得た（収量：１５．４ｇ）。
アルゴン雰囲気下、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチル（１４．７４ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（２２８ｍＬ）に２，６−ルチジン（７．３３ｇ）を加え、氷冷攪拌下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１４．４６ｇ）を滴下した。徐々に室温に戻し１．５時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）にて精製し、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルヘキサン酸エチルを無色油状物として得た（収量：１７．７ｇ）。
アルゴン雰囲気下、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルヘキサン酸エチル（１７．７ｇ）、塩化カルシウム（６．７３ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（４．５８ｇ）の脱水ＴＨＦ懸濁液（３０３ｍＬ）に氷冷攪拌下、脱水エタノール（１５２ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻して１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／氷水（１ｍｏｌ／Ｌ塩酸，１２２ｍＬを含む）にゆっくり注いだ後、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→１／１）にて精製し、（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルブチル）カルバミン酸ベンジルを無色油状物として得た（収量：１４．９ｇ）。
（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルブチル）カルバミン酸ベンジル（１４．９ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（１８８ｍＬ）にトリエチルアミン（５．０７ｇ）を加え、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（４．９６ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。同温度で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル／氷水に注ぎ、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物の脱水ＴＨＦ溶液（１８８ｍＬ）に氷冷攪拌下、１ｍｏｌ／Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム−ＴＨＦ溶液（３７．７ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／氷水に注ぎ、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物の脱水ＴＨＦ溶液（１８８ｍＬ）に氷冷攪拌下、１ｍｏｌ／Ｌ−テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（３７．７ｍＬ）を加え、同温度で１時間、室温に戻して５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／氷水に注いだ後、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル／１９／１→２／３）にて精製し、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（収量：３．２２ｇ）。
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．２２ｇ）の脱水アセトニトリル溶液（２６ｍＬ）に粉末モレキュラーシーブス４Ａ（２．３１ｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．８６ｇ）を加え、０℃に冷却した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（０．１６ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで懸濁し、不溶物をハイフロスーパーセルで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→４：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．７４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１４−２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７−４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６３，１７５３，１７０３，１４１４ｃｍ−１．
参考例１２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（６．３５ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（７．５５ｍＬ）、（２Ｓ）−２−イソプロピル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．７ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１．７８ｇ、収率：６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．１３（６Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｓ），１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５４（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，２９６５，１６８２，１４１６ｃｍ−１．
参考例１３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．７８ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．０７ｇ、収率：８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１８（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（９．２５ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌエチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（１１．０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−イソプロピル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．９２ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．２１ｇ、収率：５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．１０（９Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．１４（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（３Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４，２９６３，１６８０，１４１６ｃｍ−１．
参考例１５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．２ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．３３ｇ、収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１６
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（７．４０ｇ）、０．５ｍｏｌ／Ｌシクロプロピルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（５２．８ｍＬ）、（２Ｓ）−２−イソプロピル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．１４ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．３１ｇ、収率：６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３２−０．４７（４Ｈ，ｍ），０．９２−１．０８（７Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｓ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｂｒ），３．３５−３．６２（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４，２９５９，１６８０，１４１６ｃｍ−１．
参考例１７
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．９８ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．２２ｇ、収率：８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：０．３４−０．４５（３Ｈ，ｍ），０．５０−０．５７（１Ｈ，ｍ），０．９３−１．０３（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１８（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１８
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（１１．１ｇ）、０．５ｍｏｌ／Ｌシクロプロピルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（７２．０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．０ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．６４ｇ、収率：４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２８−０．５７（４Ｈ，ｍ），０．９２−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．７５（３Ｈ，ｍ），５．０４−５．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
参考例１９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）を水（７０ｍＬ）で希釈し，炭酸ナトリウム（１４．８３ｇ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．４３ｍL）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）にて精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た（収量：１１．０９ｇ、収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ）．
参考例２０
（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９．０４ｇ）の脱水アセトニトリル溶液（７５ｍＬ）に粉末モレキュラーシーブス４Ａ（１１．５ｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１０．５ｇ）を加え、０℃に冷却した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（０．８０ｇ）を加え、室温で４時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで懸濁し、不溶物をハイフロスーパーセルで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１→１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：７．６７ｇ、収率：８５．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．４７−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例２１
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル

塩化セリウム（３．９５ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌビニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（１２．５ｍＬ）、（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：０．６４８ｇ、収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４２−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７１（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．０Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．０Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．７Ｈｚ）．
参考例２２
（２Ｓ）−２−エチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバミン酸ベンジルを用いて、参考例１１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．１３（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
参考例２３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（１１．６９ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（１３．５５ｍＬ）、（２Ｓ）−２−エチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．３５ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．８４ｇ、収率：８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４２（１Ｈ，ｓ），１．４７−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９１−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５８（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例２４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．８４ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３１ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．７７ｇ、収率：８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−１．０２（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．９４−６．３４（１Ｈ，ｍ）．
参考例２５
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（８．５８ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌのエチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（９．６ｍＬ）、（２Ｓ）−２−エチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．３７ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．１９ｇ、収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２８−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例２６
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１９ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．４０ｇ、収率：９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．６６（５Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．５７−５．３１（１Ｈ，ｍ）．
参考例２７
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（８．６４ｇ）、０．５ｍｏｌ／Ｌのシクロプロピルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（５８．０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−エチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．３７ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．０１ｇ、収率：７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２９−０．５３（４Ｈ，ｍ），０．８６−１．１４（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．６０（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
参考例２８
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０１ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．３５ｇ、収率：９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：０．２２−０．５１（４Ｈ，ｍ），０．７９−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．４９−２．０１（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２６（３Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例２９
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン酸エチル

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（５．７６ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９４０ｍｇ）を加えた後、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４．２６ｇ、収率：７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２−１．４０（１０Ｈ，ｍ），３．３９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７６−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．８５−５．３３（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例３０
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸エチル

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（５．７ｇ）と２，６−ルチジン（２．２７ｍＬ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（３．４４ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、１７時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：５．４２ｇ、収率：７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．２０（６Ｈ，ｍ），０．８８−０．９５（９Ｈ，ｍ），１．０６−１．３３（１２Ｈ，ｍ），３．７３−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．５５−５．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
参考例３１
［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチルブチル］カルバミン酸ベンジル

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸エチル（５．４２ｇ）、塩化カルシウム（２．０６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）−エタノール（２５ｍＬ）混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１．３８ｇ、収率：２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４−０．０６（６Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例３２
ベンジル （２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチルピロリジン−１−カルボキシラート

［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチルブチル］カルバミン酸ベンジル（１．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．７３ｍＬ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化メシル（０．３５２ｍＬ）を加え、さらに０℃で４５分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に１Ｍ カリウムtert−ブトキシド−ＴＨＦ溶液（３．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：８４２ｍｇ、収率：９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．４８（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例３３
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，４，４−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

ベンジル （２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチルピロリジン−１−カルボキシラート（８４２ｍｇ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水、１１０ｍｇ）のメタノール懸濁液（２０ｍＬ）を水素雰囲気下１．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液にシュウ酸（１４４ｍｇ）を加えた後、減圧濃縮することで表題化合物を無色固体として得た（収量：５１２ｍｇ、収率：９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６―ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ：０．９２（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３４
ベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート

Journal of Organic Chemistry、第59巻、1958〜1960ページ、1994年 記載の方法に従って合成したベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（トリメチルシリル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２２２ｍｇ）、カリウムtert−ブトキシド（１３０ｍｇ）、１８−クラウン−６−エーテル（５３ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１２ｍＬ）に水（０．６ｍＬ）を加え、１００℃で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／３）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１１２ｍｇ、収率：６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５２−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３６（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例３５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

ベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート（７８５ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、８０ｍｇ）、シュウ酸（１４２ｍｇ）を用いて参考例３３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：４８５ｍｇ、収率：９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６―ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ：１．１６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２−１．５７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２２（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３６
ベンジル （２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート

ベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にテトラプロピルアンモニウムぺルルテナート（９２ｍｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２２ｇ）、モレキュラシーブス４Ａ粉末（１．３２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．３０ｇ、収率：１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例３７
ベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−カルボキシラート

