KR20070035036A - Ｇ-단백질 커플링된 수용체(ＧＰＣＲｓ)의 리간드로서향상된 생물학적 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규한테트라하이드로카바졸 유도체 - Google Patents

Ｇ-단백질 커플링된 수용체(ＧＰＣＲｓ)의 리간드로서향상된 생물학적 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규한테트라하이드로카바졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070035036A
KR20070035036A KR1020077000903A KR20077000903A KR20070035036A KR 20070035036 A KR20070035036 A KR 20070035036A KR 1020077000903 A KR1020077000903 A KR 1020077000903A KR 20077000903 A KR20077000903 A KR 20077000903A KR 20070035036 A KR20070035036 A KR 20070035036A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
carbamoyl
dichloro
ylcarbamoyl
methylbutyl
Prior art date
Application number
KR1020077000903A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100888895B1 (ko
Inventor
클라우스 파울리니
맛티아스 게르라흐
에크하르트 귄터
엠마누엘 폴리메로포울로스
실케 바스너
페터 슈미트
로날트 퀴네
아르비트 쇠더핼
Original Assignee
젠타리스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠타리스 게엠베하 filed Critical 젠타리스 게엠베하
Publication of KR20070035036A publication Critical patent/KR20070035036A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100888895B1 publication Critical patent/KR100888895B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 GPCRs의 억제제로서 작용하는 향상된 성질을 갖는 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체에 관한 것이다. 따라서, GPCRs의 병리학적이고 생화학적인 작용에 의존하여 발현하는 질환을 신규한 화합물이 치료할 수 있는 가능성이 제공된다. 상기 화합물은 LHRH 수용체의 특정한 길항적 억제를 갖는다. 본 발명은 활성 성분으로서 신규한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제에 관한 것이다. 약제는 경구 형태로 포유동물 및 사람에게 적용하기에 특히 적합하다.
GPCRs, LHRH 수용체, 뉴로키닌, 황체형성호르몬, 테트라하이드로카바졸

Description

Ｇ-단백질 커플링된 수용체(ＧＰＣＲｓ)의 리간드로서 향상된 생물학적 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체{Novel tetrahydrocarbazole derivatives with improved biological action and improved solubility as ligands for G-protein coupled receptors(GPCRs)}
본 발명은 G-단백질 커플링된 수용체(GPCRs)의 리간드, 특히 황체형성호르몬 방출 호르몬을 위한 수용체(LHRH 수용체)의 리간드로서 향상된 생물학적 작용, 향상된 경구 생체이용률 및 향상된 대사 안정성을 갖는 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체, 이의 제조방법 및 포유동물, 특히 사람의 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 매개되는 병리학적 질환의 치료용 약제학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경
본 발명의 배경을 설명하기 위하여 본원에 기재된 모든 문헌의 내용 또는 인용된 비교 문헌은 공지의 목적으로 본원에서 인용된다.
G-단백질 커플링된 수용체는 포유동물, 특히 사람의 다수의 생화학적 및 병리생화학적 과정에서 중요한 역활을 하는 세포막-관련 수용체의 수퍼패밀리를 대표한다. 모든 GPCRs는 3개의 세포내 및 3개의 세포외 루프와 함께 연결되고 세포외 아미노 말단 및 세포내 카복시 말단을 갖는 7개의 소수성 막전이 알파-헬리칼 도메인로 구성된다. 하나 이상의 헤테로트리머릭 G 단백질은 세포 신호 전달에 관여한다. 다양한 생리학적 자극, 예를 들면, 광민감성, 맛 및 냄새 뿐만 아니라 기초 과정, 예를 들면, 대사작용, 재생 및 발달이 이들에 의해 매개되고 조절된다. GPCRs는 외인성 및 내인성 리간드에 대해 존재한다. 펩타이드 호르몬, 생물 활동에 의한 아민, 아미노산, 뉴클레오티드, 지질, Ca2+ 뿐만 아니라 광자는 특히 리간드로서 확인되었고, 하나의 리간드는 상이한 수용체를 활성화시킨다.
최근 조사에 따르면, 367 서열이 내인성 리간드와 함께 G-단백질 커플링된 수용체(GPCRs)에 대한 사람 유전자에서 확인되었다[참조: D. K. Vassilatis et al., PNAS 100(8), 4903-4908(2003)]. 클래스 A에 284개가 속하고, 클래스 B에 50개가 속하고, 클래스 C에 17개가 속하며, 클래스 F/S에 11개가 속하다. 클래스 A에 속한 예는 봄베신, 도파민 및 LHRH 수용체이고, 클래스 B는 VIP 및 칼시토닌 수용체이다. 다수의 GPCRs에 대한 천연 리간드는 아직 발견되지 않았다.
이들의 기능 때문에, GPCRs는 다수의 병리학적 질환의 치료 및 예방을 위한 약제를 위한 표적으로 적합하다. 활성 성분을 위한 공지된 최근 표적의 약 50%가 GPCRs임을 고려한다[참조: Y. Fang et al., DDT 8(16), 755-761(2003)]. 따라서, GPCRs는 병리학적 과정, 예를 들면, 통증(오피오이드 수용체), 천식(132-아드레노셉터), 편두통(세로토닌 5-HT1 B/1D 수용체), 암(LHRH 수용체), 심혈관 장애(안지오텐신 수용체), 대사 장애(GHS 수용체) 또는 우울증(세로토닌 5-HT1a 수용체)에서 중요한 역할을 한다[참조: K. L. Pierce et al., Nat Rev. Mol. Cell Biol. 3, 639-650(2002)].
GPCRs에 대한 일반적인 정보는 사이트[참조: http://www.gpcr.org]에서 찾을 수 있다.
본 발명은 일반적으로 GPCRs에 대한 향상된 특성을 갖는 신규한 리간드를 설명하고, 본 발명이 제공하는 화합물은 특히 LHRH 수용체의 길항제로서 작용한다.
당해 수용체의 천연 리간드인 펩타이드 호르몬 LHRH는 시상하부의 세포에서 합성되고, 시상하부 신경세포로부터 에멘티아(ementia) 중앙의 모세 망상조직으로 박동성으로 방출된다. 뇌하수체의 전엽에서, LHRH는 고나도프로핀 세포의 LHRH 수용체와 결합하고, 특정한 삼중합 G-단백질을 자극하고, 이는 분지된 신호전달 캐스케이드를 초기화한다. 첫번째 사건은 포스포리파아제 C1, A2 및/또는 D의 활성이다. 이는 제2 메신저 디아실글리세롤 및 IP3의 증가된 제공, 세포내 풀로부터의 Ca2+ 고정화 및 다양한 하부 단백질 키나제의 활성을 야기한다. 최종적으로, 고나도프로핀 FSH 및 LH의 생산의 자극 및 일시적으로 정의된 박동성 방출이 존재한다. 2개의 호르몬은 순환을 거쳐 표적 기관인 고환 및 난소로 각각 이동한다. 그곳에서 이들은 적절한 성 호르몬의 생산 및 방출을 자극한다. 반대 관점에서, 이는 생성된 성 호르몬의 농도가 LH 및 FSH의 방출을 조절하는 복잡한 피드백 기작이 존재한다.
수컷 개체에서, LH는 라이디히(Leydig) 세포의 막 수용체와 결합하고, 테스 토스테론 생합성을 자극한다. FSH는 세르톨리(Sertoli) 세포 상에서 특이적인 수용체를 통해 작용하고, 정자의 생산을 보조한다. 암컷 개체에서, LH는 테카(theca) 세포의 LH 수용체에 결합하고, 안드로겐 합성 효소의 생성을 활성화한다. FSH는 이의 FSH 수용체를 통해 특정한 여포 단계의 과립층 세포의 증식을 자극한다. 생성된 안드로겐은 인접한 과립층 세포에서 에스트로겐, 에스트론 및 에스트라디올로 전환된다.
양성 또는 악성 조직 증식을 특징으로 하는 다수의 장애는 성 호르몬, 예를 들면, 테스토스테론 또는 에스트라디올에 의한 자극에 의존한다. 당해 타입의 전형적인 장애는 남성의 전립선암 및 양성 전립전 비대증(BPH) 및 여성의 자궁내막증, 자궁 섬유종 또는 자궁 근종, 사춘기 조숙, 다모증 및 다낭성 난소 증후군 및 유방암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 난소암이다. 1971년에 발견된 바에 의하면[참조: Schally et al., Science 173, 1036-1038(1971)], 천연 LHRH의 3000개 이상의 합성 동족체가 합성되고 시험되었다. 펩타이드 효능제, 예를 들면, 트립토렐린(triptorelin) 및 류프롤리드(leuprolide)는 수년 동안 부인과 장애 및 암의 치료에서 성공적으로 자리매김하였다. 그러나, 당해 효능제의 단점은 이들이 사용 초기 단계에서 LHRH 수용체를 자극하기 때문에 성 호르몬 수치에서 초기 증가를 통한 부작용을 야기한다는 것이다. 이러한 과잉자극이 LHRH 수용체의 하향조절을 야기한 후, 초효능제는 이의 효과를 나타낼 수 있다. 이는 성 호르몬 수치에서 완전한 감소를 야기하고, 따라서 모든 신호 및 증상에서 약리학적 거세를 야기한다. 이러한 단점은 투여량을 통한 성 호르몬의 수치의 표적화된 조절의 불가능성 과 관련이 있다. 따라서, 성 호르몬 수치를 거세 수준까지 완전히 감소시킴이 필요하지 않은 질환, 예를 들면, 양성 조직 증식증의 효능제에 의한 치료는 환자에게 최선이지 않다.
이는 펩타이드 LHRH 수용체 길항제의 발달을 야기하고, 여기서, 예를 들면, 세트로렐릭스[세트로타이드(Cetrotide®)]는 여성의 불임 치료의 맥락에서 조절된 난소 자극을 위해 성공적으로 도입되었다. 당해 길항제는 LHRH 수용체를 즉시 억제하고, 투여량 의존적이며, 따라서 테스토스테론 또는 에스트라디올 및 프로게스테론의 혈장 수치에서 즉시적인 감소를 야기한다. 그러나, 펩타이드 길항제는 효능제보다 덜 강력하기 때문에 더 많은 투여량을 제공하여야 한다.
임상 적용에 대한 리뷰 및 LHRH 효능제 및 길항제의 효능은 문헌[참조: R. P. Millar et al., British Med. Bull. 56, 761-772(2000) and R. E. Felberbaum et al., Mol. Cell. Endocrinology 166, 9-14(2000) and F. Haviv et al., Integration of Pharmaceutical Discovery and Development: Case Studies, 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press, New York(1998)]을 참조한다. 양성 및 악성 신생물 질환의 치료 이외에, 추가의 가능한 적용은 시험관 내 수정의 맥락에서 조절된 난소 자극, 수정 조절(피임) 및 방사능요법 또는 화학요법의 원치않는 부작용으로부터의 보호, HIV 감염(AIDS) 및 신경성 또는 퇴행성신경 질환, 예를 들면, 알츠하이머병의 치료이다. 특정한 LHRH 수용체는 뇌하수체 세포 뿐만 아니라 다양한 종양, 예를 들면, 유방 및 난소의 종양에서도 발견된다. 이들 수용체는 종양에서 LHRH 수용체 길항제의 직접적인 항증식 효과를 매개한다.
펩타이드 LHRH 수용체 효능제 및 길항제는 대부분 생체이용률이 경구 투여에 부적당한 데카펩타이드이다. 이들은 전형적으로 주입용 용액 또는 데포 제형으로서, 피하 또는 근육내로 제공된다. 이러한 적용은 환자의 불편함과 관련되고 허락을 받아야 한다. 또한, 데카펩타이드의 합성은 복잡하고 비싸다.
따라서, 높은 활성 이외에 향상된 대사 안정성을 갖고 경구적으로 투여될 수 있는 비-펩타이드 LHRH 수용체 길항제를 찾는 것이 요구된다.
선행 기술
펩타이드 LHRH 수용체 효능제 및 길항제와 비교하여, 아직 어떠한 비-펩타이드 화합물도 임의의 가능한 징후에 대하여 임상적 사용에 대해서 입증되지 않았다. LHRH 수용체 효능제 및 길항제 분야에서 최근 발달 상태는 문헌[참조: Y.-F. Zhu et al., Expert Opin. Therap. Patents 14(2), 187-199(2004), Y.-F. Zhu et al., Ann. Rep. Med. Chem.(39), 99-110(2004), F.C. Tucci et al., Curr. Opin. Drug Discovery & Development 7(6), 832-847(2004), R.E. Ammer, Cur. Med. Chem. 11, 301 7-3028(2004) and M. V. Chengalvala et al., Curr. Med. Chem.-Anti-Cancer Agents, 3, 399-410(2003)]에 기재되어 있다. 앞 문헌은 저분자량의 LHRH 수용체 길항제의 합성 및 사용이 기재되어 있는 출원된 특허 명세서의 비교 목록을 함유하고 있다.
비-펩타이드 LHRH 수용체 길항제의 첫번째 예는 문헌[참조: N. Cho et al., J. Med. Chem. 41, 4190-4195(1998)]에 기재되어 있는 4-옥소티에노[2,3-b]피리딘 구조이다. 당해 화합물, 예를 들면, T-98475가 높은 수용체 친화력을 갖고 있음에도 불구하고, 이들의 수중 용해도는 매우 낮고, 이의 생체이용률은 낮다. 이러한 주요 구조를 기반으로, 다수의 추가 발달이 수행되었고, 이의 예는 국제특허공보 제WO 95/28405호, 제WO 96124597호, 제WO 97/14697호 및 제WO 97/41126호에서 언급되었다. 경구적으로 사용가능한 LHRH 수용체 길항제인 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 합성은 문헌[참조: S. Sasaki et al., J. Med. Chem. 46, 113-124(2003)]에 기재되어 있다.
신규한 1-아릴메틸-5-아릴-6-메틸우라실은 문헌[참조: Z. Guo et al., J. Med. Chem. 47, 1259-1271(2004)]에 기재되어 있다. 강력한 비-펩타이드 LHRH 수용체 길항제로서의 N-[(헤테로)아릴메틸]벤젠-설폰아미드의 제조가 제WO 03/078398호에 기재되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/11732호에는 삼환식 피롤리딘이 LHRH 수용체 길항제로서 기재되어 있다. LHRH 수용체 길항제로서 치환된 피리딘-4-온이 제WO 03/13528호에 기재되어 있고, 치환된 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온이 제WO 03/11839호에 기재되어 있다
LHRH 수용체 길항제 활성을 갖는 에리트로마이신 A 유도체의 합성 및 생물학적 활성이 문헌[참조: J. T. Randolph et al., J. Med. Chem. 47(5), 1085-1097(2004)]에 기재되어 있다. 선택된 유도체는 거세된 랫트 모델에서 LH 수치에서 경구 활성을 나타낸다.
비-펩타이드 LHRH 길항제로서 퀴놀린 유도체가, 예를 들면, 제WO 97/14682호에 기재되어 있다. LHRH 수용체 길항제로서 치환된 2-아릴인돌이 특히 제WO 97/21435호, 제WO 97/21703호, 제WO 98/55116호, 제WO 98/55470호, 제WO 98/55479호, 제WO 99/21553호, 제WO 00/04013호에 기재되어 있다. 동일하게 치환된 아자-2-아릴인돌이 특히 제WO 99/51231호, 제WO 99/51596호, 제WO 00/53178호 및 제WO 00/53602호에 LHRH 수용체 길항제로서 기재되어 있다. 이들 화합물의 융리한 생물학적 또는 생물리학적 데이타가 기재되어 있지 않다.
유럽 특허 제EP 0 679 642 B1호에는 융합된 헤테로환식 화합물이 LHRH 수용체 길항제로서 기재되어 있다. 그러나, 기본 테트라하이드로카바졸 구조는 본원의 주제가 아니다.
