JP4588209B2 - 三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 Download PDF

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Description

【0001】
本発明は、新規な三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【0002】
本発明の主題は、次の一般式(I):
【化12】
Figure 0004588209
[ここで、
1は次式:
−CONH−[A]−[B]−COR6
{ここで、
−[A]−は1〜12個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は(Z)基により置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される2価の基
の基を表わし、
[B]はフェニル基、CH(Z)基又は単結合を表わし、ここで、(Z)は水素原子、下記の基:
(D)0-6−NRaRb、(D)0-6−NH−SO2−Rc、
(D)0-6−NH−CO2−Rc、(D)0-6−NH−CO−Rc、
(D)0-6−NH−SO2−NH−Rc、(D)0-6−NH−CO−NH−Rc、
(D)0-6−CO2−Rc、(D)0-6−SO2−Rc、(D)0-6−CO−Rc 又は(D)0-6−Rc
(ここで、(D)0-6は0〜6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素から誘導される2価の基であり、
Ra、Rb及びRcは水素原子、(CH20-3−Ar基(ここで、Arは6〜18個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす)、(CH20-3−Het基(ここで、Hetは1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす)、(CH20-3−Alk基(ここで、Alkは1〜12個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす)(Het、Ar及びAlkは非置換でも又は置換されていてもよい)を表わし、
或いはRa及びRbはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の含窒素複素環(これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい)を表わす)
を表わし、
6はヒドロキシル基、O−Alk、O−Ar、NH2 、NH−Alk、N(Alk)2基又はL若しくはD−アミノ酸の残基(ここで、Alk及びArは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす}
の基を表わし、
2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、O−Alk基又はO−(CH20-3−Ar基(ここで、Alk及びArは上で定義した通りである)を表わすか、或いはR2及びR3は一緒になって−O−(CRdRe)n−O−型(ここで、nは1〜5にの整数であり、Rd及びReは互いに独立して水素原子、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす)の環を形成し、
4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、CF3、1〜12個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ基(これらの基で、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する)を表わし、
5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、O−Alk基又はO−(CH20-3−Ar基(ここで、Alk及びArは上で定義した通りである)を表わし、
Gは
・次式G1:
【化13】
Figure 0004588209
(ここで、Rhは水素原子又は前記のような(Alk)基を表わし、(Het')は次式:
【化14】
Figure 0004588209
(ここで、(H)は、N=C−NH−単位と一緒になって1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される2〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成する。この基は置換又は非置換であってよい)
の複素環である)
の基か、又は
・−NRaRb基(基G2)(ここで、Ra及びRbは上で定義した通りである)か、又は
・前記のような(Het)基(基G3)か、又は
・−NRh−C(=X)−NHRc基(基G4)(ここで、Xは硫黄若しくは酸素原子又はNHであり、Rh及びRcは上で定義した通りである)か、又は
・−NRh−SO2Rc基(基G5)(ここで、Rh及びRcは上で定義した通りである)
のいずれかを表わし、
点線は、随意の第二の結合を表わし、
1、R2及びR3は三環の8、9又は10の位置にあることができる]
の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0003】
式(I)の化合物とは、個々に独立して又は混合物として取り得る全ての可能な幾何学的異性体及び立体異性体を意味する。
【0004】
−[A]−が−1〜12個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状の非環式炭化水素から誘導される2価の基を表わすときは、これは、特に、式−(CH2n−(ここで、nは1〜12の整数である)のアルキレン基、例えば−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−又は−CH2CH2CH2CH2−、或いはアルケニレン基又はアルキニレン基、例えば−CH=CH−CH2−又は−C≡C−CH2−を意味する。
【0005】
これらの2価の基が分岐状であるときは、それらは、−CH(CH3 )−、
−C(Me)2−、−CH2−C(Me)2−、−CH(Et)−、
−CH(C≡CH)−又は−C(C≡CH)(Et)−のような基であることができる。
【0006】
[B]が2価基−Ph−を表わすときは、COR6基はo−、m−又はp−位置にあることができる。それは好ましくはp−位置にある。
【0007】
(D)0-6が0〜6個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状の非環式炭化水素から誘導される2価の基を表わすときは、(D)0-6は前記の[A]の意味のうちから選択される。(D)0とは、この基の不存在を意味し、これは単一の共有結合を有することに帰する。(D)は、好ましくは単結合又は(CH2n基(ここで、nは1、2又は3の整数である)である。
【0008】
Ra、Rb及びRcが(CH20-3−Ar基、(CH20-3−Het基、(CH20-3−Alk基を表わすときは、(CH20-3は(CH20の場合の単結合或いは−CH2−、−(CH22−又は−(CH23−を表わす。
【0009】
6〜18個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語(Ar)とは、芳香族環式炭化水素から誘導される基、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素から誘導される基、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで起こる。これは好ましくはフェニル基である。
【0010】
1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす用語(Het)とは、特に下記のものを意味する。
・単環式複素環式基、例えば、下記の基:チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル器、
・縮合複素環式環、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、或いはまた上で定義したような単環式複素環式基より構成される縮合多環式基、例えばフロ[2,3−b]ピロール又はチエノ[2,3−b]フラン、
・飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
【0011】
さらに、この用語(Het)は上で定義したような(Het')の意味を包含する。
【0012】
飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす用語(Alk)とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−へプチル、2−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、3−メチル−3−エチルペンチル、ノニル、2,4−ジメチルヘプチル又はn−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、イソプレニル、アリル、2−メチルアリル、ブテニル又イソブテニル、或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイソブチニル、そして環状の基の場合にはシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味する。
【0013】
Ra及びRbがそれらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を表わすときは、それらは特に次の飽和複素環:モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、或いは不飽和複素環、例えばピリミジン、ピリジン又はピラジンである。
【0014】
2、R3、R4及びR5が1〜12個の炭素原子を含有するO−(Alk)基を表わすときは、それらは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、アレニルオキシ又はプロパルギルオキシである。R2、R3、R4及びR5がO−(CH20-3−Ar基を表わすときは、それらは好ましくはフェニルエトキシ及びフェニルプロピルオキシ基である。
【0015】
2及びR3が一緒になって−O−(CRdRe)n−O−型(ここで、nは1〜5の整数である)の環を形成するときは、それは特に−O−CH2−O−、−O−C(Me2)−O−、−O−C(Ph2)−O−、−O−(CH3)(Ph)−O−基である。
2及びR3はそれぞれo−位置になければならない。
【0016】
6がO−Alk又はO−Ar基(ここで、Alk及びArは置換又は非置換であってよい)を表わすときは、それは、特に次の基の一つ:(C1〜C8)アルコキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、(C6〜C14)アリールオキシ、(C1〜C8)アルキルカルボニルオキシ、(C1〜C8)アルキルアミノカルボニルメトキシ、(C1〜C8)ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)ジアルキルアミノカルボニルメトキシである。
6がNH−alk、NH(alk)2 又はNH−Ar基を表わすときは、それは、特に次の基の一つ:(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール(C2〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールアミノである。
【0017】
6がアミノ酸の残基を表わすときは、それはL又はD−アミノ酸であってよい。
L又はD−アミノ酸は天然型又は非天然型であってよい。好ましくはα−アミノ酸である。例えば、オーベン−ウエイル著「有機化学の方法」第XV/1及び2、ジョージ・チエム・フェルラーク、シュタットガルト、1974に記載のもの:Aad、Abu、γAbu、Abz、2Abz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze,Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2 、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Rly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lsy、ΔLsy、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、t−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、2−チエニルアラニン(Thia)、2,2−ジフェニルアミノ酢酸、2−(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸、2−(p−クロルフェニル)アミノ酢酸、
或いはまた2−ピロリジン酢酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−酢酸、デカヒドロイソキノリン−3−酢酸、オクタヒドロイソインドール−2−酢酸、デカヒドロキノリン−2−酢酸、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸、2−アザビシクロ[2,2,2]オクタン−3−カルボン酸、2−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン−3−カルボン酸、2−アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン−3−カルボン酸、2−アザスピロ[4,4]ノナン−3−カルボン酸、2−アザスピロ[4,5]デカン−3−カルボン酸、スピロ(ビシクロ[2,2,1]ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸、スピロ(ビシクロ[2,2,2]オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸、2−アザトリシクロ[4,3,0,16,9]デカン−3−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ[b]ピロール−2−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ[c]ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸、2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸、2,3,3a,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸、イソオキサゾリン−3−カルボン酸、ピラゾリジン−3−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸。これらは適当ならば置換されていてよい(下記の式を参照)。
【0018】
【化15】
Figure 0004588209
【0019】
上記のような複素環の残基は、例えば下記の特許又は特許出願:US−A−4,344,949;US−A−4,374,847;US−A−4,350,704;EP−A−29,488;EP−A−31,741;EP−A−46,953;EP−A−49,605;EP−A−49,658;EP−A−50,800;EP−A−51,020;EP−A−52,870;EP−A−79,022;EP−A−84,164;EP−A−89,637;EP−A−90,341;EP−A−90,362;EP−A−105,102;EP−A−109,020;EP−A−111,873;EP−A−271,865及びEP−A−344,682から既知である。
【0020】
さらに、アミノ酸は、エステル又はアミドの形態、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ(C2〜C8)アルキルアミドであってよい。
【0021】
最後に、これらのアミノ酸の官能基は、保護することができる。ウレタンの保護基、カルボキシの保護基又は側鎖の保護基のような好適な保護基は、ヒューブッフによりKontakte(Merck)1979,No.3,p.14−23に及びビュレスバッハによりKontakte(Merck)1980,No.1,p.23−35に記載されている。
例えば、下記のものが挙げられる。Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、tert−ブチル、Obzl、Onbzl、Ombzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。
【0022】
Gが次式G1:
【化16】
Figure 0004588209
の基であり且つ(Het')が一般式:
【化17】
Figure 0004588209
(ここで、(H)はN=C−NH−と共に1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される2〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環(この基は置換又は非置換であってよい)を形成する)
の複素環であるときは、G1は、特に下記の複素環:
【化18】
Figure 0004588209
(ここで、pは1〜4の整数である)
である。
【0023】
・Gが−NRaRb基(G2という)であるときは、Ra及びRbは水素原子、(CH20-3−Ar、(CH20-3−Het又は(CH20-3−Alkであることができる。Ar、Het及びAlk基は、以下に定義するような基により置換されることができる。
G2は、特に、NH2、NHMe、NHEtのようなNH−Alk基、NMe2、NEt2 、NMeEtのようなN(Alk)2、NHPh、NHCH2PhのようなNH−(CH20-1 −Ar又はNHCH2−ピロール−2−イルのようなNHCH2Het基であることができる。
Raが水素原子又は(Alk)基であり且つRbが(Het')基であるときは、G1の意味が見出される。
Ra及びRbがそれらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環を形成するときは、それは特に前記のような複素環式基(これらは置換又は非置換であってよい)である。
【0024】
・Gが(Het)基(基G3)(この基は置換又は非置換であってよい)であるときは、それは特に前記したような複素環、詳しくは前記のような一般式(Het')の複素環である。この複素環がその窒素原子のレベルで接続しているときは、Ra及びRbがそれらを持っている窒素原子と共に複素環を形成するG2の意味が見出される。
【0025】
・Gが−NRh−C(=X)−NHRc基(基G4)又はNRhSO2Rc基(基G5)(ここで、Xは前記のように硫黄若しくは酸素原子又はNHであり、Rh及びRcは上記の通りである)であるときは、それは特に次の基の一つである。−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−NH2又は−NH−C(=S)−NH2、−NH−C(=NH)−NHCH2−Ar、例えば−NH−C(=NH)−NHCH2−Ph、−NH−C(=NH)−NHCH2−Het、−NH−C(=NH)−NHCH2−Het'、−NH−C(=NH)−NH−Alk、例えば−NH−C(=NH)−NHCH3又は−NH−SO2−Ph(ここで、Ar、Het、Het'又はAlkは置換又は非置換であってよい)。
【0026】
(Alk)、(Ar)、(Het)、(Het')又は複素環を形成するNRaRb基の可能な置換基は、好ましくは下記の基である。
・ハロゲン:弗素素、塩素、臭素、沃素。
・1〜12個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ビニル又はアレニル。これらの基は、それ自体1個以上のハロゲン原子、例えば弗素により置換されていてよく、例えばトリフルオルメチルである。
・オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ及び1〜6個の炭素原子を含有するカルボキシアルキル、カルボキサミド。
・1〜12個の炭素原子を含有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。
・1〜12個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。
・アミノ、1〜12個の炭素原子を含有するアルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ、2〜24個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ(これらのジアルキルアミノ基のそれぞれは酸化された形であってよい)。
・1〜12個の炭素原子を含有するアミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチル。
・3〜25個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメチル又はエチル。
・3〜25個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルアミノエチルオキシ。
・1〜12個の炭素原子を含有するアシル化されていてよいヒドロキシル、例えばアセトキシ。
・1〜12個の炭素原子を含有するアシル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、ピバロイル、ベンゾイル。これらは例えば塩素、臭素又は弗素原子により置換されていてよく、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基が挙げられる。
・炭素環式又は複素環式アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピリジニル、或いはアラルキル、例えばベンジル。これらの基は、それ自体、前記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジアルキルアミノにより置換されていてよい。
【0027】
Arがフェニルを表わすときは、これは上記のようなO−(CRdRe)n−O基により置換されていてよい。
【0028】
もちろん、1種以上の同一又は異なった置換基が存在できる。(Het)の場合には、置換基は、NH基又は炭素原子のレベルにあることができる。
また、これらの置換基は、R4の定義を例示する。
【0029】
1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb及びRcが前記のようなアルキル、アリール又は複素環式基を含有するときは、それらは互いに同一であっても異なっていてもよい。
【0030】
本発明は、当然に、式(I)の化合物の塩類、例えば、式(I)の化合物がアミノ又はアミノグアニジン官能基を含有するときは、次の酸:塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸により形成された塩類、或いは式(I)の化合物が酸官能基を含有するときは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩或いはまた置換されていてよいアンモニウム塩まで及ぶ。
【0031】
また、本発明は、式(I)の化合物のエステルまで及ぶ。
【0032】
第一の好ましいグループとして、本発明の主題は、次の一般式(I'):
【化19】
Figure 0004588209
[ここで、
R'1は次式:
−CONH−[A']−[B']−COR'6
{ここで、−[A']−は1〜6個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基(Z')により置換された2価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表わし、[B']はCH(Z')基又は単結合を表わし、ここに(Z') は水素原子、次の基:
(CH20-6−NRaRb、(CH20-6−NH−SO2−Rc、
(CH20-6−NH−CO2−Rc、(CH20-6−NH−CO−Rc、
(CH2)0-6−NH−SO2−NH−Rc、
(CH20-6−NH−CO−NH−Rc、(CH20-6−CO2−Rc、
(CH20-6−SO2−Rc、(CH20-6−CO−Rc又は
(CH20-6−Rc
(Ra、Rb及びRcは上で定義した通りである)
を表わし、R'6はOH、アミノ又は1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基(ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基から選択される1個以上の基により置換されていてよい)を表わす}
の基を表わし、
R'2及びR'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、
Gは上で定義した通りであり、
点線は随意の第二の結合を表わす]
に相当する前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0033】
第二の好ましいグループとして、本発明の主題は、R6 が−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−O−(CH22−OH、 −O−CH2 −CH(OH)−CH2OH、−O−(CH22−NH2、−O−(CH22−N−(CH32 、−NH2 又は−O−(CH2)−フェニルを表わす前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0034】
第三の好ましいグループとして、本発明の主題は、R1 が−CONH−CH(Z')−CH2CO2H又は−CONH−CH2−CH(Z')−CO2H基を表わす前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0035】
第四の好ましいグループとして、本発明の主題は、(Z')が置換された又は非置換のアリール又はヘテロアリール基である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0036】
第五の好ましいグループとして、本発明の主題は、(Z')が(CH20-6−NH−CO2 −Rc又は(CH20-6−NH−Rb基(ここで、Rb及びRcは上で定義した通りである)を表わす前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0037】
第六の好ましいグループとして、本発明の主題は、Rb及びRcが(CH20-3−Ar又は(CH20-3−Alk基(ここで、Ar及びAlkは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0038】
第七の好ましいグループとして、本発明の主題は、Gが式:−NH−C(=NH)−NHRc(ここで、Rcは上で定義した通りである)の基G4である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0039】
第八の好ましいグループとして、本発明の主題は、Gが式:−NH−C(=NH)−NH2である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0040】
第九の好ましいグループとして、本発明の主題は、Gが前記の−NH−(Het')基、特に下記の複素環:
【化20】
Figure 0004588209
(ここで、pは2、3又は4の整数である。これらの複素環は置換又は非置換であってよい)
である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0041】
第十の好ましいグループとして、本発明の主題は、Gが次式:
【化21】
Figure 0004588209
(ここで、pは2、3又は4の整数である)
の基である前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【0042】
第十一の好ましいグループとして、本発明の主題は、化合物名が下記:
・3−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン、
・3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)]ヒドラゾノ]−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン、
・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸、
・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)プロパン酸
のいずれかである、前記の式(I)の化合物にある。
【0043】
また、本発明の主題は、一般式(I)の化合物を製造するにあたり、下記の工程:
a)次式(II):
【化22】
Figure 0004588209
(ここで、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルの意味を除いて戦記した通りである)
の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を行なって次式(IIIa) :
【化23】
Figure 0004588209
(ここで、Rfは1〜4個の炭素原子を含有するアルキルである)
の化合物を得、
b)式(IIIa)のエステルのけん化反応を行なって次式(IIIb):
【化24】
Figure 0004588209
の相当する酸を得、
c)式(IIIb)の酸を次式(F1):
2N−[A]−[B]−COR6 (F1)
(ここで、[A]、[B]及びR6は前記した通りであり、[A]又は[B]は−CH−NHP基を表わすこともでき、Pはアミン官能基の保護基である)
の(要すれば塩の形の)化合物の作用によりアミド化反応に付して次式(IIIc):
【化25】
Figure 0004588209
の化合物を得、
d)式(IIIc)の化合物に次式(F2):
G−NH2 (F2)
(ここで、Gは前記した通りである)
の化合物を作用させて式(I)の化合物を得、
e)要すれば、式(I)の化合物を、下記の反応:
・エステルを解裂させ相当する酸を得るため塩基又は酸の作用、
・脱アルキル剤の作用、
・[A]又は[B]がCH−NHP基を表わすときのCO−R6のβ−位置のNH−P官能基の脱保護剤の作用、
・相当するアミンからNH−SO2Rc、NH−CO2Rc、NH−CORc、NH−SO2−NH−Rc、NH−CO−NHRc基の形成、
・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは
・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用
に適当な順序で付することを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法にある。
【0044】
カルボニル化反応は、特に、P.プリンス、D.リチャード及びD.ガンドウルによりSynlett(1991)405に並びにR.F.ヘク編“有機合成におけるパラジウム試薬”(アカデミック・プレス社、N.Y.)第8章(1995)に記載された方法に従って実施される。
アルコールの活性化は、特に、ピリジンのような塩基の存在下に式:(CF3SO22Oのトリフル酸無水物を使用して実施して式:(OSO2CF3)の相当するトリフル酸エステルを形成させることができる。
【0045】
式:H2N−[A]−[B]−COR6(F2)の化合物の作用は、好ましくは、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基性媒体中で実施される。
【0046】
NH2−G(F3)の作用は、溶媒なしか、或いはエタノール又はブタノールのようなアルコール溶媒中で行われる。シントンNH2−Gは、要すれば、塩酸塩又は臭化水素酸塩のような塩の形で使用される。
【0047】
エステル官能基のけん化反応は、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなアルカリ塩基の作用により行われる。また、エステルは、当業者に知られた方法により酸媒体中で解裂させることができる。
【0048】
2、R3、R4又はR5がヒドロキシル基を表わす式(I)の化合物を得るのを可能にさせる脱アルキル反応は、塩化アルミニウム又は三臭化硼素の存在下に行われる。
【0049】
BがCH(NH2)又はCH(NH2・HCl)を表わすときのCOR6のNH2の官能基化は、有機化学において知られた標準的な方法により行われる。
【0050】
相当するアミンからNHSO2Rcの形成は、好ましくは、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下にRcSO2Halの作用により行われる。
相当するアミンからのNHCO2Rcの形成は、好ましくは、中間でイソシアネートを得るために重炭酸ナトリウムの存在下にトリホスゲンを予め反応させた後にJ.Org.Chem.,61,3929−3934に記載の方法に従ってRcOHを反応させることによって行われる。
【0051】
塩形成反応は、通常の条件下で行うことができる。例えば、R1の末端CO2H基を塩形成させるためには、操作は、炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩又は炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下に行われる。
同様に、Gにより表され得るアミン又はアミノグアジニンの酸による塩形成は、通常の条件下で行われる。その操作は、例えば塩酸により例えばエタノール溶液中で行われる。
【0052】
場合により行う化合物のエステル化は、当業者に知られた標準的な条件下で行われる。
この操作は、一般的には、式(I)の酸又はその官能性誘導体を、エステル基の導入剤であってそのリストを先のR6 の定義で示したものと反応させることによって行われる。
【0053】
一般式(F1)又は(F2)の化合物は、既知であるか又は当業者に知られた方法に従って製造される。
【0054】
また、種々の反応剤をグラフト化させる順序は、逆にすることができる。即ち、式(II)の化合物には、式F2の化合物を作用させて中間で次式(IIId):
【化26】
Figure 0004588209
の化合物を得、次いでこの化合物は工程a)、b)、c)及び要すればe)の反応に使用して式(I)の化合物が得られる。
【0055】
この場合においては、式(IIId)の化合物のG基を保護し、次いで式(F1)又は(F2)を導入した後に当業者に知られた方法に従って脱保護することが必要であろう(T.W.グリーン、「有機合成における保護基」ジョン・ウイリー&ソンズ社、1991)。
【0056】
また、[A]又は[B]がCH−NHP基を表わすときのCO−R6のβ位のNH−P基の脱保護反応は、当業者に知られた方法により、特に、PがCO2tBu基を表わすときは、例えば塩酸の作用のような脱炭酸反応によって行われる。
【0057】
骨は、骨吸収及び骨形成を含む動的な課程に常に付される。これらの課程は、専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞による鉱物基質の沈積の結果であり、骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨粗鬆症は、この骨基質のドライな損失を特徴とする。活性化された成熟破骨細胞が、付着帯域内の蛋白分解酵素及びプロトンの分泌によって骨基質に付着した後の骨を吸収し、破骨細胞自体が骨を離れる時点で現れる骨の表面に窪み又は孔をもたらす。
【0058】
式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物は、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させる。
従って、本発明の化合物は、骨基質の損失に起因する疾病、特に骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周炎、上皮小体亢進症、慢性関節リュウマチにおける関節周囲浸食、パージェット病、固定化、グルココルチコイド治療又は男性若しくは女性の性ホルモンの欠乏により誘発される骨減少症の治療に有用である。
【0059】
それらは、また、炎症性、癌性の障害並びにアテローム硬化症、狭窄の再発を含めて心臓血管障害の治療に使用することができる。
最後に、それらは脈管形成の阻害剤として、従ってその新生血管形成の阻害により腫瘍の治療に、糖尿病性網膜症及びネフロパシーの治療に使用することができる。
【0060】
最近の研究は、骨への破骨細胞の固定が受容体:インテグリン(integrines)によって媒介されることが示された。
インテグリンは、細胞/細胞の付着過程、詳しくいえば、特に血小板受容体としてのα2bβ3(フィブリノーゲン)並びにビテロネクチン及び骨シアロプロテイン例えばオステオポンチン及びトロンボスポンジンの受容体としてのαvβ3を含めて、細胞/基質付着課程を媒介する受容体のスーパーファミリーである。
2個のサブユニットα及びβからなる蛋白質ヘテロダイマーであるこれらの受容体は、特にCa2+のような2価イオンのための固定部位並びにこれらのサブユニットの特質により予め決定されたそれらのリガンドのための認識部位を持っている。
αvβ3受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて多数の細胞内に発現される経膜糖蛋白であって、しかしてこれが本発明の化合物の多可能性に通じる。
破骨細胞膜のレベルで発現したαvβ3受容体は、付着/吸収課程の基礎であり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関係がある(ローズ他、J.Biol.Chem.,1887,262,7703)。
大動脈の平滑筋細胞のレベルで発現したαvβ3受容体は、新生内膜へそれらが移動するのを刺激し、これがアテローム硬化の生成及び血管形成後の狭窄の再発をもたらす(ブラウン他、Cardiovascular Res.,(1994),28,1815)。
【0061】
内皮細胞は、内皮のためのミトゲンであって、新たな血管の形成(脈管形成)に寄与し得る成長因子を分泌する。血管形成の刺激は新たな血管の形成の原因となる。従って、インテグリンαvβ3の拮抗薬は、脈管形成性血管のアポプトシスを誘発させることにより癌性腫瘍の後退をもたらす(ブルック他、Cell,(1994),79,1157)。
インテグリンαvβ3の天然リガンドは、全てRGDユニット(Arg−Gly−Asp)を含有する。このRGDユニット並びに抗αvβ3抗体を含有するペプチドは、それらが象牙質の吸収を阻害し、無機化した基質への破骨細胞の付着を防止する能力について知られている(ホートン他、Exp.Cell.Res.,(1991),195,368)。
また、RGDユニットをも含有する蛇毒から単離されたペプチドのエキスタチンは、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として記載されており、従ってインビトロで培養された組織における(佐藤他、J.Cell.Biol.,(1990),111,1713)並びにラットでインビボにおけける(フィッシャー他、Endocrinology,(1993),132,1441)骨吸収の強力な阻害剤である。
【0062】
式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルは、特に、天然リガンドに対する結合を阻害させることによって、ビトロネレクチン受容体αvβ3に対する親和性又はビトロネクチンをリガンドとして有するその他のインテグリン(αvβ1、αvβ5、α2bβ3 )に対する親和性を有することができる。
従って、この性質は、本発明の化合物をその根底にある病因がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンド又は細胞にある疾病の予防又は治療に有用ならしめるものである。
【0063】
また、これらの化合物は、これらの受容体と関連する病状を治療するのに使用できる薬理学的性質を付与するRGDトリペプチド配列によりそれらのリガンドと相互作用するその他のインテグリンに対する活性も有することができる。
従って、インテグリンに対するこの活性は、本発明の化合物を、上記したような又はダーモット・コックスによりDN&P,8(4),May 1995,197−205に概説されている多くの疾病の治療に使用せしめるものである。
【0064】
従って、本発明の主題は、薬剤としての式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルにある。
本発明の化合物のうちでも、特に実験の部に記載する化合物が挙げられる。
これらの化合物のうちでも、本発明の特定の主題は、特に上でリストした式(I)の化合物からなる薬剤である。
薬量は、治療すべき疾病及び投与方法によって変わる。例えば、それは成人について経口投与で1日当たり1mgから1000mgであろう。
本発明は、上記のような薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【0065】
本発明の化合物は、消化器経路、非経口的又は局所経路で、例えば経皮的に使用される。
これらの製薬組成物は、無味の若しくは被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、マイクロビーズ、ナノビーズ、インプラント、パッチの形状で製剤化できる。それら通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【0066】
ヒドロキシル基が10位置にあり、8位置のR2及び9位置のR3がO−(Alk)又はO−(CH20-3−Ar基を表わし、R4及びR5が水素原子である式(II)の化合物は、ヨーロッパ特許出願第0729933号並びに国際特許出願97/34865に記載の方法(製造例2)に従って製造される。
【0067】
二つの他の位置異性体は、次の方法で製造することができる。
次式(IIA):
【化27】
Figure 0004588209
の化合物に脱アルキル試薬を作用させて次式(IIB):
【化28】
Figure 0004588209
の化合物を得、次いで式(IIB)の化合物に
・塩基性媒体中でジオールの保護試薬を作用させて次式(IIC):
【化29】
Figure 0004588209
(ここで、Pはジオールの保護試薬の残基を表わす)
の化合物を選択的に得、この化合物にフェノールの保護試薬、ジオールの脱保護試薬、次いでアルキル化剤、次いでフェノールの脱保護試薬を続けて作用させて、8位置にOHを有する式(II)の三置換化合物に相当する次式(IID):
【化30】
Figure 0004588209
の化合物を得るか、或いは
・フェノールの保護試薬、アルキル化剤、次いで脱保護試薬を続けて作用させて、9位置にOHを有する式(II)の三置換化合物に相当する次式(IIE):
【化31】
Figure 0004588209
の化合物を得る。
【0068】
脱アルキル試薬とは、好ましくは、三臭化硼素又は塩化アルミニウムのような試薬を意味する。
式(IIB)の化合物に反応させるジオールの保護試薬は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル、又は硼砂のような硼素誘導体であることができる。
フェノールの保護試薬とは、特に、塩化又は臭化メシル又はトシルのようなハロゲン化物或いはまたベンジルトシレート又はメシレートのようなベンジル化誘導体を意味する。
ジオールの脱保護試薬とは、特に強酸、例えば塩酸、硫酸又はp−トルエンスルホン酸或いはまた酸化剤、例えば硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素を意味する。
アルキル化剤とは、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の標準的な試薬を意味する。例えば、塩化メチル又はエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル又はエチルのような硫酸アルキル或いはジアゾメタンなどが挙げられる。
脱保護試薬とは、苛性ソーダ、苛性カリ或いはまた炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基を意味する。
【0069】
2、R3、R4及びR5が水素原子を表わす式(II)の一置換化合物は、ヨーロッパ特許出願第0729933号に記載された方法と類似の方法に従って製造される。
(i)次式(a):
【化32】
Figure 0004588209
(ここで、O−(Alk)はアルキルカルボン酸のm−又はp−位置にあり、(Alk)は前記の通りである)
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
(ii)この化合物に次式(b):
【化33】
Figure 0004588209
(ここで、R(I)及びR(II)は同一であっても異なっていてもよく、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはR(I)及びR(II)はそれらが結合している窒素原子と共にO及びNから選択される別の複素原子を含有し得る5又は6員の飽和又は不飽和の複素環を表わす)
の試薬を作用させて次式(c):
【化34】
Figure 0004588209
の化合物を得、
(iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(d):
【化35】
Figure 0004588209
(ここで、Hal1はハロゲン原子を表わす)
の化合物を得、
(iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式(e):
【化36】
Figure 0004588209
の化合物を得、
(v) この化合物に脱アルキル試薬を作用させて、所期の式(II)の一置換化合物に相当する次式(IIF):
【化37】
Figure 0004588209
の化合物を得る。
【0070】
2がO−(Alk)又はO−(CH20-3−Arを表わし、R3、R4及びR5が水素原子であり、OH及びR2が8、9又は10位置にある式(II)の二置換化合物は、前記のような方法に従って、次式(a'):
【化38】
Figure 0004588209
(ここで、O−(Alk)及びR2 はアルキルカルボン酸のm−又はp−位置にあり、R2はO−(Alk)又はO−(CH20-3−Ar基を表わす)
の化合物から出発し、この化合物を前記の反応(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び (v)に続けて付して、所期の式(II)の二置換化合物に相当する次式(IIG):
【化39】
Figure 0004588209
の化合物を得る。
【0071】
式(a)又は(a')の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル又は酸ハロゲン化物の形成のために当業者に知られた任意のその他の試薬である。
式(b)の試薬は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、又は好ましくはモルホリンとから出発して製造される。この操作は、強酸触媒、例えば、p−トルエンスルホン酸の存在下に行われる。
酸ハロゲン化物に対する式(b)のエナミンの作用は、好ましくは、トリエチルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。
式(c)の化合物又は式(c')のその二置換均等物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサリルであってよい。
式(d)の化合物又は式(d')のその二置換均等物を環化させるのに使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫である。その反応は、上記の反応と同じように、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒中で行うことができる。
式(e)の化合物又は式(e')のその二置換均等物を脱アルキルして相当するフェノールを得るための試薬は、好ましくは塩化アルミニウム又は三臭化硼素である。
【0072】
4が水素原子と異なる式(II)の化合物は、当業者に知られた標準的な芳香族親電子性及び求核性置換によって製造される。
5が水素原子と異なる式(II)の化合物は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第0729933号に記載された方法に従って、即ちハロゲン化、次いで水又は適当なアルコールの作用によって製造される。
5 が水素原子であり且つ1−2位置に二重結合が存在する式(II)の化合物は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第0729933号に記載された方法に従って、即ち無水酸媒体中の脱水又は脱アルコキシルによって製造される。
5位置の環と7位置の環との間の接合が飽和である式(II)の化合物は、特に、パラジウム担持チャコールの存在下に相当する二重結合に対する標準的な水素化方法によって製造される。
4及びR5の導入並びに水素化反応は、好ましくは、式(IIA)、(IID)、(IIE)、(IIF)又は(IIG)の化合物について行われる。
互いにオルト位置にあるR2及びR4が前記のような−O−(CRdRe)n −O型の環を形成する式(II)の化合物も、当業者に知られた方法に従って、特に後記の実験の部に記載の方法によって製造される。
【0073】
また、本発明の主題は、中間体化合物としての一般式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及び(IIId)の化合物にある。
【0074】
以下の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【0075】
例1:3−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン
【0076】
工程A:9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸メチル
活性化(トリフル酸エステルの形成)、次いでカルボニル化
2.74gの9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(国際特許出願WO97/34865の製造例3に示されたように製造した)を20mlのピリジンに溶解してなる溶液に2.7mlのトリフル酸無水物を0〜5℃で添加し、この温度で3時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて、4.58gの粗生成物を得た。
上記で得た1.374gのトリフル酸エステル、84mgのPd(OAc)2、156mgの1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(フルカ社)、0.82mlのトリエチルアミン、9.1mlのジメチルスルホキシド、4.1mlの1,2−ジクロルエタンを一緒に混合し、反応媒体をCO雰囲気下に置き、80℃で5時間、次いで周囲温度に16時間もたらす。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすることによって精製する。
420mgの所期の純化合物を得た。
Figure 0004588209
【0077】
工程B:3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン酸メチル
けん化(酸の形成)、次いでアミド化
上記工程で得た382mgのエステルを5mlのメタノールに溶解してなる溶液に2.4mlの1N苛性ソーダを添加し、1時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、1N塩酸によりpH1〜2まで酸性化し、次いで酢酸エチルにより抽出し、乾燥する。348gの粗生成物を得た。
上で得た338mgの酸、10mlのジメチルホルムアミド、540mgのテトラフルオロ硼酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム(フルカ社)、0.62mlのジイソプロピルエチルアミン及び330mgのN−α−(CO2−CH2−フェニル)−α,β−ジアミノプロピオン酸のメチルエステル(田村憲和によりChem.Phar.Bull.39(5),1199(1991)に記載された方法に従って得た)を周囲温度で不活性雰囲気下に終夜攪拌する。酢酸エチルで希釈し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、622mgの所期の化合物を得た。
IR(CHCl3
=C−NH 3423cm-1、3376cm-1
C=O 1721cm-1、1672(sh)、1655(max)cm-1
C=Cと 1625cm-1
アミドII 1600、1587、1528、1512cm-1
NH/NH2 1534cm-1、1491cm-1
【0078】
工程C:3−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン酸メチル
Gの導入
300mgの工程Bで得たアミド、304mgの2−ヒドラジノ−2−イミダゾリン臭化水素酸塩及び2.5mlのブタノールを120℃で16時間混合する。減圧下に蒸発させて、600mgの粗生成物を得た。これをジクロルメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物(90/10/2)を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすることによって精製する。293mgの所期の純化合物を得た。
IR(CHCl3
−NH 3444cm-1、3320cm-1
C=O 1742cm-1(sh)、1721cm-1(max)
C=Cと 1625cm-1
C=N 1648(sh)、1625、1512cm-1(max,F)
共役系と 1595(sh)、1530、1510cm-
芳香族
【0079】
工程D:3−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン
メチルエステルのけん化
262mgの工程Cで得たエステル、3mlのメタノール及び0.45mlの2N苛性ソーダを周囲温度で1時間30分攪拌する。
5mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水性相を1N塩酸によりpH6まで酸性化し、ろ過し、乾燥した後、166mgの所期の純化合物を得た。
NMR(CDCl3
1.86 2位のCH2
2.02
2.70〜3.85 =C−C 2及び=N−C 2
3.61(s)、3.68(s) Ph−O−C 3
3.75(s)
4.02(m)、4.10 −C(O)−C−NHC(O)−
5.04(AB) CO2−C 2−Ph
7.60 芳香族H
7.48(s)、7.50(s) Ph−H、7位のH
7.88 易動性のH
8.44 CON−CH2
【0080】
例2:3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)]ヒドラゾノ]−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン
操作は、例1の工程A、B、C及びDにおけるようにするが、ただし、2−ヒドラジノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン(アクロス社)臭化水素酸塩を環状アミノグアニジンとして使用することにより実施する。
NMR(CDCl3
1.87 中央のCH2
2.40〜3.00 =C−C 2
3.40−3.77 =C−N−C 2
4.20(m) −C(O)−C−NHC(O)−
3.71(s) Ph−OMe
5.04(AB) CO2−C 2−Ph
約7.30(m)、7.44(bs)芳香族H
7.51(m)
8.30〜8.43 易動性のH
【0081】
例3:β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸
【0082】
工程A:1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸メチル
活性化(トリフル酸エステルの形成)、次いでカルボニル化
操作は、例1の工程Aにおけるようにするが、ただし、1.3gの8−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(国際特許出願WO97/34865の製造例7に示されたように製造した)を使用して実施する。678mgの所期の化合物を得た。Mp=126〜128℃。
IR(CHCl3
C=O 1719cm-1、1645cm-1
C=Cと 1608、1594、1560、1497cm-1
芳香族
CO2Me 1438cm-1
【0083】
工程B:3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリミジン−3−イルプロパン酸エチル
エステルのけん化、次いでアミド化
操作は、例1の工程Bにおけるようにするが、ただし、670mgの上記工程で得た化合物から出発し、0.188gの3−アミノ−3−ピリジン−3−イルプロパン酸エチル塩酸塩(セカーによりJ.Org.Chem.NY、3136−8(1979)に記載の方法に従って得た)を使用することによって、実施する。
271.2mgの所期の純化合物を得た。
【0084】
工程C:β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸エチル
Gの導入
操作は、例1の工程Cにおけるようにして、271.2mgの上記工程で得た化合物から出発して、実施する。93.7mgの所期の化合物を得た。
IR(CHCl3
NH 3452cm-1
C=O 1723cm-1
C=C、C=N 1644、1622(Max、F)、1547、151 C=C、芳香族 4、1487cm-1
【0085】
工程D:β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸
エステルのけん化
操作は、例1の工程Dにおけるようにして、90mgの上記工程で得た化合物から出発して、実施する。
67.6mgの所期の純化合物を得た。Mp=218℃。
Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 40/20/2)=0.25
NMR
1.85(m) 2位のCH2
2.65〜3.01 10H =C−CH2
3.44(s) =N−CH2
5.42(q) =C−C−NHCO
7.33(m)2H;7.70(m)2H;7.18(m)H'5
8.46(dd)H'6;8.60(d)芳香族H'2
8.94(d) 易動性のH CON−CH
【0086】
例4:β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)プロパン酸
操作は、例3の工程A、B、C及びDにおけるようにするが、ただし、工程Bにおいて3−アミノ−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルプロパン酸エチル塩酸塩(A.ザブロチによりJ.Med.Chem.38(13)、2378−2394(1995)に記載の方法に従って得た)を使用することにより実施する。
NMR(DMSO)
1.83(m) 2位のCH2
2.60〜2.95 10H =C−CH2
3.42 =N−CH2
5.32(q) −C(O)−NH−C(Ph)−CH2
5.96(bs) −O−C 2−O−
6.82[AB] H'4及びH'5
6.99(bs) H'7
7.65(bs) 7位の芳香族H
7.35(d) 10位の芳香族H
7.69(d) 9位の芳香族H
8.78(d) =C−N−CH
【0087】
製薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例1の化合物・・・・50mg
・補助剤(タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム)・・・・1錠120mgとするに要する量
【0088】
本発明の化合物の薬理学的研究
1.結合:ビトロネクチン/ビトロネクチン受容体(αvβ3)の置換についての本発明の化合物の研究
プロトコール
MaxiSorp96−ウエルプレートに100μlのヒトビトロネクチン(ヤトーゴ他、Cell.,Structure and fraction 13:281−292(1988)を参照)を2μg/mlの量で4℃で終夜コーチングする(コーチング用緩衝液で希釈)。
翌日、ウエルを空にし、次いでリガンド(ビトロネクチン)を穏やかに撹拌しながら周囲温度で1時間固定させる(固定用緩衝液を参照)。
ウエルを6回洗浄し(洗浄用緩衝液を参照)、次いで下記の物質を各ウエルにその順序で添加する。
・40μlのインキュベーション用緩衝液、
・10μlの被検化合物の希釈液(化合物をDMSO−H2O の50/50混合物で希釈する)、
・50μlのヒトαvβ3受容体(ピテラ他、Methods Enzymol.(1987),144:475を参照)(受容体のバッチに従って及びリガンドに従って適合するようにインキュベーション用緩衝液で希釈)。
リガンド、ヒトαvβ3受容体及び被検化合物を穏やかに攪拌しながら周囲温度で3時間インキュベーションする。
ウエルを再び6回洗浄し、次いで、100μlの、ペルオキシダーゼに結合させた抗−受容体である4B12−HRP抗体の存在下に穏やかに攪拌しながら周囲温度で2時間インキュベーションする(この4B12−HRP抗体はインキュベーション用緩衝液で希釈する。希釈は、受容体のバッチに従って適合されるべきである)。
次いで、ウエルを6回洗浄してから、リガンド−受容体の結合をペルオキシダーゼ・デベロッパーキット(TMBマイクロウエル・ペルオキシダーゼ・基質システム・カークガード:Ref.cat.50−76−00)により測定する。
このキットは、基質(3,3,5',5'−テトラメチルベンジジン、0.4g/l)のフラスコA及びフラスコB(くえん酸塩/くえん酸緩衝液中0.02%のH22)を含む。即座に、Aの容量をBの容量と混合し、次いで反応混合物を100μl/ウエルの割合で分配する。酵素反応をビトロネクチン/αvβ3のために12時間にわたり発現させ、その発現を100μlの1M燐酸の添加により停止させる。
光学密度を450nmで測定する。
【0089】
緩衝液
・コーチング用緩衝液:炭酸塩0.05M、NaOH pH9.6、
・固定用緩衝液:0.5%のBSAを含有するPBS(pH7.4)、
・洗浄用緩衝液:0.05%のツイーン20を含有するPBS(pH7.4)、・下記の物質を含有するインキュベーション用緩衝液:
50mMのTRIS pH7.4
0.5%のBSA
0.05%のツイーン20
1mMのMnCl2
50μMのCaCl2
50μMのMgCl2
100mMのNaCl
【0090】
結果の表出
次の曲線:各被検化合物の濃度の対数の関数としてのヒトビトロネクチンの結合率%を引く。
各化合物について、IC50を次式:
IC50 = (BO+Bmin)/2
(ここで、BO=化合物の不存在下での最大の結合、Bmin=最高濃度の化合物の存在下での最小の結合)
に従って決定する。
【0091】
結果:
【表1】
Figure 0004588209

Claims (20)

  1. 次の一般式(I):
    Figure 0004588209
    [ここで、
    1は、三環の8の位置にあり、次式:
    −CONH−[A]−[B]−COR6
    {ここで、
    −[A]−は1〜6個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は(Z)基により置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素の2価の基を表わし、
    [B]はCH(Z)基又は単結合を表わし、ここで、(Z)は水素原子、下記の基:
    (D)0-6−NRaRb、(D)0-6−NH−SO2−Rc、
    (D)0-6−NH−CO2−Rc、(D)0-6−NH−CO−Rc、
    (D)0-6−NH−SO2−NH−Rc、(D)0-6−NH−CO−NH−Rc又は(D)0-6−Rc
    (ここで、(D)0-6は0〜6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素の2価の基であり、
    Ra、Rb及びRcは水素原子、(CH20-3−Ar基(ここで、Arは6〜18個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす)、(CH20-3−Het基(ここで、Hetは1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環の基を表わす)、(CH20-3−Alk基(ここで、Alkは1〜12個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素の基を表わす)(Het、Ar及びAlkは非置換でも又は置換されていてもよい)を表わし、
    或いはRa及びRbはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の含窒素複素環(これは酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい)を表わす)
    を表わし、
    6はヒドロキシル基、O−Alk、O−Ar、NH2、NH−Alk又はN(Alk)2基(ここで、Alk及びArは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす}
    の基を表わし、
    2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基又はO−Alk基(ここで、Alkは上で定義した通りである)を表わし、
    4は水素原子を表わし、
    5は水素原子を表わし、
    Gは
    ・次式G1:
    Figure 0004588209
    (ここで、Rhは水素原子又は前記のような(Alk)基を表わし、(Het’)は次式:
    Figure 0004588209
    (ここで、(H)は、N=C−NH−単位と一緒になって1〜9個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される2〜5個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成する。この基は置換又は非置換であってよい)
    の複素環である)
    の基を表わし、
    点線は、随意の第二の結合を表わし、
    2及びR3は三環の9又は10の位置にあることができる]
    の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  2. 次の一般式(I’):
    Figure 0004588209
    [ここで、
    R’1は、三環の8の位置にあり、次式:
    −CONH−[A’]−[B’]−COR’6
    {ここで、−[A’]−は1〜6個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基(Z’)により置換された2価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表わし、[B’]はCH(Z’)基又は単結合を表わし、ここに(Z’)は水素原子、次の基:
    (CH20-6−NRaRb、(CH20-6−NH−SO2−Rc、
    (CH20-6−NH−CO2−Rc、(CH20-6−NH−CO−Rc、
    (CH20-6−NH−SO2−NH−Rc、
    (CH20-6−NH−CO−NH−Rc又は(CH20-6−Rc
    (Ra、Rb及びRcは請求項1に記載の通りである)
    を表わし、R’6はOH、アミノ又は1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基(ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基から選択される1個以上の基により置換されていてよい)を表わす}
    の基を表わし、
    R’2及びR’3は水素原子又はメトキシ基を表わし、
    Gは請求項1に記載の通りであり、
    点線は随意の第二の結合を表わす]
    に相当する請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  3. 6が−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−O−(CH22−OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−(CH22−NH2、−O−(CH22−N−(CH32、−NH2又は−O−(CH2)−フェニルを表わす請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  4. 1が−CONH−CH(Z’)−CH2CO2H又は−CONH−CH2−CH(Z’)−CO2H基を表わし、Z’は請求項2に記載の通りである請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  5. (Z’)が置換された又は非置換のアリール又はヘテロアリール基である請求項4に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  6. (Z’)が(CH20-6−NH−CO2−Rc又は(CH20-6−NH−Rb基(ここで、Rb及びRcは請求項1に記載の通りである)を表わす請求項4に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  7. Rb及びRcが(CH20-3−Ar又は(CH20-3−Alk基(ここで、Ar及びAlkは請求項1に記載の通りであり、置換又は非置換であってよい)を表わす請求項6に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  8. GがNH−(Het’)基(ここで、(Het’)は請求項1に記載の通りである)である請求項1〜7のいずれかに記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  9. Gが下記の複素環:
    Figure 0004588209
    (ここで、pは2、3又は4の整数である。これらの複素環は置換又は非置換であってよい)
    を表わす請求項8に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  10. Gが次式:
    Figure 0004588209
    (ここで、pは2、3又は4の整数である)
    の基である請求項8又は9に記載の一般式(I)の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
  11. 化合物名が下記:
    ・3−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン、
    ・3−[[[9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)]ヒドラゾノ]−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−DL−アラニン、
    ・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジン−3−イルプロパン酸、
    ・β−[[[4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラゾノ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−オキソ−8−ベンゾ[e]アズレニル]カルボニル]アミノ]−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)プロパン酸
    のいずれかである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  12. 請求項1に記載の一般式(I)の化合物を製造するにあたり、下記の工程:
    a)次式(II):
    Figure 0004588209
    (ここで、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルの意味を除いて請求項1に記載の通りである)
    の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を行なって次式(IIIa) :
    Figure 0004588209
    (ここで、Rfは1〜4個の炭素原子を含有するアルキルである)
    の化合物を得、
    b)式(IIIa)のエステルのけん化反応を行なって次式(IIIb):
    Figure 0004588209
    の相当する酸を得、
    c)式(IIIb)の酸を次式(F1):
    2N−[A]−[B]−COR6 (F1)
    (ここで、[A]、[B]及びR6は請求項1に記載の通りである
    の(要すれば塩の形の)化合物の作用によりアミド化反応に付して次式(IIIc):
    Figure 0004588209
    の化合物を得、
    d)式(IIIc)の化合物に次式(F2):
    G−NH2 (F2)
    (ここで、Gは請求項1に記載の通りである)
    の化合物を作用させて式(I)の化合物を得
    ることを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法。
  13. (II)の化合物に予め式(F2)の化合物を作用させて次式(IIId):
    Figure 0004588209
    の化合物を得、次いで式(IIId)の化合物を請求項12に記載の工程a)、b)、及びc)の反応に使用することを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。
  14. 請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる付加塩からなる薬剤。
  15. 請求項11に記載の式(I)の化合物からなる薬剤。
  16. 請求項14又は15に記載の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物。
  17. 請求項12に記載の一般式(IIIa)の化合物。
  18. 請求項12に記載の一般式(IIIb)の化合物。
  19. 請求項12に記載の一般式(IIIc)の化合物。
  20. 請求項13に記載の一般式(IIId)の化合物。
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