MXPA01013241A - Derivados de purina sustituidos como inhibidores de adhesion celular. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula (I) en la cual B, D, E, G, X, Y, Z, Rl, R2 y s tienen los significados indicados en lo siguiente, con sus sales y precursores fisiologicamente tolerables. Los compuestos de formula (I) son compuestos farmacologicamente activos utiles. Son antagonistas de receptor de vitronectina e inhibidores de la adhesion celular, y son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades las cuales se basan en la interaccion entre receptores de vitronectina y sus ligandos en los procesos de interaccion celula-celula o celula-matriz o los cuales pueden ser evitados, aliviados o curados al alterar tales interacciones. Por ejemplo, se pueden aplicar para inhibir resorcion osea por osteoclastos y de esta manera para tratar y evitar la osteoporosis, o para inhibir la angiogenesis o proliferacion no deseada de celulas de la musculatura lisa vascular. La invencion se relaciona ademas con procesos para la preparacion de compuestos de formula (I) 20 su uso, en particular como ingredientes activos en sustancias farmaceuticas, y con composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE PURINA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ADHESIÓN CELULAR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , en la cual B, D, E, G, X, Y, Z, R1, R2 y s tienen los significados indicados en lo siguiente, con sus sales y precursores fisiológicamente tolerables. Los compuestos de fórmula (I) son compuestos farmacológicamente activos útiles. Son antagonistas de receptor de vitronectina e inhibidores de la adhesión celular, y son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades las cuales se basan en la interacción entre receptores de vitronectina y sus ligandos en REF: 134899 los procesos de interacción célula-célula o célula-matriz o los cuales pueden ser evitados, aliviados o curados al alterar tales interacciones. Por ejemplo, se pueden aplicar para inhibir resorción ósea por osteoclastos y de esta manera para tratar y evitar la osteoporosis, o para inhibir la angiogénesis o proliferación no deseada de células de la musculatura lisa vascular. La invención se relaciona además con procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) su uso, en particular como ingredientes activos en sustancias farmacéuticas, y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los huesos humanos se someten a procesos dinámicos constantes de renovación que comprenden resorción ósea y formación ósea. Estos procesos están controlados por tipos de células especializados para estos propósitos. La resorción ósea se basa en la destrucción de la matriz ósea por osteoclastos . La mayor parte de los desórdenes óseos se basan en un equilibrio alterado entre la formación ósea y la resorción ósea. La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una masa ósea baja y una fragilidad ósea aumentada lo que resulta en un riesgo aumentado de fracturas. Resulta de una deficiencia en la formación ósea versus resorción ósea durante el proceso de remodelado que se lleva a cabo. El tratamiento convencional para la osteoporosis incluye, por ejemplo, la administración de bifosfonatos, estrógenos, estrógeno/progesterona (terapia de sustitución de hormonas o HRT) , agonistas/antagonistas de estrógeno (moduladores de receptor de estrógenos selectivos o SERM) , calcitonina, análogos de vitamina D, hormona paratiroidea, secretagogos de hormona del crecimiento o fluoruro de sodio (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 211) . Los osteoclastos activados son células polinucleares que tienen un diámetro de hasta 400 µm, los cuales remueven la matriz ósea. Los osteoclastos activados se unen a la superficie de la matriz ósea y secretan enzimas proteolíticas y ácidos en lo que se denomina "zona de sellado", la región entre la membrana celular y la matriz ósea. El ambiente ácido y las proteasas provocan la destrucción del hueso. Los compuestos de la fórmula I inhiben la resorción ósea por osteoclastos. Los estudios han demostrado que la unión de osteoclastos a los huesos se controla por receptores de integrina en la superficie celular de los osteoclastos. Las integrinas son una superfamilia de receptores los cuales incluyen, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno anbß3 en las - - plaquetas sanguíneas y el receptor de vitronectina avß3. El receptor de vitronectina avß3 es una glicoproteína de membrana la cual se expresa sobre la superficie celular de muchas células tales como células endoteliales, células de la musculatura lisa vascular, osteoclastos y células tumorales. El receptor de vitronectina avß3, el cual se expresa sobre la membrana de los osteoclastos, controla el proceso de unión a los huesos y la resorción ósea, y por lo tanto contribuye a osteoporosis. En este caso, vß3 se une a las proteínas de matriz ósea tales como osteopontina, sialoproteína ósea y trombospontina, las cuales contienen el motivo tripeptídico Arg-Gly-Asp (o RGD) . Horton y colaboradores describen péptidos RGD y un anticuerpo contra receptor de vitronectina (23C6) el cual inhibe la destrucción de los dientes por osteoclastos y la migración de osteoclastos (Horton et al., Exp. Cell. Res. 195(1991) 368). En J. Cell. Biol. 111 (1990) 1713, Sato et al., describen equistatina, un péptido RGD de veneno de serpiente, como un potente inhibidor de la resorción ósea en un cultivo de tejido y como un inhibidor de adhesión de osteoclastos a los huesos. Fisher et al., Endocrinology 132 (1993) 1411) y Yamamoto et al. (Endocrinology 139 (1988) 1411) son capaces de mostrar en rata que la equistatina también i rí . Ím.?.?r?yá inhibe la resorción ósea in vivo. Se ha demostrado además que la vitronectma vß3 en células humanas de musculatura lisa vascular de la aorta estimula la migración de estas células a la neointima lo que finalmente lleva a arteriosclerosis y restenosis después de angioplastia (Brown et al., Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815). Yue et al. (Pharmacology Reviews and Coomunications 10 (1998) 9) muestra la inhibición de formación de neointima utilizando un antagonista de avß3. Brooks et al. (Cell 79 (1994) 1157) muestran que los anticuerpos contra avß3 o antagonistas de avß3 pueden provocar un encogimiento de los tumores al inducir la apoptósis de células de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. El receptor de vitronectina de avß3 también está involucrado en el progreso de diversos tipos de cáncer diferentes, y se sobreexpresa en células de melanoma maligno (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 191) . La capacidad invasiva del melanoma se correlaciona con esta sobreexpresión (Stracke et al., Enciclopedia Of Cáncer, volume III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science 91 (1996) 639). Carrón et al., (Cáncer Res. 58 (1998) 1930) describe la inhibición de crecimiento de tumor y la inhibición de hipercalcemia de canceres malignos utilizando un antagonista de vß3. Fridlander et al., (Science 270 (1995) 1500) describe anticuerpos contra avß3 o antagonistas de avß3 los cuales inhiben los procesos de angiogénesis inducido por bFGF en ojo de rata, una propiedad la cual puede ser utilizada terapéuticamente en el tratamiento de retinopatías y en el tratamiento de psoriasis. Storgard et al. (J. Clin. Invest. 103 (1999) 47) describe el uso de antagonistas de avß3 en el tratamiento de enfermedades artríticas. La influencia del receptor de vitronectina o de las interacciones en las cuales esté involucrado por lo tanto ofrece la posibilidad de alterar los estados mórbidos diferentes para los cuales la terapia y profilaxis continua siendo una necesidad para ingredientes farmacéuticos activos. Los documentos EP-A-528586 y EP-A-528587 describen derivados de fenilalanina sustituidos con aminoalquilo o sustituidos con heterociclilo, y el documento O-A-95/32710 describe derivados de arilo como inhibidores de resorción ósea por osteoclastos. En O-A-95/28426 se describen péptidos RGD como inhibidores de resorción ósea, angiogénesis y restenosis. La solicitud de patente internacional PCT/EP98/08051 describe derivados de éster carbámico y la solicitud de patente internacional PCT/EP99/00242 describe sulfonamidas las cuales son antagonistas de receptor de vitronectina. Los antagonistas de receptor de vitronectina adicionales se describen en WO-A-98/08840 y WO-A-98/18461. Los derivados de purina sustituidos como inhibidores de resorción ósea se describen en EP-A-853084. Investigaciones adicionales han demostrado que los compuestos de la fórmula I son inhibidores particularmente fuertes del receptor de vitronectina y de resorción ósea por osteoclastos. La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I . en la cual B es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-,, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) - alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos 10 de carbono) -alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 15 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aminosulfonil-, arilsulfonil ( de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquilsulfonilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 14 átomos de 20 carbono, en donde todos los residuos B son dependientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes, o B indica un sistema de anillo aromático o no aromático que se fusiona a un anillo de 6 miembros que contiene los grupos G y Z; ^smíl? ? ^ -t i- ¿á¿¿A¿itori. > .^^.a*^.*^..^.,., — .. ^»JM»^A. m¿.1i^ *..**^<« *&AA - - D es -C (O) -N- (R6) - , -NR6-C (O) - , -NR6-C (O) -N(R6)-, -NR6-C(S)-N(R6)-, -C(S)-N(R6)- o -C (R6) =N-N (R6) - , en donde los residuos divalentes que representan D están unidos al grupo E vía un enlace libre en su lado derecho; E es un residuo de la serie que consiste de: R6-C(=NR6) -NR6- y R6R6N-C (=NR6) - ; G es N, CH o C (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ; X es hidrógeno, -NR6R6', fluoro, cloro, bromo, -OR6, -SR6, hidroxi-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- , (hidroxi-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) 2N- , aminoalquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- , (aminoalquil (de 1 a 6 átomos de carbono) 2N-, hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -O-, hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -S- o -NH-C (O) -R6; Y tiene uno de los significados de R6 o es flúor, cloro, bromo, ciano, -NR6R6', -OR6, -SR6 o hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- ; Z es N o CH; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) - , arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil- , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) -, .alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5, -C(S)R5, -S(0)pR5, -P(0)R5R5' o un residuo de un heterociclo saturado o insaturado de 4 miembros a 8 miembros, el cual contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos de una serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil- , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a i i b AaAJl lt ri ».A-Í« . - ÚS*,.^, M ^ „._ *lm ...£*- ^ ^i^ ^m ^-m ItíS*J>^^?^ 6 átomos de carbono)-, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aminosulfonil-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-; R5 y R5' son hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 8 átomos de carbono)-, alquilcarboniloxi (de 1 a 8 átomos - de carbono) -alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilcarboniloxi (de 1 a 8 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 8 átomos de carbono) - o -NR6R6' en donde los residuos R5 y R5' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde el residuo arilo se pueden sustituir 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono del anillo por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde en la porción arilo del residuo aril-alquil- , 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbón en el anillo pueden estar sustituidos por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros a 8 miembros el cual , además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6' pueden contener 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar insaturados o saturados, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; r es cero, uno, dos, tres o cuatro; s es cero, uno, dos, tres o cuatro; v es uno, dos o tres; p es uno o dos; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, así como las sales y sus precursores fisiológicamente tolerables; en donde, en vez de la estructura de purina que se muestra en la fórmula I, también puede estar presente la estructura de 3-desazapurina, una estructura de 7- desazapurina o una estructura de 7-desaza-8-azapurina. Todos los residuos y números (o índices) los cuales se puedan presentar varias veces en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, los residuos B, R3, R6, R6' pero también otros residuos a los cuales se aplica esto, pueden, cada uno independientemente del otro tener los significados que se indican. Todos pueden ser idénticos o diferentes. De igual manera, los heteroátomos en los anillos heterocíclicos o los sustituyentes en residuos los cuales puedan estar presentes varias veces, en cada caso o independientemente entre si pueden tener los significados indicados y todos pueden ser idénticos o diferentes. Los residuos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada y pueden estar saturados, monoinsaturados o poliinsaturados. Esto también se aplica si presentan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes en otros residuos, por ejemplo en residuos alcoxi, residuos alcoxicarbonilo o residuos arilalquilo. Los residuos alquilo sustituidos pueden estar sustituidos por cualquier posición adecuada. Los ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 18 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo y octadecilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isodecilo, 3-metilpentilo, 2 , 3 , 4-trimetilhexilo, sec-butilo, ter-butilo o ter-pentilo. Un grupo preferido de residuos alquilo se forma por los residuos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Los residuos alquilo insaturados pueden contener uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres dobles enlaces o triples enlaces, o ambos. Por supuesto, un residuo alquilo insaturado debe tener por lo menos dos átomos de carbono. Los ejemplos de residuos alquilo insaturados son íiírÁárl A- .Á. <dJfcfc..»tfÁ . « , Í?*r.r<$ ¡t *í m residuos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, aillo, butenilo o 3-metil-2-butenilo o residuos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo o propagilo. Los residuos alquilo también pueden estar insturados cuando están sustituidos. Preferiblemente, un residuo alquilo insaturado esta monoinsaturado y tiene un doble enlace o triple enlace. Estas afirmaciones en relación a los residuos alquilo se aplican correspondiente a residuos los cuales se pueden considerar como alquilos divalentes o polivalentes, por ejemplo la porción alquilo en un residuo alquilo sustituido como hidroxi-alquil- . Los enlaces vía los cuales los sustituyentes en un residuo alquilo sustituido se unen a la porción alquilo y la unión vía mediante la cual se une la porción alquilo a su grupo vecino se pueden localizar en cualquier posición deseada. Los residuos cicloalquilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, es decir, pueden ser residuos monocicloalquilo, residuos bicicloalquilo, residuos monocicloalquilo, residuos bicicloalquilo y residuos tricicloalquilo, con la condición de que tengan un número adecuado de átomos de carbono y que los hidrocarburos parentales sean estables. Un residuo cicloalquilo bicíclico o tricíclico debe tener por lo menos 4 átomos de carbono.

Preferiblemente, un residuo cicloalquilo bicíclico o tricíclico tiene por lo menos 5 átomos de carbono, de manera más preferible por lo menos 6 átomos de carbono y hasta el número de átomos de carbono especificado en la definición respectiva. Así, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono comprende, pero no se limita, por ejemplo, a monocicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, bicicloalquilo de 6 a 14 átomos de carbono y tricicloalquilo de 6 a 14 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono comprende, pero no se limita, por ejemplo, a monocicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, bicicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono y tricicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono . Los residuos monocicloalquilo son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo o ciclotetradecilo el cual también puede estar sustituido, por ejemplo, por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de residuos cicloalquilo sustituidos los cuales se pueden mencionar son 4-metilciclohexilo y 2, 3-dimetilciclopentilo. Los residuos bicicloalquilo y los residuos tricicloalquilo de igual manera puede estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición adecuada deseada, por ejemplo por uno o más grupos oxo o por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono idénticos o diferentes, por ejemplo grupos metilo o isopropilo, preferiblemente grupos metilo. La unión por medio de la cual se une un residuo bicíclico o tricíclico se puede localizar en cualquier posición deseada en la molécula; el residuo de esta manera se puede unir vía un átomo de cabeza de puente o un átomo en un puente. La unión vía la cual el residuo se une también se puede localizar en cualquier posición estereoquímica deseada, por ejemplo en una posición exo o una posición endo. Los ejemplos de estructuras parentales de sistemas de anillo bicíclicos son norbornano (=biciclo [2.2. l]heptano) , biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.1] octano. Un ejemplo de un sistema sustituido por un grupo oxo es camfor (=1, 7, 7-trimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] heptano) . Los ejemplos de estructuras parentales de sistemas tricíclicos son twistano (=triciclo [4.4.0. O3'8] decano, adamantano (=triciclo [3.3.1.13'7] decano) , noradamantano (=triciclo [3.3.1. O3-7] nonano) , triciclo [2.2.1. O2-6] heptano, triciclo [5.3.2. O4'9] dodecano, triciclo [5.4.0. O2'9] undecano o triciclo [5.5.1.03"11] tridecano. Un residuo derivado de adamantano puede ser 1-adamantilo o 2-adamantilo. Arilo de 5 a 14 átomos de carbono incluye residuos arilo de 5 a 14 átomos de carbono heterocíclicos (=residuos heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono) , en el cual uno o más de los 5 a 14 átomos de carbono del anillo se sustituyen por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y residuos arilo de 6 a 14 átomos de carbono carbocíclicos. Los ejemplos de residuos arilo de 6 a 14 átomos de carbono carbocíclicos son fenilo, naftilo, tales como 1-naftilo o 2-naftilo, bifenililo tales como 2-bifenililo, 3-bifenililo o 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en donde los residuos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, en particular 1-naftilo, 2-naftilo y fenilo son los preferidos. Si no se establece de otra manera, los residuos arilo, en particular residuos fenilo, pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. En particular, los residuos arilo sustituidos pueden estar sustituidos por residuos idénticos o diferentes de la serie que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en particular alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de ÍÁ?-.ÍÍrí,M?^.±rr^--!¡ ¿t¿rÍ?Í¡-. carbono, flúor, cloro y bromo, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, ciano, hidrocarbonil- , aminocarbonil-, alcoxicarbonil (de 1 a 4 átomos de carbono)-, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo, (R90)2P(0)-, (R90) 2P (0) -0- , en donde R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En general, pueden estar presentes hasta dos grupos nitro en los compuestos de fórmula I, y de manera similar todos los demás grupos, sustituyentes o heteroátomos mencionados en la definición de los compuestos de fórmula I únicamente pueden estar presentes en los compuestos de fórmula I en posiciones tales y en cantidades tales así como en combinaciones tales que la molécula resultante sea estable y no muestra características que no sean las deseadas para el uso que se pretende . En los residuos fenilo monosustituidos el sustituyente se puede localizar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, la posición 3 y la posición 4 son las que se prefieren. Si el fenilo está disustituido, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición í ia,áü S L? k 3,4 o la posición 3,5. Preferiblemente, en residuos fenilo disustituidos los dos sustituyentes se localizan en la posición 3,4 en relación al sitio de unión. En residuos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 o la posición 3,4,5. De manera similar, los residuos naftilo y otros residuos arilo pueden estar sustituidos en cualquier posición deseada, por ejemplo un residuo 1-naftilo en la posición 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-, un residuo 2-naftilo en la posición 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8- . Además de los sistemas carbocíclicos, los grupos arilo de 5 a 14 átomos de carbono también pueden ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo sistemas de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico en los cuales 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono en el anillo están sustituidos por heteroátomos, en particular por heteroátomos idénticos o diferentes de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos arilo de 5 a 14 átomos de carbono heterocíclicos y grupos heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono son piridilo similares a 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirrililo similares a 2-pirrolilo y 3-pirrolilo, furilo similares a 2-furilo y 3- furilo, tienilo similares a 2-tienilo y 3-tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ß-carbolinilo o benzo fusionados o ciclopenta fusionados, ciclohexa fusionados o ciclohepta fusionados derivados de estos residuos. Los sistemas heterocíclicos pueden estar sustituidos en cualquier posición adecuada por los sustituyentes que se incluyen en lo anterior con respecto a los sistemas arilo carbocíclicos. En la serie de estos grupos heteroarilo, los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos los cuales tienen 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo, en particular 1 ó 2 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes de la serie que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxicarbonil (de 1 a 4 átomos de carbono)-, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo, son los que se prefieren. Se prefieren particularmente aquí los sistemas de anillo monocíclico o bicíclico aromáticos de 5 miembros o 10 miembros que tienen 1, 2 ó 3 heteroátomos, en partículas que tienen 1 ó 2 anillos con heteroátomos, de una serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre los cuales pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes de la serie que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi. De manera más particularmente preferida están los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros y los grupos heteroarilo bicíclicos de 9 miembros o 10 miembros que contienen 1 ó 2, en particular 1 heteroátomo en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre los cuales están no sustituidos o sustituidos como se describe antes . Las afirmaciones anteriores en relación a los residuos arilo también se aplican correspondientemente a la porción arilo en grupos como, por ejemplo, aril-alquil- . Los ejemplos de residuos aril-alquil- los cuales también pueden estar en la porción arilo de los sustituyentes incluidos en lo anterior son bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo. Además de los grupos heteroarilo mencionados en lo anterior, como ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico saturado e insaturado como los sistemas de anillo de 4 miembros a 8 miembros a partir de los cuales se pueden derivar los residuos heterocíclicos si estos cumplen con la definición del grupo respectivo, se pueden mencionar azetidina, tetrahidropirano, 1, 4-dioxaciclohexano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, dihidroizoxazol, tetrahidroisoxazol, 1,3-dioxolano, 1, 2-ditiolano, 2, 3-dihidrofurano, 2,5-dihidrof rano, tetrahidrofurano, 2 , 3-dihidrotiofeno, 2,5-dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 4-imidazolina, imidazolidina, 2-oxazolina, 3-oxazolina, 4-oxazolina, oxazolidina, 2-tiazolina, 3-tiazolina, 4-tiazolina, tiazolidina, 2H-tiapiran, 2H-pirano, 4H-pirano. En las fórmulas de un residuo heterocíclico que representa el grupo E, la unión vía la cual se conecta el residuo al grupo D, o la unión mediante la cual los sustituyentes R3 se conectan al residuo, no se indican explícitamente a un átomo de carbono en el anillo específico sino que se dibujan a través de un lado del anillo lo que significa que el enlace vía el cual se conecta al residuo al grupo D o los enlaces por medio de los cuales los sustituyentes R3 se conectan, se pueden localizar en cualquier átomo de carbono del anillo adecuado del residuo. i?. ?.:? ....i-? . t-jssL.

De esta manera, por ejemplo, en el residuo 1- (R4) -imidazol-2-ilo y el residuo 1- (R4) -4, 5-dihidroimidazol-2-ilo, representan E, los sustituyentes R3 pueden representarse en la posición 4 o en la posición 5, o en ambas, en el residuo 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilo en donde E representa los sustituyentes R3 y pueden estar presentes en la posición 4 o en la posición 5 o en la posición 6, o en cualquiera de ellas en cualquier combinación, en el residuo indolilo los sustituyentes R3 pueden representarse o estar en cualquier átomo de carbono del anillo adecuado, y el residuo indolilo puede unirse a un átomo de carbono de anillo adecuado, preferiblemente vía la posición 2 o la posición 3. Un residuo 1, 3-oxazolilo o un residuo 1, 3-tiazolilo que representa E puede ser, por ejemplo, 1, 3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo, en donde se prefieren los residuos 2-ilo, y en todos estos residuos los sustituyentes R3 pueden estar presentes en cualquiera o en ambos átomos de carbono no unidos al grupo D. Los átomos de carbono ópticamente activos presentes en los compuestos de fórmula I pueden, independientemente entre si, tener la configuración R o la configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden estar -? -rJJáS -mÍ & lét?ix? . ............Ur rr. presentes en forma de enantiómeros puros o diastereómeros puros, o en forma de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, en forma de racematos, o en mezclas de diastereómeros. La presente invención se relaciona tanto en enantiómeros puros como con mezclas de enantiómeros así como con diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención comprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de la fórmula I , y comprende todas las relaciones de estereoisómeros en las mezclas. Los compuestos de fórmula I que contienen unidades estructurales respectivas también pueden estar presentes como isómeros E o isómeros Z (o isómeros trans o isómeros cis) . La invención se relaciona tanto con isómeros E puros, isómeros Z puros, isómeros cis puros, e isómeros trans puros, así como mezclas E/Z y mezclas cis/trans, en todas las relaciones. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I . Los diastereómeros, que incluyen los isómeros E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos se pueden separar en los dos enantiómeros por métodos habituales, por ejemplo, por cromatografía en fases quirales o por resolución o separación, por ejemplo, por cristalización de sales diastereoméricas obtenidas con ácidos o bases ópticamente ^ií? Í ? ^áli^i^<¡th?kiit¡S ^^^ __ ?ÍÍ&?t&m ftíE?. .-_. - * ^,.^ .ia?J^^Í,,^?. Í^Aí^ M £aa¿&*A^^ M^^ activos. Los compuestos estereoquímicamente uniformes de la fórmula I también se pueden obtener al utilizar materiales iniciales estereoquímicamente uniformes o por utilización de reacciones estereoselectivas. Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de fórmula I son sales no tóxicas que son fisiológicamente aceptables, en particular sales utilizables farmacéuticamente. Tales sales de compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, son, por ejemplo, sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tales como, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y además sales con iones de amonio cuaternarios fisiológicamente tolerables y sales de adición de ácido con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables tales como, por ejemplo, trietilamina, etanolamina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los grupos básicos en los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p- toluensulfónico. Los compuestos de la fórmula I los cuales simultáneamente pueden contener un grupo básico y un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxilo además de átomos de nitrógeno básicos, pueden estar presentes como zwitteriones (o betaínas o sales interiores) , las cuales de igual manera se incluyen por la presente invención. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden obtener por métodos habituales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, al combinar un compuesto de la fórmula I con un ácido o base inorgánica u orgánica en un solvente o diluyente, o a partir de otras sales por intercambio catiónico o intercambio aniónico. Un objetivo de la presente invención también son todas las sales de los compuestos de la fórmula I, las cuales, debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para uso como sustancias farmacéuticas pero son adecuadas, por ejemplo, como intermediarios para llevar a cabo modificaciones químicas adicionales de los compuestos de fórmula I o como materiales iniciales para la preparación de sales fisiológicamente tolerables. La presente invención además incluye todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes y también derivados de los Stf compuestos de la fórmula I como esteres, precursores y otros derivados fisiológicamente tolerables, así como metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. La invención se relaciona en particular a precursores de los compuestos de fórmula I los cuales se pueden convertir en compuestos de la fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los precursores adecuados para los compuestos de la fórmula I, es decir, los derivados modificados químicamente de los compuestos de la fórmula I que tienen propiedades las cuales mejoran de una manera deseable, son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se encuentra información más detallada en relación a los precursores y su preparación, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; o H, Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; las cuales se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Los precursores adecuados para los compuestos de la fórmula I son especialmente precursores éster y precursores amida de grupos de ácido carboxílico, en particular de un grupo COOH que representan R2, por ejemplo esteres de alquilo, y también precursores de acilo y precursores de carbamato de grupos que contienen nitrógeno acilables tales como grupos amino o el grupo tetrahidronaftiridina. En los precursores acilo o precursores carbamato, uno o más, por ejemplo uno o dos de los átomos de hidrógeno en los átomos de nitrógeno en tales grupos están sustituidos por un grupo acilo o un grupo carbamato. Los grupos acilo adecuados y los grupos carbamato para los precursores acilo y los precursores carbamato son, por ejemplo, los grupos R10-C(O)- y R1:L0-C(0)-, en los cuales R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, en el cual 1 a 5 átomos de carbono pueden estar sustituidos por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en el cual 1 a 5 átomos de carbono en la porción arilo pueden estar sustituidos por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el cual R11 tiene los significados indicados para R10, con excepción de hidrógeno. La presente invención además no se restringe a los compuestos que se muestran en la fórmula I los cuales contienen una subestructura de purina real, sino que también incluyen aquellos compuestos análogos, los cuales, en vez de la subestructura purina que se muestra en la fórmula I, contienen una subestructura 3-desazapurina, una subestructura 7-desazapurina o una subestructura 7-desaza-8- azapurina, es decir, aquellos compuestos los cuales en vez del sistema de anillo purina real, contienen uno de los sistemas de anillo de fórmula lia, fórmula Ilb o fórmula líe en donde el anillo de 6 miembros en los compuestos de la fórmula I los cuales contienen los grupos G y Z y a los cuales se une el grupo E-D- están simbolizados por el arco circular unido al grupo Z y en donde el grupo R1S02-NHCH (R2)-CH2- se abrevia como -EAS. Todas las explicaciones anteriores y las que siguen en relación a He los compuestos de fórmula I se aplican de manera correspondiente a estos compuestos . A menos que se indique de otra manera, si los compuestos de fórmula I se discuten entonces también se incluyen los análogos desaza y los análogos desaza-aza. Preferiblemente, los compuestos de la invención, la estructura purina real que se muestra en la fórmula I está presente, en la cual los átomos de nitrógeno en la posición 3 y en la posición 7 en realidad están presentes, y un átomo de carbono al cual se une el grupo Y en realidad está presente en la posición 8. El anillo de 6 miembros en los compuestos de fórmula I los cuales pueden presentar sustituyentes B, pueden estar no sustituidos o sustituidos en donde en los anillos sustituidos el sustituyente B puede estar presente en cualquier posición deseada. Si el anillo está no sustituido, esto significa que el número s indica el número de sustituyentes y B es cero. En tal caso, es decir, si el anillo está no sustituido y el número s es cero, todas las posibles posiciones de sustituyentes en ese anillo las cuales no son ocupadas por enlaces que lo conecten a los grupos vecinos los cuales se muestran en la fórmula I, pueden presentar átomos de hidrógeno. Si el anillo está sustituido, esto significa que presenta uno o más grupos o átomos diferentes de hidrógeno, de aquellos grupos y átomos que se incluyen en la definición de B, y en donde el número s es diferente de cero. En tal caso, es decir, si el anillo está sustituido y el número s es diferente de cero, todas las posiciones en ese anillo, las cuales no están ocupadas por los sustituyentes B o por uniones que se conectan a grupos adyacentes que se muestran en la fórmula I, presentan átomos de hidrógeno. El número s preferiblemente es cero, uno o dos, de manera más preferible cero, es decir, en una modalidad más preferida de la presente invención, el anillo de 6 miembros que contiene los grupos G y Z no presenta un sustituyente B. Estas afirmaciones en relación a los sustituyentes B de manera correspondiente se aplican a los sustituyentes R3 los cuales pueden estar presentes en los residuos que se incluyen en la definición del grupo E. De esta manera, si un residuo que se incluye en la definición de E puede presentar sustituyentes R3, pueden estar no sustituidos o sustituidos por R3 en donde, en los residuos sustituidos, los sustituyentes R3 pueden presentarse en cualquier posición que se desee. Si un residuo está no sustituido por R3, esto significa que el número r, que indica el número de sustituyentes R3, es cero. En tal caso, es decir, si el residuo está no sustituido por R3 y el número r es cero, todas las posibles posiciones de sustituyentes en ese residuo las cuales no están ocupadas por el enlace simbolizado por una línea la cual conecta al residuo con el grupo D adyacente o las cuales no están ocupadas por grupos que se muestran en la fórmula, presentan átomos de hidrógeno. Si el residuo está sustituido, esto significa que presenta uno o más grupos o átomos diferentes de hidrógeno y de aquellos grupos y átomos que se incluyen en la definición de R3, y que el número r es diferente de cero. En tal caso, es decir, si el residuo está sustituido y el número r es diferente de cero, todas las posiciones en ese residuo las cuales no están ocupadas por los sustituyentes R3 o por otros grupos mostrados en la fórmula o por el enlace que conecta al residuo con su grupo D vecino, presentan átomos de hidrógeno. Por supuesto, el número r en un residuo específico que representa E no debe exceder al número de posibles posiciones de sustituyentes en ese residuo. Por ejemplo, en un residuo imidazol-2-ilo que presenta un grupo R4 en la posición 1, únicamente se pueden representar dos sustituyentes R3 y r únicamente puede ser 0, 1 ó 2. En un residuo 4, 5-dihidroimidazol-2-ilo o un residuo 1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilo, pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes, por ejemplo, hasta cuatro grupos alquilo, y r puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4. En general, el número r preferiblemente es cero, uno o dos, de manera más preferible cero, es decir, en una modalidad más preferida de la presente invención los residuos que representan E no presentan ningún sustituyente R3. El número v preferiblemente es 1 ó 2, es decir, el grupo (<)v en las fórmulas respectivas de residuos heterocíclicos que representan E preferiblemente es el grupo -CH2- o -CH2-CH2-. Los grupos B preferiblemente son independientemente entre si, hidroxi o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de manera más preferible hidroxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera particularmente preferible hidroxi o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En el caso en el que los sustituyentes B indiquen sistemas de anillo aromático o no aromático que están fusionados (o fundidos) al anillo de 6 miembros que contiene los grupos G y Z, tales sistemas de anillo preferiblemente están fusionados a los lados del anillo de 6 miembros los cuales no comprenden el grupo G ni el grupo Z. Si los sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos están LIJ ÍJ .AMÍ> A. * ¿ j&e &&' k&eá ?fa& -* a¡fc^ -^ájgJ&Éj& fusionados al anillo de 6 miembros que contiene los grupos G y Z preferiblemente 1 ó 2, de manera más preferible uno de los sistemas del anillo están fusionados a tal anillo. Los sistemas de anillo preferidos que se pueden fusionar al anillo de 6 miembros que contiene los grupos G y Z son el anillo ciclopentano, el anillo ciciohexano, el anillo benceno, el anillo naftaleno y el anillo piridina, estos últimos anillos los cuales pueden estar fusionados vías sus átomos de carbono 2 y 3 o vía sus átomos de carbono 3 y 4 , en particular el anillo benceno. El grupo D preferiblemente es -C (0) -N(R6) - , en donde este residuo divalente está unido al grupo E vía su átomo de nitrógeno. El grupo E preferiblemente es un residuo de la serie que consiste de: y RR N-C(=NR)-, de manera más preferible un residuo de la zláL?xrKiS&rt8?i* aSüÁ» serie que consiste de y R6R6'N-C (=NR6) -, de manera particularmente preferible un residuo de la serie que consiste de y de manera más particularmente, preferiblemente el residuo El grupo G preferiblemente es N o CH, de manera más preferible CH. El grupo X preferiblemente es hidrógeno, 5 NR6R6', hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- , o -NH-C (O) -R6, de manera más preferible hidrógeno, NReR6' o -NH- C(0)-R6, de manera particularmente preferible hidrógeno o NH2, de manera más particularmente preferible hidrógeno. El grupo Y preferiblemente es hidrógeno. 10 El grupo Z preferiblemente es N, es decir, un átomo de nitrógeno. R1 preferiblemente es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 4 15 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 4 átomos de carbono)-, de manera más preferible arilo de 5 a 20 14 átomos de carbono, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos uno, dos o tres veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, . *•' * '-síf- • trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y arilo de 5 a 14 átomos de carbono . R2 preferiblemente es -C(0)R5. Un residuo de un heterociclo que representa R2 preferiblemente es uno de los residuos tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiadiazolilo los cuales están unidos vía un átomo de carbono en el anillo. Los residuos R3 preferiblemente son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más preferible alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes. R4 preferiblemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más preferible hidrógeno. Los residuos R5 y R5' preferiblemente son independientemente entre si, hidroxi o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, de manera más preferible hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y de manera particularmente preferible, preferiblemente hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. R6 y R6' preferiblemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros a 6 miembros el cual además del átomo de nitrógeno al cual R6 y R6' están unidos pueden contener uno o dos heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede estar insaturado o saturado, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes. De manera más preferible, R6 y R6' son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo 4 miembros a 6 miembros el cual , además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6', pueden contener un heteroátomo en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede estar insaturado o saturado. De manera particularmente preferible, R6 y R6' son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más particularmente preferible R6 es hidrógeno. El residuo de un sistema de anillo formado por R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, preferiblemente se deriva de 5 un sistema de anillo saturado, de manera más preferible se deriva de uno de los sistemas de anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina. De manera particularmente preferible, el residuo R6R6'N- es uno de los residuos pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 10 tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo sustituido en la posición 4, por ejemplo, 4-alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) -piperazin-1-ilo. En los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención los diversos grupos, residuos y números pueden, 15 independientemente entre si, tener las definiciones preferidas en lo anterior o pueden tener una o más denotaciones específicas proporcionadas en sus definiciones respectivas o en las explicaciones generales en los grupos y residuos respectivos. 20 Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en los cuales uno o más de los residuos tienen definiciones preferidas, o tienen una o más denotaciones específicas proporcionadas en sus definiciones respectivas o explicaciones generales, todas las combinaciones de tales definiciones preferidas y denotaciones específicas son sujeto de la presente invención. Se forma un grupo de compuestos preferidos, por ejemplo, por compuestos de la fórmula I, en los cuales B es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono o hidroxi, en donde todos los residuos B son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; D es -C(O) -N(R6) -, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es un residuo de la serie que consiste de y R6R6'N-C(=NR6) -; G es N o CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N o CH; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, teAi-fc¿Jt-*-*iaLci- a £A rA.$& . *tÍÁJ??ÁÁA4 cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) -, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di-(alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil ^J^t&á-A aá-MaikJfc'te*tefc*»-8'---- (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) -, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidroxi o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, o arilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde el residuo arilo se pueden sustituir 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde en la porción arilo del residuo aril-alquil-, 1, 2 ó 3, átomos de carbón en el anillo pueden estar sustituidos por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros o de 6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6' pueden contener 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar insaturados o saturados, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; r es cero, uno, dos, tres o cuatro; s es cero, uno, dos, tres o cuatro; v es uno, dos o tres; en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las relaciones, así como la :¿ i;í ^¡-yi -.. im sales y sus precursores fisiológicamente tolerables; en donde en este grupo, no se incluyen los compuestos de los análogos de los compuestos de fórmula I, que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7- desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina. Se forma un grupo de los compuestos más preferidos, por ejemplo por compuestos de la fórmula I, en la cual : B es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi, en donde todos los residuos B son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; D es -C(O) -N(R6) -, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es un residuo de la serie que consiste de y R6R6 'N-C (=NR6) - ; G es N o CH; X es hidrógeno ; Y es hidrógeno; Z es N; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) -, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) -, .alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 * A ?*r í.i-\JLAJaá u *.** átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino-, alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 •&. & - átomos de carbono)-, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)- o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros a 6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6' pueden contener 1 ó 2 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar insaturados o saturados, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; r es cero, uno, dos, tres o cuatro; s es cero, uno o dos; en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales y sus precursores fisiológicamente tolerables; en donde en este grupo de compuestos los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen la estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no se incluyen. Un grupo de compuestos particularmente preferidos se forma, por ejemplo, por compuestos de fórmula I en la cual D es -C (0) -N(R6) -, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es un residuo de la serie que consiste de G es CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) - , arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil- , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil {de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; s es cercen todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas su proporciones, y sus sales y sus precursores fisiológicamente tolerables; en donde, en este grupo de compuestos, no se incluyen los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7- desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina. En este grupo de compuestos el número r de sustituyentes en el residuo E es cero. Se forma un grupo de compuestos más particularmente preferidos, por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual D es -C(0)-NH-, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es el residuo G es CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos uno, dos o tres veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y arilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R5 es hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; s es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas proporciones, y sus sale sy sus precursores fisiológicamente tolerables; en donde en este grupo de compuestos no se incluyen los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina. En este grupo de compuestos el número r de sustituyentes en el residuo E es cero. Este grupo de compuestos también puede estar representado por la fórmula la la en donde R1 y R5 tienen los significados mencionados antes. Además, los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos en los cuales el átomo de carbono asimétrico en la fórmula I a la cual se encuentran unidos los grupos R2 y R1-S02-NH-, tiene configuración S y sus sales fisiológicamente tolerables y sus precursores . La presente invención se relaciona además con un proceso de preparación mediante el cual se pueden obtener los compuestos de la fórmula I y los cuales comprenden llevar a cabo una o más de las etapas de síntesis que se describen en lo siguiente. Los compuestos de la fórmula I generalmente se pueden preparar, por ejemplo, en el desarrollo de una síntesis convergente, por unión de dos o más fragmentos los cuales se pueden derivar retrosintéticamente de la fórmula I . En la preparación de los compuestos de fórmula I, generalmente es ventajoso o necesario en el desarrollo de la síntesis introducir grupos funcionales los cuales puedan llevar a reacciones no deseadas o reacciones colaterales en las etapas de síntesis respectivas, en forma de grupos precursores los cuales Á.l.Í.¡?Á?±i?-?-¿Í, r¿-r:Í.. i¿¿A¿.?....-_. ^. ,¿--.r..... , . ,..._ posteriormente se convierten en los grupos funcionales que se desean, o bien bloquear temporalmente grupos funcionales por una estratregia de grupo protector, adecuada para el problema de síntesis. Tales estrategias son bien conocidas por los expertos en la técnica. (Véase, por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis Wiley, 1991) . Como ejemplos de grupos precursores, se pueden mencionar los grupos nitro y grupos ciano los cuales posteriormente se pueden convertir por reducción, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, en grupos amino y grupos aminometilo, respectivamente. Los grupos protectores mencionados ejemplares anteriores con respecto a los grupos funcionales en los residuos aminoácidos presentes en los compuestos de fórmula I se pueden utilizar correspondientemente como grupos protectores para grupos funcionales durante la síntesis de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, para la preparación de un compuesto de la fórmula I, se puede utilizar un bloque de construcción de la fórmula III en la cual L1 es un grupo saliente sustituible nucleofílicamente habitual. Los grupos L1 adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, cloro, bromo, yodo o un grupo sulfoniloxi similar a p-toluenosulfoniloxi (-Otos), metanosulfoniloxi (-OMes) o trifluorometanosulfoniloxi (-OTf) , preferiblemente cloro o bromo. X e Y en los compuestos de fórmula III como se define en lo anterior, pero opcionalmente también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores . El compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con un bloque de construcción de la fórmula IV L2-CH2-CH(R2) -NHR15 IV en donde R2 es como se define antes, pero en donde los grupos funcionales en R2 opcionalmente pueden estar presentes en forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores. En particular, por ejemplo, un grupo R2 en un compuesto de fórmula I que indica hidroxicarbonil- (-COOH) preferiblemente está presente en un compuesto inicial de la fórmula IV como un éster, como un terbutiléster o un metiléster o un grupo etiléster. El grupo L2 en los compuestos de fórmula IV es hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleofílicamente habitual. Los grupos L2 salientes adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, -OTos, -OMes o -OTf. El grupo R15 indica un grupo R1-S02-, en donde R1 es como se define en lo anterior, o R15 es un grupo protector de amino. Ejemplos de los grupos protectores de amino adecuados son conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, 1991) . Los grupos protectores de amino son el grupo benciloxicarbonilo, el grupo terbutoxicarbonilo o el grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo. A partir de los compuestos de fórmula III y IV, se obtiene un compuesto de fórmula V aáiaiübt É en donde L1, X, Y, R2 y R15 son como se definen en lo anterior, pero en donde los grupos funcionales opcionalmente también pueden estar presentes en forma de grupos precursores o pueden ser protegidos por grupos protectores. La reacción de los compuestos de fórmula III y IV se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992, y la fuente de literatura mencionada allí) .

Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente o diluyente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM) , cloroformo, tetrahidrofurano (THF) , dietiléter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciciohexano, diisopropiléter, metilterbutiléter, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dioxano, tolueno, benceno, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes, si es apropiado con adición de una base tal como, por ejemplo, butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) , hidruro de sodio, amida de sodio, terbutóxido de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina o una base compleja (por ejemplo amida de sodio junto con un alcoholato R25ONa, en donde R25 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono o CH3CH2OCH2CH2-) . Con los compuestos de la fórmula IV en los cuales L2 es hidroxi, la reacción se lleva a cabo después de activación del grupo hidroxi, por ejemplo por reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en THF bajo condiciones de reacción de Mitsunobu bien conocidas. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual Z es nitrógeno, un compuesto de la fórmula V después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Vía en donde B, D, E, G y s son como se definen en lo anterior, pero en donde los grupos funcionales opcionalmente también pueden estar presentes en forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores. La reacción de los compuestos de las fórmulas V y Vía se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992, y la literatura de fuente mencionada allí) . En la reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula Vía un grupo saliente sustituible nucleofílicamente en un asociado de reacción se sustituye con un átomo de nitrógeno nucleofílico en el otro asociado de reacción, como en el caso de la reacción de los compuestos de fórmulas III y IV. Las explicaciones anteriores respecto a los solventes o bases adecuadas para la reacción de los compuestos de fórmulas III y IV por lo tanto se aplican correspondientemente a la reacción de los compuestos de fórmulas V y Vía. Como una base en la reacción de los compuestos de las fórmulas V y Vía, también se puede utilizar un exceso del compuesto de fórmula Vía. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual Z es CH, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de la fórmula VIb - k^ ??>?mÁ^^áe^^^lk ^^A?í? ^ *> - ^¿^ §***£ ..£ ^,»A .^ ¿g B?^*-fe«¡ ^ *fc , «»6ai& aaÉ& -afeaba * en donde B, D, E, G y s son como se definen en lo anterior, pero en donde los grupos funcionales opcionalmente también pueden estar presentes en forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores. La reacción de los compuestos de las fórmulas V y VIb se puede llevar a cabo bajo condiciones del acoplamiento de Stille como se describe, por ejemplo, en Langli et al., Tetrahedron 52 (1996) 5625 o Gundersen, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3153, o bajo las condiciones del acoplamiento de Heck, como se describe, por ejemplo, en Koyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41, la totalidad de las cuales se incorporan en la presente como referencia. La reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórula Vía o VIb, respectivamente, lleva a un compuesto de la fórmula VII, en donde B, D, E, G, X, Y, Z, R2, R15 y s son como se definen en lo anterior, pero en donde los grupos funcionales opcionalmente también pueden estar presentes en forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores. Mediante procesos estándar, los grupos precursores opcionalmente aún presentes en los compuestos de fórmula VII después se convierten en los grupos finales deseados, o los grupos protectores opcionalmente aún presentes después se remueven, o ambas cosas. Por ejemplo, los grupos terbutiléster, especialmente un grupo terbutiléster el cual representa el grupo R2 en el compuesto de fórmula VII y el cual es una forma protegida de grupo hidroxicarbonilo que representa R2 en el compuesto objetivo de la fórmula I, se puede convertir en el grupo de ácido carboxílico por tratamiento con ácido trifluoroacético. Si el grupo R15 en el compuesto de fórmula VII no indica un grupo R1-S02- que va a estar presente en la molécula objetivo que se desea de la fórmula I, pero indica 5 un grupo protector amino, se lleva a cabo una etapa de desprotección mediante la cual el compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto de fórmula VIII 15 En donde B, D, E, G, X, Y, Z, R2 y s son como se definen en lo anterior, pero en donde los grupos funcionales opcionalmente también están presentes en forma de grupos precursores o se pueden proteger por grupos 20 protectores. Por ejemplo, si R15 es un grupo benciloxicarbonilo, la conversión del grupo R15NH en el grupo H2N se puede llevar a cabo por hidrogenación catalítica, por ejemplo sobre paladio en carbón activado, en un solvente =*>. «ti¡¡tlgÍBfgS-;J,»rt1 * » > >. ¿TskS ÉP como ácido acético o etanol o metanol, si R15 es un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, la conversión del grupo R15NH en el grupo H2N se puede llevar a cabo por tratamiento con piperidina. Para la introducción del grupo R1-S02-, el compuesto de la fórmula VIII después se hace reaccionar con un haluro de ácido sulfónico de la fórmula R1-S02-Hal o un anhídrido de ácido sulfónico de la fórmula R1-S02-0-S02-R1 en donde R1 es como se define en lo anterior y Hal indica flúor, cloro o bromo, preferiblemente cloro. Esta reacción de sulfonilación preferiblemente se lleva a cabo en un solvente o diluyente orgánico adecuado, por ejemplo en dimetilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, tolueno, benceno, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes, opcionalmente con la adición de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . En la síntesis de un compuesto de fórmula I, también es posible hacer reaccionar primero un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula Vía o VIb lo que lleva a la sustitución del grupo L1 en la fórmula III por el anillo de 6 miembros, y subsecuentemente hacer reaccionar el intermediario resultante con un compuesto de la fórmula IV. Si se desea, con los compuestos de la fórmula VII o con los productos de sulfonilación de los compuestos de la fórmula VIII después se pueden llevar a cabo reacciones adicionales por procesos estándar, por ejemplo reacciones de acilación o reacciones de esterificación. Además, por ejemplo, un sustituyente X en la posición 2 de la estructura purina también se puede introducir únicamente en el extremo de la síntesis descrita en lo anterior de los compuestos de fórmula I por métodos conocidos per se, por ejemplo, como se describe en D. A, Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997) 201 o N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 y las referencias que se mencionan allí, y un sustituyente Y en la posición 8 se puede introducir por métodos conocidos per se como se describe, por ejemplo, en E. J. Reist et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 196 o E. Vannotti et al., Eur. J. Chem. 29 (1994) 287, las cuales se incorporan todos en la presente como referencia. Además, si se desea un compuesto de fórmula VII o un producto de sulfonilación de un compuesto de fórmula VIII se puede convertir en una sal o precursor fisiológicamente tolerable por procesos estándar conocidos ""í por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I en los cuales D es -CO-NR6- en donde el átomo de nitrógeno se une al grupo E, el grupo G es CH y el grupo Z es nitrógeno también se pueden preparar vía la siguiente ruta. Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula IX para proporcionar un compuesto de la fórmula X.

IX X en donde B, X, Y, R2, R15 y s en los compuestos de las fórmulas IX y X son como se definen en lo anterior, pero opcionalmente también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores o se pueden proteger por grupos protectores . El grupo U en los compuestos de fórmula IX es un grupo de ácido carboxílico COOH o un grupo de ácido carboxílico protegido líí ttikÁJ JtJ '' - -~^fct¿»» .-?.J¿ fc-,».- . 4O.rháraim?.. ».a.toj iMjtfcm-f -»;.»<H?a8wA i adecuadamente, por ejemplo un benciléster, terbutiléster o sililéster. Si U es un grupo de ácido carboxílico protegido, preferiblemente el grupo protector se elige de manera que puede ser desprotegido independientemente de otros grupos de ácido carboxílicos protegidos que pueden estar presentes, por ejemplo en R2, o a partir de un grupo protector R7. La reacción de los compuestos de las fórmulas IX y X se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, J. March. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992, y la literatura fuente mencionada allí). En la reacción de un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X, un grupo saliente sustituible nucleofílicamente en un asociado de reacción se sustituye con un átomo de nitrógeno nucleofílico en el otro asociado de reacción por ejemplo, como en el caso de la reacción de los compuestos de fórmulas III y IV. Las explicaciones anteriores respecto a los solventes o bases adecuadas para la reacción de los compuestos de fórmulas III y IV por lo tanto se aplican correspondientemente a la reacción de los compuestos de fórmula IX y X. Como una base en la reacción de los compuestos de las fórmulas IX y X también se puede utilizar un exceso del compuesto de la fórmula IX. Si se utiliza un compuesto de la fórmula IX en la cual U es el grupo COOH, la reacción directamente lleva a un compuesto de fórmula X. De otra manera, el compuesto de fórmula X se obtiene después de remoción del grupo protector de ácido carboxílico presente en U, de acuerdo con métodos conocidos. El grupo de ácido carboxílico en la posición 4 del residuo piperidin-1-ilo en los compuestos de fórmula I después se puede activar, por ejemplo por métodos utilizados para acoplamientos de péptidos los cuales son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y los cuales se revisan, por ejemplo, en F. Albericio y L. A. Carpino, Methods Enzymol. 289 (1997), 104. Los ejemplos de agentes activantes adecuados son tetrafluoroborato de 0- ( (ciano- (etoxicarbonil) -metilen) -amino) -1,1,3, 3-tetrametiluronio (TOTU), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU) o carbodiimidas como N,N' -diciciohexilcarbodiimida o N,N'-diisopropilcarbodiimida. La activación también se puede llevar a cabo favorablemente al convertir el ácido carboxílico en el éster pentafluorofenílico por reacción con N,N' -diciciohexilcarbodiimida y pentafluorofenol . Después de activación, el compuesto de la fórmula X se hace reaccionar con un compuesto de fórmula H-NR6-E en la cual R6 y E son como se definen en lo anterior pero los grupos funcionales opcionalmente pueden también estar presentes en forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores, para proporcionar un compuesto de la fórmula VII en el cual D indica C(0)-NR6 en donde el átomo de nitrógeno está unido al grupo E, el grupo G indica CH y el grupo Z indica nitrógeno. El compuesto de la fórmula VII después se convierte en la fórmula I como se indica en lo anterior. Los compuestos iniciales de las fórmulas III, IV, Vía, VIb y IX, los cuales están unidos para proporcionar los compuestos de fórmula I, están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procesos análogos a los procesos descritos en lo siguiente o en la literatura. Los compuestos de fórmula I son compuestos farmacológicamente activos útiles, los cuales son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de desórdenes óseos, enfermedades tumorales, desórdenes cardiovasculares o condiciones inflamatorias. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y sus precursores fisiológicamente tolerables se pueden administrar a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos, como sustancias farmacéuticas para terapia o profilaxis. Se pueden administrar por si mismos o en mezclas entre si o en forma de composiciones farmacéuticas las cuales permiten la administración enteral o parenteral y las cuales, como constituyente activo, contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables, o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, además de sustancias portadoras o aditivos, o ambos, farmacéuticamente aceptables, habituales. La presente invención por lo tanto también se relaciona con compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, para uso como sustancias farmacéuticas, con el uso de los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, para la producción de sustancias farmacéuticas para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas en lo anterior o en lo que sigue, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de desórdenes óseos, y también para el uso de los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, para la terapia y profilaxis de estas ,tt enfermedades y con métodos para tal terapia y profilaxis. La presente invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas (o preparaciones farmacéuticas) las cuales contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de 5 la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellas en cualquier combinación, y un portador habitual farmacéuticamente aceptable. Las sustancias farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de pildoras, 10 tabletas, tabletas laqueadas, tabletas recubiertas, granulos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones y mezclas de aerosol. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o 15 parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, soluciones, emulsiones o tinturas o en 20 otras formas, por ejemplo en forma de aerosoles o aspersiones nasales. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida per se y familiar para aquellos expertos en la técnica, y uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, se mezclan con uno o más sustancias portadoras inorgánicas u orgánicas inertes farmacéuticamente aceptables, o aditivos y, si se desea, uno o más compuestos farmacéuticamente activos y se colocan en una forma de administración adecuada y una forma de dosificación que se puede utilizar en medicina humana o veterinaria. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los portadores para cápsulas de gelatina suave y los supositorios con, por ejemplo, grasas, ceras, semisólidos y polioles líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones de inyección o emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Los portadores adecuados para microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las composiciones farmacéuticas habitualmente contienen aproximadamente 0.5 a 90% en peso de los compuestos de fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, en las composiciones farmacéuticas habitualmente es de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. Además de los ingredientes activos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores y portadores y cualquiera de ellos en cualquier combinación, las composiciones farmacéuticas pueden contener aditivos o sustancias auxiliares tales como, por ejemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsificantes, conservadores, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias amortiguadoras, solventes, solubilizantes, agentes para obtener un efecto de deposición, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación. Además, de manera adicional a por lo menos un compuesto de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, también pueden contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos. Los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor de vitronectina e inhibidores de la adhesión celular. Tienen la capacidad, por ejemplo, de inhibir la unión de osteoclastos a la superficie ósea y de esta manera inhibir la resorción ósea por oesteoclastos. La acción de los compuestos de la fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, en un ensayo en el cual se determina la inhibición de la unión del receptor de vitronectina aislado o de las células las cuales contienen el receptor de vitronectina a un ligando del receptor de vitronectina. Los detalles de tal ensayo se proporcionan en lo siguiente. Como antagonistas de receptor de vitronectina, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus precursores son generalmente adecuados para terapia y profilaxis de enfermedades las cuales se basan en la interacción entre los receptores de vitronectina y sus ligandos en procesos de interacción célula-célula o procesos de interacción célula-matriz, los cuales se pueden alterar por la inhibición de las interacciones de este tipo, o para la prevención, alivio o cura de los cuales se desea una inhibición de las interacciones de este tipo. Como se explica al inicio, tales interacciones juegan parte, por ejemplo, en la resorción ósea, en la angiogénesis o en la proliferación de células de la musculatura lisa vascular. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus precursores por lo tanto son adecuados, por ejemplo, para la prevención, alivio o cura de enfermedades las cuales son provocadas por lo menos parcialmente por un grado no deseado de resorción ósea, angiogénesis o proliferación de células de la musculatura lisa vascular. Las enfermedades óseas para las cuales se puede utilizar el tratamiento y prevención de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son especialmente osteoporosis, hipercalcemia, osteopenia, por ejemplo causada por metástasis, desórdenes dentales, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide y enfermedad de Paget. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el alivio, impedimento o terapia de desórdenes óseos los cuales son provocados por una terapia de glucocorticoide, esteroide o corticosteroide o por carencia de hormonas sexuales . Todos estos desórdenes se caracterizan por pérdida ósea la cual se basa en el equilibrio entre la formación de hueso y la destrucción de hueso y los cuales pueden ser afectados favorablemente por la inhibición de resorción ósea por osteoclastos. Los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, también se pueden utilizar favorablemente como inhibidores de la resorción ósea, por ejemplo, en la terapia o profilaxis de osteoporosis, en combinación con tratamientos de osteoporosis convencionales, por ejemplo en combinación con agentes como bisfosfonatos, estrógenos, estrógeno/progesterona, agonistas/antagonistas de estrógeno, calcitonina, análogos de vitamina D, hormona paratiroide, secretagogos de hormona del crecimiento o fluoruro de sodio. La administración de los compuestos de fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación y de otros ingredientes activos efectivos en el tratamiento o profilaxis de osteoporosis como los incluidos en lo anterior pueden llevarse a cabo simultánea o secuencialmente en cualquier orden, y de manera conjunta o separada. Para ^3*3 uso en tal combinación de tratamiento o profilaxis, los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, y uno o más de los ingredientes activos adicionales como los incluidos en lo anterior pueden estar presentes juntos en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, tabletas, cápsulas o granulos, o pueden estar presentes en dos o más composiciones farmacéuticas separadas las cuales pueden estar contenidas en un solo empaque o en dos o más empaques separados. El uso de los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación en tal combinación de terapia o profilaxis y su uso en la producción de sustancias farmacéuticas para tal terapia o profilaxis de combinación, también es sujeto de la presente invención. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas las cuales comprenden cantidades eficaces de por lo menos un compuesto de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, junto con por lo menos otro ingrediente activo efectivo en el tratamiento o profilaxis de osteoporosis o en la inhibición de resorción ósea como la indicada en lo anterior, junto con un portador farmacéuticamente aceptable habitual. Las ;-*- -explicaciones anteriores respecto a las composiciones farmacéuticas se aplican de manera correspondiente a tales combinaciones de composiciones farmacéuticas. Además del uso como inhibidores de la resorción ósea por osteoclastos, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus precursores se pueden utilizar, por ejemplo, como inhibidores del crecimiento de tumores y metástasis tumoral, como antiinflamatorios, para la terapia o profilaxis de artritis reumatoide, para la terapia de psoriasis, para la terapia o profilaxis de desórdenes cardiovasculares tales como arterosclerosis o restenosis, para la terapia o profilaxis de nefropatías o retinopatíasa tales como, por ejemplo, retinopatía diabética. Como inhibidores del crecimiento de tumores o metástasis tumoral, los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación también se pueden utilizar favorablemente combinación con terapia convencional contra el cáncer. Los ejemplos de terapia convencional contra el cáncer se proporcionan en Bertino (Editor) , Encyclopedia of Cáncer, Academic Press, 1997, la cual se incorpora en la presente como referencia. La totalidad de las afirmaciones anteriores en relación al uso de los compuestos de fórmula I en combinación con una terapia convencional para osteoporosis como, por ejemplo, los posibles modos de administración y las composiciones de combinación farmacéutica de manera correspondiente se aplican al uso de los compuestos de fórmula I en combinación con la terapia convencional contra el cáncer. Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula I, la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual, puede ser adecuada para las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto utilizado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar o de si se trata una condición aguda o crónica o si se lleva a cabo profilaxis. En el caso de administración oral, la dosis diaria en general es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/kg, para obtener resultados efectivos en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg (en cada caso, en mg por kg de peso corporal) . Además, en el caso de administración intravenosa, la dosis diaria en general es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg (en cada caso, en mg por kg de peso corporal) . La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones en partes, por ejemplo, 2, 3, ó 4. Como es habitual, en base en el comportamiento individual, pueden necesitarse desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada. Además del uso como ingredientes farmacéuticamente activos, los compuestos de fórmula I también se pueden utilizar como vehículos o portadores de otros ingredientes activos para transportar el ingrediente activo específicamente al sitio de acción (= direccionamiento de medicamento; véase, por ejemplo, Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. et al . , Springer Verlag la cual se incorpora en la presente como referencia) . Los ingredientes activos que se van a transportar en particular son aquellos los cuales se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en lo anterior. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden ser utilizadas además para propósitos de diagnóstico, por ejemplo en diagnósticos in vitro, y como auxiliares en investigaciones bioquímicas en las cuales se desea el bloqueo del receptor de vitronectina o alteración de las interacciones célula-célula o célula-matriz. Además se pueden utilizar como intermediarios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticos activos, los cuales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.

Ejemplos Abreviaturas AcOH ácido acético DCM diclorometano DMF N, N-dimetilformamida EE acetato de etilo MeOH metanol TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 MÍ!* ,Í í ..i t.A.i.h?i* .*..... £*^^^^^^^^^^^¡ag^^^j¿s¿g^^^^^^aí*lÉl^|g^ - - Ácido (2S) -2 - (naftalen-1-sulfonilamino) -3 - (6- (4- (1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidin-2 -ilcarbamoil) -piperidin- 1-il) -purin-9-il) -propiónico a) éster terbutílico del ácido (2S) -2-benciloxicarbonilamino-3- (6-cloro-purin-9-il) -propiónico A una suspensión de 7.73 g (50 mmoles) de 6-cloropurina en 350 ml de THF absoluto se agregan 14.43 g (55 mmoles) de trifenilfosfina de -10 a 0°C, seguido por 9.57 g (55 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo y 14.8 g (50 mmoles) de N-benciloxicarbonil-L-serina terbutiléster en 100 ml de THF absoluto, y la mezcla se agita a 0°C durante 48 h. El solvente se evapora, el residuo se disuelve en EE/heptano (2:1), se filtra y el solvente se remueve in jrA??&á±l.US rr-lr.m.yit ímrm,.. u i? ', vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice EE/n-heptano (1:1) en DCM/EE (85:15) ) . Rendimiento: 6.6.g RMN-XH (200 MHz, De-DMS0) : d 1.30 (s, 9H, C(CH3)3) 4.48-4.73 (m, 3H, CH2-CH-N) ; 4.98 (s, 2H, CH2-arilo) ; 7.19-7.40 (m, 5H, aril-H) ; 7.87 (d, 1H, NH) ; 8.61 + 8.77 (s + s, 2H, C6-H + C8-H) . EM (BAR): m/e = 432.1 (100%, (M+H) +) ; 376.0 (60%). b) Ácido 1- (9- ( (2S) -2-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonil-etil) -purin-6-il) -piperidin-4-carboxílico A 5.92 g (45.8 mmoles) de ácido piperidin-4-carboxílico en 200 ml de DMF se agregan 18.65 g (92 mmoles) de N,0-bis-trimetilsililacetamida. La mezcla se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 2.5 h. Después se agregan 6.6 g (15.3 mmoles) del compuesto de la etapa a) en 50 ml de DMF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se disuelve en EE y se extrae con una solución acuosa de KHS0/K2S04 y salmuera saturada. La solución se seca sobre MgS0 , se filtra y el solvente se remueve in vacuo. El - producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (EE/n-heptano (1:1) y DCM/MeOH/AcOH (100:3:0.5)). Rendimiento 4.7 g. EM (ES+) : m/e = 525.4 (100%, (M+H) +) . c) Éster terbutílico del ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico A 4.65 g (8.87 mmoles) del compuesto de la etapa b) y 1.45 g (10.65 mmoles) de clorhidrato de 2-amino-1,4, 5, 6-tetrahidropirimidina en 120 ml de DMF absoluto se agregan 3.2 g (9.76 mmoles) de tetrafluoroborato de O- ( (ciano- (etoxicarbonil) -metilen) -amino) -1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU) y 4.59 g (6.04 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agita durante 5 h a temperatura ambiente. Se agregan 2.66 ml de ácido acético glacial y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en EE y se extrae con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. La solución se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH/H20 (93:7:0.7:0.7)). Rendimiento: 2.4 g.

- EM (ES+) : m/e = 606.5 (100%, (M+H) +) ; 303.8 (50%); 275.8 (100%) . d) Éster terbutílico del ácido (2S) -2-amino-3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) - purin-9-il) -propiónico Se disuelve 1 g del compuesto de la etapa c) en 30 ml de ácido acético glacial y se hidrogena durante 0.5 g de paladio/carbón activado (10%). El catalizador se separa por filtración, se remueve el solvente in vacuo y el producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH/H20 (92:8:1.5:1.5)). Rendimiento: 0.76 g. EM (ES+) : m/e = 472.3 (10%, (M+H) +) ; 208.6 (100%). e) Éster terbutílico del ácido (2S) -2- (naftalen-1- sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico A 0.25 g (0.47 mmoles) del compuesto de la etapa d) en 4 ml de DMF absoluta se agregan, a 0°C, 160 mg (0.7 mmoles) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo y 152 mg (1.18 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla se agita a 0°C durante 3 horas. El solvente se remueve in vacuo, el residuo se disuelve en EE y la solución se extrae con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH/H20 (93:7:0.7:0.7)). Rendimiento: 183 mg. EM (ES+) : m/e = 662.4 (15%, (M+H) +) ; 331.9 (30%); 303.8 (100%) . f) Ácido (2S) -2- (naftalen-1-sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) - purin-9-il) -propiónico Se disuelven 173 mg del compuesto de la etapa e) en 40 ml de TFA 95% enfriado, y se agita durante 30 minutos a 0°C y después durante 40 minutos a temperatura ambiente. El TFA se remueve in vacuo y el producto se coevapora tres veces con tolueno y tres veces con etanol . Rendimiento: 190 mg (sal de TFA) . EM (ES+) : m/e = 606.3 (15 %, (M+H) +) ; 323.3 (20 %) ; 303.8 (100%) .

Ejemplo 2 Ácido (2S) -2- (naftalen-2 -sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9- il) -propiónico a) Éster terbutílico del ácido (2S) -2- (naftalen-2- sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa d) y cloruro de naftaleno-2 -sulfonilo. Rendimiento: 71.3%. EM (ES+) : m/e = 662.4 (50 %, (M+H) +) ; 331.9 (90 %) ; 303.8 (100%) . b) Ácido (2S) -2- (naftalen-2 -sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamopil) -piperidin-1- il) -purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 80 mg del compuesto de la etapa a). Rendimiento: 65.3 mg (sal de TFA) EM (ES+) : m/e = 606.3 (10 %, (M+H) +) ; 324.3 (15 %) ; 303.8 (100 %) .

Ejemplo 3 Ácido (2S) -2- (4 -ter-butil -bencensulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) - purin-9-il) -propiónico a) Éster terbutílico del ácido (2S) -2- (4-ter-butil- bencensulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- - - ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa d) y cloruro de 4-terbutil -bencensulfonilo. Rendimiento: 62 %. EM (ES+) : m/e = 668.5 (30 %, (M+H) +) ; 334.8 (100 %) ; 306.8 (80 %) . b) Ácido (2S) -2- (4-ter-butil-bencensulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2 -ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 62 mg del compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 48 mg (sal TFA) . EM (ES+) : m/e = 612.4 (15 %, (M+H) +) ; 327.4 (10 %) ; 306.8 (100 %) .

Ejemplo 4 Ácido (2S) -2- (propan-1-sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4, 5,6-tetrahidropirimidin-2 -ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9- - il) -propiónico éster terbutílico del ácido (2S) -2- (n-propano-1- sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa d) y cloruro de propano-1-sulfonilo. Rendimiento: 10%. EM (BAR): m/e = 578.4 (100 %, (M+H) +) ; 522.4 (40 %) . b) Ácido (2S) -2- (n-propano-1-sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) - purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 7 mg del compuesto de la etapa - a). Rendimiento: 6.3 mg (sal de TFA). EM (ES+) : m/e = 522.4 (15 %, (M+H) +) ; 342.8 (15 %) ; 261.7 (100 %) .

Ejemplo 5 Ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (4- trifluorometil-bencensulfonilamino) -propiónico a) Éster terbutílico del ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4, 5, 6- tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9- il) -2- (4-trifluorometil-bencensulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa - d) y cloruro de 4-trifluorometilbencensulfonilo.

Rendimiento: 67%. EM (ES+) : m/e = 680.5 (10 %, (M+H) +) ; 340.9 (100 %) . b) Ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (4-trifluorometil-bencensulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 60 mg del compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 53 mg (sal de TFA) . EM ES+) : m/e = 624.4 (10 %, (M+H) +) ; 333.3 15 %) ; 312.8 (100 %) • Ejemplo 6 Ácido (2S)-3-(6-(4- (1, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -propiónico ssa^ - a) Éster terbutílico del ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6- tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9- il) -2- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa d) y cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo. Rendimiento: 61%. EM (ES+) : m/e = 680.5 (10 %, (M+H) +) ; 340.9 (100 %) . b) Ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4 , 5, e-tetrahidropirimidin^- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (3- trifluorometil-bencensulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 55 mg del compuesto de la etapa a) . Rendimiento, 40 mg (sal de TFA) .

EM (ES+) : m/e = 624.4 (10 %, (M+H) +) ; 333.3 (15 %) ; 312.8 (100 %) .

Ejemplo 7 Ácido (2S) -2-fenilmetansulfonilamino-3- (6- (4- (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico a) Éster terbutílico del ácido (2S)-2-fenilmetansulfonilamino-3- (6- (4- (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa - d) y cloruro de fenilmetanosulfonilo. Rendimiento: 26 %. EM (ES+) : m/e = 626.5 (10 %, (M+H) +) ; 313.9 (45 %) ; 285.8 (100 %) . b) Ácido (2S) -2-fenilmetansulfonilamino-3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2 -ilcarbamoil) -piperidin-1-il) - purin-9-il) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 55 mg del compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 40 mg (sal de TFA) . EM (BAR): m/e = 570.3 (100 %, (M+H) +) .

Ejemplo 8 Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2-trifluorometansulfonilamino-propiónico - - a) Éster terbutílico del ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2-trifluorometansulfonilamino-propiónico A 53.2 mg (0.1 mmoles) del compuesto del ejemplo I d) en 1 ml de DCM absoluto se agregan a -70°C 56.5 mg (0.2 mmoles) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 0.5 ml de DCM absoluto seguido por 38.8 mg (0.3 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 0.5 ml de DCM absoluto. La mezcla se agita a -70°C durante 1 h, y después se calienta lentamente a 0°C y se agita a 0°C durante 2 h. El solvente se remueve in vacuo, el residuo se disuelve en EE y la solución se extrae con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH (AcOH/H20 (94:6:0.6:0.6)). Rendimiento: 29.2 ,g. EM (ES+) : m/e = 604.5 (20 %, (M+H) +) : 323.4 (10 %) ; 302.8 (100 %) , 274.8 (45 %) . b) Ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2-trifluorometansulfonilamino-propiónico La síntesis se lleva a cabo de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 29 mg del compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 26 mg (sal de TFA) . EM (BAR): m/e = 548.1 (100 %, (M+H) +) .

Ejemplo 9 Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etansulfonilamino) -propiónico 2¿*¿^^j£^^^¿ ..^-.^ .** ¿ a) Éster terbutílico del ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (2, 2, 2-trifluoro-etansulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 1 e) utilizando el compuesto del ejemplo 1, etapa d) y cloruro de 2, 2, 2-trifluoro-etansulfonilo. Rendimiento: 75 %. EM (ES+) : m/e = 618.2 (40 %, (M+H) +) ; 330.2 (15 %) ; 309.7 (100 %) , 281.6 (40 %) . b) Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (2,2 , 2-trifluoro-etansulfonilamino) -propiónico La síntesis se lleva a cabo de manera análoga al ejemplo 1 f) utilizando 72 mg del compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 68 mg (sal de TFA) . EM (ES+) : m/e = 562.1 (8 %, (M+H) +) ; 302.1 (10 %) , 281.6 (100 %) .

- - Ejemplo 10 Ácido (2S) -2- (2-metilpropano-l-sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-l-il) -purin-9-il) -propiónico a) Ácido 1- (9- ( (2S) -2 -amino-2-ter-butoxicarbonil-etil) -purin-6-il) -piperidin-4-carboxílico.

Una cantidad de 1.7 g del compuesto del ejemplo 1 b) en 200 ml de AcOH se hidrogenan sobre paladio/carbón activado (10 %) durante 40 min a temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración, se remueve el solvente in vacuo y el producto se liofiliza. Rendimiento: 1.28 g. b) Ácido 1- (9- ( (2S) -2-ter-butoxicarbonil-2- (2-metilpropano-1-sulfonilamino) -etil) -purin-6-il) -piperidin-4-carboxílico A 160 mg (0.41 mmoles) del compuesto de la etapa a) en 2 ml de DMF se agregan 3 equivalentes de N,0-bis-trimetilsililacetamida y la mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C y después durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan a 0°C 64 mg (0.41 mmoles) de cloruro de 2 -metil -propano- 1-sulfonilo y la mezcla se lleva lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. El solvente se remueve in vacuo y el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH/H20 (95:5:0.5:0.5)). Rendimiento: 80 mg (38 %) . EM (ES+) : m/e = 511.3 (100 %, (M+H) +) : 467.3 (10%). c) Éster terbutílico del ácido (2S)-2-(2-metilpropano-1-sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se disuelven 80 mg (0.157 mmoles) del compuesto de la etapa b) en 2 ml de acetonitrilo y se tratan con 35 mg de N,N' -diciciohexilcarbodiimida y 29 mg de pentafluorofenol . La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se capta en 2 ml de DMF y se agregan 31 mg de 2-amino-1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidina. La mezcla se agita durante 12 h a temperatura ambiente, el solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH/H20 (95:5:0.5:0.5). Rendimiento: 45 mg (49 %9. EM (ES+) : m/e = 592.5 (15 %, (M+H) +) ; 268.8 (100 %) . d) Ácido (2S) -2- (2-metil-propano-l-sulfonilamino) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico Se disuelven 45 mg (0.076 mmoles) del compuesto de la etapa c) en TFA/H20 (95:5) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se liofiliza. Rendimiento: 100 % (sal de TFA) . EM (ES+) : m/e = 536.3 (15 %, (M+H) +) ; 268.7 (100 %) .

- Ejemplo 11 Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (tolueno-4-sulfonilamino) -propiónico a) Ácido 1- (9- ( (2S) -2-ter-butoxicarbonil-2- (tolueno-4 -sulfonilamino) -etil) -purin-6-il) -piperidin-4-carboxílico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 10 b) utiizando el compuesto del ejemplo 10 a) y cloruro de toluen-4 -sulfonilo. Rendimiento: 37 %. EM (ES+) : m/e = 545.2 (100 %, (M+H) +) ; 489.1 (25 %) , 443.1 (15 %) . b) Éster terbutílico del ácido (2S) -3- (6- (4- (1, 4, 5, 6- iriT~ " jfit||f|^í*'*'"-*t*i*^iMfc~j - *" A~*-* '•"«-"'""' .r LÜ Atei.fc tetrahidropirimidin-2 -ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9- il) -2- (tolueno-4 -sulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 10 c) utilizando el compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 85%. EM (BAR): m/e = 626.3 (100 %, (M+H) +) ; 570.2 (40 %) . c) Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (tolueno-4- sulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga al ejemplo 10 d) utilizando el compuesto de la etapa b) . Rendimiento: 100 % (sal de TFA) . EM (BAR): m/e = 570.3 (20 %, (M+H) +) ; 285.7 (100 %) .

Ejemplo 12 Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (2,4, 6-trimetil- bencensulfonilamino) -propiónico - a) Ácido 1- (9- ( (2S) -2 -ter-butoxicarbonil-2- (2,4,6-trimetil -bencensulfonilamino) -etil) -purin-6-il) -piperidin-4-carboxílico La síntesis se lleva a cabo de manera anpaloga al ejemplo 10 b) utilizando el compuesto del ejemplo 10 a) y cloruro de 2, 4, 6-trimetilbencensulfonilo. Rendimiento: 60%. EM (BAR): m/e = 573.4 (100 %, (M+H) +) . b) Éster terbutílico del ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (2,4, 6-trimetil-bencensulfonilamino) -propiónico Se lleva a cabo la síntesis de manera análoga r¡¿i3Ü¡*?lmti¿:.¿& e t * al ejemplo 10 c) utilizando el compuesto de la etapa a) . Rendimiento: 84%. EM (BAR): m/e = 654.5 (30 %, (M+H) +) ; 327.8 (50 %) ; 299.8 (100 %) . c) Ácido (2S) -3- (6- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (2,4, 6-trimetil-bencensulfonilamino) -propiónico La síntesis se lleva a cabo de manera análoga al ejemplo 10 d) utilizando el compuesto de la etapa b) . Rendimiento: 100 % (sal de TFA) . EM (BAR): m/e = 598.4 (15 %, (M+H) +) ; 299.8 (100 %) .

Prueba farmacológica 1) Ensayo de unión de kistrina La inhibición de la unión de kistrina a receptor de vitronectina humano (VnR) descrito en lo siguiente es un método de prueba mediante el cual se puede determinar la acción antagonista de los compuestos de la invención en el receptor de vitronectina avß3 (prueba de * -*~ - ELISA avß3; el método de prueba se abrevia como "K/VnR" en la lista de los resultados de prueba) .

Purificación de kistrina La kistrina se purifica de acuerdo con los métodos de Dennis et al., como se describe en Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87 (1989) 2471 and Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312.

Purificación de receptor de vitronectina humana ( vß3) .

Se obtiene el receptor de vitronectina humana a partir de placenta humana de acuerdo con el método de Pítela et al., Methods Enzymol. 144 (1987) 475. También se puede obtener receptor de vitronectina humana avß3 a partir de algunas líneas celulares (por ejemplo de células 293, una línea de células de riñon embriónico humano) , las cuales se cotransfectan con secuencias de ADN para ambas subunidades v y ß3 del receptor de vitronectina. Las subunidades se extraen con octilglicósido y después se someten a cromatografía a través de concanavalina A, heparina-Sepharose y S-300. Anticuerpos monoclonales Se preparan anticuerpos monoclonales murinos los cuales son específicos para las subunidades ß3 del receptor de vitronectina, de acuerdo con el método de Newman et al., Blood, 1985, 227, o por un proceso similar. El conjugado de Fab 2 de conejo contra Fc de ratón a peroxidasa de rábano (HRP contra Fc de ratón) se obtiene de Peí Freeze (catálogo número 715 305-1) .

Prueba de ELISA Se puede determinar la capacidad de sustancias para inhibir la unión de kistrina al receptor de vitronectina utilizando una prueba de ELISA. Para este propósito, se recubren placas de microtitulación de 96 pozos Nunc con una solución de kistrina (0.002 mg/ml) de acuerdo con el método de Dennis et al . , como se describe en Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312. Las placas después se lavan dos veces con PBS/Tween-20 0.05% y se bloquean por incubación durante 60 min con albúmina sérica bovina (BSA, 0.5%, grado RÍA o grado superior) en solución amortiguadora (Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7) . Se preparan . ^aafeaafc«¿A - soluciones de los inhibidores conocidos y de las sustancias de prueba en concentraciones de 2 x 10"12 a 2 x 10"6 moles/1 en amortiguador de ensayo (BSA (0.5 %, grado RÍA o mejor); y Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) ; MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7) . Las placas bloqueadas se vacían, y en cada caso, se agregan a cada pozo 0.025 ml de esta solución la cual contiene una concentración definida (2 x 10"12 a 2 x 10"6 moles/1) de un inhibidor conocido o de una sustancia de prueba. Se colocan por pipeta en cada pozo de la placa 0.025 ml de una solución del receptor de vitronectina en amortiguador de ensayo (0.03 mg/ml) y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 60-180 min en un agitador. Mientras tanto, se prepara una solución (6 ml/placa) de anticuerpo monoclonal murino específico para la subunidad ß3 del receptor de vitronectina en amortiguador de ensayo (0.0015 mg/ml). A esta solución se agrega un segundo anticuerpo de conejo (0.001 ml de una solución concentrada/6 ml de una solución de anticuerpo monoclonal murino contra ß3) el cual es un conjugado de anticuerpo contra ratón Fc HRP, y esta mezcla de anticuerpo contra ß3 murino y conjugado de anticuerpo de ratón contra Fc HRP de ratón se incuba durante el tiempo de incubación de inhibidor del receptor. Las placas de prueba se lavan cuatro veces con ?jtá jk. i?$ft?t> -> *»f JkASii, solución PBS la cual contiene Tween-20 0.05%, y en cada caso se toman por pipeta 0.05 ml/pozo de la mezcla de anticuerpo dentro de cada pozo de la placa y se incuban durante 60-80 min. La placa se lava cuatro veces con PBS/Tween-20 0.05% y después se desarrolla con 0.05 ml/pozo de una solución de PBS la cual contiene 0.67 mg/ml de O-fenilendiamina y 0.012% de H202. Alternativamente a esto, se puede utilizar O-fenilendiamina en un amortiguador (pH 5) el cual contiene Na3P04 y ácido cítrico. Se detiene el desarrollo de color utilizando H2S0 ÍN (0.05 ml/pozo). La absorción para cada pozo se mide a 492-405 nm y los datos se evalúan por métodos estándar. 2) Prueba de vitronectina/células 293 En esta prueba se determina la inhibición de unión de células 293 a vitronectina humana (Vn) por los compuestos de la invención (el método de prueba se abrevia como prueba Vn/células 293 en la lista de los resultados de prueba) .

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- Purificación de vitronectina humana Se aisla vitronectina humana de plasma humano y se purifica por cromatografía de afinidad de acuerdo con el método de Yatohgo et al., Cell Structure and Function 23 (1988) 281.

Pruebas celulares Se seleccionan las células 293, una línea de células de riñon embriónico humano, las cuales se cotransfectan con secuencias de ADN para las subunidades v y ß3 del receptor de vitronectina vß3, por su alta t;asa de expresión (> 500,000 receptores avß3/células) de acuerdo con el método FACS. Las células seleccionadas se cultivan y clasifican nuevamente por medio de FACS con el fin de obtener una línea de células estable (15 D) con tasas de expresión de > 1,000,000 de copias de vß3 por célula. Una placa de cultivo de tejido de 96 pozos Linbro con fondo plano se recubre durante la noche a 4°C con vitronectina humana (0.01 mg/ml, 0.05 ml/pozo) en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y después se bloquea con BSA (albúmina sérica bovina) con una fuerza de 0.5%. Se - preparan soluciones de las sustancias de prueba desde 10"10 mol/1 a 2 x 10"3 mol/1 en medio DMEM que contiene glucosa, y se agregan a la placa en cada caso 0.05 ml/pozo de la solución. Las células las cuales expresan altas concentraciones de avß3 (por ejemplo 15 D) se suspenden en medio DMEM que contiene glucosa y la suspensión se ajusta hasta un contenido de 25,000 células/0.05 ml de medio, 0.05 ml de esta suspensión se agrega a cada pozo y la placa se incuba a 37°C durante 90 min. La placa se lava tres veces con PBS tibio con el fin de remover células no unidas. Las células unidas se lisan en amortiguador de citrato (25 mM, pH 5.0), el cual contiene Tritón X-100 0.25%. Después se agrega el sustrato hexosaamidasa p-nitrofenil-N-acetil-ß-D-glucosaminida y la placa se incuba a 37°C durante 90 min. La reacción se detiene con glicina 50 mM/amortiguador EDTA 5 mM (pH 10.4) y la absorción de cada pozo se mide a 405 hasta 650 nm. Los datos se analizan de acuerdo con los métodos estándar. 3) Ensayo de picadura La inhibición de resorción ósea por los compuestos de la invención se puede determinar, por ejemplo, ... J í^¿ ?-^S.--^t. con la ayuda de la prueba de resorción de osteoclastos ("ensayo de picadura"), por ejemplo de manera análoga a W0- A-95/32710, la cual se incorpora a la presente como referencia: Se obtienen los siguientes resultados de prueba (concentraciones inhibidoras CI50) .

Compuesto CI50 (nM) CI50 (nM) CI50 (nM) de K/VnR de célula Ensayo de de prueba picadura Vn/293 Ej emplo 1 1.9 30 0.8 Ejemplo 2 2.5 9 2.3 Ejemplo 3 4.5 67 Ejemplo 4 25 1400 Ejemplo 5 3.2 28 15 Ejemplo 6 3.4 42 Ejemplo 7 23 500 Ejemplo 8 85 Ejemplo 9 38 2500 Ejemplo 10 4.2 1120 Ejemplo 11 6.5 87 - - Ejemplo 12 38 26 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque B es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil- , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-,, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aminosulfonil-, arilsulfonil () de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde todos los residuos B son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes, o B indica un sistema de anillo aromático o no aromático que se fusiona a un anillo de 6 miembros que contiene los grupos G y Z; D es -C(O) -N- (R6) -, -NR6-C(0)-, -NR6-C (O) -N(R6) - , -NR6-C(S)- : % N(R6)-, -C(S)-N(R6)- o -C(R6)=N-N(R6) -, en donde los residuos divalentes que representan D están unidos al grupo E vía un enlace libre en su lado derecho; es un residuo de la serie que consiste de tftit ÍJÍJ JhlÍ8ÉrtllíMfaJtifc htt^< .'^^^J<^rfÉá^.. «Jt , »-.*»*-.» i ..m,r^¡Mr.?^^?^Í^ rml^^..^m^uJ?¡m i& Ái iá L. - - R6-C(=NR6) -NR6- y R6R6'N-C(=NRS) -; G es N, CH o C (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ; X es hidrógeno, -NR6R6', flúor, cloro, bromo, -OR6, -SR6, hidroxi-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- , (hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) 2N-, aminoalquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- , (aminoalquil (de 1 a 6 átomos de carbono) 2N-, hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -0-, hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -S- o -NH-C (O) -R6; Y tiene uno de los significados de R6 p es flúor, cloro, bromo, ciano, -NR6R6', -OR6, -SR6 o hidroxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -NH- ; Z es N o CH; R1 es alquilo de 1 a 18 cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carhpno o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil- , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) -, .alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5, -C(S)R5, -S(0)pRs, -P(0)R5R5' o un residuo de un heterociclo saturado o insaturado de 4 miembros a 8 miembros, el cual contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos de una serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil- , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - - alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, aminosulfonil-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) - , arilo de 5 a 14 átomos de carbono o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-; R5 y R5' son hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 8 átomos de carbono)-, alquilcarboniloxi (de 1 a 8 átomos de carbono) - alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilcarboniloxi (de 1 a 8 átomos de carbono) - alcoxi (de 1 a 8 átomos de carbono) - o -NR6R6' en donde los residuos R5 y R5' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) -, o arilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde el residuo arilo se pueden sustituir 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono del anillo por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde en la porción arilo del residuo aril-alquil-, 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbón en el anillo pueden estr sustituidos por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros a 8 miembros el cual , además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6' pueden contener 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar insaturados o saturados, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; - - r es cero, uno, dos, tres o cuatro; s es cero, uno, dos, tres o cuatro; v es uno, dos o tres; p es uno o dos; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, así como las sales y sus precursores fisiológicamente tolerables; en donde, en vez de la estructura de purina que se muestra en la fórmula I, también puede estar presente la estructura de 3-desazapurma, una estructura de 7-desazapurina o una estructura de 7-desaza-8-azapurina.

2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono o hidroxi, en donde todos los residuos B son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; D es -C(O) -N(R6) -, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es un residuo de la serie que consiste de RbRb N-C(=NRb) -; G es N o CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N o CH; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) - alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxí (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) -,. alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de - carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidroxi o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, en donde el residuo arilo se pueden sustituir 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo por heteroátomos de la serie que consiste de A?Á?ál? téíi <*•*- -?áeAk nitrógeno, oxígeno y azufre, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde en la porción arilo del residuo aril-alquil-, 1, 2 ó 3, átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por heteroátomos de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros o de 6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6' pueden contener 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar insaturados o saturados, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; r es cero, uno, dos, tres o cuatro; s es cero, uno, dos, tres o cuatro; v es uno, dos o tres; en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, así como la sales y sus - - precursores fisiológicamente tolerables;

3. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque B es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi, en donde todos los residuos B son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; D es -C (O) -N(R6) -, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es un residuo de la serie que consiste de i?*SÍ>ifc¿ t? Í»áM *•*• '****-**.* mmmm ?J ?I*. * .-^. .•. -*» <& ^- ' i JMI - G es N o CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 es alquilo de 1 a 18 cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, 1, 2 ó 3 veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 - átomos de carbono) -,. alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde todos los residuos R3 son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; A**' X ******. *&s&*' ¿» - R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; 5 R6 y R6' son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, o aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, o R6 y R6' junto con el átomo de 10 nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo de 4 miembros o de 6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R6 y R6' pueden contener 1 ó 2 heteroátomos en el anillo de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar 15 insaturados o saturados, en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes; r es cero, uno, dos, tres o cuatro; 20 s es cero, uno o dos; en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales y sus' - - precursores fisiológicamente tolerables.

4. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque D es -C(0) -N(R6) -, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es un residuo de la serie que consiste de G es CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos, una, dos o tres veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonil-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminocarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilcarbonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilcarbonil (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, ariisulfonilamino (de 5 a 14 átomos de carbono)-, alquilsulfonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono)-, di- A.& r£t-¿..? srm. r...r - (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) amino- , alquilsulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilaminosulfonil (de 1 a 6 átomos de carbono)-, arilaminosulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilaminosulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilsulfonil (de 5 a 14 átomos de carbono)-, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquilsulfonil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono; R¿ es -C(0)R5 R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; s es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas su proporciones, y sus sales y sus precursores fisiológicamente tolerables. ÍA«l «AJÍMl M^-t-«» ?k??m »tm? tlmlL*>?*<t*~ ..m?m -mr^r . .. la..J. m. m.S %.?i3m*¡ rtl¡máí.m

5. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque D es -C(0)-NH-, en donde este residuo divalente se une al grupo E vía su átomo de nitrógeno; E es el residuo G es CH; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 14 átomos de & ¡ ¿¿ .« - . - carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, arilo de 5 a 14 átomos de carbono, aril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono o heteroaril (de 5 a 14 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos uno, dos o tres veces por sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y arilo de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es -C(0)R5; R5 es hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; s es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas proporciones, y sus sales y sus precursores fisiológicamente tolerables.

6. Un proceso para la preparación de un - compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula Via o un con un compuesto de la fórmula Vib en donde L1 es un grupo saliente, R1S es R1-S02- o un grupo protector de amino, y B, D, E, G, X, R2 y S son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, pero en donde también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores o en forma protegida.

7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, para uso como una sustancia farmacéutica.

9. El compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, para uso como un antagonista de receptor de vitronectina.

10. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 o sus sales fisiológicamente tolerables o sus precursores, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, para uso como un inhibidor de resorción ósea, para la terapia o - propfilaxis de osteoporosis, como un inhibidor de crecimiento de tumor o metástasis tumoral, como un antiinflamatorio, o para la terapia o profilaxis de desórdenes cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropatías, retinopatías, psoriasis o artritis reumatoide. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en la cual B, D, E, G, X, Y, Z, R1, R2 y s tienen los significados indicados en lo siguiente, con sus sales y precursores fisiológicamente tolerables. Los compuestos de fórmula (I) son compuestos farmacológicamente activos útiles. Son antagonistas de receptor de vitronectina e inhibidores de la adhesión celular, y son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades las cuales se basan en la interacción entre receptores de vitronectina y sus ligandos en los procesos de interacción célula-célula o célula-matriz o los cuales pueden ser evitados, aliviados o curados al alterar tales interacciones. Por ejemplo, se pueden aplicar para inhibir resorción ósea por osteoclastos y de esta manera para tratar y evitar la osteoporosis, o para inhibir la angiogénesis o proliferación no deseada de células de la musculatura lisa vascular. La invención se relaciona además con procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) su uso, en particular como ingredientes activos en sustancias farmacéuticas, y con composiciones farmacéuticas que los contienen.