1,2,3,4-테트라하이드로카바졸카복실산이 프로스타글란딘 길항제로서 유럽 특허 제EP 0 239 306 B1호에 기재되어 있다. LHRH 수용체 길항제 효과는 기재되어 있지도 명확하지도 않다. 미국 특허 제3,970,757호에는 테트라하이드로카바졸 유도체이 위 항-분비제로서 기재되어 있다. 그러나, 당해 타입 구조의 LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다. 제EP 603 432 B1호 및 제US 5,708,187호에는 5-HT1 효능제로서 테트라하이드로카바졸 유도체가 특히 편두두통의 치료용으로 기재되어 있다. 그러나, LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다. 제WO 2005/033099 A2호에는 테트라하이드로카바졸 유도체가 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제로서 기재되어 있다. 그러나, LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다. LHRH 수용체 길항제 효과에 대한 언급디 없으며, 공지된 구조는 본 발명의 화합물과 상이하다. 문헌[참조: D. J. Davies et al., J. Med. Chem. 41, 451-467(1998)]에는 멜라토닌 효능제 또는 길항제 효과 를 갖는 테트라하이드로카바졸 유도체가 기재되어 있다. 그러나, LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다. 테트라하이드로카바졸 유도체가 문헌[참조: S.J. Shuttleworth et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 3037-3042(2004)]에 뉴로메틴 B 수용체의 부분적인 효능제로서 기재되어 있다. 그러나, LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다. 문헌[참조: R. MiIlet et al., Letters in Peptide Science 6, 221-233(1999)]에는 테트라하이드로카바졸 유도체가 NK1/NK2 리간드로서 기재되어 있다. 공지된 구조는 본 발명의 화합물과 상이하다. 또한, LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다. 3-아미노-3'-카복시테트라하이드로카바졸의 고체 상 합성이 문헌[참조: Koppitz et al., THE 46(6), 911-914(2005)]에 기재되어 있다. LHRH 수용체 길항제 효과가 기재되어 있지도 명백하지도 않다.
우수한 수용체 결합력을 갖는 펩티도미메틱 LHRH 수용체 길항제로서 테트라하이드로카바졸 유도체가, 예를 들면, 제WO 03/051831(DE 101 64 564 A1)호에 기재되어 있다. 그러나, 당해 화합물의 물리화학적 및 대사적 특성은 경구 투여형의 최적의 방법으로는 적합하지 않다.
다수의 문헌은 뉴로키닌 길항제의 발달 상태의 개관을 제공한다. 문헌[참조: G. Giardina et al., IDrugs 6(8), 758-772(2003)]은 최근 특허 문헌의 개관을 제공한다. 문헌[참조: V. Leroy et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9(4), 735-746(2000) and C. Swain et al., Annual Repoffs in Medicinal Chemistry 34, 51-60(1999)]에는 뉴로키닌 수용체 길항제에 관한 발달 상태가 기재 되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: R.M. Navari et al., Cancer Investigation 22(4) 569-576(2004)]에는 화학요법 유도된 구토를 조절하기 위해 사용한 NK1 수용체 길항제의 임상 연구의 결과가 기재되어 있다. 문헌[참조: R.G. Hill et al., 523-530(2003)]에는 강력한 항알레르기제로서 뉴로키닌 수용체 길항제가 기재되어 있고, 문헌[참조; A. von Sprecher et al., IDrugs 1(1), 73-91(1998)]에는 염증 및 류마티즘 관절염의 치료를 위한 강력한 활성 성분으로서 뉴로키닌 수용체 길항제가 기재되어 있다. 문헌[참조: R. MiIlet et al., Letters in Peptide Science 6, 221-233(1999)]에는 테트라하이드로카바졸 유도체가 NK1/NK2 리간드로서 기재되어 있다. 공지된 구조는 본 발명의 화합물과 상이하다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 향상된 경구 생체이용률 및 향상된 대사 안저성을 갖고 포유동물, 특히 사람의 GPCRs 매개된 병리학적 질환의 치료에 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 바람직하게는 신규한 화합물은 LHRH 수용체의 길항적 억제를 통한 생물학적 작용을 나타내는 것이 의도된다. 신규한 화합물은 경구 제형에서 사용에 적합하고 투여량-의존적인 투여량으로 목적하는 효과를 달성하기에 적합함이 의도된다. 이를 위하여, 포유동물 또는 인간에서 약제에서 약리학적 활성 성분으로서 신규한 화합물을 사용할 수 있음이 요구된다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 신규하고 향상된 테트라하이드로카바졸 유도체를 제공함으로써 놀라운 방식으로 달성된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 양태는 화학식 I의 신규한 테트라하이드로카바졸 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007003472186-PCT00001
위의 화학식 I에서,
X1은 S 또는 O이고,
X2 및 X3은 서로 독립적으로 O이거나 중복되어 H2에 연결되고,
R1 및 R2는 -H, 아릴, 알킬 및 아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및/또는 아릴 그룹은 -Hal, -CN 및 -O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 특히 R1 및 R2는 각각 수소 원자이고,
R3은 -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -0-CO-R13, -O-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO2-OR12, -SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -0-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고,
R4, R5, R6 및 R7은 H, -Hal, -CN, -CONH2, -COOH, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -NO2 및 알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R9는 수소 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼, 바람직하게는 수소 원자이고,
R10은 수소 원자, 또는 라디칼 -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO2-R11 또는 -SO2-NHR11이고,
R11은 -Hal, -CN, -알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-알킬 및 -O-(CH2CH2-0)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고,
R8은 -C1-C6-알킬-아릴 또는 -C1-C6-알킬-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -O-(CH2CH2-O)n-CH3, -0-CO-R12, -O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -O-PO(NR12R12')2, -0-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' 및 -0-CS-NR12R12'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이 하, 즉, 하나 이상, 2개 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 하나의 치환체로 치환되거나,
(i) X1이 S이거나,
(ii) R10이 H가 아니고, R11이 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 Hal, -CN, -알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는 경우, R8은 또한 R3에 지시된 의미를 갖고,
R12 및 Rl2'는 서로 독립적으로 H 또는 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 라디칼, 바람직하게는 수소이고,
R13은 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나 그룹 -(CH2CH2-O)n-CH3이고,
n은 정수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6이다.
화학식 I의 화합물의 설명에 사용된 용어는 명세서 및 청구항에서 달리 기재되지 않는 경우 하기 의미를 갖는다.
용어 "치환된"은 상응하는 라디칼 또는 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 다수의 치환체를 갖고, 다양한 치환체가 특정화될 수 있는 경우, 치환체는 서로 독립적으로 선택되고 동일하지 않아도 된다. 용어 "치환되지 않은"은 상응하는 그룹이 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 상응하는 그룹이 치환되지 않거나 하나 이상의 차환체로 치환됨을 의미한다. 용어 "3개 이하의 치환체로 치환된"은 상응하는 라디칼 또는 그룹이 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환됨을 의미한다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐 치환체"(Hal-)는 하나의 또는, 경우에 따라, 다수의 플루오르(F, 플루오로), 브롬(Br, 브로모), 염소(Cl, 클로로) 또는 요오드(I, 요오도) 원자를 의미한다. 용어 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"은 각각 2, 3 또는 4개의 치환체를 의미하고, 각 치환체는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. "할로겐"은 바람직하게는 플루오르 또는 염소 원자이다.
용어 "알킬"은 본 발명의 목적을 위해 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C1-C12의 탄소 원자를 갖는 비환식 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄화수소를 포함한다. 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 8개, 특히 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3급-펜틸, 2- 또는 3-메틸-5 펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-언데실, n-도데실, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 옥타디에닐이다. 용어 "알킬"은 이와 같이 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 그룹 사이클로(C3-C8)알킬로부터 선택된다. 적합한 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로옥타디에닐 등이다. 또한, 용어 "알킬"은 사이클로알킬알킬 그룹, 바람직하게는 사이클로(C3-C8)알킬-(C1-C4)알킬 라디칼을 포함한다. 이의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸 및 사이클로헥세닐에틸이다. 따라서, 용어 C1-C4-알킬은 하나 이상의 그룹 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, 사이클로프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필-15 메틸 및 부테닐을 포함한다. 특히 바람직한 C1-C4-알킬은 이소프로필, 2급-부틸 및 사이클로프로필메틸이다.
이러한 알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 또는 하나 이상이 알킬의 목적되고 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 알킬 라디칼의 경우, 플루오르 및/또는 염소 원자로 치환되는 것이 바람직하다. 당해 라디칼의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이다.
"아릴"은 3 내지 14개, 바람직하게는 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 추가의 포화되거나 (부분적으로) 불포화되거나 방향족인 환 시스템과 융합될 수 있는 방향족 탄화수소 시스템이다. "아릴"의 예는 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐 뿐만 아니라 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 본 발명의 목적을 위해 특히 페닐이 바람직하다. 당해 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 또는 하나 이상이 아릴의 목적되고 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의, 경우에 따라, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 환을 포함하고, 헤테로원자는 동일하거나 상이한 5, 6 또는 7원의 환식 방향족 라디칼을 의미한다. N 원자의 수는 바람직하게는 O 내지 3이고, 바람직한 산소 및 황 원자의 수는 0 또는 1이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로사이클이 이환식 또는 다환식 시스템의 부분인 시스템을 포함하고, 이는 헤테로아릴 라디칼의 임의의 목적되고 가능한 환 멤버를 통해 발생하는 화학식 I의 화합물에 대한 헤테로아릴 라디칼의 연결에 대해 가능할 수 있다. "헤테로아릴"의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다. 당해 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 또는 하나 이상이 헤테로아릴의 목적되고 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-C8-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 결합하고, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹는 상기 기재된 의미를 갖는 라디칼을 의미한다. 바람직한 "아릴알킬" 그룹은 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이다.
"환 시스템"은 오직 탄소 원자일 수 있는 3 내지 14개, 바람직하게는 5 또는 6 내지 14개의 환 원자를 갖는 일환식 또는 다환식 시스템을 의미한다. 그러나, 환 시스템은 또한 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 환을 포함할 수 있다. 환 시스템은 포화되거나, 일포화 또는 다포화되거나 전체적으 로 또는 부분적으로 방향족이고, 환 시스템이 2개 이상의 환으로 이루어진 경우 환은 융합되거나 스피로 또는 다른 방향으로 연결될 수 있다.
화학식 I과 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖기 때문에 이의 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 또는 이들 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 입체이성체의 임의의 목적하는 혼합비를 가질 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 -NH-CX3- 및 -CX2-NH-로 치환된 탄소 원자가 R 배열인 화합물, 즉, 하기 화학식 I-a의 화합물이다.
화학식 I-a
Figure 112007003472186-PCT00002
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 -NH-CX3- 및 -CX2-NH-로 치환된 탄소 원자가 R 배열이고, -CX3-NH-, -R8 및 -NR9R10로 치환된 탄소 원자가 S 배열이고, -NH-CX2-, -R3 및 -CX1-NR1R2로 치환된 탄소 원자가 S 배열인 화합물, 즉, 이들 입체 중심에서 상응하는 아미노산의 자연적으로 발생하는 S 배열을 갖는 화합물이다. 당해 화합물은 하기 화학식 I-b의 화합물이다.
화학식 I-b
Figure 112007003472186-PCT00003
경우에 따라, 본 발명의 화합물을 토오토머의 형태일 수 있다.
따라서, 예를 들면, 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 광학적으로 순수한 이성체, 즉, 에난티오머 또는 디아스테레오머로 분획화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 빌딩 블록(아미노산)의 분리는 키랄 또는 비키랄 상에서의 컬럼 분리 또는 임의로 광학적으로 활성인 용매로부터의 재결정화에 의하거나 광학적으로 활성인 시약, 예를 들면, 광학적으로 활성인 알코올을 사용하거나 라디칼의 순차적인 제거를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 충분하게 염기성인 그룹, 예를 들면, 2차 또는 3차 아민을 갖는 경우, 무기 및 유기 산에 의해 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔산, 탄산, 포름산, 아세트산, 설포아세트산, 트리플루오르아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라셈산, 말산, 에본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 타우로콜산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 형성된다. 형성된 염은, 특히, 하이드 로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 설포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레에이트, 에보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량은 1의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 충분하게 산성인 그룹, 예를 들면, 카복시, 설폰산, 인산 또는 페놀산 그룹을 갖는 경우, 무기 및 유기 염기에 의해 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘이고, 적합한 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 라이신이다. 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량은 1의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 이의 용매화물의 형태, 특히, 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 생성된 수화물일 수 있다. 또한, 1, 2, 3개 또는 임의의 수의 용매화물 또는 물 분자를 본 발명의 화합물과 배합하여 용매화물 또는 수화물을 수득할 수 있다.
화학적 성분은 다형체 형태 또는 개질된 상이한 순서 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형체 성분의 다양한 개질은 매우 상이한 물리적 성질을 가질 수 있다. 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 다양한 다형 체 형태로 존재할 수 있고, 특정한 개질이 준안정 상태일 수 있다. 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 모든 이러한 다형체 형태는 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
마찬가지로, 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 임의의 목적되는 전구약물 형태, 예를 들면, 에스테르, 카보네이트 또는 포스페이트일 수 있고, 이 경우 실질적인 생물학적 활성 형태는 오직 대사작용을 통해 방출된다.
화학적 성분은, 경우에 따라, 보다 명백한 형태로 일부 상황에서 목적하는 생물학적 효과를 야기할 수 있는 대사물질로 신체에서 전환될 수 있음이 알려져 있다.
예를 들면, 문헌[참조: Casarett & Doull's "Toxicology, the Basic Science of Poisons", Chapter 6: Biotransformation of Xenobiotics, C.D. Klaassen Ed., McGraw-Hill 2001; D.M. Clayton, Biochem. Soc. Trans., 1978, 6(1), 94-96]에 기재된 바와 같은 티오아미드(X1=S)는 티오아미드 S-옥사이드로 물질대사될 수 있음이 알려져 있다. 이들 성분은 또한 과산화수소(H2O2)로 산화되어 상응하는 티오아미드로부터 합성되어 수득될 수 있다[참조: J.R. Cashman et al., J. Org. Chem., 1982, 47(24), 4645-4650]. 따라서, 화합물(68)은, 예를 들면, (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드 S-옥사이드로 산화되고, 화합물(76)은 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H- 카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드 S-옥사이드로 산화된다.
특히 X1이 -S+-O-인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 상응하는 대사물질은 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
이러한 관점에서 본 발명의 목적을 위하여 용어 "수용체 리간드" 또는 "리간드"는 수용체(본 발명에서 수용체는 GPCR 수용체, 바람직하게는 LHRH 수용체이다)에 임의의 방식으로 결합하고, 활성, 억제 및/또는 당해 수용체에 가능한 모든 효과를 포함하는 모든 화합물을 의미한다. 용어 "리간드"는 따라서 효능제, 길항제, 부분적인 효능제/길항제 및 효능제, 길항제 또는 부분적인 효능제/길항제의 효과와 유사한 수용체에서의 효과를 야기하는 기타 리간드를 포함한다. 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 바람직하게는 LHRH 수용체(GnRH 수용체)의 길항제이다.
본 발명이 목적을 위하여,
X1이 S 원자 또는 S+-O-, 바람직하게는 S 원자이고,
R8이 -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -0-CO-R13, -O-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO2-OR12, -SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -O-PO(NR12R12')2, -0-CO-O-R13, -0-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테 로아릴알킬 라디칼이고, 여기서 R12, R12' 및 R13은 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 바람직하다.
본 발명이 목적을 위하여,
R10이 라디칼 -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO2-R11 또는 -SO2NHR11이고,
R11이 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 Hal, -CN, -알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
8이 -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -0-CO-R13, -O-SO2-OR12, -SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12)2, -O-CO-O-R13, -0-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, 여기서 Rl2, R12' 및 R13은 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명이 목적을 위하여,
R8이 -C1-C6-알킬-아릴 또는 -C1-C6-알킬-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -O-(CH2CH2-0)n-CH3, -O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3, -0-SO2-OR12, -O-SO2- R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -O-PO(NR12R12')2, -0-CO-OR13, -0-CO-NR12R12' 및 -0-CO-NR12R12'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 여기서 R12, R12' 및 R13은 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명의 바람직한 변형에서, 하나 이상의, 바람직하게는 2개의 라디칼 R4, R5, R6 및 R7, 바람직하게는 R5 및 R7은 수소 원자가 아니다. 라디칼 R5 및 R7은 특히 -H, -Hal, -CN, -CF3, -O-알킬 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 -H, -Hal 또는 -CF3이다. R4 및 R6이 각각 수소 원자이고, R5가 -H 또는 -Hal이고, R7이 R5와 독립적으로 -Hal 또는 -CF3인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적을 위하여, X2 및 X3이 각각 O인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명의 바람직한 변형에서, R3은 C1-C6-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼이다.
본 발명의 목적을 위하여, R1, R2, R9, R12 및 R12'가, 존재하는 경우, 각각 수소 원자인 본 발명의 화합물이 바람직하다.
R13이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼 또는 그룹 -(CH2CH2-O)n-CH3인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 추가로 바람직하다.
R10이 -CO-R11, -CO-OR11 또는 R11이고, R11이 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 바람직하다.
