TW490461B

TW490461B - Novel cycloalkyl derivatives as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists

Info

Publication number: TW490461B
Application number: TW086110367A
Authority: TW
Inventors: Volkmar Wehner; Jochen Knolle; Hans Ulrich Stilz; Jean-Francois Gourvest; Denis Carniato
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 2002-06-11
Also published as: CZ234397A3; JPH1143476A; ID17615A; PL321254A1; AR007961A1; EP0820991B1; NZ328388A; IL121359A0; US20080021055A1; HRP970404A2; BR9704072A; ZA976532B; US6399620B1; CN1064352C; DE19629816A1; HUP9701264A1; EP0820991A3; ATE371650T1; KR980009241A; KR100541172B1

Description

490461 Α7 Β7 五、發明説明（！）說明作為骨吸收作用抑制劑及玻連蛋白受體拮抗劑之新穎環烷基衍生物經濟部中央榡準局員工消費合作社印製本發明敘述具式I之環烷基衍生物 Rl-Y-A-B-D-E-F-G (I) 其中Rl、Y、A、B、D、E、F與G县有如申請專利範圍中所指示之意義，其製備方法以及彼等作為醫藥品之用途。根據本發明之化合物係使用作為玻連蛋白受體拮抗劑及作為骨吸收作用抑制劑。本發明關於式I化合物及其生理上可耐受鹽類，與包含此類化合物之醫藥製劑，其製備方法以及彼等作為醫藥品，尤其是作為由破骨細胞造成之骨吸收作用的抑制劑，作為腫瘤生長與腫瘤轉移的抑制劑，作為消炎劑，用於治療或預防心血管疾病如動脈粥瘤硬化或再狹窄，用於治療或預防腎病與視網膜病，例如糖尿病性視網膜病，以及作為玻連蛋白受體拮抗劑，用於治療或預防其中主要係由於

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 490461 A7 ______B7五、發明説明（2 ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製玻連蛋白受體於細胞-細胞，或細胞-基質交互作用過程中與其配位體之交互作用而引起的疾病<用途。本發明又關於式I化合物及其生理上可耐受鹽類，與包含此類化合物之醫藥製劑作為緩和或治癒至少部分由於不希望程度骨吸收作用、血管生成、血管平滑肌細胞增殖而引起的疾病之醬藥品之用途。人類骨骼進行著一種連續機動的更新過程，其包含骨質吸收與骨骼形成作用。此等過程受到為此目的而特化之細胞控制。骨骼形成作用係以由破骨細胞造成之骨基質沈積為主’而骨質吸收作用則以由破骨細胞造成之骨基質分解為主。大多數骨骼疾病係基於骨骼形成與骨質吸收作用間平衡遭到攪亂所敖。骨質疏鬆症特徵在於骨基質流失。經活化之破骨細胞為具有直徑達400微米之多核細胞，其將骨質移出。經活化之破骨細胞累積於骨基質表面，並分泌蛋白分解酵素與酸類至所謂的“封閉帶中”，該區域係界於其細胞臈與骨基質之間。此酸性環境與蛋白酶造成骨質分解。根據本發明之式I化合物抑制由破骨細胞造成之骨質吸收作用。根據本發明之化合物可用以對拆之骨骼疾病特別指骨質疏鬆症、高血鈣症、例如因骨質轉移造成之骨質減少症、牙疾病、甲狀旁腺機能過旺、類風湮性關節炎之特殊糜爛與柏哲德氏病。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝. 、11 4 本紙張尺度適用中國)-A4規格（2ΐ〇χ297公着） 490461 A7 ____ B7五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式ί化合物又可用於減輕、預防或治療由於糖皮質激素、類固醇或皮質類固醇療法，或因缺乏性激素而造成之骨骼失調症。此等失調症特徵皆在於以骨骼形成與骨質破壞作用間不平衡為主之骨質流失。研究已顯示破骨細胞於骨表面上之累積，係受位於破骨細胞表面上之整合素受體控制。整合素係一種受體超家族，其包括，特別是，位於金小板上之無纖蛋白原之受體aIIbp3與玻連蛋白之受體 αγβ3。玻連蛋白之受體αγβ3係一種膜糖蛋白，其經表現於許多細胞如内皮細胞、血管平滑肌細胞、破骨細胞及腫瘤細胞表面上。表現於破骨細胞膜上之玻連蛋白之受體 ανβ3控制著骨上沈積作用與骨質吸收作用之過程，並因此造成骨質疏鬆症。於此情形下，αγβ3結合至含有三肽基序Arg_Gly-Asp (或RGD )之骨基質蛋白質，例如骨橋蛋白、骨之唾液蛋白及血小板反應蛋白。郝頓(Horton)及其同僚敘述RGD肽類及一種抗玻連蛋白受體之抗體(23C6)，其抑制由破骨細胞所造成之牙齒破壞及破骨細胞移動（郝頓(Horton)等人，實驗細胞學研究 (Exp. Cell· Res·)，1991，195，368 )。於細胞生物學期

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、1T 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 490461 A7 ____B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製刊(J· Cell Biol·)，1990，111，1713 中，赛托(Sato)等人揭示鋸鱗蝮蛇血抑環肽，一種分離自蛇毒之RGD胜肽，於組織培養中作為骨質吸收之有效抑制劑，以及對破骨細胞附著至骨之抑制劑。費雪爾(Fisher)等人（内分泌學 (Endocrinology)，1993，132，1411)已能夠顯示，鋸鱗蝮蛇血抑環肽於大鼠活體内亦抑制骨質吸收作用。位於人類主動脈血管平滑肌細胞上之玻連蛋白受體 ανβ3，刺激此等細胞移動進入新血管内膜中，而最終導致於血管造形術後之動脈粥瘤硬化與再狹窄（布朗(Brown) 等人，心金管研究(CardiovascularRes.) 1994，28， 1815 )〇式I化合物又可用作為活性化合物之載體，以將活性化合物特異地轉送至作用部位（=藥劑標靶作用，參見，例如，經標靶之藥物遞送，R.C.裘利安諾(Juliano)，實驗藥學手冊第100卷，波恩(Bom)，G.V.R·等人編著，史普林格出版(Springer Verlag))。該等活性化合物為能夠用於治療上述疾病者。布魯克斯(Brooks)等人（細胞(Cell)，1994，79， 1157 )表示，對抗ανβ3或ανβ3拮抗劑之抗體，能夠藉由於企管生成期間誘發血管細胞之編程性死亡，而造成腫瘤縮小。契爾許(Chersh)等人（科學(Science)，1995，270，首代

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝. 、π 490461 專利申請案第桃11〇367號 A7 (民國89·年12月28日送呈）一附件三 B7 五、發明說明（f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1500 )敘述可抑制大鼠眼中經bFGF_誘發之血管生成過程的抗ανβ3或ανβ3结抗劑之抗體，其可用於治療視網膜病。專利申請案W094/12181敘述經取代之芳族或非芳族環系，而WO 94/08577敘述經取代之雜環類，其作為血纖蛋白原受體之拮抗劑，以及金小板聚集作用之抑制劑。 EP-A-528 586與EP-A-528 587揭示經胺烧基或雜環基取代之苯丙胺酸衍生物，而WO 95/32710揭示芳基衍生物，其作為由破骨細胞造成之骨質吸收作用的抑制劑^ w〇 96/00574敘述笨并二氮雜輩類，而w〇96/00730敘述血織蛋白原受體拮抗劑膜板，特別是笨并二氮雜苯類，其與含氮之5-員環鍵聯，作為玻連蛋白受體之拮抗劑。本發明關於具式I之環烷基衍生物

RkY-A-B-D-E-F-G I , 其中： A 為直接鍵、（Ci-Cg)-烷二*、-NR2-C(0)-NR2-、-NR2-C(0)0-、-NR2-C(0)S-、-NR2-C(S)-NR2-、· NR2-C(S)0-、-NR2_c(S)S-、-NR2-S(0)n-NR2-、-NR2-S(0)n_0-、、（C3-CU)-環烷二基、 «-、-NR2-C(0)-、-C(0>NR2-、-(C5-Ci4)-伸芳基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

490461 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C(0)-NR2·、-0-、-S(0)n-、-(C5-C14)-伸芳基-、-CO-、 -(C5-C14)-伸芳基-CO-、-NR2-、-S〇2-NR2·、-C02-、 -CR2=CR3-、-(CyCu)-伸芳基-S(0)n-，其各別可經 (Ci-C8>烷二基單-或二取代，例如，-(C!-C8)-烷二基 -CO_Nr2_(C!-C8)_烷二基、-(Ci-Cg)-烷二基“CO-NR2-或-CO-NR2-(Ci-C8)_烷二基 B 為直接鍵、（CpCn))-烷二基、-CR2= CR3_或-OC-，其各別可經(CpCg)-烷二基單-或二取代，例如，-CH2-C三C-CH2-或-CH2_CR2= CR3-; D 為直接鍵、(C1-C10)-烷二基或-0-、-NR2-、-CONR2-、 -NR2-CO·、_NR2_c(〇)-NR2-、-Nr2_c(S)_NR2-、_〇c(0) -、-C(0)0、-CO-、-CS-、-S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2-NR2-、_NR2-S(0)_、-NR2-S(0)2-、-S-、-CR2= CR3-、 -CO或-CH(OH)-，其各別可經(C1-C8)-烷二基單-或二取代； E 為6-員芳族環系，其視需要含有至多4個氮原子，且視需要經1-4個相同或相異選自R2、R3、氟、C1、 Br、I、：^02與011之自由基取代； F 係如D所定義；

