CZ20014553A3

CZ20014553A3 - Substituované deriváty purinu jako inhibitory buněčné adheze

Info

Publication number: CZ20014553A3
Application number: CZ20014553A
Authority: CZ
Inventors: Anuschirwan Peyman; Jochen Knolle; Thomas R. Gadek; Jean-Francois Gourvest; Jean-Marie Ruxer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh; Genentech Inc.
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: NO20016403D0; EP1065208A1; KR20020015997A; EP1196416A1; EA005372B1; HUP0300183A3; EA200200121A1; US6747016B1; TR200103858T2; IL147245A0; EE200100713A; DE60009296D1; MY122631A; TWI229080B; BR0012050A; AR034242A1; HUP0300183A2; NZ516095A; CA2376673A1; JP2003503497A

Description

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I (B).

kde B, D, E, G, X, Y, Z, R¹, R² a s mají významy uvedené dále, jejich fyziologicky snášenlivých solí a jejich proléčiv. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmakologicky aktivními sloučeninami. Jsou antagonisty vitronektinových receptorů a inhibitory buněčné adheze a jsou vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, které jsou založeny na interakci mezi vitronektinovými receptory a jejich ligandami v interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo kterým může být zabráněno nebo které mohou být zmírněny nebo léčeny ovlivněním takových interakcí. Například se mohou používat pro inhibici resorpce kostí osteoklasty a tak jsou vhodné pro léčbu a prevenci osteoporózy nebo pro inhibici nežádoucí angiogenéze nebo proliferace buněk hladkého cévního svalstva. Vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití, zejména ve farmaceuticky aktivních složkách ve farmaceutických prostředcích a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Lidské kosti procházejí neustálým dynamickým procesem přestavby, který zahrnuje resorpci a vznik kostní tkáně. Tento • · proces je řízen specializovanými typy buněk. Resorpce kosti je založena na destrukci kostní tkáně osteoklasty. Většina kostních chorob je způsobena porušením rovnováhy mezi výstavbou a resorpcí kosti. Osteoporóza je charakterizována úbytkem kostní tkáně a zvýšenou křehkostí, vedoucí ke zvýšenému nebezpečí zlomenin. To je výsledkem deficitu mezi výstavbou a resorpcí kosti během vývoje procesu přestavby. Konvenční léčba osteoporózy zahrnuje například podání bisfosfonátů, estrogenů, estrogen/progesteronu (terapie náhrady hormonu nebo HRT), estrogen agonistů/antagonistů (selektivní estrogenové receptorové modulátory nebo ŠERM), kalcitoninu, analogů vitaminu D, parathyroidního hormonu, sekretagogů růstového hormonu nebo fluoridu sodného (Jardine a kol., Annual Reports in Medicinal Chemístry 1996, 31, 211).

Aktivované osteoklasty jsou vícejaderné buňky o průměru až 400 μιη, které odbourávají kostní tkáň. Aktivované osteoklasty se hromadí na povrchu kostní tkáně a pronikají pomocí proteolytických enzymů a kyselin do tzv. „těsnící zóny, což je oblast mezi jejich buněčnou membránou a kostní tkání.

Kyselé prostředí a proteázy způsobují odbourávání kosti. Sloučeniny obecného vzorce I inhibují resorpcí kostí osteoklasty.

Řada studií ukázala, že hromadění osteoklastů na kosti je řízeno integrinovými receptory na povrchu buněk osteoklastů. Integriny jsou skupinou receptorů, ke kterým mimo jiné patří i fibrinogenový receptor 0íiibP₃ krevních destiček a vitronektinový receptor α_νβ₃. Vitronektinový receptor α_νβ3 je membránový glykoprotein, k jehož expresi dochází na povrchu řady buněk, jako jsou buňky endotelu, buňky hladké cévní svalovány, osteoklasty a rakovinové buňky. Vitronektinový receptor α_νβ₃, který je exprimován na membráně osteoklastů řídí proces jejich hromadění na kosti a jejich resorpcí, a tak přispívá k osteoporóze. α_νβ3 receptory se váží k proteinům kostní tkáně jako je osteopontin, kostní sialoprotein a trombospontin, které obsahují tripeptidový motiv Arg-gly-Asp (nebo RGD).

Dosavadní stav techniky

Horton a spolupracovníci popsali antagonisty RGD-peptidu a vitronektinových receptorů (23C6), které inhibují úbytek zubní tkáně a pohyb osteoklastů (Horton a další, Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368). Sáto a spolupracovníci popsali v J. Cell. Biol. 1990, 111, 1713 echistatin (RGD-peptid z hadího jedu) jako potencionální inhibitor resorpce kosti v tkáňové kultuře a jako inhibitor adheze osteoklastů na kostech. Fischer a spolupracovníci (Endocrinology 1993, 132, 1411) a Yamamoto a spolupracovníci (Endocrinology 1998, 139, 1411) dokázali, že echistatin zastavuje resorpci tkáně in vivo.

Bylo prokázáno, že vitronektinový receptor α_νβ3 u lidských buněk hladké cévní svalovány aorty stimuluje přesun těchto buněk do neointima, což následně vede k arterioskleróze a restonóze po angioplastice (Brown a spolupracovníci, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815). Yue a spolupracovníci (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998) 9) prokázali inhibici tvorby neointima za použití antagonistů Ο-νβ₃ ·

Brooks a spolupracovníci (Cell 1994, 79, 1157) dokázali, že protilátky proti α_νβ₃ nebo antagonisté α_νβ3 způsobují zmenšení nádorů, ve kterých byla vyvolána apoptóza cév při antiogenézi. Vitronektinový receptor α_νβ₃ je také zahrnut v postupu řady ostatních typů rakoviny a je nadměrně exprimován v přebytku v maligních melanomových buňkách (Engleman a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). Invaze melanomu je v souladu s touto přebytečnou expresí (Štracke a kol., • · * · *·**·· ······

Encyklopedia of Cancer, díl III, 1855, Academie Press, 1997; Hillis a kol., Clinical Science 1996, 91, 639). Carron a kol. (Cancer Res. 1998, 58, 1930) popisují inhibici růstu nádoru a inhibici hyperkalcinémie zhoubného bujení za použití antagonistu α_νβ3·

Friedlaner a kol. (Science 1995, 270, 1500) popsali protilátky proti α_νβ3 nebo antagonisty α_νβ3< které inhibují bFGF-vyvolaný proces v očích krys, což může být využito při léčení retinopatie a při léčení psoriázy. Storgard a kol. (J. Clin. Invest. 103 (1999) 47) popisují použití antagonistů α_νβ₃ při léčbě artritických nemocí.

Ovlivnění vitronektinového receptorů nebo interakcí ve kterých je zahrnut tak umožňuje ovlivnit různé nemocné stavy, pro jejichž terapií a profylaxi stále existuje potřeba vhodných farmaceuticky aktivních složek.

EP-A-528586 a EP-A-528857 popisují aminoalkyl-substituované nebo heterocyklem-substituované fenylalaninové deriváty a W0A-95/32710 popisuje arylderiváty jako inhibitory resorpce kostí osteoklasty. Ve WO-A-95/28426 RGD peptidy jsou popisovány jako inhibitory resorpce kostí, angiogenéze a restenózy. Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP 98/08051 popisuje deriváty esterů kyseliny karbamové a mezinárodní patentová přihláška PCT/EP99/00242 popisuje sulfonamidy, které jsou antagonisty vitronektinového receptorů. Další antagonisty vitronektinového receptorů jsou popsány ve WO-A-98/08840 a WOA-98/18461. Substituované purinové deriváty jako inhibitory resorpce kostí jsou popsány v EP-A-853084. Další výzkumy ukázaly, že sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména silnými inhibitory vitronektinového receptorů a resorpce kostí osteoklasty.

• · ·· ··

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,

kde

B je (Ci-Cis) -alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(CiC₈) alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl- (Cx-C₈) -alkyl-, (C₅-C₁₄)heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (C_L-C₈) -alkyl-, fluor, chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆)-alkoxy, (Cx-C₆)-alkoxy- (Ci-C₆) -alkyl-, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl-, (Cx-Ce) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (Ci~C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Cx-C₆) -alkoxy-, (C₅C14)—ary 1—(Cx — C₈)—a 1 ky 1 karbony 1 —, (Cx-C₆) -alkanoylamino-, (CxCé)-alkylsulfonylamino-, (C₅-C₁₄)-arylsulf onylamino-, (Cx-C₆)~ alkylamino-, di- ( (Cx-C₆) -alkyl) amino-, (Cx-C₆)-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl-(Cx-C₈) alkylsulfonyl-, (C5-C₁₄)-aryl nebo (C₅-Cx₄)-heteroaryl, kde všechny zbytky B jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé nebo B znamená aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který je kondenzován k 6-člennému kruhu obsahujícímu skupiny G a Z;

D je skupina -C (0) -N (R⁶)-, -NR⁶-C(0)~, -NR⁶-C (0) -N (R⁶)-, -NR⁶C(S)-N(R⁶)-, -C(S)-N(R⁶)- nebo -C (R⁶) =N-N (R⁶)-, kde dvojmocné zbytky představující D jsou vázány ke skupině E přes volnou vazbu na jejich pravé straně;

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

O

O • 4

R⁶-C (=NR⁶)-NR⁶ a R⁶R⁶ N-C (=NR⁶)-;

G je N, CH nebo C ( (C1-C4) -alkyl);

X je vodík, -NR⁶R⁶ , fluor, chlor, brom, -OR⁶, -SR⁶, hydroxy(Ci-C₆)-alkyl-ΝΗ-, (hydroxy- (Ci-C₆) alkyl) ₂N-, amino- (Ci-C₆) alkyl-ΝΗ-, amino- (C3-C6) -alkyl) ₂N-, hydroxy- (Ci~C₆) -alkyl-O-, hydroxy-(Ci-C₆)-alkyl-S- nebo -NH-C(O)-R⁶;

Y má jeden z významů R⁶ nebo je fluor, chlor, brom, kyano, NR⁶R⁶', -OR⁶, -SR⁶ nebo hydroxy-(Ci-Cg)-alkyl-NH-;

Z je N nebo CH;

R¹ je (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-Cg) alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C_i4) -heteroaryl nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci~C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-Ce)· alkyl, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy- (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl-, (Ci-C₆) -alkylkarbonyl-, (Ci-C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonyl , (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆) -alkanoylamino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonylamino-, (C₅~C₁₄) -arylsulfonylamino-, (CiC₆)-alkylamino-, di-( (C₁-C₆) -alkyl) amino-, (Ci~C₆)-alkylsulfonyl-, (Ci~C₆)-alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylaminosulfonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl , (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl a (C₅-C₁₄)heteroaryl;

• · · · • · • · • · · • · · · • · · ·

R² je -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -S(O)_PR⁵, -P(O)R⁵R⁵ nebo zbytek 4členného až 8-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru, který tvoří dusík, kyslík a síra;

R³ je (Ci-Cis)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C₃-C_i4) -cykloalkyl(Ci-Cg) alkyl-, (C₅-Ci₄)-aryl, (C₅-Ci₄) -aryl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C_i4) -heteroaryl, (Cs-Ci₄) -heteroaryl- (Ci~C₈) -alkyl-, fluor, l

chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-Cg)-alkoxy, (C1-C6) -alkoxy- (Ci-C₆)-alkyl-, (C_xC₆) -alkoxykarbonyl-, (Ci-C₆) -alkylkarbonyl-, (C₅-Ci₄) -arylkarbonyl-, (C1-C6)-alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)alkoxy-, (C₅-Ci₄)-aryl- (Cý-Ce) -alkylkarbonyl- (Ci-C₆) -alkanoylamino-, (Ci-Ce) -alkylsulfonylamino-, (Cs-Ci₄) -arylsulfonylamino, (Ci~C₆) -alkylamino-, di- ( (Ci-C₆) -alkyl) amino-, (Ci~C₆)-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl-, (C₅-Ci₄)aryl-(Ci-C₈)-alkylsulfonyl-, (C₅-Ci₄)-aryl nebo (Cs-Ci₄)-heteroaryl, kde všechny zbytky R³ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je vodík, (C1-C10)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C₃-C_i4) -cykloalkyl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅-Ci₄) -aryl nebo (C₅-Ci₄)-aryl-(Ci~C₈)alkyl-;

R⁵ a R⁵ jsou hydroxy, (C_x-C₈)-alkoxy, (C₅~C₁₄)-aryl- (C_x-C₈)-alkoxy-, (Ci-C₈)-alkylkarbonyloxy-(C_x-C₄)-alkoxy-, (C₅-Ci₄)-aryl(C_x-C₈)-alkylkarbonyloxy-(Ci-Cg)-alkoxy- nebo -NR⁶R⁶', kde zbytky R⁵'a R⁵ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-Ci₈) -alkyl, (C₃-C_i4)-cykloalkyl, (C₃-Ci₄)cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl-, (C5-C1J-aryl, kde v arylovém zbytku mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, nebo (C₅-Ci₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl• · · · • · • · , kde v arylové části arylalkylového zbytku mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až 8-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶vázány, jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R⁶ a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

r je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři;

s je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři;

v je jedna, dvě nebo tři;

p je jedna nebo dvě;

ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsí ve všech poměrech a jejich fyziologicky snášenlivých solí a jejich proléčiv;

kde místo purinové struktury uvedené v obecném vzorci I s může nacházet 3-deazapurinová struktura, 7-deazapurinová struktura nebo 7-deaza-8-azapurinová struktura

Všechny skupiny a čísla (nebo indexy), které se vyskytují několikrát ve sloučenině obecného vzorce I, například zbytky B, R³, R⁶, R⁶ , ale také všechny ostatní zbytky, kterých se to týká, mohou být navzájem nezávislé a mají určený význam. Mohou být stejné nebo různé. Podobně, heteroatomy v heterocyklických kruzích nebo substituenty, které se mohou vyskytovat několikrát, mohou být navzájem nezávislé a mají určený význam a mohou všechny být stejné nebo různé.

• · ·· ···· • ·

.................

Alkylové zbytky mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a mohou být nasycené, mononenasycené nebo polynenasycené. Toto rovněž platí jestliže nesou substituenty nebo jestliže se vyskytují jako substituenty na ostatních skupinách, například v alkoxyskupinách, alkoxykarbonylových skupinách nebo arylalkylových skupinách. Substituované alkylové zbytky mohou být substituovány v kterékoli vhodné poloze. Příklady alkylových zbytků, obsahujících 1 až 18 atomů uhlíku jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl a oktadecyl, n-izomery všech těchto zbytků, izopropyl, izobutyl, izopentyl, neopentyl, izohexyl, izodecyl, 3-methylpentyl,

2,3,4-trimethylhexyl, sek-butyl, terc-butyl nebo terc-pentyl. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl.

Nenasycené alkylové zbytky obsahují jednu nebo více, například jednu, dvě nebo tři dvojné vazby a/nebo trojné vazby. Nenasycený alkylový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku. Příklady nenasycených alkylových zbytků jsou alkenyl, například vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl nebo 3-methyl-2butenyl nebo alkynylové zbytky, jako ethynyl, 1-propynyl nebo propargyl. Alkylové zbytky mohou být také nenasycené, když jsou substituované. Výhodný nenasycený alkylový zbytek je mononenasycený a obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.

Pravidla, která se týkají alkylových zbytků také platí pro zbytky, které jsou považovány za dvojmocné nebo polymocné alkylové zbytky, například pro alkylové části v substituovaném alkylovém zbytku, jako je hydroxyalkyl-. Vazby, přes které jsou substituenty v substituovaných alkylových zbytcích vázány k alkylové části a vazba, přes kterou je alkylová část vázána ·· ··* · • ·

k sousední skupině mohou být umístěny v kterékoli žádané poloze.

Cykloalkylové zbytky mohou být monocyklické, bicyklické nebo tricyklické, tj. mohou být monocykloalkylové zbytky, bicykoloalkylové zbytky a tricykloalkylové zbytky s tím, že mají vhodný počet atomů uhlíku a mateřské uhlovodíky jsou stabilní. Bicyklické nebo tricyklické cykloalkylové zbytky mají alespoň 4 atomy uhlíku, výhodně alespoň 5 atomů uhlíku, výhodněji alespoň 6 atomů uhlíku a až do počtu atomů uhlíku uvedených v příslušné definici. Tak (C₃-Ci₄)-cykloalkyl zahrnuje, nikoli však s omezením, například (C₃-Ci₄)-monocykloalkyl, (C₆-Ci₄) -bicykloalkyl a (C₆-Ci₄)-tricykloalkyl a (C₃C12) -cykloalkyl zahrnuje, nikoli však s omezením, například (C3-C12)-monocykloalkyl, (C6-C12) -bicyklolakyl a (C₆-Ci2)tricykloalkyl.

Monocykloalkylové zbytky jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl nebo cyklotetradecyl, které mohou být také substituované, například (C1-C4)-alkylovými skupinami. Příklady substituovaných cykloalkylových zbytků jsou 4-methylcyklohexyl a 2,3-dimethylcyklopentyl.

Bicykloalkylové zbytky a tricykloalkylové zbytky mohou podobně být nesubstituované nebo jsou substituované v kterékoli žádané vhodné poloze, například jednou nebo více oxoskupinami a/nebo jednou nebo více stejnými nebo různými (Ci~C₄) -alkyovými skupinami, například methylovými nebo izopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Vazba, přes kterou jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky vázány se může vyskytovat v kterékoli žádané poloze v molekule; zbytek může být vázán přes koncový atom můstku nebo atom můstku. Vazba, ·· ··*·

• · ♦ · • · • v ·· • · · · • · ♦ « · · · • · · • · · > ♦ · přes kterou je zbytek vázán může být umístěna v kterékoli žádané stereochemické poloze, například v exo-poloze nebo endo-poloze.

Příklady mateřských struktur bicyklických kruhových systémů jsou norbornan (=bicyklo[2.2 . ljheptan) , bicyklo[2.2.2]oktan a bicyklo[3.2 . ljoktan. Příkladem systému substituovaného oxoskupinou je kafr (=1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]heptan). Příkladem mateřských struktur tricyklických systémů jsou twistan (=tricyklo[4.4.0.0^3,7]nonan) , adamantan (=tricykl[3.3.1. l]^3,7]dekan) , noradamantan (=tricyklo[3.3.1.0^3,7]nonan) , tricyklo[2.2.1.0^2,s]heptan, tricyklo[5.3.2 . O⁴'⁹]dodekan, tricyklo[5.4.0 . O²'⁹]undekan nebo tricyklo[5.5.1.0^3,11]t ridekan. Zbytek odvozený od adamantanu může být 1-adamantyl nebo 2-adamantyl.

(C5-C14)-Aryl zahrnuje heterocyklické (C5-C3.4)-arylové skupiny (= (C5-C14) -heteroarylové skupiny), kde jeden nebo více z 5 až 14 atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra a karbocyklické (C6-C14)-arylové skupiny. Příklady karbocyklických (C6-C14)-arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl jako 1-naftyl nebo 2-naftyl, bifenylyl jako 2bifenylyl, 3-bifenylyl,nebo 4-bifenylyl, antranyl nebo fluorenyl, kde (C₆-Ci₂)-arylové zybytky, zejména 1-naftyl, 2naftyl a fenyl jsou výhodné. Pokud není uvedeno jinak, mohou být arylové skupiny, zejména fenylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, výhodně jednou, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými skupinami. Zejména mohou být arylové skupiny substituovány stejnými nebo různými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího (Ci-C₈)-alkyl, zejména (C1-C4) -alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, zejména (C1-C4)-alkoxy, fluor, chlor, brom, nitro, amino, (C1-C4)-alkylamino, di-((Ci~ C₄)-alkyl)amino, trifluormethyl, hydroxyl, methylendioxy, ♦fc ··*· kyano, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, (C1-C4)-alkoxykarbonyl-, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy, tetrazolyl, (R⁹O)2P(O)- a (R⁹0) 2P (0)-0-, kde R⁹ je vodík, (C1.-C10)-alkyl, (C₆-Ci₄)-aryl nebo (C₆-Ci₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl. Obecně se mohou ve sloučeninách obecného vzorce I vyskytovat maximálně dvě nitroskupiny, a podobně všechny ostatní skupiny, substituenty nebo heteroatomy uvedené v definicích sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomné v takových polohách a v takovém počtu a v takových kombinacích, aby vznikla stabilní sloučenina a aby příslušná sloučenina nevykazovala vlastnosti, které jsou nežádoucí pro předpokládané využití.

V monosubstituovaných fenylových skupinách se substituent může nacházet ve 2-poloze, 3-poloze nebo 4-poloze, přičemž 3- a 4poloha jsou výhodné. Jestliže je fenyl disubstituovaný, substituenty mohou být v poloze 2,3, v poloze 2,4, v poloze 2,5, v poloze 2,6, v poloze 3,4 nebo v poloze 3,5. Výhodně se nacházejí substituenty v disubstituovaných fenylových skupinách v poloze 3,4 vzhledem k vazebnému místu.

V trisubstituovaných fenylových skupinách se mohou substituenty nacházet v poloze 2,3,4, v poloze 2,3,5, v poloze 2,3,6, v poloze 2,4,5, v poloze 2,4,6 nebo v poloze 3,4,5. Podobně mohou být naftylové skupiny substituovány v kterékoliv žádané poloze, například 1-naftylová skupina může být substituována v polohách 2,3,4,5,6,7 a 8 a 2-naftylová skupina v polohách 1,3,4,5,6,7 a 8.

Kromě karbocyklických systémů mohou být (C5-C14)-arylové skupiny také monocyklické nebo polycyklické, například bicyklické nebo tricyklické aromatické kruhové systémy, kde 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů kruhu je nahrazeno heteroatomy, zejména stejnými nebo různými heteroatomy vybranými z dusíku, kyslíku a síry. Příklady heterocyklických (C5-C14)-arylových skupin a (C5-C14) -heteroarylových skupin jsou • · ······· ······· * · · · pyridyl, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, pyrrolyl, jako

2-pyrrolyl a 3-pyrrolyl, furyl, jako 2-furyl a 3-furyl, thienyl, jako 2-thienyl a 3-thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, izoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, β-karbolinyl nebo benzokondenzované, cyklopentakondenzované, cyklohexakondezované nebo cykloheptakondenzované deriváty těchto skupin. Heterocyklické systémy mohou být substituovány ve všech vhodných polohách stejnými substituenty jako shora uvedené karboxyklické arylové systémy.

Z řady těchto heteroarylových skupin jsou vhodné monocyklické aromatické kruhové systémy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, zejména 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, a S, které mohou být nesubstituovaná nebo jsou substituované 1, 2, nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující (CiC₆)-alkyl, (Ci-C₆) -alkoxy, fluor, chlor, nitro, amino, trifluormethyl, hydroxyl, (Ci-C₄)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Zejména jsou výhodné monocyklické nebo bicyklické aromatické 5-členné až 10-členné kruhové systémy mající 1 až 3 heteroatomy, zejména mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S, které mohou být substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (Ci-C₄)-alkyl, (Ci-C₄)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy. Zvlášť výhodné jsou 5-členné nebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny a 9- nebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny obsahující 1 nebo 2, zejména 1 heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, 0 a S, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jak bylo popsáno shora.

• · · ·

Shora uvedená pravidla týkající se arylových zbytků také platí odpovídajícím způsobem na arylové části, jako jsou například aryl-alkylové skupiny. Příklady aryl-alkylových skupiny, které mohou také nést v arylové části substituenty uvedené shora jsou benzyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl.

Vedle shora uvedených heteroarylových skupin se dále jako příklady nasycených a nenasycených heterocyklických systémů, jako 4-členných až 8-členných kruhových systémů, od kterých mohou být heterocyklické skupiny odvozeny, pokud jsou v rámci definice příslušné skupiny, uvádějí azetidin, tetrahydropyran,

1,4-dioxacyklohexan, morfolin, thiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, dihydroizoxazol, tetrahydroizoxazol,

1,3-dioxolan, 1,2-dithiolan, 2,3-dihydrofuran, 2,5dihydrofuran, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrothiofen, 2,5dihydrothiofen, tetrahydrothiofen, 2-imidazolin, 3-imidazolin,

4-imidazolin, imidazolidin, 2-oxazolin, 3-oxazolin, 4oxazolin, oxazolidin, 2-thiazolin, 3-thiazolin, 4-thiazolin, thiazolidin, 2H-thiapyran, 2H-pyran, 4H-pyran.

Jestliže ve vzorci heterocykíického zbytku představujícího skupinu E není vazba, přes který je zbytek vázán ke skupině D a/nebo vazba, přes kterou jsou substituenty R³ vázány ke zbytku explicitně určena, ale je znázorněna jako vazba procházející stranou kruhu, pak to znamená, že vazba, přes kterou je vázán zbytek D a/nebo vazby, přes které jsou vázány substituenty R³se mohou nacházet na kterémkoli atomu uhlíku kruhu. Například v 1-(R⁴)-imidazol-2-ylovém zbytku a l-(R⁴)-4,5dihydroimidazolol-2-ylovém zbytku představujícím E se mohou substituenty R³ nacházet ve 4-poloze a/nebo 5-poloze, v 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovém zbytku představujícím E se mohou substituenty nacházet ve 4-poloze a/nebo 5-poloze a/nebo 6-poloze, v indolylovém zbytku se mohou substituenty R³nacházet na kterémkoli vhodném uhlíkovém atomu kruhu a indolylový zbytek může být vázán přes kterýkoli vhodný atom uhlíku, výhodně přes 2-polohu nebo 3-polohu. Skupina E, představovaná 1,3-oxazolylovým zbytkem nebo 1, 3-thiazolylovým zbytkem může být 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl, 1,3-oxazol5-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl, 1,3-thiazol-5-yl, přičemž výhodné jsou 2-ylové zbytky a ve všech těchto zbytcích se může R³ nacházet na kterémkoli atomu uhlíku, který není vázán ke skupině D.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat opticky aktivní atomy uhlíku, jejichž konfigurace je nezávisle R nebo S. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diasetereomerů nebo ve formě jejich enantiomerních směsí, například ve formě racemátů nebo ve formě směsí diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje jak čisté enantiomery i směsi enantiomerů a rovněž čisté diastereomery a směsi diastereomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou nebo více stereoizomerů obecného vzorce I a všechny poměry stereoizomerů ve směsi. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně přítomné jako E izomery nebo Z izomery (nebo trans izomery nebo cis izomery). Vynález se týká jak čistých E izomerů, čistých Z izomerů, čistých cis izomerů, čistých trans izomerů, tak směsí E a Z izomerů a směsí cis a trans izomerů ve všech poměrech. Vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I. Diastereomery, zahrnující E/Z izomery mohou být rozděleny na jednotlivé izomery například chromatografií. Racemáty lze rozdělit na jednotlivé enantiomery známými způsoby, například chromatografií na chirální fázi nebo jejich štěpením. Stereochemicky jednotné sloučeniny obecného vzorce I mohou také být získány použitím stereochemicky jednotných výchozích materiálů nebo použitím stereoselektivních reakcí.

Fyziologicky snášenlivé soli sloučenin obecného vzorce I jsou netoxické soli, které jsou fyziologicky přijatelné, zejména farmaceuticky využitelné soli. Takové soli sloučenin obecného vzorce I obsahující kyselé skupiny, například karboxyl, jsou například soli alkalického kovu nebo soli kovů alkalických zemin, jako například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli a vápenaté soli a rovněž soli s fyziologicky snášenlivými kvarterními amonnými ionty a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky snášenlivými organickými aminy, jako je například triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bázické skupiny tvoří adiční soli, například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfonovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázickou skupinu a kyselou skupinu, například guanidinovou skupinu a karboxylovou skupinu, mohou být přítomné jako obojetné iony (betainy), které jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Soli mohou být ze sloučenin obecného vzorce I získány obvyklým, odborníkům známým způsobem, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo ředidle nebo výměnou kationu nebo anionu z jiné soli. Předkládaný vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které v důsledku nízké fyziologické snášenlivosti se nehodí pro použití jako léčivo, ale přichází v úvahu např. jako meziprodukty pro provedení dalších chemických modifikací sloučenin obecného vzorce I nebo jako výchozí materiály pro přípravu fyziologicky snášenlivých solí.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy a také deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, proléčiva a ostatní fyziologicky snášenlivé deriváty a rovněž aktivní metabolity sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu jsou zejména proléčiva sloučenin obecného vzorce I, které mohou být převedeny při fyziologických podmínkách na sloučeniny obecného vzorce I. Vhodná proléčiva sloučenin obecného vzorce I, tj. chemicky modifikované deriváty sloučenin obecného vzorce I mající vlastnosti, které jsou zlepšené žádoucím způsobem, jsou odborníkům zřejmé.

Podrobnější údaje o léčivech jsou například v Fleisher a další, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115 - 130; Design of Products, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saliner a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi a další, Pharmaceutical Res. 10 (1983) 1350, které jsou zde uváděny jako odkaz. Vhodná proléčiva sloučenin obecného vzorce I jsou zejména esterová proléčiva skupin karboxylových kyselin, zejména skupiny COOH, která je přítomna když je R⁴ ve skupině COOR⁴ vodík, například alkylestery a rovněž acylátová proléčiva a karbamátová proléčiva acylovatelných dusíkatých skupin, jako jsou aminoskupiny nebo tetrahydronaftyridinové skupiny.

Acylová proléčiva nebo karbamátová proléčiva mají jeden nebo několik (například 2) atomů vodíku vázaných v těchto skupinách na atom dusíku nahrazený acylovou nebo karbamátovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pro acylová proléčiva a karbamátová proléčiva jsou napřikad skupiny R¹⁰C(O)~ a R^1]O-C(O)-, kde R¹⁰ je vodík, (Ci-C₁₈)-alkyl, (C3-C14)cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(Ci~C₈)-alkyl, (C5-C14)-aryl, kde 1 až 5 atomů uhlíku může být nahrazeno heteroatomy, jako jsou

......

Ν, Ο nebo S nebo (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl-, kde 1 až 5 atomů uhlíku v arylové části může být nahrazeno heteroatomy, jako N, O nebo S a kde R¹¹ má významy uvedené pro R¹⁰ s výjimkou vodíku.

Předkládaný vynález není dále omezen na sloučeniny uvedené v obecném vzorci I, který obsahuje purinovou substrukturu, ale také zahrnuje ty analogické sloučeniny, které obsahují místo purinové substruktury uvedené v obecném vzorci I 3deazapurinovou strukturu, 7-deazapurinovou substrukturu nebo 7-deaza-8-azapurinovou substrukturu, tj. sloučeniny, které místo purinového kruhového systému obsahují jeden z kruhových systémů vzorce Ha, lib nebo líc,

kde 6-členný kruh ve sloučeninách obecného vzorce I, který obsahuje skupiny G a Z a ke kterému je skupina E-D- vázána je symbolizován kruhovým obloukem vázaným ke skupině Z a kde skupina R¹SO2-NH-CH (R²) -CH2- je zkrácena jako -EAS . Všechna shora uvedená vysvětlení vztahující se ke sloučeninám obecného vzorce I platí také pro tyto sloučeniny. Pokud není uvedeno jinak, a jestliže jsou diskutovány sloučeniny obecného vzorce I, pak jsou také zahrnuty deaza analogy a deaza-aza analogy. Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu s purinovou strukturou uvedenou obecným vzorcem I, kde jsou atomy dusíku ve 3 a 7poloze a atom uhlíku, ke kterému se váže skupina Y je v 8poloze.

• ·

6-členný kruh ve sloučeninách obecného vzorce I, který může obsahovat substituenty B může být nesubstituován nebo je substituován, kde v substituovaných kruzích se substituenty B mohou nacházet v kterékoli žádané poloze. Pokud je kruh nesubstituován, pak to znamená, že číslo s charakterizující počet substituentů B je rovno nule. V takovém případě, tj. jestliže je kruh nesubstituován a číslo s je nula, obsahují všechny možné substituční polohy na tomto kruhu, které nejsou obsazeny vazbami spojujícími kruh se sousedními skupinami, které jsou znázorněny v obecném vzorci I, atomy vodíku.

Jestliže je kruh substituován, pak to znamená, že obsahuje jednu nebo více skupin, které jsou jiné než atom vodíku a které jsou uvedeny v definici skupiny B, a že číslo s je jiné než nula. V takovém případě, tj. když je kruh s substituován a číslo s je jiné než nula, obsahují všechny polohy na takovém kruhu, které nejsou obsazeny substituentem B nebo vazbami spojujícími kruh se sousedními skupinami znázorněnými v obecném, vzorci I, atomy vodíku. Číslo s je výhodně nula, jedna nebo dvě, výhodněji nula, tj. ve výhodnějších provedeních podle vynálezu 6-členný kruh, obsahující skupiny G a Z nenese žádný substituent B.

Specifikace uváděné pro substituenty B se také uplatňují pro substituenty R³, které mohou být přítomné ve zbytcích definovaných pro skupinu E. Tak jestliže zbytek, uváděný v definici E může obsahovat substituenty R³, pak může být nesubstituován nebo je substituován skupinami R³, kde v substituovaných zbytcích se substituenty R³ mohou nacházet v kterékoli žádané poloze. Pokud je zbytek nesubstituován skupinami R³, pak to znamená, že číslo r charakterizující počet substituentů R³ je rovno nule. V takovém případě, tj. jestliže zbytek je nesubstituován skupinou R³ a číslo r je nula, obsahují všechny možné substituční polohy na tomto kruhu, které nejsou obsazeny vazbami spojujícími kruh se sousedními • · m · · · * ·

... ···.....

skupinami D nebo které nejsou obsazeny skupinami znázorněnými v obecném vzorci I, atomy vodíku. Jestliže je zbytek substituován, pak to znamená, že obsahuje jednu nebo více skupin, které jsou jiné než atom vodíku a které jsou uvedeny v definici skupiny R³, a že číslo r je jiné než nula. V takovém případě, tj. když je zbytek substituován a číslo r je jiné než nula, obsahují všechny polohy na takovém kruhu, které nejsou obsazeny substituenty R³ nebo vazbami spojujícími kruh se sousední skupinou, atomy vodíku. Číslo r ve specifickém zbytku představovaném E nemůže převyšovat počet možných substitučních poloh ve zbytku. Tak například v imidazol-2-ylovém zbytku, který obsahuje skupinu R⁴ v poloze 1, mohou být přítomné pouze dvě skupiny R³ a r může být pouze 0, 1 nebo 2. V 4,5dihydroimidazolovém zbytku nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylovém zbytku mohou být přítomné až čtyři substituenty, například až čtyři alkylové skupiny a r může být 0, 1, 2, 3 nebo 4. Obecně, číslo r je výhodně nula, jedna nebo dvě, výhodněji nula, tj. ve výhodnějším provedení vynálezu zbytky představované E nenesou žádný substituent R³.

Číslo v je výhodně 1 nebo 2, tj. skupina (<)_v je v příslušných vzorcích heterocyklického zbytku představujícího E výhodně skupina -CH₂- nebo -CH₂-CH₂-.

Skupiny B jsou výhodně navzájem nezávisle hydroxy nebo (CiCi₈)-alkyl, výhodněji hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkyl, zvlášť výhodně (Ci-C₄)-alkyl. V případě, že substituenty B znamenají aromatické nebo nearomatické kruhové systémy, které jsou kondenzované (nebo připojené) k šestičlennému kruhu obsahujícímu skupiny G a Z, pak jsou takové kruhy výhodně kondenzovány k místům uvedeného 6-členného kruhu, která neobsahují skupinu G ani skupinu Z. Jestliže jsou aromatické nebo nearomatické kruhové systémy kondenzovány k 6-člennému kruhu obsahujícímu skupiny G a Z, jsou výhodně jeden nebo dva, • ·

A « · · · · · výhodněji jeden kruhový systém kondenzovány k uvedenému kruhu. Výhodné kruhové systémy, které mohou být kondenzovány k 6člennému kruhu obsahujícímu skupiny G a Z jsou cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, benzenový kruh, naftalenový kruh a pyridinový kruh, kde poslední kruh může být kondenzován přes jeho atomy uhlíku nacházející se v polohách 2 a 3 nebo přes atomy uhlíku nacházející se v polohách 3 a 4, zejména benzenový kruh.

Skupina D je výhodně skupina je vázána ke skupina -C(0)-N(R⁶)-, kde tato dvojmocná skupině E přes atom dusíku.

Skupina E je výhodně zbytek, který je vybrán ze souboru, který tvoří

a R⁶R⁶ N-C(=NR⁶)-, výhodněji zbytek, vybraný ze souboru, který tvoří

a R⁶R⁶ N-C(=NR⁶)-, zvlášť výhodně zbytek, vybraný ze souboru, který tvoří

• · · · « · · ·

ještě výhodněji zbytek

Skupina G je výhodně N nebo CH, výhodněji CH.

Skupina X je výhodně vodík, NR⁶R⁶ , hydroxy- (Ci-C6)-alkyl-NHnebo -NH-C(O)-R⁶, výhodněji vodík, NR⁶R^S nebo -NH-C (O)-R⁶, zvlášť vodík nebo NH2, zejména vodík.

Skupina Y je výhodně vodík.

Skupina Z je výhodně N, tj. atom dusíku.

R¹ je výhodně (Ci-Ci₈)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃-Ci₄)cykloalkyl- (Ci-C₄) alkyl-, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (C1-C4) alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl nebo (C5-C14) -heteroaryl-(C1-C4) alkyl-, výhodněji (C5-C14)-aryl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trif luormethyl, (Ci-C₆) -alkyl, (Ci-C₆) -alkoxy a (C5-C14)-aryl.

R² je výhodně skupina -C(O)R⁵. Zbytek heterocyklů, představující R² je výhodně jeden ze zbytků tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl a thaidiazolyl, které jsou vázané přes kruhový atom uhlíku.

Zbytky R³ jsou výhodně (Ci-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃C14)-cykloalkyl-(Cl-C₈) alkyl-, fluor, chlor, brom, kyano, trif luormethyl, hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkoxy výhodněji (Ci-C₆)alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkoxy, • · · · · • · • » • · • · kde jsou všechny zbytky R³ navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je výhodně vodík nebo (C1-C4)-alkyl, výhodněji vodík.

R⁵ a R⁵ jsou výhodně navzájem nezávisle hydroxy nebo (Cý-Cs)alkoxy, výhodněji hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkoxy, zvlášť výhodně hydroxy nebo (Ci~C₆)-alkoxy.

R⁶ a R⁶ jsou výhodně vodík, (Ci-Cď)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl- nebo (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)alkyl-, nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až β-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶ vázány, jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R^s a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé. Výhodněji jsou R⁶ a R⁶ vodík nebo (C1-C4)alkyl nebo R⁶ a R⁶' spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4-členný až 6-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶ vázány, jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený.

Zvlášť výhodně jsou R⁶ a R⁶ vodík nebo (C3.-C4)-alkyl, výhodněji je R⁶ vodík. Zbytek kruhového systému tvořený R⁶ a R⁶ je společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány odvozen od nasyceného kruhového sytému, výhodněji je odvozen od jednoho z kruhových systémů, které zahrnují pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin a piperazin. Zvlášť výhodně zbytek R⁶R⁶ N- je jeden ze zbytků pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl a 4substituovaný piperazin-l-yl, jako je například 4-(Ci-C₄)~ alkylpiperazin-l-yl.

• · · · ·

Ve sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu mohou mít různé skupiny, zbytky a čísla navzájem nezávisle významy uvedené ve shora uvedených definicích nebo mohou mít jeden nebo více významů uvedených ve specifických definicích.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má jeden nebo více zbytků výhodné definice nebo mají jednu nebo více specifických definic uvedených v příslušných definicích nebo obecných definicích, přičemž všechny kombinace takových výhodných definic a specifických označení jsou předmětem předkládaného vynálezu.

Skupina výhodných sloučenin je tvořena například sloučeninami obecného vzorce I, kde

B je (Ci-Cis)-alkyl nebo hydroxy, kde všechny zbytky B jsou navzájem nezávislé a které mohou být stejné nebo různé;

D je skupina -C(0)-N(R⁶) -, kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes její atom dusíku;

E je zbytek tvořený skupinami vybranými ze souboru, který tvoří

a R⁵R⁶'N-C (=NR⁶)

G je N nebo CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N nebo CH;

R¹ je (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-Cg) alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C14)-heteroaryl nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-Cg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci~C₆)alkyl, (Ci-Cď)-alkoxy, (Ci-Cg) -alkoxy- (Ci-Cg)-alkyl-, (Ci-Cg)alkoxykarbonyl-, (Ci-Cg)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy-, (C₅-C₁₄) -arylkarbonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkanoylamino-, (Ci~C₆)-alkylsulfonylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, (CiC₆)-alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylaminosulfonyl-, (C₅-C₁₄) -aryl- (Ci-C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14)arylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)aryl a (C5-C14)-heteroaryl;

R² je -C(O)R⁵;

R³ je (Ci-C₆) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(CiC₈)-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, hydroxy nebo (C1-C6)-alkoxy, kde všechny zbytky R³ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je vodík nebo (Ci-C₆)-alkyl;

• ·

R⁵ je hydroxy nebo (Ci-Cs)-alkoxy;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci~C₆)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-Cs)-alkyl-, (C5-C14)-aryl-, kde v arylovém zbytku mohou být jeden, dva nebo tři atomy uhlíku v kruhu nahrazeny heteroatomy, vybranými ze souboru, který tvoří atom dusíku, kyslíku a síry nebo (C5-C14) -aryl- (Ci-Cg) -alkyl-, kde v arylové části arylalkylového zbytku mohou být jeden, dva nebo tři atomy uhlíku v kruhu nahrazeny heteroatomy, vybranými ze souboru, který tvoří atom dusíku, kyslíku a síry, nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až 6-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶ vázány, jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R⁶ a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

r je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři; s je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři; v je jedna, dvě nebo tři;

ve všech jejich stereoizomerních formách, jejich směsích ve všech poměrech a jejich farmaceuticky snášenlivé soli a jejich proléčiva;

kde v této skupině sloučenin nejsou zahrnuty analogy sloučenin obecného vzorce I, mající 3-deazapurinovou strukturu, 7deazapurinovou strukturu nebo 7-deaza-8-purinovou strukturu.

Skupina výhodnějších sloučenin je tvořena například sloučeninami obecného vzorce I, kde ··

B je (Ci-C₆)-alkyl nebo hydroxy, kde všechny zbytky B jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

D je skupina -C(0)-N(R⁶)kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes jej i atom dusíku;

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

a R⁶R⁶'n-C (=NR⁶) -;

G je N nebo CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ je (Ci-Cie)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl(Ci-Cg) alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C14) -heteroaryl nebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆)alkyl, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)~ alkoxykarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminokarbonyl-, (Ci~C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonylAAA· on · · · ’ ·

Z 37 AAA···· ·· ·* , (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆) -alkanoylamino-, (Ci-C₆) -alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino-, (Ci—

C₆)-alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Cý-Ce) -alkylsulfonyl-, (Ci-C₆) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14)-arylaminosulfonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci~C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl a (C5-C3.4)heteroaryl;

R² je -C(O)R⁵;

R³ je (Ci~C₆) -alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkoxy, kde všechny zbytky R³ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je vodík nebo (Ci-C₆)-alkyl;

R⁵ je hydroxy nebo (Ci-C₈) -alkoxy;

R⁶ a R⁶ jsou výhodně vodík, (Ci~C₆)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl- nebo (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)alkyl- nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až 6-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶ vázány, jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R⁶ a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

r je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři; s je nula, jedna nebo dvě;

fc* • · fc · fc fc ve všech jejich stereoizomerních formách, jejich směsích ve všech poměrech a jejich farmaceuticky snášenlivé soli a jejich proléčiva;

Skupina zvlášť výhodných sloučenin je tvořena například sloučeninami obecného vzorce I, kde

D je skupina -C (0)-N (R^s)kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes její atom dusíku;

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

G je CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ je (Ci-Cie)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-C₈) alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C5-C14)-aryl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C14) -heteroaryl nebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci~C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými ·t « 9

99

substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆)alkyl, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy- (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl-, (Ci~C₆) -alkylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminokarbonyl·-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonyl, (C5-C14) -aryl- (Ci~C₈) -alkylkarbonyl-, (Ci—C₆)-alkanoylamino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, (C_xC6)-alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Ci-C₆) -alkylsulfonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylaminosulfonyl-, (C5-C1J -aryl- (Ci-C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl a (C5-C14)heteroaryl;

R² je -C(O)R⁵;

R⁴ je vodík nebo (C1-C4)-alkyl;

R⁵ je hydroxy nebo (Ci~C₆) -alkoxy;

R⁶ je vodík nebo (C1-C4) -alkyl;

s je nula;

V této skupině sloučenin číslo r substituentů ve zbytku E je nula.

<·*· ·· ·· • · · • · · ·· ««*»

Skupina ještě výhodnějších sloučenin je tvořena například sloučeninami obecného vzorce I, kde

D je skupina -C (0)-N (R⁶)-, kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes její atom dusíku;

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

H

G je CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z j e N;

R¹ je (Ci-Cig)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-C₈) alkyl-, (C5-C14) -aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C14) -heteroaryl nebo (C₅-C₁₄)-heteroaryl-(Ci-C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, (Οχ-Οε) -alkyl, (Ci-C₆) -alkoxy a (C5-C14) -aryl;

R² je -C(O)R⁵;

R⁵ je hydroxy nebo (Ci-C₈) -alkoxy;

• · · ·

s je nula;

ve všech jejich stereoizomerních formách, jejích směsích ve všech poměrech a jejich farmaceuticky snášenlivé soli a jejich proléčiva;

V této skupině sloučenin číslo r substituentů ve zbytku E je nula. Tato skupina sloučenin může být představena obecným vzorcem la

kde R¹ a R⁵ mají shora uvedené významy.

Dále, výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých má atom uhlíku v obecném vzorci I, ke kterému jsou skupiny R² a R¹-SO2~NH- konfiguraci S a jejich fyziologicky snášenlivé soli a jejich proléčiva.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje jeden nebo více syntézních stupňů popsaných dále. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit například v průběhu konvergentní syntézy, vazbou dvou nebo více fragmentů, které mohou být odvozeny z obecného vzorce I. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I může být obecně výhodné nebo nezbytné zavést v průběhu syntézy • · · · fy λ ·· *····*

J4 r·· ···· ·· ·· ·* funkční skupiny, které zabrání v příslušném stupni syntézy nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím ve formě prekurzorů, které jsou potom převedeny na žádoucí funkční skupiny nebo na přechodně blokované funkční skupiny strategií pro chránění skupin. Takové strategie jsou dobře známé odborníkům (viz. například Greene a Wuts, Protective Groups in Organic

Synthesis, Wiley, 1991). Jako příklady prekurzorových skupin se uvádějí nitroskupiny a kyanoskupiny, které mohou být později převedeny redukcí, například katalytickou hydrogenaci na aminoskupiny nebo aminomethylové skupiny. Chránící skupiny uvedené shora v souvislosti s funkčními skupinami v aminokyselinových zbytcích přítomných ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být použité jako ochranné skupiny pro funkční skupiny během syntézy sloučenin obecného vzorce I.

Například, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se použije jako základní část sloučenina obecného vzorce III

kde L¹ je obvyklá nukleofilně substituovatelná odštěpující se skupina. Vhodné skupiny L¹ jsou odborníkům známé a mohou být například chlor, brom, jod nebo sulfonyloxylová skupina, jako p-toluensulfonyloxy (-OTos), methansulfonyloxy (-OMes) nebo trifluormethansulfonyloxy (-OTf), výhodně chlor nebo brom. X a Y mají v obecném vzorci III význam uvedený shora, ale funkční skupiny mohou také být přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Sloučenina obecného vzorce III reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV • · · · · ·

L²-CH₂-CH(R²)-NHR¹⁵

IV kde R² má význam uvedený shora, ale kde funkční skupiny v R²mohou být také případně přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami.

Konkrétně, například skupina R² ve sloučenině obecného vzorce I označující hydroxykarbonyl- (-COOH) je výhodně přítomná ve výchozí sloučenině jako ester, například terc-butylesterová nebo methylesterová nebo ethylesterová skupina. Skupina L² ve sloučeninách obecného vzorce IV je hydroxyskupina nebo obvyklá nukleofilně substituovatelná odštěpující se skupina. Vhodné odštěpující skupiny L² jsou odborníkům známé a mohou být například chlor, brom, jod, -OTs, -OMes nebo -OTf. Skupina R¹⁵znamená skupinu R¹-SO₂-, kde R¹ má význam uvedený shora nebo R¹⁵je chránící skupina aminoskupiny. Vhodné chránící skupiny aminoskupiny jsou odborníkům známé (viz. například Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) . Příklady chránících skupin aminoskupiny jsou benzyloxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina. Ze sloučenin obecného vzorce III a IV se získá sloučenina obecného vzorce V

kde L¹, X, Y, R² a R¹⁵ mají význam uvedený, shora, ale kde funkční skupiny mohou být přítomné ve formě prekurzorových • * · · skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Reakce sloučenin obecného vzorce III a IV se může provést podle metod, které jsou odborníkovi známé (viz. například J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Wiley, 1992 a zdroje literatury zde uvedené). Výhodně se reakce provádí v organickém rozpouštědle nebo ředidle, jako je například dichlormethan (DCM), chloroform, tetrahydrofuran (THF), diethylether, n-heptan, n-hexan, n-pentan, cyklohexan. diizopropylether, methylterc-butylether, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), dioxan, toluen, benzen, ethylacetát nebo směs těchto rozpouštědel, jeli to vhodné, za přidání báze, jako je například butyllithium, lithiumdiizopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný, tercbutoxid draselný, uhličitan vápenatý, uhličitan česný, triethylamin, N,N-diizopropylethylamin nebo komplexní báze (například amid sodný společně s alkoholátem R²⁵ONa, kde R²⁵ je (C₂-C₆)-alkyl· nebo CH₃CH₂OCH₂CH₂-) . Se sloučeninami obecného vzorce IV, kde L² je hydroxyskupina se reakce provádí aktivací hydroxylové skupiny, například reakcí s trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem (DEAD) v THF za podmínek velmi dobře známé Mitsunobuovy reakce.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde Z je dusík, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce Via

NH kde B, D, E a G mají význam uvedený shora, ale funkční skupiny mohou být případně přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Reakce sloučenin obecného vzorce V a Via se může provést podle metod, které • · · · jsou odborníkovi známé (viz. například J. March, Advanced Organic Chemístry, 4. vydání, Wiley, 1992 a zdroje literatury zde uvedené). Při reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce Via, nukleofilně substituovatelná odštěpující se skupina v jednom účastníku reakce se nahradí nukleofilním dusíkem v druhém účastníku reakce, jako je tomu v případě reakce sloučenin obecného vzorce III a IV. Shora uvedená diskuse týkající se rozpouštědel nebo bází vhodných pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV se příslušně aplikuje při reakci sloučenin obecného vzorce V a Via. Jako báze se může také při reakci sloučenin obecného vzorce V a Via také použít přebytek sloučeniny obecného vzorce Via.

Při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je CH reaguje sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce

VIb ---------- -- -

kde B, D, E, G a s mají význam uvedený shora, ale kde funkční skupiny mohou být případně také přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Reakce sloučenin obecného vzorce V a VI se může provést za podmínek Stilleho kopulace, jak popsal například Langli a kol., Tetrahedron 52 (1996) 5625 nebo Gundersen, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3153 nebo za podmínek Heckeho kopulace, jak je popsáno například v Koyama a kol., Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41, uváděné zde jako odkaz.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce Via nebo VIb vede ke sloučenině obecného vzorce VII • · · · • * · · · · (B),

E

NHR¹⁵

X

Vil kde B, D, E, G, X, Y, Z, R², R¹⁵ a s mají význam uvedený shora, ale kde funkční skupiny mohou být případně také přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Prekurzorové skupiny, případně přítomné ve sloučeninách obecného vzorce III se převedou na žádané finální skupiny standardními postupy a/nebo se případně přítomné ochranné skupiny odstraní. Například tercbutylesterové skupiny, zejména terc-butylesterová skupina, která představuje skupinu R² ve sloučenině obecného vzorce VII a která je chráněnou formou hydrokarboxylové skupiny představující R² v cílové sloučenině obecného vzorce I může být konvertována na skupinu karboxylové kyseliny působením kyseliny trifluoroctové.

Jestliže skupina R¹⁵ ve sloučenině obecného vzorce VII neznamená skupinu R^SC^-, která má být přítomná v cílové molekule sloučeniny obecného vzorce I, ale znamená chránící skupinu aminoskupiny, odstranění chránící skupiny se provede tak, že sloučenina obecného vzorce VII se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce VIII

kde B, D, E, G, X, Y, Z, R² a s mají význam uvedený shora, ale kde funkční skupiny mohou být případně také přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Jestliže je například R¹⁵ benzyloxykarbonylové skupina, konverze skupiny R¹⁵NH na skupinu H₂N se může provést katalytickou hydrogenaci, například palladiem na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo methanol nebo ethanol, jestliže je R¹⁵ 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, konverze skupiny R^1SNH na skupinu H₂N se může provést zpracováním s piperidinem.

Pro zavedení skupiny R¹-SO2-, reaguje sloučenina obecného vzorce VIII s halogenidem kyseliny sulfonové obecného vzorce R¹-SO2-Hal nebo s anhydridem obecného vzorce R¹-SO₂-O-SO₂-R¹, kde R¹ má význam uvedený shora a Hal znamená fluor, chlor, brom, výhodně chlor. Tato sulfonylační reakce se výhodně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ředidle, například v dimethylformamidu, N-mythylpyrrolidonu, dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, toluenu, benzenu, ethylacetátu nebo směsi těchto rozpouštědel, případně za přidání báze, jako je například triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin.

Při přípravě sloučeniny obecného vzorce I je také možné nechat nejprve reagovat sloučeninu obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce Via nebo VIb, kdy dojde k náhradě skupiny L¹ • · « · · · v obecném vzorci III 6-členným kruhem a následně provést reakci výsledného meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce IV.

Je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce VII nebo sulfonační produkty sloučenin obecného vzorce VIII mohou dále reagovat za použití standardních postupů, například acylačními reakcemi nebo esterifikačními reakcemi. Například substituent X ve 2-poloze purinové struktury může být také zaveden pouze ke konci shora popsané syntézy sloučenin obecného vzorce I známými způsoby, například jak popsal D. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997) 201 nebo N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 a reference zde uvedené a substituent Y v 8-poloze může být zaveden známými způsoby, jak popsal například E. J. Reist a kol., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J. L. Kelly a kol., J. Med. Chem. 33 (1990) 196 nebo E. Vanotti a kol.,Eur. J. Chem. 29 (1994) 287, které jsou zde uváděné jako odkaz. Dále, je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce VII nebo sulfonylační produkt sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou konvertovat na fyziologicky snášenlivé soli nebo proléčiva standardními postupy, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde D je skupina -CO-NR⁶-, kde atom dusíku je vázán ke skupině E, skupina G je CH a skupina Z je atom dusíku se také mohou připravit následující cestou. Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX za získání sloučeniny obecného vzorce X (θ),

HO

NH

IX

R' • ·

kde Β, X, Y, R², R¹⁵ a s mají ve sloučeninách obecného vzorce IX a X význam uvedený shora, ale kde funkční skupiny mohou být případně také přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami. Skupina U ve sloučeninách obecného vzorce IX je skupina COOH karboxylové kyseliny nebo vhodně chráněná skupina karboxylové kyseliny, například benzylester, terc-butylester nebo silylester.

Jestliže je U skupina chráněné karboxylové kyseliny, výhodně se ochranná skupina vybere tak, že může být odstraněna nezávisle od ostatních skupin chráněné karboxylové skupiny, které mohou být přítomné v molekule, například v R² nebo z chránící skupiny R⁷. Reakce sloučenin obecného vzorce IX a X se může provést podle metod, které jsou odborníkovi známé (viz. například J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Wiley, 1992 a odkazy zde uvedené). Při reakci sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X, nukleofilně substituovatelná odštěpující se skupina v prvním účastníkovi reakce se nahradí nukleofilním atomem dusíku v druhém účastníkovi reakce, jako je tomu v případě reakce sloučenin obecného vzorce III a IV. Shora uvedená diskuse týkající se rozpouštědel nebo bází vhodných pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV se příslušně aplikuje při reakci sloučenin obecného vzorce IX a X. Jako báze se může také při reakci sloučenin obecného vzorce IX a X také použít přebytek sloučeniny obecného vzorce IX. Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce IX, kde U je skupina COOH, potom reakce vede přímo ke sloučenině obecného vzorce X. Jinak se sloučenina obecného vzorce X získá po odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny přítomné v U podle známých metod.

Skupina karboxylové kyseliny ve 4-poloze piperidin-l-ylového zbytku ve sloučeninách obecného vzorce I může být aktivována, například metodami používanými pro kopulaci peptidů, které jsou odborníkovi známé a jejichž přehled uvádí F. Albericio a

L. A. Carpino, Methods Enzymol. 289 (1997), 104. Příklady vhodných aktivačních činidel jsou O-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TOTU), O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU) nebo karbodiimidy, jako jsou N,N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo N,N'-diizopropylkarbodiimid. Aktivace se může výhodně provést konverzí karboxylové kyseliny na pentafluorfenylester reakcí s N,N'dicyklohexylkarbodiimidem a pentafluorfenolem. Po aktivaci sloučenina obecného vzorce X reaguje se sloučeninou obecného vzorce H-NR⁶-E, kde R⁶ a E mají význam uvedený shora, ale funkční skupiny mohou být případně také přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny ochrannými skupinami, za získání sloučeniny obecného vzorce VII, kde D znamená skupinu C(O)-NR⁶, kde atom dusíku je vázán ke skupině E, skupina G znamená CH a skupina Z znamená dusík. Sloučenina obecného vzorce VII se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I, jak je popsáno shora.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III, IV, Via, VIb a IX, které se spojí za vzniku sloučenin obecného vzorce I jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit analogicky k postupům popsaným dále nebo v literatuře.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmaceuticky aktivními složkami, které jsou vhodné například pro terapii a profylaxi chorob kosti, nádorových nemocí nebo kardiovaskulárních nemocí nebo zánětlivých nemocí. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé soli a jejich proléčiva mohou být podávána zvířatům, výhodně savcům a zejména lidem jako farmaceutika pro terapii nebo profylaxi. Mohou být podávány samotné nebo ve směsi s jinými nebo ve formě farmaceutických prostředků které dovolují enterální nebo • · · · parenterální podání a které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejích proléčiv, vedle obvyklých farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo aditiv.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv pro použití jako farmaceutik, pro použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv pro přípravu léčiv pro terapii a profylaxi nemocí uvedených shora, například pro terapii a profylaxi chorob kostí a také k použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv pro terapii a profylaxi těchto nemocí. Předkládaný vynález se dále týká preparátů nebo farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli a/nebo jejího proléčiva vedle obvyklého farmaceuticky přijatelného nosiče.

Léky mohou být podány orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, granulí, kapslí z tuhé nebo měkké želatiny, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podání může být nicméně i rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní, ve formě injekčních roztoků nebo infůzních roztoků, mikrokapslí implantátů nebo tyčinek, nebo prekutánní nebo topické, například ve formě mastí, roztoků nebo tinktur, nebo jinými způsoby, například ve formě aerosolů nebo nasálních sprejů.

Příprava farmaceutických prostředků se provádí známými způsoby, přičemž se používají vedle sloučenin obecného vzorce • ·

I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich prekurzorů, farmaceuticky upotřebitelné anorganické nebo organické nosiče a/nebo aditiva, je-li to žádoucí, jedna nebo více farmaceuticky aktivních sloučenin, které se převedou do vhodné formy dávkování a do vhodné formy pro použití v lékařství a veterinární medicíně. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a kapslí z tuhé želatiny se používá laktóza, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Nosiče pro kapsle z měkké želatiny a čípky jsou tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, přírodní nebo ztužené oleje apod. Jako nosiče pro roztoky, například injekční roztoky nebo emulze nebo sirupy se používá například voda, alkoholy, glyceroly, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje apod. Jako nosiče pro mikrokapsle, implantáty a tyčinky se používají například kopolymery kyseliny glykolové a mléčné. Farmaceutické preparáty obvykle obsahují přibližně 0,5 až 90 % hmotn. Sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv. Množství aktivní složky obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli a/nebo jejího proléčiva ve farmaceutických preparátech je obvykle 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 200.

Farmaceutické prostředky kromě účinné látky a nosiče obsahují i přísady, například plnidla, látky usnadňující vstřebávání, pojivá, mazadla smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, příchuti, aroma, zahušťovadla, ředidla, pufry, další rozpouštědla nebo solubilizéry nebo činidla pro dosažení depotního účinku, soli pro úpravu osmotického tlaku, povlaková činidla nebo antioxidanty. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv. Dále, vedle alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její

Λ ·

fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejích proléčiv, mohou také obsahovat jedno nebo více dalších terapeuticky nebo profylakticky aktivních složek.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty vitronektinových receptoru a inhibitory buněčné adheze. Mají například schopnost ihibovat vazbu osteoklastů k povrchu kosti a tím inhibovat resorpci kosti osteoklasty. Působení sloučenin obecného vzorce I může být demonstrováno například zkouškou, při které se stanoví inhibice vazby izolovaného vitronektinového receptoru nebo buněk, které obsahují vitronektinový receptor. Podrobnosti takové zkoušky jsou uvedeny dále. Jako antagonisty vitronektinových receptorů, sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé soli a jejich proléčiva jsou obecně vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, které jsou založeny na interakci mezi vitronektinovými receptory a jejich ligandami v interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo které mohou být ovlivněny inhibici interakce tohoto typu nebo kde je žádána jejich ochrana, zmírnění nebo léčba inhibice interakcí tohoto typu. Jak bylo uvedeno shora, takové interakce hrají například roli u resorpce kostí, angiogenézi nebo proliferaci buněk hladkého cévního svalstva. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé soli a jejich proléčiva jsou proto vhodné pro zmírnění nebo léčbu nemocí, které jsou alespoň částečně podmíněny nežádoucí resorpci kosti, angiogenézi nebo proliferaci buněk hladkého svalstva.

Kostní choroby, proti kterým jsou určeny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují zejména osteoporózu, hyperkalcémii, osteopenii, vyvolanou například metastázami, onemocnění zubů, hyperparatyroidismus, periartikulární erozi při revmatické artritidě a Pagetovu chorobu. Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít pro zmírnění nebo léčení • · · · • · ·♦♦· kostních chorob způsobených glukokortikoidy, steroidy a kortikosteroidy nebo nedostatkem pohlavních hormonů. Všechny tyto choroby se projevují ztrátou kostní tkáně způsobenou porušením rovnováhy mezi výstavbou a odbouráváním kosti a které mohou být příznivě ovlivněny inhibici resorpce kosti osteoklasty. Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli a/nebo jejich proléčiva mohou být výhodně použity jako inhibitory resorpce kosti například při terapii nebo profylaxi osteoporózy, v kombinaci s konvenční léčbou osteoporózy, například v kombinaci s bifosfonáty, estrogeny, estrogen/progesterony, agonisty/antagonisty estrogenů, kalcitoninem, analogy vitaminu D, parathyroidním hormonem, růstových hormonem nebo fluoridem sodným. Podání sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv a ostatních složek účinných při léčbě nebo profylaxi osteoporózy a nemocí uvedených shora může být současné nebo postupné, v jakémkoliv pořadí a spolu nebo odděleně. Pro použití v takovéto kombinační léčbě nebo profylaxi mohou být sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli a/nebo jejich proléčiva a jedna nebo více ostatních aktivních složek podobné těm, které jsou uvedeny shora v jednoduchém farmaceutickém preparátu, například jako tablety nebo granule nebo může být ve formě dvou nebo více oddělených farmaceutických preparátů, které mohou být obsaženy v jednom balení nebo ve dvou nebo více oddělených balení. Použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejich proléčiv v takové kombinační terapii nebo profylaxi a jejich použití při přípravě léčiv pro takovou kombinační terapii nebo profylaxi je také předmětem předkládaného vynálezu. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které zahrnují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích fyziologicky snášenlivých solí a/nebo jejích proléčiv společně s alespoň

jednou aktivní složkou účinnou při léčbě nebo profylaxi osteoporózy nebo při inhibici resorpce kostí podobně těm jak jsou uvedeny shora, s obvyklým farmaceuticky nezávadným nosičem. Shora uvedená diskuse o farmaceutických preparátech se u takových kombinovaných preparátů aplikuje.

Nehledě na použití sloučenin podle vynálezu jako inhibitory resorpce kostí osteoklasty, sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky snášenlivé soli a jejich proléčiva mohou být použity jako inhibitory růstu nádorů a nádorových metastáz, jako protizánětlivá činidla, činidla pro terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, jako je aterioskleróza nebo restenóza nebo pro terapii nebo léčbu nefropatie nebo retinopatie jako je například diabetická retinopatie. Jako inhibitory růstu nádorů nebo nádorových metastáz se sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli a/nebo jejich proléčiva se výhodně používají v kombinaci s konvenční rakovinovou terapií. Příklady konvenční rakovinové terapie jsou uvedeny v Bertino (vydavatel), Encyclopedia of Cancer, Academie Press, 1997, uváděné zde jako odkaz. Všechny shora uvedené údaje týkající se použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s konvenční osteoporózovou terapií, podobně jako možné způsoby podání a farmaceutické kombinační preparáty se aplikují na použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s konvenční rakovinovou terapií.

Pokud se sloučeniny obecného vzorce I používají, dávkování se liší v širokém rozmezí, přičemž se v jednotlivých případech liší podle individuálního stavu. Je závislé například na použité sloučenině nebo na povaze a vážnosti nemoci, která se má léčit a zda se má léčit akutní nebo chronický stav nebo zda se provádí profylaxe. Při orálním podání je obvyklá denní dávka 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 50 mg/kg, výhodněji 0,1 až 5 mg/kg, aby se dosáhlo účinných výsledků u dospělého • · · · • · ··· ···· pacienta o hmotnosti okolo 75 kg (v každém případě v mg na kg tělesné hmotnosti). V případě intravenózního podání je denní dávka přibližně 0,001 až 100 mg/kg, výhodně 0,05 až 10 mg/kg (v každém případě na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka může být rozdělena, zejména v případě relativně velkého množství do několika, například 2, 3 nebo 4 podání, případně může být podle konkrétní situace snížena nebo zvýšena.

Nehledě na použití farmaceuticky aktivních složek, sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity také jako vehikula nebo nosiče aktivních složek ke specifickému přenosu aktivní složky na místo působení (cíl léčiva; viz například Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of the experimental Pharmacology, díl 100, vyd. Ed. Born, G. V. R. a kol., Spring Verlag, uváděný zde jako odkaz). Aktivní složky, které se mají přenášet jsou zejména ty, které se mají použít pro léčbu shora uvedených nemocí.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze kromě léčení použít pro diagnostické účely, například při in vitro diagnózách a jako pomocné látky v biochemickém výzkumu, kde blokují vitronektinové receptory nebo interakce buňka-matrice. Dále mohou sloužit jako meziprodukty syntézy pro přípravu jiných sloučenin, zejména jiných farmaceuticky aktivních složek, které lze získat ze sloučenin obecného vzorce I, například modifikací nebo zavedením radikálů nebo funkčních skupin.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky

AcOH kyselina octová dichlormethan

DCM • · · · • 44 4 · · ·

DMF	N,N-dimethylformamid
EE	ethylacetát
MeOH	methanol
TFA	kyselina trifluoroctová
THF	tetrahydrofuran
Příklad	1

Kyselina (2S) -2- (naftalen-l-sulfonylamino) -3- (6- (4- (1, 4,5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-1—yl)purin-9yl)propionová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3(6-chlorpurin-9-yl)propionové

K suspenzi 7,73 g (50 mmol) 6-chlorpurinu v 350 ml absolutního THF se přidá 14,43 g (55 mmol) trifenylfosfinu při -10 až 0 °C, následně 9,57 g (55 mmol) diethylazodikarboxylátu a 14,8 g (50 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-serinu terc-butylesteru ve 100 ml absolutního THF a směs se 48 hodin míchá při 0 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve směsi EE/heptan (2:1), filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs EE/n-heptan (1:1) a DCM/EE (85:15)). Výtěžek: 6,6 g.

¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) : δ = 1,30 (s, 9H, C(CH₃)₃) 4,48 - 4,73 (m, 3H, CH₂-CH-N); 4,98 (s, 2H, CH₂-aryl); 7,19 - 7,40 (m, 5H, aryl-H); 7,87 (d, 1H, NH); 8,61 + 8,77 (s + s, 2H, C⁵-H + C⁸H) .

» <· · « ♦ · · · ·

MS (FAB) : m/e = 432, 1 (100 %, (M+H)⁺); 376,0 (60 %).

b) Kyselina 1-(9-((2S)-2-benzyloxykarbonylamino-2-tercbutoxykarbonylethyl)purin-6-yl)piperidin-4-karboxylová

K 5,92 g (45,8 mmol) kyseliny piperidin-4-karboxylové ve 200 ml DMF se přidá 18,65 g (92 mmol) N,O-bistrimethylsilylacetamidu. Směs se převede na teplotu místnosti a míchá se 2,5 hodiny. Poté se přidá 6,6 g (15,3 mmol) sloučeniny z kroku a) v 50 ml DMF a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EE a extrahuje se vodným roztokem KHSO₄/K₂SO₄ a nasycenou solankou. Roztok se suší nad MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs EE/n-heptan (1:1) a směs DCM/MeOH/AcOH (100:3:0,5)). Výtěžek: 4,7 g.

MS (ES⁺) : m/e = 525, 4 (100 %, (M+H)⁺).

c) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové

K 4,65 g (8,87 mmol) sloučeniny z kroku b) a 1,45 g (10,65 mmol) hydrochloridu 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinu ve 120 ml absolutní DMF se přidá 3,2 g (9,76 mmol) 0-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TOTU) a 4,59 g (6,04 mmol) N,N-diizopropylethylaminu a směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se 2,66 ml ledové kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EE a extrahuje se vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, roztok se suší nad MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs DCM/MeOH/AcOH/H₂O (93:7:0,7:0,7)). Výtěžek: 2,4 g.

• ·· · ·· «4 • · · · ♦ · 4 • · · • » · tt· · «- * tt

MS (ES⁺) : m/e = 606, 5 (100 %, (M+H)⁺); 303, 8 (50 %) ; 275, 8 (100

d) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(6-(4-(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propionové g sloučeniny z kroku c) se rozpustí ve 30 ml ledové kyseliny octové a hydrogenuje se nad 0,5 g směsi paladium/aktivní uhlí (10 %). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs DCM/MeOH/AcOH/H₂O (92:8:1,5:1,5)). Výtěžek: 0,76 g.

MS (ES⁺) : m/e = 472,3 (10 %, (M+H); 208,6 (100 %).

e) Terc-butylester kyseliny (2S)-2- (naftalen-l-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové

K 0,25 g (0,47 mmol) sloučeniny z kroku d) ve 4 ml absolutní DMF se při 0 C přidá 160 mg (0,7 mmol) naftalen-l-sulfonylchloridu a 152 mg (1,18 mmol) N,N-diizopropylethylaminu a směs se míchá při 0 C 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v EE a roztok se extrahuje vodným roztokem NaHCO₃ a solanky, suší se nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs DCM/MeOH/AcOH/H₂O (93:7:0,7:0,7)). Výtěžek: 183 mg. MS (ES ⁺ ) : m/e = 662,4 (15 %, (M+H)⁺); 331,9 (30 %);

303,8 (100 %) .

f) Kyselina (2S)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-lyl )purin-9-yl)propionové ·· ···· » « · 4 *· ·»

173 mg sloučeniny z kroku e) se rozpustí v 40 ml ochlazeného 95% TFA a míchá se 30 minut při 0 C a poté 40 minut při teplotě místnosti. TFA se odstraní ve vakuu a produkt se třikrát odpařuje toluenem a třikrát s ethanolem. Výtěžek; 190 mg (sůl TFA) .

MS (ES⁺) : m/e = 606, 3 (15 %, (M+H)⁺); 323, 3 (20 %); 303, 8 (100

Příklad 2

Kyselina (2S)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-1-yl)purin-9yl)propionová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použití sloučeniny z příkladu 1, kroku d) a naftalen-2-sulfonylchloridu. Výtěžek: 71,3 %.

MS (ES⁺) : m/e = 662,4 (50 %, (M+H)⁺); 331,9 (90 %); 303, 8 (100

b) Kyselina (2S)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-lyl) purin-9-yl)propionová

·.· ··

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f za použití 80 mg sloučeniny kroku a). Výtěžek: 65,3 mg (sůl TFA).

MS (ES⁺) : m/e = 606, 3 (10 %, (M+H)⁺); 324,3 (15 %); 303,8 (100

%) ·

Příklad 3

Kyselina (2S)—2-(4-terc-butylbenzensulfonylamino)-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(4-tercbutylbenzensulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použití sloučeniny z příkladu 1, kroku d) a 4-terc-butylbenzensulfonylchloridu. Výtěžek: 62 %.

MS (ES⁺) : m/e = 668,5 (30 %, (M+H)⁺); 334,8 (100 %) ; 306, 8 (80

%) ·

b) Kyselina (2S)-2-(4-terc-butylbenzensulfonylamino)-3- (4(4- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidinl-yl) purin-9-yl)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 62 mg sloučeniny z kroku a). Výtěžek: 48 mg (sůl TFA).

MS (ES⁺) ; m/e = 612,4 (15 %, (M+H)⁺); 327,4 (10 %) ; 306,8 (100

%) ·

Příklad 4

Kyselina (2S)-2-(propan-l-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propionová

COOH

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(n-propan-l-sulfonyl amino)-3-(6-(4-(1,4,5,6- tetrahydropyrimídin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použití sloučeniny příkladu 1, kroku d) a propan-l-sulfonylchloridu. Výtěžek: 10 %.

MS (FAB): m/e = 578,4 (100 %, (M+H)⁺); 522,4 (40 %).

b) Kyselina (2S)-2-(n-propan-l-sulfonylamino)-3-(6-(4(1, 4,5, 6-tetrahydropyrimidin- 2-ylkarbamoyl) piperidin-lyl )purin-9-yl)propionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 7 mg sloučeniny z kroku a). Výtěžek: 6,3 mg (sůl TFA).

MS (ES⁺) : m/e = 522,4 (15 %, (M+H)⁺); 342,8 (15 %); 261,7 (100

Příklad 5 • · ·

Kyselina (2S) -3- (6- (4- (1, 4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)propionová

CF.

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)2-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použití sloučeniny příkladu 1, kroku d) a 4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu. Výtěžek: 67 %.

MS (ES⁺) : m/e = 680, 5 (10 %, (M+H)⁺); 340, 9 (100 %).

b) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)propionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 60 mg sloučeniny kroku a). Výtěžek: 53 mg (TFA sůl).

MS (ES⁺) : m/e = 624,4 (10 %, (M+H)⁺); 333,3 (15 %); 321,8 (100

%) ·

Příklad 6

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(3-trifluormethylbenzensulfonylamino)propionová • · * · • · • · · ·

COOH

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin9-yl)-2-(3-trifluormethylbenzensulfonylamino)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použiti sloučeniny z příkladu 1, krok d) a 3-trifluormethylbenzensulfonylchloridu. Výtěžek: 61 %.

MS (ES⁺) : m/e = 680, 5 (10 %, (M+H)⁺); 340, 9 (100 %).

b) Kyselina (2S)-3- ( 6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimdin-2ylkarbamoyl)piperidin-1- yl)purin-9-yl)-2-(3-trifluormethylbenzensulfonylamino)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 55 mg sloučeniny z kroku a). Výtěžek: 40 mg (sůl TFA).

MS (ES ⁺ ) : m/e = 624,4 (10 %, (M+H)⁺); 333,3 (15 %); 321,8 (100 %) .

Příklad 7

Kyselina (2S)-2-fenylmethansulfonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)propionové • ·

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-fenylmethansulfonylamino3-(6-(4-(1,4,5,6)tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použití sloučeniny příkladu 1, krok d) a fenylmethansulfonylchloridu. Výtěžek; 26 %.

MS (ES⁺) : m/e = 626, 5 (10 %, (M+H)⁺); 313,9 (45 %); 285, 8 (100

%) .

b) Kyselina (2S)-2-fenylmethansulfonylamino-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-lyl) purin-9-yl)propionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 55 mg sloučeniny z kroku a). Výtěžek: 40 mg (TFA sůl).

MS (ES⁺) : m/e = 570, 3 (100 %, (M+H)⁺).

Příklad 8

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-trifluormethansulfonylaminopropionová

a) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) piperidin-l-yl) purin-9-yl) 2-trifluormethansulfonylaminopropionové

K 53,2 mg (0,1 mmol) sloučeniny příkladu ld) v 1 ml absolutní DCM se při - 70 C přidá 56,5 mg (0,2 mmol) anhydrídu kyseliny trifluormethansulfonové v 0,5 ml absolutní DCM, a následně 38,8 mg (0,3 mmol) N,N-diizopropylethylaminu v 0,5 ml absolutní DCM. Směs se 1 hodinu míchá při - 70 °C, poté se pomalu zahřívá na 0 ’C a míchá se 2 hodiny při 0 °C.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v EE a roztok se extrahuje vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší se nad MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs DCM/MeOH/AcOH/H₂O (94:6:0,6:0,6)). Výtěžek: 29,2 mg.

MS (ES⁺) : m/e = 604,5 (20 %, (M+H)⁺); 323,4 (10 %); 302,8 (100

%) , 274,8 (45 %) .

b) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-trifluormethansulf onyl aminopropionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 29 mg sloučeniny kroku a). Výtěžek: 26 mg (TFA sůl).

MS (ES⁺) : m/e = 548,1 (100 %, (M+H)⁺).

• ·

Příklad 9

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino) propionová

COOH

a) Terc-butylester kyseliny (2S)- (6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)2-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 e) za použití sloučeniny příkladu 1, krok d) a 2,2,2-trifluorethansulfonylchloridu. Výtěžek: 75 %.

MS (ES⁺) : m/e = 618,2 (40 %, (M+H)⁺); 330,2 (15 %); 309, 7 (100

%) , 281, 6 (40 %) .

b) Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-1- yl)purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino)propionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 1 f) za použití 72 mg sloučeniny kroku a). Výtěžek: 68 mg (TFA sůl).

MS (ES⁺) : m/e = 562,1 (8 %, (M+H)⁺); 302,1 (10 %); 281,6 (100

O.

o

Příklad 10

Kyselina (2S)-2-(2-methylpropan-l-sulfonylamino)-3-(6—(4— (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionová

a) Kyselina 1-(9-((2S)-2-amino-2-terc-butoxykarbonylethyl)purin-6-yl)piperidin-4-karboxylové

1,7 g sloučeniny příkladu 1 b) v 200 ml AcOH se 40 minut hydrogenuje nad směsí paladium/aktivní uhlí (10 %) při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se lyofylizuje. Výtěžek: 1,28 g.

b) Kyselina l-(9-((2S)-2-terc-butoxykarbonyl-2-(2methylpropan-1-sulfonylamino)ethyl)purin-6-yl)piperidin-4karboxylová

Ke 160 mg (0,41 mmol) sloučeniny kroku a) ve 2 ml DMF se přidají 3 ekvivalenty N,O-bistrimethylsilylacetamidu a směs se míchá 30 minut při 0 °C a poté 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 64 mg (0,41 mmol) 2-methylpropan-l-sulfonylchloridu při 0 °C a směs se pomalu přivede k teplotě místnosti a míchá se 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (směs

DCM/MeOH/AcOH/H₂O (95:5:0,5:0,5)). Výtěžek: 80 mg (38 %).

MS (ES⁺) : m/e = 511,3 (100 %, (M+H)⁺); 467,3 (10 %).

• · • · · ·

c) Terc-butylester kyseliny (2S)-2-(2-methylpropan-lsulfonylamino) -3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové mg (0,157 mmol) sloučeniny kroku b) se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu a působí se na ně 35 mg N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 29 mg pentafluorfenolu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vloží do 2 ml DMF a přidá se 31 mg 2-amino-l,4, 5, 6tetrahydropyrimidinu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu (směs DCM/MeOH/AcOH/H₂O (95:5:0,5:0,5). Výtěžek: 45 mg (49 %).

MS (ES⁺) : m/e = 592,5 (15 %, (M+H)⁺); 268,8 (100 %).

d) Kyselina (2S)-2-(2-methylpropan-l-sulfonylamino)-3(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)propionová mg (0,076 mmol) sloučeniny kroku c) se rozpustí v směsi TFA/H₂O (95:5) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se lyofylizuje. Výtěžek: 100 % (TFA sůl).

MS (ES⁺) : m/e = 536, 3 (15 %, (M+H)⁺); 268,7 (100 %).

Příklad 11

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(toluen-4-sulfonylamino)propionová

O

a) Kyselina 1-(9-( (2S)-2-terc-butoxykarbonyl-2-(toluen4-sulfonylamino)ethyl)purin-6-yl)piperidin-4-karboxylová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 10 b) za použití sloučeniny z příkladu 10 a) a toluen-4-sulfonylchloridu. Výtěžek: 37 %.

MS (ES⁺) : m/e = 545, 2 (100 %, (M+H)⁺); 489, 1 (25 %), 443,1 (15

%) ·

b) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)-2-(toluen-4-sulfonylamino)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 10 c) za použití sloučeniny z kroku a). Výtěžek: 85 %.

MS (FAB): m/e = 626, 3 (100 %, (M+H)⁺); 570, 2 (40 %).

c) Kyselina (2S)-3-(6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin- 9-yl)-2-(toluen-4sulfonylamino)propionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 10 d) za použití sloučeniny kroku b). Výtěžek: 100 % (TFA sůl).

MS (FAB): m/e.= 570,3 (20 %, (M+H)⁺); 285,7 (100 %).

Příklad 12 • » « ·

Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,4,5,6-trimethylbenzensulfonylamino)propionová

CH '3

a) Kyselina 1-(9-( (2S)-2-terc-butoxykarbonyl-2-(2,4,6trimethylbenzensulfonylamino)ethyl)purin-6-yl)piperidin-4karboxylová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 10 b) za použití sloučeniny příkladu 10 a) a 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu. Výtěžek: 60 %.

MS (FAB): m/e = 573,4 (100 %, (M+H)⁺).

b) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-(6-(4-(1,4,5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)propionové

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 10 c) za použití sloučeniny kroku a). Výtěžek: 84 %.

MS (FAB): m/e = 654,5 (30 %, (M+H)⁺); 327,8 (50 %) ; 299, 8 (100

%) ·

c) . Kyselina (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2-(2,4,6trimethylbenzensulfonylamino)propionová

Syntéza se uskuteční analogicky k příkladu 10 d) za použití sloučeniny kroku b). Výtěžek: 100 % (sůl TFA).

MS (FAB) : m/e = 598,4 (15 %, (M+H)⁺); 299, 8 (100 %) .

Farmakologické testování

1) Zkouška na vazbu kistrunu

Jako testovací metoda např. pro stanovení antagonistického působení sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem na vitronektinové receptory α_νβ3 se může použít následující stanovení inhibice vazby kistrinu na lidské vitronektinové receptory (VnR) (oí_vp₃-ELISA-test; zkratka pro tuto metodu ve výsledkové tabulce je „K/VnR).

Izolace kistrinu

Kistrin se izoluje podle práce Dennis, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475 a Proteins: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321.

Izolace lidského vitronektinového receptoru (α_νβ₃)

Lidský vitronektinový receptor byl izolován z lidské placenty podle práce Pytela, Methods Enzymol. 1987, 144, 475. Lidský vitronektinový receptor α_νβ3 lze izolovat i z některých buněk (např. z ledvinných buněk 293 lidského embrya), které se přeměňují pomocí DNA sekvencí na části a_v a β₃ vitronektinového recepotoru. Tyto části se extrahují oktylglykosidem a chromatografuji se přes konkanavalin A, heparin-sefarosu a S300.

Monoklonální protilátky

Myší monoklonální protilátky specifické pro jednotky β₃vitronektinových receptorů byly získány analogickým způsobem • · podle práce Newman, Blood, 1985, 227 - 232. Králičí Fab 2 anti-myší Fc konjugát křenové peroxidasy (anti-myší Fc HRP) byl získán od Pel Freeze (katalogové č. 715 305-1).

ELISA-test

Schopnost látky inhibovat vazbu kistrinu na vitronektinové receptory lze stanovit ELISA-testem. Nejdřív se na mikrotitrační desku Nunc s 96 jamkami nanese roztok kistrinu (0,002 mg/ml) podle práce Dennis, Proteins: Structure,

Function and Genetics 1993, 15, 312. Deska pak byla dvakrát promyta roztokem PBS/0,05 % Tween 20 a inkubována (60 min) albuminem hovězího séra (BSA, 0,05 %, třída RIA nebo lepší) v pufru tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl₂ (1 mM) , CaCl₂ (1 mM, MnCl₂ (1 mM), pH 7. Pak se připraví roztoky známého inhibitoru a roztoky testovaných látek o koncentraci 2 χ 10“¹²až 2 χ 10^-6 mol/1 v testovacím pufru (BSA (0,5 %, třída RIA nebo lepší) v tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM), MnCl2 (1 mM), pH 7). Desky se vyprázdní a pak se do každé jamky přidá 0,0025 ml roztoku o definované koncentraci (2 χ 10’¹² až 2 χ 10⁶) buď známého inhibitoru nebo testované sloučeniny. Pak se do každé jamky odpipetuje 0,025 ml roztoku vitronektinových receptorů v testovacím pufru (0,03 mg/ml) a deska se 60-180 min inkubuje na třepačce při teplotě místnosti. Mezi tím se připraví roztok (6 ml/deska) pro β3jednotku vitronektinových receptorů specifické myší monoklonální protilátky specifické pro část β₃ vitronektinového receptorů ve zkušebním pufru (0,0015 mg/ml). Přidá se druhá králičí protilátka (0,001 ml zásobního roztoku/6 ml roztoku myší monoklonální anti-p₃-protilátky), což je konjugát antimyší Fc-HRP-protilátky. Tato směs myší anti-3₃-protilátky a konjugátu králičí anti-myší-Fc-HRP-protilátky se nechá inkubovat (po dobu inkubace receptor-inhibitor). Desky se 4x promyjí roztokem PBS a 0,05 % Tween-20, odpipetuje se na ní •4 ···· • · · · ·· · ···· • · · · · ·· * > ···· ···· · rz: · · ·······

UU ··· ···· ·· ·· 44 ··♦·

0,05 ml/jamka směsi protilátek a nechá se inkubovat 60-180 min. Deska se pak 4x promyje roztokem PBS a 0,05% Tween-20 a pak se vyvolá přidáním 0,05 ml/jamka roztoku PBS, 0,67 mg/ml o-fenylendiaminu a 0,012 % H₂O₂. Alternativně lze přidat ofenylendiamin v pufru (pH 5), který obsahuje Na₃PO₄ (50 mM) a kyselinu citrónovou. Vyvíjení zbarvení se přeruší IN H₂SO₄(0,05 ml/jamka), a pak se měří absorpce každé jamky při 492405 nm. Získané údaje se vyhodnotí standardními metodami.

2) Zkouška vitronektin/buňka 293

Čištění lidského vitronektinu

Lidský vitronektin byl izolován z lidské plazmy a čištěn afinitní chromatografií podle práce Yatoho a kol., Cell

Structure and Function, 1988, 23, 281.

Buněčný test

Buňky 293 z ledvin lidského embrya, kotransformované DNA sekvencemi na podjednotky oí_v a β₃ vitronektinového receptoru οί_νβ₃ se rozdělí pomocí FACS metody podle stupně exprese (>500 000 α_νβ₃ receptorů/buňka). Vybrané buňky se kultivují a pomocí FACS rozdělení se získají stabilní buňky (15 D) s expresí > 1 000 000 α_νβ₃ kopií na buňku.

Na desku tkáňové kultury Linbro 96 s plochým dnem se nanese přes noc při 4 °C lidský vitronektin (0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamka) v roztoku NaCl pufrovaném fosforečnanem (PBS) a potom se zabezpečí 0,5 % BSA. Potom se připraví roztoky testovaných substancí v koncentracích 10¹⁰ mol/l až 2xl0’³mol/l v glukóze obsahující DMEM médium a 0,05 ml tohoto roztoku se přidá do každé jamky. Potom se buňky s vysokým stupněm exprese (například 15 D) suspendují v DMEM médiu ♦♦ »**· rn · · · · ♦ · «··

0/ »·· MM ♦ · ·· ·· ·*·· obsahující glukózu a koncentrace suspenze se upraví na 25 000 buněk/0,05 ml média. 0,05 ml této buněčné suspenze se přidá do každé jamky a deska se 90 min. inkubuje při 37 ’C. Potom se deska třikrát promyje teplým PBS, aby se odstranily nenavázané buňky. Navázané buňky se lyžují citrátovým pufrem (25 mM, pH 5,0), který obsahuje 0,25 % Triton X-100. Potom se přidá hexozamidázový substrát p-nitrofenyl-N-acetyl-β-ϋglukózaminidu a deska se 90 min. inkubuje při 37 °C. Reakce se zastaví glycinovým pufrem (50 mM)/EDTA (5 mM) (pH 10,4) a měří se absorpce každé jamky při 405-650 nm. Data se analyzují standardními postupy.

3) Pit test

Inhibici resorpce kosti sloučeninami podle vynálezu lze stanovit například testem osteoklastové ressorpce („Pit test), například analogicky podle WO-A-95/32710, uváděné zde jako odkaz.

Byla získány následující výsledky testů (inhibiční koncentrace IC_5O) .

Sloučenina	K/VnR	Buněčný test Vn/293	Pit test
	IC₅₀ (nM)	IC₅₀ (nM)	IC₅₀ (nM)
Příklad 1	1,9	30	0, 8
Příklad 2	2,5	9	2,3
Příklad 3	4,5	67
Příklad 4	25	1400
Příklad 5	3,2	28	15
Příklad 6	3,4	42
Příklad 7	23	500
Příklad 8	85
Příklad 9	38	2500

φφ φ» · φ · « »· • « 9 · ··»· • · · · · « · • · · · ···· ·

			68	• · »······
Příklad	10	4,2	1120
Příklad	11	6,5	87
Příklad	12	5	38	26

.· . » ·· « · ·» · • · » · « · * * • · · · » · · · · · • λ · e * * · · ·

999 9999 ·< *· ·· ····

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I,

H R’ 0¾ kde

B je (Ci-Cig)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl- (CiC₈) alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl-, (C₅-Ci₄)heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Cx-C₈)-alkyl-, fluor, chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci~C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxykarbonyl-, (Ci-C₆) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (ΟχC₆)-alkylaminokarbonyl-, (Οχ-Οβ)-alkoxy- (Cx~C₆) -alkoxy-, (C₅C₁₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Οχ-Ο₆)-alkanoylamino-, (Ci~

C₆)-alkylsulfonylamino-, (C₅-C₁₄)-arylsulfonylamino-, (Cx-C₆)alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Ci-C₆) -alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈) alkylsulfonyl-, (C₅-C₁₄) -aryl nebo (C5-C14) -heteroaryl, kde všechny zbytky B jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé nebo B znamená aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který je kondenzován k 6-člennému kruhu obsahujícímu skupiny G a Z;

D je skupina -C (O)-N (R⁶)-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C (O)-N (R⁶)-NR⁶C(S)-N(R⁶)-, -C(S)-N(R⁶)- nebo -C (R⁶) =N-N (R⁶)-, kde dvojmocné zbytky představující D jsou vázány ke skupině E přes volnou vazbu na jejich pravé straně;

• · · ·

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

O

R⁶-C (=NR⁶)-NR⁶ a R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)-;

G je N, CH nebo C ( (C1-C4)-alkyl);

X je vodík, -NR⁶R⁶ , fluor, chlor, brom, -OR⁶, -SR⁶, hydroxy(C1-C6) -alkyl-ΝΗ-, (hydroxy- (Ci-Cg)-alkyl) ₂N-, amino- (Ci-Ce) alkyl-ΝΗ-, amino- (Ci~C₆) -alkyl) ₂N-, hydroxy- (Ci-C₆)-alkyl-O-, hydroxy-(Ci-C₆)-alkyl-S- nebo -NH-C(O)-R⁶;

Y má jeden z významů R⁶ nebo je fluor, chlor, brom, kyano, NR⁶R⁶ , -OR⁶, -SR⁶ nebo hydroxy- (Ci~C₆)-alkyl-NH-;

Z je N nebo CH;

R¹ je (Ci-Cie)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-C₈) alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C14) -heteroaryl nebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₅)alkyl, (Ci~C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci~C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl-, (Ci-C_e)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Ci~C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkanoylamino-, (Ci~C₆)-alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino-, (Ci~

C₆)-alkylamino-, di- ( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Ci~C₆)-alkylsulfonyl-, (Ci-Cg) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylaminosulfonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl a (C5-C14)heteroaryl;

• · · * • · *70 .· · · · · ···

........ .....

R² je -C(0)R⁵, -C(S)R⁵, -S(O)_PR⁵, -P(0)R⁵R⁵' nebo zbytek 4členného až 8-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklů, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru, který tvoří dusík, kyslík a síra;

R³ je (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-Cs) alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl-(C_x-C₈)-alkyl-, (C₅~

C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci~C₈)-alkyl-, fluor, chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkyl-, (Ci-C₆) -alkoxykarbonyl-, (Ci~C₆) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆)-alkoxy- (Ci-C₆) alkoxy-, (C5-C14) -aryl- (Ci~C₈) -alkylkarbonyl-, (Ci~Cg) -alkanoylamino-, (Ci-C₆) -alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino, (Ci-C₆)-alkylamino-, di- ( (Ci-C₆) -alkyl) amino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14)aryl-(Ci~C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl nebo (C5-C14) -heteroaryl, kde všechny zbytky R³ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je vodík, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C5-C14)-aryl nebo (C5-C14)-aryl- (Ci-C₈) alkyl-;

R⁵ a R⁵ jsou hydroxy, (Ci-C₈)-alkoxy, (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)alkoxy-, (Ci-C₈) -alkylkarbonyloxy- (C1-C4) -alkoxy-, (C5-C14) -aryl(Ci~C₈)-alkylkarbonyloxy-(Ci-C₈)-alkoxy- nebo -NR^SR⁶ , kde zbytky R⁵'a R⁵ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C₃-C₁₄)cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl-, (C5-C14)-aryl, kde v arylovém zbytku mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, nebo (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)-alkyl• · • · • · , kde v arylové části arylalkylového zbytku mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až 8-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶vázány, jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R⁶ a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

r je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři;

s je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři;

v je jedna, dvě nebo tři;

p je jedna nebo dvě;

ve všech jejích stereoizomerních formách a jejích směsí ve všech poměrech a její farmaceuticky snášenlivé soli a její proléčiva;

kde místo purinové struktury uvedené v obecném vzorci I se může nacházet 3-deazapurinová struktura, 7-deazapurinová struktura nebo 7-deaza-8-azapurinová struktura.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

B je (Ci-Cig) -alkyl nebo hydroxy, kde všechny zbytky B jsou navzájem nezávislé a které mohou být stejné nebo různé;

D je skupina -C(O)-N(R⁶)-, kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes její atom dusíku;

• · · · • · « · · · · · · • · • ·

E je zbytek tvořený skupinami vybranými ze souboru, který tvoří a R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)

G je N nebo CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N nebo CH;

R¹ je (Ci-Cig)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci~C₈) alkyl-, (C₅-C₁₄) -aryl, (C5-C14)-aryl- (C]-C₈) -alkyl-, (C₅C14) -heteroaryl nebo (C5-C14) -heteroaryl-(Ci-C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ca.-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl-, (Ci~C₆)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-Ce) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci-C₆)-alkanoylamino-, (Ci~C₆)-alkylsulfonylamino-, (C5-C3.4)-arylsulfonylamino-, (CiC₆)-alkylamino-, di-( (Ci~C₆)-alkyl) amino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, (Ci-C₆)-alkylaminosulfonyl-, (C5-C14)-arylaminosulfonyl-, (C₅-Ci₄) -aryl- (Ci-C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl75 , (C₅-Ci₄)-aryl-(Ci-Cg)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl a (C₅-C₁₄)heteroaryl;

R² je -C(O)R⁵;

R³ je (Ci-Cs)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl- (C_xC₈)-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkoxy, kde všechny zbytky R³ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je vodík nebo (Ci-C₆) -alkyl;

R⁵ je hydroxy nebo (Ci-C₈)-alkoxy;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-C₆)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl-, (C5-C14)-aryl-, kde v arylovém zbytku mohou být jeden, dva nebo tři atomy uhlíku v kruhu nahrazeny heteroatomy, vybranými ze souboru, který tvoří atom dusíku, kyslíku a síry nebo (C5-C14) -aryl-(Ci-Cg)-alkyl-, kde v arylové části arylalkylového zbytku mohou být jeden, dva nebo tři atomy uhlíku v kruhu nahrazeny heteroatomy, vybranými ze souboru, který tvoří atom dusíku, kyslíku a síry, nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až 6-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶ vázány, jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R⁶ a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

r je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři;

s je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři;

v je jedna, dvě nebo tři;

ve všech jejích stereoizomerních formách, jejích směsích ve všech poměrech a její farmaceuticky snášenlivé soli a její proléčiva.

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo 2, kde

E je zbytek vybraný ze souboru,

R⁴ /

který tvoří a R⁶R⁶'N-C (-NR⁶) -;

G je N nebo CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ je (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-C₈) alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C14)-heteroaryl nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆)alkyl, (Ci-C₆) -alkoxy, (Οχ-Οε) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkyl-, (Cx-C₆)alkoxykarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylkarbonyl-, (Οχ-Οβ)-alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci~C₆)-alkanoylamino-, (Ci-C₆) -alkylsulfonylamino-, (C₅-C₁₄) -arylsulfonylamino-, (C_xC₆)-alkylamino-, di- ( (Ci~C₆)-alkyl) amino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, (Cx-C₆)-alkylaminosulfonyl-, (C5-CX4)-arylaminosulfonyl-, (C5-C1J -aryl- (C_r—C₈) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci-Cs)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl a (C5-C14)heteroaryl;

R² je -C(O)R⁵;

R³ je (Ci-C_s)-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, hydroxy nebo (Ci-C₆)-alkoxy, kde všechny zbytky R³ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁴ je vodík nebo (Cx-C₆) -alkyl;

R⁵ je hydroxy nebo (Cx~C₈)-alkoxy;

R⁶ a R⁶ jsou výhodně vodík, (Ci-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₄) -cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl-(Ci-Cs)-alkyl- nebo (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈) alkyl- nebo R⁶ a R⁶ mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-členný až 6-členný kruhový systém, který obsahuje vedle atomu dusíku, ke kterému jsou R⁶ a R⁶ vázány, jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a který může být nenasycený nebo nasycený, kde všechny zbytky R⁶ a R⁶ jsou navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

r je nula, jedna, dvě, tři nebo čtyři; s je nula, jedna nebo dvě;

4. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde

D je skupina -C (O)-N (R⁶)-, kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes její atom dusíku;

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

G je CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ je (Ci-Cie)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl(Ci-Cg) alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl- (Ci~C₈)-alkyl-, (C₅C14) -heteroaryl nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-Cg)-alkyl-, kde • · aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ)-alkoxy, (Ci-Ce) -alkoxy- (Ci-C₆)-alkyl-, (0χ-0₆)alkoxykarbonyl-, (Οχ-Ce)-alkylkarbonyl-, (Οχ-Οβ)-alkylaminokarbonyl-, (Οχ-Οβ) -alkoxy- (Οχ-Οβ) -alkoxy-, (C5-C14) -arylkarbonyl, (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)-alkylkarbonyl-, (Οχ-Οβ)-alkanoylamino-, (Οχ-Οβ)-alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino-, (ΟχΟβ)-alkylamino-, di- ( (Οχ-Ce)-alkyl) amino-, (Οχ-Οβ)-alkylsulfonyl-, (Οχ-Οβ)-alkylaminosulfonyl-, (Ο₅-Ο₁₄)-arylaminosulfonyl-, (C₅-C₁₄) -aryl- (Οχ-Cs) -alkylaminosulfonyl-, (Οβ-Οχ₄) -arylsulfonyl, (Ο₅-Οχ₄)-aryl-(Οχ-Cg)-alkylsulfonyl-, (C₅-C₁₄)-aryl a (Ο₅-Ο₁₄)heteroaryl;

R² je -C(O)R⁵;

R⁴ je vodík nebo (Οχ-Ο₄)-alkyl;

R⁵ je hydroxy nebo (Οχ-Οβ)-alkoxy;

R⁶ je vodík nebo (0χ-0₄)-alkyl;

s je nula;

5. Sloučeninami obecného vzorce I, podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kde • ·

D je skupina -C(O)-N (R⁶)-, kde tato dvojmocná skupina je vázána ke skupině E přes její atom dusíku;

E je zbytek vybraný ze souboru, který tvoří

H

G je CH;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ je (Ci-Cia)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl(Ci-Cg) alkyl-, (C5-CA4)-aryl, (C₅-C₁₄)-aryl- (Ci-C₈)-alkyl-, (C₅C3.4)-heteroaryl nebo (C₅-C₁₄) -heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, kyano, trifluormethyl, (Ci~C₆)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy a (C5-C14) -aryl;

R² je -C (O) R⁵;

R⁵ je hydroxy nebo (Ci~C₈)-alkoxy;

s je nula;

• · • « ve všech jejích stereoizomerních formách, jejích směsích ve všech poměrech a její farmaceuticky snášenlivé soli a její proléčiva.

6. Způsob přípravy sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce Via nebo obecného vzorce VIb kde L¹ je odštěpující se skupina, R¹⁵ je skupina R¹-SO₂- nebo chránící skupina aminové skupiny a B, D, E, G, X, R² a s mají význam uvedený v nárocích 1 až 5, ale kde funkční skupiny mohou být také přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo v chráněné formě.

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jak je nárokována v jednom nebo více nárocích 1 až 5 a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli a/nebo její proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič.

8. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli a/nebo její proléčiva, pro použití jako léčiva.

« «· · · ·♦·· ·· ·· ··♦« · · · ···· • ···· · · · • · · · · · · · · ··· ·*·· ·· ·· ·· ····

9. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli a/nebo její proléčiva, pro použití jako antagonit vitronektinového receptorů.

10. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli a/nebo její proléčiva, pro použití jako inhibitor resorpce kosti, pro terapii nebo profylaxi osteoporózy, jako inhibitor nádorového růstu nebo nádorových metastáz, jako protizánětlivé činidlo nebo pro terapii a profylaxi kardiovaskulárních chorob, restenózy, arteriosklerózy, nefropatie, retinopatie, psoriázy nebo revmatické artritidy.