JP2001517656A - 三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、Ｒ1は−ＣＯＮＨ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6を表わし、［Ａ］、［Ｂ］、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＧは明細書で定義した通りである）の化合物、それらの酸又は塩基との付加塩及びそれらのエステル、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
Description
【０００１】 本発明は、新規な三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、そ
れらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
れらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】 本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：
【化１２】 ［ここで、 Ｒ1は次式： −ＣＯＮＨ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6 ｛ここで、 −［Ａ］−は１〜１２個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は（Ｚ）基に
より置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導さ
れる２価の基 の基を表わし、 ［Ｂ］はフェニル基、ＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水
素原子、下記の基： （Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、 （Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、 （Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ 、 （Ｄ）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＣＯ−Ｒｃ 又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ （ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又 は不飽和の非環式炭化水素から誘導される２価の基であり、 Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜
１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈ
ｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄
原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は
非芳香族複素環から誘導される基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで
、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋ
は非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、 或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択さ
れる１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）
を表わす） を表わし、 Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ａｌｋ、Ｎ（ Ａｌｋ）2基又はＬ若しくはＤ−アミノ酸の残基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上 で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝ の基を表わし、 Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル
基、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上
で定義した通りである）を表わすか、或いはＲ2及びＲ3は一緒になって−Ｏ−（
ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１〜５にの整数であり、Ｒｄ及びＲｅは 互いに独立して水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニ
ル基を表わす）の環を形成し、 Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ Ｆ3、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ
基（これらの基で、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する）を表わし、 Ｒ5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（Ｃ Ｈ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わ
し、 Ｇは ・次式Ｇ１：
より置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導さ
れる２価の基 の基を表わし、 ［Ｂ］はフェニル基、ＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水
素原子、下記の基： （Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、 （Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、 （Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ 、 （Ｄ）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＣＯ−Ｒｃ 又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ （ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又 は不飽和の非環式炭化水素から誘導される２価の基であり、 Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜
１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈ
ｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄
原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は
非芳香族複素環から誘導される基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで
、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋ
は非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、 或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択さ
れる１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）
を表わす） を表わし、 Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ａｌｋ、Ｎ（ Ａｌｋ）2基又はＬ若しくはＤ−アミノ酸の残基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上 で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝ の基を表わし、 Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル
基、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上
で定義した通りである）を表わすか、或いはＲ2及びＲ3は一緒になって−Ｏ−（
ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１〜５にの整数であり、Ｒｄ及びＲｅは 互いに独立して水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニ
ル基を表わす）の環を形成し、 Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ Ｆ3、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ
基（これらの基で、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する）を表わし、 Ｒ5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（Ｃ Ｈ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わ
し、 Ｇは ・次式Ｇ１：
【化１３】 （ここで、Ｒｈは水素原子又は前記のような（Ａｌｋ）基を表わし、（Ｈｅｔ' ）は次式：
【化１４】 （ここで、（Ｈ）は、Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−単位と一緒になって１〜９個の炭素原子を
含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有す
る飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成
する。この基は置換又は非置換であってよい） の複素環である） の基か、又は ・−ＮＲａＲｂ基（基Ｇ２）（ここで、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである
）か、又は ・前記のような（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）か、又は ・−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）（ここで、Ｘは硫黄若しくは酸
素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）か、又は ・−ＮＲｈ−ＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通 りである） のいずれかを表わし、 点線は、随意の第二の結合を表わし、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は三環の８、９又は１０の位置にあることができる］ の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有す
る飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成
する。この基は置換又は非置換であってよい） の複素環である） の基か、又は ・−ＮＲａＲｂ基（基Ｇ２）（ここで、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである
）か、又は ・前記のような（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）か、又は ・−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）（ここで、Ｘは硫黄若しくは酸
素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）か、又は ・−ＮＲｈ−ＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通 りである） のいずれかを表わし、 点線は、随意の第二の結合を表わし、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は三環の８、９又は１０の位置にあることができる］ の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【０００３】 式（Ｉ）の化合物とは、個々に独立して又は混合物として取り得る全ての可能
な幾何学的異性体及び立体異性体を意味する。
な幾何学的異性体及び立体異性体を意味する。
【０００４】 −［Ａ］−が−１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分
岐状の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、これは、特に、
式−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１〜１２の整数である）のアルキレン基、例え
ば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ Ｈ2−、或いはアルケニレン基又はアルキニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を意味する。
岐状の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、これは、特に、
式−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１〜１２の整数である）のアルキレン基、例え
ば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ Ｈ2−、或いはアルケニレン基又はアルキニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を意味する。
【０００５】 これらの２価の基が分岐状であるときは、それらは、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、 −Ｃ（Ｍｅ）2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｍｅ）2−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、 −ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−又は−Ｃ（Ｃ≡ＣＨ）（Ｅｔ）−のような基であることが
できる。
できる。
【０００６】 ［Ｂ］が２価基−Ｐｈ−を表わすときは、ＣＯＲ6基はｏ−、ｍ−又はｐ−位 置にあることができる。それは好ましくはｐ−位置にある。
【０００７】 （Ｄ）0-6が０〜６個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状 の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、（Ｄ）0-6は前記の ［Ａ］の意味のうちから選択される。（Ｄ）0とは、この基の不存在を意味し、 これは単一の共有結合を有することに帰する。（Ｄ）は、好ましくは単結合又は
（ＣＨ2）n基（ここで、ｎは１、２又は３の整数である）である。
（ＣＨ2）n基（ここで、ｎは１、２又は３の整数である）である。
【０００８】 Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基、（Ｃ
Ｈ2）0-3−Ａｌｋ基を表わすときは、（ＣＨ2）0-3は（ＣＨ2）0の場合の単結合
或いは−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）3−を表わす。
Ｈ2）0-3−Ａｌｋ基を表わすときは、（ＣＨ2）0-3は（ＣＨ2）0の場合の単結合
或いは−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）3−を表わす。
【０００９】 ６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語（Ａｒ）と
は、芳香族環式炭化水素から誘導される基、例えばフェニル、ナフチル、フェナ
ントレニル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素から
誘導される基、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒド
ロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで起こる
。これは好ましくはフェニル基である。
は、芳香族環式炭化水素から誘導される基、例えばフェニル、ナフチル、フェナ
ントレニル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素から
誘導される基、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒド
ロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで起こる
。これは好ましくはフェニル基である。
【００１０】 １〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜
５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導
される基を表わす用語（Ｈｅｔ）とは、特に下記のものを意味する。 ・単環式複素環式基、例えば、下記の基：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル
、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル器、 ・縮合複素環式環、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イ
ソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリ
ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル
、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル
、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノ
キサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピ
リミジニル、或いはまた上で定義したような単環式複素環式基より構成される縮
合多環式基、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラ
ン、 ・飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導
される基を表わす用語（Ｈｅｔ）とは、特に下記のものを意味する。 ・単環式複素環式基、例えば、下記の基：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル
、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル器、 ・縮合複素環式環、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イ
ソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリ
ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル
、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル
、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノ
キサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピ
リミジニル、或いはまた上で定義したような単環式複素環式基より構成される縮
合多環式基、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラ
ン、 ・飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
【００１１】 さらに、この用語（Ｈｅｔ）は上で定義したような（Ｈｅｔ'）の意味を包含 する。
【００１２】 飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基
を表わす用語（Ａｌｋ）とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、
ｎ−へプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメ
チルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル
、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，
４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニ
ル、イソプレニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又イソブテニル、或い
はアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイ
ソブチニル、そして環状の基の場合にはシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味す
る。
を表わす用語（Ａｌｋ）とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、
ｎ−へプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメ
チルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル
、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，
４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニ
ル、イソプレニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又イソブテニル、或い
はアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイ
ソブチニル、そして環状の基の場合にはシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味す
る。
【００１３】 Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を
表わすときは、それらは特に次の飽和複素環：モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピロリジン、或いは不飽和複素環、例えばピリミジン、ピリジン又はピラ
ジンである。
表わすときは、それらは特に次の飽和複素環：モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピロリジン、或いは不飽和複素環、例えばピリミジン、ピリジン又はピラ
ジンである。
【００１４】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が１〜１２個の炭素原子を含有するＯ−（Ａｌｋ）基を
表わすときは、それらは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、ブチルオキシ、アレニルオキシ又はプロパルギルオキシである
。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わすときは、それらは
好ましくはフェニルエトキシ及びフェニルプロピルオキシ基である。
表わすときは、それらは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、ブチルオキシ、アレニルオキシ又はプロパルギルオキシである
。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わすときは、それらは
好ましくはフェニルエトキシ及びフェニルプロピルオキシ基である。
【００１５】 Ｒ2及びＲ3が一緒になって−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１ 〜５の整数である）の環を形成するときは、それは特に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、− Ｏ−Ｃ（Ｍｅ2）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｐｈ2）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ3）（Ｐｈ） −Ｏ−基である。 Ｒ2及びＲ3はそれぞれｏ−位置になければならない。
【００１６】 Ｒ6がＯ−Ａｌｋ又はＯ−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは置換又は非置換 であってよい）を表わすときは、それは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アル
コキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリー
ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミ
ノカルボニルメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、（
Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシである 。 Ｒ6がＮＨ−ａｌｋ、ＮＨ（ａｌｋ）2 又はＮＨ−Ａｒ基を表わすときは、そ れは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ
ルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）
アリールアミノである。
コキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリー
ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミ
ノカルボニルメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、（
Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシである 。 Ｒ6がＮＨ−ａｌｋ、ＮＨ（ａｌｋ）2 又はＮＨ−Ａｒ基を表わすときは、そ れは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ
ルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）
アリールアミノである。
【００１７】 Ｒ6がアミノ酸の残基を表わすときは、それはＬ又はＤ−アミノ酸であってよ い。 Ｌ又はＤ−アミノ酸は天然型又は非天然型であってよい。好ましくはα−アミ
ノ酸である。例えば、オーベン−ウエイル著「有機化学の方法」第ＸＶ／１及び
２、ジョージ・チエム・フェルラーク、シュタットガルト、１９７４に記載のも
の：Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、Ａｂｚ、２Ａｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ
、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ
、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ
、Ａｓｕ、Ａｚｅ，Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ）2 、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ
、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｒｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡ
ｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ
、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、
ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａ
ｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｓｙ、ΔＬｓｙ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、
ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ
、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉ
ｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔ
ｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、
ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキ
シルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルア
ラニン（Ｔｈｉａ）、２，２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２
−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフェニル）アミノ酢酸、 或いはまた２−ピロリジン酢酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−酢酸、デカヒドロイソキノリン−３−酢酸、オクタヒドロイソインドール
−２−酢酸、デカヒドロキノリン−２−酢酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］
ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−カ
ルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−カルボン酸、２−ア
ザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，４
］ノナン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸
、スピロ（ビシクロ［２，２，１］ヘプタン）−２，３−ピロリジン−５−カル
ボン酸、スピロ（ビシクロ［２，２，２］オクタン）−２，３−ピロリジン−５
−カルボン酸、２−アザトリシクロ［４，３，０，１6,9］デカン−３−カルボ ン酸、デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシ
クロオクタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２
，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボ
ン酸、２，３，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テ
トラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソオキサゾリン−３−カルボン酸、
ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。これ
らは適当ならば置換されていてよい（下記の式を参照）。
ノ酸である。例えば、オーベン−ウエイル著「有機化学の方法」第ＸＶ／１及び
２、ジョージ・チエム・フェルラーク、シュタットガルト、１９７４に記載のも
の：Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、Ａｂｚ、２Ａｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ
、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ
、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ
、Ａｓｕ、Ａｚｅ，Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ）2 、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ
、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｒｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡ
ｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ
、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、
ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａ
ｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｓｙ、ΔＬｓｙ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、
ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ
、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉ
ｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔ
ｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、
ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキ
シルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルア
ラニン（Ｔｈｉａ）、２，２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２
−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフェニル）アミノ酢酸、 或いはまた２−ピロリジン酢酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−酢酸、デカヒドロイソキノリン−３−酢酸、オクタヒドロイソインドール
−２−酢酸、デカヒドロキノリン−２−酢酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］
ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−カ
ルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−カルボン酸、２−ア
ザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，４
］ノナン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸
、スピロ（ビシクロ［２，２，１］ヘプタン）−２，３−ピロリジン−５−カル
ボン酸、スピロ（ビシクロ［２，２，２］オクタン）−２，３−ピロリジン−５
−カルボン酸、２−アザトリシクロ［４，３，０，１6,9］デカン−３−カルボ ン酸、デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシ
クロオクタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２
，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボ
ン酸、２，３，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テ
トラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソオキサゾリン−３−カルボン酸、
ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。これ
らは適当ならば置換されていてよい（下記の式を参照）。
【００１８】
【化１５】
【００１９】 上記のような複素環の残基は、例えば下記の特許又は特許出願：ＵＳ−Ａ−４
，３４４，９４９；ＵＳ−Ａ−４，３７４，８４７；ＵＳ−Ａ−４，３５０，７
０４；ＥＰ−Ａ−２９，４８８；ＥＰ−Ａ−３１，７４１；ＥＰ−Ａ−４６，９
５３；ＥＰ−Ａ−４９，６０５；ＥＰ−Ａ−４９，６５８；ＥＰ−Ａ−５０，８
００；ＥＰ−Ａ−５１，０２０；ＥＰ−Ａ−５２，８７０；ＥＰ−Ａ−７９，０
２２；ＥＰ−Ａ−８４，１６４；ＥＰ−Ａ−８９，６３７；ＥＰ−Ａ−９０，３
４１；ＥＰ−Ａ−９０，３６２；ＥＰ−Ａ−１０５，１０２；ＥＰ−Ａ−１０９
，０２０；ＥＰ−Ａ−１１１，８７３；ＥＰ−Ａ−２７１，８６５及びＥＰ−Ａ
−３４４，６８２から既知である。
，３４４，９４９；ＵＳ−Ａ−４，３７４，８４７；ＵＳ−Ａ−４，３５０，７
０４；ＥＰ−Ａ−２９，４８８；ＥＰ−Ａ−３１，７４１；ＥＰ−Ａ−４６，９
５３；ＥＰ−Ａ−４９，６０５；ＥＰ−Ａ−４９，６５８；ＥＰ−Ａ−５０，８
００；ＥＰ−Ａ−５１，０２０；ＥＰ−Ａ−５２，８７０；ＥＰ−Ａ−７９，０
２２；ＥＰ−Ａ−８４，１６４；ＥＰ−Ａ−８９，６３７；ＥＰ−Ａ−９０，３
４１；ＥＰ−Ａ−９０，３６２；ＥＰ−Ａ−１０５，１０２；ＥＰ−Ａ−１０９
，０２０；ＥＰ−Ａ−１１１，８７３；ＥＰ−Ａ−２７１，８６５及びＥＰ−Ａ
−３４４，６８２から既知である。
【００２０】 さらに、アミノ酸は、エステル又はアミドの形態、例えばメチルエステル、エ
チルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ（Ｃ2〜 Ｃ8）アルキルアミドであってよい。
チルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ（Ｃ2〜 Ｃ8）アルキルアミドであってよい。
【００２１】 最後に、これらのアミノ酸の官能基は、保護することができる。ウレタンの保
護基、カルボキシの保護基又は側鎖の保護基のような好適な保護基は、ヒューブ
ッフによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９７９，Ｎｏ．３，ｐ．１４−２
３に及びビュレスバッハによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９８０，Ｎｏ
．１，ｐ．２３−３５に記載されている。 例えば、下記のものが挙げられる。Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏ
ｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2） 、Ｚ（Ｈａｌn）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅ ｒｔ−ブチル、Ｏｂｚｌ、Ｏｎｂｚｌ、Ｏｍｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、
Ｔｒｔ。
護基、カルボキシの保護基又は側鎖の保護基のような好適な保護基は、ヒューブ
ッフによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９７９，Ｎｏ．３，ｐ．１４−２
３に及びビュレスバッハによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９８０，Ｎｏ
．１，ｐ．２３−３５に記載されている。 例えば、下記のものが挙げられる。Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏ
ｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2） 、Ｚ（Ｈａｌn）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅ ｒｔ−ブチル、Ｏｂｚｌ、Ｏｎｂｚｌ、Ｏｍｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、
Ｔｒｔ。
【００２２】 Ｇが次式Ｇ１：
【化１６】 の基であり且つ（Ｈｅｔ'）が一般式：
【化１７】 （ここで、（Ｈ）はＮ＝Ｃ−ＮＨ−と共に１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素
、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽
和の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環（この基は置換又は非置換であ
ってよい）を形成する） の複素環であるときは、Ｇ１は、特に下記の複素環：
、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽
和の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環（この基は置換又は非置換であ
ってよい）を形成する） の複素環であるときは、Ｇ１は、特に下記の複素環：
【化１８】 （ここで、ｐは１〜４の整数である） である。
【００２３】 ・Ｇが−ＮＲａＲｂ基（Ｇ２という）であるときは、Ｒａ及びＲｂは水素原子、
（ＣＨ2）0-3−Ａｒ、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋであるこ
とができる。Ａｒ、Ｈｅｔ及びＡｌｋ基は、以下に定義するような基により置換
されることができる。 Ｇ２は、特に、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔのようなＮＨ−Ａｌｋ基、ＮＭｅ2 、ＮＥｔ2 、ＮＭｅＥｔのようなＮ（Ａｌｋ）2、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ2Ｐｈのよ
うなＮＨ−（ＣＨ2）0-1 −Ａｒ又はＮＨＣＨ2−ピロール−２−イルのようなＮ
ＨＣＨ2Ｈｅｔ基であることができる。 Ｒａが水素原子又は（Ａｌｋ）基であり且つＲｂが（Ｈｅｔ'）基であるとき は、Ｇ１の意味が見出される。 Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環を形成する
ときは、それは特に前記のような複素環式基（これらは置換又は非置換であって
よい）である。
（ＣＨ2）0-3−Ａｒ、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋであるこ
とができる。Ａｒ、Ｈｅｔ及びＡｌｋ基は、以下に定義するような基により置換
されることができる。 Ｇ２は、特に、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔのようなＮＨ−Ａｌｋ基、ＮＭｅ2 、ＮＥｔ2 、ＮＭｅＥｔのようなＮ（Ａｌｋ）2、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ2Ｐｈのよ
うなＮＨ−（ＣＨ2）0-1 −Ａｒ又はＮＨＣＨ2−ピロール−２−イルのようなＮ
ＨＣＨ2Ｈｅｔ基であることができる。 Ｒａが水素原子又は（Ａｌｋ）基であり且つＲｂが（Ｈｅｔ'）基であるとき は、Ｇ１の意味が見出される。 Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環を形成する
ときは、それは特に前記のような複素環式基（これらは置換又は非置換であって
よい）である。
【００２４】 ・Ｇが（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）（この基は置換又は非置換であってよい）である
ときは、それは特に前記したような複素環、詳しくは前記のような一般式（Ｈｅ
ｔ'）の複素環である。この複素環がその窒素原子のレベルで接続しているとき は、Ｒａ及びＲｂがそれらを持っている窒素原子と共に複素環を形成するＧ２の
意味が見出される。
ときは、それは特に前記したような複素環、詳しくは前記のような一般式（Ｈｅ
ｔ'）の複素環である。この複素環がその窒素原子のレベルで接続しているとき は、Ｒａ及びＲｂがそれらを持っている窒素原子と共に複素環を形成するＧ２の
意味が見出される。
【００２５】 ・Ｇが−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）又はＮＲｈＳＯ2Ｒｃ基（ 基Ｇ５）（ここで、Ｘは前記のように硫黄若しくは酸素原子又はＮＨであり、Ｒ
ｈ及びＲｃは上記の通りである）であるときは、それは特に次の基の一つである
。−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ（
＝Ｓ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ａｒ、例えば−ＮＨ−Ｃ（
＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ'、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ａｌｋ
、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ3又は−ＮＨ−ＳＯ2−Ｐｈ（ここで、
Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ'又はＡｌｋは置換又は非置換であってよい）。
ｈ及びＲｃは上記の通りである）であるときは、それは特に次の基の一つである
。−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ（
＝Ｓ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ａｒ、例えば−ＮＨ−Ｃ（
＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ'、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ａｌｋ
、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ3又は−ＮＨ−ＳＯ2−Ｐｈ（ここで、
Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ'又はＡｌｋは置換又は非置換であってよい）。
【００２６】 （Ａｌｋ）、（Ａｒ）、（Ｈｅｔ）、（Ｈｅｔ'）又は複素環を形成するＮＲ ａＲｂ基の可能な置換基は、好ましくは下記の基である。 ・ハロゲン：弗素素、塩素、臭素、沃素。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ビニル又はアレニル。これらの基は、それ自体１個以上のハロゲン原子、例えば
弗素により置換されていてよく、例えばトリフルオルメチルである。 ・オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ及び１〜６個の炭素原子を含
有するカルボキシアルキル、カルボキサミド。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。 ・アミノ、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルアミノ、例えばメチルアミ
ノ又はエチルアミノ、２〜２４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これらのジアルキル
アミノ基のそれぞれは酸化された形であってよい）。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアミノアルキル、例えばアミノメチル又はア
ミノエチル。 ・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキル、例えばジメチル
アミノメチル又はエチル。 ・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジ
メチルアミノエチルオキシ。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル化されていてよいヒドロキシル、例え
ばアセトキシ。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、ピバ
ロイル、ベンゾイル。これらは例えば塩素、臭素又は弗素原子により置換されて
いてよく、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基が挙げられる。 ・炭素環式又は複素環式アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピリジ
ニル、或いはアラルキル、例えばベンジル。これらの基は、それ自体、前記のよ
うなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジア
ルキルアミノにより置換されていてよい。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ビニル又はアレニル。これらの基は、それ自体１個以上のハロゲン原子、例えば
弗素により置換されていてよく、例えばトリフルオルメチルである。 ・オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ及び１〜６個の炭素原子を含
有するカルボキシアルキル、カルボキサミド。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。 ・アミノ、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルアミノ、例えばメチルアミ
ノ又はエチルアミノ、２〜２４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これらのジアルキル
アミノ基のそれぞれは酸化された形であってよい）。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアミノアルキル、例えばアミノメチル又はア
ミノエチル。 ・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキル、例えばジメチル
アミノメチル又はエチル。 ・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジ
メチルアミノエチルオキシ。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル化されていてよいヒドロキシル、例え
ばアセトキシ。 ・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、ピバ
ロイル、ベンゾイル。これらは例えば塩素、臭素又は弗素原子により置換されて
いてよく、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基が挙げられる。 ・炭素環式又は複素環式アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピリジ
ニル、或いはアラルキル、例えばベンジル。これらの基は、それ自体、前記のよ
うなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジア
ルキルアミノにより置換されていてよい。
【００２７】 Ａｒがフェニルを表わすときは、これは上記のようなＯ−（ＣＲｄＲｅ）n− Ｏ基により置換されていてよい。
【００２８】 もちろん、１種以上の同一又は異なった置換基が存在できる。（Ｈｅｔ）の場
合には、置換基は、ＮＨ基又は炭素原子のレベルにあることができる。 また、これらの置換基は、Ｒ4の定義を例示する。
合には、置換基は、ＮＨ基又は炭素原子のレベルにあることができる。 また、これらの置換基は、Ｒ4の定義を例示する。
【００２９】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが前記のようなアルキル
、アリール又は複素環式基を含有するときは、それらは互いに同一であっても異
なっていてもよい。
、アリール又は複素環式基を含有するときは、それらは互いに同一であっても異
なっていてもよい。
【００３０】 本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えば、式（Ｉ）の化合物がア
ミノ又はアミノグアニジン官能基を含有するときは、次の酸：塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシ
ル酸、アスパラギン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸により形成され
た塩類、或いは式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩或いはまた置換されていてよいアンモニウム塩まで及ぶ。
ミノ又はアミノグアニジン官能基を含有するときは、次の酸：塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシ
ル酸、アスパラギン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸により形成され
た塩類、或いは式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩或いはまた置換されていてよいアンモニウム塩まで及ぶ。
【００３１】 また、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエステルまで及ぶ。
【００３２】 第一の好ましいグループとして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ'）：
【化１９】 ［ここで、 Ｒ'1は次式： −ＣＯＮＨ−［Ａ'］−［Ｂ'］−ＣＯＲ'6 ｛ここで、−［Ａ'］−は１〜６個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基 （Ｚ'）により置換された２価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基 を表わし、［Ｂ'］はＣＨ（Ｚ'）基又は単結合を表わし、ここに（Ｚ'） は水素
原子、次の基： （ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、 （ＣＨ２）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ−Ｒｃ又は （ＣＨ2）0-6−Ｒｃ （Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは上で定義した通りである） を表わし、Ｒ'6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基
（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基か
ら選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝ の基を表わし、 Ｒ'2及びＲ'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｇは上で定義した通りであり、 点線は随意の第二の結合を表わす］ に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並
びにそれらのエステルにある。
原子、次の基： （ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、 （ＣＨ２）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ−Ｒｃ又は （ＣＨ2）0-6−Ｒｃ （Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは上で定義した通りである） を表わし、Ｒ'6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基
（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基か
ら選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝ の基を表わし、 Ｒ'2及びＲ'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｇは上で定義した通りであり、 点線は随意の第二の結合を表わす］ に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並
びにそれらのエステルにある。
【００３３】 第二の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒ6 が−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）− ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ3）2 、 −ＮＨ2 又は−Ｏ−（ＣＨ2）−フェニルを表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物 並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３４】 第三の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒ1 が−ＣＯＮＨ−ＣＨ（
Ｚ'）−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＯ2Ｈ基を表わす
前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれら
のエステルにある。
Ｚ'）−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＯ2Ｈ基を表わす
前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれら
のエステルにある。
【００３５】 第四の好ましいグループとして、本発明の主題は、（Ｚ'）が置換された又は 非置換のアリール又はヘテロアリール基である前記の一般式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
にそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３６】 第五の好ましいグループとして、本発明の主題は、（Ｚ'）が（ＣＨ2）0-6− ＮＨ−ＣＯ2 −Ｒｃ又は（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−Ｒｂ基（ここで、Ｒｂ及びＲｃは
上で定義した通りである）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
上で定義した通りである）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３７】 第六の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0 -3 −Ａｒ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｒ及びＡｌｋは上で定義した
通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合
物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合
物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３８】 第七の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは上で定義した通りである）の基Ｇ４である前記
の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエ
ステルにある。
Ｈ）−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは上で定義した通りである）の基Ｇ４である前記
の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエ
ステルにある。
【００３９】 第八の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ2である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との 付加塩並びにそれらのエステルにある。
Ｈ）−ＮＨ2である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との 付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４０】 第九の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが前記の−ＮＨ−（Ｈｅ
ｔ'）基、特に下記の複素環：
ｔ'）基、特に下記の複素環：
【化２０】 （ここで、ｐは２、３又は４の整数である。これらの複素環は置換又は非置換で
あってよい） である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びに
それらのエステルにある。
あってよい） である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びに
それらのエステルにある。
【００４１】 第十の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが次式：
【化２１】 （ここで、ｐは２、３又は４の整数である） の基である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並
びにそれらのエステルにある。
びにそれらのエステルにある。
【００４２】 第十一の好ましいグループとして、本発明の主題は、化合物名が下記： ・３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８
−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、 ・３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾノ］
−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、 ・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニ
ル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸、 ・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［
ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）プロパン酸 のいずれかである、前記の式（Ｉ）の化合物にある。
ラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８
−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、 ・３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾノ］
−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、 ・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニ
ル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸、 ・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［
ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）プロパン酸 のいずれかである、前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００４３】 また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、下記の工
程： ａ）次式（II）：
程： ａ）次式（II）：
【化２２】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルの意味を除いて戦記した通り
である） の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を
行なって次式(IIIａ) ：
である） の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を
行なって次式(IIIａ) ：
【化２３】 （ここで、Ｒｆは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルである） の化合物を得、 ｂ）式(IIIａ)のエステルのけん化反応を行なって次式(IIIｂ)：
【化２４】 の相当する酸を得、 ｃ）式(IIIｂ)の酸を次式（Ｆ１）： Ｈ2Ｎ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6 （Ｆ１） （ここで、［Ａ］、［Ｂ］及びＲ6は前記した通りであり、［Ａ］又は［Ｂ］は −ＣＨ−ＮＨＰ基を表わすこともでき、Ｐはアミン官能基の保護基である） の（要すれば塩の形の）化合物の作用によりアミド化反応に付して次式(IIIｃ) ：
【化２５】 の化合物を得、 ｄ）式(IIIｃ)の化合物に次式（Ｆ２）： Ｇ−ＮＨ2 （Ｆ２） （ここで、Ｇは前記した通りである） の化合物を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、 ｅ）要すれば、式（Ｉ）の化合物を、下記の反応： ・エステルを解裂させ相当する酸を得るため塩基又は酸の作用、 ・脱アルキル剤の作用、 ・［Ａ］又は［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6のβ−位置のＮ Ｈ−Ｐ官能基の脱保護剤の作用、 ・相当するアミンからＮＨ−ＳＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯＲｃ、Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲｃ基の形成、 ・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは ・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用 に適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にある
。
Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲｃ基の形成、 ・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは ・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用 に適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にある
。
【００４４】 カルボニル化反応は、特に、Ｐ．プリンス、Ｄ．リチャード及びＤ．ガンドウ
ルによりＳｙｎｌｅｔｔ（１９９１）４０５に並びにＲ．Ｆ．ヘク編“有機合成
におけるパラジウム試薬”（アカデミック・プレス社、Ｎ．Ｙ．）第８章（１９
９５）に記載された方法に従って実施される。 アルコールの活性化は、特に、ピリジンのような塩基の存在下に式：（ＣＦ3 ＳＯ2）2Ｏのトリフル酸無水物を使用して実施して式：（ＯＳＯ2ＣＦ3）の相当
するトリフル酸エステルを形成させることができる。
ルによりＳｙｎｌｅｔｔ（１９９１）４０５に並びにＲ．Ｆ．ヘク編“有機合成
におけるパラジウム試薬”（アカデミック・プレス社、Ｎ．Ｙ．）第８章（１９
９５）に記載された方法に従って実施される。 アルコールの活性化は、特に、ピリジンのような塩基の存在下に式：（ＣＦ3 ＳＯ2）2Ｏのトリフル酸無水物を使用して実施して式：（ＯＳＯ2ＣＦ3）の相当
するトリフル酸エステルを形成させることができる。
【００４５】 式：Ｈ2Ｎ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6（Ｆ２）の化合物の作用は、好ましくは
、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基性媒体中で実施される。
、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基性媒体中で実施される。
【００４６】 ＮＨ2−Ｇ（Ｆ３）の作用は、溶媒なしか、或いはエタノール又はブタノール のようなアルコール溶媒中で行われる。シントンＮＨ2−Ｇは、要すれば、塩酸 塩又は臭化水素酸塩のような塩の形で使用される。
【００４７】 エステル官能基のけん化反応は、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール
若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなア
ルカリ塩基の作用により行われる。また、エステルは、当業者に知られた方法に
より酸媒体中で解裂させることができる。
若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなア
ルカリ塩基の作用により行われる。また、エステルは、当業者に知られた方法に
より酸媒体中で解裂させることができる。
【００４８】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物を得るのを
可能にさせる脱アルキル反応は、塩化アルミニウム又は三臭化硼素の存在下に行
われる。
可能にさせる脱アルキル反応は、塩化アルミニウム又は三臭化硼素の存在下に行
われる。
【００４９】 ＢがＣＨ（ＮＨ2）又はＣＨ（ＮＨ2・ＨＣｌ）を表わすときのＣＯＲ6のＮＨ2 の官能基化は、有機化学において知られた標準的な方法により行われる。
【００５０】 相当するアミンからＮＨＳＯ2Ｒｃの形成は、好ましくは、例えばトリエチル アミンのような塩基の存在下にＲｃＳＯ2Ｈａｌの作用により行われる。 相当するアミンからのＮＨＣＯ2Ｒｃの形成は、好ましくは、中間でイソシア ネートを得るために重炭酸ナトリウムの存在下にトリホスゲンを予め反応させた
後にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３９２９−３９３４に記載の方法に従って
ＲｃＯＨを反応させることによって行われる。
後にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３９２９−３９３４に記載の方法に従って
ＲｃＯＨを反応させることによって行われる。
【００５１】 塩形成反応は、通常の条件下で行うことができる。例えば、Ｒ1の末端ＣＯ2Ｈ
基を塩形成させるためには、操作は、炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩又は
炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下に行われる。 同様に、Ｇにより表され得るアミン又はアミノグアジニンの酸による塩形成は
、通常の条件下で行われる。その操作は、例えば塩酸により例えばエタノール溶
液中で行われる。
基を塩形成させるためには、操作は、炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩又は
炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下に行われる。 同様に、Ｇにより表され得るアミン又はアミノグアジニンの酸による塩形成は
、通常の条件下で行われる。その操作は、例えば塩酸により例えばエタノール溶
液中で行われる。
【００５２】 場合により行う化合物のエステル化は、当業者に知られた標準的な条件下で行
われる。 この操作は、一般的には、式（Ｉ）の酸又はその官能性誘導体を、エステル基
の導入剤であってそのリストを先のＲ6 の定義で示したものと反応させることに
よって行われる。
われる。 この操作は、一般的には、式（Ｉ）の酸又はその官能性誘導体を、エステル基
の導入剤であってそのリストを先のＲ6 の定義で示したものと反応させることに
よって行われる。
【００５３】 一般式（Ｆ１）又は（Ｆ２）の化合物は、既知であるか又は当業者に知られた
方法に従って製造される。
方法に従って製造される。
【００５４】 また、種々の反応剤をグラフト化させる順序は、逆にすることができる。即ち
、式（II）の化合物には、式Ｆ２の化合物を作用させて中間で次式（IIIｄ）：
、式（II）の化合物には、式Ｆ２の化合物を作用させて中間で次式（IIIｄ）：
【化２６】 の化合物を得、次いでこの化合物は工程ａ）、ｂ）、ｃ）及び要すればｅ）の反
応に使用して式（Ｉ）の化合物が得られる。
応に使用して式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５５】 この場合においては、式（IIIｄ）の化合物のＧ基を保護し、次いで式（Ｆ１ ）又は（Ｆ２）を導入した後に当業者に知られた方法に従って脱保護することが
必要であろう（Ｔ．Ｗ．グリーン、「有機合成における保護基」ジョン・ウイリ
ー＆ソンズ社、１９９１）。
必要であろう（Ｔ．Ｗ．グリーン、「有機合成における保護基」ジョン・ウイリ
ー＆ソンズ社、１９９１）。
【００５６】 また、［Ａ］又は［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6のβ位の ＮＨ−Ｐ基の脱保護反応は、当業者に知られた方法により、特に、ＰがＣＯ2ｔ Ｂｕ基を表わすときは、例えば塩酸の作用のような脱炭酸反応によって行われる
。
。
【００５７】 骨は、骨吸収及び骨形成を含む動的な課程に常に付される。これらの課程は、
専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞による鉱物基質の沈積
の結果であり、骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨粗鬆
症は、この骨基質のドライな損失を特徴とする。活性化された成熟破骨細胞が、
付着帯域内の蛋白分解酵素及びプロトンの分泌によって骨基質に付着した後の骨
を吸収し、破骨細胞自体が骨を離れる時点で現れる骨の表面に窪み又は孔をもた
らす。
専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞による鉱物基質の沈積
の結果であり、骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨粗鬆
症は、この骨基質のドライな損失を特徴とする。活性化された成熟破骨細胞が、
付着帯域内の蛋白分解酵素及びプロトンの分泌によって骨基質に付着した後の骨
を吸収し、破骨細胞自体が骨を離れる時点で現れる骨の表面に窪み又は孔をもた
らす。
【００５８】 式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩は、有用な薬理学的
性質を有する。これらの化合物は、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させ
る。 従って、本発明の化合物は、骨基質の損失に起因する疾病、特に骨粗鬆症、悪
性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周炎、上皮小体亢進症、慢
性関節リュウマチにおける関節周囲浸食、パージェット病、固定化、グルココル
チコイド治療又は男性若しくは女性の性ホルモンの欠乏により誘発される骨減少
症の治療に有用である。
性質を有する。これらの化合物は、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させ
る。 従って、本発明の化合物は、骨基質の損失に起因する疾病、特に骨粗鬆症、悪
性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周炎、上皮小体亢進症、慢
性関節リュウマチにおける関節周囲浸食、パージェット病、固定化、グルココル
チコイド治療又は男性若しくは女性の性ホルモンの欠乏により誘発される骨減少
症の治療に有用である。
【００５９】 それらは、また、炎症性、癌性の障害並びにアテローム硬化症、狭窄の再発を
含めて心臓血管障害の治療に使用することができる。 最後に、それらは脈管形成の阻害剤として、従ってその新生血管形成の阻害に
より腫瘍の治療に、糖尿病性網膜症及びネフロパシーの治療に使用することがで
きる。
含めて心臓血管障害の治療に使用することができる。 最後に、それらは脈管形成の阻害剤として、従ってその新生血管形成の阻害に
