SK18792001A3 - Substituované purínové deriváty ako inhibítory bunkovej adhézie - Google Patents

Description

Substituované purínové deriváty ako inhibítory bunečnej

01-3825-01-?^ adhézie

Podstata vynálezu

kde B, ďalej, Zlúčeniny všeobecného vzorca aktívnymi zlúčeninami. Sú zlúčenín všeobecného vzorca

ich fyziologicky znesiteľných solí I sú cennými antagonisty a ich preliečiv. farmakologicky vitronektínových receptorov a inhibítory bunečnej adhézie sú vhodné na, terapiu a profylaxiu chorôb, ktoré sú založené na interakcii medzi vitronektínovými receptormi a ich ligandami v interakčných procesoch bunka-bunka alebo bunka-matrica alebo ktorým sa môže zabránil: alebo ktoré môžu byt zmiernené alebo liečené ovplyvnením takých interakcií. Napríklad môžu sa používať na inhibíciu resorpcie kostí osteoklasty, a tak sú vhodné na liečenie a prevenciu osteoporózy alebo na inhibíciu nežiadúcej angiogenézy alebo proliferácie buniek hladkého cievneho svalstva. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich použitia, hlavne vo farmaceutický aktívnych zložkách, vo farmaceutických prostriedkoch a farmaceutických prostriedkoch, ktoré ich obsahujú.

Ľudské kosti prechádzajú neustálm dynamickým procesom prestavby, ktorý zahŕňa resorpciu a vznik kostného tkaniva.

Tento proces riadia špecializované typy buniek. Resorpcia kosti je založená na deštrukcii kostného tkaniva osteoklastami. Väčšina kostných chorôb je spôsobená porušením rovnováhy medzi výstavbou a resorpciou kosti. Osteoporóza je charakterizovaná úbytkom kostného tkaniva a zvýšenou krehkosťou, vedúcou k zvýšenému nebezpečiu zlomenín.

To je výsledkom deficitu medzi výstavbou a resorpciou kosti počas vývoja procesu zahŕňa napríklad estrogén/progesterón prestavby. Konvenčná liečba osteoporózy podanie bisfosfonátov, estrogénov, (terapia náhrady hormónu alebo HRT), estrogén agonistov/antagonistov (selektívne estrogénové receptorové modulátory alebo ŠERM), kalcitonínu, analógov vitamínu D, paratyroidného hormónu, sekretagógov rastového hormónu alebo fluoridu sodného (Jardine a kol., Annual

Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).

Aktivované osteoklasty sú viacjadrové bunky o priemere až 400 /um, ktoré odbúravajú kostné tkanivo. Aktivované osteoklasty sa hromadia na povrchu kostného tkaniva a prenikajú pomocou proteolytických enzýmov a kyselín do tzv. tesniacej zóny, čo je oblasť medzi ich bunečnou mrembránou a kostným tkanivom. Kyslé prostredie a proteázy spôsobujú odbúravanie kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú resorpciu kostí osteoklastami.

Rad štúdií ukázal, že hromadenie osteoklastov na kosti sa riadi integrínovými receptormi na povrchu buniek osteoklastov. Integríny sú skupina receptorov, ku ktorým okrem iného patrí aj fibrínogénový receptor$3 krvných doštičiek a vitronektínový receptor<£_ν$3. Vitronektínový receptor^je membránový glykoproteín, k expresii ktorého dochádza na povrchu radu buniek, ako sú bunky endotelu, bunky hladkej cievnej svaloviny, osteoklasty a rakovinové bunky. Vitronektínový receptor, ktorý je exprimovaný na membráne osteoklastov, riadi proces ich hromadenia na kosti a ich resorpciu, a tak prispieva k osteoporóze. _{v 3} receptory sa viažu k proteínom kostného tkaniva ako je osteopontín, kostný sialoproteín a trombospontín, ktoré obsahujú tripeptidový motív Arg-gly-Asp ( alebo RGD).

Doterajší stav techniky

Horton a spolupracovníci opísali antagonisty RGD-peptidu a vitronektínových receptorov (23C6), ktoré inhibujú úbytok zubného tkaniva a pohyb osteoklastov ( Horton a čfalší, Exp, Celí. Res. 1991, 195, 368). Sato a spolupracovnívi opísali v J. Celí. Biol. 1990, 111, 1713 echistatín (RGD-peptid z hadieho jedu) ako potencionálny inhibítor resorpcie kosti v tkanivovej kultúre a ako inhibítor adhézie osteoklastov na kostiach. Fischer a spolupracovníci (Endocrinology 1993, 132, 1411) a Yamamoto a spolupracovníci (Endocrinology 1998, 139, 1411) dokázali, že echistatín zastavuje resorpciu tkaniva in vivo.

Preukázalo sa, že vitronektínový receptor _{v 3} v ľudských bunkách hladkej cievnej svaloviny aorty stimuluje presun týchto buniek do neointímy, čo následne vedie k artérioskleróze a restonóze po angioplastike (Brown a spolupracovníci, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815). Yue a spolupracovníci (Pharmacology Rewiews and Communications 10 ( 1998) 9) dokázali inhibíciu tvorby neointímy za použitia antagonistuoty .

Brooks a spolupracovníci (Celí 1994, 79, 1157) dokázali, že protilátky proti <Ζ_νβ₃ alebo antagonisty </_v β₃ spôsobujú zmenšenie nádorov, v ktorých bola vyvolaná apoptóza ciev pri antiogenéze. Vitronektínový recepá-or^^ je tiež zahrnutý v postupe radu ostatných typov rakoviny a je nadmerne exprimovaný v prebytku v maligných melanómových bunkách (Engleman a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). Invázia melanómu je v súlade s touto prebytočnou expresiou (Štracke a kol., Encyklopédia of Cancer, diel III, 1855, Academic Press, 1997, Hillis a kol., Clinical Science 1996, 91, 639). Carron a kol. (Cancer Res. 1998, 58, 1930) opisujú inhibíciu rastu nádoru a inhibíciu hyperkalcinémie zhubného bujnenia s použitím antagonistu oč_v/?3·

Friedlaner a kol. (Science 1995, 270, 1500) opísali protilátky proti _{v 3} alebo antagonisty^ ββ, ktoré inhibujú bFGF-vyvolaný proces v očiach krýs, čo sa môže využiť pri liečení retinopatie a pri liečení psoriázy. Storgard a kol. (J.Clin.Invest. 103 (1999) 47) opisujú použitie antagonistov _{v 3} pri liečbe artritických chorôb.

Ovplyvnenie vitronektínového receptoru alebo interakcií, v ktorých je zahrnutý, tak umožňuje ovplyvniť rôzne chorobné stavy, na terapiu ktorých a profylaxiu stále existuje potreba vhodných farmaceutický aktívnych zložiek.

EP-A-528586 a EP-A-528857 opisujú amínoalkyl-substituované alebo heteroeyklcm—substituované fenylalanínové deriváty a WO-A-95/32710 opisuje arylderiváty ako inhibítory resorpcie kostí osteoklastmi· Vo WO-A-95/28426 RGD peptidy sú opisované ako inhibítory resorpcie kostí, angiogenézy a restenózy. Medzinárodá patentová prihláška PCT/EP 98/08051 opisuje deriváty esterov kyseliny karbamovej a medzinárodná patentová prihláška PCT/EP99/00242 opisuje sulfonamidy, ktoré sú antagonistami vitronektínového receptora. Ďalšie antagonisty vitronektínového receptora sú opísané vo WO-A-98/08840 a WOA-98/18461. Substituované purínové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí sú opísané v EP-A-853084. Ďalšie výskumy ukázali, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú práve silnými inhibítormi vitronektínového receptora a resorpcie kostí osteoklastami.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I,

kde

B je (C₁-C₁₈)-alkyl, (C₃~ C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~ C₁₄)-cykloalkyl-fCj.-Cg)alkyl-, (C₅- C₁₄)-aryl, (C₅~ C₁₄ )-aryl-(C₁- Οθ)-alkyl-, (C₅- C₁₄)-heteroaryl, (C₅- C₁₄)-heteroaryl-(Cj^- C_g)-alkyl-, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C^-Cg)-alkoxy, (C^- Cg)-alkoxy-(C-^Cg-)alkyl-, (C-L- Cg )-alkoxykarbonyl-, (C-j,- Cg)-alkylkarbonyl-, (C5- C₁₄)-arylkarbonyl-, (^ci~ Cg)-alkylamínokarbonyl-, (C₃~

Cg)-alkoxy-(C-^-Cg)-alkoxy, (Cg- ^ci₄)-aryl-(C-_L- Cg)-alkylkarbonyl-, (Cj- Cg)-alkánoylamíno-,(C₃- Cg)-alkylsulfonylamíno-, (C5-C14J-arylsulfonylamíno-, (C₃- Cg)-alkylamíno-, di-UC-L- Cg)-alkyl)amino-, (C-j^- C₆)-alkylsulfonyl-,amínosulfonyl-, (C₅- C₁₄)-arylsulfonyl~, (C₅-C₁₄)-aryl-(Ci~ C_g)alkylsulfonyl-, (C₅~C₁₄-aryl- alebo (Cg-C₁₄)-heteroaryl, kde všetky . zvyšky B sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne alebo B znamená aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý je kondenzovaný k 6-člennému kruhu obsahujúcemu skupiny G a Z,

D je skupina -C(0)-N(R⁶)-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C(O)-N(R⁶ )-,

-NR⁶-C(S)-N(R⁶)-, -C(S)-N(R⁶)- alebo -C(R⁶)=N-N(R⁶)-, kde dvojmocné zvyšky predstavujúce D sú viazané k skupine E cez volnú väzbu na ich pravej strane,

E je zvyšok vybratý zo súboru, ktorý tvorí

H

r⁶-c(=nr⁶)-nr⁶ a r⁶r⁶n-c(=nr⁶)-,

G je N, CH alebo C((C^-C₄)-alkyl),

X je vodík, -NR⁶R⁶, fluór, chlór, bróm, -OR⁶, -SR⁶, hydroxy^(cl“ ^c6)-alkyl-NH-, (hydroxy-(C₁-C₆)alkyl)₂N-, amíno-(C₁~

C₆)-alkyl-NH-, amino-(C-L-Cg)-alkyl )₂N-, hydroxy-(C₁-C₆ )-alkyl-Ο-, hydroxy-(C-^- Cg)-alkyl-S- alebo -NH-C(O)-R⁶,

Y má jeden z významov R⁶ alebo je fluór, chlór, bróm, kyano, -NR⁶R⁶, -OR⁶, -SR⁶ alebo hydroxy-(C-^-Cg)-alkyl-NH-,

Z je N alebo CH,

R¹ je (C₁~C₁g)—alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl-(C-l-Cq)alkyl-, (C₅- C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C_galkyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl alebo (C₅- C₁₄)-heteroaryl-(Ο_χC_g)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C^-Cg) -alkyl, (C-γ Cg-alkoxy-(C₁~Cg)-alkyl-, (C-^-Cg)-alkoxykarbonyl-, C^-CgJ-alkylkarbonyl-, (C-γ

Cg)-alkylamínokarbonyl-, (Cj-Cg)-alkoxy-(Cj-Cg)-alkoxy-, (C₅~ C₁₄ )-arylkarbonyl-, (C5-C14)-aryl-(Ci~ C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci~Cg)-alkánoylamíno-, (C^-Cg)-alkylsulfonylamíno-, (C₅~

C₁₄)-arylsulfonylamíno-, (Cj- Cg)-alkylamino-, di-HCj-Cg)alkyl)amíno-, (C-j^-Cg)-alkylsulfonyl-, (Cj^-Cg)-alkylamino sulfonyl-, (C₅~C₁₄)-arylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁Cg)-alkylamínosulfonyl-, (C₅- C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)aryl-fCj- C₈)-alkylsulfonyl-, (C₅- C₁₄)-aryl a (C₅~ C₁₄)heteroaryl,

R² je -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -S(O)_pR⁵, -P(O)R⁵R⁵ alebo zvyšok 4členného až 8-členného nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý tvorí dusík, kyslík a síra,

R³ je (C₁-C₁₈)-alkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl-(C₁-C_g)alkyl-, (C₅-C₁₄ )-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)alkyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl, (C₅-C₁₄)-heteroaryl-(C₁-C_g)alkyl-, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Cj-Cg)-alkoxy, (C-^-Cg)-alkoxy-(C·^ Cg)-alkyl-, (C₁~Cg)-alkoxykarbonyl-, (C^Cg )-alkylkarbo nyl-, (C₅-C₁₄)-arylkarbonyl-, (C^-Cg)-alkylamínokarbonyl-, (C-^-Cg)-alkoxy-(C^-Cg )-alkoxy-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)-al kylkarbonyl- (Cj-Cg )-alkánoylamíno-, (C^^-Cg) -alkylsulfo nylamíno-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonylamíno-, (C-L-Cgj-alkylamíno-, di( (C-L-Cg)-alkyl) amino-, (C₁-Cg)-alkylsulfonyl-, amínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C-j^-Cg)-alkyl sulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl alebo (C₅-C₁₄)-heteroaryl, kde všetky zvyšky R³ sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne,

R^ je vodík, (Cj- C₁₀)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)cykloalkyl-C-^-Cg)-alkyl-, (C₅~C₁₄)-aryl alebo (C₅-C₁₄)-a.ryl(C₁-C_g)-alkyl-,

R⁵a R⁵ sú hydroxy, (C^-Cg)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-aryl-(C^-Cg)-alkoxy-, (Cj-Cg)-alkylkarbonyloxy—(C₁~C₄)-alkoxy-, (C₅-C₁₄)aryl-(C₁-C₈)-alkylkarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- alebo -NR⁶R⁶, kde všetky zvyšky R⁵ ,a R⁵ sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne, a R⁶ sú vodík, (C1-C18)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3~ Ci4)-cykloalkyl-(Ci-C8)-^alkyl-, (C5-C₁₄)-aryl, kde v arylovom zvyšku môžu byt jeden, dva, tri, štyri alebo pät kruhových atómov uhlíka nahradené heteroatómami, vybratými zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík alebo síra, alebo (C₅-C₁₄-aryl(Ci-Cg)-alkyl-, kde v arylovej časti arylalkylového zvyšku môžu byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových atómov uhlíka nahradené heteroatómami, vybratými zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík alebo síra, alebo R⁶ a R⁶ môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka ku ktorému sú viazané 4-členný až

8-členný kruhový systém, ktorý obsahuje vedľa atómu dusíka,

Zľ zľ ^z ku ktorému sú R^u a R° viazané, jeden, dva alebo tri heteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený, zr zr/ kde všetky zvyšky R° a R° sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne, r je nula, jedna, dve, tri alebo štyri, s je nula, jedna, dve, tri alebo štyri v je jedna, dve alebo tri, p je jedna alebo dve, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášanlivých solí a ich preliečiv kde namiesto purínovej štuktúry uvedenej vo všeobecnom vzorci I sa môže nachádzať 3-deazapurínová štruktúra, 7-deazapurínová štruktúra alebo 7-deaza-8-azapurínová štruktúra

Všetky skupiny a čísla ( alebo indexy), ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát v zlúčenine všeobecného vzorca I, napríklad zvyšky B, R , R ,R , ale tiež všetky ostatné zvyšky, ktorých sa to týka, môžu byť navzájom nezávislé a majú určený význam. Môžu byť rovnaké alebo rôzne. Podobne, heteroatómy v heterocyklických kruhoch alebo substituenty, ktoré sa môžu vyskytovať niekoľkokrát, môžu byť navzájom nezávislé a majú určený význam a môžu byť všetky rovnaké alebo rôzne.

Alkylové zvyšky môžu byt s priamym alebo rozvetveným retazcom amôžu byt nasýtené, mononenasýtené alebo polynenasýtené. Toto tiež platí, ak nesú substituenty alebo ak sa vyskytujú ako substituenty na ostatných skupinách, napríklad v alkoxyskupinách, alkoxykarbonylových skupinách alebo arylalkylo vých skupinách. Substituované alkylové zvyšky môžu byt substituované v ktorejkoľvek vhodnej polohe. Príklady alkylových zvyškov, obsahujúcich 1 až 18 atómov uhlíka, sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl a oktadecyl, n-izoméry všetkých týchto zvyškov, izopropyl, izobutyl, izopentyl, neopentyl, izohexyl, izodecyl, 3-metylpentyl, 2, 3, 4-trimetylhexyl, sek-butyl, terc-butyl alebo terc-pentyl. Výhodné alkylové skupiny sä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl.

Nenasýtené alkylové zvyšky obahujú jednu alebo viac, napríklad jednu, dve alebo tri dvojité väzby a/lebo trojité väzby. Nenasýtený alkylový zvyšok obsahuje aspoň dva atómy uhlíka. Príklady nenasýtených alkylových zvyškov sú alkenyl, napríklad vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl alebo 3-metyl-2butenyl alebo alkynylové zvyšky, ako etynyl, 1-propynyl alebo propargyl. Alkylové zvyšky môžu byt tiež nenasýtené, ak sú substituované. Výhodný nenasýtený alkylový zvyšok je mononenasýtený a obsahuje jednu dvojitú alebo trojitú väzbu.

Pravidlá, ktoré sa týkajú alkylových zvyškov tiež platia pre zvyšky, ktoré sú považované za dvojmocné alebo polymocné alkylové zvyšky, napríklad pre alkylové časti v substituovanom alkylovom zvyšku, ako je hydroxyalkyl-. Väzby, cez ktoré sú substituoenty v substituovaných alkylových zvyškoch viazané k alkylovej časti a väzba, ktorou je alkylová čast viazaná k susednej skupine, môžu byt umiestnené v ktorejkoľvek požadovanej polohe.

Cykloalkylová zvyšky môžu byt monocyklické, bicyklické alebo tricyklické, tj. môžu byt monocykloalkylové zvyšky, bicykloalkylová zvyšky a tricykloalkylové zvyšky s tým, že majú vhodný počet atómov uhlíka a materské uhlovodíky sú stabilné. Bicyklické alebo tricyklické cykloalkylové zvyšky majú aspoň 4 atómy uhlíka, výhodne aspoň 5 atómov uhlíka, výhodnejšie aspoň 6 atómov uhlíka a až do počtu atómov uhlíka uvedených v príslušnej definícii. Tak (C₃-C₁₄)-cykloalkyl zahŕňa, nie však s obmedzením, napríklad (C₃~C₁₄)-monocykloalkyl, (C₆-C₁₄)-bicykloalkyl a (C₆-C₁₄)-tricykloalkyl a (C₃- C₁₂)-cykloalkyl zahŕňa, nie však s obmedzením, napríklad (C₃-C₁₂)-monocykloalkyl, (Cg-C₁₂)-bicykloalkyl a (Cg- C₁₂)tricykloalkyl.

Monocykloalkylové zvyšky sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklook tyl, cyklononyl, cyklododecyl, cykloundecyl, cyklododecyl alebo cyklotetradecyl, ktoré môžu byt tiež substituované, napríklad (^C1^-C4) -alkylovými skupinami. Príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov sú 4-metylcyklo hexyl a 2,3-dimetylcyklopentyl.

Bicykloalkylová zvyšky a tricykloalkylové zvyšky môžu podobne byt nesubstituované alebo sú substituované v ktorejkolvek požadovanej vhodnej polohe, napríklad jednou alebo viacerými alebo viacerými rovnakými alebo napríklad metylovými oxoskupinami a/lebo jednou rôznymi (C-^-C^^)-alkylovými skupinami, alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami.

Väzba, cez ktorú sú bicyklické alebo tricyklické zvyšky viazané, sa môže vyskytovať v ktorejkolvek požadovanej polohe v molekule, zvyšok môže byt viazaný cez koncový atóm mostíka alebo atóm mostíka. Väzba, cez ktorú je zvyšok viazaný, môže byt umiestnená v ktorejkolvek požadovanej stereochemickej polohe, napríklad v exo-polohe alebo endo-polohe.

Príklady materských štruktúr bicyklických kruhových systémov sú norbornan (=bicyklo £2.2.1J heptán) , bicyklof2.2.2] oktán a bicyklo (3.2.1J oktán. Príkladom systému substituovaného xoskupinou je gáfor (=l,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo£2.2.]J heptán). Príkladom materských štruktúr tricyklických systémov sú twistan (=tricyklo [4.4.0.0³'⁷Jnonan), adamantan (=tricykl£3.3.1. ]J³'⁷ dekán), noradamantán (=tricyklo £3.3.1.0³'⁷Jnonan), tricyklo£2.2.1.0²'⁶J heptán, tricyklo Í5.3.2.0⁴'⁹} dodekán, tricyklo £ 5.4.0.0²'⁹J undekán alebo tricyklo£5.5.1.0³tridekán. Zvyšok odvodený od adamanatu môže byt 1-adamantyl alebo 2-adamantyl.

(^c5“Ci4)-Aryl zahŕňa heterocyklické (C5-C14)-arylové skupiny (=C5-C14)-heteroarylové skupiny), kde jeden alebo viac z 5 až 14 atómov uhlíka je nahradené heteroatómami, ako je dusík, kyslík alebo síra a karbocyklické (C6-C14 )-arylové skupiny. Príklady karbocyklických (Cg-C14)-arylových skupín zahŕňajú fenyl, naftyl ako 1-naftyl alebo 2-naftyl, bifenylyl ako 2bifenylyl, 3-bifenylyl, alebo 4-bifenylyl, antranyl alebo fluórenyl, kde (Cg-C12)-arylové zvyšky, hlavne 1-naftyl, 2naftyl a fenyl sú výhodné. Ak nie je uvedené inak, môžu byt arylové skupiny, hlavne naftylové skupiny nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, výhodne jednou, dvoma alebo tromi rovnakými alebo rôznymi skupinami. Hlavne môžu byt arylové skupiny substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami, vybratými zo súboru, zahŕňajúceho (Cj-Cg)alkyl, hlavne (C1-C4)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, hlavne alkoxy, fluór, chlór, bróm, nitro, amino, (^ci“C4)-alkyla míno, di-( (Ci^_C₄)-alkyl)amino, trifluórmetyl, hydroxyl, metyléndioxy, kyano, hydroxykarbony 1-, aminokarbonyl-, (C^^C₄)-alkoxykarbonyl-, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy, tetrazolyl, (R⁹O)2P(O)- a (R⁹0)2P(O)-O-, kde R⁹ je vodík, (C^-C^)-alkyl, (Cg-C₁₄ )-aryl alebo (Cg-C₁₄ )-aryl-(C^-Cg )alkyl. Všeobecne sa môžu v zlúčeninách všeobecného vzorca I vyskytovať maximálne dve nitroskupiny, a podobne všetky ostatné skupiny, substituenty alebo heteroatómy uvedené v definíciách zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné v takých polohách a v takom počte a v takých kombináciách, aby vznikla stabilná zlúčenina a aby príslušná zlúčenina nevykazovala vlastnosti, ktoré nie sú žiadúce na predpokladané využitie.

V monosubstituovaných fenylových skupinách sa substituent môže nachádzať v 2-polohe, 3-polohe alebo v 4-polohe, pričom 3- a 4- poloha sú výhodné. Ak je fenyl disubstituovaný, substituenty môžu byť v polohe 2, 3, v polohe 2, 4, v polohe 2, 5, v polohe 2, 6, v polohe 3, 4 alebo v polohe 3, 5. Výhodne sa nachádzajú substituenty v disubstituovaných fenylových skupinách v polohe 3, 4 vzhladom na väzobné miesto. V trisubstituovaných fenylových skupinách sa môžu substituenty nachádzať v polohe 2,3, 4, v polohe 2, 3, 5, v polohe 2, 3, 6, v polohe 2, 4, 5, v polohe 2, 4, 6 alebo v polohe 3, 4, 5. Podobne môžu byť naftylové skupiny substituované v ktoréjkolvek požadovanej polohe, napríklad 1-naftylová skupina môže byť substituovaná v polohách 2 , 3, 4, 5, 6, 7 a 8 a 2-naftylová skupina v polohách 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 8.

Okrem karbocyklických systémov môžu byť (C₅~C₁₄)-arylové skupiny tiež monocyklické alebo polycyklické, napríklad bicyklické alebo tricyklické aromatické kruhové systémy, kde 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkových kruhov je nahradené heteroatómami, hlavne rovnakými alebo rôznymi heteroatómami vybratými z dusíka, kyslíka a síry. Príklady heterocyklických (C₅-C₁₄)-arylových skupín a (C₅-C₁₄)-heteroarylových skupín sú pyridyl, ako 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, pyrolyl, ako 2-pyrolyl a 3-pyrolyl, furyl, ako 2-furyl a 3-furyl, tienyl, ako 2-tienyl a 3-tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, izoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl,β-karbolinyl alebo benzokondenzo vané, cyklopentakondenzované, cyklohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto skupín. Heterocyklické systémy môžu byt substituované vo všetkých vhodných polohách rovnakými substituentami ako vyššie uvedené karboxyklické arylové systémy.

Z radu týchto heteroarylových skupín sú vhodné monocyklická aromatické kruhové systémy, obsahujúce 1, 2 alebo 3 heteroatómy, hlavne 1 alebo 2 heteroatómy vybraté zo skupiny zahŕňajúcej N, 0 a S, ktoré môžu byt nesubstituovaná alebo sú substituované 1, 2 alebo 3 substituentami, vybratými zo skupiny zahŕňajúcej (C-^-Cg)-alkyl, (C-^- Cg)-alkoxy, fluór, chlór, nitro, amino,trifluórmetyl, hydroxyl, (C-^-C^j)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Výhodné sú hlavne monocyklická alebo bicyklické aromatické 5-členné až

10-členné kruhové systémy, hlavne majúce 1 alebo 2 zahŕňajúcej N, 0 a S, ktoré substituentami, vybratými ktoré majú 1 až 3 heteroatómy, heteroatómy, vybraté zo skupiny môžu byt substituované 1 alebo 2 zo skupiny zahŕňajúcej (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy. Zvlášt výhodné sú 5-členné alebo 6-členné monocyklická heteroarylové skupiny a 9- alebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny, obsahujúce 1 alebo 2, hlavne 1 heteroatóm vybratý zo skupiny zahŕňajúcej N, O a S, ktoré sú nesubstituovaná alebo sú substituované ako bolo vyššie opísané.

Vyššie uvedené pravidlá, ktoré sa týkajú arylových zvyškov tiež platia zodpovedajúcim spôsobom na arylové časti, ako sú napríklad aryl-alkylové skupiny. Príklady aryl-alkylových skupín, ktoré môžu taktiež niest v arylovej časti substituenty uvedené vyššie, sú benzyl, 1-fenyletyl alebo

2-fenyletyl.

Popri vyššie uvedených heteroarylových skupinách sa ďalej ako príklady nasýtených a nenasýtených heterocyklických systémov, ako 4-členných až 8-členných kruhových systémov, od ktorých môžu byt heterocyklické skupiny odvodené, ak sú v rámci definície príslušnej skupiny, dropyrán, 1,4-dioxacyklohexán, perazín, piperidín, pyrolidín, uvádzajú azetidín, tetrahymorfolín, tiomorfolin, pidihydroizoxazol, tetrahydroizoxazol, 1,3-dioxolán, 1,2-ditiolán, 2,3-dihydrofurán, 2,5dihydrofurán, tetrahydrofurán, 2,3-dihydrotiofén, 2,5-dihydrotiofén, tetrahydrotiofén, 2-imidazolín, 3-imidazolín, 4-imidzolín, imidazolindín, 2-oxazolín, 3-oxazolín, 4 oxazolín, oxazolidín, 2-tiazolín, 3-tiazolín, 4-tiazolín, tiazolidín, 2H-tiapyrán, 2H-pyrán, 4H-pyrán.

Ak vo vzorci heterocyklického zvyšku predstavujúceho skupinu E nie je väzba, cez ktorý je zvyšok viazaný k skupine D a/lebo väzba, cez ktorú sú substituenty R³ viazané k zvyšku explicitne určená, ale je znázornená ako väzba prechádzajúca stranou kruhu, potom to znamená, že väzba, cez ktorú je viazaný zvyšok D a/lebo väzby, cez ktoré sú viazané substituenty R³, sa môžu nachádzať na ktoromkoľvek atóme uhlíka kruhu. Napríklad v l-(R⁴)-imidazol-2-ylovom zvyšku a 1-(R⁴)-4,5-dihydroimidazolol-2-ylovom zvyšku predstavujúcom E sa môžu substituenty R³ nachádzať v 4-polohe a/lebo 5-polohe, v 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylovom zvyšku predstavujúcom E sa môžu substituenty nachádzať v 4-polohe a/lebo v 5-polohe, alebo v 6-polohe, v indolylovom zvyšku sa môžu substituenty R³ nachádzať na ktoromkoľvek vhodnom uhlíkovom atóme kruhu a indolylový zvyšok môže byt viazaný cez ktorýkoľvek vhodný atóm uhlíka, výhodne cez 2-polohu alebo cez 3-polohu. Skupina E, predstavovaná 1,3-oxazolylovým zvyškom alebo 1,3-tiazolylovým zvyškom, môže byť

1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl, 1,3-oxazol-5-yl, 1,3-tiazol-2-yl, 1,3-tiazol-4-yl, 1,3-tiazol-5-yl, pričom sú výhodné 2-ylové zvyšky a vo všektých týchto zvyškoch sa môže R³ nachádzať na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý nie je viazaný k skupine D.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať opticky aktívne atómy uhlíka, ktorých konfigurácia je nezávisle R alebo S. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov, alebo vo forme ich enantiomérnych zmesí, napríklad vo forme racemátov alebo vo forme zmesí diastereomérov. Predkladaný vynález zahŕňa ako čisté enantioméry, aj zmesi enantiomérov a taktiež čisté diastereoméry a zmesi diastereomérov. Vynález zahŕňa zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérov všeobecného vzorca I a všetky pomery stereoizomérov v zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu prípadne byť prítomné ako E izoméry alebo Z izoméry ( alebo trans izoméry alebo cis izoméry). Vynález sa týka ako čistých E izomérov, čistých Z izomérov, čistých cis izomérov, čistých trans izomérov, tak aj zmesí E a Z izomérov a zmesí cis a trans izomérov vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahŕňa všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Diastereoméry, zahŕňajúce E/Z izoméry, môžu byť rozdelené na jednotlivé izoméry, napríklad chromatografiou. Racemáty možno rozdeliť na jednotlivé enentioméry známymi spôsobmi, napríklad chromatografiou na chirálnej fáze alebo ich štiepením. Stereochemicky jednotlivé zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež získať použitím stereochemicky jednotných východiskových materiálov alebo použitím stereoselektívnych reakcií.

Fyziologicky znášanlivé soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky prijateľné, hlavne farmaceutický využiteľné soli. Také soli zlúčenín všeobecného vzorca I, obsahujúce kyslé skupiny, napríklad karboxyl, sú napríklad soli alkalického kovu alebo soli kovov alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, a taktiež soli s fyziologicky znášanlivými kvartérnymi amónnymi ióntami a kyslé adičné soli s amoniakom a fyziologicky znášanlivými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín, etanolamín alebo tris-(2-hydtoxyetyl)amín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, obsahujúce bázické skupiny, tvoria adičné soli, napríklad s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú skupinu a kyslú skupinu, napríklad guanidínovú skupinu a karboxylovú skupinu, môžu byť prítomné ako obojaké ióny (betaíny), ktoré sú taktiež zahrnuté do predkladaného vynálezu.

Soli sa môžu zo zlúčenín všeobecného vzorca I získať odborníkom známym spôsobom, všeobecného obvyklým, zlúčeniny anorganickou kyselinou riedidle, alebo výmenou vzorca I s alebo bázou v katiónu alebo napríklad reakciou organickou alebo rozpúšťadle alebo v aniónu z inej soli.

Predkladaný vynález tiež zahŕňa všetky soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa pre nízku fyziologickú znášanlivosť nehodia na použitie ako liečivo, ale prichádzajú do úvahy napr. ako medziprodukty na uskutočnenie ďalších chemických modifikácií zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ako východiskové materiály na prípravu fyziologicky znášanlivých solí.

Predkladaný vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi a tiež deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad estery, preliečivá a ostatné fyziologicky znášanlivé deriváty a taktiež aktívne metabolity zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu sú hlavne preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré môžu byť. prevedené za fyziologických podmienok na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, tj. chemicky modifikované deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú vlastnosti, ktoré sú zlepšené požadovaným spôsobom, sú odborníkom jasné. Podrobnejšie údaje o liečivách sú napríklad v Fleisher a ďalší, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996)

115 - 130,Design of Products, H.Bundgaard, Ed., Elsevier,

1985, H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, Saliner a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), Safadi a ďalší, Pharmaceutical Res. 10 (1983) 1350, ktoré sa tu uvádzajú ako odkaz. Vhodné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I sú hlavne esterové preliečivá skupín karboxylových kyselín, hlavne skupiny COOH, ktorá je prítomná ak je R⁴ v skupine COOR⁴ vodík, napríklad alkylestery a tiež acylátové preliečivá a karbamátové preliečivá acylovatelných dusíkatých skupín, ako sú aminoskupiny alebo tetrahydronaftyridí nové skupiny. Acylové preliečivá alebo karbamátové preliečivá majú jeden alebo niekolko (napríklad 2) atómy vodíka viazaných v týchto skupinách na atóm dusíka nahradený acylovou alebo karbamátovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylové preliečivá a karbamátové preliečivá sú napríklad skupiny R¹⁰-C(O)~ a R¹¹O-C(O)-, kde R¹⁰ je vodík, (C₁-C₁₈)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄) cykloalkyl-CCC-L-Cg)-alkyl, (C₅-C₁₄)-aryl, kde 1 až 5 atómov uhlíka môže byť nahradené heteroatómami, ako sú N, 0 alebo S alebo (C^-C₁₄)-aryl-(C^-Cg)-alkyl-, kde 1 až 5 atómov uhlíka v arylovej časti môže byť nahradené heteroatómami, ako N, 0 alebo S a kde R¹¹ má významy uvedené pre s výnimkou vodíka.

Predkladaný vynález nie je d’alej obmedzený na zlúčeniny uvedené vo všeobecnom vzorci I, ktorý obsahuje purínovú subštruktúru, ale taktiež zahŕňa tie analogické zlúčeniny, ktoré obsahujú namiesto purínovej subštruktúry uvedenej vo všeobecnom vzorci I 3-deazapurínovú štruktúru, 7-deazapurí novú subštruktúru alebo 7-deaza-8-azapurínovú subštruktúru, tj. zlúčeniny, ktoré namiesto purínového kruhového systému obsahujú jeden z kruhových systémov vzorca Ha, Ilb alebo

kde 6-členný kruh v zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktorý obsahuje skupiny G a Z a ku ktorému je skupna E-D- viazaná, je symbolizovaný kruhovým oblúkom viazaným ku skupine Z a kde skupina R¹SO2-NH-CH(R²)-CH2~ je skrátená ako -EAS. Všetky vyššie uvedené vysvetlenia vzťahujúce sa k zlúčeninám všeobecného vzorca I platia taktiež pre tieto zlúčeniny. Ak sa neuvádza ináč, a ak sú diskutované zlúčeniny všeobecného vzorca I, potom sú tiež zahrnuté deaza analógy a deaza-aza analógy. Výhodné sú zlúčeniny podlá vynálezu s purínovou štruktúrou uvedenou všeobecným vzorcom I, kde sú atómy dusíka v 3 a 7- polohe a atóm uhlíka, ku ktorému sa viaže skupina Y je v 8- polohe.

6-členný kruh v zlúčeninách obsahovať substituenty B, : substituovaný, kde v substituovaných kruhoch B môžu nachádzať v ktorejkoľvek požadovanej kruh nesubstituovaný, potom to charakterizujúce počet takom všeobecného vzorca I, ktorý môže môže byť nesubstituovaný alebo je sa substituenty polohe. Ak že číslo rovná nule, číslo s je s

potom to znamená, substituentov B sa prípade, tj. ak je kruh nesubstituovaný a obsahujú všetky možné substitučné polohy na tomto kruhu, nie sú obsadené ktoré sú

Aj je je nula, ktoré skupinami, atómami vodíka, že obsahuje jednu alebo viac skupín, ktoré sú vodíka a ktoré sú uvedené v definícii skupiny B, je iné ako nula. V substituovaný a číslo polohy na takom alebo väzbami znázornenými vo výhodne nula, výhodnejších uskutočneniach podlá vynálezu obsahujúci skupiny G takom s je ktoré číslo s kruh s všetky kruhu, spájajúcimi všeobecnom vzorci I, jedna alebo dve, väzbami spájajúcimi kruh so susednými znázornené vo všeobecnom vzorci I, kruh substituovaný, potom to znamená, iné ako atóm a že prípade, tj. keď je iné ako nula, obsahujú nie sú obsadené substituentom B kruh so susednými skupinami atómy vodíka. Číslo s je výhodnejšie nula, tj. vo 6-členný kruh, a Z nenesie žiaden substituent B.

Špecifikácie uvádzané pre substituenty B sa tiež uplatňujú pre substituenty R³, ktoré môžu byť prítomné v zvyškoch definovaných pre skupinu E. Tak ak zvyšok, uvádzaný v definícii E môže obsahovať substituenty R³, potom môže byť nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinami R , kde v substituovaných zvyškoch sa substituenty R³ môžu nachádzať v ktorejkoľvek požadovanej polohe. Ak je zvyšok nesubstituovaný skupinami R³, potom to znamená, že číslo r charakterizujúce počet substituentov R³ sa rovná nule. V takom prípade, tj , ak zvyšok je nesubstituovaný skupinou R a číslo r je nula, obsahujú všetky možné substitučné polohy na tomto kruhu, ktoré nie sú obsadené väzbami spájajúcimi kruh so susednými skupinami D alebo ktoré nie sú obsadené skupinami znázornenými vo všeobecnom vzorci I, atómami vodíka. Ak je zvyšok substituovaný, potom to znamená, že obsahuje jednu alebo viacero skupín, ktoré sú iné ako atóm vodíka a ktoré sú uvedené v definícii skupiny R³, a že číslo r je iné ako nula. V takom prípade, tj. ak je zvyšok substituovaný a číslo r je iné ako nula, obsahujú všetky polohy na takom kruhu, ktoré nie sú obsadené substituentami R³ alebo väzbami spájajúcimi kruh so susednou skupinou, atómy vodíka, číslo r v špecifickom zvyšku predstavovanom E nemôže prevyšovať počet možných substitučných polôh v zvyšku. Tak napríklad v imidazol-2-ylovom zvyšku, ktorý obsahuje skupinu R⁴ v polohe 1, môžu byť prítomné len dve skupiny R³ a r môže byť len 0, 1 alebo 2. V 4,5-dihydroimidazolovom zvyšku alebo 1, 4, 5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylovom zvyšku môžu byť prítomné až štyri substituenty, napríklad až štyri alkylové skupiny a r môže byť 0, 1, 2, 3 alebo 4. Všeobecne, číslo r je výhodne nula, jedna alebo dve, výhodnejšie nula, tj. vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu zvyšky predstavované E nenesú žiaden substituent R³.

Číslo v vo výhodne 1 alebo 2, tj. skupina (<í)_v je v príslušných vzorcoch heterocyklického zvyšku predstavujúceho E výhodne skupina -Cl·^- alebo -CH2-CH2^-.

Skupiny B sú výhodne navzájom nezávisle hydroxy alebo (C^-C-^g )-alkyl, výhodnejšie hydroxy alebo (C^-Cg)-alkyl, zvlášť výhodne (C₁-C₄)-alkyl. V prípade, že substituenty B znamenajú aromatické alebo nearomatické kruhové systémy, ktoré sú kondenzované ( alebo pripojené) k šesťčlennému kruhu obsahujúcemu skupiny G a Z, potom sú také kruhy výhodne kondenzované k miestam uvedeného 6-členného kruhu, ktoré neobsahujú skupinu G ani skupinu Z. Ak sú aromatické alebo nearomatické kruhové systémy kondenzované k 6-člennému kruhu obsahujúcemu skupiny G a Z, sú výhodne jeden alebo dva, výhodnejšie jeden kruhový systém kondenzované k uvedenému kruhu. Výhodné kruhové systémy, ktoré môžu byť kondenzované k 6-člennému kruhu obsahujúcemu skupiny G a Z sú cykloheptánový kruh, cyklohexánový kruh, benzénový kruh, naftalénový kruh a pyridínový kruh, kde ostatný kruh môže byť kondenzovaný cez jeho atómy uhlíka nachádzajúce sa v polohách 2 a 3 alebo cez atómy uhlíka nachádzajúce sa v polohách 3 a 4, hlavne benzénový kruh.

Skupina D je výhodne skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná k skupine E cez atóm dusíka.

Skupina E je výhodne zvyšok, ktorý je vybratý zo súboru, ktorý tvoria

a R⁶R⁶ N-C(=NR⁶)-, výhodnejšie zvyšok, ktorý tvorí vybratý zo súboru,

a R⁶R^6/N-C(=NR⁶)-, zvlášť výhodne zvyšok, vybratý zo súboru, ktorý tvorí

ešte výhodnejšie zvyšok

Skupina G je výhodne N alebo CH, výhodnejšie CH.

c c.'

Skupina X je výhodne vodík, NR°R , hydroxy-(C-^-CgJ-alkyl-NHalebo -NH-C(O)-R⁶, výhodnejšie vodík, NR^R⁶ alebo -NH-C(O)-R⁶, zvlášť vodík alebo NH₂, hlavne vodík.

Skupina Y je výhodne vodík.

Skupina Z je výhodne N, tj. atóm dusíka.

R¹ je výhodne (Cj^-C-^g )-alkyl, (Cg-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)cykloalkyl-(C₁-C₄)alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁C₄)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl alebo (C₅-C_L4)-heteroaryl(C₁-C₄)-alkyl-, výhodnejšie (C₅~C₁₄)-aryl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byt substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, (C-j_-C₆)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy a (C₅-C₁₄ )-aryl.

R² je výhode skupina -C(O)R⁵. Zvyšok heterocyklu, predstavujúci R je výhodne jeden zo zvyškov tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl a taidiazolyl, ktoré sú viazané cez kruhový atóm uhlíka.

Zvyšky R³sú výhodne (C-^-Cg)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~

C₁₄)-cykloalkyl-(C^Cg) alkyl-, fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, hydroxy alebo (C-^Cg)-alkoxy, výhodnejšie (C-^C₆)-alkyl, fluór, chlór, bróm, kyano, hydroxy alebo (^- Cg)alkoxy, kde sú všetky zvyšky R³ navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R⁴ je výhodne vodík alebo (C₁~C₄)-alkyl, výhodnejšie vodík, c r'

R a R sú výhodne navzájom nezávisle hydroxy alebo (Cj-Cg)alkoxy, výhodnejšie hydroxy alebo (C-^-Cg)-alkoxy, obzvlášť výhodne hydroxy alebo (^-Cg)-alkoxy.

R⁶a R⁶ sú výhodne vodík, (Cj-Cg)-alkyl, (Cg-C₁₄)-cyloalkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl- alebo (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁zr zr*’ ,

Cg)-alkyl-, alebo R a R° môžu tvorit spoločne s atómom uhlíka ku ktorému sa viažu, 4-členný až 6-členný kruhový systém, ktorý obsahuje popri atóme dusíka, ku ktorému sa R⁶ a R⁶ viažu, jeden alebo dva heteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený, kde všetky zvyšky R⁶ a R⁶ sú navzájom nezávislé a môžu byť 6 ä ^f rovnaké alebo rôzne. Výhodnejšie sú R a R vodík alebo (0^-04)-alkyl alebo R a R spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, tvoria 4-členný až 6-členný kruhový systém, ktorý zľ c* obsahuje popri atóme dusíka, ku ktorému sú R° a R^a viazané, jeden heteroatóm vybratý zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený.

r r Zvlášť výhodne sú R° a R° vodík alebo (C-^-Cg)-alkyl, výhodnejšie je R⁶ vodík. Zvyšok kruhového systému tvorený R⁶ a R je spoločne s atomom dusíka, ku ktorému su viazane, odvodený od nasýteného kruhového systému, výhodnejšie je odvodený od jedného z kruhových systémov, ktoré zahŕňajú pyrolidín, piperidín, morfolín, tiomorfolín a piperazín. Zvlášť výhodne zvyšok R^a R^N- je jeden zo zvyškov pyroli din-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl a 4- substituovaný piperazin-l-yl, ako je napríklad 4-(C₁~C₄)-alkylpiperazin-l-yl.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu mat rôzne skupiny, zvyšky a čísla navzájom nezávislé významy uvedené vo vyššie uvedených definíciách alebo môžu mat jeden alebo viacero významov uvedených v špecifických definíciách.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých má jeden alebo viacero zvyškov výhodné definície alebo majú jednu alebo viac špecifických definícií uvedených v príslušných definíciách alebo vo všeobecných definíciách, pričom všetky kombinácie takých výhodných definícií a špecifických označení sú predmetom predkladaného vynálezu.

Skupina výhodných zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde

B je (C-ji-C-Lg)-alkyl alebo hydroxy, kde všetky zvyšky B sú navzájom nezávislé a ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne,

D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvoj mocná skupina je viazaná k skupine E cez jej atóm dusíka,

a R⁶R⁶N-C(=NR⁶)-,

G je N alebo CH,

X je vodík,

Y je vodík

Z je N alebo CH,

R¹ je (C-^-C^ )-alkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl-(C₁-C_g) alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)-al kyl-, (C₅-C₁₄ )-heteroaryl alebo (C₅-C₁₄)-heteroaryl-(C-^-Cg)alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami, vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C-^-Cg) -alkyl, (C-^-Cg) -alkoxy, (C^^-Cg)-alkoxy-(Ci~

-Cg)-alkyl-, (C-^-CgJ-alkoxykarbonyl-, (C-j^-Cg)-alkylkarbonyl-, (Cj-Cg) -alkylamínokarbonyl-, (C-j^-Cg) -alkoxy- (C^-Cg) -alkoxy-, (C₅-C₁₄) -arylkarbonyl-, (C₅~C₁₄) -aryl- (C-^-Cg) -alkylkarbonyl-, (Ci-Cg)-alkánoylamíno-, (C-^-Cg )-alkylsulf onylamíno-, (C₅C₁₄) -arylsulfonylamíno-, (^-Cg) -alkylamino-, di- ((C-^-Cg) -alkyl) amino-, (C-^-Cg )-alkylsulfonyl-, (C₃-Cg)-alkylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄ )-arylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C-^-Cg)-al kylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl(C^-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl a (C₅-C₁₄)-heteroaryl,

R² je -C(O)R⁵,

R³ je (Cj^-Cg )-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl-ÍCj^-Cg)-alkyl, fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, hydroxy alebo (C^^-Cg)-alkoxy, kde všetky zvyšky R³ sú nvzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R⁴ je vodík alebo (^-Cg)-alkyl,

R⁵ je hydroxy alebo (C-j^-Cg )-alkoxy,

R⁶a R⁶ sú vodík, (C-^-Cg)-alkyl, (C₃~C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~

C₁₄)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl, (C₅-C₁₄ )-aryl-, kde v arylovom zvyšku môžu byt jeden, dva alebo tri atómy uhlíka v kruhu nahradené heteroatómami, vybratými zo súboru, ktorý tvorí atóm dusíka, kyslíka a síry alebo (C₅-C₁₄)-aryl-(Cj-Cg)-alkyl-, kde v arylovej časti arylalkylového zvyšku môžu byt jeden, dva alebo tri atómy uhlíka v kruhu nahradené heteroatómami, vybratými zo súboru, ktorý tvorí atóm dusíka, kyslíka a síry, alebo R⁶ a R⁶ môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka ku ktorému sa viažu, 4-členný až 6-členný kruhový systém, ktorý obsahuje popri atóme dusíka, ku ktorému sa R°a R viažu, jeden, dva alebo tri heteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byt nenasýtený alebo nasýtený, kde všetky zvyšky R a R sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne, r je nula, jedna, dva, tri alebo štyri, s je nula, jedna, dva, tri alebo štyri, v je jedna, dve alebo tri, vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá, kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú 3-deazapurínovú štruktúru, 7-deazapurínovú štruktúru alebo 7-deaza-8-purínovú štruktúru.

Skupina vedlajších zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde

B je (Cj-Cg)-alkyl alebo hydroxy, kde všetky zvyšky B sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne,

D je skpina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná ku skupine E cez jej atóm dusíka,

E je zvyšok vybratý zo súboru, ktorý tvorí

a R⁶R⁶N-C(=NR⁶)-,

G je N alebo CH,

X je vodík,

Y je vodík,

Z je N,

R¹ je (C₁-C^₈)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cyklo alkyl-(C₁-C₈)alkyl-, (C₅-C₁₄ )-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)-al kyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl alebo (C₅-C₁₄)-heteroaryl-(C^C_g)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami, vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C-L-Cg)-alkyl, (C₁-Cg)-alkoxy, (C^Cg)-alkoxy-(C_xCg)-alkyl-, (C₁-Cg)-alkoxykarbonyl-, (C-L-CgJ-alkylkarbonyl-, (C_x-Cg)-alkylamínokarbonyl-, (C_x-Cg)-alkoxy-(C_x-Cg)-alkoxy-, (C₅-C₁₄)-arylkarbonyl-, (C₅~C₁₄)-aryl-(C_X~C₈)-alkylkarbonyl-, (C^-Cg)-alkánoylamíno-, (C^^-Cgj-alkylsulfonylamíno-, (C₅C₁₄)-arylsulfonylamíno-, (C_x-Cg)-alkylamíno-, di-((Cj-Cg)-alkyl)amino-, (C-^-Cg )-alkylsulfonyl-, (C_x-Cg)-alkylamínosul fonyl-, (C₅-C₁₄ )-arylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄ j-aryl-ÍC-L-Cg)alkylamínosulfonyl-, (C₅~C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl(C^-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅~C₁₄)-aryl a (C₅~C₁₄)-heteroaryl,

R² je -C(O)R⁵,

R³ je (C-^-Cg)-alkyl, fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, hydroxy alebo (^C ₁-C₆)-alkoxy, kde všetky zvyšky R³ sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R⁴ je vodík alebo (C^-Cg)-alkyl,

R⁵ je hydroxy alebo (C-L-Cg)-alkoxy,

R⁶a R ⁶ sú výhodne vodík, (C₁~C₆)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl-(C-L-Cg)-alkyl- alebo (C₅~C₁₄ )-aryl-(C₁Cg)-alkyl- alebo R⁶ a R⁶ môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané 4-členný až 6-členný kruhový systém, ktorý obsahuje popri atómu dusíka, ku ktorému sú R a -t

R° viazané, jeden alebo dva heteroatómy, vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený, kde všetky zvyšky R⁶ a R⁶ sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne, r je nula, jedna, dve, tri alebo štyri, s je nula, jedna alebo dve, vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá, kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín všobecného vzorca I, ktoré majú 3-deazapurínovú štruktúru, 7deazapurínovú štruktúru alebo 7-deaza-8-purínovú štruktúru.

Skupina obzvlášť výhodných zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde

D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná k skupine E cez jej atóm dusíka, ktorý tvorí zvyšok vybratý zo suboru,

i

R⁴

I

G je CH,

X je vodík,

Y je vodík,

Z je N,

R¹ je (Cj-Cjg)-alkyl, (Cg-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl- (CjL-Cg)alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl alebo (C₅~C₁₄)-heteroaryl-(C^C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami, vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Cj-Cg) -alkyl, (Cj^-Cg)-alkoxy, (Cj-CgJ-alkoxy(Ci~Cg)-alkyl-, (C^-Cgj-alkoxykarbonyl-, (C-pCg)-alkylkarbonyl-, (C^-CgJ-alkylamínokarbonyl-, (C-^-Cg)-alkoxy-(C-^-Cg)-alkoxy-, (C₅-C₁₄)-arylkarbonyl-, (C₅~C₁₄)-aryl-(C^-Cg)-alkyl karbonyl-, (C-^-Cgj-alkánoylamíno-, (C-^-Cg)-alkylsulfonylamíno-, (C₅-C₁₄ )-arylsulfonylamíno-, (C-j^-Cg)-alkylamino-, di((C^-Cg)-alkyl)amino-, (C^-Cg)-alkylsulfonyl-, (C^-Cg)-alkylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl(Cj-CgJ-alkylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C^C₁₄)-aryl-(Cg^-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅-C₁₄ )-aryl a (C₅-C₁₄)~ heteroaryl,

R² je -C(O)R ⁵ ,

R⁴ je vodík alebo (C-^-C^)-alkyl,

R⁵ je hydroxy alebo (C-^-Cg)-alkoxy,

R⁶ je vodík alebo (C₁-C₄)-alkyl, s je nula vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá, kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín všeobecného vzorca I, majúce 3-deazapurínovú štruktúru, 7deazapurínovú štruktúru alebo 7-deaza-8-purínovú štruktúru.

V tejto skupine zlúčenín číslo r substituentov v zvyšku E je nula.

Skupina ešte výhodnejších zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde

D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná k skupine E cez jej atóm dusíka,

E je zvyšok vybratý zo súboru, ktorý tvorí je

CH, je vodík, je vodík,

Z je N,

R¹ je (C^^-Cjig)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl- (Cj-Cg)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl alebo (C₅-C₁₄)-heteroa ryl-(C₁-Cg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami, vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy a (C₅-C₁₄ )-aryl,

R² je -C(O)R⁵,

R⁵ je hydroxy alebo (C-^-Cg)-alkoxy, s je nula, vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá, kde k tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín všeobecného vzorca I, majúce 3-deazapurínovú štruktúru, 7deazapurínovú štruktúru alebo 7-deaza-8-purínovú štruktúru. V tejto skupine zlúčenín číslo r substituentov v zvyšku E je nula. Táto skupina zlúčenín môže byť predstavovaná všeobecným vzorcom la la kde R¹ a R² majú vyššie uvedené významy.

Ďalej, výhodné zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých má atóm uhlíka vo všeobecnom vzorci I, ku ktorému sú skupiny R² a R¹-SO₂-NH- konfiguráciu S a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich preliečivá.

Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa jeden alebo viac syntéznych stupňov opísaných ďalej. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu všeobecne pripraviť napríklad počas konvergentnej syntézy, väzbou dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené z všeobecného vzorca I. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť všeobecne výhodné alebo nevyhnutné zaviesť počas syntézy funkčnej skupiny, ktorá zabráni v príslušnom stupni syntézy nežiadúcim reakciám alebo vedlajším reakciám vo forme prekurzorov, ktoré sú potom prevedené na požadované funkčné skupiny alebo na prechodne blokované funkčné skupiny stratégiou na ochranu skupín. Také stratégie sú dobre známe odborníkom ( viď. napríklad Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Ako príklady prekurzorových skupín sa uvádzajú nitroskupiny a kyanoskupiny, ktoré môžu byť neskoršie prevedené redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou na aminoskupiny alebo amínometylové skupiny. Chrániace skupiny uvedené vyššie v súvislosti s funkčnými skupinami v aminokyselinových zvyškoch prítomných v zlúčeninách všeobecného vzorca I, môžu byť použité ako ochranné skupiny pre funkčné skupiny počas syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Napríklad, na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I sa použije ako základná časť zlúčenina všeobecného vzorca III

kde L¹ je obvyklá nukleofílne substituovateiná odštiepujúca sa skupina. Vhodné skupiny L¹ sú odborníkom známe a môžu byť napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfonyloxylová skupina, ako p-topuénsulfonyloxy (-OTos), metánsulfonyloxy (-OMes) alebo trifluórmetánsulfonyloxy (-OTf), výhodne chlór alebo bróm. X a Y majú vo všeobecnom vzorci III význam uvedený vyššie, ale funkčné skupiny môžu byť taktiež prítomné vo forme prekurzorových ochrannými skupinami.

reaguje so zlúčeninou skupín alebo môžu byť chránené Zlúčenina všeobecného vzorca III všeobecného vzorca IV

L²-CH₂-CH(R²)-NHR¹⁵

IV kde R² má význam uvedený vyššie, ale kde funkčné skupiny v R² môžu byť taktiež prípadne prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami. Konkrétne,napríklad skupina R² v zlúčenine všeobecného vzorca I označujúca hydroxykarbonyl- (-COOH) je výhodne prítomná vo východiskovej zlúčenine ako ester, napríklad terc-butyl esterová alebo metylesterová alebo etylesterová skupina. Skupina L² v zlúčeninách všeobecného vzorca IV je hydroxyskupina alebo známa nukleofílne substituovateiná odštiepujúca sa skupina. Vhodné odštiepujúce sa skupiny L⁶ su odborníkom známe a môžu byť napríklad chlór, bróm, jód, -OTs, OMes alebo OTf. Skupina R¹⁵ znamená skupinu R¹-SO₂~, kde R¹ má význam uvedený vyššie alebo R¹⁵ je chrániaca skupina aminoskupiny. Vhodné chrániace skupiny aminoskupiny sú odborníkom známe ( viď. napríklad Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Príklady chrániacich skupín aminoskupiny sú benzyloxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina alebo 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina. Zo zlúčenín všeobecného vzorca III a IV sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V

kde L¹, X, Y, R² a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byt prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byt chránené ochrannými skupinami. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca III a IV sa môže uskutočnit podľa metód, ktoré sú odborníkovi známe ( viď. napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, 4.vydanie, Wiley, 1992 a zdroje literatúry tu uvedené). Výhodne sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúštadle alebo riedidle, ako je napríklad dichlórmetán (DCM), chloroform, tetrahydrofurán (THF), dietyléter, n-heptán, n-hexán, n-pentán, cyklohexán, diizopropyléter, metylterc-butyléter, acetónitril,dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), dioxán, toluén, benzén, etylacetát alebo zmes týchto rozpúštadiel, ak je to vhodné, za priadania bázy, ako je napríklad butyllítium, lítiumdiizopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan vápenatý, uhličitan cesný, trietylamin, Ν,Ν-diizopropyletylamín alebo komplexná báza ( napríklad amid sodný spoločne s alkoholátom R²⁵ONa, kde R²⁵ je(C₂-C₆)-alkyl alebo CH₃CH₂OCH₂CH₂-). So zlúčeninami všeobecného vzorca IV, kde L² je hydroxyskupina, sa reakcia uskutočňuje aktiváciou hydroxylovéj skupiny, napríklad reakciou s trifenylfosfinom a dietylazodikarboxylátom (DEAD) v THF za podmienok veľmi dobre známej Mitsunobunovej reakcie.

Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z je dusík, sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca Vla

Vla kde B, D, E a G majú význam uvedený vyššie, ale funkčné skupiny môžu byť prípadne prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami. Reakcia zlúčenín všeobcného vzorca V a Vla sa môže uskutočniť podľa metód, ktoré sú odborníkovi známe ( viď napríklad J.March, Advanced Organic Chemistry, 4.vydanie, Wiley, 1992 a zdroje literatúry tu uvedené). Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca Vla, nukleofílne substituovateľná odštiepujúca sa skupina v jednom účastníku reakcie sa nahradí nukleofílnym dusíkom v druhom účastníku reakcie, ako je to v prípade reakcie zlúčenín všeobecného vzorca III a IV. Vyššie rozpúšťadiel alebo báz všeobecného vzorca III a uvádzaná diskusia, týkajúca sa vhodných na reakciu zlúčenín IV, sa príslušne aplikuje pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca V a Vla.

Ako báza sa môže tiež pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca V a Vla tiež použiť prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca Vla.

prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, všeobecného vzorca

Na reaguje zlúčenina všeobecného vzorca

VIb

CH, so zlúčeninou kde Z je

Vlb kde B, D, E, G a funkčné skupiny môžu prekurzorových skupín majú význam byť prípadne alebo môžu vyššie, ale kde uvedený tiež prítomné vo forme byť chránené ochrannými skupinami. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca V a VI sa môže urobiť za podmienok Stilleho kopulácie, ako opísal napríklad

Langli a kol., Tetrahedron 52 (1996) 5625 alebo Gundersen,

Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3153 alebo za podmienok Heckeho kopulácie, ako je opísané napríklad v Koyama. a kol., Nucleic

Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41, tu uvádzanej ako odkaz.

všeobecného kde B, D, vyššie, prítomné chránené

E, G, ale kde vzorca vzorca vzorca

Reakcia zlúčeniny všeobecného

zlúčeninou

VIb zlúčenine

VII prítomné

X, Y funkčné skupiny môžu byť prípadne tiež vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť ochrannými skupinami. Prekurzorové skupiny, prípadne v zlúčeninách všeobecného vzorca III sa prevedú na požadované finálne skupiny štandardnými postupmi a/lebo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odstránia. Napríklad terc butylesterové skupiny, hlavne terc-butvlesterová skupina, ktorá predstavuje skupinu R² v zlúčenine všeobecného vzorca

VII a ktorá je chránenou formou hydrokarboxylovej skupiny predstavujúcej R² v cieľovej zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť konvertovaná na skupinu karboxylovej kyseliny pôsobením kyseliny trifluóroctovej.

Ak skupina R¹⁵ v zlúčenine všeobecného vzorca VII neznamená skupinu R¹-SO2~, ktorá má byť prítomná v cieľovej molekule zlúčeniny všeobecného vzorca I, ale znamená chrániacu skupinu amínoskupiny, odstránenie chrániacej skupiny sa urobí tak, že zlúčenina všeobecného vzorca VII sa konvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII

VIII kde B,

D, E,

G, X, Y, Z, R² a s majú význam uvedený vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byt prípadne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byt chránené ochrannými skupinami. Ak je napríklad R¹⁵ benzyloxykarbonylová skupina, konverzia skupiny R¹⁵NH na skupinu H₂H sa môže previest katalytickou hydrogenáciou, napríklad palládiom na aktívnom uhlí v rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo metanol alebo etanol, ako je R¹⁵ 9-fluórenylmetoxykarbonylová skupina, konverzia skupiny R¹⁵NH na skupinu H₂N sa môže previest spracovaním s piperidínom.

Na zavedenie skupiny R¹-SO2~, reaguje zúčenina všeobecného vzorca VIII s halogenidom kyseliny sulfónovej všeobecného vzorca R¹-SO2-Hal alebo s anhydridom všeobecného vzorca R¹-SO₂-O-SO₂~R¹, kde R¹ má význam uvedený vyššie a Hal znamená fluór, chlór, bróm, výhodne chlór. Táto sulfonylačná reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnm organickom rozpúšťadle alebo riedidle,napríklad v dimetylformamide, N-metylpyrolidíne, dichlórmetáne, chloroforme, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetylsulfoxide, toluéne, benzéne, etylacetáte alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, prípadne za pridania bázy, ako je napríklad trietylamín alebo N,N-diizopropyletylamín.

Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možno nechať najskôr reagovať zlúčeninu všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca Vla alebo VIb, kedy dôjde k náhrade skupiny L¹ vo všeobecnom vzorci III 6-členným kruhom a následne uskutočniť reakciu výsledného medziproduktu so zlúčeninou všeobecného vzorca IV.

Ak sa to vyžaduje, zlúčeniny všeobecného vzorca VII alebo sulfonačné produkty zlúčenín všeobecného vzorca VIII môžu ďalej reagovať za použitia štandardných postupov, napríklad acylačnými reakciami alebo esterifikačnými reakciami. Napríklad substituent X v 2-polohe purínovej štruktúry môže byť tiež zavedený len ku koncu vyššie opísanej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I známymi spôsobmi, napríklad ako opísal D.A.Nugiel, J.Org. Chem. 62 (1997) 201 alebo N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 a referencie tu uvedené a substituent Y v 8-polohe môže byť zavedený známymi spôsobmi, ako opísal napríklad E. J. Reist a kol., J. Org. Chem. 33 ( 1968) 1600, J. L. Kelly a kol., J. Med. Chem. 33 ( 1990) 196 alebo E. Vanotti a kol., Eur. J. Chem. 29 (1994) 287, ktoré sa tu uvádzajú ako odkaz. Ďalej, ak sa to požaduje, zlúčenina všeobecného vzorca VII alebo sulfonylačný produkt zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu konvertovať na fyziologicky znášanlivé soli alebo preliečivá štandardnými postupmi, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde D je skupina -CO-NR⁶-, kde atóm dusíka je viazaný k skupine E, skupina G je CH a skupina Z je atóm dusíka, sa taktiež môžu pripraviť nasledujúcou cestou. Zlúčenina všeobecného vzorca V sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX za získania zlúčeniny všeobecného vzorca X

NH

IX

X kde B, X, Y, R², R¹⁵ a s majú v zlúčeninách všeobecného vzorca IX a X význam uvedený vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byť prípadne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami. Skupina U v zlúčeninách všeobecného vzorca IX je skupina COOH karboxylovej kyseliny alebo vhodne chránená skupina karboxylovej kyseliny, napríklad benzylester, trec-burylester alebo silylester. Ak je skupina U skupina chránenej karboxylovej kyseliny, výhodne sa ochranná skupina vyberie tak, že môže byť odstránená nezávisle od ostatných skupín chránenej karboxylovej skupiny, ktoré môžu byť prítomné v molekule, napríklad v R² alebo z chrániacej skupiny R⁷. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IX a X sa môže uskutočniť podlá metód, ktoré sú odborníkovi známe (vid napríklad J. March, Advancend Organic Chemistry, 4. vydanie, Wiley, 1992 a odkazy tu uvedené). Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca

IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X, nukleofílne substituovatelná odštiepujúca sa skupina v prvom účastníkovi reakcie sa účastníkovi nahradí nukleofílnym atómom reakcie, ako je to dusíka v druhom reakcie zlúčenín všeobecného vzorca III a IV týkajúca sa zlúčenín všeobecného rozpúšťadiel alebo vzorca III a v prípade

Vyššie uvedená diskusia, báz vhodných pre reakciu

IV sa príslušne aplikuje pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca IX a X. Ako báza sa môže tiež pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca IX a X tiež použiť prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca IX. Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca IX, kde U je skupina COOH, potom reakcia vedie priamo k zlúčenine všeobecného vzorca X. Inak sa zlúčenina všeobecného vzorca X získa po odstránení chrániacej skupiny karboxylovej kyseliny v U podlá známych metód.

Skupina karboxylovej kyseliny v 4-polohe piperidín-l-ylového zvyšku v zlúčeninách všeobecného vzorca I, môže byť aktivovaná napríklad metódami používanými na kopuláciu peptidov, ktoré sú odborníkovi známe a ktorých prehľad uvádza F. Albericio a L.A.Carpino, Methods Enzymol. 289 (1997), 104. Príklady vhodných aktivačných činidiel sú O-((kyano(etoxykarbonyl ) -metylén ) amino ) -1 , 1, 3, 3-tetrametyluróniumtetra fluórborát (TOTU), 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N,N-tetrametyluronium-hexafluórfosfát (HBTU), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N,Ν’,Ν-tetrametyluróniumhexaf luórfosfát (HATU) alebo karbodiimidy, ako sú Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid alebo N, N'-diizopropylkarbodiimid. Aktivácia sa môže výhodne realizovať konverziou karboxylovej kyseliny na pentafluórfenylester reakciou s N, N^Ldicyklohexylkarbodiimidom a pentafluórfenolom. Po aktivácii zlúčenina všeobecného vzorca X reaguje so r /r zlúčeninou všeobecného vzora H-NR -E, kde R a E majú význam uvedený vyššie, ale funkčné skupiny môžu byť prípadne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde D znamená skupinu C(0)-NR⁶, kde atóm dusíka je viazaný k skupine E, skupina G znamená CH a skupina Z znamená dusík. Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa otom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako je opísané vyššie.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III, IV, Vla, VIb a IX, ktoré sa spoja za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť analogicky k postupom opísaným ďalej alebo v literatúre.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými farmaceutický aktívnymi zložkami, ktoré sú vhodné napríklad na terapiu a profylaxiu chorôb kostí, nádorových ochorení alebo kardiovaskulárnych chorôb alebo zápalových chorôb. Zúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich preliečivá sa môžu podávať zvieratám, výhodne cicavcom a hlavne ľuďom ako farmaceutiká na terapiu alebo profylaxiu. Môžu sa podávať samotné alebo v zmesi s inými alebo vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré dovoľujú enterálne alebo parenterálne podanie a ktoré ako aktívnu zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo jej fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv, popri obvyklých farmaceutický prijateľných nosičov a/lebo aditív.

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv na použitie ako farmaceutiká, na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv na prípravu liečiv na terapiu a profylaxiu chorôb uvedených vyššie, napríklad na terapiu a profylaxiu chorôb kostí a tiež na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv na terapiu a profylaxiu týchto chorôb. Predkladaný vynález sa ďalej týka preparátov alebo farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo jej fyziologicky znášanlivé soli a/lebo jej preliečiva popri obvyklom farmaceutický prijateľnom nosiči.

Lieky môžu byt podané orálne, napríklad vo forme pipuliek, tabliet, potahovanýcn tabliet, granúl, kapsulí z pevnej alebo mäkkej želatíny, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podanie môže byt však aj rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsúl implantátov alebo tyčiniek, perkutánne alebo topické,napríklad vo forme mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo inými spôsobmi, napríklad vo forme aerosólov alebo nazálnych sprejov.

Príprava farmaceutických prostriedkov sa uskutočňuje známymi spôsobmi, pričom sa používajú popri zlúčeninách všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich prekurzorov, farmaceutický upotrebiteľné anorganické alebo organické nosiče a/lebo aditíva, ak sa to vyžaduje, jedna alebo viacero farmaceutický aktívnych zlúčenín, ktoré sa prevedú do vhodnej formy dávkovania a do vhodnej formy použitia v lekárstve a veterinárnej medicíne. Na prípravu piluliek, tabliet, dražé a kapsulí z pevnej želatíny sa používa laktóza, kukuričný škrob alebo icha deriváty, mastik, kyselina stearová alebo jej soli a pod. Nosiče pre kapsuly z mäkkej želatíny a čipky sú tuky, vosky, polopevné a tekuté polyalkoholy, prírodné alebo stužené oleje či pod. Ako nosiče pre roztoky, napríklad injekčné roztoky alebo emulzie alebo sirupy sa používa napríklad voda, alkoholy, glyceroly, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje a pod. Ako nosiče pre mikrokapsuly, implantáty a tyčinky sa používajú napríklad kopolyméry kyseliny glykolovej a mliečnej. Farmaceutické preparáty obvykle obsahujú približne 0,5 až 90 % hmotn. zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv. Množstvo aktívnej zložky všeobecného vzorca I a/lebo jej fyziologicky znášanlivé soli a/lebo jej preliečiva vo farmaceutických preparátoch je obyčajne 0,2 až 500 mg, výhodne 1 až 200.

Farmaceutické prostriedky okrem účinnej obsahujú aj prísady, napríklad plnidlá, látky a nosiče látky uľahčujúce vstrebávnie, spojivá, mazadlá, zmáčadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, príchute, arómy, zahusťovadlá, riedidlá, pufre, ďalšie rozpúšťadlá alebo solubilizéry alebo činidlá na dosiahnutie depotného účinku, soli na úpravu osmotického tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať dve alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv. Ďalej popri aspoň jednej zlúčenine všeobecného vzorca I a/lebo jej fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečiv, môžu tiež obsahovať jedno alebo viacero terapeuticky alebo profylaktický aktívnych zložiek.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonistami vitronektí nových receptorov a inhibítormi bunečnej adhézie. Majú napríklad schopnosť inhibovať väzbu osteoklastov k povrchu kostí a tým inhibovať resorpciu kostí osteoklastami.

Pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť demonštrované napríklad skúškou, pri ktorej sa stanoví inhibícia väzby izolovaného vitronektínového receptoru alebo buniek, ktoré obsahujú vitronektínový receptor. Podrobnosti takej skúšky sú uvedené d'alej. Ako antagonisty vitronektínových receptorov, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich preliečivá sú všeobecne vhodné na terapiu a profylaxiu chorôb, ktoré sú založené na interakcii medzi vitronektínovými receptormi a ich ligandami v interakčných procesoch bunka- bunka, alebo bunka-matrica, alebo ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou interakcie tohto typu alebo kde sa požaduje ich ochrana, zmiernenie alebo liečba inhibície interakcie tohto typu. Ako sa uviedlo vyššie, také interakcie hrajú napríklad úlohu pri resorpcii kostí,angiogenéze alebo proliferácii buniek hladkého cievneho svalstva. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich preliečivá sú preto vhodné na zmiernenie alebo liečenie chorôb, ktoré sú aspoň čiastočne podmienené nežiadúcou resorpciou kostí, angiogenézou alebo proliferáciou buniek hladkého svalstva.

Kostné choroby, proti ktorým sú určené zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu zahŕňajú hlavne osteoporózu, hyperkalcémiu, osteopéniu, vyvolanú napríklad metastázami, ochorenie zubov, hyperparatyroidizmus, periartikulárnu eróziu pri reumatickej artritíde a Pagetovu chorobu. Ďalej možno zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť na zmiernenie alebo liečenie kostných chorôb spôsobených glukokortikoidmi, steroidmi a kortikosteroidmi hormónov. Všetky tieto choroby tkaniva spôsobeným porušením alebo nedostatkom pohlavných sa prejavujú stratou kostného rovnováhy medzi výstavbou a odbúravaním kostí a ktoré môžu byť priaznivo ovplyvnené inhibíciou resorpcie kostí osteoklastami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/lebo, ich preliečivá môžu byť výhodne použité ako inhibítory resorpcie kostí, napríklad pri terapii alebo profylaxii osteoporózy, v kombinácii s konvenčnou liečbou osteoporózy, napríklad v kombinácii s bifosfonátmi, estrogénmi, estrogén/ progestróny, agonisty/antagonisty estrogénu, kalctonínom, analógmi vitamínu D, paratyroidným hormónom, rastovým hormónom alebo fluoridom sodným. Podanie zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečív a ostatných zložiek účinných pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy a chorôb uvedených vyššie, môže byť súčasné alebo postupné, v akomkoľvek poradí a spolu alebo osobitne. Na použitie v takejto kombinačnej liečbe alebo profylaxii môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/lebo ich preliečivá a jedna alebo viacero ostatných aktívnych zložiek podobné tým, ktoré sú uvedené vyššie v jednoduchom farmaceutickom preparáte, napríklad ako tablety alebo granuly alebo môže byť vo forme dvoch alebo viacerých oddelených farmaceutických preparátov, ktoré sa môžu nachádzať v jednom balení alebo v dvoch alebo viacerých oddelených baleniach. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/lebo ich preliečív v takej kombinačnej terapii alebo profylaxii a ich použitie pri príprave liečiv pre takú kombinačnú terapiu alebo profylaxiu je tiež predmetom predkladaného vynálezu. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré zahŕňajú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivých soli a/lebo ich preliečív spoločne aspoň s jednou aktívnou zložkou účinnou pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy alebo pri inhibícii resorpcie kostí podobné tým, ako sú uvedené vyššie, s obvyklým farmaceutický nezávadným nosičom. Vyššie uvedená diskusia o farmaceutických preparátoch sa u takých kombinovaných preparátov aplikuje.

Nehladiac na použitie zlúčenín podlá vynálezu ako inhibítory resorpcie kostí osteoklastami, zlúčeniny podlá vynálezu a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich preliečivá, môžu byt. použité ako inhibítory rastu nádorov a nádorových metastáz, ako protizápalové činidlá, činidlá na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, ako je aterioskle róza alebo restenóza alebo na terapiu alebo liečbu nefropatie alebo retinopatie, ako je napríklad diabetická retinopatia. Ako inhibítory rastu nádorov alebo nádorových metastáz sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/lebo ich preliečivá sa výhodne používajú v kombinácii s konvenčnou rakovinovou terapiou. Príklady konvenčnej rakovinovej terapie sú uvedené v Bertino ( vydavatel), Encyklopédia of Cancer, Academic Press, 1997, uvádzanej tu ako odkaz. Všetky vyššie uvedené údaje týkajúce sa použitia zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s konvenčnou osteoporózovou terapiou, podobne ako možné spôsoby podania a farmaceutické kombinačné preparáty sa aplikujú na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s konvenčnou rakovinovou terapiou.

Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú, dávkovanie sa líši v širokom rozmedzí, pričom sa v jednotlivých prípadoch líši podlá individuálneho stavu. Je závislé napríklad od použitej zlúčeniny alebo od povahy a vážnosti choroby, ktorá sa má liečiť a či sa má liečiť akútny alebo chronický stav alebo či sa robí profylaxia. Pri orálnom podaní je obvyklá denná dávka 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg, výhodnejšie 0,1 až 5 mg/kg, aby sa. dosiahli účinné výsledky u dospelého pacienta s hmotnosťou okolo 75 kg ( v každom prípade v mg na kg telesnej hmotnosti). V prípade intravenózneho podania je denná dávka približne 0,001 až 100 mg/kg, výhodne 0,05 až 10 mg/kg ( v každom prípaden na kg telesnej hmotnosti). Denná dávka môže byť rozdelená, hlavne v prípade realtívne velkého množstva do niekolkých, napríklad

2, 3 alebo 4 podaní, situácie znížená alebo prípadne môže byť podlá konkrétnej znýšená.

Nehladiac na použitie farmaceutický aktívnych zložiek, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť tiež ako vehikulá alebo ako nosiče aktívnych zložiek na špecifický prenos aktívnej zložky namiesto pôsobenia ( ciel liečiva, viď napríklad Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of experimental Pharmacology, diel 100, vyd. Ed.Born, G.V.R. a kol., Spring Verlag, uvádzaný tu ako odkaz). Aktívne zložky, ktoré sa majú prenášať, sú hlavne tie, ktoré sa majú použiť na liečenie vyššie uvedených chorôb.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli možno okrem liečenia použiť na diagnostické účely, npríklad pri in vitro diagnózach a ako pomocné látky v biochemickom výskume, kde blokujú vitronektínové receptory alebo interakciu bunka-matrica. Ďalej môžu slúžiť ako medziprodukty syntézy na prípravu iných zlúčenín, hlavne iných farmaceutický aktívnych zložiek, ktoré možno získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad modifikáciou alebo zavedením radikálov alebo funkčných skupín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Skratky

AcOH

DCM

DMF

EE

MeOH

TFA

THF kyselina octová dichlórmetán

N,N-dimetylformamid etylacetát metanol kyselina trifluóroctová tetrahydrofurán

Príklad 1

Kyselina (2S)-2-(naftalén-l-sulfonylamíno)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidín-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl) propiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-benzyloxykarbonylamíno-3-(6-chlórpurin-9-yl-propiónovej

K suspenzii 7,73 g (50 mmol) 6-chlórpurínu v 350 ml absolútneho THF sa pridá 14,43 g (55 mmol) trifenylfosfínu pri - 10 až 0 °C, následne 9,57 g (55 mmol) dietylazodikarboxylátu a 14,8 g (50 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-serínu terc-butylesteru v 100 ml absolútneho THF a zmes sa 48 hodín mieša pri 0 °C. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v zmesi EE/heptán (2 : 1), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa čisti bleskovou chro49 matografiou na silikagéli ( zmes EE/n-heptán ( 1 : 1) a

DCM/EE ( S5 : 15)). Výťažok: 6,6 g.

¹H-NMR (200 MHZ, Dg-DMSO): J= 1,30 (s, 9H, C(CH₃)₃) 4,48 4,73 (m, 3H, CH₂-CH-N), 4,98 (s, 2H, CH₂-aryl), 7,19 - 7,40 (m, 5H, aryl-H) 7,87 (d, 1H, NH) 8,61 + 8,77( s + s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).

MS (FAB) : m/e = 432,1 (100 %, (M + H⁺), 376,0 ( 60 %).

b) Kyselina 1-(9-((2S)-2-benzyloxykarbonylamíno-2-tercbutoxykarbonyletyl)purin-6-yl)piperidin-4-karboxylová

K 5,92 g( 45,8 mmol) kyseliny piperidin--4-karboxylovej v 200 ml DMF sa pridá 18,65 g ( 92 mmol) N,O-bistrimetylsilylacetamidu. Zmes sa prevedie na teplotu miestnosti a mieša sa 2,5 hodiny. Potom sa pridá 6,6 g (15,3 mmol) zlúčeniny z kroku a) v 50 ml DMF a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v EE a extrahuje sa vodným roztokom KHSO₄/K₂SO₄ a nasýtenou solankou. Roztok sa suší nad MgSO₄, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli ( zmes EE/n-heptán (1 : 1) a zmes DCM/MeOH/AcOH ( 100:3:0,5)). Výťažok: 4,7 g. MS (ES⁺) : m/e = 525,4 ( 100 % , (M + H)⁺).

c) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-benzyloxykarbonylamíno-3(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónovej

K 4,65 g ( 8,87 mmol) zlúčeniny z kroku b) a 1,45 g ( 10,65 mmol) hydrochloridu 2-amíno-l,4,5,6-tetrahydropyrimidínu v 120 ml absolútnej DMF sa pridá 3,2 g ( 9,76 mmol) 0-((kyano (etoxykarbonyl) mety lén) amíno-1,1,3,3-tetrametylur.óniumtetrafluórborátu (TOTU) a 4,59 g (6,04 mmol) N,N-diizopropyletylamínu a zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 2,66 ml l’adovej kyseliny octovej a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v EE a extrahuje sa vodným roztokom NaHCO^ a solankou, roztok sa susí nad MgSO₄, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli ( zmes DCM/MeOH/AcOH/H₂O ( 93 :7 :.0,7: 0,7)). Výťažok : 2,4 g. MS (ES⁺) : m/e = 606,5 ( 100 %,(M+H)⁺) 303,8 ( 50 %) 275,8 ( 100 %).

d) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-amíno-3-(6-(4-(1, 4, 5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propiónovej g zlúčeniny z kroku c) sa rozpustí v 30 ml ladovej kyseliny octovej a hydrogénuje sa nad 0,5 g zmesi paládium/aktívne uhlie (10 %). Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli ( zmes DCM/MeOH/AcOH/H₂O (92 :8 :1,5 :1,5)). Výťažok : 0,76 g.

MS (ES⁺) : m/e = 472,3 ( 10 %,(M+H), 208,6 ( 100 %).

e) Terc-butylster kyseliny ( 2S)-2-(naftalén-l-sulfonylamíno)-3-(6-(4-(1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónovej

K 0,25 g ( 0,47 mmol) zlúčeniny z kroku d) v 4 ml absolútnej DMF sa pri 0 °C pridá 160 mg ( 0,7 mmol) naftalen-l-sulfonylchloridu a 152 mg (1,18 mmol) N,N-diizopropyletylamínu a zmes sa mieša pri 0 °C 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v EE a roztok sa extrahuje vodným roztokom NaHCO₃ a solanky, suší sa nad MgSO₄, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli ( zmes DCM/MeOH/AcOH/H₂O (93 : 7 :0,7 :0,7). Výťažok : 183 mg. MS (ES⁺) : m/e = 662,4 ( 15 %, ( M+H)⁺), 331,9 ( 30 %). 303,8 ( 100 %).

f) Kyselina ( 2S)-2-(naftalén-l-sulfonylamíno)-3-(6-(4(1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl) purin-9-yl)propiónová

173 mg zlúčeniny z kroku e) sa rozpustí v 40 ml ochladeného 95% TFA a mieša sa 30 minút pri 0 ⁰ C a potom 40 minút pri teplote miestnosti. TFA sa odstráni vo vákuu a produkt sa trikrát odparuje toluénom a trikrát etanolom. Výtažok : 190 mg ( soľ TFA).

MS (ES⁺) : m/e = 606,3 ( 15 %, (M+H)⁺), 323,3 ( 20 %), 303,8 (100 %).

Príklad 2

Kyselina ( 2S )-2- (naftalén-2-sulfonylamíno)-3-· (6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(naftalén-2-sulfonylamíno)-3-(6-(4-(1,4,5,6—tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu le) za použitia zlúčeniny z príkladu 1, kroku d) a naftalén-2-sulfonylchloridu. Výtažok : 71,3 %.

MS (ES⁺) : m/e = 662,4 ( 50 %, (M + H)⁺), 331,9 ( 90 %),

303,8 ( 100 %).

b) Kyselina (2S)-2-(naftalén-2-sulfonylamíno)-3-(6-(4 (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl) purin-9-yl)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu lf za použitia 80 mg zlúčeniny kroku a). Výťažok : 65,3 mg (sol TFA).

MS (ES⁺): m/e = 606,3 ( 10 %, (M+H)⁺), 324,3 ( 15 %), 303,8 ( 100 %).

Príklad 3

Kyselina (2S)-2-(4-terc-butylbenzénsulfonylamíno)-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(4-terc-butylbenzénsulf onylamíno )-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-karbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 e) za použitia zlúčeniny z príkladu 1, kroku d) a 4-terc-butylbenzén-sulfonylchloridu. Výťažok : 62 %.

MS (ES⁺) : m/e = 668,5 (30 %, (M+H)⁺), 334,8 ( 100 % ), 306,8 ( 80 %) .

b) Kyselina ( 2S)-2-(4-terc-butylbenzénsulfonylamíno)-3-(4(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin1-yl)purin-9-yl)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 f) za použitia mg zlúčeniny z kroku a). Výťažok 48 mg ( soľ TFA).

MS (ES⁺), m/e = 612,4 ( 15 %, (M+H)⁺), 327,4 ( 10 %), 306,8 ( 100 %) .

Príklad 4

Kyselina (2S)-2-(propan-l-sulfonylamíno)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propiónová

a) Terc-butylester kyseliny ( 2S)-2-(n-propan--l-sulfonylamíno) -3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) piperidin-l-y1)purin-9-yl)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu le) za použitia zlúčeniny z príkladu 1, kroku d) a propán-l-sulfonylchloridu.

Výťažok : 10 %.

MS (FAB) : m/e = 578,4 (100 %, (M+H)⁺), 522,4 ( 40 %).

b) Kyselina (2S)-2-(n-propan-l-sulfonylamíno)-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-lyl)purin-9-yl)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky ako v príklade 1 f) za použitia 7 mg zlúčeniny z kroku a). Výťažok ; 6,3 mg (sol

TFA) .

MS (ES⁺) : m/e = 522,4 ( 15 %, (M+H)⁺), 342,8 ( 15 %), 261,7 ( 100 %) .

Príklad 5

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(4-trifluórmetyl-benzénsulfonylamíno)propiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-

2-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamíno)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 e) za použitia zlúčeniny príkladu 1, kroku d) a 4-trifluórmetylbenzén sulfonylchloridu. Výťažok : 67 %.

MS (ES⁺) : m/e = 680,5 ( 10 %, (M+H)⁺), 340,9 ( 100 %).

b) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(4-trifluórmetylbenzénsulf onylamíno )propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 f) za použitia 60 mg zlúčeniny kroku a). Výťažok : 53 mg (TFA soľ).

MS (ES⁺) : m/e = 624,4 ( 10 %), (M+H)⁺), 333,3 ( 15 %), 321,8 ( 100 %).

Príklad 6

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-karbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(3-trifluórmetylbenzénsulfonylamíno)propiónová

COOH

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)2-(3-trifluórmetylbenzénsulfonylamíno)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 e) za použitia zlúčeniny z príladu 1, krok d) a 3-trifluómetylbenzénsul fonylchloridu. Výťažok : 61 %.

MS (ES⁺) : m/e = 680,5 ( 10 %, (M+H)⁺), 340,9 ( 100 %).

b) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(3-trifluórmetylbenzénsulf onylamíno )propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 f) za použitia 55 mg zlúčeniny z kroku a). Výťažok : 40 mg (sol TFA).

MS (ES⁺) : m/e = 624,4 ( 10 %, (M+H)⁺), 333,3 (15 %), 321,8 .(100 %).

Príklad 7

Kyselina (2S)-2-fenylmetylsulfonylamíno-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-fenylmetylsulfonylamíno-3-(6-(4-(1,4,5,6)tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 e) za použitia zlúčeniny príkladu 1, krok d) a fenylmetánsulfonylchloridu. Výťažok : 26 %.

MS (ES⁺) : m/e = 626,5 ( 10 %, (M+H)⁺), 313,9 ( 45 %, 285,8 (

100 %) .

b) Kyselina (2S)-2-fenylmetánsulfonylamíno-3-(6-(4-(1,4,

5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl) purin-9-yl)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 f) s použitím 55 mg zlúčeniny z kroku a). Výťažok : 40 mg (TFA sol).

MS (ES⁺) : m/e = 570,3 ( 100 %, (M+H)⁺).

Príklad 8

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-trifluórmetánsulfonylamínopropiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrymidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin~9-yl)-2-trifluórmetánsulfonylamínopropiónovej

K 53,2 mg absolútnej ( 0,1 mmol)

DCM sa pri zlúčeniny príkladu 1 d) v 1 ml °C pridá 56,5 mg (0,2 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v 0,5 ml absolútnej

DCM a následne 38,8 mg ( 0,3 mmol) N,N-diizopro pyletylamínu v 0,5 ml absolútnej DCM. Zmes sa hodinu mieša pri - 70 °C, potom sa pomaly zahrieva na 0 °C a mieša sa 2 hodiny pri 0 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v EE a roztok sa extrahuje vodným roztokom NaHCO₃ a solarikou, suší sa nad MgSO₄, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli ( zmes DCM/MeOH/AcOH/H₂O ( 94 : 6 :0,6 :0,6)). Výťažok : 29,2 mg.

MS (ES⁺) : m/e = 604,5 ( 20 %, (M+H)⁺), 323,4 ( 10 %), 302,8 ( 100 %), 274,8 ( 45 %) .

b) Kyselina ( 2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-trifluórmetánsulfonylamínopropiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 f) s použitím 29 mg zlúčeniny kroku a). Výťažok : 26 mg (TFA sol).

MS (ES⁺) : m/e = 548,1 ( 100 %, (M+H)⁺).

Príklad 9

Kyselina (2S) — 3 — (6—(4 — (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluóretánsulfonylamíno)propiónová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)2-(2,2,2-trifluóretánsulfonylamíno)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 e) s použitím zlúčeniny z príkladu 1, krok d) a 2,2,2-trifluóretánsulfonylchloridu. Výťažok : 75 %.

MS (ES⁺) : m/e = 618,2 ( 40 %, M+H)⁺), 330,2 ( 15 %), 309,7 (100 %), 281,6 ( 40 %) .

b ) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluóretánsulfonylamíno)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1 f) s použitím 72 mg zlúčeniny kroku a). Výťažok : 68 mg (TFA sol).

MS (ES⁺) : m/e = 562,1 ( 8 %, M+H)⁺), 302,1 ( 10 %, 281,6 (100 %) .

Príklad 10

Kyselina (2S)-2-(2-metylpropán-l-sulfonylamíno)-3-(6-(4-(1,

4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónová

a) Kyselina l-(9-((2S)-2-amíno-2-terc-butoxykarbonyletyl) purin-6-yl)piperidín-4-karboxylová

1,7 g zlúčeniny príkladu 1 b) v 200 ml AcOH sa 40 minút hydrogénuje nad zmesou paládium/aktívne uhlie (10 %) pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťalo sa odstráni vo vákuu a produkt sa lyofilizuje. Výťažok : 1,28 g.

b) Kyselina 1-(9-((2S)-2-terc-butoxykarbonyl-2-(2-metylpropán-l-sulfonylamíno)etyl)purin-6-yl)piperidin-4-karboxy lová

K 160 ml ( 0,41 mmol) zlúčeniny kroku a) v 2 ml DMF sa pridajú 3 ekvivalenty N,O-bistrimetylsilylacetamidu a zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom 30 minút pri teplote miestnoti. Pridá sa 64 mg ( 0,41 mmol) 2-metylpropán-l-sulfonylchloridu pri 0 θθ a zmes sa pomaly privedie k teplote miestnosti a mieša sa 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli ( zmes DCM/MeOH/AcOH/I^O ( 95:5:0,5:0,5)). Výťažok : 80 mg ( 38 %) .

MS (ES⁺) : m/e = 511,3 ( 100 %, (M+H)⁺), 467,3 ( 10 %).

c) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(2-metylpropán-l-sul fonylamíno)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónovej mg (0,157 mmol) zlúčeniny kroku b) sa rozpustí v 2 ml acetonitrilu a pôsobí sa na ne 35 mg N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a 29 mg pentafluórfenolu. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vloží do 2 ml DMF a pridá sa 31 mg 2-amíno-

1,4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli ( zmes DCM/MeOH/AcOH/H₂O ( 95:5:0,5:0,5). Výťažok 45 mg ( 49 %).

MS (ES⁺): m/e =592,5 (15 %, (M+H)⁺), 268,8 ( 100 %).

d) Kyselina (2S)-2-(2-metylpropán-l-sulfonylamíno)-3- (6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)purin-9-yl)propiónová mg (0,076 mmol) zlúčeniny kroku c) sa rozpustí v zmesi TFA/H₂O ( 95:5) a mieša sa 30 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa lyofilizuje. Výťažok : 100 % (TFA soľ).

MS (ES⁺): m/e = 536,3 ( 15 %, (M+H)⁺) 268,7 (100 %).

Príklad 11

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(toluén-4-sulfonylamíno)propiónová

a) Kyselina 1-(9-((2S)-2-terc-butoxykarbonyl-2-(toluénmi -sulf ony lamí no ) etyl )purin-6-yl )piperidin-4-karboxylová

Syntéza sa uskutoční analogicky ako v príklade 10 b) za použitia zlúčeniny z príkladu 10 a) a toluén-4-sulfonylchloridu.

Výťažok :37 %.

MS (ES⁺): m/e = 545,2 ( 100 %, (M+H) ⁺ ), 489,,1 ( 25 %), 443,1 (15 %.

b) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(toluén-4-sulfonylamíno)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 1.0 c) za použitia zlúčeniny z kroku a). Výťažok : 85 % .

MS (FAB : m/e = 626,3 ( 100 %, (M+H)⁺), 570,2 ( 40 %).

c) Kyselina (2S)-3-(6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(toluén-4-sulfonyl amino)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 10 d) za použitia zlúčeniny z kroku b). Výťažok: 100 % (TFA sol).

MS (FAB) : m/e = 570,3 (20 %. (M+H)⁺), 285,7 ( 100 %).

Príklad 12

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,4,5,6-trimetylbenzén62 sulfonylamíno)propiónová

a) Kyselina l-(9-((2S)-2-terc-butoxykarbonyl-2-(2,4,6trimetylbenézsulfonylamíno)etyl)purin-6-yl)piperidin4-karboxylová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 10 b) s použitím zlúčeniny z príkladu 10 a) a 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu. Výťažok : 60 %.

MS (FAB): m/e = 573,4 ( 100 %, (M+H)⁺).

b) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoy1)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,4, 6-trimetylbenzénsulfonylamíno)propiónovej

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 10 c) za použitia zlúčeniny z kroku a), výťažok : 84 %.

MS (FAB): m/e = 654,5 ( 30 %, (M+H)⁺), 327,8 ( 50 %), 299,8 (100 %).

c) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamíno)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky k príkladu 10 d) za použitia zlúčeniny kroku b), výťažok : 100 % (soľ TFA).

MS (FAB): m/e = 598,4 ( 15 %, (M+H)⁺), 299,8 ( 100 %).

Farmakologické testovanie

1) Skúška na väzbu kistrunu

Ako testovacia metóda napr. na stanovenie antagonistického pôsobenia zlúčenín v súlade s predkladaným vynálezom na vitronektínové receptory β₃ sa môže použiť nasledujúce stanovenie inhibície väzby kistrínu na ľudské vitronektínové receptory (VnR) (p^^-ELISA-test, skratka pre túto metódu vo výsledkovej tabuľke je K/VnR).

Izolácia kistrínu

Kistrín sa izoluje podľa práce Dennis, Proc.Natl.Acad.Sci.

USA 1989, 87, 2471-2475 a Proteins: Structure, Function and

Genetics 1993, 15, 312-321.

Izolácia ľudského vitronektínového receptoru (o6_v0₃)

Éudský vitronektínový receptor bol izolovaný z ľudskej placenty podľa práce Pytela, Methods Enzymol. 1987, 144, 475. Ľudský vitronektínový receptor _{v 3} možno izolovať aj z niektorých buniek ( napr. z ľadvinových buniek 293 ľudského embrya), ktoré sa menia pomocou DNA sekvencie na časti _v a ₃ vitronektínového receptoru. Tieto časti sa extrahujú oktylglykozidom a chromatografujú sa cez konkanavalín A, heparín-se-farózu a S-300.

Monoklonálne protilátky

Myšacie monoklonálne protilátky špecifické pre jednotky A₃ vitronektínových receptorov boli získané analogickým spôsobom podľa práce Newman, Blood, 1985, 227-232. Králičí Fab 2 anti-myšací Fc konjugát koreňovej peroxidázy ( anti-myšací Fc HRP) bol získaný od Pel Freeze ( katalógové č„ 715 305-1).

Schopnosť látky inhibovať väzbu kistrínu na vitronektínové receptory možno stanoviť ELISA-testom. Najskôr sa na mikrotitračnú dosku Nunc s 96 jamkami nanesie roztok kistrínu (0,002 mg/ml) podľa práce Dennis, Priteins:Structure,

ELISA-test

Function and Genetics 1993, 15, 312. Doska bola potom dvakrát premytá roztokom PBS/0,05 % Tween 20 a inkubovaná min) albumínom hovädzieho séra (BSA, lepšia) v pufri tris-HCl ( 50 mM), mM), CaCl₂ (1 mM), MnCl₂ (1 mM),

0,05 % trieda RIA alebo

NaCl ( 100 mM), MgCl₂ ( 1 pH 7. Potm sa pripravia roztoky známeho inhibítora a roztoky testovaných látok o koncentrácii 2 x 10^-12 až 2 x 10“⁶ mol/1 v testovacom pufri (BSA (0,5 %, trieda RIA alebo lepšia) v tris-HCl ( 50 mM), NaCl ( 100 mM), MgCl₂ (1 mM), CaCl₂ ( 1 mM), MnCl₂ ( 1 mM) , pH 7. Dosky sa vyprázdnia a potom sa do každej jamky pridá 0,0025 ml roztoku definovanej koncentrácie ( 2 x 10^-12 až 2 x 10'⁶) buď známeho inhibítora alebo testovanej zlúčeniny. Potom sa do každej jamky odpipetuje 0,025 ml roztoku vitronektínových receptorov v testovacom pufre (0,03 mg/ml) a doska sa 60 - 180 min inkubuje na trepačke pri teplote miestnosti. Medzitým sa pripraví roztok ( 6 ml/doska) pre /?₃jednotku vitronektínových receptorov špecifickej myšacej monoklonálnej protilátky špecifickej pre časť β^ vitronektínového receptora v skúšobnom pufri (0,0015 mg/ml). Pridá sa druhá králičia protilátka ( 0,001 ml zásobného roztoku/6ml roztoku myšacej monoklonálnej anti- A₃-protilátky), čo je konjugát antimyšacej Fc-HRP-protilátky. Táto zmes myšacej anti- ₃-protilátky a konjugátu králičej anti-myšacej-Fc-HRPprotilátky sa nechá inkubovať ( počas inkubácie receptor-inhibítor). Dosky sa 4x premyjú roztokom PBS a 0,05 % Tween-20, odpipetuje sa na ňu 0,05 ml/jamka zmesi protilátok a nechá sa inkubovať 60-180 min. Doska sa potom 4x premyje roztokom PBS a 0,05% Tween-20 a potom sa vyvolá pridaním 0,05 ml/jamka roztoku PBS, 0,67 mg/ml o-fenyléndiamínu a 0,012 % ^H2^O2* Alternatívne možno pridať o-fenyléndiamín v pufri (pH 5), ktorý obsahuje Na₃PO₄ ( 50 mM) a kyselinu citrónovú. Vyvíjanie sfarbenia s preruší IN H₂

S0₄ (0,05 ml/jamka), a potom sa meria absorpcia každej jamky pri 492-405 nm. Získané údaje sa vyhodnotia štandardnými metódami.

2) Skúška vitronektín/bunka 293

Čistenie ľudského vitronektínu

Ľudský vitronektín bol izolovaný z ludskej plazmy a čistený afinitnou chromatografiou podlá práce Yatoho a kol., Celí Structure and Function, 1988, 23, 281.

Bunečný test

Bunky 293 z ladvín ľudského embrya, kontrasformované DNA sekvenciami na pod jednotky c/_v a vitronektínového receptora _v 3 sa rozdelia pomocou FACS metódy podľa stupňa expresie ( 500 000 _{v 3} receptorov/bunka).Vybraté bunky sa kultivujú a pomocou FACS rozdelenia sa získajú stabilné bunky ( >15 D) s expresiou >1 000 000 eZyžg kópií na bunku.

Na dosku tkanivovej kultúry Linbro 96 s plochým dnom sa nanesie cez noc pri 4 °C ľudský vitronektín ( 0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamka) v roztoku NaCl pufrovanom fosforečnanom (PBS) a potom sa zabezpečí 0,5 % BSA. Potom sa pripravia roztoky testovaných substancií v koncentráciách 10^-10 mol/1 až 2x 10³ mol/1 v glukóze obsahujúcej DMEM médium, a 0,05 ml tohto roztoku sa pridá do každej jamky. Potom sa bunky s vysokým stupňom expresie ( napríklad 15 D) suspendujú v DMEM médiu, obsahujúceho glukózu a koncentrácia suspenzie sa upraví na 25 000 buniek/0,05 ml média. 0,05 ml tejto bunečnej suspenzie sa pridá do každej jamky a doska sa 90 min. inkubuje pri 37 °C.

Potom sa doska trikrát premyje teplým PBS, aby sa odstránili nenaviazané bunky. Naviazané bunky sa .lýzujú citrátovým pufrom ( 25 mM, pH 5,0), ktorý obsahuje 0,25 % Triton X-100. Potom sa pridá hexozamidázový substrát p-nitrofenyl-Nacetyl-^-D-gluózaminidu a doska sa 90 min. inkubuje pri 37 °C. Reakcia sa zastaví glycínovým pufrom ( 50 mM/EDTA (5 mM) (pH 10,4) a meria sa absorpcia každej jamky pri 405-650 nm. Dáta sa analyzujú štandardnými postupmi.

3) Pit test

Inhibíciu resorpcie kostí zlúčeninami podlá vynálezu možno stanoviť napríklad testom osteoklastovej resoprcie (Pit test), napríklad analogicky podlá WO-A-95/32710, uvádzanej tu ako odkaz.

Získali sa nasledujúce výsledky testov ( inhibičná koncentrácia IC_5Q).

Zlúčenina

K/VnR

Buneč.test Vn/293

Pit test

IC_5Q(nM) IC₅₀ (nM)

IC₅₀ (nM)

Príklad	1	1,9	30
Príklad	2	2,5	9
Príklad	3	4,5	67
Príklad	4	25	1400
Príklad	5	3,2	28
Príklad	6	3,4	42
Príklad	7	23	500
Príklad	8	85
Príklad	9	38	2500
Príklad	10	4,2	1120
Príklad	11	6,5	87
Príklad	12	5	38

0,8

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde

   B je (Ο_χ-Ο₁₈ )-alkyl, (C₃~C₁₄)-cykloaklyl, (C'₃-C₁₄ )-cykloalkyl- (C₁-C₈)alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-Cg)alkyl-, (C₅~C_X4)-heteroaryl, (C₅-C₁₄)-heteroaryl-(C^-Cg)alkyl-, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C_x-Cg)-alkoxy, (0_χ-0₆)-alkoxy-(0_χCg)-alkyl-, (Cj-Cg)-alkoxykarbonyl-, (Cj-Cg)-alkylkarbo nyl-, (C₅-C₁₄)-arylkarbonyl-, (C_x-Cg)-alkylaminokarbonyl-, (C^-Cg)-alkoxy-(C^-Cg)-alkoxy-, (C₅~C₁₄)-aryl-(C₁-C_g)-al kylkarbonyl, (C^-Cg)-alkánoylamíno-, (Cj-Cg)-alkylsulfo nylamíno-, (C₅~C₁₄)-arylsulfonylamíno-, (C₁-Cg)-alkylamíno-, di( (C_x-Cg)-alkyl)amino-, (C-^-Cg)-alkylsulfonyl-, amínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(0_χ-0₈)-alkyl sulfonyl-, (C₅~C₁₄)-aryl alebo (C₅~C₁₄)-heteroaryl, kde všetky zvyšky B sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo B znamená aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý je kondenzovaný k 6-člennému kruhu obsahujúcemu skupiny G a Z,

   D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C(O)-N(R⁶)-, -NR⁶

   - C(S)-N(R⁶)-, -C(S)-N(R⁶)- alebo -C(R⁶)=N-N(R⁶)-, kde dvojmocné zvyšky predstavujúce D sú viazané ku skupine E cez νοϊηύ väzbu na ich pravej strane,

   E je zvyškok vybratý zo súboru, ktorý tvorí

   5m, -OR⁶, -SR⁶

   G je N, CH alebo C((C₁~C₄)-alkyl,

   X je vodík, -NR⁶R⁶’ , fluór, chlór, hydroxy- (C-^-Cg)-alkyl-NH-, (hydroxy- (C-j^-Cg)-alkyl₂N- , amíno (Ci-Cg )-alkyl-NH-, amino-(C₁-Cg)-alkyl₂N-, hydroxy- (C-j^-Cg)alkyl-Ο-, hydroxy-(C^-Cg)-alkyl-S- alebo -NH-C(O)-R⁶,

   Y má jeden z významov R⁶ alebo je fluór, chlór, bróm, kyáno, -NR⁶R⁶ , -OR⁶, -SR⁶ alebo hydroxy-(C-^-Cg )-alkyl-NH-,

   Z je N alebo CH,

   R¹ je (Cj- C₁₈)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)cykloalkyl-ÍC^-Cg ) -alkyl-, (C₅~C₁₄ )-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl(Ci~C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-heteroaryl alebo (C_Ci-C₁₄)-heteroaryl- (Cj^-Cg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi susbstituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trofluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C₁~Cg )-alkyl, (C-^-Cg )-alkoxy, (C-^-Cg)-alkoxy- (C-^-Cg )-alkyl -, (C^-Cg )-alkoxykarbonyl- , (C-j_-Cg )-alkylkarbonyl-, (Cj- Cg) -alkylamínokarbonyl-, (C-^-Cg) -alkoxy- (C-^-Cg) -alkoxy-, (C₅~C₁₄)-arylkarbonyl-,(C₅-C₁₄)-aryl-(^- Cg)-alkyl karbonyl-, (C-^-Cg) -alkánoylamíno-, (C^-Cg) -alkylsulfonylamíno-, (C5-C14 )-arylsulfonylamíno- , (Cj^-Cg)-alkylamíno-, di-((C^-Cg)alkyl)amino-, (C-^-Cg)-alkylsulfonyl-, (Cj-Cg)-alkylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄ )-arylamínosulfonyl-, (C₅-C-_L4)-aryl-(C-_LCg)-alkylamínosulfonyl-, (C₅~C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅~C₁₄)-a70 ryl-(C₁-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅~ C₁₄)-aryl a (^c5^-ci4)^_ heteroaryl,

   R² je -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -S(O)pR⁵, -P(O)R⁵R⁵' alebo zvyšok 4členného až 8-členného nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý tvorí dusík, kyslík a síra,

   R³ je (C-j^-C-Lg )-alkyl, (C3~C14)-cykloalkyl, (C3-C14 )-cykloalkyl- (C^-Cg )alkyl- , (C5~C14 )-aryl, (C5~C14 J-aryl-ÍCj^-Cg)alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Cq^-Cq)alkyl-, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C^-Cg)-alkoxy, (C-^-Cg)-alkoxy-(C^Cg)-alkyl-, (C-j^-CgJ-alkoxykarbonyl-, (^C1-Cg)-alkylkarbo nyl-, (^c5^-ci4)-arylkarbonyl-, (C^-Cg)-alkylamínokarbonyl-, (C^-Cg)-alkoxy-(C₁-Cg)-alkoxy-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)-al kylkarbonyl-, (C^-Cg)-alkánoylamíno-, (C₁~Cg)-alkylsulfo nylamíno-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonylamíno-, (C-L-Cg)-alkylamino-, di((C^-Cg)-alkyl)amino-, (C₁-Cg)-alkylsulfonyl-, amínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C₁-C₈)-alkyl sulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl alebo (C₅-C₁₄)-heteroaryl, kde všetky zvyšky R³ sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne,

   R⁴ je vodík, (C^- C₁₀)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)cykloalkyl-ÍC-L-Cg)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl alebo (c₅-C₁₄)-aryl(C^-Cg)-alkyl-,

   R⁵a R⁵ sú hydroxy, (Cj-Cg)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-aryl-(C^-Cg)-alkoxy-, (C^-Cg)-alkylkarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-, (^c5“^ci4)“ aryl-(C₁-C₈)-alkylkarbonyloxy-(C₁-Cg)-alkoxy- alebo -NR⁶R⁶, p- P / _t kde zvyšky R° a R sú navzájom nezávislé a môžu byt rovnaké alebo rôzne,

   R⁶ a R⁶ sú vodík, (Εχ-Ο-^)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃71

   C )-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, kde v arylovom zvyšku môžu byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových atómov uhlíka nahradené heteroatómami, vybratými zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík alebo síra, alebo (C₅-C₁₄~aryl(Cj^-Cg)-alkyl-, kde v arylovej časti arylalkylového zvyšku môže byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových atómov uhlíka nahradené heteroatómami, vybratými zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík alebo síra, alebo R⁶ a R⁶ môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka ku ktorému sú viazané 4-členný až 8-členný kruhový systém, ktorý obsahuje popri atóme dusíka, /r É ku ktorému sú R a R viazané, jeden, dva alebo tri heteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený, kde všetky zvyšky R⁶ a R⁶ sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne, r je nula, jedna, dve, tri alebo štyri, s je nula, jedna, dve, tri alebo štyri v je jedna, dve alebo tri, p je jedna alebo dve, vo všetkých ich stereoizomérnych formách éi ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky znášanlivé soli a ich preliečivá, kde namiesto purínovej štuktúry uvedenej vo všeobecnom vzorci I sa môže nachádzať 3-deazapurínová štruktúra, 7-deazapurínová štruktúra alebo 7-deaza-8-azapurínová štruktúra
2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde

   B je (C-^-C-^g)-alkyl alebo hydroxy, kde všetky yvyšky B sú navzájom nezávislé a ktoré môžu byr rovnaké alebo rôzne,

   D je skupina -C(0)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná ku skupine E cez jej tóm dusíka,

   E je zvyšok vytvorený skupinami vybatými zo súboru, ktorý tvorí a R⁶-R⁶N-C(=NR⁶)-, b G je N alebo CH,

   X je vodík,

   Y je vodík,

   Z je N alebo CH,

   R¹ je (C-j^-C-j^g )-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-fC-L-Cg)alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl-(C1-C8)alkyl-, (C5~C14)-heteroaryl alebo (Cg- ^c14)-heteroaryl-(CjCg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byt substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C₁-Cg)-alkyl, (C-^ Cg-alkoxy,(^-Cg)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl-, (C_x-Cg)-alkoxykarbonyl-, (C₁-C₆)-alkylkarbonyl-, (C-j^-Cg )-alkylamínokarbonyl-, (^-Cg)-alkoxy- (C-j^Cg)-alkoxy-, (C₅-C₁₄)-arylkarbonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(C-]_-C₈) alkylkarbonyl- , (C^-Cg ) -alkánoylamino- , (C^-Cg ) -alkylsulf onylamíno-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonylamíno-, (C₁-Cg)--alkylamíno-, di-( (C₁-Cg)-alkyl)amino-, (C-|_-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₁-Cg)-alkylamínosulfonyl-,(C₅-C₁₄)-arylamínosulfonyl-,(C₅-C₁₄)-aryl(Ci-CgJ-alkylamínosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄) aryl-(C-j^-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅-C₁₄ )-aryl a (^c5^-ci4) heteroaryl,

   R² je -C(O)R⁵,

   R³ je (C-^-Cg)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl-CC^^-Cg) alkyl-, fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, hydoxy alebo (C^-Cg)-alkoxy kde všetky zvyšky R³ sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké čilebo rôzne,

   R⁴ je vodík alebo (C^-Cg)-alkyl,

   R⁵ je hydroxy alebo (C₁~Cg)-alkoxy,

   R⁶ a R⁶ sú vodík, (C^-Cg)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃~ C₁₄)-cykloalkyl-(Ci-C_s)-alkyl-, (C₅~C₁₄)-aryl, kde v arylovom zvyšku môžu byť jeden, dva alebo tri atómy uhlíka v kruhu nahradené heteroatómami, vybratými zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, kyslíka a síry, alebo (C₅~C₁₄-aryl-(C₁-Cg)-alkyl-, kde v arylovej časti arylalkylového zvyšku môžu byť jeden, dva alebo tri atómoy uhlíka v kruhu nahradené heteroatómami, vybratými zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, zr zľ , _z kyslíka a síry, alebo R a R môžu tvorit spoločne s atomom uhlíka ku ktorému sú viazané 4-členný až 6-členný kruhový systém, ktorý obsahuje vedia atómu dusíka, ku ktorému sú R⁶ a c / ,

   R viazane, jeden, dva alebo tri heteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený, kde všetky zvyšky R® a R® sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne, r je nula, jeden, dve, tri alebo štyri, s je nula, jeden, dve, tri alebo štyri v je jeden, dve alebo tri, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich faroaceuticky znášanlivé soli a ich preliečivá.
3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku a/alebo 2, kde

   B je (C-^-Cg)-alkyl alebo hydroxy, kde všetky zvyšky B sú navzájom nezávislé a ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne,

   D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná ku skupine E cez jej atóm dusíka,

   E je zvyšok vybratý zo súboru, ktorý tvorí a R⁶-R⁶N-C(=NR⁶)-, b G je N alebo CH,

   X je vodík,

   Y je vodík,

   Z je N,

   R¹ je (Ο-γί^θ)-alkyl, (C3~C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl- (C-jl-Cq )alkyl-, (C5-C14 )-aryl, (C5-C14 ) -aryl-(ΟγΟθ)alkyl-, (Cg-C14)-heteroaryl alebo (Cg- C14)-heteroaryl-(Cγ Cg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C-^-Cg)-alkyl, (C-γ Cg-alkoxy-ÍCj^-Cg)-alkyl-, (C-^-Cg )-alkoxykarbonyl-, (Cγθ6 )-alkylkarbonyl-, (Ογ Cg)-alkylamínokarbonyl-, (^-Cg)-alkoxy-(C1-Cg)-alkoxy-, (C5^C14)^-arylkarbonyl-, (Cg-C14 ) -aryl- (C-^-Cg) -alkylkarbonyl-, (Cf-Cg)-alkánoylamíno-, (C₁~Cg)-alkylsulfonylamíno-, (CgC14j-arylsulfonylamíno-, (ύγ Cg)-alkylamino-, άί-((θγθ₆)alkyl) amino-, (C^-Cg )-alkylsulfonyl-, (CγΑ )-alkylamino sulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylaminosulfonyl-, (Cg-C₁₄)-aryl-(C₁C_g)-alkylaminosulfonyl-, (Cg- C₁₄)-arylsulfonyl-,(Cg-C₁₄)-a-

   ryl-(Cγΰ₈)-alkylsulfonyl-, heteroaryl, (Cg- C₁₄)-aryl a (C₅- C₁₄)- R² je -C(O)R⁵, R³ je (C^-Cg)-alkyl, fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, hydoxy alebo (^Cl-C₆)-alkoxy, kde všetky zvyšky R³ sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne,

   R⁴ je vodík alebo (C-^-Cg)-alkyl,

   R⁵ je hydroxy alebo (Cj-Cg)-alkoxy,

   R⁶ a R⁶ sú výhodne vodík, (Cj-Cg)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄ )-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkyl-, alebo (Cg-C₁₄)-aryl(C-j^-Cg)-alkyl-, alebo R⁶ a R⁶ môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané 4-členný až 6-členný kruhový systém, ktorý obsahuje popri atóme dusíka, ku ktorému sú R⁶ a r ’

   R viazané, jeden alebo dva hetereroatomy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra a ktorý môže byť nenasýtený alebo nasýtený, kde všetky zvyšky R⁶ a R⁶ sú navzájom nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne, r je nula, jeden, dve, tri alebo štyri, s je nula, jeden, alebo dve vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá.
4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, kde

   D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná ku skupine E cez jej atóm dusíka,

   E je zvyšok vybratý zo súboru, ktorý tvorí

   R⁴ /

   G je CH,

   X je vodík,

   Y je vodík,

   Z je N,

   R¹ je (C1-C-L8)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkyl-, (C5-C]4 )-aryl, (C5-C14)-aryl-(C1-Cg)alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl alebo (C5- C14)-heteroaryl-(C-^C8)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C^-Cg)-alkyl, (Cj-Cg)-alkoxy, (C-^-CgJ-alkoxy-ÍC-j^-Cg)-alkyl-, (C1-Cg)-alkoxykarbonyl-, (C1-C6)-alkylkarbonyl-, (C^-Cg )-alkylamínokarbonyl-, (C-^-Cg )-alkoxy-(C-^-Cg ) -alkoxy-, (C5-C14)-arylkarbonyl-, (C5-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkylkarbonyl-, (C^-Cg)-alkánoylamíno-, (C^-Cg)-alkylsulfonylamíno-, (C5-C14)-arylsulfonylamíno-, (C^- Cg)-alkylamino-, di-( (C-j^-Cg)-alkyl) amino-, (C1-Cg )-alkylsulfonyl-, (C-L-CgJ-alkylamínosulfonyl-, (^C5-C₁₄)-arylamínosulfonyl-, (C₅~C₁₄)-aryl -(C₁-C₈)-alkylamínosulfonyl-, (C₅~C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄) aryl-(C^-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅- c₁₄)-aryl a (C₅- C₁₄)heteroaryl,

   R² je -C(O)R⁵,

   R⁴ je vodík alebo (^ci~C₄)-alkyl,

   R⁵ je hydroxy alebo (C^-Cg)-alkoxy,

   R⁶ je vodík, alebo (C^-Cg)-alkyl, s je nula, vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá.
5. 5. Zlúčeninami všeobecného vyorca I, podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, kde

   D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde táto dvojmocná skupina je viazaná ku skupine E cez jej atóm dusíka,

   E je zvyšok vybratý zo súboru, ktorý tvorí

   G je CH,

   X je vodík,

   Y je vodík,

   Z je N,

   R¹ je (C-^-C^g)-alkyl, (C3~C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(C1-c8)alkyl-, (C5-C14)-aryl, (c5-c14)-aryl-(c1-c8)alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl alebo (C5- C14)-heteroaryl-(ΰχCg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byt substituované raz, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentami vybratými zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl, (C1-C6)-alky¹, (C^Cg)-alkoxy a (C5-C₁₄ )-aryl,

   R² je -C(O)R⁵, r5 je hydroxy alebo (C^-Cg)-alkoxy, s je nula, vo všetkých ich stereoizomérnych formách, ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich farmaceutický znášanlivé soli a ich preliečivá.
6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že zahŕ ňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca Vla alebo všeobecného vzorca VIb kde L¹ je odštiepujúca sa skupina, R¹⁵ je skupina R¹-SO₂alebo chrániaca skupina amínovej skupiny a B, D, E, G, X, Ra s majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5, ale kde funkčné skupiny môžu byť tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo v chránenej forme.
7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich preliečivá a farmaceutický prijateľný nosič.
8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich preliečivá, na použitie ako liečivá.
9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich preliečivá, na použitie ako antagonit vitroektinového receptora.
10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich preliečivá, na použitie ako inhibítor rezorpcie kostí, na terapiu alebo profylaxiu osteoporózy, ako inhibítor nádorového rastu alebo nádorových metastáz, ako protizápalové činidlo alebo na terapiu a profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, restenózy, artériosklerózy, nefropatie, retinopatie, psoriázy alebo reumatickej artritídy.