WO2007097289A1 - 新規医薬 - Google Patents

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Takahito Hara
Satoshi Yamamoto
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Description

新規医薬
技術分野
[0001] 本発明は、縮合ベンゼン誘導体を含有する臓器特異的アンドロゲン受容体調節剤 などに関する。
発明の背景
[0002] アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に 結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべて C19ス テロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストス テロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要 なアンドロゲン供給源となって 、る。
アンドロゲンは生殖器官 (前立腺、精嚢、副精巣、精管など)の発育'機能維持、胎 生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現 (筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性 化の誘起など)、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などが ある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこのよう な作用が不十分となり、種々の疾病や QOL (quality of life,生活の質）の低下につな がる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン 以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床 で用いられている。
一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させ る治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術や GnRHァ ゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。
特許文献 1 (WO2004Z16576号公報）には、一般式
[0003] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0004] 〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式
[0005] [化 2] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグが優れたアンドロゲン受容体モジュレーター作用を有し、例えば、ハイポゴナ デイズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌、更年期障害、貧血、動脈硬化、ァルツハイ マー病、勃起不全、うつ病、消耗性疾患の予防 ·治療剤などとして有用であることが 記載されている。
特許文献 1： WO2004Z16576号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する、 WO2004Z16576号公報に記載 の化合物の新規用途を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、一般式 (Γ)で表され る化合物が予想外にも臓器選択的なアンドロゲン受容体調節作用を有し、今まで適 用されていな力つた疾患等にも適用できることを見いだし、本発明を完成するに至つ た。
すなわち、本発明は、
[1]式
[0009] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0010] 〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式
[0011] [化 4]
[0012] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含有してなる臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤；
[2]肛門挙筋重量を約 20% (約 20%〜約 50%)増加させる投与量で、前立腺重量 の増加が約 10%以下 (好ましくは 0%以下)である上記 [1]記載の剤；
[3]体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、 前立腺肥大症の予防'治療剤、筋萎縮障害の予防'治療剤、疾患に起因する筋肉 減少の予防，治療剤、前立腺の重量低下剤、高 TG血症 (高脂血症)予防，治療剤、 コレステロール低化剤またはメタボリックシンドローム予防 ·治療剤である上記 [ 1]記 載の剤；
[4]哺乳動物に対して、式
[0013] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0014] 〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式
[0015] [化 6] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを有効量投与することを特徴とする臓器選択的にアンドロゲン受容体を調節 する方法；
[5]臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤を製造するための式
[0017] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0018] 〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式
[0019] [化 8] [0020] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグの使用を提供する。
[0021] さらに、本発明は、
[6]化合物 (Γ )が、一般式
[0022] [化 9]
Figure imgf000009_0001
[0023] 〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 Wは窒素原 k
子を示すか、または A環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式 CRa (式中、 Ra は結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で 表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換さ れて 、てもよ 、ァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル 基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R3'は結合手、水素原子、シァノ基、二 トロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよい カルボキシル基または置換されて ヽてもよ ヽ炭化水素基をそれぞれ示す。 )で表され る基を、 Y21は 1) Wが窒素原子の場合、式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、二 トロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよい カルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ示 す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 s(o) (式中
、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基を、 2) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義 に同じ。）で表される基の場合、式 CR4R5' (式中の各記号は前記定義に同じ。）で表さ れる基または窒素原子を (但し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号は前 記定義に同じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。）それぞ れ示し、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2また は Y21における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよ 、。 R1は電子吸 引性基を示す。式
[0024] [化 10]
[0025] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物
(但し、
1) Wが窒素原子であり、 B環が置換されていてもよいピぺラジン環である場合、
2) A環が置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環であり、 R1が-トロ基または置換されて!、て もよぃスルファモイル基であり、 Wが窒素原子であり、 B環がォクタヒドロ [1,2— a]ビラ ジン環、窒素原子がアルキル基で置換されて 、てもよ 、ホモピぺラジン環または窒素 原子がアルキル基で置換されていてもよい 2, 5 ジァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン環で ある場合、
3) A環が置換されて 、てもよく飽和されて 、てもよ 、フラン環またはピラン環であり、 R 1がハロゲン原子であり、 Wが窒素原子であり、 B環が 3位が置換されていてもよいアミ ノ基で置換されたピロリジン環である場合、
4) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基であり、 B環がその 4位 で C環と結合した置換されて 、てもよ 、ピペリジン環またはその 4位で C環と結合した 置換されていてもよい 1,2,5,6—テトラヒドロピリジン環である場合、ならびに
5) 1— [4— (1—ピベリジ-ル）一 1—ナフチル]エタノン、 4— (1—ピベリジ-ル）一 1 —ニトロナフタレン、 4— (1—ピベリジ-ル）一 1—ナフトニトリルおよび 4— (1—ピロリ ジ-ル） 1 -トロナフタレンを除く）
である前記 [1]記載の剤； [7]ィ匕合物 (Γ )が、一般式
[0026] [化 11]
Figure imgf000011_0001
[0027] 〔式中、 Α環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 Y1は式 CR2 k
R3 (式中、 R2および R3は同一または異なって水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換され て！、てもよ 、ァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基 または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y2は式 CR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換 されて 、てもよ 、ァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル 基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換さ れていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 )で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換されて 、てもよ 、二環式の環の場 合、 Y1における CR2または Y2における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成してい てもよい。 R1は電子吸引性基を示す。〕で表される化合物
(但し、
1) B環が置換されて 、てもよ 、ピペラジン環である場合、
2) A環が置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環であり、 R1が-トロ基または置換されて!、て もよぃスルファモイル基であり、 B環がォクタヒドロ [1,2— a]ピラジン環、窒素原子がァ ルキル基で置換されて 、てもよ 、ホモピぺラジン環または窒素原子がアルキル基で 置換されて 、てもよ 、2,5—ジァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン環である場合、
3) A環が置換されて 、てもよく飽和されて 、てもよ 、フラン環またはピラン環であり、 R 1がハロゲン原子であり、 B環が 3位が置換されていてもよいァミノ基で置換されたピロ リジン環である場合、ならびに
4) 1— [4— (1—ピベリジ-ル）一 1—ナフチル]エタノン、 4— (1—ピベリジ-ル）一 1 —ニトロナフタレン、 4— (1—ピベリジ-ル）一 1—ナフトニトリルおよび 4— (1—ピロリ ジ-ル） 1 -トロナフタレンを除く）
である前記 [1]記載の剤；
[8] A環が置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環、置換されて!、てもよ!/、チォフェン環また は置換されて 、てもよ 、フラン環である前記 [6]記載の剤；
[9] B環が置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピぺリジン環、置 換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環、置換され ていてもよいピラゾリン環、置換されていてもよいビラゾリジン環、置換されていてもよ いイソォキサゾリン環、置換されていてもよいシクロペンタン環、置換されていてもよい シクロペンテン環または置換されて 、てもよ 、パーヒドロアゼピン環である前記 [6]記 載の剤；
[ 10] R1がシァノ基、 -トロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいァシル基、エステ ル化もしくはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または 1な 、し 5個のハロゲン原 子で置換された C アルキル基である前記 [6]記載の剤；
1-6
[11 環上または8環上の 、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基が（1)水素原子、（ 2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)二トロ基、（5)水酸基、（6)置換されていてもよい アミノ基、（7)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（8)置換 されていてもよい C アルキル基、（9)置換されていてもよい C ァシル基、（10)置換
1-6 1-6 されていてもよい C アルコキシ基、（11)式 R (0) (式中、 R6は置換されていてもよ
1-6 p
いじ アルキル基を、 pは 0、 1または 2をそれぞれ示す。）で表される基、（12)ォキソ
1-6
基、（13)ヒドロキシィミノ基、（14)置換されていてもよい C アルコキシィミノ基および
1-6
(15)置換されていてもよい C アルキレンジォキシ基からなる群より選ばれる 1ないし
1-4
6つの基である前記 [6]記載の剤；
[12]化合物 (Γ )が、一般式
Figure imgf000013_0001
[0029] 〔式中、 R7はシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいァシル基、エス テル化もしくはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基または 1な 、し 5個のハロゲン 原子で置換された C アルキル基を、 R8および R9は同一または異なって（1)水素原子
1-6
、（2)シァノ基、（3)二トロ基、（4)ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコキシ基で
1-6
置換されていてもよい C アルキル基、（5)ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコ
1-6 1-6 キシ基で置換されていてもよい C ァシル基、（6)ハロゲン原子、水酸基もしくは C
1-6 1-6 アルコキシ基で置換されて 、てもよ 、C アルコキシ基または（7)エステル化もしくは
1-6
アミド化されていてもよいカルボキシル基を、 qは 0、 1または 2を、 Z1はカルボ-ル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されて 、てもよ 、C アルコキシィミノ基で置換された炭
1-6
素原子、 C アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子または式
1-4
[0030] [化 13]
R1 0 R1 1
入
[0031] (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ）シ ァノ基、（4)ニトロ基、（5)水酸基、（6)ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコキシ
1-6 基で置換されていてもよい C アルキル基、（7)ハロゲン原子、水酸基もしくは C 了
1-6 1-6 ルコキシ基で置換されていてもよい C ァシル基、（8)ハロゲン原子、水酸基もしくは
1-6
C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、（9) C アルキル基およ
1-6 1-6 1-6
び Zもしくは c ァシル基で置換されていてもよいアミノ基または（10)エステル化もし
1-6
くはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、 z2 は酸素原子、硫黄原子、 so、 so、カルボ-ル基、ヒドロキシィミノ基もしくは置換され
2
ていてもよい C アルコキシィミノ基で置換された炭素原子、 C アルキル基もしくは C
1-6 1-6
ァシル基で置換されていてもよいアミノ基、 c アルキレンジォキシ基で置換された 炭素原子または式
[0032] [化 14]
R12 R13
乂
[0033] (式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ）シ ァノ基、（4)ニトロ基、（5)水酸基、（6)ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコキシ
1-6
基で置換されていてもよい C アルキル基、（7)ハロゲン原子、水酸基もしくは C 了
1-6 1-6 ルコキシ基で置換されていてもよい C ァシル基、（8)ハロゲン原子、水酸基もしくは
1-6
C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、（9) C アルキル基およ
1-6 1-6 1-6
び Zもしくは c ァシル基で置換されていてもよいアミノ基または（10)エステル化もし
1-6
くはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基をそれぞれ示す。 )で表される基をそれ ぞれ示す。〕で表される化合物
(但し、
1— [4— (1—ピベリジ-ル）一 1—ナフチル]エタノン、 4— (1—ピベリジ-ル）一 1— ニトロナフタレン、 4— (1—ピベリジ-ル）一 1—ナフトニトリルおよび 4— (1—ピロリジ -ル） 1 -トロナフタレンを除く）
である前記 [1]記載の剤；
[13]化合物 (Γ )が、一般式
[0034] [化 15]
Figure imgf000014_0001
〔式中、 ΧΊま硫黄原子または酸素原子を、 R7はシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置 換されて!/、てもよ!/、ァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されて!、てもよ!/、カルボキ シル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C アルキル基を、 R8および
1-6
は同一または異なって（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)ニトロ基、（4)ハロゲン原子、 水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルキル基、（5)ハロゲ
1-6 1-6
ン原子、水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい C ァシル基、（6)
1-6 1-6
ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキ
1-6 1-6 シ基または（7)エステル化もしくはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基を、 qは 0 、 1または 2を、 Z1はカルボ-ル基、ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい C
1- アルコキシィミノ基で置換された炭素原子、 C アルキレンジォキシ基で置換された
6 1-4
炭素原子または式
[0036] [化 16]
R10 R1 1
乂
[0037] (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ）シ ァノ基、（4)ニトロ基、（5)水酸基、（6)ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコキシ
1-6
基で置換されていてもよい C アルキル基、（7)ハロゲン原子、水酸基もしくは C 了
1-6 1-6 ルコキシ基で置換されていてもよい C ァシル基、（8)ハロゲン原子、水酸基もしくは
1-6
C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、（9) C アルキル基およ
1-6 1-6 1-6
び Zもしくは c ァシル基で置換されていてもよいアミノ基または（10)エステル化もし
1-6
くはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、 z2 は酸素原子、硫黄原子、 so、 so、カルボ-ル基、ヒドロキシィミノ基もしくは置換され
2
ていてもよい C アルコキシィミノ基で置換された炭素原子、 C アルキル基もしくは C
1-6 1-6 ァシル基で置換されていてもよいアミノ基、 c アルキレンジォキシ基で置換された
1-6 1-4
炭素原子または式
[0038] [化 17]
R12 R13
、
[0039] (式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ）シ ァノ基、（4)ニトロ基、（5)水酸基、（6)ハロゲン原子、水酸基もしくは C アルコキシ
1-6
基で置換されていてもよい C アルキル基、（7)ハロゲン原子、水酸基もしくは C 了
1-6 1-6 ルコキシ基で置換されていてもよい C ァシル基、（8)ハロゲン原子、水酸基もしくは
1-6
C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、（9) C アルキル基およ び Zもしくは c ァシル基で置換されていてもよいアミノ基または（
1-6 10)エステル化もし くはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基をそれぞれ示す。 )で表される基をそれ ぞれ示す。〕で表される化合物
(但し、
X3が酸素原子であり、 R7がハロゲン原子であり、 qが 0であり、 R8および R9が水素原子 であり、 Z1が式
[0040] [化 18]
R10 1 1
入
[0041] (式中、 R1Qおよび R11の一方が水素原子を、他方が C アルキル基および
1-6 Zもしくは C
1 ァシル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基であり、 z2がメチレ
-6
ン基である場合を除く）
である前記 [1]記載の剤；
[14]化合物 (Γ)が、
4— [4— (ヒドロキシメチル）― 1ーピベリジ-ル] - 1 ナフトニトリル、 4— [3— (ヒドロ キシメチル） 1ーピベリジ-ル] 1 ナフトニトリル、 4 [3 （ヒドロキシメチル） 3—メチル—1—ピベリジ-ル]— 1—ナフトニトリル、 4— (2—メチル—1—ピロリジ- ル） 1 ナフトニトリル、 4— (2—ェチルー 1 ピロリジ -ル） 1 ナフトニトリル、 4 - (2 ビュル— 1—ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4— (2—イソプロピル— 1— ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4— (3—ヒドロキシ— 2—メチル—1—ピロリジ -ル ) - 1 ナフトニトリル、 4— (3—メトキシ— 2—メチルー 1 ピロリジ -ル） 1 ナフト 二トリル、 4— (4—メトキシ— 2—メチル—1—ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4— [ 3- (ヒドロキシメチル）—2—メチル—1—ピロリジ-ル]— 1—ナフトニトリル、 4— [3 - (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル）—2—メチル—1—ピロリジ-ル]— 1—ナフトニトリ ル、 1— (4—シァノ—1—ナフチル）—2—メチルピロリジン— 3—カルボキサミド、 1 - (4 シァノ—1—ナフチル）—2—メチルピロリジン— 3—カルボ-トリル、 4— (2—メ チル— 1—ピロリジ-ル）— 1—ベンゾチォフェン— 7—カルボ-トリル、 4— (3—ヒドロ キシ— 2—メチル—1—ピロリジニル）— 1—ベンゾチォフェン— 7—カルボ二トリル、 4 - (4—ヒドロキシ一 2—メチル 1—ピロリジ-ル）一 1—ベンゾチォフェン一 7—カル ボ-トリルもしくはその光学活性体である前記 [ 1]記載の剤；
[ 15] A環が置換されて ヽてもよ ヽベンゼン環である前記 [ 10]記載の剤；
[16] B環が置換されて!、てもよ!/、ピロリジン環、置換されて!、てもよ 、ピペリジン環、 置換されて 、てもよ 、モルホリン環、置換されて!、てもよ ヽチオモルホリン環または置 換されて 、てもよ 、パーヒドロアゼピン環である前記 [7]記載の剤；
[ 17]抗癌剤と組み合わせてなる前記 [ 1 ]記載の剤；
[ 18]ホルモン療法剤と組み合わせてなる前記 [ 1 ]記載の剤；
[ 19]ホルモン療法剤が LH— RH調節薬である前記 [18]記載の剤；
[20] LH— RH調節薬力 LH— RHァゴニストである前記 [19]記載の剤；
[21]LH—RHァゴ-ストがリュープロレリンまたはその塩である前記 [20]記載の剤；
[22]他の抗癌剤の有効量と組み合わせて投与することを特徴とする前記 [4]記載の 方法；
[23]ホルモン療法剤の有効量と組み合わせて投与することを特徴とする前記 [4]記 載の方法；
[24]ホルモン療法剤が LH— RH調節薬である前記 [23]記載の方法；
[25]LH— RH調節薬力LH— RHァゴニストである前記 [24]記載の方法；
[26] LH—RHァゴ-ストがリュープロレリンまたはその塩である前記 [25]記載の方 法；
[27]他の抗癌剤投与後に前記 [4]記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする前記 [4]記載の方法；
[28]手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および Zまたはレーザ 一灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記 [4]記載の化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前記 [4]記載の方 法；
[29]手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および Zまたはレーザ 一灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記 [4]記載の化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前記 [4]記載の方 法；
[30] A環が（1)水素原子、 (2)C アルキル基、（3)水酸基および (4)ォキソ基から
1-6
なる群より選ばれる基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、、
(i)C 脂環式炭化水素、
5-8
00 c 芳香族炭化水素、
6-8
(iii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の芳香族単環式複素環、または
(iv)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 8員の飽和の非芳香族複素環で、
B環が、
Figure imgf000018_0001
R3'、 R4および R5'以外に、（1)水素原子、（2) (i)シァノで置換されてい てもよ 、C ァリールおよび力ルバモイルカ 選ばれる置換基で置換されて!ヽても
6-10
よい水酸基、（ii)C アルコキシ基、（m)C アルコキシカルボ-ル基、（iv)カルボ
1-6 1-6
キシル基および（V)C アルキルスルホ-ルおよび C アルコキシカルボ-ル基か
1-6 1-6
ら選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基力 選ばれる置換基で置換されて いてもよい C アルキル基、（3)C ァルケ-ル基、（4)C ァリール基、（5)(i)C
1—6 2—6 6-14 1-6 アルキル、 (ii) C アルカノィル、 (iii)C アルコキシカルボ-ルおよび（iv)C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルスルホ-ルカ 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 (6) (i) C
1-6 アルキル、 00 c ァリールおよび (iii) c ァラルキル力 選ばれる置換基で置換
6-10 7-10
されていてもよい水酸基、（7)カルボキシル、 (8)C アルコキシカルボ-ル、（9)力
1-6
ルバモイル、（10)ハロゲン原子、（11)シァノ基、（12)ヒドロキシィミノ基、（13)ォキソ基 および (14)C アルキレンジォキシ基カもなる群より選ばれる 1ないし 6つの基でさら
1-4
に置換されていてもよい、
(i)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な!、し 4個含む 5な!、し 8員の飽和あるいは不飽和の非芳香 族複素環、
(ii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力も選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基が ベンゼン環と縮合した非芳香族複素環、または (iii) C 脂環式炭化水素で、
5-8
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子力ゝら選ばれる置換基で置換されていてもよ いベンゼン環で、
X1が、（1)水素原子、（2)水酸基および（3)ォキソ基力 なる群より選ばれる基で置 換されて 、てもよ 、炭素原子を、
X2が、炭素原子、酸素原子または式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表され k
る基をそれぞれ示す。
w1は窒素原子または
式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子または水酸基を示す。）で表される基で、 Y11が CHで、
2
Y21は
Dw1が窒素原子の場合、
(i)式 CR4R5' (式中、 R4が（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)力ルバモイル基、（4) (i)ヒ ドロキシ、 (ii) C アルコキシおよび (iii)シァノ基で置換されてもよい C ァリールォ
1 -6 6- 10 キシ力 選ばれる置換基で置換されていてもよい C アルキル基または（5) C ァ
1 -6 2-6 ルケニル基で、
R5'力 水素原子または C アルキル基をそれぞれ示す。 )で表される基、
1 - 6
(ii)水素原子もしくはじ アルキル基で置換されて ヽてもよ ヽ窒素原子、または
1 -6
(iii)酸素原子で、