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訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 ________B7 五、發明説明（7 ) G 為 R4 --(CH2) —R1 R5 γ 為直接鍵或-NR2-; R2 為 R2-C(二NR2>nr2-、r2r3n_c(二nr2)-、r2r3n-C(=NR2)-NR2-、或4-10-員單-或多環芳族或非方族玉哀系，其視需要含有1-4個選自N、Ο與S之雜原子，且可視需要經選自R11、Rl2、r13與RH之取代基單-或多取代； R2與R3獨立地為H、視需要經氟單·或多取代之(Ci-Ci〇)-烷基、（C3-C12：l·環烷基、（C3-C12)-環烷基-(Cl-C8> 烷二基、（C5-Ci4)-芳基、（C5-C14)-芳基-(CpC8)-烷二基、琴、(R8〇)R8NR7、r8〇r7、r8〇c(〇)r7、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R8-(C5-Ci4M申芳基-R7、R8R8NR7、HCMClCA 烷二基-R8NR7、r8R8nc(0)r7、r8c(0)NR8r7、 R8C(0)R7、r8r8n-C(=NR8)-、r8r8n-C(=NR8> NR8-或、（CpCis)-烷羰氧基-(Ci-C6)i二基氧羰基； R4為(Ci〇-Ci8)-環烷基、(Ci〇-Ci8)_環烷基-(匸卜^^燒二基，對於環烷基自由基可能為單-或多環’飽和或單-或多未飽和，且可經如R6中所述之情形取代，或為 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490461 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) h6〇r7 、、 n6c〇2Il7 、 R^〇c(〇)r7 、 R6- (C5-C14)-伸芳基-R7、R6N(R2)R7、r6r8nr7、 r6n(r2)C(0)OR9、R6s(〇)nN(R2)R7、 R60C(0)N(R2)R7、r6c(〇)N(r2)r7、 R6N(R2)c(〇)N(R2)R7、R6N(R2)s(〇)nN(R2)R7、 R6s(0)nR7、R6SC(0)N(r2)r7、r6c(〇)r7、 R6N(R2)C(0)R7、R6N(R2)S(0)nR7 ; R5 為 H、氟、(CpCs)-烷基、(C3-C12)-環烷基、(C3-Ci2)· 環烷基-(Ci-C8)-烷二基、（C5-C14)-芳基、（c5_c14)-芳基-(CpCg)-烷二基，對於烷基自由基，其可能經氟單-或多取代； R6 為(Ci〇-C18)-環烷基、(C10-Ci8)-環烷基-(CpCs)-烷二基’對於環烧基自由基可能為單-或多環’飽和或单-或多未飽和，且可經視需要經氟單-或多取代之(Cp CiO)-'烷基、（C3-Ci2)-環烷基、（C3_Ci2)_環烷基-(Cp C8)-烷二基、（C5_C14)_芳基、（C5-C14)-芳基-(C!-C8)-烷二基、（Ci-C8)-烷氧基、（C5-C14)_芳基-(Ci_C8)-烷二基氧基、（C5-C14)-芳氧基、（Ci-Cg)-烷羰氧基-(C!-C4)-烷二基氧基、NH2、單-或二-(CH-C8-烷基)-胺基、（C5-Cm)-芳基-(CpCs)-烷二基胺基、（C5-Ci4)_ 芳基胺基、=〇、=S、N〇2、OH、氟、Cl、Br、或I單-或多取代； |r者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（ 9 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 R7為直接鍵或(Ci-C8)-烷二基； R8 為 Η、（d-C8)-烧基、（C3_C12)_環烷基、（c3-c12>環燒基-(Ci-Cg)-烧二基、（C5-C14)-芳基、（C5-C14)-芳基 <Cl-C8)-烷二基，對於烷基自由基，其可能經氟單_ 或多取代； R9 為 C(O)Rl0、C(S)Rl〇-、s(o)nRi〇、p(〇)(RlO)n、或飽和或未飽和之八-員雜環，其含有1、2、3或4 個選自N、Ο、S之雜原子，例如四it坐基、tr米唾基、痕嗤基、0f嗤棊、遂二嗤基； R10 為 OH、（d-Cs)-燒氧基、（C5-C14)-芳基·(CK:8)| 二基氧基、（C5-C14)-芳氧基、（C〗_Cs)-烷羰氧基-(Cl· C4)-燒二基氧基、（C5_Ci4)-芳基-(Ci_C8)-燒二基羰氧基-(Ci_C6)-统二基氧基、NH2、單-或二-(C卜Cg-烧基)-胺基、（C5-C14)-芳基-(Ci-Cg)-烷二基胺基、（q-C8>二烷胺基羰基亞甲氧基、（C5«C14)-芳基二烷胺基羰基亞甲氧基、（C5-C14)-芳基胺基或為L_ 或D-艇基酸之自由基； Rll、r12、r13、r14獨立地為η、視需要經氟單_ 或多取代之(Ci-Ci〇)-燒基、（C3-C12)-環烷基、（C3_ c12)_環烷基_(Cl-C8)_烷二基、（C5-Ci4)_芳基、（C5- 11 本、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 、11 490461 A7 ______ B7 五、發明説明（10 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cm)-芳基-(C1-C8)-烷二基、H2N、（R8〇)R%R7、 R8〇R7、R8〇C(0)R7、RhCyCw)·伸芳基-R7、 HCKCpCg)-烷二基-N(r2)R7、r8n(r2)C(0)r7、 R8C(0)N(R2)R7、R8c(〇)R7、r2r3N_C(=nr斗 NR2-、R2r3n-C(=NR2)_、=0、=s ; n 為1或2 ; q 0為或1 ; 以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物；以及其生理上可耐受之鹽類。發生於取代基中之烷基自由基可為直鏈或支鏈，飽和或單_或多未飽和者。相同情形亦應用於自其衍生之自由基，例如，烷氧基。位於R2、r3、r5、r8及r11-r14中之環烷基，可為單-、雙-或三環者。位於r2、R3、r5、r8及r11-r14中之單環環烷基自由基為，特別是，環丙基、環丁基、環戊基、環已基、環庚基與環辛基，然而，其亦可經例如(C1-C4)-烷基取代。可提及之經取代環烷基自由基實例為4-甲基環己基與2,3- 暂"K丨 __ 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •i裝· 、訂

490461

二甲基環戊基。位於R4與R6中之單環(Ci〇<：i8)，環烷基自由基的母體物質實例為，例如，環癸烷或環十二烷。位於R2、R3、R5、R8&rii-r14中之雙環與三環環烷基自由基，可為未經取代或於任何所希望之適合位置上，經一或多個氧基及/或一或多個相同或相異之(Ci_ C4)·烧基，例如甲基或異丙基，較佳為甲基取代。位於化4 與R6中之雙環與三環(Cl〇_Cl8>環烷基自由基，可經如其中所填取代。雙環或三環基自由基之自由鍵可位於分子中任何所希望之適合位置上；因此該自由基可經由橋鍵頭部原子或位於橋鍵中之原子鍵結。自由鍵亦可位於任何所希望之立體化學位置上，例如位於向外或向内位置上。一種雙環系之實例為十氫萘(decalin)，一種經氧基取代雙環系之實例為2-十氫萘酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製二環系之母體物質實例為異三環癸燒(=三環 [4·4·0·〇3,8]癸烷），金剛烷(=三環[3 3」j3,7]癸炫），去甲金剛燒(=三環[3·3·1·〇3,7]壬烷)，三環[2.2丄〇2,6】庚烷，三環 [5·3·2·〇4,9]十二烷，三環[5 4 〇〇2,9]十一烷或三環 [5.5·1·〇3，11】十三烷。位於R4與r6中之三環(Cl〇-c18)-環烷基自由基的母體物質實例為異三環癸烷(=三環[4.4.0.〇3,8】癸烷)，金剛烷，厂V 涂埋丨 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 _______ B7 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (=三環[3·3·1·ΐ3,7]癸烷)，去甲金剛烷卜三環[3 3 j 〇3,7] 壬烷），三環[5·ΐ2·〇4,9]十二烷，三環[5 4·〇·〇2,9]十一烷或三環[5·5·1·〇3，11]十三烷。 6-員芳族環系之實例為苯基、此啶基、嗒啡基、嘧啶基、赴讲基、1，3>三唑基、ι,2,4_三唑基、1，2,3-三唑基、四唑基。芳基為，例如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基或第基、 1-萘基、2-萘基，而尤其以苯基為較佳。芳基，特別是苯基，可經相同或相異選自（Cl_C8)-烷基，特別是(CPC4)-燒基、(CpCg)·烷氧基，特別是(Cl-C4)-烷氧基、i素如氟、氣與溴、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、亞甲二氧基、氰基、羥羰基、胺羰基、（CpCW-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基、(r17〇)2p(〇)_及(r170)2P(〇)-(>，其中 R17 為 H、(Ci-Ciq)-焼基、(C6-Ci4)·"方基或(C6-Ci4)· 芳基-(Ci-Cg)-燒二基，之取代基一或多取代，較佳地經一、二或三取代。於經單取代之苯基自由基中，取代基可位於2-、3-或 4-位置上，而以3-及4-位置為較佳。若苯經二取代，則取代基可位於相對於另一個之1，2-、1，3-或1，4-位置上。較佳地，於經二取代之苯基自由基中，該二個自由基係排列於相對於鍵聯部位之3-及4-位置上。曾η'

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 490461 A7 B7 五、發明説明（13 ) 又，芳基可為其中1至5個碳原子可由j至5個雜原子置換之單或多環芳族環系，例如，2-畎啶基、3-4啶基、4-毗啶基咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、毗唑基、崎唑基、異嘮唑基、雀唑基'異坐基、^塞唑基、此啶基、毗讲基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、巧丨嗤基、酞讲基、喹琳基、異喹琳基、喹喏啉基、喹唑琳基、幸琳基、 β-咔琳基，或此等自由基之苯并-稠合、環戊并_、環己并… 環庚并-稠合之衍生物。此等雜環可經如前述於礙環芳基系統中之相同取代基取代。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於此系列芳基中，以真有1_3個遘自ν、〇、S之雜原子的單或雙環芳族環系為較佳，其可經1-3個選自（Ci_ C6>燒基、（Cl-C6)-烷氧基、氟、Cl、N〇2、NH2、三氟甲基、OH、（C1-C4)-烧氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基或苄基之取代基取代。於此情形下，特別較佳者為具有μ3個選自N、Ο、 S之雜原子的單或雙環芳族5-10-員環系為較佳，其可經1-2 悃選自(C卜C4)-烧基、（Cl-C4)_燒氧基、苯基、苯氧基、苄基或芊氧基之取代基取代。 L_或胺基酸可為天然或非天然之胺基酸。以☆胺基酸為較佳。可提及之實例為（參照，胡本_威利(Houben_ 津理;

、1T

(210x297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（14 )

Weyl)，有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie) ’ 卷 XV/1 與 2，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart)，1974 ):

Aad、Abu、γΑΙηι、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、 Adpd、Ahb、Aib、βΑΛ、Ala、杉Ala、AAla、Alg、 All ^ Ama ' Amt ^ Ape - Apm ' Apr ' Arg - Asn -Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、 (Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、 Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gin、Glu、Gly、 Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、 hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTip、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、 Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、 Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Om、 Pan、Pee、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡγο、Pse、 Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、 Tlii、pThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tie、Tly、Trp、 Trta、Tyr、Val、第三-丁基甘胺酸(Tbg)、新戊基甘胺酸 (Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、2-嘧吩基丙胺酸(Thia)、2,2·二苯胺基乙酸、2-(對-甲苯基)-2-苯胺基乙酸、2-(對-氣苯基)胺基乙酸此外： 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AiK 21〇><297&董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製津理5 pf-Awj 15 五 '發明説明 A7 B7 吨洛咬-2_緩酸；六氫此咬-2_羧酸；1，2,3,4-四氫異禮Ί3-羧酸；十氫異喳琳各羧酸；八氫巧嘧-2-羧酸；十氫喹I L羧酸；八氫環戊烷并[b】吡咯-2-羧黢；2_氮雙環Ρ·2·2]辛烷-3-羧酸；2-氮雙環[2.2.1]庚烷各羧酸；2_氮雙環[3丄〇] 己烷-3-羧酸；2-氮螺[4.4]壬烷各羧酸；2-氮螺[4.5】癸烷-3_羧酸；螺(雙環[2·2·1]庚烷_2,3_毗咯啶-5-羧酸；螺(雙環 [2.2.2]中Ί2,3-此哈咬-5-叛酸；2-氮三環[4.3.0.16,9]癸; 羧酸；十氳環庚烷并[b>此咯羧酸；十氫環辛烷并问轉-2-緩酸；八氩環戊燒并jc]轉I羧酸：到岭 1-羧酸；2,3,3a，4,6a-六氫環戊烷并[b]吡^ :、 2,3,31455,78-六氫吲哚-2-羧酸；四氫禮 ^ ’ 啶_3_羧酸；毗唑啶-3-羧酸；羥基吡嚷 ^ J ^ 奋疋、2、羧酸，装皆吁視需要經取代（參見下列分子式）：請 kj 閲讀背面之注意事項

ιτ

N C0" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ή，、C〇-

N Ή C〇-

•N .〇〇-;

CO

CO- . 琿·煙丨 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明 16

C0-

•CO-

CO- · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

以上述自由基為主之雜環，經揭示於，例如，1^-八-4,344,949 ; US-A-4,374,847 ; US-A-4,350,704 ; EP-A 29,488 ; EP-A31，741 ; EP-A46,953 ; EP-A49,605 ; EP-A 49,658 ； EP-A 50,800 ； EP-A 51,020 ； EP-A 52,870 ； EP-A 79,022 ； EP-A 84,164 ； EP-A 89,637 ； EP-A 90,341 ； EP-A 90,362 ； EP-A 105,102 ； EP-A 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（Π 109,020 ; EP-A111，873 ; EP-A271，865 及 EP-A 344,682。胺基酸亦可進一步表現為酯類或醯胺類，例如，甲基酯、乙基酯、異丙基酯、異丁基酯、第三-丁基酯、笨甲基酯、乙基醯胺、半卡肼或m-胺基-(C2-C8)-說基醯胺。胺基酸之官能基可以受保護之形式表現。適宜之保護基，例如，甲烏拉坦保護基、羧基保護基與側鏈保護基，經敘述於胡布赫(Hubbucli)，聯繫(Kontakte)(默克(Merck)) 1979，第3號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈 (BQUesbacti)，聯繫（默克），第1號，第23至35頁。特別可提及者如下·· Aloe、Pyoc、Fmoc、Toboc、Z、

Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(N〇2)、 Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、第三喝丁基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Mob、Pic、Trt。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物之生理上可耐受鹽類為，特別是，醫藥上可使用或無毒性之鹽類。此等鹽類係從，例如，含有酸性基團例如羧基之式I化合物，與鹼金屬或鹼土金屬，例如，

Na、K、Mg及Ca，以及:與生理上可耐受之有機胺類，例如三乙胺、乙醇胺或參(2-羥乙基)胺形成。含有驗性基團例如胺基、醯胺基或脈棊之式I化合物，與無機駿，例如，氫氣酸、硫酸、磷酸，以及與有機羧駿或磺酸，例如，釀丨昔代丨章埋丨 19 A7 、發明説明（ 18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製酸^檸檬酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、甲％酸或對-甲笨磺酸。根據本發明之式1化合物可含有具光學活性之碳原丄其獨立地可具有R4S組態，而因此可以純鏡像異構後或純非鏡像異構物之形式，或以鏡像異構混合物或非鏡異構混合物之形式存在。本發明皆關於純鏡像異構物與 :像異構齡物，錢_鏡像異構物婦鏡像異構混〇物。本發明涵蓋含兩種立體異構物，與含多於兩種式I 之立體異構物，以及以所有立體異構物出例存在的混合物。右A、D與F獨立地為·cr^crS-，則根據本發明之式1化合物可表現呈E/Z異構混合物。本發明皆關於純E 與z異構物’以及關於以所有比例存在的E/z異構混合物。非鏡像異構物，包括E/z異構物，可藉由層析術分離成為各別之異構物。消旋混合物可藉由於木對稱相之層析術或藉由解析作用分離成為兩種鏡像異構物。根據本發明之式1化合物又可含有不穩定之氫原子，即’以各種互變異構形式存在。本發明亦關於此等互變異構物。較佳之式I化合物為該等其中·· 1首K 丨牵理j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（19 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 為直接鍵、（CpQ)-烷；*、-NR2-C(〇)-nr2-、-NR2-C(0)0_、_NR2-C(0)S-、-NR2-C(S)-NR2_、_ NR2.C(S)0- > -NR2.C(S)S- > -NR2-S(0)n-NR2. > . NR2-S(0)n -O-、-NR2-S(0)tr、（C3-C8)_環烷二基、-CO、_NR2-C(0)-、-C(0)-NR2-、_(c5_Ci2H申芳基_ C(0)-NR2-〜〇-、-S(0)n-、-(C5-C12)-伸芳基-、-CO-、 -(C5-C12)-伸芳基-CO-、-NR2-、-S〇2-NR2-、-C〇2-、 -CR2=Cr3_、_(C5-Cl2)_伸芳基_S(0)n-，其各別可經 ' I (Ci-C8)·烷二基單-或二取代； B 為直接鍵、（CpCs)-烷二基、-CR2= CR3-或，其各別可經(Ci-Cg)-烷二基單-或二取代； D 為直接鍵、(Ci-C8)-烷二基或-0-、-NR2-、-C0_NR2-、 -NR2_c〇_、-NR2-C(〇)_NR2-、-nr2-C(S)-NR2_、_〇c(〇) -、-C(0)0-、-C0-、-CS-、-S(0)-、-S(0)2-、，S(0)2-NR2. > -NR2.S(0)- > -NR2-S(0)2- ^ -S- - -CR2- CR3- > _CsC_，其各別可經(Cj-C6)-燒二基單_或二取代； E 為6_員芳族環系，其視需要含有1或2個氮原子，且視需要經1-3個相同或相異選自R2、R3、氟、C1 與OH之自由基取代； F 係如D所定義； 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

490461 A7 B7

五、發明説明（2Q ) G為

R --—-(cH2)q—R9 R Η Y 為直接鍵或- R1為R2脊服2)视2…r2r3n c(==nr2)、咖加 C(=Nr2)_NR2_、或或多環芳族或非芳族環系，其視需要含有1_4個選自N、〇與8之雜原子，且可視需要經選自RU、R12 '汉^與以^之取代基單-或多取代； R2與R3獨立地為Η、視需要經氟單-或多取代之(Ci-C办烷基、（C3_C8)_環烧基、（C3-Cs：l·環烧基-(C卜C6)-烷二基、（C5_Ci2)_芳基、（C^Cn)-芳基-(Cj-Cs)-烷二基、 H2N、(R8〇)R8NR7、R8OR7、R8oc(〇)R7、r8_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c5-CnM申芳基-R7、R8R8NR7、HCKCi-Cg)-烷二基-R8NR7、r8r8NC(〇)r7、r8C(〇)nr8R7、 R8C(0)R7、r8r8n-C(=NR8)-、r8r8N_c(=NR8> NR8-或、（Cl-Cl〇)-烷羰氧基-(Cl-C4)_烷二基氧羰基； R4 為(C10-C16)-環烷基、(C10-Ci6)-環烷基 _(Cl-C8)-烷二基，對於環烷基自由基可能為單-或多環，飽和或單-或多未飽和，且可經如R6中所述之情形取代’或為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐) 490461 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) R6〇R7、R6SR7、R6c〇2R7、R6〇C(0)R7、R& (C5-C 14)-伸芳基-R7、R6N(r2)r7、r6r8nr7、 r6n(r2)C(0)0R7、R6s(0)nN(R2)R7、 R6〇C(0)N(R2)R7、R6c(〇)N(R2)R7、 R6N(R2)C(0)N(R2)R7、R6N(R2)S(0)nN(R2)R7、 R6S(0)nR7、r6sC(0)N(r2)r7、R6c(〇)R7、 R6N(R2)C(〇)R7、R6N(R2)S(0)nR7 ; R5 為 H、（d-CQ-燒基、（C3_C8)_環烷基、（C3_C8)-環烷基-(CpCQ-烷二基、（C5-C10)-芳基、（C5-C10)-芳基-(C卜C6)-烷二基，對於烷基自由基，其可能經氟單-或多取代； R6 為(Ci〇_C16)-環烧基、(C10-C16)-環烧基-(Cl-C6)-燒二基’對於環烷基自由基可能為雙-或三環，飽和或單-或多未飽和，且可經視需要經氟單-或多取代之(Cl-C6)_烷基、（C5-C6)-環烷基、(C5-C6)-環烷基-(Cl-C6)-烧二基、（C5-C10)-芳基、（C5-C10)-芳基-(ci-c6)-统二基、（C1_C6)_烷氧基、（C5-C10)-芳氧基、（C5.C10)-芳基-(C卜C6)_烷二基氧基、丽2、單·或二-(Ci-Qs-烧基)_胺基、=〇、OH、氟或C1單喊多取代； R7為直接鍵或(Cl“C6)_烷二基；岸― ____23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 訂 490461 A7 B7 五、發明説明（22 ) R8 為 Η、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（C3-C8)-環烷基<Cl-C6)-烷二基、（C5-C12)·芳基、（C5-C12)·芳基-(Ci-C6)_烧二基，對於烷基自由基，其可能經氟單_或多取代； R9 為 C(0)R10、C(S)Rl〇-、S(O)nRl0、p(〇)(r10)j^ 飽和或未飽和之四至八-員雜環，其含有1、2、3或 4個選自N、〇 ' S之雜原子；

RlO 為 OH、（Ci-C6)-烷氧基、（C5-CU)-芳基-(C1-C6)-烷一基氧基、（C5-C12)-方氧基、（Cj-C6)-燒幾氧基-(Ci~ C4)-烧二基氧基、（C5-C12)-芳基-(Ci-C6)_^^基幾氧基_(ci_c6)_烷二基氧基、nh2、單·或二_((：：1<：6_烷基)-胺基、（C5-C12)-芳基-(Ci-C6)-烷二基胺基、（Ci-c6)-二烷胺基羰基亞甲氧基； r11、r12、r13、r14獨立地為η、視需要經氟單_ 或多取代之(Ci-C8)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（C3-C8)-環烧基-(Ci_C6)-烧二基、（C5-C12)-芳基、（C5-C12)"· 芳基-(C1-C6)-烷二基、H2N、（妙〇)妙他7、 R8〇R7、R8〇C(0)R7、R8-(c5-C12H申芳基-R7、

R8R8NR7、HC^CpCg)，烷二基-N(R2)R7、 r8n(R2)C(0)R7、R8C(0)N(R2)r7、R8c(〇)R7、 R2r3n-C(=NR2)-NR2-> r2r3n.C(=NR2)—〇；一 A 璋理丨 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490461 A7 B7 ·- 五、發明説明（） η 為1或2 ; q 0為或1 ;者，以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物；以及其生理上可耐受之鹽類。特別較佳之式I化合物為該等其中： A 為直接鍵、（C1-C6)-烷二基、-NR2-C(0)-NR2·、- NR2-C(0)0_、_NR2_s(0)n-NR2-、_NR2_s(〇)n-、(C3- C6)-環烷二基、-<：0、以112<：(0)_、-(：(0)-：^2-、-O-、-CO-、_NR2-、_C〇2_、-CR2= CR3-，其各別可經 (Ci-C6)-烷二基單-或二取代； B 為直接鍵、（CpCA烷二基、-CR2= CR3-，其各別可經(CpCA烷二基單-或二取代； D 為直接鍵、(CVC6)-烷二基或-〇、-NR2-、-NR2_Ca、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C(0)_NR2_、-NR2-C(0)-NR2_、-0C(0)_、.C(0)-、-S(0)2_NR2_、-NR2-S(0)-、-NR2-S(0)2-，其各別可經 (Ci-C6)-烷二基單-或二取代； E 為伸苯基或吡啶二基，其視需要經1-3個相同或相異 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（24 ) 選自R2與R3之自由基取代； F 為直接鍵、（Ci-C6)-烷二基、或-0-、-CO-NR2-、_ NR2-C0-、-NR2-C(0)-NR2 …OC(O) -、-C(0)0-、-CO·、-S(0)2-、-S(0)2-NR2-、-NR2-S(0)2-、-CR2= Cr3-、，其各別可經(Cl-c6)_烷二基單-或二取代； G 為 4

R ---(CH2)q~R9 R5 Y 為直接鍵或-NH-;

Rl 為 R2-C(=NR2)-NR2-、r2r3N-c(=NR2)-、經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Nv\ 〇 X R

3T1 官津1^ 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（25)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（26 ) R2與R3獨立地為Η、視需要經氟單-或多，較佳地為六次，取代之(Ci-C6)-烷基、（C3-C6>-環烷基、（C3-C6)-環烷基-(C1-C4)-烷二基、（C5-Ci〇)_芳基、（C5-Ci〇)-芳基-(C1-C4)-烷二基、H2N、R8〇R7、r8-(C5-C1〇)-伸芳基 _R7、r8nHR7、r8r8nr7、 R8NHC(0)R7、H2N-C(=NH)-、H2N-C(=NH)-NH-; R4 為(Cio-Cm)-環烷基、(Cio-CH)·環烷基-(CpC^)-烷二基，對於環烷基自由基可能為二-或三環，且經(Ci-C6)-烷基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、苄基、（d-CQ-烷氧基、苯氧基、苄氧基、NH2、=0或單-或二-(CPC6-烷基)-胺基1-3次取代；或為R6〇R7、r6c〇2r7、 R6OC(0)R7、R6NHR7、R6R8NR7、 R6NHC(0)0R7、R6s(0)nN(R2)R7、 R60C(0)NHR7、R6C(0)NHR7、r6c(0)r7、 R6NHC(0)NHR7、R6NHC(0)R7 ; R5 為 H、（CpCA烷基、（C5-C6>環烷基、（C5-C6)-環烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製基_(C1-C6)-烷二基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、苄基；津埋丨

R6 為(C1(hc14)-環烷基、(Chj-Ch)-環烷基-(CVC6)·烷二基’對於環烷基自由基可能為雙·或三環，且可經 (C1_C6)-烷基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、苄基、 28 本紙張尺度適用悄國) M規格（210χ297公幻 490461 A7 B7 五、發明説明（27) (CpC^烷氧基、苯氧基、苄氧基、丽2、=0或單-或二-(Ci_C6·烧基胺基1-3次取代； R7為直接鍵或(Ci-C6)-烷二基； R8 為 Η、（CpC^烷基、（C3-C6)-環烷基、（C3_C6)_環烷基-(C1-C4)-烷二基、（C5-C10)·芳基、（C5-C10)-芳基-(Ci-C^烷二基，對於烷基自由基，其可能經1-6個氟原子取代； R9 為 C(0)R10 ;

Rl〇為 OH、（CpC^烷氧基、（C5-CK))-芳基烷二基氧基、(C5-C10)-芳氧基、（CIC6)·烷羰氧基-(Ci -C4)-燒二基氧基、(C5-Ci〇)-芳基-(C1-C4)·烧二基毅氧基-(C1-C4)-烷二基氧基、NH2、單-或二-(Ci-C6-烷基)-胺基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R11為Η、視需要經氟單-或多取代之(CPC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（C3-C6)-環烷基-(Ci-C#)-烷二基、（C5_ Cl〇)-芳基、<C5-Ci〇)-芳基-(C1-C4)-烷二基、H2N、 R8〇R7、R8〇C(0)R7、r8-(c5-Ci〇H申芳基-R7、 R8R8NR7、r8nhC(0)R7、R8C(0)NHR7，H2N-C(=NH)-、H2N_C(=NH)-NH-、=0 ; 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）哼yU4()丄 A7 b__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 發明説明（烈） n 為1或2 ; q 〇為或1;者，以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物；以及其生理上可耐受之鹽類。非常特別較佳之式I化合物為該等其中： A 為直接鍵、（0：1<4)_烷二基、-他2_(：(0)-服2-、-NR2-C(0)0_、-NR2-S(0)n-、-NR2-s(〇)n_NR2-、-NR2-COj-NR2_，其各別可經(Cl-C4)烷二基單_或二取代； B 為直接鍵、（Ci-C6)-烷二基； D 為直接鍵、(C1-C4)-烷二基或-〇-、-NR2-、-NR2-CO-、 -c(o)-nr2-、-niC-cxovnrL，其各別可經(d-ce-烷二基單_或二取代； E 為仲苯基或畎啶二基，其視需要經1或2個選自R2 與R3之自由基取代； F 為直接鍵、（Ci-C6>烷二基、或-〇-、-C0-NR2-、- 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（29 ) NR2一c〇-、-NR2-C(0)-NR2-、-OC(O) -、-S(0)2-NR2-、 -NR2-S(0)2-、-CR2=CR3-、-CeC-，其各別可經(Ci-C4)*·烧二基单-或二取代； G 為 r 4 --(CH2) —R9 R5 Y 為直接鍵或-NH-;

Rl 為 r2r3n-C(=NR2)-、

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 j ρα ·、丨: 綠遽丨 I ί ρτ,ι" ·\.|

_31_— J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（30 ) Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2與R3獨立地為η '(d-CQ-烷基、三氟甲基、五氟乙基、（C5-C6)·環烷基、（C5-C6)-環烷基-(CpC〕)-烷二基、苯基、苄基、H2N、R8〇R7、r8r8nr7、 R8NHC(0)R7、H2N-C(=NH)-、H2N-C(=NH)-NH-; R4 為(Cu^Cn)·環烷基、(Cnj-Cn)-環烷基-(CpC^)-烷二基，或為 R6OR7、r6r%r7、r6nhC(0)0R7、 R6S(0)nNHR7 ' R6〇C(0)NHR7、R6c(0)NHR7，該環烷基較佳為1-金剛烷基或2-金剛烷基，而該環烷基烧二基較佳為金剛烧基-l-(Ci-C3)-烧二基或金所燒基烷二基，且對於彼等自由基可能經(Cl-C4)-烷基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、苄基、（Ci-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、=〇或單-或二-(C1-C4-烧基)-胺基、經上述取代基1或2次取代之金剛烧基或經上述為特別較佳取代基1或2次取代之(Cii-C12)-環烷基1或2次取代；津理師人 32 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（31 ) R5為Η、（CPC4)-烷基、三氟甲基； R6 為(C10-C12)_環烷基、(C10-C12)_環烷基-(Ci-CQ-烷二基’該環烧基較隹為1-金剛烧基或2-金剛烧基》而該環烷棊烷二基較佳為金剛烷基烷二基或金剛烷基烷二基，且對於彼等自由基可經 (C1-C4)-烷基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、苄基、 (CpCW-烷氧基、苯氧基、苄氧基、=0或單-或二-(Ci_C4-烷基)-胺基、經上述取代基1或2次取代之金剛烷基，或經上述為特別較佳取代基1或2次取代之 (Cn-c12)-環烷基1或2次取代； R7為直接鍵或(CPC6)·烷二基； R8 為 Η、（Ci-CA烷基、（C5-C6)-環烷基、（C5-C6)-環烷基-(Ci-C2)-烷二基、（C5-C6)-芳基、（C5-C6)_芳基-(Ci-C2)-烷二基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R9 為 C(0)Rl〇 ;

Rl〇為OH、（(VC6)·烷氧基、苯氧基、苄氧基、（CPC4)-烷羰氧基-(CPC4)-烷二基氧基、NH2、單-或二_(<：1_ C6_烧基)-胺基；拜 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（Μ ) η 為1或2 ; q 0為或1 ;者’ 以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物；以及其生理上可对受之鹽類。尤其較佳之之式I化合物為該等其中： A 為-NH-C(O)-; B 為(C1-C4)-烧二基； D 為-Ο-、-NR2-C(0)-、-C(0)-NR2-或直接鍵； E 為伸苯基或此啶二基； F 為-CH2-或-C(0)NHCH2-; G 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y 為直接鍵； R1 為 H2N-C(=NH)-、

34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 ____ B7 五、發明説明（33 ) R2為Η或(C1-C4)-烷基； R4 為 R6〇C(0)NH_ R5 為 Η ; R6為金剛烧基小(C1-C3)-燒二基、金剛燒基-2-(Ci_C3)-烷二基、1_金剛烷基、2-金剛烷基、較佳地經(Ci-C4)-烧基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、芊基、（C1-C4)-烷氧基、苯氧基或苄氧基1或2次取代之金剛烷基，或可經上述取代基1或2次取代之(Cii-Cu)-環烷基； R9 為 C(0)R10 ; R10為OH、（Ci-C6)_烷氧基、苯氧基、苄氧基或(Cl_C4)-燒氧羰基氧基-(C1-C4)-燒二基氧基；者，以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物；以及其生理上可耐受之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝·

、1T 濟部中央標準消費合作社印製式I化合物一般可例如於匯较合成過程中，藉由將二或多個可逆向合成地衍生自式I之片段鍵聯而製備得。於式I化合物之製備中，通常可在合成過程中，需妻暫時藉由適用於合成問題，且為習於該項技藝人士所已知之保護基策略方式，將可能於各別合成步驟中導致不希望之反應或副反應地官能基阻斷。片段偶合方法並不限定於以下實施例，但通常可應用於合成式I化合物。例如，如下類型之式I化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490461 A7 B7 五、發明説明（34 )

r1-Y-A-B-D-E-C(0)NR2-G 其中於式I中之F為-C(0)NR2-，可藉由將式π化合物 r!-y-a_b-d-e-m 其中Μ為羥基羰基、（<：1<6)_烷氧羰基、經活化之羧酸衍生物如酸氣化物、具活性之酯類或混合型酐類，與HNR2-G 縮合而製備得。對於將一片段縮合而伴隨形成一釀胺鍵之作用，係有利地使用胜肽化學本身已知之偶合方法（參見，例如胡本- 威利(Houben-Weyl) ’有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 15/1 與 15/2，喬治提姆出版(Georg

Thieme Verlag)，1974 )。位此目的，照例係需要於縮合期間藉由可逆性保護基，將存在之非反應胺基保護。相同情形亦應用於未參與該反應之緩基，較佳地使用(c卜c6)_ 燒基、苄基或第三-丁基酯類。若所產生之胺基仍以硝基或氰基表現，而僅於偶合作用後藉由氫化作用形成時，則毋需胺基保護作用。經偶合作用後，將存在之保護基以適宜方式去除。例如，N〇2基（胍基保護基）、苄氧羰基與苄基酯類可藉由氫化作用去除。第三-丁基類型之保護基係於酸性條件下裂解，而9·第基甲氧羰基自由基係藉由第二級胺類去除。肆*理丨 36 Μ 本紙張尺度it用中國國家i ( CNS ) Α4規格（ϋϋ )------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝. 490461 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Rl具有所指示定義，Y為-NR2-或A為-C(O)-之式Ϊ化合物可，例如，藉由胜肽化學一般已知之偶合方法，藉由將RInr2h與H02c-B-D-E-F-G偶合而製備得。其中r9 = S〇2Rl〇之式I化合物係，例如，藉由將其中R9= SH之式I化合物以得自文獻之已知方法（參照，胡本-威利(Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methodender organisclrenChemie) ’ 卷 E12/2，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，ρ· 1058 及後續等頁）氧化成其中R9 = s〇3H之式I化合物，然後從其直接或經由相對應之磺酸自化物，藉由酯化作用或醢胺鍵之鍵聯而製備其中R9 = S〇2R10(Rl〇孕OH)之式I化合物。若需要，於進行氧化反應之前先藉由適宜保護基，將分子中對氧化作用敏感之基團，例如，胺基、醯胺基或胍基保護。其中R9 = S(0)Rl〇之式I化合物係，例如，藉由將其中R9 = SH之式I化合物轉化成相對應之硫化物(r9 = S_)，然後與間-氣過氧苯甲酸氧化成亞磺酸(r9 = s〇2H) (參照，胡本-威利(Houben-Weyl)，有機化學之方法 (Methoden der organischen Chemie)，卷 E11/1，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，p. 618 及後續等頁），從其可藉由得自文獻之已知方法製備得相對應之亞磺酸酯類或醯胺類R9 = S(0)Rl〇(Rl〇关OH)。丨弋丨

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝- 、11 490461 A7 __B7 五、發明説明（36 ) 通常，亦可使用其他得自文獻之已知方法製備其中R9 = S(〇)nR1G(n = 1，2)之式I化合物（參照，胡本-威利 (Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methodenderorganischen Chemie)，卷 El 1/1，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，ρ·618及後績等頁或卷El 1/2，斯圖加特(Stuttgart) 1985，ρ· 1055及後續等頁）。其中R9 = p(〇)(RlO)n (n = i，2)之式I化合物，係藉由得自文獻之已知方法從適宜之前驅物合成得（參照，胡本-威利(Houben_Weyl)，有機化學之方法(Methodender organischenChemie)，卷 El 與 E2，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1982 )，該所選之合成方法適用於標靶分子。其中r9 = C(S)Rl〇之式I化合物，可藉由得自文獻之已知方法製備得（參照，胡本-威利(H〇uben_Weyl)，有機經濟部中央標準局員工消費合作社印製化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 E5/1 與 E5/2，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特 (Stuttgart) 1985 ) 〇其中 R9 'S(0)nRl〇 (n = 1，2)、p(〇)(Rl〇)tt (n = 1 ’ 2)或C(S)Rl〇之式I化合物，當然亦可藉由適當之片段偶合作用（如前所述）製備得，例如，當，例如，欲將 (市售可得之）胺基績酸、胺基亞嗜酸、胺基鱗酸或胺基 _______ 38 本紙張尺度適用中國國家標準（cis ) A4規格（21〇xi97公釐巧------ 490461 A7 B7五、發明説明（37) 亞膦酸或從其衍生得之衍生物，例如酯類或醯胺類包含於式I之F-G中。其中Rl-Y-A-為 R2R3N-C(=NR2)-N-C(〇)-或以下類型之環狀醯基胍類

之式I化合物可，例如，藉由將式III化合物

Q(0)C-B-D-E-F-G

III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Q為可容易經親核性取代之脫離基，與以下類型之適當脈（衍生物） NR2 23人 R2R3N NH R2 或以下類型之環狀胍（衍生物）

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 490461 A7

五、發明説明（38 ) 反應而製備得。式III之經活化醆衍生物，其中Q為烷氧基，較佳為甲氧基’苯氧基，苯硫基或甲硫基，2_tf比咬硫基，氮雜環，較佳為1-咪唑基，係有利地以本身已知之方法，從以其為主之羧酸(Q = OH)或羰基氣化物(q = α)而獲得。後者依次以本身已知之方法，從以其為主之羧酸(q = 〇H),例如藉由與硫醯氣反應而獲得。除了羰基氣化物(Q = C1)之外，其他Q(〇)〇類型之經活化酸衍生物可以本身已知之方法，從以其為主之羧酸(Q =OH)，例如，甲基酯類(Q = OCH3)係藉由以氣態HC1 於甲醇中處理，咪唑化物(Q = 1-咪唑基)係藉由以羰基二咪唑處理[參照，史塔伯(Staab)，Angew. Chem. Int. Ed· Engl. 1，351-367 (1962)] ’ 混合之酐類(Q = C2H5〇C(0)0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或TosO)係藉由以CI-COOC2H5或甲績醯氣於三乙胺存在下，於惰性溶劑中處理而製備得。羧酸之活化作用亦可與二環己羰二亞胺(DCCI)或與四氟硼酸〇_[(氰基(乙氧基_羰基)亞甲基)胺基H，l，3,3-四甲基鈾("TOTU”）[威斯(Weiss) 與克洛馬(Krommer)，ChemikerZeitung 98，817(1974)] 及其他習用於胜肽化學之活化劑完成。許多適合製備式II 經活化羧骏衍生物之方法，經指示於原始文獻J.馬奇 (March)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第三版(約翰威利父子(John Wiley & Sons)，19δ5)，第350頁 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（ 39; 中式III之經活化叛酸衍生物與各別膝（衍生物）之反應，係以本身已知之方法於質子性或非質子性極性但為惰性之有機溶劑中完成。於此方面，甲醇、異丙醇或THF， 20 °C至高達此等溶劑沸點之溫度，可提供適合甲基酯類(Q =OCH3)與各別胍類之反應條件。於大多數式III化合物與不含鹽胍類之反應的個案中，該反應有利地係於非質子惰性溶劑如THF、二甲氧乙烷、二哼烷中完成。若使用鹼 (例如，NaOH )時，則亦可能於式III化合物與胍類之反應中使用水做為溶劑。若Q = C1，則該反應有利地伴隨添加酸去除劑，例如以過量胍（衍生物）之形式與氫鹵酸結合而完成。其中Rl-Y-A-為r2-C(=NR2)-C(0)-或包含以下類型之單或多環的系统 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CX N-C(O)- 之式I化合物可以類似方法獲得。其中 Rl-Y-A-為 R2R3N-C(=NR2)-NR2-S(0)n- (η = 1，2)類型之颯基-或亞颯基胍，或為r2r3N-C(=NR2)- pa； 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（ 40 NR2-NR2-S(0)ir(n=i，2)類型之碾基·或亞颯基胺基胍

R R

N 人 N N——N—s(0)n- (η = 1, 2) R2 R2 R2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 之式I化合物，係藉由得自文獻之已知方法，將R2R3N_ C(=NR2)-NR2h 或 r2r3n_C(=NR2)-Nr2_]^2h 或訂

或

N

I V2 r2 R R 與式IV之亞續酸或確酸衍生物

IV

Q-S(0)n-B-D-E-F-G 其中Q為，例如，Cl或NH2，類似於S·伯特威爾(Birtwell) 等人 ’ J· Chem· Soc. (1946) 491 或胡本-威利(H〇uben-Weyl)，有機化學之方法(Methodenderorganischen Chemie)，卷 E12/2 ’ 喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)， 42 中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明 41 斯圖加特(Stuttgart) 1983，ρ· 620及後續等頁之方法反應而製備得。’ 其中 R】-Y-A-為 (n = 1， 2)，或 (η = !，2)，或為包含以下類型之單或多環的系統

CX N - s (Ο) n a

R 2 或

Hs(cv

FT f請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) 裝_ (11= 1，2)之式I化合物，可以類似方法獲得其中Y具有所指示定義，A為-NR2-C(0)-NR2 NR2-C(0)0、-NRlC(0)S-且 R1 為、 R2-C(=NR2>或如上數所指定之4-10項單·或多環芳族戈非芳族環系，且可經其中所述取代之式I化合物係，例= 藉由將式V化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Q各D各F-G

V 其中Q為HNR2-' HO或HS，與適宜之碳酸衍生物，較佳為先氣、二光氣(氣甲酸三氣甲酯）、三光氣(竣酸雙三甲酯）、氣甲酸乙酯、氣甲酸異丁酯、碳酸雙(μ幾基苯并二嗤基)酯或N，N-羰基二咪啥，於對所使用試劑為惰 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

490461 A7 B7 五、發明説明 42 性之溶劑，較佳地為DMF ' THF或甲苯中，於-20°C至高達此等溶劑沸點之溫度，較佳地為〇 t至6〇乞下反應，首先得到式VI之經取代碳酸衍生物

R-B-D-E-F-G

VI 其中R為-NR2-、_〇_或-s_，且q，（視所使用之碳酸衍生物而定）為氯、乙氧基、異丁基、苯并三唑_1β氧基或丨_咪唑基。此等衍生物-其中γ為直接鍵之情形下_與尺2&31^ C(=NR2)-NR2h 或 R2-C(=NR2>NR2H 或，若 γ 為视2 其與Ι^Ν-^ΝΙ^ΝΙ^ν^η或仪视2_2厂 NR2H或與包含以下類型之單或多環的系统

N， \NH 或

Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

訂

2 丨2 R R

NH 或經濟部中央標準局員工消合作社印製 (γ=直接鍵)

ΝΜ … “ (Y = NR2) 或

Q Ν——ΝΗU U R R2 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印裂、如上々、碳備酸基胍（衍生物）中所述完成。八A ^中F為撕^⑼-服2香服2-€⑸-碰2_之式1化 °物係’例如，藉由將式VII化合物

R1 - Y-A-B 一 D-E-NHR2 VII 與異氛駿|| OCN-G或異硫氰酸酯SCN-G，藉由自文獻得知之方法反應而製備得。其中F為_〇；〇)_概2-、_3〇2视2-或_c(〇)〇之式I化合物係，例如，藉由將

rLY-A-B.D-E-C(0)Q 或 rLY-A-B-D-E-S〇2Q (Q為可容易經親核性取代之脫離基，例如，OH、Cl、 OCH3等）與hr2N_g或HOG，藉由自文獻得知之方法反應而製備得。其中Y為直接鍵且Rl-A-包含以下類型之單或多環的系統

2

NIR

3\l-iN 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（ 44 之式I化合物可，例如，藉由將式VIII化合物

HR2N-B-D-E-F-G

VIII 與以下類型之單或多環

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 其中X為可容易經親核性取代之脫離基，例如，鹵素、 SH、SCH3、SOCH3、S〇2CH3 或 HN-N02，藉由自文獻得知之方法反應（參見，例如，A,F.麥凱(Mckay)等人， J· Med. Chem. 6(1963)587，Μ·Ν·布赫曼(Buchman)等人， J.Am.Chem. Soc.71 (1949)，766，F·瓊恩(Jung)等人，J· Med· Chem. 34 (1991) 1110 或 G.索巴(Sorba)等人，Eur. J.

Med. Chem· 21 (1986)391 )而製傷得。其中Y為直接鍵且Ri-A-包含以下類型之單或多環 N — l· 之式I化合物可，例如，藉由將式VIII化合物與以下類型之化合物窜理丨 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 490461 A7 B7 五、發明説明（45)

其中脫離基，例如，-sch3，藉由自文獻得知之方法反應〉參照，例如，T西洛奇(Hir〇ki}等人，合成物她㈣ (19心）’03 或 Μ·普說艾薩(purkayasiha)等人，Indian j

Chem. Sect. B 30 (1991) 646 )而製備得。其中D為CC-之式I化合物可，例如，藉由將式Ιχ 化合物

X-E-F-G IX 其中X為I或Br與類型之化合物，於經赵催化之反應，例如敘述於艾卡迪(Arcadi)等人，四面體書信(Tetrahedron Lett.) 1993，34，2813 或 E.C·泰勒 (Taylor)等人，J.Org.chem· 1990，55，3222 所述之反經濟部中央標準局員工消費合作社印製應中，反應而製備得。類似地’其中F為之式I化合物可，例如，藉由將式X化合物

Rl-Y-A-B-D-E-X X I昔代 j綠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7五、發明説明（46 ) ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中X為I或Br與Rl_Y_A-B_CsCH類型之化合物，於經鈀催化之反應中反應而製備得。自文獻得知之製備方法係，例如，敘述於J馬奇 (March)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第三版(約翰威利父子(John Wiley & Sons) , 1985)中。式I化合物及其生理上可耐受鹽類，可獨自呈醫藥品、互相混合成藥品或以可經内服或非經腸道投藥，且做為除了龍之醫藥上無毒賦形賴添加劑外，尚含有有效劑量之至少一種式I化合物或其鹽類的活性組成之醫藥製劑形式，投藥予動物，較佳地投藥予哺乳動物，且特別是人類。該等製劑一般含有大約0.5至90% (以重董計)之治療上具活性化合物。該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經塗覆之片劑、糖包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液或喷霧劑混合物之形式經口服投藥。然而，亦可例如以检劑之形式經直腸完成投藥，或例如以注射或注入溶液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道地投藥，例如以軟膏或酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部喷霧劑之形式經鼻部投藥。醫藥製劑係以本身已知之方法，使用醫藥上為惰性之 --------- 48 本紙張尺度適用中) Μ規格( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 490461 A7 B7 五、發明説明（47 ) 無機或有機賦形劑製備得。對於丸劑、片劑、糖包覆片劑與硬明膠膠囊之製造，可能使用，例如，乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石.硬脂酸或其鹽類等。用於軟明膠膠囊與栓劑之賦形劑為，例如，脂質、蠟類、半固態與液態多醇類、天然或經硬化之油類等。適用於製備溶液與糖漿之賦形劑為，例如，水、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、多醇類等。適用於製造注射溶液之賦形劑為水、醇類、甘油、多醇類、植物油等。適合微膠囊、植入劑或藥棒之賊形劑為羥乙酸與乳酸之共聚物。除了活性化合物與賦形劑以外，醫藥製劑亦可含有添加劑，例如，填充劑、增效劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、溼潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、其他溶劑或助溶劑或用於達到儲存功效之試劑，以及用於改變滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦可含有二或多種式j 化合物或其生理上可耐受鹽類；又，除了至少一種式^匕合物之外，亦可含有一或多種治療上具活性之物質。經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑量可於廣範圍内有所變化，且適合針對各別個體案例之各別狀況。於經口服投藥之個案中，每曰劑量一般為 0.01至50毫克/公斤，較佳係q 1至$毫克/公斤，尤其是〇·5毫克/公斤(體重），以達到有效之結果；於靜脈内投藥之個案中，每曰劑量一般為大約〇〇1至1〇〇毫克/公漳埋丨

490461 A7 B7 五、發明説明（48 ) 斤，較佳係0.05至10毫克/公斤(體重）。尤其在相對大量投藥之情形下，可將每曰劑量劃分成多於一次，例如2里 3或4部分投藥。於某些情形下，可能需要（適個別之功效而定）增加或減少所指示之每日劑量。實施例產物係藉由質譜及/或NMR光譜之方式鑑定。實施例1 (2S)-2-(l-金剛烷基-甲氧羰胺基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基) 苯基)丙酸（1·5) 該合成係根據下列反應程序而完成：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

_____50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 49五、發明説明

1) cf3cooh/h2o 2) H2, 10 % Pd/C NH 〇

(1.3)

C〇2H x HCI

〇〇

NO. (1.4) NH〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製酸第二-丁酯（u) 將829毫升(57·ς>毫莫耳）心四溴 ,網之N-午氧幾基絡骇酸第三-丁醋中，並將混合物伴隨授^加熱至迴流。經2小時後，將另外2毫升4-四演丁酸乙査曰與2克碳酸鉋加入，再經2小時後，將另外2毫升4-四溴丁酸乙酯與3克碳酸铯加入，並且待靜置於室溫下過夜後，再次將9毫升4-四溴丁酸乙酯加入，並將混合物加熱至迴流再另6小時。經冷卻後，將其過濾，將殘餘物以丙_沖洗，並將濾液濃縮。將殘餘物吸收於二乙醚中，並將有機相依序以3%強度之檸檬酸、3 χΗ20及飽和鄉八 …3 、\-口 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 Α7 Β7 五、發明説明（5())

NaCl溶液萃洗。將乙醚相通過MgS〇4乾燥，將乾燥劑濾除並將濾液於真空中濃縮。將殘餘物於矽石凝膠上使用 CH2CI2 與 CH2Cl2/MeOH(99/l)進行層析術。獲得 31.3 克淡黃色油，其未經進一步純化即用於合成(1.2)。 lb) (2S)-2-苄氧羰胺基-3-(4_(3-脈基羰基丙氧基)苯基)丙酸第三-丁酯（1.2) 將3.64克(61.69毫莫耳)胍溶於150毫升第三-丁酵之溶液，加入20克(41.23毫莫耳）（U)溶於THF之溶液中，並將混合物於室溫下攪拌18小時。將另外4.5克溶於15〇毫升第三-丁醇之脈加入，並將反應溶液於室溫下撥拌7小時，濃縮至一半體積，並於室溫下再另攪拌1S小時。將溶劑於真空中去除，並將殘餘物首先通過鹼性Al2〇3，使用 CH2Cl2/MeOH/H2〇 (95/5/0.5)過濾，然後於矽石凝膠上，以MPLC之方式使用CH2Cl2/MeOH/醋酸(90/10/0.5)進行層析術。獲得8.6克(42%)之(1.2)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 c) (2S)-2-胺基_3-(4·(3·脈基叛基丙氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽（1·3) 將30毫升95%強度之三氟乙酸加入8 6克(17.3毫莫耳)之(1.2)中，並將混合物於室溫下攪拌25分鐘。將反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，然後與甲苯濃縮兩次。將殘 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（51 ) 餘物吸收於稀醋酸中，以水處理並凍乾。將由此獲得之無色固體於矽石凝膠上，以MPLC之方式使用 CH2Cl2/MeOH/醋酸（90/10/0.5)純化。經濃縮與凍乾後，得到5·5克(72%)之無色固體。將400毫克此物質溶解於3〇亳升MeOH中，並於添加氣化氫甲醇溶液後，將苄氧羰基保護基經由10%Pd/C 進行氫解性裂解。將所沈澱之產物藉由添加DMF溶解，將觸媒濾除，將濾液濃縮並將殘餘物凍乾。得到320毫克呈無色固體之(1.3)。 ld) 4-硝笨基碳酸μ金剛烷基甲酯（1.4) 將605毫克(3毫莫耳)氣甲酸4·确苯基醋，加入499毫克(3毫莫耳）1-經甲基金剛烧溶於7毫升<咬之溶液中，並將混合物於室溫下攪拌過夜。待於真空中濃縮後，將殘餘物直接用於製備(1.5)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 le) (2S)-2-(l-金剛烷基-甲氧羰胺基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸（1.5) 將114.5毫克(1.4)加入146毫克(0.35毫莫耳）（1.3)溶於 2毫升DMF之溶液中，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將 0.059毫升二異丙基乙胺加入，並再次將混合物於室溫下攪 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 B7 52 五、發明説明拌過夜。將溶劑於真空中去除，將殘餘物置於乙酸乙酯與水之間進行分配。將有機相通過MgS〇4乾燥，濃縮並以二異丙基謎處理。將沈;殿遽出’並以製備型薄層層析術之方式，使闬CH2Ci2/MeOH/醋酸(100/25/2)純化。得到10 毫克之(1.5)。實施例2 (2S)-2-((2-(l-金剛烷基)乙基)氧羰胺基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸（2.2) 該合成係根據下列反應程序而完成：

H COM

(2.1) 〇

•NO, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HCI (1.3)

54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 _______B7 五、發明説明（53 ) (1·3)之合成’係如實施例1，lc)中所述完成。（2,1) 係類似於(1.4)實施例1，Id)從1-(2·經乙基)金剛燒與氣甲酸4-硝苯基酯製備得，且直接用於合成(2.2)。 (2S)-2_((2-(l-金剛烷基)乙基)氧羰胺基)-3_(4_(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸(2.2) 將119毫克(2.1)加入146毫克(0.35毫莫耳）（1 ·3)溶於2 毫升DMF之溶液中，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將 2.3毫克冻嗤與〇·3毫升此咬加入，並再次將混合物於室溫下攪拌過夜。將溶液濃縮，將殘餘物置於水與乙酸乙酯之間進行分配。將有機相通過MgS〇4乾燥並，於過濾後，將溶劑於真空中去除。將殘餘物以製備型薄層層析術之方式，使用CH2Cl2/MeOH/醋酸(100/25/2)分離。得到19毫克之(2.2)。實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (28)-2_(1-金駙烷基甲氧羰胺基>3_(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧咬> 2-基胺甲醢基)乙基)苄醯胺基)丙酸該合成係根據下列反應程序而完成： 55 ^ 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' 490461 A7 B7 五、發明説明（ 54 〇

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J ο— 請閱讀背之注項

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L· -> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇 HO Nl^ 〇 -〇 r~N^ Μ Ν Nl^ Ν-λ Η Ν-/ Ο Μ—〇〇〇

\m : : 产’ί;八; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（55 a) 4-(2-甲氧羰基乙烯基)苯甲酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製將18·74克(0.12莫耳)單甲基丙二酸鉀懸浮於18毫升吡啶中。於室溫(RT)下，將15·01克(〇·1莫耳)4-羧基笨甲醛與0.85克(0.01莫耳)六氫吡啶伴隨攪拌加入，並將混合物於迴流下沸騰直到C〇2釋出已經終止(約2小時）。將另外16毫升此啶加入，並將混合物於迴流下再另攪拌i小時。將反應混合物伴隨攪拌以500毫升冰及110毫升濃HC1 處理。待添加完成後，將混合物再另攪拌20分鐘，並將產物以抽氣濾出，以水清洗並自異丙醇再結晶。產量：12.85 克(62%)。 1HNMR(200MHZ，DMSO) : δ = 3.75 (s，3H， OCH3) ; 6.76(d，J = 15 Hz，1H，QiCOOCH3) ; 7·73 (d，J = 15 Hz，1H，Ar-CH) ; 7.84 (d，J = 9 Hz， 2H，Ar_H) ; 7.98 (d，J = 9Hz，2H，Ar_H) ; 13.11 (s，寬，1H，COOH) MS : Cl+，m/e 二 207.2 (M+H+，100%) HPLC : (RP18 : Nucleosil300-5-C18，250 X 4 毫米），緩衝液 A : H2O，0.1%TFA;緩衝液 B:乙腈(80%v/v); H2O(20%v/v)，〇.i%TFA ;梯度：（1)5 分鐘，10%緩衝液B ; (2)超過20分鐘至90%緩衝液B ; (3) 5分鐘90%缓衝液B ;流速1毫升/分鐘，· Rt = 18 〇5分鐘。 b) 4-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酸 57 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 5 寫本頁裂訂 490461 A 7 B7五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將8克(38·8毫莫耳）4-(2-甲氧羰基乙烯基)苯甲酸(實施例a)懸浮於250毫升二谔烷中，並以1 bariI2經由pd/c (10%)於室溫下進行氩化7小時。將混合物過濾，並將溶劑於真空中蒸發。產量：8·〇5克(100%)。 lHNMR(200MHz，DMSO): S = 2.67(t ’ J = 8Hz ’ 2H，CH2-CO〇Me);2.93(t，J = 8Hz，2H，Ar- CH2) ; 3.59 (d，3H，OCH3) ; 7·35 (d，2H，Af-H) Γ 7.86(d，J = 9Hz，2H，Ar-H) ; 12.80(s，寬，1H， COOH) MS : CI+，m/e 二 209.2 (M+H+，100%) HPLC :(RP18 ·· Nucleosil300-5-C18，250 X 4 毫米），緩衝液 A : H2〇，〇.l%TFA ;緩衝液B:乙腈(8〇%v/v); H2〇(20%v/v)，0.1%TFA ;梯度：（1)5 分鐘，10%緩衝液B ; (2)趄過20分鐘至90%緩衝液B ; (3) 5分鐘90%緩衝液B ;流速1毫升/分鐘；Rt = 17.03分鐘。 c) (2S)_2-苄氧羰胺基·3-(4-(2_甲氧羰基-乙基)爷醯胺基）丙酸第三-丁酯將354毫克(1.7毫莫耳）4-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酸(實施例a)與500毫克(1.7毫莫耳）（2S)-2-芊氧羰胺基-3-胺基-丙酸第三-丁酯溶解於3毫升DMF中，並以557毫克(1.7 毫莫耳)四氟硼酸0-[(氰基(乙氧基-羰基)亞甲基)胺基]-1，1，3>四甲基鈾(T0TU)及204毫克(1 7毫莫耳)二異丙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐）理丨

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

490461 A7 B7 五、發明説明（57) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製乙胺(DIPEA)處理，且將該溶液於室溫下攪拌7小時。將溶劑於真空中蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯(EA)中，並各以KHSO4與NaHC〇3溶液萃洗三次直到達中性，將有機相分離出並乾燥，將溶劑於真空中蒸餾除。產量：770毫克(93%)。 MS : ES+，m/e = 485·2 (M+H+，100%) d) (2S)-2-苄氧羰胺基-3-(4-(2-(M，5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醮基)乙基)芊醯胺基)丙酸第三-丁酯將1.25克(9.2毫奠耳)氫氣化2-胺基-1,4,5,6-四氫嘧啶與1.03克(9.2毫莫耳)第三-丁醇化鉀溶解於3毫升絕對 DMF中，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後將740 毫克(1.53毫莫耳)溶於3毫升絕對DMF中之(2S)-2-苄氧羰胺基-3-(4-(2-甲氧羰基-乙基)竿醯胺基)丙酸第三-丁酿(實施例c)加入，並將混合物於室溫下攪拌4小時。使用冰醋酸將pH值調整至pH4，將溶劑於真空中抽除，並將殘餘物於矽石楗膠上(二氣甲烧/甲醇/冰醋酸/水(9/1/0.1/0.1)進行層析術。產量：190毫克(38%)。 MS : ES+，m/e 二 552.3 (M+H+，100%) e) (2S)-2_苄氧羰胺基-3-(4-(2-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苄醯胺基)丙酸

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A7 五、發明説明（ 58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將190毫克(0.34毫莫耳)之(2S>2_辛氧_基_3普(2_ (1，4,5,6-四氫嘧啶-2-棊胺甲醯基)乙基)苄醯胺基)丙酸第三_ 丁酯(實施例d)溶於5毫升95%三氟乙酸中，並將混合物於室溫下攪拌1小時。將三氟乙酸於真空中蒸餾除，將混合物與甲苯共蒸發，殘餘物溶於冰醋酸中，並該溶液以水稀釋並凍乾。產量：170毫克(100%)。 MS : ES+ , m/e = 496.3 (M+H+，100〇/〇)f) (2S)-2-胺基各(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基）乙基)芊醯胺基)丙酸將100毫克(0·2毫莫耳)之(2S)-2-爷氧羰胺基-3-(4-(2_ (1，4,5,6_四氳嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苄醯胺基)丙酸(實施例e)溶於15毫升二哼烷中，以0.012毫升冰醋酸處理，並於室溫及1 barH2下經由Pd/C (5%)進行氫化作用。經2 小時後，將15毫升甲醇加入，並將混合物於室溫及1 bar 1¾ 下進行氫化作用再另5小時。將其過濾，並將溶劑於真空中蒸發。產量：67.4毫克(93%)。 MS : ES+，m/e = 362.2 (M+H+，30%) ; 173.0 (1〇〇)。 g) (2S)-2-(l-金剛烷基甲氧羰胺基)-3-(4-(2_(M，5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苄醯胺基)丙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «1今訂丄 A7 '^^ ------B7 五、發明説明（） 59 將67·4毫克(〇 1S6毫莫耳)之2S-按基各(4·(2_(1，4,5,6-四氫哺啶_2_基胺甲醯基）乙基)辛醯胺基)丙酸(實施例f)溶於4毫升二哼烷中。伴隨攪拌，於室溫下首先將4毫升飽和NaHC03溶液，然後將57毫升碳酸卜金剛烷基甲基2,5-二氧基此哈啶-1-基酯加入。將混合物於室溫下攪拌24小時’並使用冰醋酸將pH值調整至pH 4，將溶劑於真空中抽除’並將殘餘物於RIM8(Lichrosplier018)上(20%(v/v) 乙腈存於水，〇·1%三氟乙酸，至4〇%(v/v)乙腈)進行層析術。產量：30毫克(30%)。 MS : ES+，m/e = 554.4 (M+H+，100%) 〇實施例4 (2S>2-(1-金剛烷基曱氧羰胺基)-3-(4-(3-(1，4,5,6书氫嘧交、 2-基胺甲醯基)丙氧基)苯基)丙酸 ---------·ι装— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -訂- 丨Φ%· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 ^^^'、、NH-Z ^/PdCOHyc B◦◦一Ε (1.1) _________61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐）

490461 Α7 Β7 五、發明説明 60

、、\\

NH COOBut

EtOOC- (4.3)

'N NH-HCI Η KOBut, DMF

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

TFA / H2〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) (2S)-2-胺基-3-(4-(3-乙氧戴基丙氧基)苯基)丙酸第三-丁酯（4.2) 將100克(0.206莫耳)得自實施例1之(2S)-2-苄氧羰胺 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）五、發明説明（ 61 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基-3_(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸第三·丁酯（1 1}溶於 1升甲醇中，將溶液以氣化氫甲醇溶液，以及以10克2〇% 氫氡化鈀/碳處理，並將氫氣通入6小時。然後將觸媒濾除，將溶液蒸發且殘餘物以第三-丁基醚處理。將所形成之沈澱濾出。獲得72克(90%)之非晶形粉末。 b) (2S)-2-(l-金剛烷基甲氧羰胺基香(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸第三-丁酯（4·3) 將的2毫克(5.5毫莫耳燦基二咪唑(CDI)，加入83〇毫克(5毫莫耳）1-經甲基金剛烧溶於1〇毫升四氫吱味之溶液中，並將混合物於室溫下攪拌過夜。然後將其以1克(2.57 毫莫耳）（2S)-2-胺基-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸第三-丁酯及442微升(2.57毫莫耳)二異丙基乙胺(DIPEA)處理，且將該混合物於50 °C下攪拌過夜。待冷卻後，將其吸收於乙酸乙酯中，並將有機相依序以3%強度之檸檬酸溶液、碳酸氫鈉溶液、3 X H2〇及飽和NaCl溶液萃洗。將有機相使用MgS〇4乾燥，將乾燥劑濾除並將濾液濃縮。將殘餘物於矽石凝膠上使用CH2CI2/ CH3OH (99/1)進行層析術。獲得U9克(85%)之油，其未經進一步純化即用於合成(4.4)。 c) (2S)-2-(l-金剛烷基甲氧羰胺基)-3_(4-(3-(1，4,5,6-四氫嘧啶基胺甲醯基)丙氧基)苯基)丙酸第三.丁酯（4.4) Ϊ3' 請 kj 閱讀背之注意事項

訂 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）將398毫克(2·94毫莫耳)氫氣化2_胺基_1，4,5,6-四氫嘧疋〆合解於7毫升甲醇中，並以33〇毫克(2·94毫莫耳)第三· =醇化鉀處理經4G分鐘後，將沈細之麵濾出，並將 m缩。將殘餘物溶於3毫升二甲基甲酿胺中，並將其加t(2S)-2_(l _金剛燒基甲氧羰胺基)_3_(4_(3_乙氧絲丙氧基)苯基)丙酸第三·丁酯㈣之溶液中。將混合物於4〇1 下加溫5小時’將溶劑於真空中去除，並將殘餘物吸收於乙酸乙輯中’並將錢她H2G及飽和祕齡液萃洗3 X。將有機相濃縮，並將殘餘物於矽石凝膠上使用cH2Cl2/ CH3OH/乙酸乙醋/h2〇 (9〇:10:0 5:0 5)進行層析術。得到 1〇〇毫克之非晶形粉末，其未經進一步純化即用於合成 (4.5) 〇 d) (2S)_2_(1-禽剛烧基甲氧羰胺基>3-(4_(3-(1，4,5,6-四氳嘧啶丨基胺甲醯基)丙氧基)苯基)丙酸（4.5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1〇〇毫克實施例4.4之第三-丁酯溶於10毫升三氟乙酸/H2〇 (95:5)中。經30分鐘後，將反應溶液濃縮，並將殘餘物以二異丙基醚分解。經由後續之凍乾，得到85毫克之 (4.5) 。實施例5 I- !奪

I ί爾 64 本教張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)—" A7

(2S)^(1-金剛烷基甲氧羰胺基)-3-(4-(3-(4,5-二氫咪唑-2·基 _甲釀基)丙氧基)苯基)丙酸（5.2)0γ0 λνη 0 人^ C〇〇H (5,)

讀合成係類似於實施例4而完成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝_ 經濟、那中夬檩準局員工消費合作社印製 a) (2S>2-(1-金剛烷基甲氧羰胺基)各(4-(3-(4>二氫咪唑 •2-基胺甲醯基)丙氧基)苯基)丙酸第三-丁醋（5.1) 將436毫克(0·8毫莫耳）(2S)-2-(l_金剛烷基甲氧羰胺基)冰(4_(3_乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸第三-丁酯，加入388 毫克(3·2毫莫耳)氫氣化2-胺基_4,5_二氫咪唾與359毫克 (3·2毫莫耳)第三_丁醇化鉀溶於1〇毫升〇]^之溶液令。將藏合物於室溫下攪拌過夜。待反應已終止後，將其以類似於實施例4c之程序製備，並於矽石凝膠上使用相同的溶析混合物進行層析術。得到188毫克(0.32毫莫耳)之(5j)。b) (2S)v(l-金剛烧基甲氧幾胺基)-3-(4-(3-(4,5-二氫味嗤 -2-基胺甲醯基)丙氧基)苯基)丙酸（5.2)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）、11 64 、發明説明（处〇(95·5)，克Γ32毫莫耳)之(51)溶於10毫升三氟乙發殘餘物以二異=3()分鐘後，將溶劑於真空中去除，並將形粉末之⑽鍵分解。經凌乾後，得到168毫克非晶藥理學測試例如藉^據本發明之化合物對骨質魏的抑辦用可，作用^例如類似W〇95/32™所述之破骨細胞吸收作用喊驗(PIT分析“)而測定得。根據本發明之化合物對玻連蛋白之受體ανβ3的抑制作用可，例如，以如下所述之方法測定得：測量抑制293細胞結合至人類玻連蛋白之作用的試驗(簡稱為Vn/293細胞測試） 1. 人類玻連蛋白之純化經濟部中央標準局員工消費合作社印製人類玻連蛋白係根據矢藤(Tatohyo)等人，細胞結構與功能’ 1988 ’ 23 ’ 281-292所述之方法，從人類金漿中分離，並藉由親和性層析術純化得。 2. 細胞測試根據FACS方法，篩選具有高表現率(> 500,000ανβ3 i‘:rv 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 490461 A7 B7 五、發明説明（65) 受體/細胞)之293細胞，其為一種以編碼玻連蛋白受體之 αγ與β3次單位之DNA序列共轉感染的人類胚胎腎細胞系。培養所篩選得之細胞，並再次以FACS之方法進行篩檢，而獲得具有表現率為> 1，〇〇〇，_ανβ3樣模數每細胞之穩定細胞系（15D)。於4 C下’將具有平底的林柏爾(Linbr〇) 96_槽組織培養盤’以存在碟酸鹽緩衝食鹽水中之人類玻連蛋白(〇〇1毫克/毫升，0.05毫升/槽)覆蓋，然後以〇 5%強度之BSA封阻。製備得1〇-1〇'2 X 10-3莫耳/升存於含有葡萄糖之 DMEM培養基之受測物質溶液，並將各溶液以〇〇5毫升/ 槽之量加入平盤中。將呈現局濃度αγβ]之細胞(例如15D) 懸浮於含有葡萄糖之DMEM培養基中，並將該懸浮液調整為内含25,000個細胞/0.05毫升培養基。將〇毫升此細胞懸浮液加至各槽中，並將平盤於37。(：下培育90分鐘。經濟部中央標準局員工消費合作社印製將平盤以溫PBS清洗3次，以去除未結合之細胞。將已結合之細胞置於含有0.25%三通(Triton) Χ-100之檸檬酸鹽緩衝液(25毫莫耳，ΡΗ 5·0)中溶解。然後將己糖醯胺酶之受質對-琐笨基-Ν-乙醯基-β-D-葡萄糖醯亞胺加入，並將平盤於37 C下培育90分鐘。將反應以甘胺酸(5〇毫莫耳)/£DTA (5毫莫耳)緩衝液(pH 10·4)終止，並於4〇5_650nm下測董各槽之吸收值。將數據使用標準方法進行評估。得到以下之測試結果。津理1

^代丨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461 A 7 B7 五、發明説明（66 )

Vn/293纟曰胞測試 IC50 (μΜ) 實施例1之化合物 0.032 實施例3之化合物 0.032 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί i s .1: 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490461

專利申請案第86110367號 ROC Patent Appln. Νο.86110367 補充之物化資料中文本一附件(二） Supplemental Physicochemical Data in Chinese - Encl.(II) (民國89年12月28日送呈） (Submitted on December 2 8 , 2000) 實例3 : NMR(DMSO-d6) 1.20 於 1.90 (m) 2.78 (m) 2.90 (m) 3.60 (m) 4.10 (m) I. 90 (m) 3.40 (m) 3.60 7.30 A 7.75 7.30 8.42(m) 1H 9.10 (si) 2H II. 70 (s) 12.60 (大）

金鋼烷基之CH或CH2 CO-CH2-CH2-Ph CONlTCH^CH CONH-Cm-CH -NH-CH2-CH2-CH2-NH-(四氫嘧啶基) -NH-CH2-CH2-CH2-NH-(四氫嘧啶基) -C02-C&-金鋼烷基

(ΑΑΈβΥ Ph-CO

CO-NH-CH CO-NH-CH2 實例4 : NMR (DMSO-d6) 1.37 至 1.47 (m) 1.60 (m) 1.90 (m)金鋼烷基之 CH 或 CH2 2.00 (m) C0-CH2-CH2-CH2-0-Ph 2.60 (t) C0-CH2-CH2-CH2-0-Ph 3.95 (t) C0-CH2-CH2-CH2-0-Ph 2.75 (dd) 2.98 (dd) Ph-CH2-CH-NHCO 4.10 (m) Ph-CH2-CH-NHCO 1.90 (m) -NH-CH2-CH2-CH2-NH- (四氫嘧啶基) 3.40 (m) -NH-CH2-CH2-CH2-NH- (四氫嘧啶基) 3.50 (AB) -C〇2-Cg2-金鋼 g 6.80 及 7.15 (AA，BB’)-0-Ph-7.06 (dl)及 7.35 (dl) CO-N^-CH 8.95 (si) 2H 一 10.90 (s) 12.30 (大）

Claims

490461 ^_I_^_I 經濟部智慧.財產局員工消費合作社印製乂 I A8 B8 C8 D8 專利申請案第86110367號 ROC Patent Appln. No.86110367 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel.I (民國89年12月28日送呈)^ (Submitted on December 28 , 2000) 1.一種具式I之化合物 R^Y-A-B-D-E-F-G其中： A 為-NH-C(O)-; B 為（CVC4)-烷二基； D為-O-或一直接鍵； Ε為伸苯基或吼啶二基； F 為-CH2-或-C(0)NHCH2-; G為 R R Y為直接鍵； R1 為 H2N-C(=NH)-

或

-69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86325b 490461 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4 為 R60C(0)NH-; R5 為 Η ; R6為金剛烷基-l-(CrC3)-烷二基、金剛烷基-2_(Ci_c3)-烧二基、1-金剛烧基、2-金剛烧基，該金剛炫基可經(CrC4)-烧基、三氟甲基、苯基、苄基、（Ci_C4)_ 烧氧基、本氧基或辛氧基1或2次取代； R9 為 c(o)R10 ; R10為OH、（crc6)-烷氧基、苯氧基、苄氧基或（cr C4)-烷氧羰基氧基-(CrC4)-烷二基氧基；其所有的立體異構物與其任何比例之立體異構混合物；以及其生理上可耐受之鹽類。 2·一種製備根據申請專利範圍第i項之式！化合物的方法，其中下列類型之式I化合物 R1"Y-A-B-D-E-C(0)NHCH2G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦即於式I中之F為-C(0)NHCH2-者，可藉由將式π 化合物 R^Y-A-B-D-E-M τι 式中Μ為羥基羰基、（Ci_c士烷氧羰基、經活化之叛

490461 申請專利範圍酸衍生物如酸氣化物、具活性之顆類或混合型與H2NCH2-G縮合而製得，、式中R1、Y、A、B、D、E及G係如申往衷 1項中之定義，專刮乾園第或者式ί中Ri-Y-A-為 H2N_C(=NH)个。(。)或以下類 Η 、型之環狀si基脈類

III 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

之式I化合物可藉由將式m化合物 Q(0)C-B-D-E-F-G 式中Q為可容易經親核性取代之脫離基，且B、D E、F及G係如申請專利範圍第丨項中之定義，與以下類型之胍 /'Μ η2ν 或以下類型之環狀胍（衍生物） -71 - 分yLKfO丄

反應而製得。 3·根據中請專利範15第1項之式I化合物及/或其生理上可耐又之鹽類，其係用作為抑制由破骨細胞造成之骨吸收作用之醫藥品。 4·根據申料利範圍第1項之式I化合物及/或其生理上可耐又之鹽類，其係作為由破骨細胞造成之骨吸收作用之抑制劑。 5·-種用於抑制由破骨細胞造成之骨吸收作敎醫藥組成物’其包含至少—種根據中請專利範圍帛1項之 I :合物及/或其生理上可耐受之鹽類，以及醫藥：無毋·性之賦形劑與添加劑。經濟部智慧-W產局員工消費合作社印製適度尺張 i紙 (21 格 4 A Ns) (c 準標家國國釐公 97