塩化セリウム（２．０９ｇ）のＴＨＦ懸濁液（８ｍＬ）を−７８℃に冷却し、１Ｍ メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（７．２ｍＬ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した後、ベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を２．５時間かけて室温まで昇温した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：４５０ｍｇ、収率：７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３６−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４Ｈｚ），１．９８−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９２（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
実施例１
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２２８ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２９２ｍｇ）、炭酸リチウム（２０６ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）を８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→２：１）にて精製した後、ヘキサン−イソプロピルエーテルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１８８ｍｇ、収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９,２．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９７３，２２０９，１６０９ｃｍ−１．
ｍｐ：１０３−１０４℃．
実施例２
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２２８ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３２１ｍｇ）、炭酸リチウム（２０６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１９４ｍｇ、収率：５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｓ），１．８４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，２９７６，２２２４，１６１３ｃｍ−１．
ｍｐ：６８−６９℃．
実施例３
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２２８ｍｇ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３９７ｍｇ）、炭酸リチウム（２０６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２２０ｍｇ、収率：５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｓ），１．８５−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４１，２９７５，２２２２，１６１５ｃｍ−１．
実施例４
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２２８ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（３１７ｍｇ）、炭酸リチウム（２０６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１７０ｍｇ、収率：４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４１，２９７５，２２１８，１６２２ｃｍ−１．
ｍｐ：１１７−１１８℃．
実施例５
２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（３００ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（８８２ｍｇ）、炭酸リチウム（２７６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２６３ｍｇ、収率：５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），６．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２６，２９８２，２２２６，１６５１ｃｍ−１．
ｍｐ：１４２−１４３℃．
実施例６
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５７ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（４１１ｍｇ）、炭酸リチウム（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２５０ｍｇ、収率：６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１６，２９７３，２２１８，１６２２ｃｍ−１．
ｍｐ：９７−９８℃．
実施例７
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５７ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（４６４ｍｇ）、炭酸リチウム（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２０７ｍｇ、収率：５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），６．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５９６，２９４２，２２２２，１６４４ｃｍ−１．
ｍｐ：１４０−１４１℃．
実施例８
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５７ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（４４７ｍｇ）、炭酸リチウム（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３０５ｍｇ、収率：７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３６１５，２９７３，２２０９，１６１３ｃｍ−１．
実施例９
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５７ｍｇ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４１９ｍｇ）、炭酸リチウム（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２１８ｍｇ、収率：４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．５０−２．００（５Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９７，２９７５，２２２２，１６１３ｃｍ−１．
実施例１０
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５７ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３４０ｍｇ）、炭酸リチウム（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１８４ｍｇ、収率：４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．０９（６Ｈ，ｍ），１．５０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９９，２９７１，２２２２，１６１５ｃｍ−１．
実施例１１
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−プロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５０ｍｇ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４９９ｍｇ）、炭酸リチウム（１９５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３８３ｍｇ、収率：９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−２．０５（７Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８６，２９６１，２２２２，１６１３ｃｍ−１．
実施例１２
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−プロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５０ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３６７ｍｇ）、炭酸リチウム（１９５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２８７ｍｇ、収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０−１．６０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５９，２９５９，２２１８，１６２２ｃｍ−１．
実施例１３
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−プロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５０ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（３９９ｍｇ）、炭酸リチウム（１９５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３０３ｍｇ、収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０−１．６０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４９，２９５９，２２０９，１６１１ｃｍ−１．
実施例１４
２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−プロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２５０ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（４１４ｍｇ）、炭酸リチウム（１９５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２３３ｍｇ、収率：６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．６０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５９，２９６３，２２２６，１６４４ｃｍ−１．
実施例１５
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２６０ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（５５０ｍｇ）、炭酸リチウム（２４０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：３２０ｍｇ、収率：７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｓ），１．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３６０９，２９７５，２２３０，１５８６ｃｍ−１．
ｍｐ：１０９−１１０℃．
実施例１６
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１．５０ｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３．０４ｇ）、炭酸リチウム（１．０４ｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．７０ｇ、収率：７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０６，２９７３，２２１６，１６０１ｃｍ−１．
ｍｐ：１２７−１２８℃．
実施例１７
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２５８ｍｇ）、炭酸リチウム（１３８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１２０ｍｇ、収率：４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２５−６．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７８，２９８８，２２２４，１６２２ｃｍ−１．
ｍｐ：１４８−１４９℃．
実施例１８
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２８９ｍｇ）、炭酸リチウム（１３８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１００ｍｇ、収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１，２９８６，２２２４，１６０１ｃｍ−１．
ｍｐ：１４９−１５０℃．
実施例１９