R11이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -Hal, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명의 목적을 위하여,
X1이 O, S 또는 S+-O-이고,
X2 및 X3이 각각 O이고,
R1 및 R2가 각각 수소 원자이고,
R3이 C1-C6-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼이고,
R4 및 R6이 각각 수소 원자이고,
R5가 수소 원자 또는 Hal이고,
R7이 Hal 또는 -CF3이고,
R9가 수소 원자이고,
R10이 라디칼 -CO-R11 또는 -CO-OR11 또는 라디칼 R11이고,
R11이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -Hal, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
R8이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -O-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3 및 -O-PO(OR12)(0R12') 및 -O-CO-OR13로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나,
(i) X1이 S이거나,
(ii) Rl1이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 상기 언급된 치환체, 즉, -Hal, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 치환되는 경우,
R8이 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼 또는 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 라디칼은 -H, -O-R13 및 -NR12R12'로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고,
Rl2, R12'는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬, 벤질 또는 페닐에틸 라디 칼, 바람직하게는 H이고,
R13이 C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택되거나, 그룹 -(CH2CH2-O)n-CH3이고, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸 라디칼이고,
n이 정수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 특히 바람직하다.
라디칼 X1이 황 원자인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 추가로 바람직하다.
특히, 하기 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 특히 바람직하다:
X1이 S 또는 S+-O-, 바람직하게는 S이고, R3 및 R8이 각각 C1-C4-알킬 라디칼이고, R4 및 R6이 각각 수소 원자이고, R5 및 R7이 각각 Hal이거나, R5가 수소 원자이고, R7은 그룹 -CF3이고, R10이 라디칼 -CO-R11이고, R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -Hal, -OCF3 및 -OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
X1이 O이고, R3이 C1-C4-알킬 라디칼이고, R4 및 R6이 각각 수소 원자이고, R5 및 R7이 각각 Hal이거나, R5가 수소 원자이고, R7이 그룹 -CF3이고, R10이 라디칼 -CO-R11 또는 -CO-OR11 또는 라디칼 R11이고, R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 1 또는 2개의 Hal 원자로 치환되고, R8이 C1-C4-알킬, 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 임의로 -OH로 치환되는 화합 물.
X1이 S 또는 S+-O-, 바람직하게는 S이고, R3은 C1-C4-알킬 라디칼이고, R4 및 R6이 각각 수소 원자이고, R5 및 R7이 각각 Hal이고, R10이 라디칼 -CO-OR11이고, R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 경우에 따라 1 또는 2개의 Hal 원자로 치환되고, R8이 C1-C4-알킬, 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 임의로 -OH로 치환되는 화합물.
X1이 S 또는 S+-O-, 바람직하게는 O 또는 S이고, R3이 C1-C4-알킬 라디칼이고, R4 및 R6이 각각 수소 원자이고, R5 및 R7이 각각 Hal이거나, R5가 수소 원자이고, R7이 그룹 -CF3이고, R10이 라디칼 -CO-R11 또는 -CO-OR11이고, R11이 벤질 또는 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 경우에 따라서 1 또는 2개의 Hal 원자로 치환되고, R8이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -O-PO(OH)2 라디칼로 임의로 치환되는 화합물.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸프로필}카바메이트(1),
4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트( 2),
4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(3),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1-H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-부틸)아미드(4),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-부틸)아미드(5),
2-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(6),
벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(7),
벤질 4-{(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸-카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]프로필}-페닐카보네이트(8),
벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-(4-포스포노옥시페닐)에틸]-카바메이트(9),
벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모 일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]카바메이트(10),
벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]-카바메이트(11),
벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]카바메이트(12),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드(13),
(R)-6,8-디클로로-3-[(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-4-(4-하이드록시페닐)부티릴-아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일-부틸)아미드(14),
모노(4-{(S)-3-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-프로필}페닐 포스페이트(15),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-프로필)아미드(16),
(S)-5-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-5-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]펜틸암모늄 트리플루오로아세테이트(17),
(S)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(2-하이드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(18),
벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐l에틸}카바메이트(19),
(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)-페닐]프로피오닐아미노}-3-메틸펜타노일아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(20),
(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)-페닐]아세틸아미노}-3-메틸펜타노일아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(21),
(R)-6,8-디클로로-3-[(S)-2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-하이드록시페닐)-부티릴아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(22),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노3-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메 틸부틸)아미드(23),
벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐]프로필}카바메이트(24),
벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(25),
3-메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(26),
2,6-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(27),
3,5-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(28),
3,5-디클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(29),
3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(3 0),
2-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(31),
3-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(32),
3,5-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(33),
3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(34),
2-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일)-2-메틸부틸}카바메이트(35),
3-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(37),
2-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디 클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(38),
2-(2-플루오로페닐)에틸 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(40),
3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}-카바메이트(41),
3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸)-카바메이트(42),
2-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(43),
3-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(45),
3-메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(47),
4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(48),
2-메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(49),
2,3-디메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(50),
2-메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(51),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(52),
2-트리플루오로메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(53),
3-트리플루오로메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카 바메이트(54),
3-트리플루오로메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(55),
2-트리플루오로메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(56),
4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(57),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(58),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(59),
4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}-카바메이트(60),
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일 아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(61),
(R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,A,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(62),
(R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(63),
((S)-1-카바모일-2-4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(64),
(R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(65),
(R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드(66),
(R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드(67),
(R)-8-클로로-6-플루오로-3{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드(68),
(R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(69),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(70),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(71),
(R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(72),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노l-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(73),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모 일-2-메틸부틸)아미드(74),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(75),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노}-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드(76) 및
(R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(77)이다.
상기 화합물 4, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 30, 31, 34, 37, 45, 48, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 및 76이 또한 매우 특히 바람직하다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 및 Ib의 본 발명의 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체는 GPCR 리간드이다. 따라서, 상기 언급된 본 발명의 화합물은 GPCR에 의해 매개되는 병리학적 상태 및 당해 수용체의 조절에 영향을 받을 수 있기 때문에 치료될 수 있는 병리학적 상태의 치료 및 예상에 적합한다. 본 발명의 화합물은 특히 LHRH 수용체 또는 뉴로키닌 패밀리의 수용체, 특히 NK1 및/또는 NK2 수용체를 억제하는데, 즉, 길항제로서 사용될 수 있고, 따라서, 예를 들면, 양성 및 악성 신생물 질환의 치료, 예를 들면, 구토유발성 화학요법의 결과로서의 멀미 및 구토의 치료 및 예방, 통증, 염증 및 류마티즘성 및 관절염성 병리학적 질환의 치료, 수컷의 생식력 조절, 호르몬 치료, 호르몬 대체 요법 및 암컷의 수정능력부족 또는 불임의 치료 및/또는 조절에 적합하다.
수컷 생식력 조절에서, 본 발명의 화합물은 정자발생을 감소시킨다. 안드로겐, 예를 들면, 테스토스테론 또는 테스토스테론 에스테르와 같은 테스토스테론 유도체와 배합한 투여가 바람직하다. 테스토스테론 유도체는 이러한 경우, 예를 들면, 근육내 데포(depot) 주사와 같은 주사로 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 또한 호르몬 요법, 예를 들면, 양성 호르몬-의존 장애, 예를 들면, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 자궁 근종(자궁 평활근종), 자궁내막증식증, 월경통 및 이상 자궁 출혈(월경과다, 부정자궁출혈)치료를 위해 필요한 경우 다른 호르몬, 예를 들면, 에스트로겐 및/또는 프로게스틴과 배합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 LHRH 수용체 길항제와 랄록시펜과 같은 조직-선택적 부분적 에스트로겐 효능제와의 배합이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 호르몬 대체 요법에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은, 예를 들면, 조절된 배란 유도("COS = 조절된 난소 자극")를 위하여 내인성 호르몬 주기를 바꿈으로써 암컷의 생식력을 조절하고, 보조 재생산 기술, 예를 들면, 시험관 내 수정("IVF")의 범위 내에서 불임증 치료에서 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 신규한 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 또한 여성 피임에 적합하다. 따라서, 본 발명의 LHRH 수용체 길항제는 바람직하게는 매우 소량의 에 스트로겐 용량의 에스트로겐과 함께 1 내지 15일 주기로 투여될 수 있다. 섭취 16 내지 21일 주기에서, 프로게스타겐을 에스트로겐/LHRH 수용체 길항제 배합물에 첨가한다. 본 발명의 LHRH 수용체 길항제는 주기에 걸쳐 연속적으로 투여될 수 있다. 이러한 방법으로, 호르몬 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 비생리학적 호르몬 수준의 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 다낭성난소증후군 및 안드로겐-의존성 질환, 예를 들면, 여드름, 지루 및 다모증으로 고생하는 여성에서 이로운 효과를 이룰 수 있다. 종래의 투여 방법과 비교하여 주기의 향상된 조절이 또한 기대된다.
추가의 징후로는 양성 전립선 비대증(BPH), 화학요법 동안의 생식선 보호, 영아 발육 질환, 예를 들면, 사춘기 치매, HIV 감염 또는 AIDS 및 신경성 질환 또는 퇴행성신경 질환, ARC(AIDS 관련 합병증), 카포시 육종, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌막으로부터 유래된 종양(제WO 99/01764호 참조), 치매 및 알츠하이머병이 있다.
마지막으로, 상기 정의된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 또한 내인성 성 스테로이드 호르몬을 억제함으로서, 폐경전 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암 및 자궁내막암 같은 호르몬-의존성 신생물 질환의 치료에 사용될 수 있고, 이외에 또한, 예를 들면, 구토유발성 화학요법으로 인한 멀미 및 구토의 치료 및 예방 또는 통증, 염증 및 류마티즘성 및 관절염성 병리학적 질환의 치료에 적합하다.
본 발명의 신규한 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 GPCR 리간드, 특히 LHRH 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 패밀리의 수용체의 길항제로서 포유동물, 특히 사람에의 투여 뿐만 아니라 가축, 생산 동물 및 야생 동물에서 수의학적 목적으로 상기 언급된 병리학적 질환의 치료를 위해 적합하다.
공지된 방법, 예를 들면, 경구 또는 비-경구, 특히 국소, 직장, 질내, 비내 투여 또는 주사에 의하거나 이식할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 신규한 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 투여될 수 있는 형태로 전환되고, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된다. 적합한 부형제 및 담체는 문헌[참조: Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4 (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), 918 ff; H.v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete", Pharm. Ind. 2, 1961, 72ff; Dr. H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete", Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971]에 기재되어 있다.
경구 투여는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 겔 캡슐제, 피복 정제, 과립제 또는 산제로서의 고체 형태 뿐만 아니라 마실 수 있는 용액제 형태로 이루어질 수 있다. 경구 투여에 있어서, 상기 정의된 신규한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 공지되고 통상적으로 사용되는 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 예를 들면, 아라비아 검, 활석, 전분, 당, 예를 들면, 만니톨, 메틸셀룰로즈, 락토즈, 젤라틴, 표면-활성제, 마그네슘 스테아레이트, 사이클로덱스트린, 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 분산제, 유화제, 윤활제, 방부제 및 향미제(예, 향유)와 배합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 미립자, 예를 들면, 나노입자 조성물내로 분산될 수 있다.
비-경구 투여는, 예를 들면, 멸균 수용액제 또는 오일 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제의 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의하거나, 이식물 방법에 의하거나, 연고, 크림 또는 좌제에 의해 이루어질 수 있다. 경우에 따라서, 연장된-방출형으로서의 투여가 또한 가능하다. 이식물은 불활성 물질, 예를 들면, 생체분해가능한 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들면, 실리콘 고무를 함유할 수 있다. 질내 투여는, 예를 들면, 질내 링(ring) 방법에 의해 가능하다. 자궁내 투여는, 예를 들면, 경막 또는 기타 적합한 자궁내 장치의 방법에 의해 가능하다. 또한, 특히 경피 투여 목적에 적합한 제형의 방법 및/또는, 예를 들면, 패치와 같은 적합한 방법에 의해 경피 투여가 제공된다.
이미 상기 설명한 바와 같이, 신규한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 다른 활성의 약제학적 성분들과 배합될 수 있다. 배합 요법 동안, 개별적인 활성 성분들은 동시에 또는 개별적으로, 특히 동일한 경로(예, 경구) 또는 개별적 경로(예, 경구 및 주사)에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단일 용량내에 동일하거나 상이한 양으로 존재하고 투여될 수 있다. 또한, 이들이 부형제로 간주되는 경우, 특정 용량 섭식으로 적용할 수 있다. 또한, 이러한 방법으로 다수의 신규한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물들이 배합될 수 있다.
용량은 징후의 특성, 질환의 중증도, 투여 방식, 치료될 대상의 연령, 성별, 체중 및 민감성에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 배합된 약제학적 조성물의 " 약리학적 유효량"은 당해 기술분야 숙련가가 결정할 수 있다. 단일 용량 또는 다수의 개별적 용량으로 투여될 수 있다.
적합한 단위 용량은 치료될 대상의 체중 kg당 0.001mg 내지 100mg의 활성 성분, 즉, 하나 이상의 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및, 경우에 따라, 추가의 활성 성분이다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 정의된 하나 이상의 신규한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 경우에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 상기 기재된 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직하고 특히 바람직한 약제학적 조성물은 상기 언급된 바람직하거나 특히 바람직한 신규한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물, 특히 상기 명칭으로 언급된 화합물(1 내지 77), 특히 이와 관련하여 특히 화합물(4, 7, 11,12, 13,14,15, 30, 31, 34, 37, 45, 48, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 및 76)을 하나 이상 포함하는 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 이외에, 이미 상기 상세히 언급된 활성 약제학적 성분들이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 정의된 화학식 I의 신규한 화합물 하나 이상은, 약리학적 유효량, 바람직하게는 단위 용량, 예를 들면, 상기 기재된 단위 용량으로, 특히 바람직하게는 경구 투여가 가능한 투여 형태로 존재한다.
본 발명은 추가의 양태에서 추가로 약제로서 용도를 위한 상기 정의된 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 제공한다. 이미 상기 설명한 바와 같이, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 GPCR 리간드, 특히 LHRH 수용체의 길항제로서 작용하고, 따라서 특히 약제로서의 용도에 적합하다. 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 상기 기재된 의학적 징후의 치료 또는 완화 또는 피임을 위하여 투여용으로 제공된다.
약제로서 사용하기에 적합한 상기 정의된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 바람직한 테트라하이드로카바졸 화합물은 상기 기재된 바람직하거나 특히 바람직한 화합물, 특히 상기 기재된 본 발명의 바람직한 화합물(1 내지 77) 및, 이미 포함되지 있지 않은 경우, 실시예에 기재된 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 치료제로서의 용도를 위한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 있어서, 상기 정의된 신규한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 있어서 이미 언급된 용도 및 투여를 위한 가능성과 관련하여 참조할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 또한 GPCR-매개된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 테트라하이드로카바졸 화합물 하나 이상의 용도를 제공하고, 여기서 GPCR 수용체는 바람직하게는 LHRH 수용체이며, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 LHRH 수용체 길항제로서 작용한다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 양성 및 악성 신생물 질환의 치료, 수컷 생식력 조절, 호르몬 요법, 호르몬 대체 요법, 생체 내 수정(IVF)의 맥락에서 조절된 난소 자극, 암컷의 수정능력부족의 조절 및 불임 및 암컷의 피임을 위한, LHRH 수용체 길항제로서 작용하는 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 하나 이상 또는 상응하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 당해 맥락에서 호르몬 요법은, 특히 자궁내막증, 자궁 평활근종, 자궁 섬유종 및 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료를 포함한다. 추가의 징후 및 본 발명의 최근 양태에 관련된 징후와 관련하여, 본 발명의 제1 양태, 즉, 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 설명을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 병리학적 질환의 치료 또는 치료법으로 적합할 뿐만 아니라 당해 병리학적 질환 또는 질환의 예방(prevention/prophylaxis) 및 완화(예를 들면, 증상의 억제)에 유용하다.
본 발명은 추가의 양태에서 양성 및 악성 신생물 질환의 치료 및 호르몬 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 당해 용도를 위해 본 발명의 바람직한 화합물 및 특히 바람직한 화합물은 상기 바람직하거나 특히 바람직하다고 기재된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다. 또한, 특히 바람직한 화합물은 상기 특정하게 기재된 화합물(1 내지 77)이다.
이와 같이, 본 발명은 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 하나 이상 또는 상응하는 약제학적 조성물의 용도를 특징으로 하는, GPCR-매개된 병리학적 질환의 치료를 위한 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직하거나 특히 바람직한 화합물과 관련된 상기 설명 및 본 발명의 화합물을 사용하여 제조된 약제학적 조성물에 의해 치료되거나 예방되거나 완화될 수 있는 특정한 병리학적 질환과 관련된 상기 설명은 또한 본 발명의 당해 양태에도 적용된다.
또한, 본 발명은 경우에 따라 추가의 활성 성분과 배합된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 하나 이상의 수컷의 생식력 조절 또는 암컷의 피임에 유효한 양을 대상체, 바람직하게는 포유동물, 특히 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는, 수컷의 생식력 조절 또는 암컷의 피임 방법을 제공한다. 상기 본 발명의 바람직하거나 특히 바람직한 화합물과 관련된 본 발명의 추가의 양태에 관한 상기 설명 및 투여량과 관련된 설명, 투여 등이 마찬가지로 당해 경우에 적용된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 GPCR-매개된 병리학적 질환의 치료방법에 관한 것이다. 당해 방법은 상기 정의된 본 발명의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 당해 치료가 필요한 포유동물, 특히 사람에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함한다. 본 발명의 신규한 화합물(I) 및 본 발명의 약제학적 조성물에 대해 이미 설명한 바와 같이, 당업자의 전문 지식으로 개별적인 경우의 특정한 필요에 따른 약제학적 유효량을 결정한다. 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 이미 상기에 설명한 바와 같이 하나 이상의 추가 활성 성분과 배합물로서 본 발명의 하나 이상의 화합물(I)의 투여가 제공된다. 바람직하거나 특히 바람직한 화합물 및 치료되거나 완화되거나 치료될 수 있는 특정한 병리학적 질환에 대한 본 발명의 상기 양태에서 제공된 설명이 당해 치료 방법에도 적용된다. 당해 양태에서 특히 바람직한 화합물은 또한 화합물(1 내지 77)이다.
또한, 본 발명은 경우에 따라 상기 기재된 추가의 활성 성분과 배합물로서 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 하나 이상의 약제학적 유효량을 당해 치료가 필요한 환자(포유동물, 특히 사람)에게 투여함을 포함하는, 환자의 GPCRs, 특히 LHRH 수용체 또는 뉴로키닌 패밀리의 수용체를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화 학식 I, Ia 및 Ib의 바람직하거나 특히 바람직한 화합물이 또한 본 발명의 기타 양태에서 설명된 바람직하거나 특히 바람직한 화합물, 특히 화합물(1 내지 77)과 동일하다. 바람직하게는 LHRH 수용체 길항제의 효과를 통해, 본 발명의 화합물의 투여함으로써 치료될 수 있는 병리학적 질환에 대한 상기 설명이 또한 본 발명의 치료방법에 적용된다.
상기 기재된 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은, 예를 들면, 하기 방식으로 제조할 수 있다.
먼저, 본 발명의 화합물을 기재된 테트라하이드로카바졸 중심 구조를 제조함으로써 합성할 수 있다.
Figure 112007003472186-PCT00004
여기서, 당해 임의로 보호된 테트라하이드로카바졸 구조는, 경우에 따라, 전구체로서 또는 보호된 형태로 이미 치환체 R4 내지 R7을 함유한다.
테트라하이드로카바졸 중심 구조는 자체 공지된 피셔(Fischer) 인돌 합성에 의해 수득될 수 있다. 이를 위해서, 경우에 따라서 보호 그룹이 제공된, 적절하게 치환된 사이클로헥사논 유도체는 각각의 경우에 바람직하고 또한 적절하게 치환되며 경우에 따라서 보호 그룹이 제공된 페닐하이드라진 유도체와 축합된다[참조: Britten & Lockwood, J. Chem. Soc. Perkin Trans / 1974, 1824 or Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240]. 사이클로헥사논 구조는 경우에 따라서 라디칼 -COOH 및 -NH2 또는 이의 (보호된)전구체를 통하여 위치 4,4'에서 치환된다. 페닐하이드라진 구조는 라디칼 R4 내지 R7로 치환된다. 시판되고 있지 않는 페닐하이드라진 유도체는 당해 분야 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 경우에 따라서, 사이클로헥사논 유도체 및 페닐하이드라진 유도체의 축합을 야기하는 위치 이성체는 크로마토그래피법, 예를 들면, HPLC에 의해 분리될 수 있다.
라디칼 R10R9NCHR8CX3NH- 및 R1R2NCX1CHR3NHCX2-를 원칙적으로 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 제WO 03/051837호에 기재된 실시적이고 일반적인 설명에 지시된 바와 같이 이의 성질에 따라 다양한 방법으로 도입하고 개질할 수 있다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 또 다른 합성방법은 하기와 같다.
먼저 기본 트리펩타이드 구조를 적합한 3개의 아미노산으로 제조하고, 여기서 제1 아미노산 AA1은 측쇄에 라디칼 R3을 포함하고, 제3 아미노산 AA3은 측쇄에 라디칼 R8을 포함하고, "중간" 아미노산 AA2는 3-아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1-H-카바졸-3-카복실산(약칭 Thc)이다. 기본 Thc 구조는 본 발명의 목적하는 결과 화합물의 치환 패턴에 따라 라디칼 R4 to R7 또는 경우에 따라서 이의 전구체 또는 보호된 형태로 상응하게 치환될 수 있다. 펩타이드 커플링은, 예를 들면, 고체 또는 액체 상으로 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 그 후, 치환 패턴의 개질, 예를 들면, 특정한 라디칼의 "탈보호화"를 수행할 수 있다.
하기 반응식은, 예를 들면, 고체 상에서 아미노산의 커플링을 설명한다.
Figure 112007003472186-PCT00005
상기 반응식에서,
R*은 -CO-O-벤질(즉, Z) 또는 임의의 보호 그룹, 예를 들면, Fmoc이고,
R8*은 -C1-C6-알킬아릴 또는 -C1-C6-알킬헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 3개 이하, 바람직하게는 1개의 OH 그룹으로 치환되거나,
R8*은 R8의 정의와 상응하게 R3의 의미를 갖을 수 있다.
당해 공정은 하기에서, 예를 들면, 고체 상 및 액체 상 합성 및 특정한 실시예 1 내지 77에 대해 상세히 설명된다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 합성하는 일반적인 방법
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 용액 중에서 또는 전체적으로 또는 부분적으로 고체 상에서 통상적인 합성법에 의해 합성된다.
방법 1A: LHRH 펩티도미메틱(peptidomimetic)의 고체-상 합성
실시예에 설명된 화합물의 특이적 합성을 반자동 SP 650 합성기(Labortec)를 사용하여 고체 상에서 수행하였다. 표준 프로그램을 하기 표 1에 나타낸다.
표 1: SP 650 합성기(Labortec)를 위한 프로그램
단계 기능 용매/시약 시간(분) 반복
1 세척 DMF 2 2
2 제거 20% 피페리딘+1% DBU 5 3
3 세척 DMF 2 2
4 세척 2-프로판올 2 1
5 세척 DMF 2 2
6 세척 2-프로판올 2 1
7 세척 DMF 2 2
8 중지
9 첨가 Fmoc-AA + HOBt + DIC
10 생략
11 커플링 120 - 300 1
12 세척 DMF 2 1
13 세척 2-프로판올 2 1
14 세척 DMF 2 1
15 세척 2-프로판올 2 1
16 세척 DMF 2 1
17 세척 2-프로판올 2 1
18 종료
당해 경우에 Fmoc 보호 그룹의 제거를 DMF 중에서 20%의 피페리딘 및 1%의 DBU으로 5분 동안 수행한다. 과정을 각각 5분 동안 총 3회 실시한다.
DMF 및 2-프로판올을 세척 용액으로 사용한다.
제1 Fmoc-아미노산의 커플링 반응을 DCM 및 DMF(v/v= 1:1) 중의 HOBt 및 DIC와 수행한다.
추가의 Fmoc-아미노산의 커플링 반응을 DIPEA의 존재하에 HATU 및 HOAt(DMF 중의 0.5M 용액)와 수행한다.
방법 1Aa: 제1 아미노산 AA1의 커플링(Fmoc-AA1-수지의 합성)
합성기 프로그램에 따라 Fmoc-수지[아미노메틸-치환된 폴리스티렌 수지에 연결된 Fmoc-2,4-디메톡시-4'-(카복시메틸옥시)-벤즈하이드릴아민(200 내지 400메쉬; 0.55mmol/g)에 연결된 1mmol을 전처리하고, Fmoc 보호 그룹을 제거하고, Fmoc-아미노산 AA1(Fmoc-NH-CHR3-COOH) 1mmol, DCM 및 DMF(v/v = 1:1) 중의 HOBt 2mmol 및 DIC 3mmol를 가하고, 실온에서 3시간 동안 진탕한 후, 프로그램에 따라 세척한다.
방법 1Ab: 제2 아미노산 AA2의 커플링(Fmoc-AA2-AA1-수지의 합성)
프로그램에 따라 Fmoc-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, Fmoc-아미노산 AA2(Fmoc-Thc-OH) 2mmol, HATU 2mmol, HOAt(DMF 중의 0.5M 용액) 2mmol 및 DIPEA 5mmol를 가하고, 실온에서 4 내지 6시간 동안 진탕한다. 반응 중 pH를 확인하고 DIPEA를 가해 pH 8 내지 9로 조절한다. 커플링이 완료된 후, 프로그램에 따른 세 척 단계를 수행한다.
방법 1Ac: 제3 아미노산 AA3의 커플링(Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지의 합성)
프로그램에 따라 Fmoc-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, Z-아미노산 Z-AA3(벤질-O-CO-NH-CHR8*-COOH) 2mmol, HATU 2mmol, HOAt(DMF 중의 0.5M 용액) 2mmol 및 DIPEA 5mmol를 가하고, 실온에서 4 내지 6시간 동안 진탕한다. 반응 중 pH를 확인하고 DIPEA를 가해 pH 8 내지 9로 조절한다. 커플링이 완료된 후, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 1Ad: 제3 아미노산 AA3의 커플링(Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지의 합성)
프로그램에 따라 Fmoc-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, Fmoc-아미노산 M3(Fmoc-NH-CHR8*-COOH) 2mmol, HATU 2mmol, HOAt(DMF 중의 0.5M 용액) 2mmol 및 DIPEA 5mmol를 가하고, 실온에서 4 내지 6시간 동안 진탕한다. 반응 중 pH를 확인하고 DIPEA를 가해 pH 8 내지 9로 조절한다. 커플링이 완료된 후, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 1Ae: Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지의 개질: 말단 Z 잔기의 도입(Z-Cl와의 반 응)
프로그램에 따라 Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, Z-클로라이드 2mmol, DIPEA 4mmol 및 DMAP의 촉매량을 3시간 동안 진탕하고, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 1Af: R10이 -CO-R11인 말단 잔기 R10의 도입(R11-COOH과의 반응)
프로그램에 따라 Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, 카복실산 R11-COOH 3mmol, HOBt 3mmol 및 DIC 4mmol를 3시간 동안 진탕하고, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 1Ag: R10이 -CO-OR11인 말단 잔기 R10의 도입 및, 경우에 따라, R8에 대한 R8*의 개질(R-OSu와의 반응)
프로그램에 따라 Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, R-OSu 3mmol, DIPEA 5mmol 및 DMAP 촉매량을 3시간 동안 진탕하고, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다. R8*이 유리 OH 그룹을 갖는 경우, 당해 OH 그룹의 -O-CO-O-R13으로의 전환이 가능한 경우, R11 및 R13은 동일한 라디칼이다.
방법 1Ah: R10이 R11인 말단 라디칼 R10의 도입[R10-요오다이드(R10-I)와의 반응]
프로그램에 따라 Fmoc-AA3-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, R10-I 1mmol 및 중탄산나트륨 3mmol를 3시간 동안 진탕하고, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 1Ba: 예를 들면, 측쇄 R8*에서 hTyr의 OH 그룹에의 인산 잔기의 도입.
R10-AA3-AA2-AA1-수지 1mmol를 DCM으로 2회 세척하고, DCM에 현탁하고, 인산 비스(디메틸아미드) 클로라이드 2mmol, DMAP 2mmol 및 DBU 또는 DIPEA 3mmol를 가하고, 실온에서 4 내지 6시간 동안 진탕한 후, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 1Bb: Fmoc-Tyr-(PO(OBzl)-OH)-OH의 도입
프로그램에 따라 Fmoc-AA2-AA1-수지 1mmol를 전처리하고, Fmoc-Tyr(PO(OBzl)-OH)-OH 2mmol, HATU 2mmol, HOAt(DMF 중의 0.5M 용액) 2mmol 및 DIPEA 5mmol를 가하고, 실온에서 3시간 동안 진탕한다. 반응 중 pH를 확인하고 DIPEA를 가해 pH 8 내지 9로 조절한다. 커플링이 완료된 후, 프로그램에 따른 세척 단계를 수행한다.
방법 2: 티오아미드의 고체-상 합성
당해 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: H. Takuta et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 4812 및 Major et al. Biochem & Biophys. Res. Commun. 1988, 150, 1017]을 기본으로 한다.
제1 커플링 반응을 방법 1Aa에 따라 수행한다.
티오아미드로의 카복스아미드의 전환을 하기 방식으로 로손(Lawesson) 시약으로 수행한다: Fmoc-AA1-수지 1mmol 및 무수 톨루엔 20㎖ 중의 로손 시약 2mmol를 90 내지 100℃의 욕조 온도에서 7시간 동안 교반하고, 수지를 흡입 여과하고, 대안적으로 DCM 및 뜨거운 MeOH로 깔대기 5x 상에서 세척한다.
제2 및 제3 아미노산의 후속적인 커플링을 방법 1Ab 내지 g 및 1B에 따라 수행한다
방법 3A: 수지에서 카복스아미드의 제거
제거하기 전에 펩타이드 수지를 진공하에 40℃ 이하에서 건조시킨다. 전형적으로 제거 용액의 10 내지 15㎖를 펩타이드 1g 당 사용한다.
펩타이드 수지 1mmol를 당해 목적을 위하여 40℃에서 2시간 동안 물 0.5㎖ 및 TFA 15㎖의 혼합물 중에서 교반한다. 수지를 흡입 여과하고, 소량의 TFA로 세척하고 수득된 TFA 용액을 격막 펌프 진공하에 농축시킨다.
유성의 조악한 생성물을 예비용 HPLC로 정제한다(방법 4 참조).
방법 3B: 수지에서 티오아미드의 제거
제거하기 전에 펩타이드 수지를 진공하에 40℃ 이하에서 건조시킨다. 전형적으로 제거 용액의 10 내지 15㎖를 펩타이드 1g 당 사용한다.
티오아미드의 제거에서는 제거제로서 EDT를 가할 필요가 있다.
펩타이드 수지 1mmol를 당해 목적을 위하여 40 내지 50℃에서 2 내지 3시간 동안 물 0.5㎖/EDT 0.5㎖/TFA 15㎖의 혼합물 중에서 교반한다. 수지를 흡입 여과하고, 소량의 TFA로 세척하고 수득된 TFA 용액을 격막 펌프 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 예비용 HPLC로 정제한다(방법 4 참조).
방법3C: 수지에서 카복스아미드의 제거 및 인산 비스(디메틸아미드) 잔기의 동시적인 가수분해
방법 3A와 동일하다.
가수분해를 완료하기 위하여, 반응 2시간 후, 추가의 물 1㎖를 가하고, 40℃에서 60분 동안 교반한다. 그 후, 수지를 흡입 여과하고, 소량의 TFA로 세척하고 수득된 TFA 용액을 격막 펌프 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 예비용 HPLC로 정제한다(방법 4 참조).
방법 3D: 수지에서 티오아미드의 제거 및 인산 비스(디메틸아미드) 잔기의 동시적인 가수분해
방법 3B와 동일하다.
가수분해를 완료하기 위하여, 반응 2 내지 3시간 후, 추가의 물 1㎖를 가하 고, 40℃에서 60분 동안 교반한다. 그 후, 수지를 흡입 여과하고, 소량의 TFA로 세척하고 수득된 TFA 용액을 격막 펌프 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 예비용 HPLC로 정제한다(방법 4 참조).
방법 4: 반예비용 HPLC에 의한 조악한 생성물의 정제
분석용 및 반예비용 HPLC 시스템을 시마즈(Shimadzu)로부터 구입하고, 컬럼 250-50, LiChrosphert® 100, RPl8(12㎛)를 머크(Merck)로부터 구입하고, 유속은 60㎖/분이다.
용리액: A = 물 970㎖ + ACN 30㎖ + TFA 1㎖
B = 물 300㎖ + ACN 700㎖ + TFA l㎖
UV 검출기 220nm.
모든 생성물을 구배 용리로 분리한다.
조악산 생성물을 용리액 B(난용성의 생성물을 위하여 DMF를 첨가)에 용해시키고, 컬럼 상에서 나누어 정제한다(예를 들면, 조악한 생성물 500mg을 B 15㎖ 중에 용해시키고, 한번에 분리한다). 당해 경우에 분리 조건은 펩타이드 서열 및 상태 및 불순물의 양에 따라 좌우되고, 그 전에 분석용 칼럼에서 정립된다.
전형적인 구배는 30분 동안 60% B 내지 100% B이다.
조악한 생성물이 디아스테레오머 혼합물인 경우, 이들을 당해 방법으로 분리한다.
분리된 분획을 분석용 HPLC로 확인한다. ACN 및 TFA를 회전 증발기에서 제 거하고, 잔여 수성 농축물을 동결건조시킨다.
방법 5: 벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(7)의 액체-상 합성
방법 5A: 3급-부틸((S)-1-카바모일 2-메틸부틸)카바메이트(Boc-Ile-NH2)의 합성
(S)-H-Ile-NH2 하이드로클로라이드 10mmol를 탄산나트륨 수용액 20mmol와 혼합하였다. 디옥산 중의 Boc2O 11mmol 용액을 실온에서 수용액에 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 60분 동안 교반하였다. 그 후, 침전된 조악한 생성물을 흡입 여과하고, 물에 현탁하고, 20% 농도의 염산을 적가하여 산성 pH로 조절하였다. 조악한 생성물을 다시 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 P4O10 상에서 건조시켰다.
수율: 85%, m.p. 167℃(lit. 166℃)
방법 5B: 3급-부틸((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)-카바메이트(Boc-Ile 티오아미드)의 합성
당해 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: H. Takuta et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 30 4812 및 Majer et al. Biochem & Biophys. Res. Commun. 1988, 150, 1017]를 기반으로 한다.
(S)-Boc-Ile-NH2 10mmol를 THF 50㎖에 현탁시키고, 로손 시약 6mmol를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 현탁액이 투명한 용액으로 변하였다. 반응 용액을 최종적으로 격막 펌프 진공하에 농축시켰다
조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM + 에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하였다.
수율: 88.9%, m.p. 131℃(lit. 132℃)
방법 5C: (S)-2-아미노-3-메틸펜탄아미드(H-Ile 티오아미드)의 합성
실온에서 (S)-Boc-Ile 티오아미드 10mmol를 DCM 40㎖ 및 TEA 10㎖ 중에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 최종적으로 격막 펌프 진공하에 농축시키고, 수득된 잔기를 물 50㎖롸 온합하고, 농축 암모니아 용액으로 pH 8로 조절하고, 최종적으로 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 격막 펌프 진공하에 농축시켰다.
수율: 87.5%(황색 고체)
방법 5D: (R/S)-3-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일아미노)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(Z-(S)-Ile-(R/S)- (6,8-Cl)-Thc-OH)의 합성
(R/S)-H-(6,8-Cl)-Thc 10mmol, (S)-Z-Ile-OSu 12mmol, DIPEA 30mmol 및 DMAP 주걱 팁을 DMF 50㎖에 넣고, 80℃의 욕조에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 격막 펌프 진공하에 농축시키고, 잔기를 물과 혼합하고, 희석된 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 여과물을 격막 펌프 진공하에 농축시켰다.
수율: 디아스테레오머 혼합물(1:1 혼합물) 11.9g
방법 5E: 벤질 {(S)-1-(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일-카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(7)((S)-Z-Ile-(R)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile 티오아미드)
Z-Ile-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-OH 3mmol, H-(S)-Ile 티오아미드 3mmol, HATU 3mmol 및 DIPEA 15mmol를 최대 100℃ 및 150watt에서 30분 동안 이하의 마이크로 웨이브에서 DMF 5㎖ 중에서 가열하였다. 반응 용액을 용리액 B로 희석하고, 예비용 HPLC 컬럼으로 2부로 나누었다(참조: 방법 4).
디아스테레오머 1의 수율 = HPLC 순도 98%의 19%(화합물 7)
디아스테레오머 2의 수율 = HPLC 순도 95%의 17.7%
방법 6: (S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸펜타노일아미 노)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카보닐]아미노}-3-메틸펜탄노익 산 ((S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH) + R1-NH-R2 용액에서의 C-말단 치환된 아미드의 예시적 합성
(S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-CI)-ThG(S)-Ile-OH(*) 1mmol를 DMF 5㎖에 현탁시키고, R1-NH-R2 1.1mmol, PyBOP 1.2mmol 및 NMM 3mmol를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 격막 펌프 진공하에 농축시키고, 예비용 HPLC로 정제한다(참조: 방법 4). 이로써 수득된 생성물은 (S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-(S)-Ile-NR1 R2이다.
(*) (S)-Z-Ile-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-(S)-Ile-OH의 합성은 2-클로로트리틸 클로라이드-수지(1.37mmol/g; Alexis Biochemicais 120-002-0000)와 고체 상에서 수행할 수 있다. 제1 커플링을 DIPEA의 존재하에 DCM 중에서 수행하고, 제2 및 제3 커플링을 방법 1Ab + lAc 내지 1Ag와 동일하게 수행한다. 방법 3A와 같이 제거하고, 방법 4와 같이 정제한다.
방법 7: 로손 시약과 R1O-AA3-AA2-AA1-NH2의 반응; AA2가 Thc-빌딩 블록인 경우 C-말단 아미드 관능기를 갖는 서열의 티에이션(thiation)을 위한 대안적인 방법
R1O-AA3-AA2-AA1-NH2 1mmol을 무수 톨루엔 40㎖에 용해시키고, 실온에서 로손 시약 1mmol을 가하고, 현탁액을 80℃의 욕조에서 3 내지 4시간 동안 교반하고, 반 응 혼합물을 격막 펌프 진공하에 농축시킨다. 잔기를 방법 4와 동일하게 예비용 HPLC로 분획화한다.
방법 8: 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의한 알킬 아릴 에테르의 제조
알킬 아릴 에테르를 PPh3 및 DEAD를 첨가한 상응하는 OH 화합물로부터 제조한다[참조: Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679].
적절한 공정 단계와 방법을 지시하는 본 발명의 일반적인 제조방법은 하기에 다시 요약한다.
a) 먼저 Fmoc-보호된 AA1를 방법 1Aa에 따라 수지에 커플링시킨다.
Figure 112007003472186-PCT00006
b) 티오아미드로의 적절한 전환을 방법 2의 제2 단계에서 수행한다.
Figure 112007003472186-PCT00007
c) 단계 a 또는 b로부터 수득한 생성물을 보호 그룹을 제거한 후, 보호된 아미노산(2)과 반응시키고, Thc 유도체를 방법 1Ab로 적절하게 치환시킨다.
Figure 112007003472186-PCT00008
d) 그 후, 단계 c로부터 수득한 생성물을 보호 그룹의 제거 후 제3 보호된 AA와 반응시킨다.
Figure 112007003472186-PCT00009
상기 반응식에서,
R*은 Z(=-CO-O-벤질)이거나(방법 1Ac),
R*은 Fmoc이고(방법 1Ad),
R8*은 -C1-C6-알킬-아릴 또는 -C1-C6-알킬-헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 3개 이하, 바람직하게는 1개의 OH 그룹으로 치환되거나,
R8*은 또한 R8의 정의에 따라 R3의 의미를 갖을 수 있다.
e) R*이 Fmoc인 경우, 단계 d에서 수득한 생성물을 먼저 탈보호화시킨 후, 말단 유리 아미노 그룹을 반응시켜 라디칼 R10을 도입한다.
Figure 112007003472186-PCT00010
R10의 상태에 따라, 상이한 공정을 사용한다.
(i) R10이 -CO-R11인 경우, 방법 1Af에 따라 R11-COOH와 반응시킨다.
(ii) R10이 -CO-OR11인 경우, 방법 1Ag에 따라 R11-OSu와 반응시키고, 당해 경우, R8*이 유리 OH 그룹인 경우, 당해 OH 그룹은 -O-CO-O-R13으로 전환될 수 있고, R11 및 R13은 동일한 다리칼이다.
(iii) R10이 = -R11인 경우, 방법 1 Ah에 따라 R10-요오다이드(R10-I)와 반응시킨다.
f) 임의의 단계 f에서, 경우에 따라, 예를 들면,
(i) 단계 방법 1Ba에 따라 OH 그룹를 전환시켜 인산 라디칼을 R8로 도입하거나,
(ii) 단계 방법 1Ae에 따라 OH 그룹를 전환시켜 -CO-O-벤질 라디칼(Z)을 R8로 도입함으로써,
R8*을 R8로 전환될 수 있다.
g) 그 후, 트리펩타이드를
방법 3A, 3B, 3C 또는 3D 중 하나에 따라 수지로부터 제거하고, 방법 4에 따라 정제한다.
h) R8 또는 R11의 추가의 개질이 필요한 경우, 예를 들면, 단계 15의 방법 8에 따라 상응하는 OH 화합물로부터 알킬 에테르의 도입을 수행할 수 있다.
실시예 1 내지 15 및 16 내지 77에 언급된 본 발명의 화합물을 상기 기재된 방법 1 내지 8에 따라 하기 상세하게 설명된 바와 같이 제조하였다. 본 발명의 분석적 특성화를 ¹H-NMR 분석기 및/또는 질량 분석기를 사용하여 수행하였다.
사용된 화학물질 및 용매는 일반적인 공급자(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI 등)으로부터 구입하거나, 당업자에게 공지된 방법으로 합성하였다.
하기 기재된 실시예 양태에서, 키랄 빌딩 블록은 일반적으로 에난티오머적으로 순수한 형태로 사용하였다. 테트라하이드로카바졸 전구체의 경우, 라세미 빌딩 블록을 사용하였다. 최종 생성물을 반예비용 HPLC로 정제하고, 순수한 디아스테레오머 형태로 특성화하였다.
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물, 특히 화합물 1 내지 77은 오토놈(AutoNom) 2000 소프트웨어(ISIS™/Draw 2.5; MDL)를 사용하여 명명하였다.
본 발명은 하기 실시예를 사용하여 설명되지만, 이들 실시예로서 제한되지는 않는다.
사용된 약칭 목록:
e.g. 예를 들면
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
Fmoc 9-플루오로에닐메톡시카보닐
Boc 3급-부틸옥시카보닐
Z 벤질옥시카보닐
Z-Cl 벤질옥시카보닐 클로라이드
Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트
Bzl 벤질
AA 아미노산
EDT 1,2-에탄디티올
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
PyBop (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
OSu N-하이드록시석신이미딜
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP N,N'-디메틸아미노피리딘
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔
NMM N-메틸모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
DCM 디클로로메탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMA N,N'-디메틸아세트아미드
ACN 아세토니트릴
THF 테트라하이드로푸란
Me 메틸
MeOH 메탄올
로손 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-포스페탄 2,4
-디설파이드
Thc 3-아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산
Ala 알라닌(일)
Val 발린(일)
Ile 이로류신(일)
Leu 류신(일)
Gln 글루타민(일)
Asn 아스파라긴(일)
Tyr 티로신(일)
hTyr 호모-티로신(일)
Arg 아르기닌(일)
Lys 라이신(일)
RT 실온
m.p. 융점
㎖ 밀리리터
min 분
h 시간
ELISA 효소 결합 면역흡수 검사법
HEPES N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-2-에탄설폰산
DMEM 둘베코(Dulbecco) 개질 이글 배지
RIA 방사능 면역 검사법
LHRH 황체형성 호르몬 방출 호르몬
LH 황체형성 호르몬
NK1 뉴로키닌 1
NK2 뉴로키닌 2
I. 본 발명의 화합물의 합성
실시예 1:
4-클로로벤질 {(S)-1-(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸프로필}카바메이트(1)
화합물(1) 0.275g을 수지 Fmoc-Val-OH(AA1 및 AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 4-클로로벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트 3mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, g, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.275g(이론치의 14.44%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 500MHz):
δ= 11.33(s, 1H); 7.40-7.02(m, 10H); 4.94(d, 1H); 4.75(d, 1H); 4.15(dd, 1H); 3.87(dd, 1H); 3.02(d, 1H); 2.87(d, 1H); 2.82-2.68(m, 2H); 2.12(m, 1H); 1.95(m, 1H); 1.87(m, 1H); 0.88-0.72(m, 12H) ppm
ESI-MS: 실측치: 664.1(M+H+) / 계산치: 663g/mol
실시예 2:
4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(2)
화합물(2) 0.190g을 수지 Fmoc-Val-OH(AA1), Fmoc-Ile-OH(AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 4-클로로벤질2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트 2.5mmol 로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, g, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.190g(이론치의 10.64%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 500 MHz):
δ= 11.33(s, 1H); 7.38-7.03(m, 9H); 4.94(d, 1H); 4.7(d, 1H); 4.15(dd, 1H); 3.87(dd, lH); 2.98(d, 1H); 2.88(d, 1H); 2.78-2.55(m, 3H); 2.1(m, 1H); 1.95(m, 1H); 1.62(m, 1H); 1.33(m, 1H); 1.03(m, lH); 0.75(m, 12H) ppm
ESI-MS: 실측치 : 678.2(M+H+) / 계산치: 677g/mol
실시예 3:
4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S) 카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(3)
화합물(3) 0.155g을 수지 Fmoc-Ile-OId(AA1 및 AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 4-클로로벤질2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트 2.5mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, g, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.155g(이론치의 8.85%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 500 MHz):
δ= 11.35(s, 1H, indoie NH); 7.4-7.03(3m, 4H, 3H, 3H); 4.96, 4.7(2d, 2H, C5H6-CH2); 4.18(dd, 1H); 3.89(dd, 1H); 2.98, 2.88(2d, 2H, CH2); 2.77, 2.71, 2.62, 2.12(4m, 4H, CH2-CH2); 1.82(m, 1H); 1.64(m, 1H); 1.45-1.3(m, 2H); 1.05(m, 2H); 0.84(d, 3H, CH3); 0.82(d, 3H, CH3); 0.79(t, 3H, CH3); 0.73(t, 3H, CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 692.2(M+H+) / 계산치: 691g/mol
실시예 4:
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)-아미드(4)
화합물(4) 0.995g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1 및 AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 2-플루오로페닐아세트산 7.0mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, f, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.995g(이론치의 19.64%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHZ):
δ= 11.35(s, 1H, 인돌 NH); 8.12(s, 1H); 7.82(d,1H); 7.40(s, 1H); 7.29-7.23(m, 2H); 7.20-7.13(m, 3H); 7.12-7.06(m, 3H); 4.12(m, 2H); 3.47, 3.21(2d, 2H, CH2); 2.99, 2.94(2d, 2H, CH2); 2.79, 2.68(2m, 2H, CH2); 2.59(m, 1H); 2.12(m, 1H); 1.62(m, 2H); 1.33(m, 2H); 1.01(m, 2H); 0.80-0.71(4m, 12H, 4 CH3) ppm
ESI-MS: 실측치 : 660.3(M+H+) / 계산치: 659.251g/mol
실시예 5:
(R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)-아미드(5)
화합물(5) 0.185g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1 및 AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 3-플루오로페닐아세트산 3.0mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, f, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.185g(이론치의 11%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 500 MHz):
δ= 11.2(s, 1H, 인돌 NH); 8.17(d, 1H, NH); 8.07(s, 1H, NH); 7.36(s, 1H); 7.35-7.22(m, 2H); 7.12-7.0(m, 6H); 4.12-4.07(m, 2H); 3.55, 3.45(2d, 2H, C6H5F-CH2); 3.4, 3.0(2d, 2H, CH2, Thc); 2.85(m, 1H); 2.75-2.68(m, 1H); 2.35-2.28(m,1H); 2.1-2.0(m, 1H); 1.65(m, 1H); 1.45(m, 1H); 1.32(m, 1H); 1.15-1.0(m, 2H); 0.82-0.7(m, 7H); 0.5-0.4(d, 30 t, 6H, CH3) ppm.
ESI-MS: 실측치: 660.3(M+H+) / 계산치: 659g/mol
실시예 6:
2-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S) 카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(6)
화합물(6) 0.255g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1 및 AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 2-클로로벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트 3.0mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, g, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.255g(이론치의 14.72%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 500 MHz):
δ= 11.35(s, 1H, 인돌 NH); 7.75(s, 1H, NH); 7.4(d, 1H, NH); 7.35-7.2(m, 6H); 7.1-7.05(m, 2H); 5.05, 4.82(2d, 2H, C5H6-CH2); 4.18(dd, 1H); 3.9(dd, 1H); 2.98, 2.88(2d, 2H, CHz); 2.8, 2.72, 2.62, 2.12(4m, 4H, CH2-CH7); 1.75(m, 1H); 1.62(m, 1H); 1.45-1.25(m, 2H); 1.05(m, 2H); 0.68(m, 12H, CH3) ppm.
ESI-MS: 실측치: 692.2(M+H+) / 계산치: 691g/mol
실시예 7:
벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모 일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(7)
화합물(7) 0.126g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Z-Ile-OH(AA3) 및 Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 5.0mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, 2, 1Ab, c, 3B 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.126g(이론치의 3.38%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.38(s, 1H, 인돌 NH); 9.71, 9.32(2s, 2H, CS-NH2); 7.73(s, 1H); 7.36(s, 1H); 7.30-7.11(3m, 8H); 4.96, 4.69(2d, 2H, C5H6-CH2); 4.46(dd, 1H); 3.89(dd, 1H); 2.98, 35 2.88(2d, 2H, CH2); 2.77, 2.71, 2.62, 2.12(4m, 4H, CH7-CH2); 1.77(m, 1H); 1.64(m, 1H); 1.50(m, 1H); 1.34(m, 1H); 1.04(m, 2H); 0.84(d, 3H, CH3); 0.82(d, 3H, CH3); 0.79(t, 3H, CH3); 0.73(t, 3H, CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 674.2(M+H+) / 계산치: 673g/mol
상기 기재된 바와 같이, 화합물(7)을 또한 방법 5(A-E)의 액체 상에서 합성하였다.
실시예 8:
벤질 4-{(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸-카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]프로필} 페닐 카보네이트(8)
화합물(8) 0.125g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Fmoc-hTyr-OH(AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 벤질 클로로카보네이트 3.5mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, d, e, 3A 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.125g(이론치의 3.92%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.41(s, 1H, 인돌 NH); 7.77(s, 1H, NH); 7.54(d, 1H); 7.48-7.29(m, 10H); 7.22-7.05(3m, 9H); 5.25(s, 2H, OCOOCH2-C6H5); 4.96, 4.68(2d, 2H, C6H5-CHz-OCON); 4.18(dd, 1H); 3.92(dt, 1H); 3.00, 2.92(2d,2H, CH2); 2.74(m, 2H); 2.60(m, 2H); 2,46(nn, 1H); 2.08(m, 1H); 1.79-170(m, 3H), 1.37(m, 1H); 1.01(m, 1H); 0.83(d, 3H, CH-CH3); 0.73(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 856.1(M+H+) / 계산치: 855g/mol
실시예 9:
벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-(4-포스포노옥시페닐)에틸]카바메이트(9)
화합물(9) 0.112g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Z-Tyr-OH(AA3) 및 Fmoc-(6,8-디 클로로)-Thc-OH(AA2) 1.3mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, c, 1Ba, 3C 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.112g(이론치의 9.98%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MNz):
δ= 11.39(s, 1H, 인돌 NH); 7.98(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.37(s, 1H); 7.32-7.28(m, 3H); 7.17-7.12(m, 6H); 7.10(m, 1H); 7.02(d, 2H); 4.90, 4.73(2d, 2H, C6Hs-CH2); 426(m, 1H); 4.19(m, 1H); 2.94(m, 2H); 2.83(m, 1H); 2.73(m, 1H); 2.63(m, 2H); 2.20(m, 1H); 2.06(m, 1H); 1.73(m, 1H); 1.41(m, 1H); 1.05(m, 1H); 0.84(d, 3H, 10 CH-CH3); 0.79(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 788.2(M+H+) / 계산치: 787g/mol
실시예 10:
벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]카바메이트(10)
화합물(10) 0.45g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Fmoc-hTyr-OH(AA3), FmoC-(6,8-디클로로)-ThGOH(AA2) 및 벤질 클로로카보네이트 4.4mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, 2, 1Ab, d, e, 3B 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.45g(이론치의 19.47%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.41(s, lH, 인돌 NH); 9.71(s, lH, CS-NH-CH); 9.28, 9.12(2s,.CS-NH2); 7.67(s, 1H); 7.41(d, 2H); 7.37(s, 1H); 7.32-7.28(m, 4H); 7.17-7.15(m, 3H); 6.83(d, 2H); 6.61(d, 2H); 4.96, 4.65(2d, 2H, C6H5-CH2); 4.44(dd, 1H); 3.89(dd, 1H); 3.02, 2.88(2d, 2H, CH2); 2.76(m, 2H); 2.62(m, 1H); 2.46(m, 1H); 2.35(m, 1H); 2.09(m, 1H); 1.79-1.74(m, 3H); 1.48(m, lH); 1.02(m, 1H); 0.83(d, 3H, CH-CH3); 0.74(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 738.1(M+H+) / 계산치: 737g/mol
실시예 11:
벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]카바메이트(11)
화합물(11) 1.511g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Z-hTyr-OH(AA3) 및 Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 10.0mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, b, c, 1Ba, 3C 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 1.511g(이론치의 18.37%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.39(s, 1H. 인돌 NHj; 7.75(s, 1H); 7.49(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.35-7.30(m, 4H); 15 7.21-7.16(m, 3H); 7.14(d, 1H); 7.11(s, 1H); 7.02(m, 4H); 4.96, 4.69(2d, 2H, C6H5-CH2); 4.18(dd, 1H); 3.92(dt, 1H); 3.00, 2.94(2d, 2H, CH2); 2.75(m, 2H); 2.56(m, 1H); 2.43(m, 2H); 2.09(m, lH); 1.75(m, 3H); 1.38(m, 1H); 1.05(m, 1H); 0.83(d, 3H, CH-CH3); 0.75(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 802.0(M+H+) / 계산치: 801g/mol
실시예 12:
벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]카바메이트(12)
화합물(12) 0.079g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Fmoc-hTyr-OH(AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 벤질 클로로카보네이트 10.0mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, 2, 1Ab, d, e,1 Ba, 3D 및 4를 사용하여 수득하였다 .
수율: 0.079g(이론치의 0.96%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.41(s, 1H, 인돌 NH); 9.70, 9.29(2s, 2H, CS-NH2); 7.73(s, lH); 7.44(d, 1H); 7.37(s, 1H); 7.33-7.27(m, 4H); 7.20-7.14(m, 3H); 7.07-7.03(m, 4H); 4.96, 4.66(2d, 2H, C6H5-CH2); 4.44(dd, 1H); 3.92(dt, 1H); 3.01, 2.91(2d, 2H, CH2); 2.74(m, 2H); 2.59(m, 2H); 2.44(m, 2H); 2.09(m, H); 1.79(m, 2H); 1.48(m, 1H); 1.03(m, 1H); 0.83(d, 3H, CH-CH3); 0.75(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 818.1(M+H+) / 계산치: 817g/mol
실시예 13:
(R)-6,8-디클로로-3-{(S?-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드(13)
화합물(13) 0.437g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1 및 AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 2-플루오로페닐아세트산 4.00mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, 2,1Ab, d, f, 3B 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.437g(이론치의 15.61%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.37(s, 1H, 인돌 NH); 9.69, 9.21(2s, 2H, CS-NH7); 8.06(d, 1H); 7.82(s, 1H); 7.37(s, 1H); 7.29-7.23(m, 2H); 7.17(m, 2H); 7.09(m, 2H); 4.46(dd, 1H); 4.15(dt, 1H); 3.45, 3.18(2d, 2H, CH2); 2.97, 2.89(2d, 2H! CH2); 2.77(m, 1H); 2.68(m, 1H); 2.56(m, 1H); 2.12(m, 1H); 1.71-1.59(m, 2H); 1.44(m, 1H); 1.35(m, 1H); 1.02(m, 2H); 0.81(d, 3H, CH-CH3); 0.78-0.75(m, 6HI 2 CH3); 0.73(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 676.2(M+H+) I 계산치: 675g/mol
실시예 14:
(R)-6,8-디클로로-3-[(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-4-(4-하이드록시페닐)부티릴-아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-35 카바모일부틸)아미드(14)
화합물(14) 0.632g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Fmoc-hTyr-OH(AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 2-플루오로페닐아세트산 4.5mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3B 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.632g(이론치의 17.61%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.37(s, 1H, 인돌 NH); 9.67, 9.14(2s, 2H, CS-NH2); 9.13(br.s, 1H, OH); 8.29(d, 1H); 7.84(s, 1H); 7.38(s, 1H); 7.31(d, 1H); 7.26(m, 1H); 7.21-7.08(2m, 4H); 6.79(d, 2H); 6.60(d, 2H); 4.43(dd, 1H); 4.13(d, 1H); 3.45, 3.22(2d, 2H, CH2); 2.99, 2.96(2d, 2H, CH2); 2.76-2.72(m, 2H); 2.58(m, 1H); 2.42(m, 1H); 2.33(m, 1H); 2.09(m, 1H); 1.75(m, 2H); 1.65(m, 1H); 1.42(m, 1H); 0.99(m, 1H); 0.79(d, 3H, CH2-CH3); 0.73(t, 3H, CH2-CH3) ppm
ESI-MS: 실측치: 740.2(M+H+) / 계산치: 739g/mol
실시예 15:
모노-(4-{(S)-3-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-프로필}페닐 포스페이트(15)
화합물(15) 0.129g을 수지 Fmoc-Ile-OH(AA1), Fmoc-hTyr-OH(AA3), Fmoc-(6,8-디클로로)-Thc-OH(AA2) 및 2-플루오로페닐아세트산 3.3mmol로부터 일반적인 방법 1Aa, 2,1Ab, d, f,1Ba, 3D 및 4를 사용하여 수득하였다.
수율: 0.129g(이론치의 4.6%)
¹H-NMR(DMSO-d6, 300K, 600 MHz):
δ= 11.38(s, lH, 인돌 NH); 9.7, 9.15(2s, 2H, CS-NH2); 8.32(d, lH); 7.9(s, lH); 7.38(s, 1H); 7.33-7.0(m, 11H); 4.42(dd, lH); 4.17(d, 1H); 3.47, 3.22(2d, 2H, CH2); 2.99, 2.96(2d, 2H, CH2); 2.77-2.67(m, 2H); 2.6-2.35(m, 2H); 2.1(m, 1H); 1.8(m, 2H); 1.65(m, 1H); 1.43(m, 1H); 0.99(m, lH); 0.79(d, 3H, CH2-CH3); 0.73(t, 3H, CH2-CH3) ppm.
ESI-MS: 실측치: 820.0(M+H+) / 계산치: 819g/mol
추가의 실시예 양태에 관한 데이타를 하기 표 2에 기재하였다
표 2: 실시예 양태의 합성 순서 및 MS 데이타
번호 오토놈 명칭 합성 방법 ESI-MS 계산치 ESI-MS 실측치 (M+H+)
16 (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-프로필)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 659 660.3
17 (S)-5-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-5-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]펜틸암모늄 트리플루오로아세테이트 1Aa, b, d, f, 3A, 4 674 675.3
18 (S)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(2-하이드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 671 672.3
19 벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐l에틸}카바메이트 1Aa, b, d, e, 3A, 4, 8, 4 897 898.3
20 (R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)-페닐]프로피오닐아미노}-3-메틸펜타노일아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4, 8, 4 861 862.4
21 (R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)-페닐]아세틸아미노}-3-메틸펜타노일아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4, 8, 4 847 848.4
22 (R)-6,8-디클로로-3-[(S)-2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-하이드록시페닐)-부티릴아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 737 738.3
23 (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노3-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 673 674.4
24 벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐]프로필}카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3B, 4, 8, 4 928 928.2
25 벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 5(A-E) 657 658.3
26 3-메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 671 672.2
27 2,6-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 693 694.3
28 3,5-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 693 694.4
29 3,5-디클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 725 726.2
30 3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 675 676.4
31 2-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 675 676.4
32 3-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 691 694.3
33 3,5-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 677 678.3
34 3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 659 660.4
35 2-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일)-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 659 660.4
36 4[(S)-3-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸-부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(2,6-디플루오로벤질옥시카보닐아미노)프로필]-페닐 2,6-디플루오로벤질 카보네이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 927 928.2
37 3-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 739 740.4
38 2-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 739 740.3
39 4[(S)-3-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸- 부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트 라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3- (2-플루오로벤질옥시카보닐아미노)프 로필]-페닐 2-플루오로벤질 카보네이 트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 891 892.4
40 2-(2-플루오로페닐)에틸 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 689 690.3
41 3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}-카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 675 676.4
42 3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸)-카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 675 676.4
43 2-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 755 756.4
44 4-[(S)-3-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(3-플루오로벤질옥시카보닐아미노)-프로필]페닐 3-플루오로벤질 카보네이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 907 908.3
45 3-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 755 756.3
46 4-[(S)-3-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(2-플루오로벤질옥시카보닐아미노)-프로필]페닐 2-플루오로벤질 카보네이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 907 908.4
47 3-메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 687 688.3
48 4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 675 676.4
49 2-메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 671 672.3
50 2,3-디메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 717 718.3
51 2-메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 687 688.3
52 (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, h, g, 3A, 4 645 646.3
53 2-트리플루오로메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 725 726.4
54 3-트리플루오로메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 725 726.4
55 3-트리플루오로메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 741 742.3
56 2-트리플루오로메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 741 742.3
57 4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 691 692.3
58 (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, h, g, 3A, 4 645 647.1
59 (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, g, 3A, 4 677 678.5
60 4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}-카바메이트 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 675 676.4
61 (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, h, g, 3A, 4 645 676.3
62 (R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,A,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, g, 3A, 4 677 678.4
63 (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, h, g, 3A, 4 629 630.4
64 ((S)-1-카바모일-2-4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 1Aa, b, d, g, 3A, 4 659 660.3
65 (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 659 660.3
66 (R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 677 678.2
67 (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드 1Aa, b, d, h, 2, 3A, 4 645 646.4
68 (R)-8-클로로-6-플루오로-3{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 659 660.4
69 (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 643 644.4
70 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 673 674.2
71 (R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 691 692.3
72 (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 657 658.2
73 (R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노l-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 693 694.3
74 (R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 677 678.2
75 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드 1Aa, b, d, f, 3A, 4 659 660.4
76 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노}-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 675 676.4
77 (R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드 1Aa, 2, 1Ab, d, f, 3A, 4 675 676.3
II. 본 발명의 화합물의 LHRH 길항제 효능의 입증
II.1A LHRH 수용체-리간드 결합 분석(막 제조)
분석
이종 경쟁 실험을 LHRH 수용체를 자연적으로 강하게 발현하는 랫트 뇌하수체 세포로부터 제조된 막을 사용하여 수행하였다. 당해 경우에 사용된 리간드는 0.05nM 농도의 [4251][D-Trp6]-LHRH이었다. 라벨링되지 않은 [D-Trp6]-LHRH를 1μM 농도로 사용하거나, 경쟁을 위해 시험 물질을 목적하는 농도로 사용하였다. 4℃ 에서 90분 동안 배양한 후, 결합된 리간드를 섬광기로 측정하였따[참조: Halmos et al., Proc. Natl. Acad. Sol. USA, 1996, 93, 2398].
평가
수득된 결과를 대조군의 특이적으로 결합된 함량에 대한 경쟁자의 존재하에 결합된 리간드의 함량 백분율이다[참조: 표3의 선택된 화합물의 결과). EC50은 경쟁 플롯의 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
표 3: 선택된 물질의 LHRH 수용체-리간드 결합 분석 시험 결과, EC50 및 Ki 값
Figure 112007003472186-PCT00011
도 1 내지 7은 [125][D-Trp6]-LH-RH와 선택된 물질(7, 48, 66, 67, 68, 75 및 76)의 LHRH 수용체-리간드 결합 분석의 측정된 경쟁적인 플롯을 나타낸다.
II.1B LHRH 수용체-리간드 결합 분석(유전자전이된 LTK 세포)
물질
125I-트립토렐린[125I-(D)-Trp6-GnRH]를 Biotrend(Cologne, Germany)사에서 구입한다. 고유 활성도는 각각의 경우 2.13Ci/mmol이다. 모든 다른 화학물질은 입수할 수 있는 가장 높은 순도로 시판되는 공급원으로부터 구입한다.
세포 배양
형질감염된 LTK' 세포(ATCC CCL-1.3번)를 플라스틱 조직 배양 플레이트(Nunc, 245 ×245 ×20mm)상에서 페니실린(100I.U./㎖), 스트렙토마이신(0.1mg/㎖) 및 글루타민(0.01몰/l) 및 10% 소태아 혈청(FCS; Invitrogen Life Technologies. Germany)을 함유하는 DMEM 배지(Invitrogen Life Technologies. Germany)중에 배양한다
시험
80% 융합성 세포 배양 플레이트를 50㎖의 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 2회 세척한 후, 0.01M EDTA 용액으로 분리한다. 세포를 실험실 원심분리기(Kendro, Germany)에서 5분 동안 200×g로 원심분리하여 펠렛화한다. 세포 펠렛을 3㎖의 결합 배지(DMEM; 10mM Hepes; 0.5% BSA; 0.1% NaN3; 1g/l의 바시트라신(신선 모액 100×첨가); 0.1g/l SBTI(신선 모액 1000×첨가))중에 현탁시키고, 세포 계수를 Neubauer 계수 챔버에서 트립판 블루 염색에 의해 측정한다. 세포 현탁액을 결합 배지를 사용하여 5 ×105세포/0.05㎖의 농도로 조절한다.
경쟁적 플롯에 대한 결합 연구를 2회 수행한다. 시험 물질을 10mM DMSO 용액으로서 사용한다. 이들을 결합 배지를 사용하여 최종 농도로 4배 희석시킨다. 25㎕의 물질 희석액을 25㎕의 트레이서 용액(125I-트립토렐린)과 혼합한다. 트레이서 농도를 최종 반응 용적 100㎕중에 대략 50000cpm으로 조절한다(Cobra II, γ계수기, PE Liefe Science, Germany에서 측정됨).
200㎕의 실리콘/액체 파라핀 혼합물(84%:16%)을 650㎕의 원뿔형 튜브(Roth, Germany)내로 도입한다. 50㎕의 세포 현탁액을 여기에 피펫팅한 후, 50㎕의 시험 물질/트레이서 혼합물을 피펫팅한다. 튜브를 마개로 막고, 배양기에서 37℃에서 60분 동안 수직 회전으로 배양한다. 배양후, 샘플을 원심분리기(Kendro, Germany)에서 900rpm으로 원심분리한 후, 액체 N2로 쇼크-동결시킨다. 세포 펠렛을 함유하는 팁을 절단하여 분리하고, 제조된 계수 바이엘(Roth, Germany)내로 옮긴다. 잔류하는 상등액을 함유하는 원뿔형 튜브의 잔류물을 계수 바이엘에 또한 옮긴다. γ계수기에서 샘플당 1분 동안 측정한다.
비특이적 결합(과량의 표지되지 않은 리간드, 1μM)을 GraphPad Prism(Graphpad Software Inc., USA)의 방법을 사용하거나 대안적으로 OMMM 소프트웨어를 사용하여 빼낸 후, 처리되지 않은 세포와 비교하여 특이적 결합을 계산한 후 샘플 측정을 수행한다.
표 4: 다양하게 선택된 실시예 물질의 LHRH 수용체-리간드 결합 분석 시험 결과 EC50 값
실시예 번호 r-LHRHR에 대한 결합 EC50[μM] 오토놈 명칭
1 0.2609 4-클로로벤질 {1-[3-(카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸프로필}카바메이트
2 0.2051 4-클로로벤질 {1-[3-(카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트
3 0.0472 4-클로로벤질 {1-[3-(카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트
4 0.0048 6,8-디클로로-3-{2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1-H-카바졸-3-카복실산(1-카바모일-2-메틸-부틸)아미드
5 0.09835 6,8-디클로로-3-{2-[2-(3-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(1-카바모일-2-메틸-부틸)아미드
6 0.1037 2-클로로벤질 {1-[3-(카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트
7 0.0079 벤질 {1-[6,8-디클로로-3-[2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트
8 0.0453 벤질 4-{3-벤질옥시카보닐아미노-3-[3-(1-카바모일-2-메틸부틸-카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]프로필}-페닐카보네이트
10 0.0075 벤질 [1-[6,8-디클로로-3-(2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]카바메이트
11 0.01725 벤질 [1-[3-(카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]-카바메이트
12 0.0392 벤질 [1-[6,8-디클로로-3-(2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]카바메이트
13 0.0024 6,8-디클로로-3-{2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드
14 0.00205 6,8-디클로로-3-[2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-4-(4-하이드록시페닐)부티릴-아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(2-메틸-1-티오-카바모일-부틸)아미드
16 0.62805 6,8-디클로로-3-{2-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(1-카바모일-2-메틸-프로필)아미드
17 0.5252 5-[3-(1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-5-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]펜틸암모늄 트리플루오로아세테이트
22 0.02465 6,8-디클로로-3-[2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-하이드록시페닐)-부티릴아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(1-카바모일-2-메틸부틸)아미드
23 0.0729 6,8-디클로로-3-{2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노3-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산(1-카바모일-2-메틸부틸)아미드
24 0.0135 벤질 {1-[6,8-디클로로-3-(2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐]프로필}카바메이트
25 0.0042 벤질 {1-[8-클로로-6-플루오로-3-(2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트
II.2 생체 내에서 랫트 뇌하수체 세포로부터의 LHRH-유도된 LH 분비의 억제
물질
세포 배양 상등액에서 LH 농도를 랫트 황체형성 호르몬(rLH) 효소 면역분석(EIA) 시스템 ELISA(RPN 2562)(Amersham Pharmacia Biotech]를 사용하여 측정하였다. 사용된 기타 모든 화학물질은 시중에서 구입할 수 있는 공급원으로부터 가능한 가장 높은 순도로 입수하였다.
세포 배양
유년기의 수컷 위스타(Wistar) 랫트(Harlan Winkelmann, Germany)를 목을 베어 죽이고, 뇌하수체를 제거하고, BSA 0.3% 및 HEPES(pH 7.4) 10mM을 함유하는 행크 버퍼[Hanks' buffer(HBSS)]에 흡입시켰다. 랫트로부터 수득한 뇌하수체를 하나의 실험에서 수행할 필요가 있었다. 뇌하수체 전엽의 세포를 HEPES(pH 7.4) 10mM, BSA 0.3%, 히알루로니다아제(타입 VIII) 1mg/㎖, 콩 트립신 억제제 1mg/㎖, DNAsel 10㎍ 및 파파인 1mg/㎖을 함유하는 행크 버퍼에서 37℃에서 30분 동안 배양시킴으로써 잔여 조직으로부터 분리하였다. 살균 파스퇴르 피펫을 세포를 분산시키는데 사용한 후, 원심분리로 펠렛화시켰다. 세포를 소태아혈청(FCS, Invitrogen Life Technologies, Germany) 10%, 비필수 아미노산 10㎖/L 및 Pen/Strep(페니실린/스트렙토마이신) 10㎖/L를 함유하는 DMEM 배지(Invitrogen Life Technologies, Germany)에서 콜라겐-피복된 48-웰 플레이트(Becton Dickinson)의 2.5x105 농도로 접종하였다.
분석
배지를 37℃, 5%의 CO2 및 95% 습도로 48시간 동안 배양한 후 교체하였다. 배지를 LHRH-함유(10nM)하는 배지 또는 LHRH를 함유하지 않고 적절한 농도의 시험 물질을 함유하는 배지로 교체하였다. 3시간 동안 추가 배양한 후, 세포 상등액을 수집하고, -20℃에서 냉동시켰다. LH 함량을 제조사(Amersham Pharmacia Biotech)의 지침에 따라 3중 측정으로 ELISA를 사용하여 측정하였다.
표 5: 선택된 물질에 의한 랫트로부터의 LHRH-자극된 LH 분비
Figure 112007003472186-PCT00012
II.3 거세된 랫트의 혈장에서 LH 농도 억제
물질
거세된 랫트의 혈장의 LH 농도를 랫트 황체형성 호르몬(rLH) 효소 면역분석(EIA) 시스템 ELISA(RPN 2562)(Amersham Pharmacia Biotech) 또는 LH RIA-AH R002 랫츠(Biocode-Hycel, Liege, Belgium)를 사용하여 측정하였다. 사용된 기타 모든 화학물질은 시중에서 구입할 수 있는 공급원으로부터 가능한 가장 높은 순도로 입수하였다.
동물
시험 시작 10일 전에 체중이 190 내지 220g인 수컷 스파라그 다울리(Sprague Dawley) 랫트(Harlan Winkelmann, Germany)를 마취시키고 거세하고 영구적인 혈액 샘플링을 위한 실리콘 카테터를 제공하였다.
분석
시험을 시작하면서, 물질을 투여하기 전에 혈액 시료를 획득하고, LH 수치를 측정하였다. 그 후, 물질을 목적하는 농도로 경구 투여하였다. 각 그룹에서 사용 된 동물 수는 8마리였다. 시작점에서 추가의 혈액 시료를 획득하였다. 혈액을 얼음 위의 헤파린화된 시료 튜브에 수집하고, 혈장을 10분 동안 3000g에서 원심분리하여 수득하였다. 혈장 시료를 LH 농도가 ELISA 또는 RIA로 측정될 때까지 -20℃에서 저장하였다. LH 농도를 제조사(Amersham Pharmacia Biotech; Biocode-Hycel)의 지침에 따라 3중 측정으로 ELISA를 사용하여 측정하였다.
평가 및 통계
랫트가 각 LH 농도에서 매우 상이함을 나타내기 때문에, LH의 생리학적 맥동성 분비로 인해 물질로 처리되지 전 수치는 각 LH 농도의 평균으로 지시하였고, 이는 100% 수치와 동일하다. 각 동물의 기타 데이타 점은 모두 처리 전 LH 농도와 비교한 상대 농도로서 계산하였다.
표 6: 솔루톨(Solutol) HS15/1,2-프로판디올(3:1)에서 100mg/kg의 투여량의 물질(7)로 처리된 후 랫트 혈장에서의 상대적인 LH 농도
Figure 112007003472186-PCT00013
표 7: 솔루톨 HS15/1,2-프로판디올(3:1)에서 19mg/kg의 투여량의 물질(68)로 처리된 후 랫트 혈장에서의 상대적인 LH 농도
Figure 112007003472186-PCT00014
III. 뉴로키닌 패밀리(NK1 및 NK2)의 수용체에 대한 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 길항제 효능의 입증
본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 수용체 친화력(IC50 값)을 문헌[참조: E. HeuiIlet et al., J. Neurochem., 60: 868-876(1993) 및 D. Aharony et al. Mol. Pharmacol, 44: 356-363(1993) commercially by Cerep(Assay 826-1H on page 67 및 Assay 826-2h on page 68 of the 15 2005 catalogue)]에 기재되어 있는 바와 같이 측정하였다.
분석 물질 IC50(M) Ki(M) nH
NK1(h) 68 1.4E-06 6.4E-07 2.0
NK2(h) 68 1.6E-06 8.5E-07 3.8
NK1(h) 76 1.9E-06 8.4E-07 2.3
NK2(h) 76 1.5E-06 8.1E-07 2.3
도 8 내지 11은 NK1에 대한 [Sar9, Met(02)11]-SP 및 NK2에 대한 [Nle10]-NKA(4-10), 및 선택된 화합물(68 및 76)의 NK1 및 NK2 수용체-리간드 결합 분석에서 측정한 경쟁적인 플롯을 나타낸다.
IV. 본 발명의 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 수중 포화 용해도의 입증
수중 포화 용해도를 하기 설명에 따라 측정하였다. 물질을 용해시키고, 시료의 습윤성을 향상시키기 위해 최대 1%의 DMSO를 가하였다. 함량을 HPLC UV 방법을 사용하여 확인하였다. 결과를 하기 표 8에 요약하였다.
표 8: 선택된 화합물의 수용성
화합물 명칭 화합물 번호 수중 포화 용해도[㎍/㎖]
벤질 [1-[3-(1-카바모일-2-메틸-부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필}-카바메이트 11 39.9
벤질 {1-{6,8-디클로로-3-[2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트 7 54.6
벤질 [1-[3-(1-카바모일-2-메틸-부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-(4-포스포노옥시페닐)에틸]-카바메이트 9 150.6
벤질 [1-[3-(1-카바모일-2-메틸-부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸]카바메이트 제WO 03/051837 A2호의 실시예 295 <0.05
벤질(1-{3-[카바모일사이클로헥실-메틸)카바모일]-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일}-2-메틸부틸)카바메이트 제WO 03/051837 A2호의 실시예 300 0.38
벤질 [1-[3-(1-카바모일-2-메틸-부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]카바메이트 제WO 03/051837 A2호의 실시예 303 0.35
V. 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 대사 안정성의 입증
간의 마이크로솜(사람 종, 랫트)과 관련된 대사 안정성을 하기 설명에 따라 측정하였다. 물질을 1 또는 10μM의 시험 농도로 37℃에서 45분 동안 NADPH를 첨가하여 랫트 간 마이크로솜 또는 사람 간 마이크로솜과 배양하였다. 그 후, HPLCμ MS/MS 방법을 사용하여 출발 화합물(100%)의 대사작용되지 않은 양을 정량화하였다. 결과를 하기 표 9에 요약하였다.
표 9: 다양한 종의 간 마이크로솜에 대한 선택된 화합물의 대사 안정성
화합물 명칭 화합물 번호 대사 안정성 (랫트) [1h, 회수율(%)] 대사 안정성 (사람) [1h, 회수율(%)]
벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸-부틸}카바메이트(1μM) 7 78% 65%
벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)-프로필]카바메이트(1μM) 11 n.d. 77%
(R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(10μM) 68 80% 75%
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)-아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-8-트리플루오로메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드(10μM) 76 69% 48%
벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로카바졸-3-일카바모일]-2-메틸-부틸]카바메이트(1μM) 제WO 03/051837 A2호의 실시예 295 0% 0%
벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸-부틸]카바메이트(1μM) 제WO 03/051837 A2호의 실시예 294 5% 0%

Claims (38)

  1. 화학식 I의 신규한 테트라하이드로카바졸 화합물 및 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체 또는 동족체.
    화학식 I
    Figure 112007003472186-PCT00015
    위의 화학식 I에서,
    X1은 S 또는 O이고,
    X2 및 X3은 서로 독립적으로 O이거나 중복되어 H2에 연결되고,
    R1 및 R2는 -H, 아릴, 알킬 및 아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및/또는 아릴 그룹은 -Hal, -CN 및 -O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 특히 R1 및 R2는 각각 수소 원자이고,
    R3은 -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -0-CO-R13, -O-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO2-OR12, -SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -0-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고,
    R4, R5, R6 및 R7은 H, -Hal, -CN, -CONH2, -COOH, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -NO2 및 알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R9는 수소 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼, 바람직하게는 수소 원자이고,
    R10은 수소 원자, 또는 라디칼 -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO2-R11 또는 -SO2-NHR11이고,
    R11은 -Hal, -CN, -알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-알킬 및 -O-(CH2CH2-0)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고,
    R8은 -C1-C6-알킬-아릴 또는 -C1-C6-알킬-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -O-(CH2CH2-O)n-CH3, -0-CO-R12, -O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -O-PO(NR12R12')2, -0-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' 및 -0-CS-NR12R12'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이 하, 즉, 하나 이상, 2개 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 하나의 치환체로 치환되거나,
    (i) X1이 S이거나,
    (ii) R10이 H가 아니고, R11이 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 Hal, -CN, -알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, R8은 또한 R3에 지시된 의미를 갖고,
    R12 및 Rl2'는 서로 독립적으로 H 또는 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 라디칼, 바람직하게는 수소이고,
    R13은 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나 그룹 -(CH2CH2-O)n-CH3이고,
    n은 정수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6이고,
    여기서, 화학식 I의 화합물의 염은 염기를 무기 또는 유기 산으로 중화시키거나 산을 무기 또는 유기 염기로 중화시킴으로써 수득할 수 있고,
    화학식 I의 화합물 및 이의 염, 유도체 또는 동족체는 이의 라세미 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 이의 토오토머 형태, 용매화물, 수화물 및 다형체 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 S+-O-인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -NH-CX3-및 -CX2-NH-로 치환된 탄소 원자가 R 배열인 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에서, -CX3-NH-, -R8 및 -NR9R10로 치환된 탄소 원자가 S 배열이고, -NH-CX2-, -R3 및 -CX1-NR1R2로 치환된 탄소 원자가 S 배열인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S이고,
    R8이 -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -0-CO-R13, -O-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO2-OR12, -SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -0-CO-NR12R12', -0-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R8이 -Hal, -CN, -CO-OR12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -0-CO-R13, -0-SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO2-OR12, SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12')2, -0-CO-OR13, -0-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO2-R12, -NH-CO-O-R13, NH-CO-NHR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R10이 라디칼 -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO2-R11 또는 -SO2NHR11이고,
    R11이 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 Hal, -CN, -알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R8이 -Hal, -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R1 3, -0-CO-R13, -O-SO2-OR12, -SO2-OR12, -O-SO2-R12, -SO-R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R 12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -N H-CO-R13, -NH-SO2-R12, -N H-CO-O-R13, -NH-CO-N HR12 및 -NH-C(NH)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 -C1-C6-알킬-아릴 또는 -C1-C6-알킬-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -O-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-SO2-OR12, -O-SO2R12, -0-PO(OR12)(0R12'), -0-PO(NR12R12')2, -0-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' 및 -0-CS-NR12R12'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의, 바람직하게는 2개의 라디칼 R4, R5, R6 및 R7, 바람직하게는 R5 및 R7가 수소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 라디칼 R4 및 R6이 각각 수소 원자이고, 라디칼 R5 및 R7이 -H, -Hal, -CN, -CF3, -O-알킬 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 -H, -Hal 또는 -CF3인 화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 라디칼 R5가 H 또는 Hal이고, 라디칼 R7이 Hal 또는 -CF3인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3이 각각 0인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R9 및, 존재하는 경우, R12 및 R12'가 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R13이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼 또는 그룹 -(CH-CH2-0)n-CH3인 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 라디칼 -CO-R11 또는 -CO-OR11 또는 라디칼 R11인 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 페닐 그룹은 -Hal, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X1이 O, S 또는 S+-O-이고,
    X2 및 X3이 각각 O이고,
    R1 및 R2가 각각 수소 원자이고,
    R3이 C1-C6-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    R4 및 R6이 각각 수소 원자이고,
    R5가 수소 원자 또는 Hal이고,
    R7이 Hal 또는 -CF3이고,
    R9가 수소 원자이고,
    R10이 라디칼 -CO-R11 또는 -CO-OR11 또는 라디칼 R11이고,
    R11이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -Hal, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O- (CH2CH2-O)n-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R8이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -O-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3, -O-PO(OR12)(0R12') 및 -O-CO-OR13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나,
    (i) X1이 S이거나,
    (ii) Rl1이 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -Hal, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O-(CH2CH2-O)n-CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 치환되는 경우, R8이 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼 또는 페닐-C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 라디칼은 -H, -O-R13 및 -NR12R12'로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고,
    Rl2 및 R12'는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬, 벤질 또는 페닐에틸 라디칼, 바람직하게는 H이고,
    R13이 C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택되거나, 그룹 -(CH2CH2-O)n-CH3이고, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸 라디칼이고,
    n이 정수 1 내지 6, 바람직하게는 4인 화학식 I의 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    X1이 S 또는 S+-O-, 바람직하게는 S이고,
    R3 및 R8이 각각 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    R4 및 R6이 각각 수소 원자이고,
    R5 및 R7이 각각 Hal이거나, R5가 수소 원자이고, R7은 그룹 -CF3이고,
    R10이 라디칼 -CO-R11이고,
    R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 -Hal, -OCF3 및 -OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  21. 제19항에 있어서,
    X1이 O이고,
    R3이 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    R4 및 R6이 각각 수소 원자이고,
    R5 및 R7이 각각 Hal이거나, R5가 수소 원자이고, R7이 그룹 -CF3이고,
    R10이 라디칼 -CO-R11 또는 -CO-OR11 또는 라디칼 R11이고,
    R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 그룹은 1 또는 2개의 Hal 원자로 치환되고,
    R8이 C1-C4-알킬, 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 -OH로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  22. 제19항에 있어서,
    X1이 S 또는 S+-O-, 바람직하게는 S이고,
    R3이 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    R4 및 R6이 각각 수소 원자이고,
    R5 및 R7이 각각 Hal이고,
    Rl0이 라디칼 -CO-OR11이고,
    R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 1 또는 2개의 Hal 원자로 치환되고,
    R8이 C1-C4-알킬, 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 -OH로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  23. 제19항에 있어서,
    X1이 O, S 또는 S+-O-, 바람직하게는 O 또는 S이고,
    R3이 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    R4 및 R6이 각각 수소 원자이고,
    R5 및 R7이 각각 Hal이거나, R5가 수소 원자이고, R7이 그룹 -CF-이고,
    R10이 라디칼-CO-R11 또는 -CO-OR11이고,
    R11이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 경우에 따라서 1 또는 2개의 Hal 원자로 치환되고,
    R8이 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이고, 여기서 페닐 라디칼은 -O-PO(OH)2 라디칼로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  24. 제1항 또는 제19항에 있어서,
    4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸프로필}카바메이트(1),
    4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(2),
    4-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로 로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(3),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1-H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-부틸)아미드(4),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-부틸)아미드(5),
    2-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(6),
    벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(7),
    벤질 4-{(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸-카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]프로필}-페닐카보네이트(8),
    벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-(4-포스포노옥시페닐)에틸]-카바메이트(9),
    벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]카바메이트(10),
    벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]-카바메이트(11),
    벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-포스포노옥시페닐)프로필]카바메이트(12),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드(13),
    (R)-6,8-디클로로-3-[(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-4-(4-하이드록시페닐)부티릴-아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일-부틸)아미드(14),
    모노(4-{(S)-3-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-프로필}페닐 포스페이트(15),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸-프로필)아미드(16),
    (S)-5-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸프로필카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-5-[3-(4-플루오로페닐)프로피오 닐아미노]펜틸암모늄 트리플루오로아세테이트(17),
    (S)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(2-하이드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(18),
    벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐l에틸}카바메이트(19),
    (R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)-페닐]프로피오닐아미노}-3-메틸펜타노일아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(20),
    (R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)-페닐]아세틸아미노}-3-메틸펜타노일아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(21),
    (R)-6,8-디클로로-3-[(S)-2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-하이드록시페닐)-부티릴아미노]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(22),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[3-(2-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-3-메틸펜타노일아미노3-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(23),
    벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모 일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에톡시)페닐]프로필}카바메이트(24),
    벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(25),
    3-메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(26),
    2,6-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(27),
    3,5-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(28),
    3,5-디클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(29),
    3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(30),
    2-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디 클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(31),
    3-클로로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(32),
    3,5-디플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(33),
    3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(34),
    2-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일)-2-메틸부틸}카바메이트(35),
    3-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(37),
    2-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(38),
    2-(2-플루오로페닐)에틸 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(40),
    3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}-카바메이트(41),
    3-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸)-카바메이트(42),
    2-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(43),
    3-플루오로벤질 [(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-3-(4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(45),
    3-메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(47),
    4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(4 8),
    2-메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(49),
    2,3-디메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(50),
    2-메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(51),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(52),
    2-트리플루오로메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(53),
    3-트리플루오로메틸벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(54),
    3-트리플루오로메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모 일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(55),
    2-트리플루오로메톡시벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-6,8-디클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(56),
    4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-6,8-디클로로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(57),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(58),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(59),
    4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-8-클로로-6-플루오로-3-((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸-카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}-카바메이트(60),
    (R)-6,8-디클로로-3-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(61),
    (R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,A,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(62),
    (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(63),
    ((S)-1-카바모일-2-4-플루오로벤질 {(S)-1-[(R)-3-((S)-1-카바모일-2-메틸부틸카바모일)-8-클로로-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일카바모일]-2-메틸부틸}카바메이트(64),
    (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(65),
    (R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드(66),
    (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일-부틸)아미드(67),
    (R)-8-클로로-6-플루오로-3{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티 오-카바모일부틸)아미드(68),
    (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(69),
    (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(70),
    (R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(71),
    (R)-8-클로로-6-플루오로-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일-아미노}-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(72),
    (R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노l-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오카바모일부틸)아미드(73),
    (R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(74),
    (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-8- 트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-1-카바모일-2-메틸부틸)아미드(75),
    (R)-3-{(S)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세틸아미노}-3-메틸펜타노일아미노}-8-트리플루오로-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-메틸-1-티오-카바모일부틸)아미드(76) 및
    (R)-8-클로로-3-{(S)-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸아미노]-3-메틸펜타노일아미노}-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산((S)-2-사이클로프로필-1-티오카바모일에틸)아미드(77)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 약리학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 활성 성분이 환자 체중 1kg 당 0.001mg 내지 100mg의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제25항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약리학 적 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 약제로서 사용되는 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  30. G-단백질 커플링된 수용체에 의해 매개되는 병리학적 질환 또는 당해 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 병리학적 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제30항에 있어서, G-단백질 커플링된 수용체가 LHRH 수용체인 용도.
  32. 제30항에 있어서, G-단백질 커플링된 수용체가 뉴로키닌 패밀리의 수용체, 특히 NK1 및/또는 NK2 수용체인 용도.
  33. 제31항에 있어서, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물이 LHRH 수용체 길항제로서 작용하는 용도.
  34. 제32항에 있어서, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따른 화합물이 NK1 및/또는 NK2 수용체의 길항제로서 작용하는 용도.
  35. 제31항 또는 제33항에 있어서, 양성 또는 악성 신생물 질환을 치료하고, 수컷의 생식력 조절, 호르몬 요법 또는 호르몬 대체 요법에 사용되며, 암컷의 수정능력부족 또는 불임을 치료 및/또는 조절하고, 시험관 내 수정에서 난소 자극을 조절하고, 여성의 피임 및 화학요법으로 인한 부작용으로부터 보호하기 위한 용도.
  36. 제31항 또는 제33항에 있어서, LHRH 수용체에 의해 매개된 병리학적 질환 또는 LHRH 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 병리학적 질환이 양성 전립선 비대증(BPH), 자궁내막증, 자궁 섬유종, 자궁 근종, 자궁내막증식증, 월경통, 이상 자궁 출혈(월경과다, 부정자궁출혈), 사춘기 조숙, 다모증, 다낭성 난소 증후군, 호르몬-의존성 신생물 질환, HIV 감염 또는 AIDS, 신경성 또는 퇴행성신경 장애, ARC(AIDS 관련 합병증), 카포시 육종, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌막으로부터 유래된 종양, 치매 및 알츠하이머병을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 용도.
  37. 제36항에 있어서, 호르몬-의존성 신생물 질환이 전립선암, 유방암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  38. 제32항 또는 제34항에 있어서, 멀미 및 구토를 치료 및 예방하고, 통증, 염증 및 류마티즘성 및 관절염성 병리학적 상태를 치료하기 위한 용도.
KR1020077000903A 2004-07-14 2005-07-05 Ｇ-단백질 커플링된 수용체(ＧＰＣＲｓ)의 리간드로서 향상된 생물학적 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100888895B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58796904P 2004-07-14 2004-07-14
US60/587,969 2004-07-14
DE102004033902A DE102004033902A1 (de) 2004-07-14 2004-07-14 Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's)
DE102004033902.3 2004-07-14
US68317805P 2005-05-20 2005-05-20
US60/683,178 2005-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070035036A true KR20070035036A (ko) 2007-03-29
KR100888895B1 KR100888895B1 (ko) 2009-03-17

Family

ID=35045230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077000903A KR100888895B1 (ko) 2004-07-14 2005-07-05 Ｇ-단백질 커플링된 수용체(ＧＰＣＲｓ)의 리간드로서 향상된 생물학적 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7375127B2 (ko)
EP (2) EP1995238A3 (ko)
JP (1) JP4746617B2 (ko)
KR (1) KR100888895B1 (ko)
CN (1) CN1997629B (ko)
AR (1) AR050347A1 (ko)
AT (1) ATE406352T1 (ko)
AU (1) AU2005261930B2 (ko)
BR (1) BRPI0513209A (ko)
CA (1) CA2565850C (ko)
CY (1) CY1110415T1 (ko)
DE (2) DE102004033902A1 (ko)
DK (1) DK1765776T3 (ko)
ES (1) ES2315887T3 (ko)
HK (1) HK1104295A1 (ko)
HR (1) HRP20080533T3 (ko)
IL (1) IL179067A (ko)
MX (1) MXPA06014447A (ko)
NO (1) NO20070688L (ko)
NZ (1) NZ551314A (ko)
PL (1) PL1765776T3 (ko)
PT (1) PT1765776E (ko)
RS (1) RS50684B (ko)
SI (1) SI1765776T1 (ko)
TW (1) TWI316933B (ko)
WO (1) WO2006005484A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7371336B2 (en) 2002-09-24 2008-05-13 E.I. Du Pont Nemours And Company Water dispersible polyanilines made with polymeric acid colloids for electronics applications
EP1967202A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-10 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity
EP1988098A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-05 AEterna Zentaris GmbH Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors
EP2095818A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
US9175211B2 (en) * 2010-03-03 2015-11-03 Universal Display Corporation Phosphorescent materials
US8637452B2 (en) * 2011-02-23 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Water soluble membrane proteins and methods for the preparation and use thereof
WO2016184829A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Nerre Therapeutics Limited Dual nk-1/nk-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
EP3765024B1 (en) 2018-03-14 2023-11-22 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists.

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1418703A (en) * 1973-06-02 1975-12-24 Pfizer Ltd 3-alkyl-9-substituted-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
EP0603432B1 (en) 1992-12-18 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated
TW449600B (en) 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
US5607939A (en) 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
UY23948A1 (es) 1995-02-08 2001-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de anillos condensados de tiofeno su producción y uso.
WO1997014697A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives as gonadotropin releasing hormone antagonists
AU7333496A (en) 1995-10-19 1997-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
AU704937B2 (en) 1995-12-14 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6200957B1 (en) 1995-12-14 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
HUP9902121A3 (en) 1995-12-14 2001-05-28 Merck & Co Inc Indole derivatives as antagonists of gonadotropin releasing hormone and pharmaceutical compositions containing them
AU2406597A (en) 1996-04-26 1997-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienopyridine derivatives, their production and use
US5708187A (en) * 1996-06-27 1998-01-13 Eli Lilly And Company 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists
EP0882736A1 (en) * 1997-06-02 1998-12-09 Laboratoire Theramex S.A. LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them
JP2002502422A (ja) 1997-06-05 2002-01-22 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬
CA2292605A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2292881A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
DE19728737C1 (de) 1997-07-04 1999-02-11 Johannes Christian Groeninghen Verfahren zur Erkennung und Bestimmung von GnRH-Rezeptoren und die Verwendung von GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten zur Behandlung eines Tumors ausgehend vom Hirn und/oder Nervensystem und/oder den Hirnhäuten
WO1999021553A1 (en) 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
EP1070064A1 (en) 1998-04-02 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1171125A1 (en) 1999-03-10 2002-01-16 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002539124A (ja) 1999-03-10 2002-11-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬としての６−アザインドール化合物
US20020065309A1 (en) 1999-08-04 2002-05-30 Ge Peng Novel Bicyclic and tricyclic pyrrolidine derivatives as GnRH antagonists
WO2003013528A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
DE10164564B4 (de) * 2001-12-14 2007-05-16 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
RU2319692C2 (ru) 2001-12-14 2008-03-20 Центарис Гмбх Производные тетрагидрокарбазола, способ получения производных тетрагидрокарбазола (варианты), их применение (варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (варианты)
GB0206219D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Ferring Bv Non-Peptide GnRH antagonists
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AR050347A1 (es) 2006-10-18
AU2005261930B2 (en) 2008-12-11
US7375127B2 (en) 2008-05-20
PL1765776T3 (pl) 2009-01-30
JP4746617B2 (ja) 2011-08-10
EP1995238A2 (de) 2008-11-26
IL179067A0 (en) 2007-03-08
US8067456B2 (en) 2011-11-29
CY1110415T1 (el) 2015-04-29
EP1765776B1 (de) 2008-08-27
CN1997629A (zh) 2007-07-11
HK1104295A1 (en) 2008-01-11
CN1997629B (zh) 2011-08-03
JP2008505947A (ja) 2008-02-28
WO2006005484A1 (de) 2006-01-19
US20080280965A1 (en) 2008-11-13
CA2565850A1 (en) 2006-01-19
SI1765776T1 (sl) 2008-12-31
BRPI0513209A (pt) 2008-04-29
PT1765776E (pt) 2008-11-04
TWI316933B (en) 2009-11-11
EP1765776A1 (de) 2007-03-28
US20060014818A1 (en) 2006-01-19
ES2315887T3 (es) 2009-04-01
TW200616955A (en) 2006-06-01
KR100888895B1 (ko) 2009-03-17
DK1765776T3 (da) 2008-12-15
HRP20080533T3 (en) 2008-12-31
AU2005261930A1 (en) 2006-01-19
ATE406352T1 (de) 2008-09-15
NZ551314A (en) 2009-09-25
DE102004033902A1 (de) 2006-02-16
CA2565850C (en) 2011-05-10
IL179067A (en) 2013-08-29
RS50684B (sr) 2010-06-30
DE502005005206D1 (de) 2008-10-09
NO20070688L (no) 2007-03-26
MXPA06014447A (es) 2007-03-01
EP1995238A3 (de) 2009-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100888895B1 (ko) Ｇ-단백질 커플링된 수용체(ＧＰＣＲｓ)의 리간드로서 향상된 생물학적 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규한 테트라하이드로카바졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP1259505B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
EP1296976B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
US5866567A (en) Diazepinones, their production and use
KR20110074954A (ko) 신규한 1,2,4-트리아졸 유도체 및 이들의 제조방법
EP2265582B1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN100500654C (zh) 作为g-蛋白偶联受体(gpcr)的配体的四氢咔唑衍生物
JP2016520120A (ja) Ｃｘｃｒ７受容体調節剤
US7202267B2 (en) Acyloxypyrrolidine derivatives, preparation thereof and application thereof in therapeutic
FR2930249A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
TWI258469B (en) Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
RU2430088C2 (ru) Производные тетрагидрокарбазола и фармацевтическая композиция на их основе
JPH0341090A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2000023428A1 (fr) Composes de 1,5-benzodiazepine, procede de production de ces composes, et medicament
TW201139420A (en) Androgen receptor modulator and uses thereof
JPH0948777A (ja) ジアゼピノン類、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130228

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140227

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150226

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee