JP2001517656A - 三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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Abstract
Description
れらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
より置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導さ
れる2価の基 の基を表わし、 [B]はフェニル基、CH(Z)基又は単結合を表わし、ここで、(Z)は水
素原子、下記の基: (D)0-6−NRaRb、(D)0-6−NH−SO2−Rc、 (D)0-6−NH−CO2−Rc、(D)0-6−NH−CO−Rc、 (D)0-6−NH−SO2−NH−Rc、(D)0-6−NH−CO−NH−Rc 、 (D)0-6−CO2−Rc、(D)0-6−SO2−Rc、(D)0-6−CO−Rc 又は(D)0-6−Rc (ここで、(D)0-6は0〜6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又 は不飽和の非環式炭化水素から誘導される2価の基であり、 Ra、Rb及びRcは水素原子、(CH2)0-3−Ar基(ここで、Arは6〜
18個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす)、(CH2)0-3−H
et基(ここで、Hetは1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄
原子から選択される1〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は
非芳香族複素環から誘導される基を表わす)、(CH2)0-3−Alk基(ここで
、Alkは1〜12個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす)(Het、Ar及びAlk
は非置換でも又は置換されていてもよい)を表わし、 或いはRa及びRbはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族の含窒素複素環(これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択さ
れる1個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい)
を表わす) を表わし、 R6はヒドロキシル基、O−Alk、O−Ar、NH2 、NH−Alk、N( Alk)2基又はL若しくはD−アミノ酸の残基(ここで、Alk及びArは上 で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす} の基を表わし、 R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル
基、O−Alk基又はO−(CH2)0-3−Ar基(ここで、Alk及びArは上
で定義した通りである)を表わすか、或いはR2及びR3は一緒になって−O−(
CRdRe)n−O−型(ここで、nは1〜5にの整数であり、Rd及びReは 互いに独立して水素原子、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニ
ル基を表わす)の環を形成し、 R4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C F3、1〜12個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ
基(これらの基で、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する)を表わし、 R5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、O−Alk基又はO−(C H2)0-3−Ar基(ここで、Alk及びArは上で定義した通りである)を表わ
し、 Gは ・次式G1:
含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される2〜5個の複素原子を含有す
る飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成
する。この基は置換又は非置換であってよい) の複素環である) の基か、又は ・−NRaRb基(基G2)(ここで、Ra及びRbは上で定義した通りである
)か、又は ・前記のような(Het)基(基G3)か、又は ・−NRh−C(=X)−NHRc基(基G4)(ここで、Xは硫黄若しくは酸
素原子又はNHであり、Rh及びRcは上で定義した通りである)か、又は ・−NRh−SO2Rc基(基G5)(ここで、Rh及びRcは上で定義した通 りである) のいずれかを表わし、 点線は、随意の第二の結合を表わし、 R1、R2及びR3は三環の8、9又は10の位置にあることができる] の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
な幾何学的異性体及び立体異性体を意味する。
岐状の非環式炭化水素から誘導される2価の基を表わすときは、これは、特に、
式−(CH2)n−(ここで、nは1〜12の整数である)のアルキレン基、例え
ば−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−又は−CH2CH2CH2C H2−、或いはアルケニレン基又はアルキニレン基、例えば−CH=CH−CH2 −又は−C≡C−CH2−を意味する。
できる。
(CH2)n基(ここで、nは1、2又は3の整数である)である。
H2)0-3−Alk基を表わすときは、(CH2)0-3は(CH2)0の場合の単結合
或いは−CH2−、−(CH2)2−又は−(CH2)3−を表わす。
は、芳香族環式炭化水素から誘導される基、例えばフェニル、ナフチル、フェナ
ントレニル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素から
誘導される基、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒド
ロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで起こる
。これは好ましくはフェニル基である。
5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導
される基を表わす用語(Het)とは、特に下記のものを意味する。 ・単環式複素環式基、例えば、下記の基:チエニル、フリル、ピラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル
、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル器、 ・縮合複素環式環、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、イ
ソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリ
ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル
、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル
、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノ
キサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピ
リミジニル、或いはまた上で定義したような単環式複素環式基より構成される縮
合多環式基、例えばフロ[2,3−b]ピロール又はチエノ[2,3−b]フラ
ン、 ・飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
を表わす用語(Alk)とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、
n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、
n−へプチル、2−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメ
チルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,2−ジメチルヘキシル
、3,3−ジメチルヘキシル、3−メチル−3−エチルペンチル、ノニル、2,
4−ジメチルヘプチル又はn−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニ
ル、イソプレニル、アリル、2−メチルアリル、ブテニル又イソブテニル、或い
はアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイ
ソブチニル、そして環状の基の場合にはシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味す
る。
表わすときは、それらは特に次の飽和複素環:モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピロリジン、或いは不飽和複素環、例えばピリミジン、ピリジン又はピラ
ジンである。
表わすときは、それらは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、ブチルオキシ、アレニルオキシ又はプロパルギルオキシである
。R2、R3、R4及びR5がO−(CH2)0-3−Ar基を表わすときは、それらは
好ましくはフェニルエトキシ及びフェニルプロピルオキシ基である。
コキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、(C6〜C14)アリー
ルオキシ、(C1〜C8)アルキルカルボニルオキシ、(C1〜C8)アルキルアミ
ノカルボニルメトキシ、(C1〜C8)ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、(
C6〜C14)アリール(C1〜C8)ジアルキルアミノカルボニルメトキシである 。 R6がNH−alk、NH(alk)2 又はNH−Ar基を表わすときは、そ れは、特に次の基の一つ:(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキ
ルアミノ、(C6〜C14)アリール(C2〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)
アリールアミノである。
ノ酸である。例えば、オーベン−ウエイル著「有機化学の方法」第XV/1及び
2、ジョージ・チエム・フェルラーク、シュタットガルト、1974に記載のも
の:Aad、Abu、γAbu、Abz、2Abz、εAca、Ach、Acp
、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg
、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp
、Asu、Aze,Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cy
s)2 、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu
、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Rly、Guv、hA
la、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、hLeu
、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、
hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、La
nt、Lcn、Leu、Lsg、Lsy、ΔLsy、Met、Mim、Min、
nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe
、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qi
n、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、T
hy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、
t−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキ
シルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、2−チエニルア
ラニン(Thia)、2,2−ジフェニルアミノ酢酸、2−(p−トリル)−2
−フェニルアミノ酢酸、2−(p−クロルフェニル)アミノ酢酸、 或いはまた2−ピロリジン酢酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−酢酸、デカヒドロイソキノリン−3−酢酸、オクタヒドロイソインドール
−2−酢酸、デカヒドロキノリン−2−酢酸、オクタヒドロシクロペンタ[b]
ピロール−2−カルボン酸、2−アザビシクロ[2,2,2]オクタン−3−カ
ルボン酸、2−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン−3−カルボン酸、2−ア
ザビシクロ[3,1,0]ヘキサン−3−カルボン酸、2−アザスピロ[4,4
]ノナン−3−カルボン酸、2−アザスピロ[4,5]デカン−3−カルボン酸
、スピロ(ビシクロ[2,2,1]ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カル
ボン酸、スピロ(ビシクロ[2,2,2]オクタン)−2,3−ピロリジン−5
−カルボン酸、2−アザトリシクロ[4,3,0,16,9]デカン−3−カルボ ン酸、デカヒドロシクロヘプタ[b]ピロール−2−カルボン酸、デカヒドロシ
クロオクタ[c]ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ[c]
ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸、2
,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボ
ン酸、2,3,3a,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸、テ
トラヒドロチアゾール−4−カルボン酸、イソオキサゾリン−3−カルボン酸、
ピラゾリジン−3−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸。これ
らは適当ならば置換されていてよい(下記の式を参照)。
,344,949;US−A−4,374,847;US−A−4,350,7
04;EP−A−29,488;EP−A−31,741;EP−A−46,9
53;EP−A−49,605;EP−A−49,658;EP−A−50,8
00;EP−A−51,020;EP−A−52,870;EP−A−79,0
22;EP−A−84,164;EP−A−89,637;EP−A−90,3
41;EP−A−90,362;EP−A−105,102;EP−A−109
,020;EP−A−111,873;EP−A−271,865及びEP−A
−344,682から既知である。
チルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ(C2〜 C8)アルキルアミドであってよい。
護基、カルボキシの保護基又は側鎖の保護基のような好適な保護基は、ヒューブ
ッフによりKontakte(Merck)1979,No.3,p.14−2
3に及びビュレスバッハによりKontakte(Merck)1980,No
.1,p.23−35に記載されている。 例えば、下記のものが挙げられる。Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcbo
c、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2) 、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、te rt−ブチル、Obzl、Onbzl、Ombzl、Bzl、Mob、Pic、
Trt。
、窒素及び硫黄原子から選択される2〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽
和の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環(この基は置換又は非置換であ
ってよい)を形成する) の複素環であるときは、G1は、特に下記の複素環:
(CH2)0-3−Ar、(CH2)0-3−Het又は(CH2)0-3−Alkであるこ
とができる。Ar、Het及びAlk基は、以下に定義するような基により置換
されることができる。 G2は、特に、NH2、NHMe、NHEtのようなNH−Alk基、NMe2 、NEt2 、NMeEtのようなN(Alk)2、NHPh、NHCH2Phのよ
うなNH−(CH2)0-1 −Ar又はNHCH2−ピロール−2−イルのようなN
HCH2Het基であることができる。 Raが水素原子又は(Alk)基であり且つRbが(Het')基であるとき は、G1の意味が見出される。 Ra及びRbがそれらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環を形成する
ときは、それは特に前記のような複素環式基(これらは置換又は非置換であって
よい)である。
ときは、それは特に前記したような複素環、詳しくは前記のような一般式(He
t')の複素環である。この複素環がその窒素原子のレベルで接続しているとき は、Ra及びRbがそれらを持っている窒素原子と共に複素環を形成するG2の
意味が見出される。
h及びRcは上記の通りである)であるときは、それは特に次の基の一つである
。−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−NH2又は−NH−C(
=S)−NH2、−NH−C(=NH)−NHCH2−Ar、例えば−NH−C(
=NH)−NHCH2−Ph、−NH−C(=NH)−NHCH2−Het、−N
H−C(=NH)−NHCH2−Het'、−NH−C(=NH)−NH−Alk
、例えば−NH−C(=NH)−NHCH3又は−NH−SO2−Ph(ここで、
Ar、Het、Het'又はAlkは置換又は非置換であってよい)。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、
ビニル又はアレニル。これらの基は、それ自体1個以上のハロゲン原子、例えば
弗素により置換されていてよく、例えばトリフルオルメチルである。 ・オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ及び1〜6個の炭素原子を含
有するカルボキシアルキル、カルボキサミド。 ・1〜12個の炭素原子を含有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。 ・1〜12個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。 ・アミノ、1〜12個の炭素原子を含有するアルキルアミノ、例えばメチルアミ
ノ又はエチルアミノ、2〜24個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ(これらのジアルキル
アミノ基のそれぞれは酸化された形であってよい)。 ・1〜12個の炭素原子を含有するアミノアルキル、例えばアミノメチル又はア
ミノエチル。 ・3〜25個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキル、例えばジメチル
アミノメチル又はエチル。 ・3〜25個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジ
メチルアミノエチルオキシ。 ・1〜12個の炭素原子を含有するアシル化されていてよいヒドロキシル、例え
ばアセトキシ。 ・1〜12個の炭素原子を含有するアシル、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、ピバ
ロイル、ベンゾイル。これらは例えば塩素、臭素又は弗素原子により置換されて
いてよく、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基が挙げられる。 ・炭素環式又は複素環式アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピリジ
ニル、或いはアラルキル、例えばベンジル。これらの基は、それ自体、前記のよ
うなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジア
ルキルアミノにより置換されていてよい。
合には、置換基は、NH基又は炭素原子のレベルにあることができる。 また、これらの置換基は、R4の定義を例示する。
、アリール又は複素環式基を含有するときは、それらは互いに同一であっても異
なっていてもよい。
ミノ又はアミノグアニジン官能基を含有するときは、次の酸:塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシ
ル酸、アスパラギン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸により形成され
た塩類、或いは式(I)の化合物が酸官能基を含有するときは、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩或いはまた置換されていてよいアンモニウム塩まで及ぶ。
原子、次の基: (CH2)0-6−NRaRb、(CH2)0-6−NH−SO2−Rc、 (CH2)0-6−NH−CO2−Rc、(CH2)0-6−NH−CO−Rc、 (CH2)0-6−NH−SO2−NH−Rc、 (CH2)0-6−NH−CO−NH−Rc、(CH2)0-6−CO2−Rc、 (CH2)0-6−SO2−Rc、(CH2)0-6−CO−Rc又は (CH2)0-6−Rc (Ra、Rb及びRcは上で定義した通りである) を表わし、R'6はOH、アミノ又は1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基
(ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基か
ら選択される1個以上の基により置換されていてよい)を表わす} の基を表わし、 R'2及びR'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Gは上で定義した通りであり、 点線は随意の第二の結合を表わす] に相当する前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並
びにそれらのエステルにある。
Z')−CH2CO2H又は−CONH−CH2−CH(Z')−CO2H基を表わす
前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれら
のエステルにある。
にそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
上で定義した通りである)を表わす前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの
酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす前記の一般式(I)の化合
物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
H)−NHRc(ここで、Rcは上で定義した通りである)の基G4である前記
の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエ
ステルにある。
H)−NH2である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との 付加塩並びにそれらのエステルにある。
t')基、特に下記の複素環:
あってよい) である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びに
それらのエステルにある。
びにそれらのエステルにある。
ラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8
−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ
)カルボニル]−DL−アラニン、 ・3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−
4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)]ヒドラゾノ]
−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−DL−アラニン、 ・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒド
ラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニ
ル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸、 ・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒド
ラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[
e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−(1,3−ベンゾジオキソール−
5−イル)プロパン酸 のいずれかである、前記の式(I)の化合物にある。
程: a)次式(II):
である) の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を
行なって次式(IIIa) :
H−SO2−NH−Rc、NH−CO−NHRc基の形成、 ・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは ・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用 に適当な順序で付することを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法にある
。
ルによりSynlett(1991)405に並びにR.F.ヘク編“有機合成
におけるパラジウム試薬”(アカデミック・プレス社、N.Y.)第8章(19
95)に記載された方法に従って実施される。 アルコールの活性化は、特に、ピリジンのような塩基の存在下に式:(CF3 SO2)2Oのトリフル酸無水物を使用して実施して式:(OSO2CF3)の相当
するトリフル酸エステルを形成させることができる。
、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基性媒体中で実施される。
若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなア
ルカリ塩基の作用により行われる。また、エステルは、当業者に知られた方法に
より酸媒体中で解裂させることができる。
可能にさせる脱アルキル反応は、塩化アルミニウム又は三臭化硼素の存在下に行
われる。
後にJ.Org.Chem.,61,3929−3934に記載の方法に従って
RcOHを反応させることによって行われる。
基を塩形成させるためには、操作は、炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩又は
炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下に行われる。 同様に、Gにより表され得るアミン又はアミノグアジニンの酸による塩形成は
、通常の条件下で行われる。その操作は、例えば塩酸により例えばエタノール溶
液中で行われる。
われる。 この操作は、一般的には、式(I)の酸又はその官能性誘導体を、エステル基
の導入剤であってそのリストを先のR6 の定義で示したものと反応させることに
よって行われる。
方法に従って製造される。
、式(II)の化合物には、式F2の化合物を作用させて中間で次式(IIId):
応に使用して式(I)の化合物が得られる。
必要であろう(T.W.グリーン、「有機合成における保護基」ジョン・ウイリ
ー&ソンズ社、1991)。
。
専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞による鉱物基質の沈積
の結果であり、骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨粗鬆
症は、この骨基質のドライな損失を特徴とする。活性化された成熟破骨細胞が、
付着帯域内の蛋白分解酵素及びプロトンの分泌によって骨基質に付着した後の骨
を吸収し、破骨細胞自体が骨を離れる時点で現れる骨の表面に窪み又は孔をもた
らす。
性質を有する。これらの化合物は、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させ
る。 従って、本発明の化合物は、骨基質の損失に起因する疾病、特に骨粗鬆症、悪
性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周炎、上皮小体亢進症、慢
性関節リュウマチにおける関節周囲浸食、パージェット病、固定化、グルココル
チコイド治療又は男性若しくは女性の性ホルモンの欠乏により誘発される骨減少
症の治療に有用である。
含めて心臓血管障害の治療に使用することができる。 最後に、それらは脈管形成の阻害剤として、従ってその新生血管形成の阻害に
より腫瘍の治療に、糖尿病性網膜症及びネフロパシーの治療に使用することがで
きる。
ines)によって媒介されることが示された。 インテグリンは、細胞/細胞の付着過程、詳しくいえば、特に血小板受容体と
してのα2bβ3(フィブリノーゲン)並びにビテロネクチン及び骨シアロプロテ イン例えばオステオポンチン及びトロンボスポンジンの受容体としてのαvβ3を
含めて、細胞/基質付着課程を媒介する受容体のスーパーファミリーである。 2個のサブユニットα及びβからなる蛋白質ヘテロダイマーであるこれらの受
容体は、特にCa2+のような2価イオンのための固定部位並びにこれらのサブユ
ニットの特質により予め決定されたそれらのリガンドのための認識部位を持って
いる。 αvβ3受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて多数の
細胞内に発現される経膜糖蛋白であって、しかしてこれが本発明の化合物の多可
能性に通じる。 破骨細胞膜のレベルで発現したαvβ3受容体は、付着/吸収課程の基礎であり
、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関係がある(ローズ他、J.Biol.
Chem.,1887,262,7703)。 大動脈の平滑筋細胞のレベルで発現したαvβ3受容体は、新生内膜へそれらが
移動するのを刺激し、これがアテローム硬化の生成及び血管形成後の狭窄の再発
をもたらす(ブラウン他、Cardiovascular Res.,(199
4),28,1815)。
に寄与し得る成長因子を分泌する。血管形成の刺激は新たな血管の形成の原因と
なる。従って、インテグリンαvβ3の拮抗薬は、脈管形成性血管のアポプトシス
を誘発させることにより癌性腫瘍の後退をもたらす(ブルック他、Cell,(
1994),79,1157)。 インテグリンαvβ3の天然リガンドは、全てRGDユニット(Arg−Gly
−Asp)を含有する。このRGDユニット並びに抗αvβ3抗体を含有するペプ
チドは、それらが象牙質の吸収を阻害し、無機化した基質への破骨細胞の付着を
防止する能力について知られている(ホートン他、Exp.Cell.Res.
,(1991),195,368)。 また、RGDユニットをも含有する蛇毒から単離されたペプチドのエキスタチ
ンは、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として記載されており、従ってインビトロ
で培養された組織における(佐藤他、J.Cell.Biol.,(1990)
,111,1713)並びにラットでインビボにおけける(フィッシャー他、E
ndocrinology,(1993),132,1441)骨吸収の強力な
阻害剤である。
ルは、特に、天然リガンドに対する結合を阻害させることによって、ビトロネレ
クチン受容体αvβ3に対する親和性又はビトロネクチンをリガンドとして有する
その他のインテグリン(αvβ1、αvβ5、α2bβ3 )に対する親和性を有するこ
とができる。 従って、この性質は、本発明の化合物をその根底にある病因がビトロネクチン
受容体と相互作用するリガンド又は細胞にある疾病の予防又は治療に有用ならし
めるものである。
できる薬理学的性質を付与するRGDトリペプチド配列によりそれらのリガンド
と相互作用するその他のインテグリンに対する活性も有することができる。 従って、インテグリンに対するこの活性は、本発明の化合物を、上記したよう
な又はダーモット・コックスによりDN&P,8(4),May 1995,1
97−205に概説されている多くの疾病の治療に使用せしめるものである。
上許容できる付加塩及びそれらのエステルにある。 本発明の化合物のうちでも、特に実験の部に記載する化合物が挙げられる。 これらの化合物のうちでも、本発明の特定の主題は、特に上でリストした式(
I)の化合物からなる薬剤である。 薬量は、治療すべき疾病及び投与方法によって変わる。例えば、それは成人に
ついて経口投与で1日当たり1mgから1000mgであろう。 本発明は、上記のような薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬
組成物まで及ぶ。
用される。 これらの製薬組成物は、無味の若しくは被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、
座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、マイクロビーズ、ナ
ノビーズ、インプラント、パッチの形状で製剤化できる。それら通常の方法によ
り製造される。 活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター
、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合する
ことができる。
k)又はO−(CH2)0-3−Ar基を表わし、R4及びR5が水素原子である式(
II)の化合物は、ヨーロッパ特許出願第0729933号並びに国際特許出願9
7/34865に記載の方法(製造例2)に従って製造される。
試薬、次いでアルキル化剤、次いでフェノールの脱保護試薬を続けて作用させて
、8位置にOHを有する式(II)の三置換化合物に相当する次式(IID):
、9位置にOHを有する式(II)の三置換化合物に相当する次式(IIE):
試薬を意味する。 式(IIB)の化合物に反応させるジオールの保護試薬は、硼酸、硼酸トリアル
キル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル、又は硼砂のような硼素誘導体
であることができる。 フェノールの保護試薬とは、特に、塩化又は臭化メシル又はトシルのようなハ
ロゲン化物或いはまたベンジルトシレート又はメシレートのようなベンジル化誘
導体を意味する。 ジオールの脱保護試薬とは、特に強酸、例えば塩酸、硫酸又はp−トルエンス
ルホン酸或いはまた酸化剤、例えば硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素を
意味する。 アルキル化剤とは、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の
標準的な試薬を意味する。例えば、塩化メチル又はエチルのようなハロゲン化ア
ルキル、硫酸メチル又はエチルのような硫酸アルキル或いはジアゾメタンなどが
挙げられる。 脱保護試薬とは、苛性ソーダ、苛性カリ或いはまた炭酸ナトリウム又はカリウ
ムのような塩基を意味する。
ッパ特許出願第0729933号に記載された方法と類似の方法に従って製造さ
れる。 (i)次式(a):
Alk)は前記の通りである) の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、 (ii)この化合物に次式(b):
5又は6員の飽和又は不飽和の複素環を表わす) の試薬を作用させて次式(c):
物に相当する次式(IIF):
あり、R2はO−(Alk)又はO−(CH2)0-3−Ar基を表わす) の化合物から出発し、この化合物を前記の反応(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び (v)
に続けて付して、所期の式(II)の二置換化合物に相当する次式(IIG):
意のその他の試薬である。 式(b)の試薬は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、
ピペリジン、ピペラジン、又は好ましくはモルホリンとから出発して製造される
。この操作は、強酸触媒、例えば、p−トルエンスルホン酸の存在下に行われる
。 酸ハロゲン化物に対する式(b)のエナミンの作用は、好ましくは、トリエチ
ルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。 式(c)の化合物又は式(c')のその二置換均等物に反応させるハロゲン化 剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサ
リルであってよい。 式(d)の化合物又は式(d')のその二置換均等物を環化させるのに使用さ れるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン又は好ましくは塩化第
二鉄若しくは四塩化錫である。その反応は、上記の反応と同じように、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒中で行
うことができる。 式(e)の化合物又は式(e')のその二置換均等物を脱アルキルして相当す るフェノールを得るための試薬は、好ましくは塩化アルミニウム又は三臭化硼素
である。
ハロゲン化、次いで水又は適当なアルコールの作用によって製造される。 R5 が水素原子であり且つ1−2位置に二重結合が存在する式(II)の化合物
は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第0729933
号に記載された方法に従って、即ち無水酸媒体中の脱水又は脱アルコキシルによ
って製造される。 5位置の環と7位置の環との間の接合が飽和である式(II)の化合物は、特に
、パラジウム担持チャコールの存在下に相当する二重結合に対する標準的な水素
化方法によって製造される。 R4及びR5の導入並びに水素化反応は、好ましくは、式(IIA)、(IID)、
(IIE)、(IIF)又は(IIG)の化合物について行われる。 互いにオルト位置にあるR2及びR4が前記のような−O−(CRdRe)n −
O型の環を形成する式(II)の化合物も、当業者に知られた方法に従って、特に
後記の実験の部に記載の方法によって製造される。
(IIIc)及び(IIId)の化合物にある。
ない。
ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ
−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−DL−アラニン
オキソベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸メチル 活性化(トリフル酸エステルの形成)、次いでカルボニル化 2.74gの9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−2,3,5,6−テト
ラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(国際特許出願WO97/3
4865の製造例3に示されたように製造した)を20mlのピリジンに溶解し
てなる溶液に2.7mlのトリフル酸無水物を0〜5℃で添加し、この温度で3
時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて
、4.58gの粗生成物を得た。 上記で得た1.374gのトリフル酸エステル、84mgのPd(OAc)2 、156mgの1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(フルカ社 )、0.82mlのトリエチルアミン、9.1mlのジメチルスルホキシド、4
.1mlの1,2−ジクロルエタンを一緒に混合し、反応媒体をCO雰囲気下に
置き、80℃で5時間、次いで周囲温度に16時間もたらす。反応媒体を水に注
ぎ入れ、抽出し、乾燥し、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を溶離剤として使
用してクロマトグラフィーすることによって精製する。 420mgの所期の純化合物を得た。 IR(CHCl3) C=O 1723cm-1 メチルエステル 1650cm-1 共役ケトン C=Cと 1578cm-1、1550cm-1 芳香族
ドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン酸メチル けん化(酸の形成)、次いでアミド化 上記工程で得た382mgのエステルを5mlのメタノールに溶解してなる溶
液に2.4mlの1N苛性ソーダを添加し、1時間攪拌する。メタノールを蒸発
させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、1N塩酸によりpH1〜2まで酸
性化し、次いで酢酸エチルにより抽出し、乾燥する。348gの粗生成物を得た
。 上で得た338mgの酸、10mlのジメチルホルムアミド、540mgのテ
トラフルオロ硼酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−
テトラメチルウロニウム(フルカ社)、0.62mlのジイソプロピルエチルア
ミン及び330mgのN−α−(CO2−CH2−フェニル)−α,β−ジアミノ
プロピオン酸のメチルエステル(田村憲和によりChem.Phar.Bull
.39(5),1199(1991)に記載された方法に従って得た)を周囲温
度で不活性雰囲気下に終夜攪拌する。酢酸エチルで希釈し、洗浄し、乾燥し、減
圧下に蒸発させた後、622mgの所期の化合物を得た。 IR(CHCl3) =C−NH 3423cm-1、3376cm-1 C=O 1721cm-1、1672(sh)、1655(max)cm-1 C=Cと 1625cm-1 アミドII 1600、1587、1528、1512cm-1 NH/NH2 1534cm-1、1491cm-1
)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒド
ロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−DL−アラニン酸メチル Gの導入 300mgの工程Bで得たアミド、304mgの2−ヒドラジノ−2−イミダ
ゾリン臭化水素酸塩及び2.5mlのブタノールを120℃で16時間混合する
。減圧下に蒸発させて、600mgの粗生成物を得た。これをジクロルメタン/
メタノール/水酸化アンモニウム混合物(90/10/2)を溶離剤として使用
してクロマトグラフィーすることによって精製する。293mgの所期の純化合
物を得た。 IR(CHCl3) −NH 3444cm-1、3320cm-1 C=O 1742cm-1(sh)、1721cm-1(max) C=Cと 1625cm-1 C=N 1648(sh)、1625、1512cm-1(max,F) 共役系と 1595(sh)、1530、1510cm- 芳香族
)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒド
ロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−DL−アラニン メチルエステルのけん化 262mgの工程Cで得たエステル、3mlのメタノール及び0.45mlの
2N苛性ソーダを周囲温度で1時間30分攪拌する。 5mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水性相を1N塩酸によりpH6ま
で酸性化し、ろ過し、乾燥した後、166mgの所期の純化合物を得た。 NMR(CDCl3) 1.86 2位のCH2 2.02 2.70〜3.85 =C−CH 2及び=N−CH 2 3.61(s)、3.68(s) Ph−O−CH 3 3.75(s) 4.02(m)、4.10 −C(O)−CH−NHC(O)− 5.04(AB) CO2−CH 2−Ph 7.60 芳香族H 7.48(s)、7.50(s) Ph−H、7位のH 7.88 易動性のH 8.44 CONH−CH2
ロ−4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)]ヒドラゾ
ノ]−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−DL−アラニン 操作は、例1の工程A、B、C及びDにおけるようにするが、ただし、2−ヒ
ドラジノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン(アクロス社)臭化水素酸
塩を環状アミノグアニジンとして使用することにより実施する。 NMR(CDCl3) 1.87 中央のCH2 2.40〜3.00 =C−CH 2 3.40−3.77 =C−N−CH 2 4.20(m) −C(O)−CH−NHC(O)− 3.71(s) Ph−OMe 5.04(AB) CO2−CH 2−Ph 約7.30(m)、7.44(bs)芳香族H 7.51(m) 8.30〜8.43 易動性のH
ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズ
レニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸
レン−8−カルボン酸メチル 活性化(トリフル酸エステルの形成)、次いでカルボニル化 操作は、例1の工程Aにおけるようにするが、ただし、1.3gの8−ヒドロ
キシ−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
(国際特許出願WO97/34865の製造例7に示されたように製造した)を
使用して実施する。678mgの所期の化合物を得た。Mp=126〜128℃
。 IR(CHCl3) C=O 1719cm-1、1645cm-1 C=Cと 1608、1594、1560、1497cm-1 芳香族 CO2Me 1438cm-1
ドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−
ピリミジン−3−イルプロパン酸エチル エステルのけん化、次いでアミド化 操作は、例1の工程Bにおけるようにするが、ただし、670mgの上記工程
で得た化合物から出発し、0.188gの3−アミノ−3−ピリジン−3−イル
プロパン酸エチル塩酸塩(セカーによりJ.Org.Chem.NY、3136
−8(1979)に記載の方法に従って得た)を使用することによって、実施す
る。 271.2mgの所期の純化合物を得た。
)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]ア
ズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸エチル Gの導入 操作は、例1の工程Cにおけるようにして、271.2mgの上記工程で得た
化合物から出発して、実施する。93.7mgの所期の化合物を得た。 IR(CHCl3) NH 3452cm-1 C=O 1723cm-1 C=C、C=N 1644、1622(Max、F)、1547、151 C=C、芳香族 4、1487cm-1
)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]ア
ズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸 エステルのけん化 操作は、例1の工程Dにおけるようにして、90mgの上記工程で得た化合物
から出発して、実施する。 67.6mgの所期の純化合物を得た。Mp=218℃。 Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 40/20/2)=0.25 NMR 1.85(m) 2位のCH2 2.65〜3.01 10H =C−CH2 3.44(s) =N−CH2 5.42(q) =C−CH−NHCO 7.33(m)2H;7.70(m)2H;7.18(m)H'5 8.46(dd)H'6;8.60(d)芳香族H'2 8.94(d) 易動性のH CONH−CH
ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベン
ゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−(1,3−ベンゾジオキソー
ル−5−イル)プロパン酸 操作は、例3の工程A、B、C及びDにおけるようにするが、ただし、工程B
において3−アミノ−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルプロパン酸
エチル塩酸塩(A.ザブロチによりJ.Med.Chem.38(13)、23
78−2394(1995)に記載の方法に従って得た)を使用することにより
実施する。 NMR(DMSO) 1.83(m) 2位のCH2 2.60〜2.95 10H =C−CH2 3.42 =N−CH2 5.32(q) −C(O)−NH−CH(Ph)−CH2 5.96(bs) −O−CH 2−O− 6.82[AB] H'4及びH'5 6.99(bs) H'7 7.65(bs) 7位の芳香族H 7.35(d) 10位の芳香族H 7.69(d) 9位の芳香族H 8.78(d) =C−NH−CH
mgとするに要する量
本発明の化合物の研究プロトコール MaxiSorp96−ウエルプレートに100μlのヒトビトロネクチン(
ヤトーゴ他、Cell.,Structure and fraction 1
3:281−292(1988)を参照)を2μg/mlの量で4℃で終夜コー
チングする(コーチング用緩衝液で希釈)。 翌日、ウエルを空にし、次いでリガンド(ビトロネクチン)を穏やかに撹拌し
ながら周囲温度で1時間固定させる(固定用緩衝液を参照)。 ウエルを6回洗浄し(洗浄用緩衝液を参照)、次いで下記の物質を各ウエルに
その順序で添加する。 ・40μlのインキュベーション用緩衝液、 ・10μlの被検化合物の希釈液(化合物をDMSO−H2O の50/50混合
物で希釈する)、 ・50μlのヒトαvβ3受容体(ピテラ他、Methods Enzymol.
(1987),144:475を参照)(受容体のバッチに従って及びリガンド
に従って適合するようにインキュベーション用緩衝液で希釈)。 リガンド、ヒトαvβ3受容体及び被検化合物を穏やかに攪拌しながら周囲温度
で3時間インキュベーションする。 ウエルを再び6回洗浄し、次いで、100μlの、ペルオキシダーゼに結合さ
せた抗−受容体である4B12−HRP抗体の存在下に穏やかに攪拌しながら周
囲温度で2時間インキュベーションする(この4B12−HRP抗体はインキュ
ベーション用緩衝液で希釈する。希釈は、受容体のバッチに従って適合されるべ
きである)。 次いで、ウエルを6回洗浄してから、リガンド−受容体の結合をペルオキシダ
ーゼ・デベロッパーキット(TMBマイクロウエル・ペルオキシダーゼ・基質シ
ステム・カークガード:Ref.cat.50−76−00)により測定する。 このキットは、基質(3,3,5',5'−テトラメチルベンジジン、0.4g
/l)のフラスコA及びフラスコB(くえん酸塩/くえん酸緩衝液中0.02%
のH2O2)を含む。即座に、Aの容量をBの容量と混合し、次いで反応混合物を
100μl/ウエルの割合で分配する。酵素反応をビトロネクチン/αvβ3のた
めに12時間にわたり発現させ、その発現を100μlの1M燐酸の添加により
停止させる。 光学密度を450nmで測定する。
合率%を引く。 各化合物について、IC50を次式: IC50 = (BO+Bmin)/2 (ここで、BO=化合物の不存在下での最大の結合、Bmin=最高濃度の化合
物の存在下での最小の結合) に従って決定する。
Claims (19)
- 【請求項1】 次の一般式(I): 【化1】 [ここで、 R1は次式: −CONH−[A]−[B]−COR6 {ここで、 −[A]−は1〜12個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は(Z)基に
より置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導さ
れる2価の基を表わし、 [B]はフェニル基、CH(Z)基又は単結合を表わし、ここで、(Z)は水
素原子、下記の基: (D)0-6−NRaRb、(D)0-6−NH−SO2−Rc、 (D)0-6−NH−CO2−Rc、(D)0-6−NH−CO−Rc、 (D)0-6−NH−SO2−NH−Rc、(D)0-6−NH−CO−NH−Rc 、 (D)0-6−CO2−Rc、(D)0-6−SO2−Rc、(D)0-6−CO−Rc 又は(D)0-6−Rc (ここで、(D)0-6は0〜6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又 は不飽和の非環式炭化水素から誘導される2価の基であり、 Ra、Rb及びRcは水素原子、(CH2)0-3−Ar基(ここで、Arは6〜
18個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす)、(CH2)0-3−H
et基(ここで、Hetは1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄
原子から選択される1〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は
非芳香族複素環から誘導される基を表わす)、(CH2)0-3−Alk基(ここで
、Alkは1〜12個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす)(Het、Ar及びAlk
は非置換でも又は置換されていてもよい)を表わし、 或いはRa及びRbはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族の含窒素複素環(これは酸素、窒素又は硫黄原子から選択さ
れる1個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい)
を表わす) を表わし、 R6はヒドロキシル基、O−Alk、O−Ar、NH2 、NH−Alk、N( Alk)2基又はL若しくはD−アミノ酸の残基(ここで、Alk及びArは上 で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす} の基を表わし、 R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル
基、O−Alk基又はO−(CH2)0-3−Ar基(ここで、Alk及びArは上
で定義した通りである)を表わすか、或いはR2及びR3は一緒になって−O−(
CRdRe)n−O−型(ここで、nは1〜5にの整数であり、Rd及びReは 互いに独立して水素原子、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニ
ル基を表わす)の環を形成し、 R4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C F3、1〜12個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ
基(これらの基で、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する)を表わし、 R5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、O−Alk基又はO−(C H2)0-3−Ar基(ここで、Alk及びArは上で定義した通りである)を表わ
し、 Gは ・次式G1: 【化2】 (ここで、Rhは水素原子又は前記のような(Alk)基を表わし、(Het' )は次式: 【化3】 (ここで、(H)は、N=C−NH−単位と一緒になって1〜9個の炭素原子を
含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される2〜5個の複素原子を含有す
る飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成
する。この基は置換又は非置換であってよい) の複素環である) の基か、又は ・−NRaRb基(基G2)(ここで、Ra及びRbは上で定義した通りである
)か、又は ・前記のような(Het)基(基G3)か、又は ・−NRh−C(=X)−NHRc基(基G4)(ここで、Xは硫黄若しくは酸
素原子又はNHであり、Rh及びRcは上で定義した通りである)か、又は ・−NRh−SO2Rc基(基G5)(ここで、Rh及びRcは上で定義した通 りである) のいずれかを表わし、 点線は、随意の第二の結合を表わし、 R1、R2及びR3は三環の8、9又は10の位置にあることができる] の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項2】 次の一般式(I'): 【化4】 [ここで、 R'1は次式: −CONH−[A']−[B']−COR'6 {ここで、−[A']−は1〜6個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基 (Z')により置換された2価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基 を表わし、[B']はCH(Z')基又は単結合を表わし、ここに(Z')は水素 原子、次の基: (CH2)0-6−NRaRb、(CH2)0-6−NH−SO2−Rc、 (CH2)0-6−NH−CO2−Rc、(CH2)0-6−NH−CO−Rc、 (CH2)0-6−NH−SO2−NH−Rc、 (CH2)0-6−NH−CO−NH−Rc、(CH2)0-6−CO2−Rc、 (CH2)0-6−SO2−Rc、(CH2)0-6−CO−Rc又は (CH2)0-6−Rc (Ra、Rb及びRcは請求項1に記載の通りである) を表わし、R'6はOH、アミノ又は1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基
(ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基か
ら選択される1個以上の基により置換されていてよい)を表わす} の基を表わし、 R'2及びR'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Gは請求項1に記載の通りであり、 点線は随意の第二の結合を表わす] に相当する請求項1に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基と
の付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項3】 R6が−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−O−(CH2 )2−OH、 −O−CH2 −CH(OH)−CH2OH、−O−(CH2)2−N H2、−O−(CH2)2−N−(CH3)2 、−NH2 又は−O−(CH2)−フ ェニルを表わす請求項1に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩
基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項4】 R1が−CONH−CH(Z')−CH2CO2H又は−CON
H−CH2−CH(Z')−CO2H基を表わし、Z'は請求項2に記載の通りであ
る請求項1に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩
並びにそれらのエステル。 - 【請求項5】 (Z')が置換された又は非置換のアリール又はヘテロアリ ール基である請求項4に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基
との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項6】 (Z')が(CH2)0-6−NH−CO2 −Rc又は(CH2) 0-6 −NH−Rb基(ここで、Rb及びRcは請求項1に記載の通りである)を 表わす請求項4に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付
加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項7】 Rb及びRcが(CH2)0-3−Ar又は(CH2)0-3−Al
k基(ここで、Ar及びAlkは請求項1に記載の通りであり、置換又は非置換
であってよい)を表わす請求項6に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの
酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項8】 Gが式:−NH−C(=NH)−NHRc(ここで、Rcは
請求項1に記載の通りである)の基G4である請求項1〜7のいずれかに記載の
一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエス
テル。 - 【請求項9】 Rcが水素原子である請求項8に記載の一般式(I)の化合
物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項10】 GがNH−(Het')基(ここで、(Het')は請求項
1に記載の通りである)である請求項1〜7のいずれかに記載の一般式(I)の
化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項11】 Gが下記の複素環: 【化5】 (ここで、pは2、3又は4の整数である。これらの複素環は置換又は非置換で
あってよい) を表わす請求項10に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基と
の付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項12】 Gが次式: 【化6】 (ここで、pは2、3又は4の整数である) の基である請求項10又は11に記載の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸
及び塩基との付加塩並びにそれらのエステル。 - 【請求項13】 化合物名が下記: ・3−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒド
ラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8
−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ
)カルボニル]−DL−アラニン、 ・3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−
4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)]ヒドラゾノ]
−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−DL−アラニン、 ・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒド
ラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニ
ル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸、 ・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒド
ラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[
e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−(1,3−ベンゾジオキソール−
5−イル)プロパン酸 のいずれかである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 【請求項14】 請求項1に記載の一般式(I)の化合物を製造するにあた
り、下記の工程: a)次式(II): 【化7】 (ここで、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルの意味を除いて請求項1に記
載の通りである) の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を
行なって次式(IIIa) : 【化8】 (ここで、Rfは1〜4個の炭素原子を含有するアルキルである) の化合物を得、 b)式(IIIa)のエステルのけん化反応を行なって次式(IIIb): 【化9】 の相当する酸を得、 c)式(IIIb)の酸を次式(F1): H2N−[A]−[B]−COR6 (F1) (ここで、[A]、[B]及びR6は請求項1に記載の通りであり、[A]又は [B]は−CH−NHP基を表わすこともでき、Pはアミン官能基の保護基であ
る) の(要すれば塩の形の)化合物の作用によりアミド化反応に付して次式(IIIc) : 【化10】 の化合物を得、 d)式(IIIc)の化合物に次式(F2): G−NH2 (F2) (ここで、Gは請求項1に記載の通りである) の化合物を作用させて式(I)の化合物を得、 e)要すれば、式(I)の化合物を、下記の反応: ・エステルを解裂させ相当する酸を得るため塩基又は酸の作用、 ・脱アルキル剤の作用、 ・[A]又は[B]がCH−NHP基を表わすときのCO−R6 のβ−位置のN
H−P官能基の脱保護剤の作用、 ・相当するアミンからNH−SO2Rc、NH−CO2 Rc、NH−CORc、 NH−SO2−NH−Rc、NH−CO−NHRc基の形成、 ・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは ・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用 に適当な順序で付することを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法。 - 【請求項15】 (II)の化合物に予め式(F2)の化合物を作用させて次
式(IIId): 【化11】 の化合物を得、次いで式(IIId)の化合物を請求項14に記載の工程a)、b )、c)及び要すればe)の反応に使用することを特徴とする請求項1に記載の
式(I)の化合物の製造方法。 - 【請求項16】 請求項1〜12のいずれかに記載の式(I)の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルからなる薬剤。 - 【請求項17】 請求項13に記載の式(I)の化合物からなる薬剤。
- 【請求項18】 請求項16又は17に記載の薬剤の少なくとも1種を活性
成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項19】 新規な中間体化合物としての、請求項14又は15に記載
の一般式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及び(IIId)の化合物。
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