2)\^が式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式 CR4R5' (式 中、 R4は C アルキル基で、 R5'は結合手または水素原子を示す。 )で表される基ま
1 -6
たは窒素原子 (但し、 Y21が窒素原子であり、 W1が式 CRa (式中の記号は前記定義に 同じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されて 、てもよ 、、 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基とベン ゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、 Y11における CHまたは Y21における CR4も
2
しくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよく、
R1がシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、C ァ
1 -6 ルカノィル基、カルボキシル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C ァ ルキル基で、
式
[0042] [化 19]
[0043] は単結合または二重結合である、前記 [1]記載の剤；
[31] A環が（1)水素原子、（2)C アルキル基、（3)水酸基および (4)ォキソ基から
1-6
なる群より選ばれる基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、、
(i)C 脂環式炭化水素、
5-8
00 c 芳香族炭化水素、
6-8
(iii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の芳香族単環式複素環、または
(iv)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 8員の飽和の非芳香族複素環で、
B環が、
Figure imgf000020_0001
R3'、 R4および R5'以外に、（1)水素原子、（2) (i)シァノで置換されてい てもよ 、C ァリールおよび力ルバモイルカ 選ばれる置換基で置換されて!ヽても
6-10
よい水酸基、（ii)C アルコキシ基、（m)C アルコキシカルボ-ル基、（iv)カルボ
1-6 1-6
キシル基および（V)C アルキルスルホ-ルおよび C アルコキシカルボ-ル基か
1-6 1-6
ら選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基力 選ばれる置換基で置換されて いてもよい C アルキル基、（3)C ァルケ-ル基、（4)C ァリール基、（5)(i)C
1—6 2—6 6-14 1-6 アルキル、 (ii) C アルカノィル、 (iii)C アルコキシカルボ-ルおよび（iv)C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルスルホ-ルカ 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 (6) (i) C
1-6 アルキル、 00 c ァリールおよび
-10 (iii) c ァラルキル力 選ばれる置換基で置換
6 7-10
されていてもよい水酸基、（7)カルボキシル、 (8)C アルコキシカルボ-ル、（9)力
1-6
ルバモイル、（10)ハロゲン原子、（11)シァノ基、（12)ヒドロキシィミノ基、（13)ォキソ基 および (14)C アルキレンジォキシ基カもなる群より選ばれる 1ないし 6つの基でさら
1-4
に置換されていてもよい、
(i)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な!、し 4個含む 5な!、し 8員の飽和あるいは不飽和の非芳香 族複素環、
(ii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力も選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基が ベンゼン環と縮合した非芳香族複素環、または
(iii) C 脂環式炭化水素で、
5-8
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子力ゝら選ばれる置換基で置換されていてもよ いベンゼン環で、
X1が、（1)水素原子、（2)水酸基および（3)ォキソ基力 なる群より選ばれる基で置 換されて 、てもよ 、炭素原子を、
X2が、炭素原子、酸素原子または式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表され k
る基をそれぞれ示す。
wは窒素原子を示すか、または
A環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原 子または水酸基を示す。）で表される基で、
Y11が CHで、
2
Y21は
1) Wが窒素原子の場合、
(i)式 CR4R5' (式中、 R4が（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)力ルバモイル基、（4) (i)ヒ ドロキシ、 (ii) C アルコキシおよび (iii)シァノ基で置換されてもよい C ァリールォ
1 -6 6- 10 キシ力 選ばれる置換基で置換されていてもよい C アルキル基または（5) C ァ
1 -6 2-6 ルケニル基で、
R5'力 水素原子または C アルキル基をそれぞれ示す。 )で表される基、
1 - 6
(ii)水素原子または C アルキル基で置換されて 、てもよ 、窒素原子、または
1 -6
(iii)酸素原子で、
2) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式 CR4R5' (式 中、 R4は C アルキル基で、 R5'は結合手または水素原子を示す。 )で表される基ま
1 -6
たは窒素原子 (但し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同 じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。）で、 B環がさらに置換されて 、てもよ 、、 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基とベン ゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、 Y11における CHまたは Y21における CR4も
2
しくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよく、
R1がシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、C ァ
1 -6 ルカノィル基、カルボキシル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C ァ
1-6 ルキル基で、
式
[0044] [化 20]
[0045] は単結合または二重結合である、前記 [6]記載の剤；
[32] R7がシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルカノィル基、カルボキシル基または 1な 、し 5個のハロゲン原子で置換された
1 -6
C アルキル基で、
1-6
R8および R9が同一または異なって（1)水素原子、
(2)シァノ基、
(3)水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルキル基、または
1-6 1-6
(4)力ルバモイル基、
で、
qが 0、 1または 2で、
Z1は（1)カルボニル基、（2)ヒドロキシィミノ基で置換された炭素原子、または
(3)式
[0046] [化 21]
R10 1 1
入
[0047] (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シァノ基、 (4)水酸基、
(5) (i)水酸基および (ii) C アルコキシ基力も選ばれる置換基で置換されて 、てもよ
1-6
い C アルキル基、
1-6
(6) C ァノレコキシ基、
1-6
(7) C アルキル基および C ァシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい
1-6 1-6
アミノ基、
(8)カルボキシル基、または
(9) C アルコキシカルボ二ル基をそれぞれ示す。）で表される基で、
1-6
Z2が（1)酸素原子、
(2)硫黄原子、
(3) SO、
(4) SO、
2
(5)カルボニル基、
(6)ヒドロキシィミノ基で置換された炭素原子、
(7)水素原子もしくはじ アルキル基で置換された窒素原子、
1-6
(8) C アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子、または
1-4
(9)式
[0048] [化 22]
R12 R13
乂
[0049] (式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)水酸基および C アルコキシ基力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、C
1-6 1-6 アルキル基、
(4) C アルコキシ基、または
1-6
(5)力ルバモイル基をそれぞれ示す。）で表される基である、前記 [12]記載の剤；お よび
[33]X3が硫黄原子または酸素原子で、 R7がシァノ基で、
R8および R9が同一または異なって（1)水素原子または（2) C アルキル基で、
1-6
qが 0または 1で、
Z1が式
[0050] [化 23]
R10 R1 1
入
[0051] (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水 酸基または (4)水酸基および C アルコキシ基力 選ばれる置換基で置換されて ヽ
1-6
てもよい C アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基で、
1-6
z2が式
[0052] [化 24]
R12 R13
乂
[0053] (式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ）水 酸基または (4)水酸基および C アルコキシ基力 選ばれる置換基で置換されて ヽ
1-6
てもよ!/ヽ C アルキル基をそれぞれ示す。 )で表される基である前記 [13]記載の剤；
1-6
などに関する。
発明を実施するための最良の形態
[0054] 本発明に用いられる化合物 (Γ )、 （1)、 (la) , (IIa)、 （lib)もしくはそれらの塩あるい はそのプロドラッグは、 WO2004Z16576号公報に記載されている公知化合物であ り、該公報に記載されている製造法に従って得ることができる。
[0055] 本明細書中において、式
[0056] [化 25]
[0057] は、
[0058] [化 26]
[0059] とも表され、いずれの場合も、単結合または二重結合を示す, [0060] R2、
Figure imgf000025_0001
R5および R5'で示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」における 「炭化水素基」としては、例えば「脂肪族鎖式炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」お よび「芳香族炭化水素基」を用いることができる。
炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、 アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用 いられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n- ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert ブチル、 n ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、 n—へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチ ノレ、 3,3 ジメチノレブチノレ、 3,3 ジメチノレプロピノレ、 2 ェチノレブチノレ、 n—へプチ ル、 1 メチルヘプチル、 1ーェチルへキシル、 n—ォクチル、 1 メチルヘプチル、ノ -ルなどの C アルキル基などを用いることができる力 好ましくは C アルキル（
1-10 1-6 例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 tert ブチルなど)などを用いることができる。
該「ァルケ-ル基」としては、例えばビュル、ァリル、イソプロべ-ル、 2—メチルァリ ル、 1—プロべ-ル、 2—メチルー 1—プロべ-ル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3— ブテニル、 2 ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2— ブテニノレ、 1 ペンテ二ノレ、 2 ペンテ二ノレ、 3 ペンテ二ノレ、 4 ペンテ二ノレ、 4ーメ チノレー 3 ペンテ-ノレ、 1—へキセ-ノレ、 2 へキセ-ノレ、 3 へキセ-ノレ、 4 へキ セニル、 5—へキセ -ルなどの C ァルケ-ル基などを用いることができる。好ましく
2-10
はじ ァノレケニノレ基などである。
2-6
アルキ-ル基としては、例えばェチュル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1ーブチ ニル、 2 ブチニル、 3 ブチニル、 1 ペンチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチ二 ノレ、 4 ペンチ-ノレ、 1一へキシュノレ、 2 へキシュノレ、 3 へキシュノレ、 4一へキシュ ル、 5—へキシュルなどの C アルキ-ル基が用いられる。好ましくは C アルキ-
2- 10 2-6 ル基などである。
[0061] 炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、 シクロアルケ-ル基、シクロアルカンジェ-ル基およびこれらと C ァリール基（例え ば、ベンゼンなど）などとの 2または 3環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式ま たは縮合多環式の、脂環式炭化水素基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノニルなどの C シクロ
3-10 アルキルなどが用いられる。
該「シクロアルケ-ル基」としては、例えば 2 シクロペンテン— 1—ィル、 3 シクロ ペンテン一 1—ィル、 2 シクロへキセン一 1—ィル、 3 シクロへキセン一 1—ィル、 1 —シクロブテン一 1—ィル、 1—シクロペンテン一 1—ィルなどの C シクロアルケ-
3-10
ル基などが用いられる。
「シクロアルカンジェ-ル基」としては、例えば 2,4 シクロペンタジェン一 1—ィル、 2,4 シクロへキサジェンー 1 ィル、 2,5 シクロへキサンジェン 1ーィルなどの C シクロアルカンジェニル基などが用いられる。
4-6
[0062] 炭化水素基の例としての「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳 香族炭化水素基が用いられ、特に限定されないが、好ましくは C 芳香族炭化水
6-22
素基、より好ましくは C 芳香族炭化水素基、さらに好ましくは C 芳香族炭化水
6-18 6- 10
素基などである。具体的には、例えばフエ-ル、 o トリル、 m—トリル、 p トリル、 2, 3 キシリル、 2, 4 キシリル、メシチル、 o—タメニル、 m タメニル、 p タメニル、 a —メチルベンジル、ベンズヒドリル、 o ビフエ-ル、 m—ビフエ-ル、 p ビフエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデュル、 2—アンスリル、ァズレ -ル、フエナント リル、フルォレ -ルなどであり、中でもフエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、 2—ァ ンスリルなどが好ましい。
[0063] R1で示される「電子吸引性基」としては、一般に分子内で水素を標準としたとき、他 力 電子を引きつける傾向のある基を 、、有機化学上用いられるものであれば特 に限定されないが、例えば、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよ Vヽァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されて!、てもよ!/、カルボキシル基または 1な V、し 5個のハロゲン原子で置換された C アルキル基などを用いることができる。
1-6
[0064] R6および「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「 置換されて ヽてもよ ヽ C アルキル基」における「C アルキル基」としては、前記定義 と同様のものが用いられる。
「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換され て！、てもよ 、C アルコキシ基」における「C アルコキシ基」としては、例えばメトキシ
1-6 1-6
、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロピルォキシ、 n ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec ーブチルォキシ、 tert ブチルォキシ、 n ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネ ォペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1, 1ージメチルブチル ォキシ、 2, 2 ジメチルブチルォキシ、 3,3 ジメチルブチルォキシ、 2 ェチルブチ ルォキシなどを用いることができる。好ましくはメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソ プロピルォキシ、 n ブトキシなどである。
RAで示される「置換されて 、てもよ 、アルコキシ基」における「アルコキシ基」としては 、 c アルコキシ基が好ましぐ例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロピル
1-6
ォキシ、 n ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec ブチルォキシ、 tert ブチルォキシ、 n ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1, 1ージメチルブチルォキシ、 2, 2 ジメチルブチルォキシ、 3,3 ージメチルブチルォキシ、 2—ェチルブチルォキシなどを用いることができる。好まし くはメトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロピルォキシ、 n ブトキシなどである。
Figure imgf000027_0001
R1Q、 RU、 R12、 R13、「A環上または B環上の RA、 R3'、 R4および R5'以外の置 換基」で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはョ ゥ素原子などを用いることができる。好ましくはフッ素原子または塩素原子などである
Figure imgf000027_0002
R5、 R5'および R7で示される「置換されて!、てもよ!/、ァシル基」に おける「ァシル基」としては、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、ィ ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィルなどの低級（C )アル
1-6 カノィル基；アタリロイル、メタクリロイル、クロトノィル、イソクロトノィルなどの低級（C
3-7
)ァルケノィル基；シクロプロパンカルボ-ル基、シクロブタンカルボ-ル基、シクロべ ンタンカルボ-ル基、シクロへキサンカルボ-ル基などの C シクロアルカンカルボ
4-7
-ル基；メシル、エタンスルホ -ル、プロパンスルホ-ルなどの低級（C )アルカンス
1-4
ルホ-ル基；ベンゾィル、 p トルオイル、 1 ナフトイル、 2—ナフトイルなどの C ァロイル基；フエ-ルァセチル、フエ-ルプロピオ-ル、ヒドロアトロボイル、フエニルブ チリルなどの C ァリール低級 (C )アルカノィル基；シンナモイル、アト口ボイルな
6-10 2-4
どの C ァリール低級（C )アルケノィル基；ベンゼンスルホ -ル、 p—トルエンス
6-10 3-5
ルホニル基などの c アレーンスルホニル基などを用いることができる。
6-10
「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換され て！、てもよ 、C ァシル基」における「C ァシル基」としては、ホルミル、ァセチル、プ
1-6 1-6
口ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル などの低級（C )アルカノィル基；アタリロイル、メタクリロイル、クロトノィル、イソクロト
1-6
ノィルなどの低級（C )アルケノィル基；シクロプロパンカルボ-ル基、シクロブタン
3-6
カルボ-ル基、シクロペンタンカルボ-ル基などの C シクロアルカンカルボ-ル基
4-6
などを用いることができる。
Figure imgf000028_0001
R2、 R3、 R3'、 R4、 R5、 R5'、 R7、 R8、 R10、 RU、 R12、 R13および「A環上または B環上 の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「エステル化もしくはアミドィ匕され ていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル、ァリ ールォキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニル、力ルバモイル、 N—モノ置換 力ルバモイルおよび Ν,Ν—ジ置換力ルバモイルなどを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ トキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル、ペンチルォ キシカルボニル、イソペンチルォキシカルボニル、ネオペンチルォキシカルボニル等 の低級（C )アルコキシカルボ-ル等を用いることができ、中でもメトキシカルボ-ル
1-6
、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル等の C アルコキシカルボ-ル等が好
1-3
ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよぐその置換基とし ては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、例えば 1ないし 5個のハ ロゲン原子 (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)で置換されていてもよい低級アル キル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブチ ル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等、好ましくはメチル、ェチル等）、ァシル
1-6
基（例、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ビバロイル等の C アルカノィル、ベンゾ ィル等）、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル等の 1又は 2個を置換基として
1-6
有していてもよい。 ]、ハロゲン原子 (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基 、シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)で置 換されていてもよい低級アルコキシ基 (例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソ プロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等の C アル
1-6 コキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等)等を用いることができる。また、これらの置 換基は、同一または異なって 1または 2ないし 3個（好ましくは 1または 2個）置換して いるのが好ましい。
ここで「ァリールォキシカルボ-ル」としては、例えばフエノキシカルボ-ル、 1 ナフ トキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル、 1 フエナントキシカルボニル等の C
6- ァリールォキシカルボ-ル等が好ましい。該「ァリールォキシカルボ-ル」は置換基
14
を有していてもよぐその置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボ -ル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「ァラルキルォキシカルボ-ル」としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル、 フエネチルォキシカルボ-ル等の c ァラルキルォキシカルボ-ル等（好ましくは、
7-14
C ァリール—C アルコキシ カルボ-ル等）が好ましい。該「ァラルキルォキシ
6-10 1-4
カルボニル」は置換基を有していてもよぐその置換基としては、前記の置換基として の「アルコキシカルボ-ル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることがで きる。
ここで「N モノ置換力ルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシ ル等の C アルキル等）、低級アルケ-ル（例、ビュル、ァリル、イソプロべ-ル、プロ
1-6
ぺ -ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル等の c ァルケ-ル等）、シクロアルキ
2-6
ル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の C シク
3-6 口アルキル等）、ァリール（例、フエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等の C ァリー
6-10 ル等）、ァラルキル（例、ベンジル、フエネチル等の c ァラルキル、好ましくはフエ
7-10
二ルー C アルキル等）、ァリールァルケ-ル（例、シンナミル等の C ァリールァ
1-4 8-10 ルケニル、好ましくはフエ二ルー c アルケニル等）、複素環基 (例えば後記置換基 としての「置換されて 、てもよ 、複素環基」における「複素環基」と同様のもの等)等を 用いることができる。該低級アルキル、低級アルケ-ル、シクロアルキル、ァリール、ァ ラルキル、ァリールァルケ-ル、複素環基は置換基を有していてもよぐその置換基と しては、前記の置換基としての「アルコキシカルボ-ル」における置換基と同様な数の 同様なものを用いることができる。
ここで「N,N ジ置換力ルバモイル」は、窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「N モ ノ置換力ルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例とし ては、例えば低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 ter t ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、 C シクロアルキル（例、シ
1 -6 3-7
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、 C ァラルキル（
7- 10
例、ベンジル、フエネチル等、好ましくはフエ-ル一 C アルキル等）等を用いること
1 -4
ができる。また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成する場合 もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば 1ーァゼチジュルカ ノレボニノレ、 1 ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル
、 1ーピペラジ-ルカルボ-ルおよび 4位に低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等
1 -6
)、ァラルキル（例、ベンジル、フ ネチル等の C ァラルキル等）、ァリール（例、フ
7- 10
ェ -ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C ァリール等）等を有していてもよい 1—
6- 10
ピぺラジュルカルボ-ル等の 3〜8員（好ましくは 5〜6員）の環状アミノカルボ-ル等 を用いることができる。
R1および R7で示される「1な!、し 5個のハロゲン原子で置換された C アルキル基」と
1-6
しては、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素など）を有して 、てもよ 、C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプ
1-6
口ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシルなど）な どを用いることができ、具体的には例えば、フルォロメチル、クロロメチル、ジフルォロ メチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、 1 フルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、 2—フルォロプロピル、 1, 2- ジフルォロプロピル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 1 フルォロブチル、 4, 4, 4 トリフルォロブチル、 1 フルォロペンチル、 5, 5, 5 トリフルォロペンチル、 1 フル ォ口へキシル、 3, 3—ジフルォ口へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルなどを用 いることがでさる。
[0068] 「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換され て!、てもよ 、ァミノ基」としては、後記に定義される「置換基」における「置換されて!ヽ てもよ 、ァミノ基」と同様な基を用いることができる。
z1および z2で示される「置換されて 、てもよ 、C アルコキシィミノ基で置換された炭
1-6
素原子」における「置換されていてもよい c アルコキシィミノ基」の「
1-6 c アルコキシィ
1-6
ミノ基」ならびに「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示さ れる「置換されていてもよい C アルコキシィミノ基」における「C アルコキシィミノ基」
1-6 1-6
としては、例えばメトキシイミ入エトキシイミ入 n—プロポキシイミ入イソプロピルォキ シィミノ、 n ブトキシイミ入イソブチルォキシイミ入 sec—ブチルォキシィミノ、 tert- ブチルォキシイミ入 n ペンチルォキシイミ入イソペンチルォキシイミ入ネオペンチ ルォキシイミ入 n—へキシルォキシイミ入イソへキシルォキシイミ入 1, 1ージメチル ブチルォキシィミノ、 2, 2 ジメチルブチルォキシィミノ、 3, 3 ジメチルブチルォキシ イミ入 2—ェチルプチルォキシィミノなどを用いることができる。好ましくはメトキシイミ 入エトキシイミ入 n プロポキシイミ入イソプロピルォキシィミノ、 n ブトキシィミノな どである。
[0069] Z1および Z2で示される「C アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子」における
「C R3'、 R4および R5'
Figure imgf000031_0001
以外の置換基」で示される「置換されて!/、てもよ!/、C アルキレンジォキシ基」におけ
1-4
る「C アルキレンジォキシ基」としては、例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキ
1-4
シ基、プロピレンジォキシ基、ブチレンジォキシ基等を用いることができる。好ましくは メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基である。
[0070] R8、 R9、 R1Q、 RU、 R12、 R13で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはじ アルコキシ基
1-6
で置換されていてもよい c アルキル基」としては、前記定義の「
1-6 c アルキル基」の
1-6
置換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、前記定義の「ハロゲン原 子」、水酸基、前記定義の「C アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる
1-6
。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ーブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n—へキシノレ 、イソへキシル、 1,1ージメチルブチル、 2,2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル 、 3,3 ジメチルプロピル、 2 ェチルブチル、 n—ヘプチルなどの C アルキル基の
1-6
置換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子；水酸基;メトキシ、エトキシ、 n プロボキシ、イソプロピルォキ シ、 n ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 tert ブチルォキシ、 n— ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、ィ ソへキシルォキシ、 1, 1ージメチルブチルォキシ、 2, 2 ジメチルブチルォキシ、 3,3 ージメチルブチルォキシ、 2—ェチルブチルォキシなどの C アルコキシ基で置換さ
1-6
れたものが用いられる。具体的には、メチル、フルォロメチル、クロロメチル、ジフルォ ロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ハイド口キシメチル、メトキシメチル、ェ トキシメチル、ペンチルォキシメチル、ェチル、 1 フルォロェチル、 2—ブロモェチル 、 1, 2—ジクロロェチル、 1, 2—ジクロロー 1 ハイド口キシェチル、 2, 2, 2—トリフル ォロェチノレ、ペンタフノレォロェチノレ、 1ーノヽイドロキシェチノレ、 1, 2—ジノヽイロドキシ ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 1 ハイドロキシプロピル、エトキシプロピル、 2 フルォロプロピル、 1, 2 ジフルォロプロピル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 n ーブチル、イソブチル、 1 クロロブチル、 4, 4, 4 トリフルォロブチル、フルォロメト キシブチル、 1,1ージメチルブチル、 2,2 ジメチルブチル、 3,3 ジメチルブチル、 1 ーヒドロキシ 2—フルオロープロピル、 n—ブチル、 sec ブチル、 tert—ブチル、 n ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1 フルォロペンチル、 5, 5, 5 トリフル ォロペンチル、 n—へキシル、イソへキシル、 1 フルォ口へキシル、 3, 3 ジフルォ 口へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルなどを用いることができる。
R8、 R9、 R1Q、 RU、 R12、 R13で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはじ アルコキシ基
1-6
で置換されていてもよい C ァシル基」としては、前記定義の「C ァシル基」の置換
1-6 1-6
可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、前記定義の「ハロゲン原子」、 水酸基、前記定義の「C アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例 えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ リル、ビバロイル、へキサノィル、アタリロイル、メタクリロイル、クロトノィル、イソクロトノ ィル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル などの C ァシル基の置換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、フッ
1-6
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子;水酸基;メトキシ、エトキシ、 n—プロポキ シ、イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 tert— ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 n— へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1, 1ージメチルブチルォキシ、 2, 2—ジメチル ブチルォキシ、 3, 3—ジメチルブチルォキシ、 2—ェチルブチルォキシなどの C アル
1-6 コキシ基で置換されたものが用いられる。
[0072] R8、 R9、 R1Q、 RU、 R12、 R13で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはじ アルコキシ基
1-6
で置換されていてもよい c アルコキシ基」としては、前記定義の「
1-6 c アルコキシ基」
1-6
の置換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、前記定義の「ハロゲン 原子」、水酸基、前記定義の「C アルコキシ基」で置換されたものを用いることができ
1-6
る。例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、ィ ソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 tert—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、イソ ペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1, 1ージメチルブチルォキシ、 2, 2—ジメチルブチルォキシ、 3,3—ジメチルブチルォキ シ、 2 -ェチルブチルォキシなどの C アルコキシ基の置換可能な部位に 0な!、し 5
1-6
個、好ましくは 0ないし 3個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子;水酸基 ；メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、イソブチルォ キシ、 sec—ブチルォキシ、 tert—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチル ォキシ、ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1, 1ージメ チルブチルォキシ、 2, 2—ジメチルブチルォキシ、 3, 3—ジメチルブチルォキシ、 2— ェチルブチルォキシなどの C アルコキシ基で置換されたものが用いられる。
1-6
[0073] ^、！？ ！^ぉょび！^で示される アルキル基および Zもしくは C ァシル基で
1-6 1-6
置換されていてもよいアミノ基」としては、ァミノ基に、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチルおよびへキシル等の C ァ ルキル基ならびにホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、パレリ ル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、メタクリロイル、クロトノィル、 イソクロトノィル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニルおよびシクロペン タンカルボニルなどの C ァシル基力も選ばれる 0な!、し 2個の基が置換したものを用
1-6
いることがでさる。
[0074] Z2で示される「C アルキル基もしくは C ァシル基で置換されていてもよいアミノ基」
1-6 1-6
としては、ァミノ基に、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t ert—ブチル、ペンチルおよびへキシル等の C アルキル基から選ばれる 0ないし 2
1-6
個の基が置換したもの、またはホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソプチ リル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、メタクリロイル、 クロトノィル、イソクロトノィル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニルおよ びシクロペンタンカルボ-ルなどの C ァシル基力 選ばれる 0な!、し 2個の基が置換
1-6
したものを用いることができる。
[0075] k、 m、 p、 qは 0、 1または 2を示す。したがって、式 S(0)k、 S(0)m、 S(0)pにおいて k、 m 、 pが 0を示すときは、 Sを;式 S(0)k、 S(0)m、 S(0)pにおいて k、 m、 pが 1を示すときは、 S(O)を；式 S(0)k、 S(0)m、 S(0)pにおいて k、 m、 pが 2を示すときは、 S(O)をそれぞれ
2
示す。また、 qが 0を示すときは、化学結合を、 qが 1を示すときは、メチレン基を、 qが 2 を示すときは、エチレン基をそれぞれ示す。
[0076] A環で示される「置換されて!、てもよ!/、5な!、し 8員環」における「5な!、し 8員環」とし ては、例えば「脂環式炭化水素」、「芳香族炭化水素」、「複素環」などを用いることが できる。
B環で示される「さらに置換されて!、てもよ!/、4な!、し 10員環」における「4な!、し 10 員環」としては、例えば「非芳香族複素環」、「脂環式炭化水素」などを用いることがで きる。
[0077] 「脂環式炭化水素」としては、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカ ンジェンおよびこれらとベンゼンとの 2環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式 または縮合多環式の、 C または C の脂環式炭化水素が用いられる。
5-8 4- 10
該「シクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、 シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどの C シクロアノレ
3-10 カンなどが用いられる。
該「シクロアルケン」としては、例えばシクロペンテン、シクロへキセン、シクロブテン などの C シクロアルケンなどが用いられる。
3-10
「シクロアルカンジェン」としては、例えばシクロペンタジェン、シクロへキサジェン、 シクロへキサンジェンなどの C シクロアルカンジェンなどが用いられる。
4-6
「芳香族炭化水素」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が用いられ
、特に限定されないが、好ましくは C 芳香族炭化水素、より好ましくは C芳香族炭
6-8 6 化水素などである。具体的には、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ク メン、スチレン、 1,2,3-トリメチルベンゼン、ペンタレンなどであり、好ましくはベンゼン、 トルエンなどが用いられる。
「複素環」としては例えば、環系を構成する原子 (環原子)として、酸素原子、硫黄原 子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子 1な 、し 3種 (好ましくは 1な!、し 2種)を 少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個)含む芳香族複素 環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)などが用いられ、特に 限定されな 、が、好ましくは 4な 、し 10員または 5な 、し 8員複素環などである。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、 5ないし 10員の芳香族複素環であり、 例えば、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環 (例えばフラン、チォフェン、ピロール、 ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾ 一ノレ、 1,2,3—ォキサジァゾ一ノレ、 1,2,4—ォキサジァゾ一ノレ、 1,3,4—ォキサジァゾ 一ノレ、フラザン、 1,2, 3—チアジアゾーノレ、 1,2,4—チアジアゾーノレ、 1,3,4—チアジ ァゾール、 1,2,3—トリァゾール、 1,2,4—トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダ ジン、ピリミジン、ピラジン、トリァジンなど）、及び 8ないし 10員の芳香族縮合複素環（ 例えば 1H—ピロ口 [1, 2— c]イミダゾール、ピロ口 [1, 2— a]イミダゾールー 4ーィゥ ム、ピロ口 [1, 2— c]イミダゾールー 4—ィゥム、ピロ口 [2, 3— c]ピラゾール、ピロ口 [3 , 2— c]ピラゾール、ピロ口 [3, 4— c]ピラゾール、 1H—ピロ口 [3, 2— c]ピラゾール、 ピロ口 [1, 2— b]ピラゾール一 7—ィゥム、 1H—フロ [2, 3— d]イミダゾール、 1H—フ 口 [3, 4— d]イミダゾール、 1H—フロ [2, 3— c]ピラゾール、 1H—フロ [2, 3— d]イミ ダゾール、 1H フロ [3, 2— c]ピラゾール、 1H フロ [3, 4— c]ピラゾール、 1H— チエノ [2, 3— d]イミダゾーノレ、チエノ [2, 3—b]フラン、 4H—イミダゾ [4, 5— d]チ ァゾール、イミダゾ [2, l—b]チアゾール、 5H—ピロ口 [1, 2— c]イミダゾール、ベン ゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、インドール、イソインドール、 1H—イン ダゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、 1,2—べンゾイソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾピラン、 1,2—べンゾイソチアゾール、 1H—べンゾトリァゾール、キノリン、イソキ ノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、ブテリジ ン、インドリジン、ピロ口 [1,2— b]ピリダジン、ピラゾ口 [1,5— a]ピリジン、イミダゾ [1,2 a]ピリジン、イミダゾ [1,5— a]ピリジン、イミダゾ [1,2— b]ピリダジン、イミダゾ [1,2 — a]ピリミジン、 1,2,4 トリァゾロ [4,3— a]ピリジン、 1,2,4 トリァゾロ [4,3— b]ピリ ダジン等 (好ましくは、前記した 5な 、し 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と 縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または 異なった複素環 2個が縮合した複素環等)）が用いられる。
「非芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばォキセタン、ピロリン、イミダ ゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、キヌタリジン、アジリジン、才キシラン、 ァゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ジ ォキソラン、チアザン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ァゼパン、ペルヒドロ インドール、ペルヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリジン、ペルヒドロピロ口 [3, 2— d]ピリジン、 7 ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 6—ォキサビシクロ [3. 1. 0]へキサン、その他 上記芳香族複素環の一部または全部が飽和した化合物などの 4ないし 10員または 5 な!、し 8員の飽和あるいは不飽和 (好ましくは飽和）の非芳香族複素環 (脂肪族複素 環)などが用いられる。
ここで、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y1における CR2また は Y2における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。
さらに、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2また は Y21における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよ 、。
R2、
Figure imgf000036_0001
R5および R5'で示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」における 置換基; A環で示される「置換されて 、てもよ 、5な 、し 8員環」における置換基； B環 で示される「さらに置換されて 、てもよ 、4な 、し 10員環」における置換基； C環で示 される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における置換基; A環の「置換されて
V、てもよ 、ベンゼン環」、「置換されて 、てもよ 、チォフェン環」または「置換されて ヽ てもよ 、フラン環」における置換基； B環の「置換されて 、てもよ 、ピロリジン環」、「置 換されていてもよいピぺリジン環」、「置換されていてもよいピぺラジン環」、「置換され ていてもよいモルホリン環」、「置換されていてもよいチオモルホリン環」、「置換されて
V、てもよ 、ビラゾリン環」、「置換されて 、てもよ 、ビラゾリジン環」、「置換されて ヽても よいイソォキサゾリン環」、「置換されていてもよいシクロペンタン環」、「置換されてい てもよ ヽシクロペンテン環」または「置換されて 、てもよ 、パーヒドロアゼピン環」にお ける置換基など本発明における置換基としては、特に限定されないが、例えば (0置 換されていてもよいアルキル基、 GO置換されていてもよいァルケ-ル基、（m)置換され ていてもよいアルキ-ル基、（iv)置換されていてもよいァリール基、（V)置換されていて もよぃァラルキル基、（vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、（vii)置換されていて もよぃシクロアルケ-ル基、（viii)置換されていてもよい複素環基、 Gx)置換されていて もよぃァミノ基、（X)置換されていてもよいイミドイル基 (例えば、式— C (U' ) =N— U〔 式中、 Uおよび U'はそれぞれ水素原子又は置換基を示す (Uは好ましくは水素原子 を示す)〕で表される基等）、（xi)置換されて 、てもよ 、アミジノ基 (例えば、式 C (NE ' E' ' ) =N— E〔式中、 E, E'および E，，はそれぞれ水素原子又は置換基を示す (E は好ましくは水素原子を示す)〕で表される基等）、（xii)置換されて ヽてもよ ヽ水酸基、 (xiii)置換されて 、てもよ 、チオール基、（xiv)置換されて!、てもよ!/、アルキルスルフィ -ル基、（XV)エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基、（xvi)置換さ れていてもよいチォカルバモイル基、（xvii)置換されていてもよいスルファモイル基、（X viii)ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、（xix) シァノ基、（xx)イソシァノ基、（xxi)シァネート基、（xxii)イソシァネート基、（xxiii)チオシァ ネート基、（xxiv)イソチオシァネート基、（XXV)-トロ基、（xxvi)-トロソ基、（xxvii)スルホン 酸由来のァシル基、（xxviii)カルボン酸由来のァシル基、（xxix)ォキソ基、（xxx)チォキ ソ基、（xxxi)C アルキレンジォキシ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換
1-4
可能な位置に 1な 、し 5個（好ましくは 1な!、し 3個）置換して 、てもよ 、。 [0080] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキル基」におけるアルキル基として は、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ーブチル、 tert—ブチル、 n ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1ーメチルプ 口ピル、 n—へキシル、イソへキシル、 1,1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3,3—ジメチルブチル、 3,3—ジメチルプロピル等の C アルキル等を用いることがで
1-6
きる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ等の c アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
1-6
等）、低級アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル等の C アルキル等）、低級ァ
1-6
ルケ-ル基 (例、ビュル、ァリル等の c ァルケ-ル等）、低級アルキ-ル基 (例、ェ
2-6
チニル、プロパルギル等の c アルキ-ル等）、置換されて 、てもよ 、ァミノ基、置換
2-6
されていてもよい水酸基、シァノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等の C
1-6 アルコキシカルボ-ル等）、置換されていてもよい力ルバモイル基（例、 5ないし 6員の 単環式芳香族複素環基 (例、ピリジル等)で置換されて 、てもよ 、C アルキル基ま
1-6
たはァシル基（例、ホルミル、 C アルカノィル、ベンゾィル、ハロゲン化されて!/ヽても
2-6
よい C アルコキシカルボ-ル、ハロゲン化されていてもよい C アルキルスルホ-
1-6 1-6
ル、ベンゼンスルホ-ル等）で置換されていてもよい力ルバモイル基、 1ーァゼチジュ ルカルボニル、 1 ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボ -ル、 1—ピペラジニルカルボ-ル等）等を用いることができ、これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1な 、し 3個置換して 、てもよ 、。
[0081] 前記の「置換されて!、てもよ!/、アルキル基」の置換基としての「置換されて 、てもよ ぃァミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ 基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいァミノ基」、「置換されて V、てもよ 、水酸基」、および「置換されて 、てもよ 、アミジノ基」と同様なものを用いる ことができる。
[0082] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ル基」におけるァルケ-ル基と しては、例えばビュル、ァリル、イソプロべ-ル、 2—メチルァリル、 1—プロべ-ル、 2 ーメチルー 1 プロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニル、 2 ェチル 1ーブテニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 1 ペンテ二 ル、 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 4ーメチルー 3 ペンテ-ル、 1一へキセニノレ、 2 へキセニノレ、 3 へキセニノレ、 4一へキセニノレ、 5 へキセニノレ 等の C ァルケ-ル等を用いることができる。ここで、ァルケ-ルの置換基としては、
2-6
前記した置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキル基」における置換基と同様 な数の同様なものを用いることができる。
[0083] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキ-ル基」におけるアルキ-ル基と しては、例えばェチュル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2—プチ- ル、 3 ブチニル、 1 ペンチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチニル、 4 ペンチ二 ノレ、 1一へキシニノレ、 2 へキシニノレ、 3 へキシニノレ、 4一へキシニノレ、 5 へキシニ ル等の C アルキ-ルを用いることができる。ここで、アルキ-ル基の置換基としては
2-6
、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様 な数の同様なものを用いることができる。
[0084] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、ァリール基」におけるァリール基としては 、例えばフエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレ-ル等の C
6-14 ァリール等を用いることができる。ここで、ァリール基の置換基としては、前記した置換 基としての「置換されて 、てもよ 、アルキル基」における置換基と同様な数の同様なも のを用いることができる。
[0085] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、ァラルキル基」におけるァラルキル基と しては、例えば、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチル等の C ァラルキル等を用
7-11
いることができる。ここで、ァラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置 換されて 、てもよ 、アルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いるこ とがでさる。
[0086] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル基」におけるシクロアル キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ル、シクロへプチル等の C シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロア
3-7
ルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキ ル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。 [0087] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル基」におけるシクロア ルケ-ル基としては、例えばシクロプロぺ -ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シ クロへキセ-ル等の C シクロアルケ-ル等を用いることができる。ここで、置換され
3-7
て!、てもよ 、シクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換さ れて 、てもよ 、アルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることが できる。
[0088] 前記置換基としての「置換されて!、てもよ!/ヽ複素環基」における複素環基としては、 例えば環系を構成する原子 (環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子 等力も選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種)を少なくとも 1個（好 ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む芳香族複素環基、飽和ある いは不飽和の非芳香族複素環基 (脂肪族複素環基)等を用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チェ-ル、ピロリル、ォキサゾリル 、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1,2, 3—ォキ サジァゾリル、 1,2,4 ォキサジァゾリル、 1,3,4 ォキサジァゾリル、フラザニル、 1,2 ,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4 チアジアゾリノレ、 1,2,3 トリア ゾリル、 1,2,4 トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ビラ ジニル、トリアジニル等の 5ないし 6員の単環式芳香族複素環基、および例えばベン ゾフラ -ル、イソベンゾフラ -ル、ベンゾ [b]チェ-ル、インドリル、イソインドリル、 1H インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1,2—べンゾイソォキサゾリ ノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾピラ二ノレ、 1,2—べンゾイソチアゾリノレ、 1H—べンゾトリ ァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ ニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α カルボリニル、 13 カルボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジ二 ル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリ -ル、インドリジ -ル、ピロ口 [1,2— b]ピリダジ -ル、ピラゾ口 [1,5— a]ピリジル、イミダ ゾ [1,2— a]ピリジル、イミダゾ [1,5— a]ピリジル、イミダゾ [1,2— b]ピリダジ -ル、イミ ダゾ [1,2— a]ピリミジニノレ、 1,2,4 トリァゾロ [4, 3— a]ピリジノレ、 1,2,4 トリァゾロ [4 , 3— b]ピリダジニル等の 8〜 12員の縮合多環式芳香族複素環基等を用 、ることがで きる。
[0089] ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセタ ニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒド ロビラ-ル、モルホリニル、チォモルホリニル、ピペラジ-ル等の 3〜8員（好ましくは 5 〜6員）の飽和ある 、は不飽和 (好ましくは飽和）の非芳香族複素環基 (脂肪族複素 環基)等、あるいは 1,2,3,4—テトラヒドロキノリル、 1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリル等 のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又 は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されて 、てもよ 、複素環基」が有して!/、てもよ 、置換基として は、低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル等の C アルキル等）、低級アル
1-6
ケ-ル基 (例、ビュル、ァリル等の c ァルケ-ル等）、低級アルキ-ル基 (例、ェチ
2-6
ニル、プロパルギル等の C アルキニル等）、ァシル基（例、ホルミル、ァセチル、プ
2-6
口ピオニル、ビバロイル等の C アルカノィル、ベンゾィル等）、置換されて!/、てもよ
1-6
ぃァミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子 (例えばフッ素、塩素、臭素 、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等)、置換されていてもよいイミドイル基、置換され て!、てもよ 、アミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1な 、し 5個（好ましくは 1な!、し 3個）置換して 、てもよ 、。
置換基としての「置換されて 、てもよ 、複素環基」が有して!/、てもよ 、「置換されて いてもよいァミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドィ ル基」、および「置換されて 、てもよ 、アミジノ基」としては、後述する置換基としての「 置換されていてもよいァミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていても ょ 、イミドイル基」、および「置換されて 、てもよ 、アミジノ基」と同様なものを用いるこ とがでさる。
[0090] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」、「置換されて 、てもよ 、イミド ィル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換 されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲンィ匕されて いてもよい C アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2, 2-
1-6
トリフルォロエトキシ、トリクロロメトキシ、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシ等）および C ァ ルキルァリール基（例えば o トルィル、 m—トルィル、 p トルィル、キシリル、メシチ ル等、好ましくは C アルキル フエ-ル等）から選ばれた置換基で置換されていて
1 - 5
もよい低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、 tert -ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、ァシル基（C ァ
1 -6 1 -6 ルカノィル（例、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ビバロイル等）、ベンゾィル、 c 1 -6 アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ-ル等）、ベンゼンスルホ-ル等）、ハロゲンィ匕 されて 、てもよ ヽ C アルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカル
1 -6
ボニル、トリフルォロメトキシカルボニル、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシカルボニル、ト リク口ロメトキシカルボ-ル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル等）、フエ-ル基で 置換されて 、てもよ 、C アルコキシカルボ-ル基（例、ベンジルォキシカルボ-ル
1 -6
等）、ァリール（例、フエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等の C ァリール等）、ァ
6- 10
ラルキル（例、ベンジル、フエネチル等の C ァラルキル、好ましくはフエ-ルー C
7- 10 1 - アルキル等）、ァリールァルケ-ル（例、シンナミル等の c ァリールァルケ-ル、
4 8- 10
好ましくはフ 二ルー C ァルケ-ル等）、複素環基 (前記置換基としての「置換され
2-4
ていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さら に好ましくは 4—ピリジル等)等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換 可能な位置に 1な 、し 3個置換して!/、てもよ!/、。
また、前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」における「ァミノ基」は、 置換されて ヽてもよ ヽイミドイル基 (例えば、 C アルキルイミドイル (例、ホルミルイミ
1 -6
ドイル、ァセチルイミドイル等）、 C アルコキシイミドイル、 C アルキルチオイミドィ
1 -6 1 - 6
ル、アミジノ等）、 1〜2個の C アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基等で置
1 -6
換されて 、てもよ 、。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 2個置換し ていてもよい。また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す る場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば 1ーァゼチジュル、 1ーピ ロリジ -ル、ピペリジノ、チオモルホリ入モルホリノ、 1ーピペラジ-ルおよび 4位に低 級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tーブチル、ペン チル、へキシル等の C アルキル等）、ァラルキル（例、ベンジル、フエネチル等の C
1 -6 7 ァラルキル等）、ァリール（例、フエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等の C ァ リール等）等を有していてもよい 1ーピぺラジュル、 i ピロリル、 1 イミダゾリル等の 3〜8員（好ましくは 5〜6員）の環状アミノ等を用いることができる。
[0092] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキルスルフィエル基」におけるアル キルスルフィエル基としては、メチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ -ル、プロピルスル フィエル、イソプロピルスルフィエル、ブチルスルフィ -ル、イソブチルスルフィ -ル、 se c-ブチルスルフィニル、 tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、へキシノレス ルフィ-ル等の C アルキルスルフィエルを用いることができる。ここでアルキルスル
1 -6
フィエルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキル 」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
[0093] 前記置換基としての「エステル化もしくはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基」 としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、ァラ ルキルォキシカルボニル、力ルバモイル、 N モノ置換力ルバモイルおよび Ν,Ν ジ 置換力ルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ トキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォ キシカルボニル、イソペンチルォキシカルボニル、ネオペンチルォキシカルボニル等 (DC アルコキシカルボ-ル（低級アルコキシカルボ-ル）等を用いることができ、中
1 -6
でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等の C アルコ
1 -3 キシカルボ-ル等が好まし!/、。該「低級アルコキシカルボ-ル」は置換基を有して！/ヽ てもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、 例えば 1ないし 5個のハロゲン原子 (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)で置換され ていてもよい低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等、好ましくはメチ
1 -6
ル、ェチル等）、ァシル基（例、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ビバロイル等の c アルカノィル、ベンゾィル等）、カルボキシル基、 c アルコキシカルボ-ル等の
- 6 1 -6 1 又は 2個を置換基として有していてもよい。 ]、ハロゲン原子 (例えばフッ素、塩素、臭 素、ヨウ素等）、ニトロ基、シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 (例えばフッ素、塩素 、臭素、ヨウ素等)で置換されていてもよい低級アルコキシ基 (例えばメトキシ、ェトキ シ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert— ブトキシ等の C アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができ
1-6
る。また、これらの置換基は、同一または異なって 1または 2ないし 3個（好ましくは 1ま たは 2個）置換して 、るのが好まし 、。
ここで「ァリールォキシカルボ-ル」としては、例えばフエノキシカルボ-ル、 1 ナフ トキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル、 1 フエナントキシカルボニル等の C
6- ァリールォキシカルボ-ル等が好ましい。該「ァリールォキシカルボ-ル」は置換基
14
を有していてもよぐその置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボ -ル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「ァラルキルォキシカルボ-ル」としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル、 フエネチルォキシカルボ-ル等の c ァラルキルォキシカルボ-ル等（好ましくは、
7-14
C ァリール—C アルコキシ カルボ-ル等）が好ましい。該「ァラルキルォキシ
6-10 1-4
カルボニル」は置換基を有していてもよぐその置換基としては、前記の置換基として の「アルコキシカルボ-ル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることがで きる。
ここで「N モノ置換力ルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシ ル等の C アルキル等）、低級アルケ-ル（例、ビュル、ァリル、イソプロべ-ル、プロ
1-6
ぺ -ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル等の c ァルケ-ル等）、シクロアルキ
2-6
ル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の C シク
3-6 口アルキル等）、ァリール（例、フエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等の C ァリー
6-10 ル等）、ァラルキル（例、ベンジル、フエネチル等の c ァラルキル、好ましくはフエ
7-10
二ルー C アルキル等）、ァリールァルケ-ル（例、シンナミル等の C ァリールァ
1-4 8-10 ルケニル、好ましくはフ 二ルー c アルケニル等）、複素環基 (例えば前記置換基
2-4
としての「置換されて 、てもよ 、複素環基」における「複素環基」と同様のもの等)等を 用いることができる。該低級アルキル、低級アルケ-ル、シクロアルキル、ァリール、ァ ラルキル、ァリールァルケ-ル、複素環基は置換基を有していてもよぐその置換基と しては、前記の置換基としての「アルコキシカルボ-ル」における置換基と同様な数の 同様なものを用いることができる。
[0095] ここで「N,N ジ置換力ルバモイル」は、窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「N モ ノ置換力ルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例とし ては、例えば低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 ter t ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、 C シクロアルキル（例、シ
1 -6 3-7
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、 C ァラルキル（
7- 10
例、ベンジル、フエネチル等、好ましくはフエ-ル一 C アルキル等）等を用いること
1 -4
ができる。また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成する場合 もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば 1ーァゼチジュルカ ノレボニノレ、 1 ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル
、 1ーピペラジ-ルカルボ-ルおよび 4位に低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等
1 -6
)、ァラルキル（例、ベンジル、フ ネチル等の C ァラルキル等）、ァリール（例、フ
7- 10
ェ -ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C ァリール等）等を有していてもよい 1—
6- 10
ピぺラジュルカルボ-ル等の 3〜8員（好ましくは 5〜6員）の環状アミノカルボ-ル等 を用いることができる。
[0096] 前記置換基としての「置換されて 、てもよ 、チォ力ルバモイル基」および「置換され て!、てもよ ヽスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステルイ匕 もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「N—モノ置換力ルバモイ ル」、「N,N ジ置換力ルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。
[0097] 前記置換基としての「スルホン酸由来のァシル」としては、例えば前記した「N モノ 置換力ルバモイル」が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホ-ルとが結合したもの 等を用いることができる力 好ましくは、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ル等の C
1 -6 アルキルスルホ-ル等のァシルを用いることができる。
[0098] 置換基としての「カルボン酸由来のァシル」としては、水素原子または前記した「N モノ置換力ルバモイル」が窒素原子上に 1個有する置換基とカルボ-ルとが結合し たもの等を用いることができる力 好ましくは、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ピ バロィル等の c アルカノィル、ベンゾィル等のァシルを用いることができる。
1-6
[0099] 置換基としての「C アルキレンジォキシ基」としては、メチレンジォキシ基、ェチレ
1-4
ンジォキシ基、プロピレンジォキシ基、ブチレンジォキシ基等を用いることができ、同 一の炭素上に置換して 、てもよく、異なる炭素上に置換して 、てもよ 、。
[0100] R6および「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「 置換されて ヽてもよ ヽ C アルキル基」における置換基としては、前記置換基としての
1-6
「置換されて 、てもよ 、アルキル基」にお 、て用いられる置換基と同様な数の同様な ものを用いることができる。
「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換され て!、てもよ 、C アルコキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換
1-6
されて 、てもよ 、アルキル基」にお 、て用いられる置換基と同様な数の同様なものを 用!、ることができる。
RAで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」における置換基としては、前記 置換基としての「置換されて 、てもよ 、アルキル基」にお 、て用いられる置換基と同 様な数の同様なものを用いることができる。
R2、 R3、 R3'、 R4、 R5、 R5'および R7で示される「置換されていてもよいァシル基」に おける置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」にお
V、て用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換され て!、てもよ 、C ァシル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換され
1-6
て!、てもよ 、アルキル基」にお 、て用いられる置換基と同様な数の同様なものを用い ることがでさる。
z1および z2で示される「置換されて 、てもよ 、C アルコキシィミノ基で置換された炭
1-6
素原子」における「置換されて 、てもよ 、C アルコキシィミノ基」ならびに「A環上また
1-6
は B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよい C アルコキシィミノ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されて!ヽ
1-6
てもよ 、アルキル基」にお 、て用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いるこ とがでさる。
「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される「置換され て!、てもよ 、C ァノレキレンジォキシ基」における置換基としては、前記置換基として
1-4
の「置換されて 、てもよ 、アルキル基」にお 、て用 、られる置換基と同様な数の同様 なものを用いることができる。
[0101] A環および B環は置換されていてもよい。
X1および X2で示される「置換されて ヽてもよ ヽ炭素原子」における置換基としては、 前記 R2、
Figure imgf000047_0001
R5および R5'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」にお ける置換基と同様なものを 1または 2個用いることができる。ここで「置換されていても よい炭素原子」が置換基を有さない場合、当該炭素原子は 1または 2個の水素原子 を有し、「置換されていてもよい炭素原子」が 1個の置換基を有する場合、当該炭素 原子は当該置換基の他に 0または 1個の水素原子を有する。
Y2および Y21で示される「置換されて 、てもよ 、窒素原子」における置換基としては、 前記「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」の定義における 置換基としての「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」における置換基と同様なものを用い ることができる。ここで「置換されていてもよい窒素原子」が置換基を有さない場合、当 該窒素原子は 0または 1個の水素原子を有する。
[0102] Wおよび W1は、窒素原子または式 CRa (式中、記号は前記定義に同じ基を示す。 ) で表される基を示す。但し、 A環が置換されていてもよいベンゼン環を示す場合、 W は式 CRa (式中、記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を示す。
Y1は式 CR 3 (式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、 Y2は式 CR4R5 (式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、酸素 原子または式 S(O) (式中、各記号は前記定義と同意義を示す。）で表される基をそ れぞれ示す。
Y11は式 CR 3' (式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、 Y21は 1) Wが窒素原子の場合、式 CR4R5' (式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で 表される基、窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式中、記号は前記定義と同意義を 示す。）で表される基を、 2) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表される 基の場合、式 CR4R5 (式中の各記号は前記定義に同じ。）で表される基または窒素原 子を (但し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表 される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。）それぞれ示す。
[0103] 本発明で用いられる化合物 ( )は、好ましくは、一般式
[0104] [化 27]
Figure imgf000048_0001
[0105] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩であり、より 好ましくは、一般式
[0106] [化 28]
Figure imgf000048_0002
[0107] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩であり、さら に好ましくは、
一般式
[0108] [化 29]
Figure imgf000048_0003
[0109] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、あるいは 一般式
[0110] [化 30]
Figure imgf000049_0001
[0111] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である。
化合物（Ila)において、 R7としては、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原 子で置換されて 、てもよ 、C アルカノィル基、カルボキシル基、 1な 、し 5個のハロ
1-6
ゲン原子で置換された C アルキル基などが好まし 、。
1-6
化合物（lib)において、 R7としては、シァノ基などが好ましい。
[0112] 化合物 (Γ )において、好ましい態様は以下のとおりである。
A環が、（1)水素原子、（2) C アルキル基 (例、メチル、ェチル等）、（3)水酸基およ
1-6
び (4)ォキソ基力 なる群より選ばれる基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、、
(i) C 脂環式炭化水素（例、シクロぺプタン、シクロへキサン、シクロペンテン等）、
5-8
(ii) C 芳香族炭化水素 (例、ベンゼン等)、
6-8
(iii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の芳香族単環式複素環 (例、フラ ン、チォフェン等）、または
(iv)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 8員の飽和の非芳香族複素環 (例、 テトラヒドロフラン等)で、
B環が Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外に、（1)水素原子、（2) (i)シァノで置換されていて もよい C ァリール（例、フエ-ル、ナフチル、 4 シァノ 1—ナフチル等）および力
6- 10
ルバモイルカ 選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、（ii) C アルコキシ
1 -6 基 (例、メトキシ等）、 (iii) C アルコキシカルボニル基 (例、メトキシカルボ-ル、エト キシカルボ-ル等）、（iv)カルボキシル基および (V) C アルキルスルホ-ル（例、メ
1 -6
タンスルホ-ル等）および C アルコキシカルボ-ル基（例、 tert—ブトキシカルボ-
1 -6
ル等)力も選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、アミノ基カも選ばれる置換基で置 換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、等
1 -6
)、 (3)C ァルケ-ル基 (例、ビュル等）、（4)C ァリール基 (例、フ -ル等）、（5) (
2-6 6- 14
i) c アルキル (例、メチル等）、 (ii) c アルカノィル (例、ァセチル等）、（m) c
1 -6 1 - 6 1 -6 アルコキシカルボ-ル（例、 tert—ブトキシカルボ-ル等）および（iv) C アルキルス
1 - 6 ルホ-ル（例、メタンスルホ-ル等）力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ 基、（6) (i) C アルキル (例、メチル等）、 (ii) C ァリール (例、フ ニル等）および（
1 - 6 6- 10
iii) C ァラルキル (例、ベンジル等）力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ ヽ
7- 10
水酸基、（7)カルボキシル、 (8) C アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、
1 -6
エトキシカルボニル等）、（9)力ルバモイル、（10)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、（ 11)シァノ基、（12)ヒドロキシィミノ基、（13)ォキソ基および (14)C アルキレンジォキ
1 -4
シ基 (例、エチレンジォキシ等）からなる群より選ばれる 1ないし 6つの基でさらに置換 されていてもよい、
(i)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な!、し 4個含む 5な!、し 8員の飽和あるいは不飽和の非芳香 族複素環（例、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピ ン、ピぺラジン、ピラゾリン、イソキサゾリン、ビラゾリジン、 1, 2—ォキサジナン、 1, 4 ーォキサゼパン等）、
(ii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力も選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基が ベンゼン環と縮合した非芳香族複素環 (例、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、イソ インドリン等）、または
(iii) C 脂環式炭化水素（例、シクロペンタン、シクロペンテン等)で、
5-8
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子 (例、臭素原子等)から選ばれる置換基で 置換されて 、てもよ 、ベンゼン環で、
X1が、（1)水素原子、（2)水酸基および（3)ォキソ基力 なる群より選ばれる基で置 換されて 、てもよ 、炭素原子で、
X2が、炭素原子、酸素原子または式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表され k
る基をそれぞれ示す。
w1は窒素原子または
式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子または水酸基を示す。）で表される基で、 Y11が CHで、
2
Y21は
Dw1が窒素原子の場合、
(i)式 CR4R5' (式中、 R4が（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)力ルバモイル基、（4) (i)ヒ ドロキシ、 (ϋ) C アルコキシ (例、メトキシ等）および (iii)シァノ基で置換されてもよ!ヽ
1-6
C ァリールォキシ（例、 4ーシァノー 1 ナフチルォキシ等）から選ばれる置換基で
6-10
置換されていてもよい C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル
1-6
等）または（5) C アルケニル基 (例、ビニル等）で、
2-6
R5'力 水素原子または C アルキル基をそれぞれ示す。 )で表される基、
1-6
(ii)水素原子もしくはじ アルキル基で置換されて ヽてもよ ヽ窒素原子、または
1-6
(iii)酸素原子で、
2)\^が式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式 CR4R5' (式 中、 R4は C アルキル基で、 R5'は結合手または水素原子を示す。 )で表される基ま
1-6
たは窒素原子 (但し、 Y21が窒素原子であり、 W1が式 CRa (式中の記号は前記定義に 同じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されて 、てもよ 、、 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基とベン ゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、 Y11における CHまたは Y21における CR4も
2
しくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよく、
R1がシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子 (例、臭素原子等）、ハロゲン原子で置換され て！、てもよ 、C アルカノィル基（例、ァセチル、トリフルォロアセチル等）、カルボキ
1-6
シル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C アルキル基 (例、トリフル
1-6
ォロメチル等）で、
式 [0113] [化 31]
[0114] は単結合または二重結合である。
[0115] 化合物 (I)において、好ましい態様は以下のとおりである。
A環が（1)水素原子、（2) C アルキル基 (例、メチル、ェチル等）、（3)水酸基およ
1 -6
び (4)ォキソ基力 なる群より選ばれる基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、、 (i) C
5-8 脂環式炭化水素（例、シクロぺプタン、シクロへキサン、シクロペンテン等）、
(ii) C 芳香族炭化水素 (例、ベンゼン等)、
6-8
(iii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の芳香族単環式複素環 (例、フラ ン、チォフェン等）、または
(iv)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 8員の飽和の非芳香族複素環 (例、 テトラヒドロフラン等)で、
B環が Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外に、（1)水素原子、（2) (i)シァノで置換されていて もよい C ァリール（例、フエ-ル、ナフチル、 4 シァノ 1—ナフチル等）および力
6- 10
ルバモイルカ 選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、（ii) C アルコキシ
1 -6 基 (例、メトキシ等）、 (iii) C アルコキシカルボニル基 (例、メトキシカルボ-ル、エト
1 -6
キシカルボニル等）、（iv)カルボキシル基および (V) C アルキルスルホニル（例、メ
1 -6
タンスルホニル等）および C アルコキシカルボニル基（例、 tert ブトキシカルボ二
1 -6
ル等)力も選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、アミノ基カも選ばれる置換基で置 換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、等
1 -6
)、 (3)C ァルケ-ル基 (例、ビュル等）、（4)C ァリール基 (例、フ -ル等）、（5) (
2-6 6- 14
i) c アルキル (例、メチル等）、 (ii) c アルカノィル (例、ァセチル等）、（m) c
1 -6 1 - 6 1 -6 アルコキシカルボ-ル（例、 tert ブトキシカルボ-ル等）および（iv) C アルキルス
1 - 6 ルホ-ル（例、メタンスルホ-ル等）力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ 基、（6) (i) C アルキル (例、メチル等）、 (ii) C ァリール (例、フ ニル等）および（
1 - 6 6- 10
iii) C ァラルキル (例、ベンジル等）力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ ヽ 水酸基、（7)カルボキシル、 (8) C アルコキシカルボ-ル（例、メトキシカルボ-ル、
1-6
エトキシカルボニル等）、（9)力ルバモイル、（10)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、（ 11)シァノ基、（12)ヒドロキシィミノ基、（13)ォキソ基および (14)C アルキレンジォキ
1-4
シ基 (例、エチレンジォキシ等）からなる群より選ばれる 1ないし 6つの基でさらに置換 されていてもよい、
(i)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な!、し 4個含む 5な!、し 8員の飽和あるいは不飽和の非芳香 族複素環（例、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピ ン、ピぺラジン、ピラゾリン、イソキサゾリン、ビラゾリジン、 1, 2—ォキサジナン、 1, 4 ーォキサゼパン等）、
(ii)環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力も選ばれたへ テロ原子 1な 、し 3種を 1な 、し 4個含む 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基が ベンゼン環と縮合した非芳香族複素環 (例、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、イソ インドリン等）、または
(iii) C 脂環式炭化水素（例、シクロペンタン、シクロペンテン等)で、
5-8
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子 (例、臭素原子等)から選ばれる置換基で 置換されて 、てもよ 、ベンゼン環で、
X1が、（1)水素原子、（2)水酸基および（3)ォキソ基力 なる群より選ばれる基で置 換されて 、てもよ 、炭素原子を、
X2が、炭素原子、酸素原子または式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表され k
る基をそれぞれ示す。
wは窒素原子を示すか、または
A環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原 子または水酸基を示す。）で表される基で、
Y11が CHで、
2
Y21は
1)Wが窒素原子の場合、
(i)式 CR4R5' (式中、 R4が（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)力ルバモイル基、（4) (i)ヒ ドロキシ、 (ϋ) c アルコキシ (例、メトキシ等）および (m)シァノ基で置換されてもよ!ヽ
1-6
C ァリールォキシ（例、 4ーシァノー 1 ナフチルォキシ等）から選ばれる置換基で
6-10
置換されていてもよい C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル
1-6
等）または（5) C アルケニル基 (例、ビニル等）で、
2-6
R5'力 水素原子または C アルキル基をそれぞれ示す。 )で表される基、
1-6
(ii)水素原子または C アルキル基で置換されて 、てもよ 、窒素原子、または
1-6
(iii)酸素原子で、
2) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式 CR4R5' (式 中、 R4は C アルキル基で、 R5'は結合手または水素原子を示す。 )で表される基ま
1-6
たは窒素原子 (但し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同 じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されて 、てもよ 、、 5な 、し 6員の非芳香族単環式複素環基とベン ゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、 Y11における CH 2または Y21における CR4も しくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよく、
R1がシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子 (例、臭素原子等）、ハロゲン原子で置換され て！、てもよ 、C アルカノィル基（例、ァセチル、トリフルォロアセチル等）、カルボキ
1-6
シル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C アルキル基 (例、トリフル
1-6
ォロメチル等）で、
式
[0116] [化 32]
[0117] は単結合または二重結合である。
[0118] 化合物（Ila)において、好ましい態様は以下のとおりである。
R7がシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子 (例、臭素原子等）、ハロゲン原子で置換され て！、てもよ 、C アルカノィル基（例、ァセチル、トリフルォロアセチル等）、カルボキ
1-6
シル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C アルキル基 (例、トリフル
1-6
ォロメチル等）で、
R8および R9が同一または異なって（1)水素原子、 (2)シァノ基、
(3)水酸基もしくは C アルコキシ基 (例、メトキシ等)で置換されていてもよい C アル
1-6 1-6 キル基 (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）、または、
(4)力ルバモイル基、
で、
qが 0、 1または 2で、
Z1は（1)カルボニル基、（2)ヒドロキシィミノ基で置換された炭素原子、または (3)式
[0119] [化 33]
R1 0 1 1
入
[0120] (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、
(2)ハロゲン原子 (例、フッ素原子等）、
(3)シァノ基、
(4)水酸基、
(5) (i)水酸基および (ii) C アルコキシ基 (例、メトキシ)力も選ばれる置換基で置換
1-6
されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル等）、
1-6
(6) C アルコキシ基 (例、メトキシ等）、
1-6
(7) C アルキル基および C ァシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい
1-6 1-6
アミノ基、
(8)カルボキシル基、または
(9) C アルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等）を
1-6
それぞれ示す。）で表される基で、
Z2が（1)酸素原子、
(2)硫黄原子、
(3) SO、
(4) SO、
2
(5)カルボニル基、 (6)ヒドロキシィミノ基で置換された炭素原子、
(7)水素原子もしくはじ アルキル基 (例、メチル等)で置換された窒素原子、
1-6
(8) C アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子、または
1-4
(9)式
[0121] [化 34]
R12 R13
入
[0122] (式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)水酸基および C アルコキシ基 (例、メトキシ等)力 選ばれる置換基で置換され
1-6
て！/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）、
1-6
(4) C アルコキシ基 (例、メトキシ等）、または
1-6
(5)力ルバモイル基をそれぞれ示す。 )で表される基である。
[0123] 化合物（lib)において、好ましい態様は以下のとおりである。
X3が硫黄原子または酸素原子で、
R7がシァノ基で、
R8および R9が同一または異なって（1)水素原子または（2) C アルキル基 (例、メチル
1-6
等)で、
qが 0または 1で、
Z1が式
[0124] [化 35]
R1 0 1 1
[0125] (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子 (例、フッ 素原子等）、 (3)水酸基または (4)水酸基および C アルコキシ基 (例、メトキシ等)か
1-6
ら選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、C アルキル基 (例、メチル、ェチル等）を
1-6
それぞれ示す。）で表される基で、
z2が式
[0126] [化 36] 乂
[0127] (式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、（2)ハロゲン原子 (例、フッ 素原子等）、 (3)水酸基または (4)水酸基および C アルコキシ基 (例、メトキシ等)か
1-6
ら選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基 (例、ェチル等）をそれぞ
1-6
れ示す。）で表される基である。
[0128] 本発明で用いられる化合物は、前記一般式 (I)等で表される化合物が好ましぐ具 体的には、以下の化合物 1〜161が好ましく用いられる。
化合物 1:4一 (1-ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル
化合物 2 :4— (1-ピロリジ -ル）一 1一ナフトェ酸
化合物 3 :4— (1-ピペリジニル）一 1一ナフトニトリル
化合物 4 :4一 (1-ピペリジニル）一 1—ナフトニトリル塩酸塩
化合物 5:1— (4-ブロモ一 1一ナフチル）ピぺリジン
化合物 6:1— [4- (トリフルォロメチル）一 1一ナフチル]ピぺリジン
化合物 7 :4— (4-モルホリニル）一 1一ナフトニトリル
化合物 8 :4— (4-チオモルホリニル）— 1—ナフトニトリル
化合物 9 :4一 (1-ォキシド— 4—チオモルホリニル）― 1—ナフトニトリル
化合物 10:4- - (1一ァゼパ二ル）— 1—ナフトニトリル
化合物 11:4- -(4 -ヒドロキシ一 1—ピベリジニル）一 1—ナフトニトリル
化合物 12:4- - (1, 1ージォキシドー 4ーチオモルホリニル）— 1一ナフトニ二トリル 化合物 13:4- - (1, 4ージォキサ— 8—ァザスピロ [4， 5]デカ— 8—ィル)ー1一ナフ トニトリル
化合物 14:4- -(4一ォキソ— 1—ピベリジ-ル）― 1一ナフトニトリル
化合物 15:1- -(4一シァノ一 1一ナフチル）一 4一ピぺリジンカルボキサミド 化合物 16:3- -ブロモー 4一（1—ピベリジ-ル）— 1一ナフトニトリル
化合物 17:4- _(4一メチル—1—ピペラジニル）—1一ナフトニトリル
化合物 18:4- _(3ーヒドロキシ一 1—ピロリジニル）一 1—ナフトニトリル
化合物 19:4- _[3.一（ヒドロキシメチル）一 1ーピペリジ -ル]— 1—ナフト：:二トリル 化合物 20 :4— [3 （ヒドロキシメチル） 1ーピベリジ-ル ] 1 ナフトニトリル塩酸 塩
化合物 21 :4— [ (3S)—3 (ヒドロキシメチル） 1 ピベリジ-ル] 1 ナフトニトリ ル
化合物 22 :4— [ (3R)—3 (ヒドロキシメチル）—1—ピベリジ-ル]— 1—ナフトニトリ ル
化合物 23 :4— [ (3S)—3 (ヒドロキシメチル） 1 ピベリジ-ル] 1 ナフトニトリ ル塩酸塩
化合物 24 :4— [ (3R)—3 (ヒドロキシメチル）—1—ピベリジ-ル]— 1—ナフトニトリ ル塩酸塩
化合物 25 : 1— (4 シァノー 1 ナフチル） 3 ピロリジ-ルカルバミン酸 tert— ブチル
化合物 26： 2 ブロモー 4一 （1ーピベリジ-ル）一 1一ナフトニトリル
化合物 27 :4— (3—ォキソ 1 ピロリジ -ル） 1 ナフトニトリル
化合物 28 :4—（3 アミノー 1 ピロリジ -ル） 1 ナフトニトリル二塩酸塩 化合物 29 :4— (3—メトキシ— 1 ピロリジ -ル） - 1 ナフトニトリル
化合物 30 :4— [4 （ヒドロキシメチル） 1ーピベリジ-ル ] 1 ナフトニトリル 化合物 31 : (3S)— 1 （4ーシァノー 1 ナフチル） 3 ピペリジンカルボン酸ェチ ル
化合物 32 : (3R)—1— (4 シァノ—1—ナフチル）—3 ピぺリジンカルボン酸ェチ ル
化合物 33 : (3S)—1— (4 シァノ—1—ナフチル）—3 ピぺリジンカルボン酸 化合物 34 : (3R)—1— (4—シァノ—1—ナフチル）—3—ピぺリジンカルボン酸 化合物 35 :4— [2— (ヒドロキシメチル）― 1ーピベリジ-ル] - 1 ナフトニトリル 化合物 36 : 7- [3- (ヒドロキシメチル） 1ーピベリジ-ル]—4 二トロ 1—インダ ノン
化合物 37 : 7— [3—(ヒドロキシメチル） 1ーピベリジ-ル ]ー4 -トロー 1 インダ ノール 化合物 38 : [1— (7— -トロー 1H—インデンー4 ィル）ー3 ピベリジ-ル]メタノー ル
化合物 39 : [1— (4— -トロ一 1H—インデン一 7—ィル） 3 ピベリジ-ル]メタノー ル
化合物 40 :4— (3—ヒドロキシ— 1—ピベリジ-ル）— 1—ナフトニトリル
化合物 41 :4— (3—メトキシ— 1—ピベリジ-ル）— 1—ナフトニトリル
化合物 42： N— [1— (4-シァノ 1 ナフチル)ピロリジン— 3 ィル]ァセトアミド 化合物 43 :4— [(2S)— 2 (ヒドロキシメチル)ピロリジン— 1—ィル] 1 ナフトニトリ ル塩酸塩
化合物 44： 4— [ (2R)— 2 (ヒドロキシメチル)ピロリジン 1—ィル] 1 ナフトニト リル塩酸塩
化合物 45 :4— [ (2R)— 2— (メトキシメチル）ピロリジン— 1—ィル]― 1 ナフトニトリ ル塩酸塩
化合物 46： 1— (4 シァノ 1 ナフチル） L プロリンアミド
化合物 47 :4—（2 メチルピロリジン 1ーィル） 1 ナフトニトリル塩酸塩 化合物 48 :4— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）—1—ナフトニトリル
化合物 49： N— [ 1— (4 シァノ 1 ナフチル）ピロリジン 3 ィル] N メチル ァセトアミド
化合物 50： 4— [3 (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] - 1 ナフトニトリル塩 酸塩
化合物 51 :4— [3 (メトキシメチル)ピロリジン— 1—ィル] 1—ナフトニトリル 化合物 52 :シスー4 [4 （ヒドロキシメチル） 2 メチルピロリジン 1ーィル ] 1 ナフトニトリル
化合物 53 :トランスー4 [4 （ヒドロキシメチル） 2 メチルピロリジン 1 ィル] 1 ナフトニトリル
化合物 54 :シスー4 [4 （メトキシメチル） 2 メチルピロリジン 1ーィル ] 1 ナフトニトリノレ
化合物 55：トランスー4 [4 （メトキシメチル）ー2 メチルピロリジン 1 ィル] 1 ナフトニトリル
化合物 56 :4— [(3 ヒドロキシメチル）—3 メチル—1—ピペリジニル ] 1 ナフト 二トリル
化合物 57： 4— [ (3 メトキシメチル）一 3 メチル 1 ピペリジニル ] 1 ナフトニト リル
化合物 58 :4— (3,5 ジメチル— 1ーピペリジニノレ）― 1 ナフトニトリル
化合物 59 :4— (1 ピロリジニル） 5,6,7,8—テトラヒドロー 1 ナフタレンカルボ二 トリル
化合物 60： 4—（ 1 ピベリジ-ル） 5,6, 7,8—テトラヒドロ 1 ナフタレンカルボ- トリル
化合物 61： 4— [3 (ヒドロキシィミノ） 1 ピロリジニル] 1 ナフトニトリル 化合物 62 :4— [3— (ヒドロキシィミノ） - 1 ピロリジ -ル] 1 ナフトニトリル 化合物 63 : 2,2 ジメチルー 4— (1—ピロリジニル） 2,3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラ ンー 7—カルボ二トリル
化合物 64 :4- (2-メチル -3-ォキソシクロペンタ- 1-ェン- 1-ィル) -1-ナフトニトリル 化合物 65： 4- (3-ヒドロキシ- 2-メチルシクロペンタ- 1-ェン- 1-ィル) -1-ナフトニトリル 化合物 66： 4- (3-メトキシ -2-メチルシクロペンタ- 1-ェン -1-ィル )-；!-ナフトニトリル 化合物 67 :4— [4— (メトキシメチル）― 1—ピベリジ-ル]― 1 ナフトニトリル 化合物 68 :4— (3 ヒドロキシ— 3—メチル—1—ピベリジ-ル）— 1—ナフトニトリル 化合物 69 :N [1— (4 シァノー 1 ナフチル）—3—ピロリジ -ル]メタンスルホンァ ミド、
化合物 70 :4— (3,4 ジヒドロ 2 (1H)—イソキノリニル）— 1 ナフトニトリル 化合物 71 : [ [1— (4—シァノ—1—ナフチル） 3 ピベリジ-ル]メチル] (メチルス ルホ -ル）力ルバミン酸 tert ブチル
化合物 72： N [ [ 1— (4 シァノ 1 ナフチル） 3 ピベリジニル]メチル]メタン スノレホンアミド
化合物 73 :4— (1—ピペリジニル）—1—ベンゾチォフェン— 7 カルボ-トリル 化合物 74 : 1— (4 シァノー 1—ナフチル）—3 ピぺリジンカルボン酸アミド 化合物 75 : :4- (1,2—ォキサジナン— 2—ィル）—1—ナフトニトリル
化合物 76 : :4- ( 2—メチルー 1 ピロリジ -ル） 1 ベンゾチォフエン 7— •力ノレボ 二トリル
化合物 77 : :4- [4 （ヒドロキシメチル）ー4ーメチルー 1ーピベリジ- -ル ]ー1 ナフト 二トリル
化合物 78 : :4- [4— (2—ヒドロキシェチル） 1ーピベリジ-ル] - 1 ナフト.二トリル 化合物 79 : :4- [4一（2—メトキシェチル） 1ーピベリジ-ル ] 1 ナフトニトリル 化合物 80 : :4- [4— ( 1 ヒドロキシ - 1—メチルェチル） 1 ピベリジ-ル] 1 ナフトニトリノレ
化合物 81 : :4- [ ( 2R)— 2 ビュル 1 ピロリジ -ル] 1 ナフト:二トリル 化合物 82 : :4- [ (2S)— 2 ビュル— 1—ピロリジ-ル]— 1—ナフト:二トリル 化合物 83 : :4- [ (2S)— 2 ェチル 1 ピロリジ -ル] 1 ナフト二トリル 化合物 84 : :4- [ (2R)— 2 ェチル—1—ピロリジ-ル]— 1—ナフト¬二トリル 化合物 85 :4- [(2S)- 2-メチル 1 ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル
化合物 86 :4— [ (2R)—2—メチル— 1 ピロリジ -ル] - 1 ナフトニトリル 化合物 87： 3— [ 1一（4 シァノ 1 ナフチル） 4 ピベリジ-ル]酪酸ェチル 化合物 88 :4— [4一（3 ヒドロキシプロピル） 1ーピベリジ-ル ] 1 ナフトニトリ ル
化合物 89： 2,2,2 トリフルオロー 1 [4一（2—メチルー 1 ピロリジ -ル） 1ーナ フチル]エタノン
化合物 90： 1— [4一 （2—メチルー 1一ピロリジ -ル）一 1一ナフチル]エタノン 化合物 91 :4— (3—ォキソ—1—ビラゾリジ-ル）—1—ナフトニトリル
化合物 92 :4— (3—メトキシ— 4,5 ジヒドロ 1H ピラゾールー 1—ィル）—1—ナ フトニトリル
化合物 93 :4—（2—メチルー 3 ォキソ 1—ビラゾリジ-ル） 1 ナフトニトリル 化合物 94 :4一 [4一 （2 ヒドロキシェチル）一 1ーピベリジ-ル]一 1一べンゾチオフ ェンー 7—カルボ二トリル
化合物 95 :4— (2—メチル—1—ピロリジ-ル）— 1—ベンゾフラン— 7—カルボ-トリ ル
化合物 96 :4— [4—（2 ヒドロキシェチル） 1ーピベリジ-ル ] 1一べンゾフラン 7—カルボ二トリル
化合物 97 : 2—メチルー 4 （2—メチルー 1 ピロリジ -ル） 1一べンゾフラン 7— カルボ二トリル
化合物 98 :4— [4一（2 ヒドロキシェチル） 1ーピベリジ-ル ] 2—メチルー 1 ベンゾフラン 7—カルボ二トリル
化合物 99： 4— ( 3 フルォロ 1 ピロリジ -ル） 1—ナフトニトリル
化合物 100： 4— (3 フルォロ 1 ピロリジ -ル） 1 ベンゾチォフェン— 7 力 ルポ-トリル
化合物 101 :4— [3—（2 ヒドロキシェチル） 1 ピロリジ -ル ] 1一べンゾチオフ ェンー 7—カルボ二トリル
化合物 102 :4— [3—（2—メトキシェチル） 1 ピロリジ -ル] 1 ベンゾチォフエ ンー 7—力ノレボニトリノレ
化合物 103 :4— (3,3 ジフルオロー 1—ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル 化合物 104： 4—（ 3 , 3 ジフルオロー 1 ピロリジ -ル） 1 ベンゾチォフェン 7 カルボ二トリル
化合物 105 : [1—（4ーシァノー 1 ナフチル） 4ーピベリジ-ル]酢酸ェチル 化合物 106： [ 1—（4 シァノ 1 ナフチル） 4 ピベリジ-ル]酢酸
化合物 107 :4— [ (2S,3S)—3 （ヒドロキシメチル）ー2—メチルー 1 ピロリジ -ル ]— 1—ナフトニトリル
化合物 108 :4— [ (2S,3S)—3 （ヒドロキシメチル）ー2—メチルー 1 ピロリジ -ル ]— 1 ベンゾチォフェン 7 カルボ-トリル
化合物 109 :4— [ (2S,4R)— 4 ヒドロキシ— 2—メチル—1—ピロリジ-ル]— 1— ベンゾチォフェン 7—カルボ二トリル
化合物 110 :4— [ (2S,3S)—3— (メトキシメチル）—2—メチル—1—ピロリジ -ル] 1 ナフトニトリル
化合物 111 :4 [ (23,43)—4ーヒドロキシー2—メチルー1ーピロリジ-ル]ー1 ベンゾチォフェン 7—カルボ二トリル
化合物 112 :4— [ (2S)— 2—メチル—3—ォキソ—1—ピロリジ-ル]— 1—ナフトニト リル
化合物 113 :4- [(2S,3R)- 3-ヒドロキシ- 2-メチル—1—ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリ ル
化合物 114 :4- [(2S,3R)- 3-ヒドロキシ- 2-メチル—1—ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリ ル メタンスルホン酸塩
化合物 115： 4— [ ( 2S , 3R)— 3 ヒドロキシ— 2 メチル 1 ピロリジ-ル]— 1— ベンゾチォフェン 7—カルボ二トリル
化合物 116 :4- [(2S,3S)- 3-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 化合物 117： 4- [(2S,3S)- 3-ヒドロキシ- 2-メチル - 1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 硫酸塩
化合物 118 :4— [ (2S,3S)— 3 ヒドロキシ— 2—メチル—1—ピロリジ-ル]— 1— ベンゾチォフェン 7—カルボ二トリル
化合物 119 :4— [ (2S,3S)— 3 ヒドロキシ— 2—メチル—1—ピロリジ-ル]— 1— ベンゾチォフェン 7—カルボ-トリル硫酸塩
化合物 120： 4— [ (2R, 3R)— 3 ヒドロキシ - 2 メチル 1 ピロリジ -ル] 1— ベンゾチォフェン 7—カルボ二トリル
化合物 121 :4— [ (2R,3S)— 3 ヒドロキシ - 2 メチル 1 ピロリジ -ル] 1— ベンゾチォフェン 7—カルボ二トリル
化合物 122 :4— [ (2R,3R)— 3 ヒドロキシ— 2—メチル 1 ピロリジ -ル] 1— ナフトニトリノレ
化合物 123 :4— [ (2R,3S)— 3 ヒドロキシ— 2—メチル—1—ピロリジ-ル]— 1— ナフトニトリノレ
化合物 124 : [3—（4ーブロモー 1 ナフチル） 4, 5 ジヒドロイソォキサゾールー 5 ィル]メタノール
化合物 125 :4— [5 （ヒドロキシメチル） 4,5 ジヒドロイソォキサゾールー 3—ィル ]— 1—ナフトニトリル 化合物 126 :4— [5 （メトキシメチル） 4,5 ジヒドロイソォキサゾールー 3 ィル] 1 ナフトニトリル
化合物 127 :4— [4— (ヒドロキシメチル） 2—メチル -1-ピロリジニル]— 1—ナフト 二トリル塩酸塩
化合物 128 :4- [(2R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル) -1-ピロリジ-ル]- 1-ナ フトニトリル
化合物 129 :4- {[(2R,4R)-l-(4-シァノ - 1-ナフチル) - 4-ヒドロキシピロリジン- 2-ィル ]メトキシ}- 1-ナフトニトリル
化合物 130 :4- [4- (ヒドロキシメチル) -2,4-ジメチル- 1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリ ル
化合物 131 :4- (1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル) -1-ナフトニトリル 化合物 132 :4- [(2R,4R) -2- (ヒドロキシメチル) -4—メトキシ— 1-ピロリジ-ル]- 1-ナ フトニトリル
化合物 133： 4- [(2R,4R)-4-メトキシ- 2- (メトキシメチル)- 1-ピロリジニル]- 1-ナフトニ トリル
化合物 134 :4- (2,2-ジメチル- 1-ピロリジ-ル)- 1-ナフトニトリル
化合物 135 : 1 -(4-シァノ- 1 -ナフチル) -D-プロリンアミド
化合物 136 : (2R)- 1-(4-シァノ -；!-ナフチル)ピロリジン- 2-カルボ二トリル
化合物 137 :4- (3-フヱニル- 1-ピロリジ -ル) -1-ナフトニトリル
化合物 138 :4- (3-フエノキシ -1-ピロリジ-ル)- 1-ナフトニトリル
化合物 139 :4-[(2S,3R)-3-メトキシ -2-メチル -卜ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 化合物 140 : [1-(4-シァノ -卜ナフチル)ピロリジン- 3-ィル]酢酸ェチル
化合物 141 :4- [3- (2-ヒドロキシェチル) -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル 化合物 142 :4- (2-プロピル- 1-ピロリジ-ル)-卜ナフトニトリル
化合物 143 :4- [(2R)- 2- (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル )-1-ピロリジ-ル]- 1-ナフト 二トリル
化合物 144 :4- [(2R)- 2-イソプロピル- 1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル
化合物 145 :4- [3- (ベンジルォキシ) -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル 化合物 146 :4- [3- (2-メトキシェチル)- 1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 化合物 147： 1-(4-ブロモ -1-ナフチル) -2-メチルシクロペンタノール
化合物 148 : 4-(1-ヒドロキシ- 2-メチルシクロペンチル)- 1-ナフトニトリル
化合物 149 :4- (5-メチルシクロペンタ- 1-ェン -1-ィル) -1-ナフトニトリル及び 4- (2- メチルシクロペンタ- 1-ェン -1-ィル) -1-ナフトニトリル（約 6： 4の混合物）
化合物 150 :4- (1,4-ォキサゼパン- 4-ィル) -1-ナフトニトリル
化合物 151 :4- (2-メチルシクロペンチル)- 1-ナフトニトリル
化合物 152 :4- (5-メチル -6-ォキサビシクロ [3.1.0]へキサ -1-ィル) -1-ナフトニトリ ル
化合物 153 :4- [(2S,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 化合物 154 :4- [(2S,4S)- 4-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 化合物 155 :4- [(2S,4R)- 4-メトキシ- 2-メチル -1-ピロリジ-ル]- 1-ナフトニトリル 化合物 156： (2S , 3S)- 1-(4-シァノ - 1-ナフチル) - 2-メチルピロリジン- 3-カルボン酸 メチル
化合物 157 : (2S,3S)-l-(4-シァノ - 1-ナフチル) - 2-メチルピロリジン- 3-カルボン酸 化合物 158 :4- [(2S,3S)- 3- (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル )-2-メチル -1-ピロリジ- ル]- 1-ナフトニトリル
化合物 159 :カルノ ミン酸 l-[(2S,3S)-l-(4-シァノ - 1-ナフチル) - 2-メチルピロリジ ン- 3-ィル] -1-メチルェチル
化合物 160 : (2S,3S)-l-(4-シァノ - 1-ナフチル) - 2-メチルピロリジン- 3-カルボキサ ミド、
化合物 161 : (2S,3S)- 1- (4-シァノ - 1-ナフチル) - 2-メチルピロリジン- 3-カルボ-トリ ル
[0129] 前記化合物 1〜 161の構造式を表 1〜表 12に示す。表中"実"は WO2004Z165 76号公報における実施例番号を示す。また表中、 B ring欄の「HC1」、「H SO」、「Ms
2 4
OH」などの表記は各々その化合物が「塩酸塩」、「硫酸塩」、「メタンスルホン酸塩」で あることを示す。
[0130] [表 1]
Figure imgf000066_0001
]
Figure imgf000067_0001
[0132] [表 3]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
5]
Figure imgf000070_0001
6]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
71
Figure imgf000073_0001
9]
Figure imgf000074_0001
10]
Figure imgf000075_0001
11]
Figure imgf000076_0001
[表 12]
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
なかでも、本発明で用いられる化合物としては、例えば、 4 [4 （ヒドロキシメチル ) - 1 ピベリジ-ル] - 1 ナフトニトリル、 4— [3— (ヒドロキシメチル）― 1 ピベリジ -ル]— 1—ナフトニトリル、 4— [3— (ヒドロキシメチル）—3—メチル— 1—ピベリジ- ル] 1 ナフトニトリル、 4 2—メチルー 1 ピロリジ -ル） 1 ナフトニトリル、 4 - (2—ェチル— 1—ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4— (2—ビュル— 1—ピロリ ジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4— (2—イソプロピル— 1—ピロリジ-ル）— 1—ナフト 二トリル、 4— (3—ヒドロキシ— 2—メチル— 1—ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4 - (3—メトキシ一 2—メチル 1—ピロリジ-ル）一 1—ナフトニトリル、 4— (4—メトキ シ— 2—メチル— 1—ピロリジ-ル）— 1—ナフトニトリル、 4— [3— (ヒドロキシメチル） —2—メチル— 1—ピロリジ-ル]— 1—ナフトニトリル、 4— [3— (1-ヒドロキシ- 1-メチ ルェチル） 2 メチル 1 ピロリジ -ル] 1 ナフトニトリル、 1— (4 シァノ 1 —ナフチル） 2—メチルピロリジン一 3—カルボキサミド、 1— (4—シァノ 1—ナフ チル）—2—メチルピロリジン— 3—カルボ-トリル、 4— (2—メチル—1—ピロリジ -ル )— 1 ベンゾチォフェン 7 カルボ-トリル、 4— ( 3 ヒドロキシ 2 メチル 1— ピロリジ-ル）一 1—ベンゾチォフェン一 7—カルボ-トリル、 4— (4 ヒドロキシ一 2— メチル一 1 ピロリジ -ル） 1—ベンゾチォフェン一 7—カルボ-トリルもしくはその 光学活性体またはその塩を好適に用いることができる。
[0143] 一般式
[0144] [化 37]
Figure imgf000078_0001
[0145] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明の化合物において、「B環 力 Sさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21におけ る CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成して 、てもよ 、」とは、例えば一般式
[0146] [化 38]
Figure imgf000078_0002
[0147] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物または、一般式
[0148] [化 39]
Figure imgf000079_0001
[0149] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくは、一般式
[0150] [化 40]
Figure imgf000079_0002
[0151] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などを示す。
[0152] 一般式 ( )、 (I)、 (la)、 (Ila)または (lib)などで表される化合物（以降、化合物 (I) 等ともいう。）は、水和物であってもよぐ非水和物であってもよい。
化合物 (I)等が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分 割手段により目的とする (R)体または (S)体に分離することができる。
化合物 (I)等は同位元素 (例、 3H、 14C等)等で標識されていてもよい。
[0153] 本発明で用いられる化合物は塩を形成して 、てもよ 、。化合物の塩としては反応を 阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモ-ゥム 塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる 。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ 金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニゥ ム塩、アンモニゥム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例え ばトリメチルァミン、トリエチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、エタノール ァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキ シルァミン、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。無機酸と の塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩 が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢 酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ 酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸などとの塩が用い られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル- チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラ ギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
化合物 (I)等またはその塩 (以下、化合物 (I)と略記する）のプロドラッグは、生体内 における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (I)に変換する化合物 、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物、胃 酸等により加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物をいう。化合物 (I)の プロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された 化合物（例、化合物 (I)のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ力 ルポ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカル ボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチルイ匕、 te rtーブチルイ匕されたィ匕合物等）；ィ匕合物（I)の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸 ィ匕、ほう酸化された化合物（例、化合物 (I)の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、 プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノ メチルカルボニル化された化合物等）；化合物（I)のカルボキシル基がエステル化、ァ ミドィ匕されたィ匕合物（例、化合物（I)のカルボキシル基がェチルエステル化、フエ-ル エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイ ルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジル エステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチルエステ ル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合 物等)等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 (I)力 製 造することができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件でィ匕合物 (I)に変化するも のであってもよい。
本発明に用いられる化合物 (Γ )もしくはその塩またはそのプロドラッグ (以下、本発 明の化合物と略記する場合がある）は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用を 有しており、哺乳動物における臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤として用いるこ とがでさる。
「臓器選択的」とは、ある臓器に対してはァゴニスト作用を示し、ある臓器に対しては アンタゴニスト作用を示すことを言う。例えば、本発明の化合物は前立腺に対しては アンタゴニスト作用を示し、筋肉に対してはァゴ-スト作用を示す。具体的には、本発 明の化合物は筋肉 (例えば、肛門挙筋など)の重量を増加する投与量で、前立腺の 重量を増加させない作用を有する。より具体的には、肛門挙筋重量を約 20%以上（ 好ましくは約 20%〜約 50%)増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約 10%以 下 (好ましくは 0%以下)である。ここで「前立腺重量の増加が 0%以下」とは、前立腺 重量の増加が 0%の場合、前立腺重量の増減がないことを意味し、前立腺重量の増 カロが 0%未満の場合、前立腺重量がその絶対値の分減少することを意味する。
臓器の重量変化の測定は、後述する試験例のように、性腺機能低下症、男性更年 期の患者の血中テストステロン濃度になるようにテストステロンを負荷した試験系で評 価するのが望ましい。
さらには、本発明の化合物は以下のような医薬として用いることができる。
(1)体力低下の抑制剤。
(2)筋力増強剤または筋肉増加剤 (高齢入院患者を寝たきりにさせな!/、、リハビリ期 間を短縮できる等の効果を有する)。
(3)悪液質抑制剤（例えば、 AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤)。
(4)体重減少抑制剤。
(5)前立腺肥大症の予防 ·治療剤 (前立腺重量を低下させる)。
(6)筋萎縮障害の予防 ·治療剤。
(7)前立腺の重量低下剤。
(8)疾患 (例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、 X—連鎖脊髄延髄筋萎縮症 (SBMA) 、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、 COPD (慢性閉塞性肺疾患)、癌 、末期腎不全、サルコぺニァ (高齢による筋損失)、肺気腫、骨軟化症、 HIV感染、 AI DS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防'治療剤。
(9)高 TG血症 (高脂血症)予防，治療剤。
(10)コレステロール低下剤。
(11)メタボリックシンドローム予防 ·治療剤。
(12)閉経後女性の筋力低下の抑制剤。
(13)閉経後女性の骨塩量低下の抑制剤。
(14)閉経後女性のホットフラッシュ (例、ほてり'発汗など）の抑制剤。
(15) LHRHァゴ-スト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプト レリン、ゴナドレリンなど）、 LHRHアンタゴ-スト（ガユレリックス、セトロレリックス、アン タレリックス、ァバレリックス、スフォゴリックスなど)などの LHRH調節薬の副作用軽減 剤。
(16) LHRH調節薬などの薬剤投与後の筋力低下の抑制剤。
(17) LHRH調節薬などの薬剤投与後の骨塩量低下の抑制剤。
(18) LHRH調節薬などの薬剤投与後のホットフラッシュ (例、ほてり'発汗など)の抑 制剤。
なかでも、以下の医薬として用いることが好ましい。
(1)体力低下の抑制剤。
(2)筋力増強剤または筋肉増加剤 (高齢入院患者を寝たきりにさせな!/、、リハビリ期 間を短縮できる等の効果を有する)。
(3)悪液質抑制剤（例えば、 AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤)。
(4)体重減少抑制剤。
(5)前立腺肥大症の予防 ·治療剤 (前立腺重量を低下させる)。
(6)筋萎縮障害の予防 ·治療剤。
(7)前立腺の重量低下剤。
(8)疾患 (例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、 X—連鎖脊髄延髄筋萎縮症 (SBMA) 、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、 COPD (慢性閉塞性肺疾患)、癌 、末期腎不全、サルコぺニァ (高齢による筋損失)、肺気腫、骨軟化症、 HIV感染、 AI DS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防'治療剤、
(9)高 TG血症 (高脂血症)予防，治療剤。
( 10)コレステロール低下剤。
( 11)メタボリックシンドローム予防 ·治療剤。
さらに、本発明の化合物は前立腺の重量を低下するか、あるいは前立腺の重量を 増加させないので、前立腺癌を罹患する可能性がある患者に対しても投与できる。し たがって、本発明の化合物は、前立腺癌を罹患する可能性がある患者に対する、ハ イボゴナデイズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌、更年期障害 (特に男性更年期障 害）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病、消耗性疾患などの予 防 '治療剤としても使用できる。ホルモン抵抗性癌としては、例えば LHRH誘導体抵 抗性癌が挙げられ、好ましくは LHRHァゴニスト抵抗性癌である。
また、本発明の化合物は、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌や前立腺癌を罹患 する可能性がある患者に対する、ホルモン抵抗性を獲得した、前立腺癌、膀胱癌、 甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防，治療剤、特に前立腺癌の予防，治療剤と して有用である。
本発明の化合物は、毒性が低ぐそのまま医薬として、または自体公知の薬学的に 許容しうる担体等と混合して哺乳動物 (例、ヒト、ゥマ、ゥシ、犬、猫、ラット、マウス、ゥ サギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン 療法剤、抗癌剤 (例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびに その受容体の作用を阻害する薬剤等)等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法 は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、 顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与で きる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、 直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣 への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、 前立腺癌を持つ患者 (体重 40ないし 80kg)に抗癌剤として経口投与する場合、例え ば 1曰 0. l〜200mg/kg体重、好ましくは 1曰 1〜： L00mg/kg体重、さらに好ましく は 1日 l〜50mgZkg体重である。この量を 1日 1回または 2〜3回に分けて投与する ことができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤 、散剤等の固形製剤;またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経 口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるい は無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤； 液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等と して配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添 加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、結晶 セルロース、軽質無水ケィ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ ゥム、タノレク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、デキ ストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ ルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスタ ーチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マ クロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ ール、 D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステ ロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が用いられる。 懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸 ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼ トニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビュルアルコール、 ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロ キシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース等 の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール 等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩 衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ ール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用 いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸等が用いられる。 医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤 全量に対して通常 0. 1〜95% (WZW)含有させることにより、常法に従って製造する ことができる。
また、（1)本発明の化合物の有効量を投与することと、（2) (0他の抗癌剤の有効量 を投与すること、 GOホルモン療法剤の有効量を投与すること、および (iii)非薬剤療法 力 なる群力も選ばれる 1〜3種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防 · 治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療 法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを 2種以上組み 合わせることちでさる。
例えば、本発明の化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、 免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）、制 吐剤等 (以下、併用薬物と略記する)と併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併 用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層 増強または患者の QOLを改善させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジェチルスチルベスト口 ール、クロロトリア-セリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ク ロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ァリルエストレノール、ゲストリノン、メパ ノレトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（ 例、タエン酸タモキシフェン、タエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチォスタン、テス トロラタトン、アミノグルテチイミド、ドロロキシフェン、ェピチォスタノール、スルホン酸 ェチュルエストラジオール、ァロマターゼ阻害薬（例、塩酸フアドロゾール、アナスト口 ゾール、レトロゾール、ェキセメスタン、ボロゾール、フオルメスタン等）、抗アンドロゲン 薬 (例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、 5 α -レダクターゼ阻害薬 (例、フイナ ステリド、エブリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニ ゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬 (例、アビラテロン 等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、 LH— RH誘導体等が用いられる。好ましくは LH—RH誘導体である。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、 植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジエンマ スタードー Ν—ォキシド、クロラムブチル、シクロフォスフアミド、ィホスフアミド、チォテ ノ 、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸-ムスチン、ミトブロ 二トール、メルファラン、ダカルバジン、ラ-ムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム 、トリエチレンメラミン、力ノレムスチン、口ムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エト ダルシド、カルポプラチン、シスプラチン、ミポプラチン、ネダプラチン、ォキサリブラチ ン、ァノレトレタミン、アンノ ムスチン、塩酸ジブロスビジゥム、フォテムスチン、プレドニ ムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾ口ミド、トレォスルファン、トロフォスフアミド、 ジノスタチンスチマラマー、カノレボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等 が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリボシド、チ 才イノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオタフォスファート、 塩酸アンシタビン、 5— FU系薬剤（例、フルォロウラシル、テガフール、 UFT、ドキシ フルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリ ンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フオリネイトカルシウム、レボフオリネイトカルシウム 、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ベント スタチン、ピリトレキシム、イドキシゥリジン、ミトグァゾン、チアゾフリン、アンノ ムスチン 等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、ァクチノマイシン D、ァクチノマイシン C、マイ トマイシン C、クロモマイシン A3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸べ プロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピ ラルビシン、塩酸ェピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシ ン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシ ン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラス チン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テ-ポシド、パクリタキセル、ドセタクセル 、 DJ-927,ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン 、レンチナン、ウベ-メタス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニ 一刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、 BCGヮ クチン、コリネバタテリゥムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライド K、プロコダゾール 等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増 殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよぐ通常 、分子量が 20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮さ れる因子が用いられ、具体的には、（l) EGF (epidermal growth factor)またはそれと 実質的に同一の活性を有する物質〔例、 EGF、ハレダリン (HER2リガンド)等〕、 (2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、 IGF (i nsulin- like growtn factor)— 1、 I F— 2等〕、 (3) FGF (fibroblast growth factor) 3；た はそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性 FGF、塩基性 FGF、 KGF (ke ratinocyte growth factor)、 FGF- 10等〕、（4)その他の細胞増殖因子〔例、 CSF (col ony stimulating factor)、 EPO、erytnropoietin)、 IL— 2 (interleukin- 2)、 NGF、nerve growth factor)ゝ PDGF (platelet-derived growth factor)、 TGF β (transforming growt h factor j8 )、 HGF (hepatocyte growth factor)、 VEGF (vascular endothelial growth factor)等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容 体であればいかなるものであってもよぐ具体的には、 EGF受容体、ハレダリン受容 体 (HER2)、インシュリン受容体、 IGF受容体、 FGF受容体 1または FGF受容体 2等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスッズマブ (ハーセプチン（ 商標）； HER2抗体)、メシル酸ィマチ-ブ、 ZD1839またはセツキシマブ等があげられ る。
前記の薬剤の他に、 Lーァスパラギナーゼ、ァセグラトン、塩酸プロカルバジン、プ ロトポルフィリン'コバルト錯塩、水銀へマトポルフィリン'ナトリウム、トポイソメラーゼ I阻 害薬（例、イリノテカン、ノギテカン、ェキサテカン（DX-8951f、 DE-310)、ルビテカン、 T-0128等）、トポイソメラーゼ II阻害薬 (例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤 (例、レ チノイド、ビタミン D類等）、血管新生阻害薬、 a ブロッカー（例、塩酸タムスロシン 等）、 TZT-1027等も用いることができる。
「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、ァザセトロン、ラモセトロン 、ダラ-セトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの 5-HT拮抗剤、ドンペリド
3
ン、モサプリド、メトクロブラミドなどの 5-HT拮抗剤などの消化管運動促進薬;トリメブ
4
チンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チェチ ルぺラジンなどのフエノチアジン系薬剤；ノヽロペリドール、フエノールフタレイン酸クロ ルプロマジン、ジァゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレド -ゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリ ン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラべナジンなどを用いること ができる。
前記 LH— RH誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（ 例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など)、前立腺肥大症、子宮内膜症 、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣 症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊 (もしくは、その休薬後のリバウンド 効果を利用した場合には、不妊症）に有効な LH— RH誘導体またはその塩が用いら れる。さらに性ホルモン非依存性であるが LH—RH感受性である良性または悪性腫 瘍などに有効な LH— RH誘導体またはその塩も用いられる。
LH—RH誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ G nRH アナログ：コントラバーシス アンド パースペクティブ（Treatment with GnRH a nalogs: Controversies and perspectives) [ノヽノレアノン ノヽブリツンング グノレ ~~プ (株 ) ( The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行 1996年]、特表平 3— 503165号公報、 特開平 3— 101695号、同 7— 97334号および同 8— 259460号公報などに記載さ れて 、るペプチド類が用いられる。
LH— RH誘導体としては、 LH— RHァゴニストまたは LH— RHアンタゴニストが挙 げられる力 LH—RHアンタゴ-ストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH
2
〔式中、 Xは N(4H - foroyDGlyまたは NAcを、 Aは NMeTyr、 Tyr、 Aph(Atz)、 NMeAph(A
2
tz)から選ばれる残基を、 Bは DLys(Nic)、 DCit、 DLys(AzaglyNic)、 DLys(AzaglyFur)、 DhArg(Et )、 DAph(Atz)および DhCi力 選ばれる残基を、 Cは Lys(Nisp)、 Argまたは h
2
Arg(Et )をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いら
2
れ、特に好ましくはアバレリタス、ガ-レリタス、セトロレリタス、 5- (N-ベンジル- N-メチ ルァミノメチル )- 1-(2,6-ジフルォロベンジル) -6-[4-(3-メトキシウレイド)フエ-ル] -3- フエ-ルチエノ [2,3- d]ピリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン、 5- (N-ベンジル- N-メチルァミノ メチル )-1- (2,6-ジフルォロベンジル) -6- [4- (3-ェチルウレイド)フエ-ル]- 3-フエ-ル チエノ [2,3- d]ピリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン、 5- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル) - 1- (2,6-ジフルォロベンジル) -6- [4- (3-ェチルウレイド)フエ-ル]- 3-フエ-ルチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩などが用いられる。
LH— RHァゴ-ストとしては、例えば、式
5— 0X0— Pro— His— Trp— ¾er— Tvr— Y— Leu— Arg— Pro— Z 〔式中、 Yは DLeu、 DAla、 DTrp、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis(ImBzl)から選ばれる 残基を、 Zは NH-C Hまたは Gly-NHをそれぞれ示す〕で表わされる生理活性べプチ
2 5 2
ドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特 に、 Yが DLeuで、 Z力NH- C Hであるペプチド（即ち、 5- oxo- Pro- His- Trp- Ser- Tyr-
2 5
DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C Hで表されるペプチド A;リュープロレリン）またはその塩
2 5
(例、酢酸塩）が好適である。
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し 、略号で表示する場合、 IUPAC— IUB Commission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関 し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければ L体を示すものとする。
略号の例を以下に示す。
Abu ：ァミノ酪酸
Aibu : 2—ァミノ酪酸
Ala ：ァラニン
Arg ：ァノレギニン
Gly ：グリシン
His ：ヒスチジン
He ：ィソロイシン
Leu ：ロイシン
Met ：メチォニン
Nle ：ノルロイシン
Nval ：ノルバリン
Phe ：フエ-ルァラニン
P g ：フエ-ルグリシン
Pro ：プロリン
(Pyr) Glu ：ピログルタミン酸
Ser ：セリン
Thr ：スレ才ニン Trp ：トリブトファン
Tyr ：チロシン
Val ：パリン
D2Nal ： D-3 - (2-ナフチル）ァラニン残基
DSer(tBu) : 0- tert-ブチル D セリン
DHis(ImBzl) ： Nta—ベンジル一 D ヒスチジン
PAM ：フエ-ルァセタミドメチル
Boc ： tーブチノレオキシカノレボニノレ
Fmoc ： 9 フノレオレニノレメチノレオキシカノレボニノレ
C1-Z : 2—クロ口一ベンジルォキシカルボ-ル
Br— Z ： 2—ブロモーべンジルォキシカルボニル
Bzl ：ベンジノレ
CI—Bzl : 2,6 ジクロ口べンジル
2
Tos ： p トルエンスノレホニル
HONb ： N—ヒドロキシー5 ノルボルネン 2, 3 ジカルボキシイミド
HOBt ： 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
HOOBt : 3 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー 4 ォキソ 1, 2, 3 べンゾトリア ジン
MeBzl :4 メチルベンジル
Bom ：ベンジルォキシメチル
Bum ： t ブトキシメチル
Trt ：トリチル
DNP ：ジニトロフエ二ノレ
DCC ： N， N ' ジシクロへキシルカルポジイミド
[0163] 前記した中でも、併用薬としては、 LH—RHァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレ リン、リュープロレリン等)等が好ましい。
[0164] 本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投 与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投 与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用い られている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等によ り適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の 化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例 えば、（1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の 投与、（2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 同一投与経路での同時投与、（3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)本発明の化 合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同 時投与、（5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の異なる投与経路での時間差をおいての投与 (例えば、本発明の化合物→併用薬 物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が用いられる。以下、これらの投 与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
[0165] 本発明の併用剤は、毒性が低ぐ例えば、本発明の化合物または (および)前記併 用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組 成物、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセ ル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は 非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、 静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹 腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる 本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる
[0166] 本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投 与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によつ て相違する力 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1 ないし 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の 含有量でよい。
[0167] これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により 製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン (Tween) 80 (ァ トラスパウダー社製、米国）、 HCO 60 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、 カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、デキストリン等）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界 面活性剤（例、ポリソルベート 80、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノー ル等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属 塩等）、等張化剤（例、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、マン-トール、ソルビトール、ブ ドウ糖等)、 pH調節剤 (例、塩酸、水酸ィ匕ナトリウム等)、保存剤 (例、パラォキシ安息 香酸ェチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等） 、溶解剤（例、濃グリセリン、メダルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白 糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)等と共に水性注射剤に、あ るいはォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の 溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること ができる。
[0168] 経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用 薬物を例えば、賦形剤 (例、乳糖、白糖、デンプン等)、崩壊剤 (例、デンプン、炭酸 カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステ アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000等)等を添加して圧縮成形し、 次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知 の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティン グ剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロ キシメチノレセルロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、ポリオキシエチレングリコーノレ 、ツイーン 80、プル口ニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、 オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合)および色素（例 、ベンガラ，二酸化チタン等)等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放 性製剤の!/、ずれであってもよ!/ヽ。
[0169] 例えば、坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬 物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組 成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ゥ ィテプゾル類 (ダイナマイトノーベル社製，ドイツ)等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール 類 (ダイナマイトノーベル社製，ドイツ)等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿 実油等)等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類 、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導 体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。 徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下 記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤 (例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)等の経口投 与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に 経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
[0170] 以下に、〔1〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発 明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔3〕本 発明の化合物または併用薬物の舌下錠、ノ ッカル又は口腔内速崩壊剤およびその 調製について具体的に示す。
〔1〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤 には安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよ びサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金 属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモ-ゥム塩、メダルミン 塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0.5〜50wZv%、好ましく は 3〜20wZv%程度である。また安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸塩の濃度は 0 • 5〜50wZv%、好ましくは 3〜20wZv%が好まし！/ヽ。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート 80、マクロゴール等）、可 溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸 及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム等)、分散剤 (ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、 pH調節剤 (塩酸、水酸化ナトリウ ム等）、保存剤 (パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸等）、溶解剤 (濃グリセリン、メ ダルミン等)、溶解補助剤 (プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤 (ブドウ糖、ベン ジルアルコール等)等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤 に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は pH調節剤の添カ卩により 2〜12好ましくは 2.5〜8.0に調整するのがよい。 注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよび サリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られ る。これらの溶解はどのような順序で行ってもよぐ従来の注射剤の製法と同様に適 宜行うことができる。 注射用水溶液は加温するのがよぐまた通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、 高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば 100°C〜121°Cの条件で 5分〜 30分高圧加熱滅菌する のがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤と してちよい。
[0172] 〔2〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨 潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1日 1回投 与型の経口投与用徐放性製剤が好ま U ヽ。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、ブチルセル ロース等のセノレロースエーテノレ類、セノレロースアセテート、セノレロースプロピオネート 等のセルロースエステル類、ポリビュルアセテート、ポリビュルプチレート等のポリビ- ルエステル類、アクリル酸 Zメタクリル酸共重合体、メチルメタタリレート共重合体、ェ トキシェチルメタタリレート Zシンナモェチルメタタリレート Zアミノアルキルメタクリレー ト共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタタリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタク リレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタタリレート共重合体、 とりわけオイドラギット RS— 100、 RL— 100、 RS— 30D、 RL— 30D、 RL— PO、 RS PO (アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸塩化トリメチル ·アンモ -ゥムェチル共重合体）、オイドラギット NE— 30D (メタアクリル酸メチル 'アクリル酸 ェチル共重合体)等のオイドラギット類 (ローム ·ファーマ社)等のアクリル酸系ポリマ 一、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス (フロイント産業)等)等の硬化油、カルナバヮ ッタス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸ェ ステル等が用いられる。
[0173] 膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマー が好ましぐ胃内のような酸性領域では膨潤が少なぐ小腸や大腸等の中性領域で 膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。 このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば カーボマー（Carbomer) 934P、 940、 941、 974P、 980、 1342等、ポリカーボフィル (polycarbophil)、カノレシゥムポリカボーフィノレ (carcium polycarbophil) (前記はいずれ も BFグッドリッチ社製）、ハイビスヮコー 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬（ 株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
[0174] 徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩 等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル 基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビュルピロリド ン、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 30な ヽし約 90% (w/w )、好ましくは約 35ないし約 80% (w/w)、さらに好ましくは約 40ないし 75% (w/w)、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 30% (w/w)、好ましくは約 3ないし約 15%(w /w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよぐその場合被膜剤におけ る親水性物質の含有率は約 50%(w/w)以下、好ましくは約 5〜約 40% (w/w)、さらに 好ましくは約 5〜約 35% (w/w)である。ここで前記％ (w/w)は被膜剤液から溶媒 (例 、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対す る重量％を示す。
[0175] 徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次 ヽで得られた核を 、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させ た被膜剤液で被覆することにより製造される。
I.薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核 (以下、単に核と称することがある）の形態は特 に制限されな 、が、好ましくは顆粒ある 、は細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 150ないし 2,000 m、さらに好ましくは約 500ないし約 1,400 mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形 剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層 造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約 0.5ないし約 95% (w/w)、好ましくは約 5.0ないし約 80% (w/w )、さらに好ましくは約 30ないし約 70% (w/w)である。
[0176] 核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マン-トール、グルコース等の糖 類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中で も、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プル口ニック F68、アラビアゴム、ゼラチン、 澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシゥ ム (ECG505)、クロスカルメロースナトリウム (Ac- Dト Sol)、架橋型ポリビュルピロリドン（ク ロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L- HPC)等が用いられる。中 でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マ グネシゥムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられ る。安定化剤としては酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用 いられる。
[0177] 核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級ァ ルコール (例、メタノール、エタノール等)等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレ 一しながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づっ添加して行 なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によって も調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶 セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 100 μ m ないし約 1,500 μ mであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよ い。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防 護剤は、好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基又はカルボキシァ ルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クェン 酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい
。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし約 15% (w/w)、好ましく は約 1ないし約 10% (w/w)、さらに好ましくは約 2ないし約 8% (w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を 例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティング することで被覆することができる。
[0178] II.核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、およ び親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆 することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いら れる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜 中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核 (防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 90% (w /w)、好ましくは約 5ないし約 50% (w/w)、さらに好ましくは約 5ないし 35% (w/w)で ある。
[0179] 被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独である!/、は両者の混液を用いるこ とができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 (水 Z有機溶媒：重量比）は、 1ないし 100%の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 30%である。該 有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例 えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコ ール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム 、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましぐェチルアル コール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被 膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液 安定化のために酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸をカ卩えて ちょい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施す ることができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、バンコ一ティン グ法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要 であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クェン 酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添カ卩しても よい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
[0180] 速放性製剤は、液状 (溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状 (粒子状、丸剤、 錠剤等)であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口 投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体 、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いら れる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない 。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶 セルロース (旭化成 (株)製、アビセル PH101等）、粉糖、ダラ-ユウ糖、マン-トール 、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、 L—システィン等が用いられ 、好ましくはコーンスターチおよびマン-トール等が用いられる。これらの賦形剤は一 種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に 対して、例えば約 4. 5〜約 99. 4w/w%、好ましくは約 20〜約 98. 5w/w%、さらに 好ましくは約 30〜約 97w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0. 5〜約 95% 、好ましくは約 1〜約 60%の範囲力も適宜選択することができる。
[0181] 速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。
このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品 製、 ECG— 505)、クロスカルメロースナトリウム (例えば、旭化成 (株)製、ァクジゾル） 、クロスポビドン（例えば、 BASF社製、コリドン CL)、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース (信越化学 (株) )、カルボキシメチルスターチ (松谷化学 (株)）、カルボキシメチ ルスターチナトリウム (木村産業製、エキスプロタブ)、部分 α化デンプン (旭化成 (株） 製、 PCS)等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成してい る有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いる ことができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩 壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選 択される力 速放性製剤全量に対して、例えば約 0. 05〜約 30w/w%、好ましくは 約 0. 5〜約 15w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に カロえて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。この ような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メ チノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 、カルボキシメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢 剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケ ィ酸 (例えば、ァエロジル（日本ァエロジル)；)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナ トリウム等のァ-オン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非 イオン系界面活性剤等)、着色剤 (例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸ィ匕 チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤 (例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防 腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クェン酸 、コハク酸、フマル酸等の有機酸をカ卩えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよび ポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要によ り、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用い られる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤 を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バー チカルグラ二ユレ一ター、万能練合機 (畑鉄工所製)、流動層造粒機 FD— 5S (バウレ ック社製)等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造 粒すること〖こより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤 賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで 組み合わせて投与する製剤としてもよぐまた両者をそのままあるいは適宜、製剤賦 形剤等と共に一つの経口投与製剤 (例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤 ィ匕してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経 口投与用製剤としてもよい。
〔3〕舌下錠、ノ ッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、 口腔粘膜貼付錠 (フィルム)であってもよ!/、。
舌下錠、ノ ッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物 と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分 散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、 生体内利用率を高めるために j8—シクロデキストリン又は j8—シクロデキストリン誘導 体 (例、ヒドロキシプロピル— β—シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。 前記賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウム やコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩ィ匕ナトリウム、グルコース、フルクトー ス、マン-トール、ソルビトール、ラタトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いら れ、特にマン-トールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセル ロース、架橋性ポリビュルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸 カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース (例、微結晶セ ルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、ァカシ ァガム、グァーガム）、アルギン酸塩 (例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（ 例、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性 デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビュルアルコール、 ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、ポリカーボフィル、ァスコルビン酸パル ミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アル ギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定 ィ匕剤としては、システィン、チォソルビトール、酒石酸、クェン酸、炭酸ナトリウム、ァス コルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クェン酸ゃァスコルビン 酸が好ましい。
[0184] 舌下錠、ノ ッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形 剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望 により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色 剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間 差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内 速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要 に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿 *湿潤させ、成形後、乾燥させて製造 してちよい。
[0185] 粘膜貼付錠 (フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および 前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延さ せて (cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、 緩衝剤、甘味剤等の添加物をカ卩えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリ エチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の 粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボ フィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注 ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 10〜： LOOOミクロン程度） にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。この ように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断す ればよい。 [0186] 好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の 化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーとの網 状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合 物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組 成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、 マトリックス形成剤と二次成分とを含んで 、るのが好ま 、。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならび にォォバコ (psyllium)種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類； アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類;アルギン 酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリ ビュルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン アラビアゴムコンプレックス等力も誘 導される物質が含まれる。さらに、マン-トール、デキストロース、ラタトース、ガラタト ースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム 、塩ィ匕ナトリウムならびにケィ酸アルミニウム等の無機塩類;グリシン、 L—ァラニン、 L —ァスパラギン酸、 L—グルタミン酸、 L—ヒドロシキプロリン、 L—イソロイシン、 L—口 イシンならびに L -フエ二ルァラニン等の炭素原子数が 2から 12までのアミノ酸等が 含まれる。
マトリックス形成剤は、その 1種若しくはそれ以上を、固形ィ匕の前に、溶液又は懸濁 液中に導入することができる。カゝかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在 していてもよぐまた界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤 はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散 状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
[0187] 保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、 pH調整剤、香味料、甘味料 若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有して 、てよ 、。適当な着 色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス 'アンド'エベラールド 社の FD&Cブルー 2号ならびに FD&Cレッド 40号等の FD&C染料が用いられる。 適当な香味料には、ミント、ラスべリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、 カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含 まれる。適当な pH調整剤は、クェン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含 まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフエーム Kならびにタウマチ ン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換榭 脂、シクロデキストリン包接ィ匕合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセルィ匕アポモル フィンが含まれる。
製剤には通常約 0. 1〜約 50重量％、好ましくは約 0. 1〜約 30重量％の本発明の 化合物または併用薬物を含み、約 1分〜約 60分の間、好ましくは約 1分〜約 15分の 間、より好ましくは約 2分〜約 5分の間に (水に)本発明の化合物または併用薬物の 9 0%以上を溶解させることが可能な製剤 (前記、舌下錠、ノ ッカル等)や、口腔内に入 れられて 1ないし 60秒以内に、好ましくは 1ないし 30秒以内に、さらに好ましくは 1な V、し 10秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ま 、。
[0188] 前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 10〜約 99重量％、好ましくは約 30 〜約 90重量％である。 βーシクロデキストリン又は j8—シクロデキストリン誘導体の製 剤全体に対する含有量は 0〜約 30重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有 量は、約 0. 01〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。等張化剤の製剤 全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 90重量％、好ましくは、約 10〜約 70重量％で ある。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 50重量％、好ましくは 約 10〜約 30重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 30重量％、好ましくは約 10〜約 25重量％である。安定化剤の製剤全体に対 する含有量は約 0. 1〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。前記製剤 はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
[0189] 本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、 投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者 (成人、体重約 60k g)—人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ 1日約 0.01 〜約 lOOOmgZkg、好ましくは約 0. 01〜約 lOOmgZkg、より好ましくは約 0. 1〜約 1 00mg/kg、とりわけ約 0. 1〜約 50mg/kgを、な力でも約 1. 5〜約 30mg/kgを 1 日 1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の 条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超え て投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等に よって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳 動物 lkg体重あたり約 0.001〜2000mg、好まし <は約 0.01〜500mg、さらに好まし くは、約 0.1〜： LOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
[0190] 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与 し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は 投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与 する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より 好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発 明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与 する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約 0.00 1〜 200mgZkgを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された本発明の 化合物約 0.005〜100mgZkgを 1日量として経口投与する。
[0191] また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（1)手術、（2)アンジ ォテンシン II等を用いる昇圧化学療法、（3)遺伝子療法、（4)温熱療法、（5)凍結療 法、（6)レーザー焼灼法、（7)放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもでき る。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あ るいはこれら 2、 3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発 現の阻止、無病期（Disease-Free Survival)の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延 命等の効果が得られる。 また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(0各種 感染病の併発に対する抗生物質 (例えば、パンスポリン等の j8—ラタタム系、クラリス ロマイシン等のマクロライド系等)の投与、 GO栄養障害改善のための高カロリー輸液、 アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（iv)悪心、 嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、 肝障害、腎障害、 DIC、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および (V)癌の 多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダ ンセトロン、塩酸トロピセトロン、ァザセトロン、ラモセトロン、ダラ-セトロン、ドラセトロ ンメシレート、パロノセトロンなどの 5- HT3拮抗剤； sendide、 CP— 99994、 CP— 10 0263、 CP— 122721— 1、 CP— 96345、 FK224、 RPR100893、 NKP608、 apr epitant (EMEND (商標））などの NK1受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メト クロブラミドなどの 5-HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管 運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン、チェチルペラジンなどのフ エノチアジン系薬剤；ノヽロペリドール、フエノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジァ ゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾ ン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミ ン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラべナジンなどを用いることができる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併 用剤を経口投与 (徐放性を含む）、静脈内投与 (bolus、 inlusion,包接体を含む）、皮 下および筋注 (bolus、 infosion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によ つて投与するのが好まし 、。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、例えば、手術等の約 30分〜 24時間前に 1回投与することもできるし、ある いは手術等の約 3ヶ月〜6ヶ月前に 1〜3サイクルに分けて投与することもできる。この ように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与すること〖こ より、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしゃすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、手術等の約 30分〜 24時間後に、例えば数週間〜 3ヶ月単位で反復投与 することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併 用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
実施例
[0192] 以下に参考例、試験例および製剤例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。
[0193] 参考例 1
(2S,3S) - 3- (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル )-2-メチルピロリジン 1Z2シユウ酸塩 [0194] [化 41]
Figure imgf000108_0001
[0195] 公知の方法により合成した 2-[ (2S,3S)-2-メチル - 1-[(1S)-1-フエ-ルェチル]ピロ リジン- 3-ィル]プロパン- 2-オール（2. OOg)、 10%パラジウム—炭素（50%含水品、 172mg)、メタノール（30ml)の混合物を水素雰囲気下室温で 60時間撹拌した。触 媒をセライトを用いて濾過により除去し、母液を濃縮した。得られた油状物をメタノー ルに溶解し、シユウ酸二水和物（510mg)を加えた後、濃縮した。残渣をジェチルェ 一テル力も結晶化して目的物（1. 47g、 1Z2水和物）を得た。
mp 120-122 °C
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.128 (3Η, s), 1.129 (3H, d), 1.17 (3H, s), 1.74-2.08 (3H,
6
m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.56—3.65 (1H, m).
[0196] 参考例 2
4- [ (2S,3S) - 3- (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル )- 2-メチルピロリジン- 1-ィル] - 1-ベ ンゾチォフェン- 7-カルボ二トリル
[0197] [化 42]
Figure imgf000109_0001
[0198] 4—フルォロ— 1—ベンゾチォフェン— 7—カルボ-トリル（257mg)、（2S,3S) - 3- (
1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル )-2-メチルピロリジン 1Z2シユウ酸塩（300mg)、炭 酸カリウム（601mg)、ジメチルスルホキシド（7. Oml)の混合物を 90°Cで 1時間撹拌 した。反応液を冷却後水と酢酸ェチルで分配した。有機層を水洗後乾燥 (硫酸ナトリ ゥム）、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (酢酸ェチ ル—へキサン）、酢酸ェチルより結晶化して、 目的物（228mg)を無色結晶として得た mp 146-147 °C
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.27 (IH, s), 1.30 (3H, d), 1.36 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.11-2.
3
32 (3H, m), 3.66-3.75 (IH, m), 3.84-3.90 (IH, m), 4.47-4.55 (IH, m), 6.41 (IH, d),
7.30 (IH, d), 7.46 (IH, d), 7.71 (IH, d).
[0199] 試験例 1 臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用の測定
3週齢 Sprague- Dawley系雄性ラットを去勢し、翌日力 テストステロン 'プロピオネー ト 0.5mg/kgを 1日 1回皮下に投与した。同時に被験化合物を 10%エタノール/コーン オイルに溶解し、 1日 2回経口投与した。 1週間投与翌日、肛門挙筋、前立腺、精嚢 重量を測定した。被験化合物の投与量は 1日量で表記した。
被験化合物として、化合物 114、化合物 158、化合物 117、化合物 119および参考 例 2の化合物を用いた。結果を表 13に示す。
[0200] [表 13] コン ト口一ノレ ί二対する相対％
濃度
化合物
(mg/kg/日） 肛門挙筋重量
4. 143 90. 6 142. 1 化合物 114
13. 81 99. 1 157. 7
3 98. 1 125. 3 化合物 158
10 89. 8 171. 1
1. 389 92. 3 131. 8 化合物 117
4. 167 96. 0 154. 0
0. 4138 87. 8 131. 5 化合物 119
1. 379 91. 4 151. 8 参考例 2 3 92. 0 108. 0 化合物 10 87. 5 120. 1
[0201] 以上の結果から、本発明の化合物は、肛門挙筋重量を 20%増加させる投与量で、 前立腺重量を増加させな 、ことが分力つた。
[0202] (製剤例 1 酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル）
6. 7mlの蒸留水に酢酸リュープロレリン 5. 8gを溶解する。これに別に溶解、濾過し たポリ乳酸（重量平均分子量： 15000) (51. 6g)を含むジクロロメタン溶液 138gを添 加し、オートミニミキサーで 9分間攪拌乳化（回転数:約 6000rpm)した後、 15°Cに調 整する。これを予め溶解、濾過し同じ温度に調整した 0. 1%ポリビニルアルコール (P VA)水溶液 13. 5Lに加えて乳化する。この場合、ホモミックラインフロー（特殊機化） を用い、ミキサーの回転数は約 7000rpmで乳化する。この WZ〇ZWエマルシヨン を軽く攪拌しながら約 3時間ほど脱溶媒する (水中乾燥法)。
得られたマイクロカプセルを 74 μ mのフルイを通して粗い粒子を除去した後、濾過 あるいは遠心分離によって分離する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、 PVAを 除去した後、少量の水で再分散し Dマン-トール 8. 7gを溶解し、篩過後、凍結乾燥 する。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、最終 52°Cで 69時間乾燥させる。これを 篩過粉砕してマイクロカプセル末を得る。この操作で 15%D—マン-トール含有のマ イク口カプセル末 58gが得られる。
[0203] (製剤例 2 化合物 114の化合物含有注射剤）
(1)化合物 114 5.0mg (2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
化合物 114 5.0mgおよび食塩 20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0 mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌 した後、密封し注射用溶液を得る。
[0204] (製剤例 3 化合物 158の化合物含有注射剤）
(1)化合物 158 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
化合物 158 5.0mgおよび食塩 20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0 mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌 した後、密封し注射用溶液を得る。
[0205] (製剤例 4 化合物 117の化合物含有注射剤）
(1)化合物 117 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
化合物 117 5.0mgおよび食塩 20.0mgを蒸留水に溶解させ、水をカ卩えて全量 2.0 mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌 した後、密封し注射用溶液を得る。
[0206] (製剤例 5 化合物 119の化合物含有注射剤）
(1)ィ匕合物 119 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
化合物 119 5.0mgおよび食塩 20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0 mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌 した後、密封し注射用溶液を得る。
[0207] (製剤例 6 参考例 2の化合物含有注射剤）
(1)参考例 2の化合物 5.0mg (2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
参考例 2の化合物 5.0mgおよび食塩 20.0mgを蒸留水に溶解させ、水をカ卩えて全 量 2.0mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを 滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
[0208] (製剤例 7 テストステロン含有錠剤）
(1)テストステロン ·プロビオネ
(2)ラタトース
(3)トウモロコシ澱粉
(4)トウモロコシ澱粉 (のり状）
(5)ステアリン酸マグネシウム
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記（1)〜 (6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
[0209] (製剤例 8)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 2で得られた製剤とを組み合わせる。
[0210] (製剤例 9)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 3で得られた製剤とを組み合わせる。
[0211] (製剤例 10)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 4で得られた製剤とを組み合わせる。
[0212] (製剤例 11)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 5で得られた製剤とを組み合わせる。
[0213] (製剤例 12)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 6で得られた製剤とを組み合わせる。
[0214] (製剤例 13)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 2で得られた製剤と製剤例 7で得られた製剤とを 組み合わせる。
[0215] (製剤例 14) 製剤例 1で得られた製剤と製剤例 3で得られた製剤と製剤例 7で得られた製剤とを 組み合わせる。
[0216] (製剤例 15)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 4で得られた製剤と製剤例 7で得られた製剤とを 組み合わせる。
[0217] (製剤例 16)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 5で得られた製剤と製剤例 7で得られた製剤とを 組み合わせる。
[0218] (製剤例 17)
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 6で得られた製剤と製剤例 7で得られた製剤とを 組み合わせる。
産業上の利用可能性
[0219] 本発明の化合物は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤 (特にァゴ-スト)として 優れた作用を有し、体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体 重減少抑制剤、前立腺肥大症の予防'治療剤、筋萎縮障害の予防'治療剤、疾患に 起因する筋肉減少の予防，治療剤、前立腺、高 TG血症 (高脂血症)予防，治療剤、 コレステロール低化剤またはメタボリックシンドローム予防.治療剤の重量低下剤など として有用である。
[0220] 本出願は、日本で出願された特願 2006— 043141を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中にお いて、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなぐ形態や詳細 の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又 は参照されたすベての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体 が取り込まれる。

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000114_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式 [化 2] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含有してなる臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤。
[2] 肛門挙筋重量を約 20%増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約 10%以下 である請求項 1記載の剤。
[3] 体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、 前立腺肥大症の予防'治療剤、筋萎縮障害の予防'治療剤、疾患に起因する筋肉 減少の予防，治療剤、前立腺の重量低下剤、高 TG血症 (高脂血症)予防，治療剤、 コレステロール低化剤またはメタボリックシンドローム予防.治療剤である請求項 1記 載の剤。
[4] 哺乳動物に対して、式
[化 3]
Figure imgf000115_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式
[化 4] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを有効量投与することを特徴とする臓器選択的にアンドロゲン受容体を調節 する方法。
臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤を製造するための式
[化 5]
Figure imgf000116_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されていても よい 4ないし 10員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換さ れていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または 式 S(O) (式中、 kは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示す。 W1は窒素 k
原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよ いアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕され て!、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を、 R3'は結合 手、水素原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしく はアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基 をそれぞれ示す。）で表される基を、 Y21は式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、シァノ基、 ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されていてもよ いカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原 子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミドィ匕さ れて 、てもよ 、カルボキシル基または置換されて 、てもよ 、炭化水素基をそれぞれ 示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(O) (式 中、 mは 0、 1または 2を示す。）で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換され て!、てもよ 、二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素 原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。式
[化 6] は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグの使用。
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