より腫瘍の治療に、糖尿病性網膜症及びネフロパシーの治療に使用することがで
きる。
【００６０】 最近の研究は、骨への破骨細胞の固定が受容体：インテグリン（ｉｎｔｅｇｒ
ｉｎｅｓ）によって媒介されることが示された。 インテグリンは、細胞／細胞の付着過程、詳しくいえば、特に血小板受容体と
してのα2bβ3（フィブリノーゲン）並びにビテロネクチン及び骨シアロプロテ イン例えばオステオポンチン及びトロンボスポンジンの受容体としてのαvβ3を
含めて、細胞／基質付着課程を媒介する受容体のスーパーファミリーである。 ２個のサブユニットα及びβからなる蛋白質ヘテロダイマーであるこれらの受
容体は、特にＣａ2+のような２価イオンのための固定部位並びにこれらのサブユ
ニットの特質により予め決定されたそれらのリガンドのための認識部位を持って
いる。 αvβ3受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて多数の
細胞内に発現される経膜糖蛋白であって、しかしてこれが本発明の化合物の多可
能性に通じる。 破骨細胞膜のレベルで発現したαvβ3受容体は、付着／吸収課程の基礎であり
、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関係がある（ローズ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．，１８８７，２６２，７７０３）。 大動脈の平滑筋細胞のレベルで発現したαvβ3受容体は、新生内膜へそれらが
移動するのを刺激し、これがアテローム硬化の生成及び血管形成後の狭窄の再発
をもたらす（ブラウン他、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．，（１９９
４），２８，１８１５）。
ｉｎｅｓ）によって媒介されることが示された。 インテグリンは、細胞／細胞の付着過程、詳しくいえば、特に血小板受容体と
してのα2bβ3（フィブリノーゲン）並びにビテロネクチン及び骨シアロプロテ イン例えばオステオポンチン及びトロンボスポンジンの受容体としてのαvβ3を
含めて、細胞／基質付着課程を媒介する受容体のスーパーファミリーである。 ２個のサブユニットα及びβからなる蛋白質ヘテロダイマーであるこれらの受
容体は、特にＣａ2+のような２価イオンのための固定部位並びにこれらのサブユ
ニットの特質により予め決定されたそれらのリガンドのための認識部位を持って
いる。 αvβ3受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて多数の
細胞内に発現される経膜糖蛋白であって、しかしてこれが本発明の化合物の多可
能性に通じる。 破骨細胞膜のレベルで発現したαvβ3受容体は、付着／吸収課程の基礎であり
、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関係がある（ローズ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．，１８８７，２６２，７７０３）。 大動脈の平滑筋細胞のレベルで発現したαvβ3受容体は、新生内膜へそれらが
移動するのを刺激し、これがアテローム硬化の生成及び血管形成後の狭窄の再発
をもたらす（ブラウン他、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．，（１９９
４），２８，１８１５）。
【００６１】 内皮細胞は、内皮のためのミトゲンであって、新たな血管の形成（脈管形成）
に寄与し得る成長因子を分泌する。血管形成の刺激は新たな血管の形成の原因と
なる。従って、インテグリンαvβ3の拮抗薬は、脈管形成性血管のアポプトシス
を誘発させることにより癌性腫瘍の後退をもたらす（ブルック他、Ｃｅｌｌ，（
１９９４），７９，１１５７）。 インテグリンαvβ3の天然リガンドは、全てＲＧＤユニット（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ）を含有する。このＲＧＤユニット並びに抗αvβ3抗体を含有するペプ
チドは、それらが象牙質の吸収を阻害し、無機化した基質への破骨細胞の付着を
防止する能力について知られている（ホートン他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．
，（１９９１），１９５，３６８）。 また、ＲＧＤユニットをも含有する蛇毒から単離されたペプチドのエキスタチ
ンは、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として記載されており、従ってインビトロ
で培養された組織における（佐藤他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９９０）
，１１１，１７１３）並びにラットでインビボにおけける（フィッシャー他、Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９３），１３２，１４４１）骨吸収の強力な
阻害剤である。
に寄与し得る成長因子を分泌する。血管形成の刺激は新たな血管の形成の原因と
なる。従って、インテグリンαvβ3の拮抗薬は、脈管形成性血管のアポプトシス
を誘発させることにより癌性腫瘍の後退をもたらす（ブルック他、Ｃｅｌｌ，（
１９９４），７９，１１５７）。 インテグリンαvβ3の天然リガンドは、全てＲＧＤユニット（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ）を含有する。このＲＧＤユニット並びに抗αvβ3抗体を含有するペプ
チドは、それらが象牙質の吸収を阻害し、無機化した基質への破骨細胞の付着を
防止する能力について知られている（ホートン他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．
，（１９９１），１９５，３６８）。 また、ＲＧＤユニットをも含有する蛇毒から単離されたペプチドのエキスタチ
ンは、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として記載されており、従ってインビトロ
で培養された組織における（佐藤他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９９０）
，１１１，１７１３）並びにラットでインビボにおけける（フィッシャー他、Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９３），１３２，１４４１）骨吸収の強力な
阻害剤である。
【００６２】 式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステ
ルは、特に、天然リガンドに対する結合を阻害させることによって、ビトロネレ
クチン受容体αvβ3に対する親和性又はビトロネクチンをリガンドとして有する
その他のインテグリン（αvβ1、αvβ5、α2bβ3 ）に対する親和性を有するこ
とができる。 従って、この性質は、本発明の化合物をその根底にある病因がビトロネクチン
受容体と相互作用するリガンド又は細胞にある疾病の予防又は治療に有用ならし
めるものである。
ルは、特に、天然リガンドに対する結合を阻害させることによって、ビトロネレ
クチン受容体αvβ3に対する親和性又はビトロネクチンをリガンドとして有する
その他のインテグリン（αvβ1、αvβ5、α2bβ3 ）に対する親和性を有するこ
とができる。 従って、この性質は、本発明の化合物をその根底にある病因がビトロネクチン
受容体と相互作用するリガンド又は細胞にある疾病の予防又は治療に有用ならし
めるものである。
【００６３】 また、これらの化合物は、これらの受容体と関連する病状を治療するのに使用
できる薬理学的性質を付与するＲＧＤトリペプチド配列によりそれらのリガンド
と相互作用するその他のインテグリンに対する活性も有することができる。 従って、インテグリンに対するこの活性は、本発明の化合物を、上記したよう
な又はダーモット・コックスによりＤＮ＆Ｐ，８（４），Ｍａｙ １９９５，１
９７−２０５に概説されている多くの疾病の治療に使用せしめるものである。
できる薬理学的性質を付与するＲＧＤトリペプチド配列によりそれらのリガンド
と相互作用するその他のインテグリンに対する活性も有することができる。 従って、インテグリンに対するこの活性は、本発明の化合物を、上記したよう
な又はダーモット・コックスによりＤＮ＆Ｐ，８（４），Ｍａｙ １９９５，１
９７−２０５に概説されている多くの疾病の治療に使用せしめるものである。
【００６４】 従って、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる付加塩及びそれらのエステルにある。 本発明の化合物のうちでも、特に実験の部に記載する化合物が挙げられる。 これらの化合物のうちでも、本発明の特定の主題は、特に上でリストした式（
Ｉ）の化合物からなる薬剤である。 薬量は、治療すべき疾病及び投与方法によって変わる。例えば、それは成人に
ついて経口投与で１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇであろう。 本発明は、上記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物まで及ぶ。
上許容できる付加塩及びそれらのエステルにある。 本発明の化合物のうちでも、特に実験の部に記載する化合物が挙げられる。 これらの化合物のうちでも、本発明の特定の主題は、特に上でリストした式（
Ｉ）の化合物からなる薬剤である。 薬量は、治療すべき疾病及び投与方法によって変わる。例えば、それは成人に
ついて経口投与で１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇであろう。 本発明は、上記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物まで及ぶ。
【００６５】 本発明の化合物は、消化器経路、非経口的又は局所経路で、例えば経皮的に使
用される。 これらの製薬組成物は、無味の若しくは被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、
座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、マイクロビーズ、ナ
ノビーズ、インプラント、パッチの形状で製剤化できる。それら通常の方法によ
り製造される。 活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター
、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合する
ことができる。
用される。 これらの製薬組成物は、無味の若しくは被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、
座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、マイクロビーズ、ナ
ノビーズ、インプラント、パッチの形状で製剤化できる。それら通常の方法によ
り製造される。 活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター
、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合する
ことができる。
【００６６】 ヒドロキシル基が１０位置にあり、８位置のＲ2及び９位置のＲ3がＯ−（Ａｌ
ｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わし、Ｒ4及びＲ5が水素原子である式（
II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号並びに国際特許出願９
７／３４８６５に記載の方法（製造例２）に従って製造される。
ｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わし、Ｒ4及びＲ5が水素原子である式（
II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号並びに国際特許出願９
７／３４８６５に記載の方法（製造例２）に従って製造される。
【００６７】 二つの他の位置異性体は、次の方法で製造することができる。 次式（IIＡ）：
【化２７】 の化合物に脱アルキル試薬を作用させて次式（IIＢ）：
【化２８】 の化合物を得、次いで式（IIＢ）の化合物に ・塩基性媒体中でジオールの保護試薬を作用させて次式（IIＣ）：
【化２９】 （ここで、Ｐはジオールの保護試薬の残基を表わす） の化合物を選択的に得、この化合物にフェノールの保護試薬、ジオールの脱保護
試薬、次いでアルキル化剤、次いでフェノールの脱保護試薬を続けて作用させて
、８位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＤ）：
試薬、次いでアルキル化剤、次いでフェノールの脱保護試薬を続けて作用させて
、８位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＤ）：
【化３０】 の化合物を得るか、或いは ・フェノールの保護試薬、アルキル化剤、次いで脱保護試薬を続けて作用させて
、９位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＥ）：
、９位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＥ）：
【化３１】 の化合物を得る。
【００６８】 脱アルキル試薬とは、好ましくは、三臭化硼素又は塩化アルミニウムのような
試薬を意味する。 式（IIＢ）の化合物に反応させるジオールの保護試薬は、硼酸、硼酸トリアル
キル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル、又は硼砂のような硼素誘導体
であることができる。 フェノールの保護試薬とは、特に、塩化又は臭化メシル又はトシルのようなハ
ロゲン化物或いはまたベンジルトシレート又はメシレートのようなベンジル化誘
導体を意味する。 ジオールの脱保護試薬とは、特に強酸、例えば塩酸、硫酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸或いはまた酸化剤、例えば硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素を
意味する。 アルキル化剤とは、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の
標準的な試薬を意味する。例えば、塩化メチル又はエチルのようなハロゲン化ア
ルキル、硫酸メチル又はエチルのような硫酸アルキル或いはジアゾメタンなどが
挙げられる。 脱保護試薬とは、苛性ソーダ、苛性カリ或いはまた炭酸ナトリウム又はカリウ
ムのような塩基を意味する。
試薬を意味する。 式（IIＢ）の化合物に反応させるジオールの保護試薬は、硼酸、硼酸トリアル
キル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル、又は硼砂のような硼素誘導体
であることができる。 フェノールの保護試薬とは、特に、塩化又は臭化メシル又はトシルのようなハ
ロゲン化物或いはまたベンジルトシレート又はメシレートのようなベンジル化誘
導体を意味する。 ジオールの脱保護試薬とは、特に強酸、例えば塩酸、硫酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸或いはまた酸化剤、例えば硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素を
意味する。 アルキル化剤とは、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の
標準的な試薬を意味する。例えば、塩化メチル又はエチルのようなハロゲン化ア
ルキル、硫酸メチル又はエチルのような硫酸アルキル或いはジアゾメタンなどが
挙げられる。 脱保護試薬とは、苛性ソーダ、苛性カリ或いはまた炭酸ナトリウム又はカリウ
ムのような塩基を意味する。
【００６９】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子を表わす式（II）の一置換化合物は、ヨーロ
ッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法と類似の方法に従って製造さ
れる。 (i)次式（ａ）：
ッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法と類似の方法に従って製造さ
れる。 (i)次式（ａ）：
【化３２】 （ここで、Ｏ−（Ａｌｋ）はアルキルカルボン酸のｍ−又はｐ−位置にあり、（
Ａｌｋ）は前記の通りである） の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、 (ii)この化合物に次式（ｂ）：
Ａｌｋ）は前記の通りである） の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、 (ii)この化合物に次式（ｂ）：
【化３３】 （ここで、Ｒ(I)及びＲ(II)は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の 炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ(I)及びＲ(II)はそれらが 結合している窒素原子と共にＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有し得る
５又は６員の飽和又は不飽和の複素環を表わす） の試薬を作用させて次式（ｃ）：
５又は６員の飽和又は不飽和の複素環を表わす） の試薬を作用させて次式（ｃ）：
【化３４】 の化合物を得、 (iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）：
【化３５】 （ここで、Ｈａｌ1はハロゲン原子を表わす） の化合物を得、 (iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）：
【化３６】 の化合物を得、 (v) この化合物に脱アルキル試薬を作用させて、所期の式（II）の一置換化合
物に相当する次式（IIＦ）：
物に相当する次式（IIＦ）：
【化３７】 の化合物を得る。
【００７０】 Ｒ2がＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒを表わし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5 が水素原子であり、ＯＨ及びＲ2が８、９又は１０位置にある式（II）の二置換 化合物は、前記のような方法に従って、次式（ａ'）：
【化３８】 （ここで、Ｏ−（Ａｌｋ）及びＲ2 はアルキルカルボン酸のｍ−又はｐ−位置に
あり、Ｒ2はＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わす） の化合物から出発し、この化合物を前記の反応(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び (v)
に続けて付して、所期の式（II）の二置換化合物に相当する次式（IIＧ）：
あり、Ｒ2はＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わす） の化合物から出発し、この化合物を前記の反応(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び (v)
に続けて付して、所期の式（II）の二置換化合物に相当する次式（IIＧ）：
【化３９】 の化合物を得る。
【００７１】 式（ａ）又は（ａ'）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば、塩化チ オニル、塩化オキサリル又は酸ハロゲン化物の形成のために当業者に知られた任
意のその他の試薬である。 式（ｂ）の試薬は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、
ピペリジン、ピペラジン、又は好ましくはモルホリンとから出発して製造される
。この操作は、強酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行われる
。 酸ハロゲン化物に対する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくは、トリエチ
ルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。 式（ｃ）の化合物又は式（ｃ'）のその二置換均等物に反応させるハロゲン化 剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサ
リルであってよい。 式（ｄ）の化合物又は式（ｄ'）のその二置換均等物を環化させるのに使用さ れるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン又は好ましくは塩化第
二鉄若しくは四塩化錫である。その反応は、上記の反応と同じように、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒中で行
うことができる。 式（ｅ）の化合物又は式（ｅ'）のその二置換均等物を脱アルキルして相当す るフェノールを得るための試薬は、好ましくは塩化アルミニウム又は三臭化硼素
である。
意のその他の試薬である。 式（ｂ）の試薬は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、
ピペリジン、ピペラジン、又は好ましくはモルホリンとから出発して製造される
。この操作は、強酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行われる
。 酸ハロゲン化物に対する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくは、トリエチ
ルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。 式（ｃ）の化合物又は式（ｃ'）のその二置換均等物に反応させるハロゲン化 剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサ
リルであってよい。 式（ｄ）の化合物又は式（ｄ'）のその二置換均等物を環化させるのに使用さ れるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン又は好ましくは塩化第
二鉄若しくは四塩化錫である。その反応は、上記の反応と同じように、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒中で行
うことができる。 式（ｅ）の化合物又は式（ｅ'）のその二置換均等物を脱アルキルして相当す るフェノールを得るための試薬は、好ましくは塩化アルミニウム又は三臭化硼素
である。
【００７２】 Ｒ4が水素原子と異なる式（II）の化合物は、当業者に知られた標準的な芳香 族親電子性及び求核性置換によって製造される。 Ｒ5が水素原子と異なる式（II）の化合物は、当業者に知られた方法に従って 、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法に従って、即ち
ハロゲン化、次いで水又は適当なアルコールの作用によって製造される。 Ｒ5 が水素原子であり且つ１−２位置に二重結合が存在する式（II）の化合物
は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３
号に記載された方法に従って、即ち無水酸媒体中の脱水又は脱アルコキシルによ
って製造される。 ５位置の環と７位置の環との間の接合が飽和である式（II）の化合物は、特に
、パラジウム担持チャコールの存在下に相当する二重結合に対する標準的な水素
化方法によって製造される。 Ｒ4及びＲ5の導入並びに水素化反応は、好ましくは、式（IIＡ）、（IIＤ）、
（IIＥ）、（IIＦ）又は（IIＧ）の化合物について行われる。 互いにオルト位置にあるＲ2及びＲ4が前記のような−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n −
Ｏ型の環を形成する式（II）の化合物も、当業者に知られた方法に従って、特に
後記の実験の部に記載の方法によって製造される。
ハロゲン化、次いで水又は適当なアルコールの作用によって製造される。 Ｒ5 が水素原子であり且つ１−２位置に二重結合が存在する式（II）の化合物
は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３
号に記載された方法に従って、即ち無水酸媒体中の脱水又は脱アルコキシルによ
って製造される。 ５位置の環と７位置の環との間の接合が飽和である式（II）の化合物は、特に
、パラジウム担持チャコールの存在下に相当する二重結合に対する標準的な水素
化方法によって製造される。 Ｒ4及びＲ5の導入並びに水素化反応は、好ましくは、式（IIＡ）、（IIＤ）、
（IIＥ）、（IIＦ）又は（IIＧ）の化合物について行われる。 互いにオルト位置にあるＲ2及びＲ4が前記のような−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n −
Ｏ型の環を形成する式（II）の化合物も、当業者に知られた方法に従って、特に
後記の実験の部に記載の方法によって製造される。
【００７３】 また、本発明の主題は、中間体化合物としての一般式（IIIａ）、（IIIｂ）、
（IIIｃ）及び（IIIｄ）の化合物にある。
（IIIｃ）及び（IIIｄ）の化合物にある。
【００７４】 以下の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものでは
ない。
ない。
【００７５】例１ ：３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン
ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン
【００７６】工程Ａ ：９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−
オキソベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸メチル 活性化（トリフル酸エステルの形成）、次いでカルボニル化 ２．７４ｇの９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テト
ラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（国際特許出願ＷＯ９７／３
４８６５の製造例３に示されたように製造した）を２０ｍｌのピリジンに溶解し
てなる溶液に２．７ｍｌのトリフル酸無水物を０〜５℃で添加し、この温度で３
時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて
、４．５８ｇの粗生成物を得た。 上記で得た１．３７４ｇのトリフル酸エステル、８４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2 、１５６ｍｇの１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（フルカ社 ）、０．８２ｍｌのトリエチルアミン、９．１ｍｌのジメチルスルホキシド、４
．１ｍｌの１，２−ジクロルエタンを一緒に混合し、反応媒体をＣＯ雰囲気下に
置き、８０℃で５時間、次いで周囲温度に１６時間もたらす。反応媒体を水に注
ぎ入れ、抽出し、乾燥し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として使
用してクロマトグラフィーすることによって精製する。 ４２０ｍｇの所期の純化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １７２３ｃｍ-1 メチルエステル １６５０ｃｍ-1 共役ケトン Ｃ＝Ｃと １５７８ｃｍ-1、１５５０ｃｍ-1 芳香族
オキソベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸メチル 活性化（トリフル酸エステルの形成）、次いでカルボニル化 ２．７４ｇの９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テト
ラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（国際特許出願ＷＯ９７／３
４８６５の製造例３に示されたように製造した）を２０ｍｌのピリジンに溶解し
てなる溶液に２．７ｍｌのトリフル酸無水物を０〜５℃で添加し、この温度で３
時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて
、４．５８ｇの粗生成物を得た。 上記で得た１．３７４ｇのトリフル酸エステル、８４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2 、１５６ｍｇの１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（フルカ社 ）、０．８２ｍｌのトリエチルアミン、９．１ｍｌのジメチルスルホキシド、４
．１ｍｌの１，２−ジクロルエタンを一緒に混合し、反応媒体をＣＯ雰囲気下に
置き、８０℃で５時間、次いで周囲温度に１６時間もたらす。反応媒体を水に注
ぎ入れ、抽出し、乾燥し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として使
用してクロマトグラフィーすることによって精製する。 ４２０ｍｇの所期の純化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １７２３ｃｍ-1 メチルエステル １６５０ｃｍ-1 共役ケトン Ｃ＝Ｃと １５７８ｃｍ-1、１５５０ｃｍ-1 芳香族
【００７７】工程Ｂ ：３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン酸メチル けん化（酸の形成）、次いでアミド化 上記工程で得た３８２ｍｇのエステルを５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶
液に２．４ｍｌの１Ｎ苛性ソーダを添加し、１時間攪拌する。メタノールを蒸発
させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、１Ｎ塩酸によりｐＨ１〜２まで酸
性化し、次いで酢酸エチルにより抽出し、乾燥する。３４８ｇの粗生成物を得た
。 上で得た３３８ｍｇの酸、１０ｍｌのジメチルホルムアミド、５４０ｍｇのテ
トラフルオロ硼酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−
テトラメチルウロニウム（フルカ社）、０．６２ｍｌのジイソプロピルエチルア
ミン及び３３０ｍｇのＮ−α−（ＣＯ2−ＣＨ2−フェニル）−α，β−ジアミノ
プロピオン酸のメチルエステル（田村憲和によりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ
．３９（５），１１９９（１９９１）に記載された方法に従って得た）を周囲温
度で不活性雰囲気下に終夜攪拌する。酢酸エチルで希釈し、洗浄し、乾燥し、減
圧下に蒸発させた後、６２２ｍｇの所期の化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ３４２３ｃｍ-1、３３７６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７２１ｃｍ-1、１６７２（ｓｈ）、１６５５（ｍａｘ）ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃと １６２５ｃｍ-1 アミドII １６００、１５８７、１５２８、１５１２ｃｍ-1 ＮＨ／ＮＨ2 １５３４ｃｍ-1、１４９１ｃｍ-1
ドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン酸メチル けん化（酸の形成）、次いでアミド化 上記工程で得た３８２ｍｇのエステルを５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶
液に２．４ｍｌの１Ｎ苛性ソーダを添加し、１時間攪拌する。メタノールを蒸発
させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、１Ｎ塩酸によりｐＨ１〜２まで酸
性化し、次いで酢酸エチルにより抽出し、乾燥する。３４８ｇの粗生成物を得た
。 上で得た３３８ｍｇの酸、１０ｍｌのジメチルホルムアミド、５４０ｍｇのテ
トラフルオロ硼酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−
テトラメチルウロニウム（フルカ社）、０．６２ｍｌのジイソプロピルエチルア
ミン及び３３０ｍｇのＮ−α−（ＣＯ2−ＣＨ2−フェニル）−α，β−ジアミノ
プロピオン酸のメチルエステル（田村憲和によりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ
．３９（５），１１９９（１９９１）に記載された方法に従って得た）を周囲温
度で不活性雰囲気下に終夜攪拌する。酢酸エチルで希釈し、洗浄し、乾燥し、減
圧下に蒸発させた後、６２２ｍｇの所期の化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ３４２３ｃｍ-1、３３７６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７２１ｃｍ-1、１６７２（ｓｈ）、１６５５（ｍａｘ）ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃと １６２５ｃｍ-1 アミドII １６００、１５８７、１５２８、１５１２ｃｍ-1 ＮＨ／ＮＨ2 １５３４ｃｍ-1、１４９１ｃｍ-1
【００７８】工程Ｃ ：３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン酸メチル Ｇの導入 ３００ｍｇの工程Ｂで得たアミド、３０４ｍｇの２−ヒドラジノ−２−イミダ
ゾリン臭化水素酸塩及び２．５ｍｌのブタノールを１２０℃で１６時間混合する
。減圧下に蒸発させて、６００ｍｇの粗生成物を得た。これをジクロルメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／２）を溶離剤として使用
してクロマトグラフィーすることによって精製する。２９３ｍｇの所期の純化合
物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） −ＮＨ ３４４４ｃｍ-1、３３２０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７４２ｃｍ-1（ｓｈ）、１７２１ｃｍ-1（ｍａｘ） Ｃ＝Ｃと １６２５ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ １６４８（ｓｈ）、１６２５、１５１２ｃｍ-1（ｍａｘ，Ｆ） 共役系と １５９５（ｓｈ）、１５３０、１５１０ｃｍ- 芳香族
）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン酸メチル Ｇの導入 ３００ｍｇの工程Ｂで得たアミド、３０４ｍｇの２−ヒドラジノ−２−イミダ
ゾリン臭化水素酸塩及び２．５ｍｌのブタノールを１２０℃で１６時間混合する
。減圧下に蒸発させて、６００ｍｇの粗生成物を得た。これをジクロルメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／２）を溶離剤として使用
してクロマトグラフィーすることによって精製する。２９３ｍｇの所期の純化合
物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） −ＮＨ ３４４４ｃｍ-1、３３２０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７４２ｃｍ-1（ｓｈ）、１７２１ｃｍ-1（ｍａｘ） Ｃ＝Ｃと １６２５ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ １６４８（ｓｈ）、１６２５、１５１２ｃｍ-1（ｍａｘ，Ｆ） 共役系と １５９５（ｓｈ）、１５３０、１５１０ｃｍ- 芳香族
【００７９】工程Ｄ ：３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン メチルエステルのけん化 ２６２ｍｇの工程Ｃで得たエステル、３ｍｌのメタノール及び０．４５ｍｌの
２Ｎ苛性ソーダを周囲温度で１時間３０分攪拌する。 ５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水性相を１Ｎ塩酸によりｐＨ６ま
で酸性化し、ろ過し、乾燥した後、１６６ｍｇの所期の純化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．８６ ２位のＣＨ2 ２．０２ ２．７０〜３．８５ ＝Ｃ−ＣＨ 2及び＝Ｎ−ＣＨ 2 ３．６１（ｓ）、３．６８（ｓ） Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 3 ３．７５（ｓ） ４．０２（ｍ）、４．１０ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）− ５．０４（ＡＢ） ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｐｈ ７．６０ 芳香族Ｈ ７．４８（ｓ）、７．５０（ｓ） Ｐｈ−Ｈ、７位のＨ ７．８８ 易動性のＨ ８．４４ ＣＯＮＨ−ＣＨ2
）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン メチルエステルのけん化 ２６２ｍｇの工程Ｃで得たエステル、３ｍｌのメタノール及び０．４５ｍｌの
２Ｎ苛性ソーダを周囲温度で１時間３０分攪拌する。 ５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水性相を１Ｎ塩酸によりｐＨ６ま
で酸性化し、ろ過し、乾燥した後、１６６ｍｇの所期の純化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．８６ ２位のＣＨ2 ２．０２ ２．７０〜３．８５ ＝Ｃ−ＣＨ 2及び＝Ｎ−ＣＨ 2 ３．６１（ｓ）、３．６８（ｓ） Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 3 ３．７５（ｓ） ４．０２（ｍ）、４．１０ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）− ５．０４（ＡＢ） ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｐｈ ７．６０ 芳香族Ｈ ７．４８（ｓ）、７．５０（ｓ） Ｐｈ−Ｈ、７位のＨ ７．８８ 易動性のＨ ８．４４ ＣＯＮＨ−ＣＨ2
【００８０】例２ ：３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾ
ノ］−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン 操作は、例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるようにするが、ただし、２−ヒ
ドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（アクロス社）臭化水素酸
塩を環状アミノグアニジンとして使用することにより実施する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．８７ 中央のＣＨ2 ２．４０〜３．００ ＝Ｃ−ＣＨ 2 ３．４０−３．７７ ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2 ４．２０（ｍ） −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）− ３．７１（ｓ） Ｐｈ−ＯＭｅ ５．０４（ＡＢ） ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｐｈ 約７．３０（ｍ）、７．４４（ｂｓ）芳香族Ｈ ７．５１（ｍ） ８．３０〜８．４３ 易動性のＨ
ロ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾ
ノ］−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン 操作は、例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるようにするが、ただし、２−ヒ
ドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（アクロス社）臭化水素酸
塩を環状アミノグアニジンとして使用することにより実施する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．８７ 中央のＣＨ2 ２．４０〜３．００ ＝Ｃ−ＣＨ 2 ３．４０−３．７７ ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2 ４．２０（ｍ） −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）− ３．７１（ｓ） Ｐｈ−ＯＭｅ ５．０４（ＡＢ） ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｐｈ 約７．３０（ｍ）、７．４４（ｂｓ）芳香族Ｈ ７．５１（ｍ） ８．３０〜８．４３ 易動性のＨ
【００８１】例３ ：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズ
レニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸
ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズ
レニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸
【００８２】工程Ａ ：１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソベンゾ［ｅ］アズ
レン−８−カルボン酸メチル 活性化（トリフル酸エステルの形成）、次いでカルボニル化 操作は、例１の工程Ａにおけるようにするが、ただし、１．３ｇの８−ヒドロ
キシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
（国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例７に示されたように製造した）を
使用して実施する。６７８ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１２６〜１２８℃
。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １７１９ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃと １６０８、１５９４、１５６０、１４９７ｃｍ-1 芳香族 ＣＯ2Ｍｅ １４３８ｃｍ-1
レン−８−カルボン酸メチル 活性化（トリフル酸エステルの形成）、次いでカルボニル化 操作は、例１の工程Ａにおけるようにするが、ただし、１．３ｇの８−ヒドロ
キシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
（国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例７に示されたように製造した）を
使用して実施する。６７８ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１２６〜１２８℃
。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １７１９ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃと １６０８、１５９４、１５６０、１４９７ｃｍ-1 芳香族 ＣＯ2Ｍｅ １４３８ｃｍ-1
【００８３】工程Ｂ ：３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−
ピリミジン−３−イルプロパン酸エチル エステルのけん化、次いでアミド化 操作は、例１の工程Ｂにおけるようにするが、ただし、６７０ｍｇの上記工程
で得た化合物から出発し、０．１８８ｇの３−アミノ−３−ピリジン−３−イル
プロパン酸エチル塩酸塩（セカーによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＮＹ、３１３６
−８（１９７９）に記載の方法に従って得た）を使用することによって、実施す
る。 ２７１．２ｍｇの所期の純化合物を得た。
ドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−
ピリミジン−３−イルプロパン酸エチル エステルのけん化、次いでアミド化 操作は、例１の工程Ｂにおけるようにするが、ただし、６７０ｍｇの上記工程
で得た化合物から出発し、０．１８８ｇの３−アミノ−３−ピリジン−３−イル
プロパン酸エチル塩酸塩（セカーによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＮＹ、３１３６
−８（１９７９）に記載の方法に従って得た）を使用することによって、実施す
る。 ２７１．２ｍｇの所期の純化合物を得た。
【００８４】工程Ｃ ：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］ア
ズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸エチル Ｇの導入 操作は、例１の工程Ｃにおけるようにして、２７１．２ｍｇの上記工程で得た
化合物から出発して、実施する。９３．７ｍｇの所期の化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＮＨ ３４５２ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７２３ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ １６４４、１６２２（Ｍａｘ、Ｆ）、１５４７、１５１ Ｃ＝Ｃ、芳香族 ４、１４８７ｃｍ-1
）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］ア
ズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸エチル Ｇの導入 操作は、例１の工程Ｃにおけるようにして、２７１．２ｍｇの上記工程で得た
化合物から出発して、実施する。９３．７ｍｇの所期の化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＮＨ ３４５２ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７２３ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ １６４４、１６２２（Ｍａｘ、Ｆ）、１５４７、１５１ Ｃ＝Ｃ、芳香族 ４、１４８７ｃｍ-1
【００８５】工程Ｄ ：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］ア
ズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸 エステルのけん化 操作は、例１の工程Ｄにおけるようにして、９０ｍｇの上記工程で得た化合物
から出発して、実施する。 ６７．６ｍｇの所期の純化合物を得た。Ｍｐ＝２１８℃。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ４０／２０／２）＝０．２５ ＮＭＲ １．８５（ｍ） ２位のＣＨ2 ２．６５〜３．０１ １０Ｈ ＝Ｃ−ＣＨ2 ３．４４（ｓ） ＝Ｎ−ＣＨ2 ５．４２（ｑ） ＝Ｃ−ＣＨ−ＮＨＣＯ ７．３３（ｍ）２Ｈ；７．７０（ｍ）２Ｈ；７．１８（ｍ）Ｈ'5 ８．４６（ｄｄ）Ｈ'6；８．６０（ｄ）芳香族Ｈ'2 ８．９４（ｄ） 易動性のＨ ＣＯＮＨ−ＣＨ
）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］ア
ズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸 エステルのけん化 操作は、例１の工程Ｄにおけるようにして、９０ｍｇの上記工程で得た化合物
から出発して、実施する。 ６７．６ｍｇの所期の純化合物を得た。Ｍｐ＝２１８℃。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ４０／２０／２）＝０．２５ ＮＭＲ １．８５（ｍ） ２位のＣＨ2 ２．６５〜３．０１ １０Ｈ ＝Ｃ−ＣＨ2 ３．４４（ｓ） ＝Ｎ−ＣＨ2 ５．４２（ｑ） ＝Ｃ−ＣＨ−ＮＨＣＯ ７．３３（ｍ）２Ｈ；７．７０（ｍ）２Ｈ；７．１８（ｍ）Ｈ'5 ８．４６（ｄｄ）Ｈ'6；８．６０（ｄ）芳香族Ｈ'2 ８．９４（ｄ） 易動性のＨ ＣＯＮＨ−ＣＨ
【００８６】例４ ：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベン
ゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）プロパン酸 操作は、例３の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるようにするが、ただし、工程Ｂ
において３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルプロパン酸
エチル塩酸塩（Ａ．ザブロチによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（１３）、２３
７８−２３９４（１９９５）に記載の方法に従って得た）を使用することにより
実施する。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８３（ｍ） ２位のＣＨ2 ２．６０〜２．９５ １０Ｈ ＝Ｃ−ＣＨ2 ３．４２ ＝Ｎ−ＣＨ2 ５．３２（ｑ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ2 ５．９６（ｂｓ） −Ｏ−ＣＨ 2−Ｏ− ６．８２［ＡＢ］ Ｈ'4及びＨ'5 ６．９９（ｂｓ） Ｈ'7 ７．６５（ｂｓ） ７位の芳香族Ｈ ７．３５（ｄ） １０位の芳香族Ｈ ７．６９（ｄ） ９位の芳香族Ｈ ８．７８（ｄ） ＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ
ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベン
ゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）プロパン酸 操作は、例３の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるようにするが、ただし、工程Ｂ
において３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルプロパン酸
エチル塩酸塩（Ａ．ザブロチによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（１３）、２３
７８−２３９４（１９９５）に記載の方法に従って得た）を使用することにより
実施する。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８３（ｍ） ２位のＣＨ2 ２．６０〜２．９５ １０Ｈ ＝Ｃ−ＣＨ2 ３．４２ ＝Ｎ−ＣＨ2 ５．３２（ｑ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ2 ５．９６（ｂｓ） −Ｏ−ＣＨ 2−Ｏ− ６．８２［ＡＢ］ Ｈ'4及びＨ'5 ６．９９（ｂｓ） Ｈ'7 ７．６５（ｂｓ） ７位の芳香族Ｈ ７．３５（ｄ） １０位の芳香族Ｈ ７．６９（ｄ） ９位の芳香族Ｈ ８．７８（ｄ） ＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ
【００８７】製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例１の化合物・・・・５０ｍｇ ・補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）・・・・１錠１２０
ｍｇとするに要する量
ｍｇとするに要する量
【００８８】本発明の化合物の薬理学的研究 １．結合：ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体（αvβ3）の置換についての
本発明の化合物の研究プロトコール ＭａｘｉＳｏｒｐ９６−ウエルプレートに１００μｌのヒトビトロネクチン（
ヤトーゴ他、Ｃｅｌｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｒａｃｔｉｏｎ １
３：２８１−２９２（１９８８）を参照）を２μｇ／ｍｌの量で４℃で終夜コー
チングする（コーチング用緩衝液で希釈）。 翌日、ウエルを空にし、次いでリガンド（ビトロネクチン）を穏やかに撹拌し
ながら周囲温度で１時間固定させる（固定用緩衝液を参照）。 ウエルを６回洗浄し（洗浄用緩衝液を参照）、次いで下記の物質を各ウエルに
その順序で添加する。 ・４０μｌのインキュベーション用緩衝液、 ・１０μｌの被検化合物の希釈液（化合物をＤＭＳＯ−Ｈ2Ｏ の５０／５０混合
物で希釈する）、 ・５０μｌのヒトαvβ3受容体（ピテラ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．
（１９８７），１４４：４７５を参照）（受容体のバッチに従って及びリガンド
に従って適合するようにインキュベーション用緩衝液で希釈）。 リガンド、ヒトαvβ3受容体及び被検化合物を穏やかに攪拌しながら周囲温度
で３時間インキュベーションする。 ウエルを再び６回洗浄し、次いで、１００μｌの、ペルオキシダーゼに結合さ
せた抗−受容体である４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体の存在下に穏やかに攪拌しながら周
囲温度で２時間インキュベーションする（この４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体はインキュ
ベーション用緩衝液で希釈する。希釈は、受容体のバッチに従って適合されるべ
きである）。 次いで、ウエルを６回洗浄してから、リガンド−受容体の結合をペルオキシダ
ーゼ・デベロッパーキット（ＴＭＢマイクロウエル・ペルオキシダーゼ・基質シ
ステム・カークガード：Ｒｅｆ．ｃａｔ．５０−７６−００）により測定する。 このキットは、基質（３，３，５'，５'−テトラメチルベンジジン、０．４ｇ
／ｌ）のフラスコＡ及びフラスコＢ（くえん酸塩／くえん酸緩衝液中０．０２％
のＨ2Ｏ2）を含む。即座に、Ａの容量をＢの容量と混合し、次いで反応混合物を
１００μｌ／ウエルの割合で分配する。酵素反応をビトロネクチン／αvβ3のた
めに１２時間にわたり発現させ、その発現を１００μｌの１Ｍ燐酸の添加により
停止させる。 光学密度を４５０ｎｍで測定する。
本発明の化合物の研究プロトコール ＭａｘｉＳｏｒｐ９６−ウエルプレートに１００μｌのヒトビトロネクチン（
ヤトーゴ他、Ｃｅｌｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｒａｃｔｉｏｎ １
３：２８１−２９２（１９８８）を参照）を２μｇ／ｍｌの量で４℃で終夜コー
チングする（コーチング用緩衝液で希釈）。 翌日、ウエルを空にし、次いでリガンド（ビトロネクチン）を穏やかに撹拌し
ながら周囲温度で１時間固定させる（固定用緩衝液を参照）。 ウエルを６回洗浄し（洗浄用緩衝液を参照）、次いで下記の物質を各ウエルに
その順序で添加する。 ・４０μｌのインキュベーション用緩衝液、 ・１０μｌの被検化合物の希釈液（化合物をＤＭＳＯ−Ｈ2Ｏ の５０／５０混合
物で希釈する）、 ・５０μｌのヒトαvβ3受容体（ピテラ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．
（１９８７），１４４：４７５を参照）（受容体のバッチに従って及びリガンド
に従って適合するようにインキュベーション用緩衝液で希釈）。 リガンド、ヒトαvβ3受容体及び被検化合物を穏やかに攪拌しながら周囲温度
で３時間インキュベーションする。 ウエルを再び６回洗浄し、次いで、１００μｌの、ペルオキシダーゼに結合さ
せた抗−受容体である４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体の存在下に穏やかに攪拌しながら周
囲温度で２時間インキュベーションする（この４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体はインキュ
ベーション用緩衝液で希釈する。希釈は、受容体のバッチに従って適合されるべ
きである）。 次いで、ウエルを６回洗浄してから、リガンド−受容体の結合をペルオキシダ
ーゼ・デベロッパーキット（ＴＭＢマイクロウエル・ペルオキシダーゼ・基質シ
ステム・カークガード：Ｒｅｆ．ｃａｔ．５０−７６−００）により測定する。 このキットは、基質（３，３，５'，５'−テトラメチルベンジジン、０．４ｇ
／ｌ）のフラスコＡ及びフラスコＢ（くえん酸塩／くえん酸緩衝液中０．０２％
のＨ2Ｏ2）を含む。即座に、Ａの容量をＢの容量と混合し、次いで反応混合物を
１００μｌ／ウエルの割合で分配する。酵素反応をビトロネクチン／αvβ3のた
めに１２時間にわたり発現させ、その発現を１００μｌの１Ｍ燐酸の添加により
停止させる。 光学密度を４５０ｎｍで測定する。
【００８９】緩衝液 ・コーチング用緩衝液：炭酸塩０．０５Ｍ、ＮａＯＨ ｐＨ９．６、 ・固定用緩衝液：０．５％のＢＳＡを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）、 ・洗浄用緩衝液：０．０５％のツイーン２０を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）、 ・下記の物質を含有するインキュベーション用緩衝液： ５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．４ ０．５％のＢＳＡ ０．０５％のツイーン２０ １ｍＭのＭｎＣｌ2 ５０μＭのＣａＣｌ2 ５０μＭのＭｇＣｌ2 １００ｍＭのＮａＣｌ
【００９０】結果の表出 次の曲線：各被検化合物の濃度の対数の関数としてのヒトビトロネクチンの結
合率％を引く。 各化合物について、ＩＣ50を次式： ＩＣ50 ＝ （ＢＯ＋Ｂｍｉｎ）／２ （ここで、ＢＯ＝化合物の不存在下での最大の結合、Ｂｍｉｎ＝最高濃度の化合
物の存在下での最小の結合） に従って決定する。
合率％を引く。 各化合物について、ＩＣ50を次式： ＩＣ50 ＝ （ＢＯ＋Ｂｍｉｎ）／２ （ここで、ＢＯ＝化合物の不存在下での最大の結合、Ｂｍｉｎ＝最高濃度の化合
物の存在下での最小の結合） に従って決定する。
【００９１】 結果：
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 65/40 Ｃ０７Ｃ 65/40 69/94 69/94 Ｃ０７Ｄ 233/50 Ｃ０７Ｄ 233/50 235/30 235/30 239/14 239/14 239/18 239/18 401/12 401/12 405/12 405/12 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 233:00 233:00 213:00） 213:00） (72)発明者 トマス アール．ガデック アメリカ合衆国 94611 カリフォルニア、 オークランド、チェルシー ドライブ 2838 (72)発明者 ジャンフランソワ グールベスト フランス国 エフ77410 クレイ スイイ、 リュ ド ラ ビブロンヌ、12 (72)発明者 ヨッヘン クノル ドイツ連邦共和国 デー65830 クリフテ ル、ホーヒステル シュトラーセ 21 (72)発明者 ロバート マクダウエル アメリカ合衆国 94114 カリフォルニア、 サンフランシスコ、チャーチ ストリート 1264 (72)発明者 アヌシルヴァン ペイマン ドイツ連邦共和国 デー65779 ケルクハ イム、ツァイルシェイマーシュトラーセ 46 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC23 CC81 DD12 DD23 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 BC42 GA02 GA07 GA08 NA14 ZA33 ZA45 ZA67 ZA81 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZC01 ZC03 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AB27 AB28
Claims (19)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ［ここで、 Ｒ1は次式： −ＣＯＮＨ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6 ｛ここで、 −［Ａ］−は１〜１２個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は（Ｚ）基に
より置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導さ
れる２価の基を表わし、 ［Ｂ］はフェニル基、ＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水
素原子、下記の基： （Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、 （Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、 （Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ 、 （Ｄ）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＣＯ−Ｒｃ 又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ （ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又 は不飽和の非環式炭化水素から誘導される２価の基であり、 Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜
１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈ
ｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄
原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は
非芳香族複素環から誘導される基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで
、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋ
は非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、 或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素又は硫黄原子から選択さ
れる１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）
を表わす） を表わし、 Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ａｌｋ、Ｎ（ Ａｌｋ）2基又はＬ若しくはＤ−アミノ酸の残基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上 で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝ の基を表わし、 Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル
基、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上
で定義した通りである）を表わすか、或いはＲ2及びＲ3は一緒になって−Ｏ−（
ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１〜５にの整数であり、Ｒｄ及びＲｅは 互いに独立して水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニ
ル基を表わす）の環を形成し、 Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ Ｆ3、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ
基（これらの基で、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する）を表わし、 Ｒ5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（Ｃ Ｈ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わ
し、 Ｇは ・次式Ｇ１： 【化２】 （ここで、Ｒｈは水素原子又は前記のような（Ａｌｋ）基を表わし、（Ｈｅｔ' ）は次式： 【化３】 （ここで、（Ｈ）は、Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−単位と一緒になって１〜９個の炭素原子を
含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有す
る飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成
する。この基は置換又は非置換であってよい） の複素環である） の基か、又は ・−ＮＲａＲｂ基（基Ｇ２）（ここで、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである
）か、又は ・前記のような（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）か、又は ・−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）（ここで、Ｘは硫黄若しくは酸
素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）か、又は ・−ＮＲｈ−ＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通 りである） のいずれかを表わし、 点線は、随意の第二の結合を表わし、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は三環の８、９又は１０の位置にあることができる］ の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項２】 次の一般式（Ｉ'）： 【化４】 ［ここで、 Ｒ'1は次式： −ＣＯＮＨ−［Ａ'］−［Ｂ'］−ＣＯＲ'6 ｛ここで、−［Ａ'］−は１〜６個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基 （Ｚ'）により置換された２価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基 を表わし、［Ｂ'］はＣＨ（Ｚ'）基又は単結合を表わし、ここに（Ｚ'）は水素 原子、次の基： （ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、 （ＣＨ2）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ−Ｒｃ又は （ＣＨ2）0-6−Ｒｃ （Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載の通りである） を表わし、Ｒ'6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基
（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基か
ら選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝ の基を表わし、 Ｒ'2及びＲ'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｇは請求項１に記載の通りであり、 点線は随意の第二の結合を表わす］ に相当する請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基と
の付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項３】 Ｒ6が−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2 ）2−ＯＨ、 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ Ｈ2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ3）2 、−ＮＨ2 又は−Ｏ−（ＣＨ2）−フ ェニルを表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩
基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項４】 Ｒ1が−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮ
Ｈ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＯ2Ｈ基を表わし、Ｚ'は請求項２に記載の通りであ
る請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩
並びにそれらのエステル。 - 【請求項５】 （Ｚ'）が置換された又は非置換のアリール又はヘテロアリ ール基である請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基
との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項６】 （Ｚ'）が（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2 −Ｒｃ又は（ＣＨ2） 0-6 −ＮＨ−Ｒｂ基（ここで、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載の通りである）を 表わす請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付
加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項７】 Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌ
ｋ基（ここで、Ａｒ及びＡｌｋは請求項１に記載の通りであり、置換又は非置換
であってよい）を表わす請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項８】 Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは
請求項１に記載の通りである）の基Ｇ４である請求項１〜７のいずれかに記載の
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエス
テル。 - 【請求項９】 Ｒｃが水素原子である請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合
物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項１０】 ＧがＮＨ−（Ｈｅｔ'）基（ここで、（Ｈｅｔ'）は請求項
１に記載の通りである）である請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項１１】 Ｇが下記の複素環： 【化５】 （ここで、ｐは２、３又は４の整数である。これらの複素環は置換又は非置換で
あってよい） を表わす請求項１０に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基と
の付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項１２】 Ｇが次式： 【化６】 （ここで、ｐは２、３又は４の整数である） の基である請求項１０又は１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸
及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項１３】 化合物名が下記： ・３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８
−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、 ・３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾノ］
−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、 ・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニ
ル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸、 ・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒド
ラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［
ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）プロパン酸 のいずれかである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあた
り、下記の工程： ａ）次式（II）： 【化７】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルの意味を除いて請求項１に記
載の通りである） の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を
行なって次式(IIIａ) ： 【化８】 （ここで、Ｒｆは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルである） の化合物を得、 ｂ）式(IIIａ)のエステルのけん化反応を行なって次式(IIIｂ)： 【化９】 の相当する酸を得、 ｃ）式(IIIｂ)の酸を次式（Ｆ１）： Ｈ2Ｎ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6 （Ｆ１） （ここで、［Ａ］、［Ｂ］及びＲ6は請求項１に記載の通りであり、［Ａ］又は ［Ｂ］は−ＣＨ−ＮＨＰ基を表わすこともでき、Ｐはアミン官能基の保護基であ
る） の（要すれば塩の形の）化合物の作用によりアミド化反応に付して次式(IIIｃ) ： 【化１０】 の化合物を得、 ｄ）式(IIIｃ)の化合物に次式（Ｆ２）： Ｇ−ＮＨ2 （Ｆ２） （ここで、Ｇは請求項１に記載の通りである） の化合物を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、 ｅ）要すれば、式（Ｉ）の化合物を、下記の反応： ・エステルを解裂させ相当する酸を得るため塩基又は酸の作用、 ・脱アルキル剤の作用、 ・［Ａ］又は［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6 のβ−位置のＮ
Ｈ−Ｐ官能基の脱保護剤の作用、 ・相当するアミンからＮＨ−ＳＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ2 Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯＲｃ、 ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲｃ基の形成、 ・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは ・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用 に適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項１５】 （II）の化合物に予め式（Ｆ２）の化合物を作用させて次
式（IIIｄ）： 【化１１】 の化合物を得、次いで式（IIIｄ）の化合物を請求項１４に記載の工程ａ）、ｂ ）、ｃ）及び要すればｅ）の反応に使用することを特徴とする請求項１に記載の
式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項１６】 請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルからなる薬剤。 - 【請求項１７】 請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。
- 【請求項１８】 請求項１６又は１７に記載の薬剤の少なくとも１種を活性
成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項１９】 新規な中間体化合物としての、請求項１４又は１５に記載
の一般式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）及び（IIIｄ）の化合物。
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