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１５０．６ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１２ｍｇ）、炭酸リチウム（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１４５ｍｇ、収率：６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｓ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５９，２９６５，２２１８，１６２４，１５１８ｃｍ−１．
実施例２０
２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１５０．６ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（１２６ｍｇ）、炭酸リチウム（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１６８ｍｇ、収率：７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｓ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），６．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３，２９６７，２２２６，１６４４，１５２４ｃｍ−１．
実施例２１
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１５０．６ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１２１ｍｇ）、炭酸リチウム（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２０ｍｇ、収率：９．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．５７（１Ｈ，ｓ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７，２９６１，２２１１，１６０９，１５１８ｃｍ−１．
実施例２２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１３２ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１０９ｍｇ）、炭酸リチウム（１１１ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１３３ｍｇ、収率：６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｓ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５１，２９６５，２２１８，１５９９，１５１０ｃｍ−１．
実施例２３
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２０３ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（１５７ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１４３ｍｇ、収率：４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｓ），２．０７−２．２６（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８６，２９６５，２２２６，１６４４，１５２４ｃｍ−１．
実施例２４
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２０３ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１５１ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２２ｍｇ、収率：７．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｓ），２．０３−２．２５（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５５，２９６３，２２１１，１６０９，１５１８ｃｍ−１．
実施例２５
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２０３ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１８９ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１８０ｍｇ、収率：５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｓ），２．０７−２．２８（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４７−３．５４（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７６，２９６３，２２１８，１６１３，１５２０ｃｍ−１．
実施例２６
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１６２ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１２ｍｇ）、炭酸リチウム（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１３６ｍｇ、収率：６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｓ），２．０４−２．２６（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７２，２９６３，２２１８，１６２４，１５１８ｃｍ−１．
実施例２７
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１６２ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１２５ｍｇ）、炭酸リチウム（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡褐色油状物として得た（収量：１５１ｍｇ、収率：６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｓ），２．０４−２．２６（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６５，２９６３，２２１８，１５９９，１５０８ｃｍ−１．
実施例２８
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１５ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（１５７ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１１５ｍｇ、収率：３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２７−０．４８（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｓ），２．０６−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８６，２９６１，２２２６，１６４４，１５２２ｃｍ−１．
実施例２９
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１５ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１８９ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た（収量：２２７ｍｇ、収率：６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２８−０．４７（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｓ），２．０８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７６，２９６３，２２１８，１６１３，１５１８ｃｍ−１．
実施例３０
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１５ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１３９ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た（収量：１１４ｍｇ、収率：４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２４−０．４６（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｓ），２．０４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８４，２９６１，２２１８，１６２０，１５１８ｃｍ−１．
実施例３１
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−イソプロピルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１５ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１５６ｍｇ）、炭酸リチウム（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た（収量：１３０ｍｇ、収率：４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２５−０．４６（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｓ），２．０５−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６１，２２１６，１５９９，１５１０ｃｍ−１．
実施例３２
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．６４ｇ）、５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を用いて、参考例４と同様の操作を行い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩を無色固体として得た（収量：６７７．５ｍｇ、収率：６９％）。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２５５ｍｇ）、炭酸リチウム（１８０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１８８ｍｇ、収率：５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．５８（４Ｈ，ｍ），０．９７−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９５−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），６．１８−６．３９（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３，２９７５，２２１８，１５４９ｃｍ−１．
ｍｐ：１１２−１１３℃
実施例３３
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（２８８ｍｇ）、炭酸リチウム（１８０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１７２ｍｇ、収率：５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３１−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．４２−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｓ），１．９７−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３，２２２６，１６４４，１５２６ｃｍ−１．
ｍｐ：１３０−１３１℃
実施例３４
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２−メトキシ−４−フルオロベンゾニトリル（２７７ｍｇ）、炭酸リチウム（１８０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：１９２ｍｇ、収率：５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３２−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．００−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８６，２９７５，２２０９，１６１５ｃｍ−１．
ｍｐ：１１５−１１６℃
実施例３５
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２６０ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３６４ｍｇ）、炭酸リチウム（２３４ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１０６ｍｇ、収率：２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３４−０．４８（１Ｈ，ｍ），０．４３−０．６３（３Ｈ，ｍ），０．９６−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｓ），１．６９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８４−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．３７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８６，２９７５，２２２４，１６１３ｃｍ−１．
ｍｐ：１２７−１２８℃
実施例３６
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ビニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６８４ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加えた。混合液を室温で１５分間攪拌した後、減圧濃縮し、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ビニルピロリジン−３−オールを得た（収量：１．１１ｇ）。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ビニルピロリジン−３−オール（５５４ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ）、炭酸リチウム（３５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１７７ｍｇ、収率：５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７８−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．７Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．３０−７．４２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６，２９８０，２２１８，１６２０ｃｍ−１．
ｍｐ：８５−８６℃
実施例３７
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ビニルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ビニルピロリジン−３−オール（５５６ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３５０ｍｇ）、炭酸リチウム（３５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：８４．６ｍｇ、収率：２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｓ），１．９０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．９７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．８８−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９７６，２２２４，１６１５ｃｍ−１．
ｍｐ：１１４−１１５℃
実施例３８
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２４０ｍｇ）、炭酸リチウム（１８７ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１８８．６ｍｇ、収率：６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ），３．３９−３．５３（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２９−７．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３８，２９６９，２２１８，１５２０ｃｍ−１．
実施例３９
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（２７０ｍｇ）、炭酸リチウム（１８７ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１８７．５ｍｇ、収率：６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４９−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ），３．３８−３．５１（１Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５７，２９７１，２２２６，１６４４ｃｍ−１．
ｍｐ：１０４−１０５℃
実施例４０
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３２５ｍｇ）、炭酸リチウム（１８７ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：３０６．６ｍｇ、収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３８，２９７１，２２１８，１６１５ｃｍ−１．
実施例４１
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１９５ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３２０ｍｇ）、炭酸リチウム（２００ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２２１．４ｍｇ、収率：７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），３．４０−３．５４（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３，２９６９，２２１６，１５９９ｃｍ−１．
ｍｐ：７７−７８℃
実施例４２
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１０ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（３２０ｍｇ）、炭酸リチウム（２１０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：１９５．８ｍｇ、収率：６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ），３．４２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３９，２９６７，２２０９，１６１３ｃｍ−１．
ｍｐ：１１０−１１１℃
実施例４３
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１０ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ）、炭酸リチウム（２１５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：９１．２ｍｇ、収率：２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３７−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ），３．７４−３．９２（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，２９６９，２２２０，１５８６ｃｍ−１．
実施例４４
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−メチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２２０ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２９０ｍｇ）、炭酸リチウム（２１０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：９７．３ｍｇ、収率：２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４１−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．８９−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ），３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，２９６７，２２２４，１６１５ｃｍ−１．
実施例４５
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１９６ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２８４ｍｇ）、炭酸リチウム（２０２ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２０８ｍｇ、収率：７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．４８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．５２（２Ｈ，ｍ），６．１６−６．２６（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．３４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，２９６９，２２１８，１５２０ｃｍ−１．
実施例４６
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１９７ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（２９５ｍｇ）、炭酸リチウム（１９２ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１５７ｍｇ、収率：５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．４５−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），３．３６−３．４９（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５７，２９７１，２２２６，１６４４ｃｍ−１．
ｍｐ：６６−６７℃
実施例４７
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１９３ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３６４ｍｇ）、炭酸リチウム（２２１ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２１９ｍｇ、収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５７（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５７，２９６９，２２１８，１６１５ｃｍ−１．
実施例４８
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２０４ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３１４ｍｇ）、炭酸リチウム（２０５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２６２ｍｇ、収率：８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．０６（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，２９６７，２２１６，１５９９ｃｍ−１．
実施例４９
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２０１ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ）、炭酸リチウム（１８０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１５８ｍｇ、収率：５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．０７（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９１−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２４−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３８，２９６７，２２０９，１６１３ｃｍ−１．
ｍｐ：９１−９２℃
実施例５０
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２０１ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２９４ｍｇ）、炭酸リチウム（２５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：９５．６ｍｇ、収率：３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３３−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ），３．７５−３．９１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７６，２９６９，２２２０，１５８６ｃｍ−１．
実施例５１
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジエチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２００ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２７９ｍｇ）、炭酸リチウム（２２０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１５１ｍｇ、収率：５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），３．７９−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，２９６９，２２２４，１６１３ｃｍ−１．
実施例５２
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル


（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１８５ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（２９０ｍｇ）、炭酸リチウム（１９８ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：１４４ｍｇ、収率：５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２７−０．５２（４Ｈ，ｍ），０．９５−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６１，２９６５，２２１１，１６０９ｃｍ−１．
ｍｐ：１４０−１４１℃
実施例５３
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（２Ｒ，３Ｓ）−２，４，４−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１５２ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１８３ｍｇ）と炭酸リチウム（１５５ｍｇ）のＤＭＳＯ懸濁液（５ｍＬ）を１００℃で１５時間攪拌した後、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／３）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１０３ｍｇ、収率：４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８，２９６３，２２１１，１６０９ｃｍ−１．
ｍｐ：１３９−１４２℃.
実施例５４
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（２Ｒ，３Ｓ）−２，４，４−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１４６ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５５ｍｇ）と炭酸リチウム（１４０ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：１０６ｍｇ、収率：４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１９−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７６（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９６７，２２２０，１６１３ｃｍ−１．
ｍｐ：１１５−１１６℃.
実施例５５
ｒａｃ−２−フルオロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，４，４−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（２１４ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２４０ｍｇ）と炭酸リチウム（２４６ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：１１２ｍｇ、収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．５５−３．７１（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８，２９６７，２２２４，１６１３ｃｍ−１．
ｍｐ：１１８−１１９℃.
実施例５６
４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（６２ｍｇ）、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（７０ｍｇ）と炭酸リチウム（６３ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：７ｍｇ、収率：７．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．００−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）.
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６，２９７３，２２１１，１６０９ｃｍ−１．
実施例５７
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１４４ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２５４ｍｇ）と炭酸リチウム（１９３ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色油状物として得た（収量：６１ｍｇ、収率：２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６１−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０１，２２１８，１５９９ｃｍ−１．
実施例５８
４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１５３ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７７ｍｇ）と炭酸リチウム（２００ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色油状物して得た（収量：１２１ｍｇ、収率：４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７，２２２０，１６１１ｃｍ−１．
実施例５９
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（１８９ｍｇ）、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（５１０ｍｇ）と炭酸リチウム（２００ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色油状物として得た（収量：２０ｍｇ、収率：６．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．２１（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８２，２２２２，１６１５ｃｍ−１．
実施例６０
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ベンジル （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、４０ｍｇ）、シュウ酸（７７ｍｇ）を用いて参考例５１と同様の操作を行うことで、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，３，５−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩を無色固体として得た（収量：２８５．３ｍｇ、収率：９６％）。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，３，５−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（５０ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（６７ｍｇ）と炭酸リチウム（４６．７ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：３６．３ｍｇ、収率：４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４９−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６−７．４７（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１３２−１３３℃.
実施例６１
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，３，５−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（９３ｍｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１２０ｍｇ）と炭酸リチウム（９３ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：７６ｍｇ、収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６５−３．８１（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．７Ｈｚ）．
ｍｐ：１２５−１２８℃.
実施例６２
４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，３，５−トリメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（８３ｍｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０３ｍｇ）と炭酸リチウム（９３ｍｇ）を用いて、実施例５３と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：６１．９ｍｇ、収率：４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４８−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８９（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ｍｐ：１１５−１１７℃.
実施例６３
４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（４７．６ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）にナトリウムメトキシド（３５ｍｇ）を加えて１００℃で３．５時間攪拌した後、ナトリウムメトキシド（１３０ｍｇ）を追加して、さらに１００℃で４．５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／３）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：２５．１ｍｇ、収率：５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．６Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６９−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ｍｐ：１２１−１２３℃.
実験例１ AR結合阻害試験（野生型）
野生型を有するアンドロゲン受容体(AR)を含む溶液に３nMのラジオラベルミボレロンおよび１００nMの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン/チャーコール法にてB (Bound) / F (Free)分離した。Bのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表１に示す。
実験例２ Cos７細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価
Cos-７を１５０cm2フラスコに５,０００,０００ cells播き、培養液（１０％Dextran Charcoal (DCC)-Fetal Bovine Serum (FBS)、２mM glutamineを含むDMEM培地）中で２４時間培養後、AR遺伝子を含むベクターDNA、およびMMTV(Mouse Mammary Tumor Virus)由来のアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってコトランスフェクションした。４時間培養後、細胞を回収し、９６well plateに１０,０００ cells播き２時間培養後、１μMの５α-ジヒドロテストステロンまたは１００nMの化合物を添加して、さらに２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。１μMの５α-ジヒドロテストステロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を１００として、化合物の誘導率を求めた。結果を表２に示す。
製剤例１ 実施例１記載の化合物含有注射剤
(1)実施例１記載の化合物 ５.０mg
(2)食塩 ２０.０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
実施例１記載の化合物 ５.０ｍｇおよび食塩２０.０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０ｍｌとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
本発明化合物は、アンドロゲン受容体調節薬（特にアゴニスト）として優れた作用を有し、アンドロゲンの投与が有効なハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質、骨粗鬆症等の予防・治療に有用である。
本願は、日本で出願された特願２００６−３２４５３８及び２００７−２０５９６６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）

    〔式中、
    Ｒ１は(i)水素原子または(ii)フッ素原子を有していてもよいメチル；
    Ｒ２は(i)水素原子、(ii)フッ素原子、(iii)塩素原子、(iv)フッ素原子を有していてもよいメチルまたは(v)メトキシ；
    Ｒ３はシアノ；
    Ｒ４は水素原子またはフッ素原子；
    Ｒ５は水素原子；
    Ｒ６は水素原子；
    Ｒ７はメチル、エチルまたはイソプロピル；
    Ｒ８は(i)フッ素原子を有していてもよいメチル、(ii)エチル、(iii)プロピル、(iv)ビニルまたは(v)シクロプロピル；
    Ｒ９はヒドロキシ；および
    環ＡはＲ６〜Ｒ９以外に、メチルを１または２個有していてもよいピロリジン環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 下記化合物またはその塩。
    ２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
    ２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
    ２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
    ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル。
  3. 式（Ｉ）

    〔式中、
    Ｒ１は(i)水素原子または(ii)フッ素原子を有していてもよいメチル；
    Ｒ２は(i)水素原子、(ii)フッ素原子、(iii)塩素原子、(iv)フッ素原子を有していてもよいメチルまたは(v)メトキシ；
    Ｒ３はシアノ；
    Ｒ４は水素原子またはフッ素原子；
    Ｒ５は水素原子；
    Ｒ６は水素原子；
    Ｒ７はメチル、エチルまたはイソプロピル；
    Ｒ８は(i)フッ素原子を有していてもよいメチル、(ii)エチル、(iii)プロピル、(iv)ビニルまたは(v)シクロプロピル；
    Ｒ９はヒドロキシ；および
    環ＡはＲ６〜Ｒ９以外に、メチルを１または２個有していてもよいピロリジン環を示す。〕で表される化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
  4. アンドロゲン受容体調節剤である請求項３記載の医薬。
  5. アンドロゲン受容体アゴニストである請求項３記載の医薬。
  6. 臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である請求項３記載の医薬。
  7. ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である請求項３記載の医薬。
  8. 体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪質液抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺の重量低下剤である請求項３記載の医薬。
  9. ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための式（Ｉ）

    〔式中、
    Ｒ１は(i)水素原子または(ii)フッ素原子を有していてもよいメチル；
    Ｒ２は(i)水素原子、(ii)フッ素原子、(iii)塩素原子、(iv)フッ素原子を有していてもよいメチルまたは(v)メトキシ；
    Ｒ３はシアノ；
    Ｒ４は水素原子またはフッ素原子；
    Ｒ５は水素原子；
    Ｒ６は水素原子；
    Ｒ７はメチル、エチルまたはイソプロピル；
    Ｒ８は(i)フッ素原子を有していてもよいメチル、(ii)エチル、(iii)プロピル、(iv)ビニルまたは(v)シクロプロピル；
    Ｒ９はヒドロキシ；および
    環ＡはＲ６〜Ｒ９以外に、メチルを１または２個有していてもよいピロリジン環を示す。〕で表される化合物もしくはその塩の使用。
JP2008547032A 2006-11-30 2007-11-29 環状アミン化合物 Expired - Fee Related JP5241507B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008547032A JP5241507B2 (ja) 2006-11-30 2007-11-29 環状アミン化合物

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006324538 2006-11-30
JP2006324538 2006-11-30
JP2007205966 2007-08-07
JP2007205966 2007-08-07
PCT/JP2007/073057 WO2008066117A1 (fr) 2006-11-30 2007-11-29 Composé amine cyclique
JP2008547032A JP5241507B2 (ja) 2006-11-30 2007-11-29 環状アミン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2008066117A1 JPWO2008066117A1 (ja) 2010-03-11
JP5241507B2 true JP5241507B2 (ja) 2013-07-17

Family

ID=39467905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008547032A Expired - Fee Related JP5241507B2 (ja) 2006-11-30 2007-11-29 環状アミン化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8013008B2 (ja)
EP (1) EP2098507B1 (ja)
JP (1) JP5241507B2 (ja)
CA (1) CA2670976C (ja)
WO (1) WO2008066117A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2176220T3 (da) 2007-08-07 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-on-derivater som androgenreceptormodulatorer.
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
WO2009133861A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US20230012570A1 (en) * 2019-11-20 2023-01-19 Medshine Discovery Inc. Bicyclic compound used as selective androgen receptor modulator

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040083559A1 (en) * 2000-12-06 2004-05-06 Stephane Sabelle Dyeing composition based on 1-(4-aminophenyl)pyrrolidines substituted at least in positions 2 and 3
WO2005090282A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP5070054B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110904A (en) 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3503165B2 (ja) 1993-12-28 2004-03-02 日産自動車株式会社 車両用空調装置
JPH08259460A (ja) 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JP2002088073A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
JP4316232B2 (ja) * 2001-12-28 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 アンドロゲン受容体拮抗剤
US7649001B2 (en) 2002-08-12 2010-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused benzene derivative and use
MXPA06013115A (es) 2004-05-11 2007-02-28 Pfizer Prod Inc Derivados de benzonitrilo para tratar la fragilidad musculoesqueletica.
AU2005247405A1 (en) 2004-05-17 2005-12-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
WO2006076317A2 (en) 2005-01-10 2006-07-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
TW200724139A (en) * 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
DE602006003432D1 (de) 2005-05-13 2008-12-11 Lilly Co Eli Latoren des androgenrezeptors
JP4561471B2 (ja) 2005-05-20 2010-10-13 株式会社村田製作所 積層型電子部品の製造方法および積層型電子部品の内部電極形成用スクリーン印刷版
JP2007205966A (ja) 2006-02-03 2007-08-16 Fujikura Ltd ハイブリッドセンサ
WO2007097289A1 (ja) 2006-02-20 2007-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 新規医薬

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040083559A1 (en) * 2000-12-06 2004-05-06 Stephane Sabelle Dyeing composition based on 1-(4-aminophenyl)pyrrolidines substituted at least in positions 2 and 3
WO2005090282A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP5070054B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2098507A1 (en) 2009-09-09
JPWO2008066117A1 (ja) 2010-03-11
WO2008066117A1 (fr) 2008-06-05
EP2098507B1 (en) 2014-11-12
CA2670976C (en) 2015-01-27
CA2670976A1 (en) 2008-06-05
US20100087506A1 (en) 2010-04-08
US8013008B2 (en) 2011-09-06
EP2098507A4 (en) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5292390B2 (ja) アンドロゲン受容体調節剤としてのピロリジン−２−オン誘導体
JP5070054B2 (ja) 環状アミン化合物
WO2009133861A1 (ja) 環状アミン化合物
JPWO2007097289A1 (ja) 新規医薬
WO2004016576A1 (ja) 縮合ベンゼン誘導体および用途
JP5241507B2 (ja) 環状アミン化合物
JP4426792B2 (ja) 縮合ベンゼン誘導体および用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101122

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20101122

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121218

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130213

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130319

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130402

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160412

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees