DE60009296T2 - Substituierte purine-derivate als zell-adhäsionhemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I:
    Figure 00010001
    in der B, D, E, G, X, Y, Z, R1, R2 und s die unten angegebenen Bedeutungen haben, ihre physiologisch verträglichen Salze. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle pharmakologisch aktive Verbindungen. Sie sind Vitronektinrezeptorantagonisten und Inhibitoren der Zelladhäsion und sind für die Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die auf der Interaktion zwischen Vitronektinrezeptoren und ihren Liganden in Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionsprozessen basieren oder die mittels Beeinflussens solcher Interaktionen verhindert, gelindert oder geheilt werden können. Beispielsweise können sie zur Inhibierung des Knochenabbaus durch Osteoklasten und somit zur Behandlung und Verhinderung von Osteoporose angewendet werden oder zur Inhibierung unerwünschter Angiogenese oder Proliferation von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Verwendung, insbesondere als aktive Bestandteile in Arzneimitteln, und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Menschliche Knochen unterliegen einem andauernden dynamischen Erneuerungsprozess, der den Knochenabbau und die Knochenbildung umfasst. Diese Prozesse werden von für diese Zwecke spezialisierten Zellen kontrolliert. Der Knochenabbau basiert auf der Zerstörung von Knochenmatrix durch Osteoklasten. Die Mehrzahl von Knochenfunktionsstörungen basiert auf einem gestörten Gleichgewicht zwischen der Knochenbildung und dem Knochenabbau. Osteoporose ist eine Krankheit, die durch eine geringe Knochenmasse und eine erhöhte Knochenzerbrechlichkeit gekennzeichnet ist, die zu einem erhöhten Risiko für Frakturen führt. Sie resultiert aus einem Defizit der Bildung von neuen Knochen gegenüber dem Knochenabbau während des anhaltenden Umgestaltungsprozesses. Die herkömmliche Osteoporosebehandlung schließt beispielsweise die Verabreichung von Bisphosphonaten, Östrogenen, Östrogen/Progesteron (Hormonersatztherapie oder HRT), Östrogenagonisten/-antagonisten (selektive Östrogenrezeptormodulatoren oder SERMs), Calcitonin, Vitamin-D-Analoga, Parathormon, Wachstumsfaktor-Sekretagogen oder Natriumfluorid ein (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 31 (1996), 211).
  • Aktivierte Osteoklasten sind polynukleäre Zellen, die einen Durchmesser von bis zu 400 μm haben, die Knochenmatrix entfernen. Aktivierte Osteoklasten werden an die Oberfläche der Knochenmatrix angeheftet und scheiden proteolytische Enzyme und Säuren in die so genannte "Sealing Zone", die Region zwischen ihrer Zellmembran und der Knochenmatrix, aus. Die saure Umgebung und die Proteasen verursachen die Zerstörung des Knochens. Die Verbindungen der Formel I inhibieren den Knochenabbau durch Osteoklasten.
  • Studien haben gezeigt, dass die Anheftung von Osteoklasten an die Knochen von Integrinrezeptoren auf der Zelloberfläche von Osteoklasten kontrolliert wird. Integrine sind eine Überfamilie von Rezeptoren, die unter anderen den Fibrinogenrezeptor αIIbβ3 auf den Blutplättchen und den Vitronectinrezeptor αvβ3 einschließen. Der Vitronectinrezeptor αvβ3 ist ein Membranglycoprotein, das auf der Zelloberfläche einer Anzahl von Zellen, so wie Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, Osteoklasten und Tumorzellen, exprimiert wird. Der Vitronectinrezeptor αvβ3, der auf der Osteoklastenmembran exprimiert wird, kontrolliert den Prozess der Anheftung an die Knochen und des Knochenabbaus und trägt so zur Osteoporose bei. αvβ3 bindet in diesem Fall an Knochenmatrixproteine, so wie Osteopontin, das Knochensialoprotein und Thrombospontin, die das Tripeptidmotiv Arg-Gly-Asp (oder RGD) enthalten.
  • Horton und Mitarbeiter beschreiben RGD-Peptide und einen anti-Vitronectinrezeptor-Antikörper (23C6), die die Zahnzerstörung durch Osteoklasten und die Wanderung von Osteoklasten inhibieren (Horton et al., Exp. Cell. Res., 195 (1991), 368). In J. Cell. Biol., 111 (1990), 1713 beschreiben Sato et al. Echistatin, ein RGD-Peptid aus Schlangengift, als wirksamen Inhibitor des Knochenabbaus in einer Gewebekultur und als Inhibitor der Osteoklastenadhäsion an die Knochen. Fisher et al. (Endocrinology, 132 (1993), 1411) und Yamamoto et al. (Endocrinology, 139 (1998), 1411) konnten in der Ratte zeigen, dass Echistatin den Knochenabbau auch in vivo inhibiert.
  • Es wurde außerdem gezeigt, dass das Vitronectin αvβ3 auf menschlichen Zellen der glatten Gefäßmuskulatur der Aorta die Wanderung dieser Zellen in die Neointima stimuliert, was schließlich zu Arteriosklerose und Restenose nach Angioplastie führt (Brown et al., Cardiovascular Res., 28 (1994), 1815). Yue et al. (Pharmacology Reviews and Communications, 10 (1998), 9) zeigen die Inhibierung der Neointima-Bildung bei der Verwendung eines αvβ3-Antagonisten.
  • Brooks et al. (Cell, 79 (1994), 1157) zeigten, dass Antikörper gegen αvβ3 oder αvβ3-Antagonisten ein Schrumpfen von Tumoren durch Induzieren der Apoptose von Blutgefäßzellen während der Angiogenese verursachen können. Der Vitronektinrezeptor αvβ3 ist außerdem an der Progression einer Vielzahl anderer Krebsarten beteiligt und wird in malignen Melanomzellen überexprimiert (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 31 (1996), 191). Die Melanominvasivität korrelierte mit dieser Überexpression (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, Band III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science, 91 (1996), 639). Carron et al. (Cancer Res., 58 (1998), 1930) beschreiben die Inhibierung von Tumorwachstum und die Inhibierung von Hyperkalzämie bei Malignität bei der Verwendung eines αvβ3-Antagonisten.
  • Friedlander et al. (Science, 270 (1995), 1500) beschreiben anti-αvβ3-Antikörper oder αvβ3-Antagonisten, die die bFGF-induzierten Angiogeneseprozesse im Rattenauge inhibieren, eine Eigenschaft, die therapeutisch bei der Behandlung von Retinopathien und bei der Behandlung von Psoriasis verwendet werden kann. Storgard et al. (J. Clin. Invest., 103 (1999), 47) beschreiben die Verwendung von αvβ3-Antagonisten bei der Behandlung arthritischer Erkrankungen.
  • Das Beeinflussen des Vitronektinrezeptors oder der Interaktionen, an denen er beteiligt ist, bietet somit die Möglichkeit, verschiedene Krankheitszustände zu beeinflussen, für deren Therapie und Prophylaxe weiterhin ein Bedarf an geeigneten pharmazeutisch aktiven Bestandteilen besteht.
  • EP-A-528586 und EP-A-528587 offenbaren Aminoalkyl-substituierte oder Heterocyclyl-substituierte Phenylalanin-Derivate, und WO-A-95/32710 offenbart Arylderivate als Inhibitoren des Knochenabbaus durch Osteoklasten. In WO-A-95/28426 werden RGD-Peptide als Inhibitoren des Knochenabbaus, der Angiogenese und Restenose beschrieben. Die Internationale Patentanmeldung WO-A-99/32457 offenbart Carbaminsäureester-Derivate, und die Internationale Patentanmeldung WO-A-99/37621 offenbart Sulfonamide, die Vitronektinrezeptorantagonisten sind. Weitere Vitronektinrezeptorantagonisten sind in WO-A-98/08840 und WO-A-98/18461 offenbart. Substituierte Purinderivate als Inhibitoren des Knochenabbaus sind in EP-A-853084 beschrieben. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I besonders starke Inhibitoren des Vitronectinrezeptors und des Knochenabbaus durch Osteoklasten sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    in der:
    D -C(O)-NH- ist, wobei dieser zweiwertige Rest über sein Stickstoffatom an die Gruppe E gebunden ist;
    E der Rest:
    Figure 00040002
    ist;
    G CH ist;
    X Wasserstoff ist;
    Y Wasserstoff ist;
    Z N ist;
    R' (C1–C14)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder Benzyl, möglicherweise einmal, zweimal oder dreimal substituiert durch identische oder unterschiedliche Substituenten aus der Serie bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl, (C1–C6)-Alkyl, (C1–C6)-Alkoxy und (C5–C14)-Aryl ist;
    R2 -C(O)R5 ist;
    R5 Hydroxy oder (C1–C6)-Alkoxy ist;
    s Null ist;
    in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und ihre physiologisch verträglichen Salze;
    wobei in dieser Gruppe von Verbindungen die Analoga der Verbindungen der Formel I, die eine 3-Deazapurin-Struktur, eine 7-Deazapurin-Struktur oder eine 7-Deaza-8-azapurin-Struktur haben, nicht eingeschlossen sind. In dieser Gruppe von Verbindungen ist die Zahl r von Substituenten in dem Rest E Null. Diese Gruppe von Verbindungen kann auch durch die Formel Ia dargestellt werden:
    Figure 00050001
    worin R1 und R5 die zuvor genannten Bedeutungen haben.
  • Ferner sind bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen, in denen das asymmetrische Kohlenstoffatom in der Formel I, an das die Gruppen R2 und R1-SO2-NH- gebunden sind, die S-Konfiguration hat und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung, durch die die Verbindungen der Formel I erhältlich sind und die das Ausführen eines oder mehrerer der unten beschriebenen Syntheseschritte umfassen. Die Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen hergestellt werden, zum Beispiel im Laufe einer konvergenten Synthese, mittels Verbindens von zwei oder mehr Fragmenten, die auf retrosynthetischem Wege aus der Formel I abgeleitet werden können. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann es im Allgemeinen vorteilhaft oder notwendig sein, im Laufe der Synthese funktionelle Gruppen, die zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen in dem jeweiligen Syntheseschritt führen könnten, in der Form von Precursor-Gruppen einzuführen, die später in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden können, oder funktionelle Gruppen durch eine für das Syntheseproblem geeignete Schutzgruppen-Strategie zeitweise zu blockieren. Solche Strategien sind dem Fachmann gut bekannt (siehe zum Beispiel Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Als Beispiele für Precursor-Gruppen können Nitrogruppen und Cyangruppen erwähnt werden, die später durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, in Aminogruppen bzw. Aminomethylgruppen umgewandelt werden können. Die Schutzgruppen, die oben exemplarisch in Bezug auf funktionelle Gruppen in Aminosäureresten, die in den Verbindungen der Formel I vorhanden sind, erwähnt wurden, können in entsprechender Weise als Schutzgruppen für funktionelle Gruppen während der Synthese der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Zum Beispiel kann für die Herstellung einer Verbindung der Formel I ein Baustein der Formel III:
    Figure 00060001
    verwendet werden, in der L1 eine gewöhnliche nukleophil substituierbare Abgangsgruppe ist. Geeignete Gruppen L1 sind dem Fachmann bekannt und können zum Beispiel Chlor, Brom, Jod oder eine Sulfonyloxygruppe wie p-Toluolsulfonyloxy (-OTos), Methansulfonyloxy (-OMes) oder Trifluormethansulfonyloxy (-OTf), vorzugsweise Chlor oder Brom, sein. X und Y sind in den Verbindungen der Formel III wie oben definiert, aber funktionelle Gruppen können wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen vorhanden sein oder können durch Schutzgruppen geschützt sein. Die Verbindung der Formel III wird mit einem Baustein der Formel IV zur Reaktion gebracht: L2-CH2-CH(R2)-NHR15 IVworin R2 wie oben definiert ist, aber wobei funktionelle Gruppen in R2 wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen vorhanden sein können oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Insbesondere ist beispielsweise eine Gruppe R2 in einer Verbindung der Formel I, die Hydroxycarbonyl- (-COOH) bedeutet, vorzugsweise in einer Ausgangsverbindung der Formel IV als ein Ester, wie eine tert.-Butylester- oder eine Methylester- oder eine Ethylestergruppe, vorhanden. Die Gruppe L2 in den Verbindungen der Formel IV ist Hydroxy oder eine gewöhnliche nukleophil substituierbare Abgangsgruppe. Geeignete Abgangsgruppen L2 sind dem Fachmann bekannt und können zum Beispiel Chlor, Brom, Jod, -OTos, -OMes oder -OTf sein. Die Gruppe R15 steht für die Gruppe R1-SO2-, worin R1 wie oben definiert ist, oder R15 ist eine Aminoschutzgruppe. Geeignete Aminoschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Beispiele von Aminoschutzgruppen sind die Benzyloxycarbonylgruppe, die tert.-Butoxycarbonylgruppe oder die 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe. Aus den Verbindungen der Formeln III und IV wird eine Verbindung der Formel V:
    Figure 00070001
    erhalten, worin L1, X, Y, R2 und R15 wie oben definiert sind, aber worin funktionelle Gruppen wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen vorhanden sein können oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Die Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV kann gemäß Verfahren ausgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe, zum Beispiel, J. March, Advanced Organic Chemistry, vierte Ausgabe, Wiley, 1992, und darin zitierte Quellenliteratur). Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel ausgeführt, zum Beispiel Dichlormethan (DCM), Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Toluol, Benzol, Ethylacetat oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, falls zweckdienlich mit Zugabe einer Base so wie, zum Beispiel, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert.-butoxid, Calciumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder einer Komplexbase (zum Beispiel Natriumamid gemeinsam mit einem Alkoholat R25ONa, wobei R25 (C2–C6)-Alkyl oder CH3CH2OCH2CH2- ist). Mit Verbindungen der Formel IV, in der L2 Hydroxy ist, wird die Reaktion nach Aktivierung der Hydroxygruppe ausgeführt, zum Beispiel durch Reaktion mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in THF unter den Bedingungen der gut bekannten Mitsunobu-Reaktion.
  • Für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z Stickstoff ist, wird eine Verbindung der Formel V dann mit einer Verbindung der Formel VIa zur Reaktion gebracht:
    Figure 00080001
    worin B, D, E, G und s wie oben definiert sind, aber worin funktionelle Gruppen wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen vorhanden sein können oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Die Reaktion der Verbindungen der Formeln V und VIa können gemäß Verfahren ausgeführt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind (siehe zum Beispiel J. March, Advanced Organic Chemistry, vierte Ausgabe, Wiley, 1992, und darin zitierte Quellenliteratur). Bei der Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa wird eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe in einem Reaktionspartner durch ein nukleophiles Stickstoffatom in dem anderen Reaktionspartner ausgetauscht, wie in dem Fall der Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV. Die obigen Erläuterungen über für die Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV geeignete Lösungsmittel oder Basen beziehen sich deshalb entsprechend auf die Reaktion der Verbindungen der Formeln V und VIa. Als eine Base in der Reaktion der Verbindungen der Formeln V und VIa kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel VIa verwendet werden.
  • Für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z CH ist, wird eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIb zur Reaktion gebracht:
    Figure 00080002
    worin B, D, E, G und s wie oben definiert sind, aber worin funktionelle Gruppen wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen vorhanden sein können oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Die Reaktion der Verbindungen der Formeln V und VIb kann unter den Bedingungen der Stille-Kopplung ausgeführt werden, wie zum Beispiel beschrieben in Langli et al., Tetrahedron, 52 (1996), 5625 oder Gundersen, Tetrahedron Lett., 35 (1994), 3153, oder unter den Bedingungen der Heck-Kopplung, wie zum Beispiel beschrieben in Koyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser., 11 (1982), 41, die alle durch Verweis hierin aufgenommen sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa bzw. VIb führt zu einer Verbindung der Formel VII:
    Figure 00090001
    worin B, D, E, G, X, Y, Z, R2, R15 und s wie oben definiert sind, aber worin funktionelle Gruppen wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen vorhanden sein können oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Mittels Standardverfahren werden dann Precursor-Gruppen, die gegebenenfalls noch in den Verbindungen der Formel VII vorhanden sind, in die gewünschten endgültigen Gruppen umgewandelt und/oder Schutzgruppen, die gegebenenfalls noch vorhanden sind, werden dann entfernt. Zum Beispiel können tert.-Butylestergruppen, besonders eine tert.-Butylestergruppe, die die Gruppe R2 in der Verbindung der Formel VII darstellt und die eine geschützte Form der Hydroxycarbonlygruppe ist, die R2 in der Zielverbindung der Formel I darstellt, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in die Carbonsäuregruppe umgewandelt werden.
  • Falls die Gruppe R15 in der Verbindung VII nicht für eine Gruppe R1-SO2- steht, die in dem gewünschten Zielmolekül der Formel I anwesend sein soll, sondern für eine Aminoschutzgruppe steht, wird ein Entschützungsschritt durchgeführt, durch den die Verbindung der Formel VII in die Verbindung der Formel VIII umgewandelt wird:
    Figure 00090002
    worin B, D, E, G, X, Y, Z, R2 und s wie oben definiert sind, aber worin funktionelle Gruppen wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen anwesend sein können oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Falls zum Beispiel R15 eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann die Umwandlung der Gruppe R15NH in die Gruppe H2N durch katalytische Hydrierung ausgeführt werden, zum Beispiel über Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol oder Methanol, falls R15 eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe ist, kann die Umwandlung der Gruppe R15NH in die Gruppe N2H durch Behandlung mit Piperidin ausgeführt werden.
  • Für die Einführung der Gruppe R1-SO2- wird die Verbindung der Formel VIII dann mit einem Sulfonsäurehalogenid der Formel R1-SO2-Hal oder einem Sulfonsäureanhydrid der Formel R1-SO2-O-SO2-R1, worin R1 wie oben definiert ist und Hal Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, bedeutet. Diese Sulfonylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, zum Beispiel in Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Toluol, Benzol, Ethylacetat oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, wahlweise mit Beigabe einer Base, so wie zum Beispiel Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin.
  • Bei der Synthese einer Verbindung der Formel I ist es möglich, zuerst eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VIa oder VIb zur Reaktion zu bringen, was zu dem Ersetzen der Gruppe L1 in der Formel III durch den 6-gliedrigen Ring führt, und das sich ergebende Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion zu bringen.
  • Falls gewünscht, können dann mit den Verbindungen der Formel VII oder mit den Sulfonylierungsprodukten der Verbindungen der Formel VIII weitere Reaktionen mittels Standardverfahren ausgeführt werden, zum Beispiel Acylierungsreaktionen oder Veresterungsreaktionen. Weiter kann ein Substituent X in der 2-Position der Purinstruktur zum Beispiel auch nur am Ende der oben beschriebenen Synthese von Verbindungen der Formel I durch an sich bekannte Verfahren eingeführt werden, zum Beispiel wie beschrieben in D.A. Nugiel, J. Org. Chem., 62 (1997), 201 oder N.S. Gray, Tetrahedron Lett., 38 (1997) und den darin zitierten Verweisen, und ein Substituent Y kann an der 8-Position durch an sich bekannte Verfahren eingeführt werden, wie zum Beispiel beschrieben in E.J. Reist et al., J. Org. Chem., 33 (1968), 1600; J.L. Kelley et al., J. Med. Chem., 33 (1990), 196 oder E. Vanotti et al., Eur. J. Chem., 29 (1994), 287, die alle durch Verweis hierin aufgenommen sind. Zusätzlich kann, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel VII oder ein Sulfonylierungsprodukt einer Verbindung der Formel VIII in ein physiologisch verträgliches Salz oder ein Pro-Drug durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel I, in denen D -CO-NR6- ist, worin das Stickstoffatom an die Gruppe E gebunden ist, die Gruppe G CH ist und die Gruppe Z Stickstoff ist, können auch auf dem folgenden Weg hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel V wird mit einer Verbindung der Formel IX zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten:
  • Figure 00110001
  • B, X, Y, R2, R15 und s in den Verbindungen der Formeln IX und X sind wie oben definiert, aber funktionelle Gruppen können wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen anwesend sein oder können durch Schutzgruppen geschützt sein. Die Gruppe U in den Verbindungen der Formel IX ist eine Carbonsäuregruppe COOH oder ist eine geeignet geschützte Carbonsäuregruppe, zum Beispiel ein Benzylester, tert.-Butylester oder Silylester. Falls U eine geschützte Carbongruppe ist, wird die Schutzgruppe vorzugsweise so ausgewählt, dass sie unabhängig von anderen geschützten Carbonsäuregruppen, die anwesend sein können, entschützt werden kann, zum Beispiel in R2, oder von einer Schutzgruppe R7. Die Reaktion der Verbindungen der Formeln IX und X kann gemäß Verfahren ausgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe zum Beispiel J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, Wiley, 1992, und darin zitierte Quellenliteratur). Bei der Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X wird eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe in einem Reaktionspartner durch ein nukleophiles Stickstoffatom in dem anderen Reaktionspartner ausgetauscht, wie zum Beispiel in dem Fall der Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV. Die obigen Erläuterungen über für die Reaktion der Verbindungen III und IV geeignete Lösungsmittel und Basen beziehen sich deshalb entsprechend auf die Reaktion der Verbindungen der Formeln IX und X. Als eine Base bei der Reaktion der Verbindungen der Formeln IX und X kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel IX verwendet werden. Falls eine Verbindung der Formel IX verwendet wird, in der U die Gruppe COOH ist, führt die Reaktion direkt zu einer Verbindung der Formel X. Anderenfalls wird die Verbindung der Formel X nach Entfernen der Carbonsäureschutzgruppe, die in U anwesend ist, gemäß diesen Verfahren erhalten.
  • Die Carbonsäuregruppe in der 4-Position des Piperidin-1-yl-Rests in den Verbindungen der Formel I kann dann aktiviert werden, zum Beispiele durch für Peptidkupplungen verwendete Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind und die beispielsweise in F. Albericio und L.A. Carpino, Methods Enzymol., 289 (1997), 104 besprochen sind. Beispiele geeigneter Aktivierungsmittel sind O-((Cyano-(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TOTU), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) oder Carbodiimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid. Die Aktivierung kann auch vorteilhafterweise durch Umwandlung der Carbonsäure in den Pentafluorphenylester durch Reaktion mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und Pentafluorphenol ausgeführt werden. Nach der Aktivierung wird die Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel H-NR6-E zur Reaktion gebracht, worin R6 und E wie oben definiert sind, aber funktionelle Gruppen können wahlweise auch in der Form von Precursor-Gruppen anwesend sein oder können durch Schutzgruppen geschützt sein, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben, in der D für C(O)-NR6 steht, worin das Stickstoffatom an die Gruppe E gebunden ist, die Gruppe G für CH steht und die Gruppe Z für Stickstoff steht. Die Verbindung der Formel VII wird dann, wie oben ausgeführt, in die Formel I umgewandelt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln III, IV, VIa, VIb und IX, die verbunden werden, um die Verbindungen der Formel I zu ergeben, sind handelsüblich erhältlich und können mittels der oder analog zu den oben beschriebenen oder in der Literatur beschriebenen Prozesse hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle pharmakologisch aktive Verbindungen, die zum Beispiel geeignet sind für die Therapie und Prophylaxe von Knochenerkrankungen, Tumorerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen oder Entzündungszuständen. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Pro-Drugs können Tieren, vorzugsweise Säugetieren und insbesondere Menschen, als Arzneimittel für die Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden oder in Mischungen miteinander oder in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine enterale oder parenterale Verabreichung erlauben und die als aktiver Bestandteil eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs zusätzlich zu pharmazeutisch brauchbaren Trägersubstanzen und/oder Zusätzen enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich deshalb auch auf Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Pro-Drugs zur Verwendung als Arzneimittel, auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs für die Herstellung von Arzneimitteln für die Therapie und Prophylaxe der oben oder unten genannten Erkrankungen, zum Beispiel für die Therapie und Prophylaxe von Knochenerkrankungen und auch auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs für die Therapie und Prophylaxe dieser Erkrankungen und auf Verfahren für eine solche Therapie und Prophylaxe. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf pharmazeutische Zusammensetzungen (oder pharmazeutische Zubereitungen), die eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs und einen gewöhnlichen pharmazeutisch brauchbaren Träger enthalten.
  • Die Arzneimittel können oral verabreicht werden, z. B. in der Form von Pillen, Tabletten, lackierten Tabletten, überzogenen Tabletten, Körnchen, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosol-Gemischen. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal ausgeführt werden, z.B. in der Form von Zäpfchen, oder parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, in der Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln, Implantaten oder Stäbchen, oder perkutan oder topisch, z.B. in Form von Salben, Lösungen, Emulsionen oder Tinkturen, oder auf andere Weise, z.B. in Form von Aerosolen oder Nasensprays.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in einer an sich bekannten und dem Fachmann vertrauten Weise hergestellt, wobei eine oder mehrere Verbindung(en) der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs mit einer oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren, inerten, anorganischen und/oder organischen Trägersubstanzen und/oder Zusätzen gemischt werden, und, falls gewünscht, einem oder mehreren anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, und in eine geeignete Verabreichungsform und Dosierungsform gebracht werden, die in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, überzogenen Tabletten und harten Gelatinekapseln ist es möglich, z.B. Lactose, Comstarch oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze etc. Träger für weiche Gelatinekapseln und Zäpfchen sind z.B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Geeignete Trägersubstanzen für die Herstellung von Lösungen, z.B. Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirups sind z.B. Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, Sucrose, Invertzucker, Glucose, Pflanzenöle, etc. Geeignete Träger für Mikrokapseln, Implantate oder Stäbchen sind z.B. Copolymere von Glycolsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten normalerweise in etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs. Die Menge des aktiven Bestandteils der Formel I und/oder seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder seiner Pro-Drugs in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt normalerweise von in etwa 0,2 mg bis in etwa 500 mg, vorzugsweise von in etwa 1 mg bis in etwa 200 mg.
  • Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs und Träger können die pharmazeutischen Zusammensetzungen Zusätze (oder Hilfssubstanzen) sowie z.B. Füllstoffe, Abbaumittel, Bindemittel, Gleitmittel, Benetzungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Süßmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zum Erreichen eines Depot-Effekts, Salze zum Ändern des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehr Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs enthalten. Außerdem können sie zusätzlich zu wenigstens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs auch einen oder mehrere therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Bestandteile enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten des Vitronectinrezeptors und Inhibitoren der Zelladhäsion. Sie haben z.B. die Fähigkeit, die Bindung von Osteoklasten an die Knochenoberfläche zu verhindern und dadurch den Knochenabbau durch Osteoklasten zu verhindern. Die Wirkung der Verbindungen der Formel I kann z.B. in einem Versuch gezeigt werden, in der die Inhibierung der Bindung des isolierten Vitronectinrezeptors oder von Zellen, die den Vitronectinrezeptor enthalten, an einen Liganden des Vitronectinrezeptors bestimmt wird. Einzelheiten solch eines Versuchs werden unten angegeben. Als Vitronectinrezeptorantagonisten sind die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Pro-Drugs im Allgemeinen geeignet für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Interaktion zwischen Vitronectinrezeptoren und ihren Liganden in Zell-Zell-Interaktionsprozessen oder Zell-Matrix-Interaktionsprozessen beruhen oder die durch eine Inhibierung von Interaktionen dieses Typs beeinflusst werden können, oder für deren Verhinderung, Linderung oder Heilung eine Inhibierung von Interaktionen dieses Typs gewünscht ist. Wie am Anfang erläutert, spielen solche Interaktionen z.B. beim Knochenabbau, bei der Angiogenese oder bei der Vermehrung von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur eine Rolle. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Pro-Drugs sind deshalb z.B. geeignet für die Verhinderung, Linderung oder Heilung von Erkrankungen, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Ausmaß von Knochenabbau, Angiogenese oder Vermehrung von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur verursacht werden.
  • Knochenerkrankungen, für deren Behandlung und Vorbeugung die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind besonders Osteoporose, Hyperkalzämie, Osteopenie, z.B. verursacht durch Metastasen, Zahnerkrankungen, Hyperparathyroidismus, periartikuläre Erosionen bei rheumatoider Arthritis und Paget-Krankheit. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I für die Linderung, Vermeidung oder Therapie von Knochenerkrankungen verwendet werden, die durch eine Glucocorticoid-, Steroid- oder Corticosteroid-Therapie oder durch Mangel an Sexualhormonen) verursacht werden. Alle diese Erkrankungen sind durch Knochenverlust gekennzeichnet, der auf dem Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenzerstörung beruht und der durch die Inhibierung des Knochenabbaus durch Osteoklasten vorteilhaft beeinflusst werden kann. Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Pro-Drugs können auch vorteilhafter Weise als Inhibitoren des Knochenabbaus verwendet werden, z.B. bei der Therapie oder Prophylaxe von Osteoporose, in Kombination mit herkömmlichen Osteoporose-Behandlungen, z.B. in Verbindung mit Wirkstoffen wie Bisphosphonaten, Östrogenen, Östrogen/Progesteron, Östrogen-Agonisten/-Antagonisten, Calcitonin, Vitamin-D-Analoga, Parathormon, Wachstumshormon-Sekretagogen oder Natriumfluorid. Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs und anderer aktiver Bestandteile bei der Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose, wie den zuvor aufgelisteten, kann gleichzeitig oder der Reihe nach, in einer beliebigen Reihenfolge und gemeinsam oder getrennt erfolgen. Für solch eine Kombinationsbehandlung oder -prophylaxe können die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Pro-Drugs und ein oder mehrere aktive Bestandteile wie die zuvor aufgelisteten gemeinsam in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden sein, z.B. Tabletten, Kapseln oder Körnchen, oder können in zwei oder mehr getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen, die in einer einzigen Packung oder in zwei oder mehr getrennten Packungen enthalten sein können. Die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs in solch einer Kombinationstherapie oder -prophylaxe und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln für eine solche Kombinationstherapie oder -prophylaxe sind ebenfalls Gegenstände der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die wirksame Mengen wenigstens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Pro-Drugs gemeinsam mit zumindest einem anderen wirksamen Bestandteil umfassen, der wirksam bei der Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose oder bei der Inhibierung von Knochenabbau ist, wie die zuvor aufgelisteten, gemeinsam mit einem üblichen pharmazeutisch brauchbaren Träger. Die obigen Erläuterungen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehen sich entsprechend auf solche pharmazeutischen Kombinations-Zusammensetzungen.
  • Abgesehen von der Verwendung als Inhibitoren des Knochenabbaus durch Osteoklasten können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Pro-Drugs z.B. als Inhibitoren von Tumor-Wachstum und Tumor-Metastasierung, als Anti-Inflammatorien, zur Therapie oder Prophylaxe von rheumatoider Arthritis, zur Therapie von Psoriasis, zur Therapie oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen sowie Arteriosklerose oder Restenose, für die Therapie oder Prophylaxe von Nephropathien oder Retinopathien, sowie, z.B. diabetischer Retinopathie, verwendet werden. Als Inhibitoren von Tumor-Wachstum oder Tumor-Metastasierung können die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Pro-Drugs auch in vorteilhafter Weise in Kombination mit herkömmlicher Krebstherapie verwendet werden. Beispiele herkömmlicher Krebstherapie sind angegeben in Bertino (Hrsg.), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997, das durch Verweis hierin einbezogen ist. Alle obigen Angaben, die sich auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit herkömmlicher Osteoporose-Therapie, wie z.B. mögliche Verabreichungsarten und pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen, beziehen sich entsprechend auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Kombination mit herkömmlicher Krebstherapie.
  • Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel I kann die Dosierung innerhalb weiter Grenzen variieren und soll, wie es üblich ist, in jedem Einzelfall für die individuellen Bedingungen geeignet sein. Sie hängt z.B. von der verwendeten Verbindung, von der Natur und der Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Erkrankung ab oder davon, ob ein akuter oder chronischer Zustand behandelt werden soll, oder ob eine Prophylaxe durchgeführt wird. In dem Fall oraler Verabreichung beträgt die tägliche Dosis im Allgemeinen von in etwa 0,01 bis in etwa 100 mg/kg, vorzugsweise von in etwa 0,1 bis in etwa 50 mg/kg, insbesondere von in etwa 0,1 bis in etwa 5 mg/kg, um effektive Ergebnisse in einem Erwachsenen zu erhalten, der in etwa 75 kg wiegt (in jedem Fall in mg pro kg Körpergewicht). Auch in dem Fall intravenöser Verabreichung beträgt die tägliche Dosis im Allgemeinen von in etwa 0,01 bis in etwa 100 mg/kg, vorzugsweise von in etwa 0,05 bis in etwa 10 mg/kg (in jedem Fall in mg/kg Körpergewicht). Die tägliche Dosis kann geteilt werden, insbesondere in dem Fall der Verabreichung von vergleichsweise großen Mengen, in mehrere, z.B. 2, 3 oder 4 Teilverabreichungen. Wie üblich kann es abhängig von individuellem Verhalten notwendig sein, aufwärts oder abwärts von der angegebenen täglichen Dosis abzuweichen.
  • Abgesehen von der Verwendung als pharmazeutisch aktive Bestandteile können die Verbindungen der Formel I auch als Vehikel oder Träger anderer aktiver Bestandteile verwendet werden, um den aktiven Bestandteil spezifisch an den Wirkort zu transportieren (= Drug Targeting; siehe z.B. Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Bd. 100, Hrsg. Born, G.V.R. et al., Springer-Verlag, was durch Verweis hierin eingeschlossen ist). Die zu transportierenden aktiven Inhaltsstoffe sind insbesondere jene, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können außerdem für diagnostische Zwecke eingesetzt werden, z.B. in in-vitro-Diagnosen, und als Hilfsstoffe bei biochemischen Untersuchungen, in denen es erwünscht ist, den Vitronectinrezeptor zu blockieren oder Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen zu beeinflussen. Sie können außerdem als Synthese-Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden, insbesondere anderer pharmazeutisch aktiver Inhaltsstoffe, die ausgehend von den Verbindungen der Formel I erhältlich sind, z.B. durch Einführen von Substituenten oder Modifikation funktioneller Gruppen.
  • Beispiele
  • Abkürzungen
    • AcOH Essigsäure
    • DCM Dichlormethan
    • DMF N,N-Dimethylformamid
    • EE Ethylacetat
    • MeOH Methanol
    • TFA Trifluor-Essigsäure
    • THF Tetrahydrofuran
  • Beispiel 1
  • (2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Figure 00180001
  • a) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(6-chlor-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Suspension von 7,73 g (50 mmol) von 6-Chlorpurin in 350 ml absolutem THF wurden 14,43 g (55 mmol) Triphenylphosphen bei –10°C bis 0°C zugegeben, gefolgt von 9,57 g (55 mmol) Diethylazodicarboxylat und 14,8 g (50 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-serin-tert.-butylester in 100 ml absolutem THF, und die Mischung wurde bei 0°C für 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, der Rückstand wurde in EE/Heptan (2 : 1) aufgelöst, filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (EE/n-Heptan (1 : 1) und DCM/EE (85 : 15)) gereinigt. Ausbeute: 6,6 g.
    1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 1,30 (s, 9H, C(CH3)3) 4,48–4,73 (m, 3H, CH2-CH-N); 4,98 (s, 2H, CH2-Aryl); 7,19–7,40 (m, 5H, Aryl-H); 7,87 (d, 1H, NH); 8,61 + 8,77 (s + s, 2H, C6-H + C8-H).
    MS (FAB): m/e = 432,1 (100%, (M + H)+); 376,0 (60%).
  • b) 1-(9-((2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-tert.-butoxycarbonyl-ethyl)-purin-6-yl)piperidin-4-carbonsäure
  • Zu 5,92 g (45,8 mmol) Piperidin-4-carbonsäure in 200 ml DMF wurden 18,65 g (92 mmol) N,O-bis-Trimethylsilylacetamid zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und für 2,5 h gerührt. Dann wurden 6,6 g (15,3 mmol) der Verbindung aus Schritt a) in 50 ml DMF zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rückstand wurde in EE aufgelöst und mit wässriger KHSO4/K2SO4-Lösung und gesättigter Sole extrahiert. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (EE/n-Heptan (1 : 1) und DCM/MeOH/AcOH (100 : 3 : 0,5)) gereinigt. Ausbeute: 4,7 g.
    MS (ES+): m/e = 525,4 (100%, (M + H)+).
  • c) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Zu 4,65 g (8,87 mmol) der Verbindung von Schritt b) und 1,45 g (10,65 mmol) von 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Hydrochlorid in 120 ml absolutem DMF wurden 3,2 g (9,76 mmol) von O-((cyano-(ethoxycarbonyl)-methylen)-amino)-1,1,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat (TOTU) und 4,59 g (6,04 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, und die Mischung wurde für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. 2,66 ml eiskalte Essigsäure wurden zugegeben und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in EE aufgelöst und mit wässriger NaHCO3-Lösung und Sole extrahiert, die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (CDM/MeOH/AcOH/H2O (93 : 7 : 0,7 : 0,7)) gereinigt. Ausbeute: 2,4 g.
    MS (ES+): m/e = 606,5 (100%, (M + H)+); 303,8 (50%); 275,8 (100%).
  • d) (2S)-2-Amino-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • 1 g der Verbindung von Schritt c) wurden in 30 ml eiskalter Essigsäure gelöst und über 0,5 g Palladium/Kohle (10%) hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert, das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (DCM/MeOH/AcOH/H2O (92 : 8 : 1,5 : 1,5)) gereinigt. Ausbeute: 0,76 g.
    MS (ES+): m/e = 472,3 (10%, (M + H)+); 208,6 (100%).
  • e) (2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Zu 0,25 g (0,47 mmol) der Verbindung aus Schritt d) in 4 ml absolutem DMF bei 0°C 160 mg (0,7 mmol) Naphthalin-1-sulfonylchlorid und 152 mg (1,18 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, der Rückstand wurde in EE gelöst und die Lösung wurde mit wässriger NaHCO3-Lösung und Sole extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (DCM/MeOH/AcOH/H2O (93 : 7 : 0,7 : 0,7)) gereinigt. Ausbeute: 183 mg.
    MS (ES+): m/e = 662,4 (15%, (M + H)+); 331,9 (30%); 303,8 (100%).
  • f) (2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • 173 mg der Verbindung aus Schritt e) wurden in 40 ml gekühltem 95% TFA gelöst und für 30 Minuten bei 0°C und dann für 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das TFA wurde in vacuo entfernt und das Produkt wurde 3 Mal mit Toluol und 3 Mal mit Ethanol co-evaporiert. Ausbeute: 190 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 606,3 (15%, (M + H)+); 323,3 (20%); 303,8 (100%).
  • Beispiel 2
  • (2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Figure 00200001
  • a) (2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d) und Naphthalin-2-sulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 61,3%.
    MS (ES+): m/e = 662,4 (50%, (M + H)+); 331,9 (90%); 303,8 (100%).
  • b) (2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 80 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 65,3 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 603,3 (10%, (M + H)+); 324,3 (15%); 303,8 (100%).
  • Beispiel 3
  • (2S)-2-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Figure 00210001
  • a) (2S)-2-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d) und 4-tert.-Butyl-benzolsulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 62%.
    MS (ES+): m/e = 668,5 (30%, (M + H)+); 334,8 (100%); 306,8 (80%).
  • b) (2S)-2-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 62 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 48 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 612,4 (15%, (M + H)+); 327,4 (10%); 306,8 (100%).
  • Beispiel 4
  • (2S)-2-(Propan-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Figure 00220001
  • (2S)-2-(n-Propan-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d), und Propan-1-sulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 10%.
    MS (FAB): m/e = 578,4 (100%, (M + H)+); 522,4 (40%).
  • b) (2S)-2-(n-Propan-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 7 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 6,3 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 522,4 (15%, (M + H)+); 342,8 (15%); 261,7 (100%).
  • Beispiel 5
  • (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Figure 00220002
  • a) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d), und 4-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 67%.
    MS (ES+): m/e = 680,5 (10%, (M + H)+); 340,9 (100%).
  • b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 60 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 53 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 624,4 (10%, (M + H)+); 333,3 (15%); 312,8 (100%).
  • Beispiel 6
  • (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(3-trifluormethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Figure 00230001
  • a) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(3-trifluormethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d) und 3-Trifluormethyl-benzylsulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 61%.
    MS (ES+): m/e = 680,5 (10%, (M + H)+); 340,9 (100%).
  • b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(3-trifluormethyl-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 55 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 40 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 624,4 (10%, (M + H)+); 333,3 (15%); 312,8 (100%).
  • Beispiel 7
  • (2S)-2-Phenylmethansulfonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Figure 00240001
  • a) (2S)-2-Phenylmethansulfonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d) und Phenylmethansulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 26%.
    MS (ES+): m/e = 626,5 (10%, (M + H)+); 313,9 (45%); 285,8 (100%).
  • b) (2S)-2-Phenylmethansulfonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 55 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 40 mg (TFA-Salz).
    MS (FAB): m/e = 570,3 (100%, (M + H)+).
  • Beispiel 8
  • (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-trifluormethansulfonylamino-propionsäure
  • Figure 00250001
  • a) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-trifluormethansulfonylamino-propionsäure-tert.-butylester
  • Zu 53,2 mg (0,1 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 d) in 1 ml absolutem DCM wurden bei –70°C 56,5 mg (0,2 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 0,5 ml absolutem DCM zugegeben, gefolgt von 38,8 mg (0,3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 0,5 ml absolutem DCM. Die Mischung wurde bei –70°C für 1 h gerührt, dann langsam auf 0°C erwärmt und bei 0°C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, der Rückstand wurde in EE gelöst, und die Lösung wurde mit wässriger NaHCO3-Lösung und Sole extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (DCM/MeOH/AcOH/H2O (94 : 6 : 0,6 : 0,6)). Ausbeute: 29,2 mg.
    MS (ES+): m/e = 604,5 (20%, (M + H)+); 323,4 (10%); 302,8 (100%), 274,8 (45%).
  • b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-trifluormethansulfonylamino-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 29 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 26 mg (TFA-Salz).
    MS (FAB): m/e = 548,1 (100%, (M + H)+).
  • Beispiel 9
  • (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino)-propionsäure
  • Figure 00260001
  • a) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 e) ausgeführt, wobei die Verbindung von Beispiel 1, Schritt d) und 2,2,2-Trifluor-ethansulfonylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 75%.
    MS (ES+): m/e = 618,2 (40%, (M + H)+); 330,2 (15%); 309,7 (100%), 281,6 (40%).
  • b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 f) ausgeführt, wobei 72 mg der Verbindung von Schritt a) verwendet wurden. Ausbeute: 68 mg (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 562,1 (8%, (M + H)+); 302,1 (10%); 281,6 (100%).
  • Beispiel 10
  • (2S)-2-(2-Methyl-propan-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • Figure 00260002
  • a) 1-(9-((2S)-2-Amino-2-tert.-butoxycarbonyl-ethyl)-purin-6-yl)-piperidin-4-carbonsäure
  • 1,7 g der Verbindung von Beispiel 1 b) in 200 ml AcOH wurden über Palladium/Kohle (10%) für 40 min bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Produkt wurde lyophilisiert. Ausbeute: 1,28 g.
  • b) 1-(9-((2S)-2-tert.-Butoxycarbonyl-2-(2-methyl-propan-1-sulfonylamino)-ethyl)-purin-6-yl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Zu 160 mg (0,41 mmol) der Verbindung aus Schritt a) in 2 ml DMF wurden 3 Äquivalente N,O-bis-Trimethylsilylacetamid zugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur. 64 mg (0,41 mmol) 2-Methyl-propan-1-sulfonylchlorid wurden bei 0°C zugegeben, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur gebracht und für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (DCM/MeOH/AcOH/H2O (95 : 5 : 0,5 : 0,5)). Ausbeute: 80 mg (38%).
    MS (ES+): m/e = 511,3 (100%, (M + H)+); 467,3 (10%).
  • c) (2S)-2-(2-Methyl-propan-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure-tert.-butylester
  • 80 mg (0,157 mmol) der Verbindung von Schritt b) wurden in 2 ml Acetonitril gelöst und mit 35 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 29 mg Pentafluorphenol behandelt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen, und 31 mg 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde evaporiert, und das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (DCM/MeOH/AcOH/H2O (95 : 5 : 0,5 : 0,5)). Ausbeute: 45 mg (49%).
    MS (ES+): m/e = 592,5 (15%, (M + H)+); 268,8 (100%).
  • d) (2S)-2-(2-Methyl-propan-1-sulfonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionsäure
  • 45 mg (0,076 mmol) der Verbindung von Schritt c) wurden in TFA/H2O (95 : 5) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Ausbeute: 100% (TFA-Salz).
    MS (ES+): m/e = 536,3 (15%, (M + H)+); 268,7 (100%).
  • Beispiel 11
  • (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(toluol-4-sulfonylamino)-propionsäure
  • Figure 00280001
  • a) 1-(9-((2S)-2-tert.-Butoxycarbonyl-2-(toluol-4-sulfonylamino)-ethyl)-purin-6-yl)piperidin-4-carbonsäure
  • [Die Synthese wurde analog zu Beispiel 10 b) unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 10 a) und Toluol-4-sulfonylchlorid ausgeführt. Ausbeute: 37%.
    MS (ES+): m/e = 545,2 (100%, (M + H)+); 489,1 (25%), 443,1 (15%).
  • b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(toluol-4-sulfonylamino)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 10 c) unter Verwendung der Verbindung von Schritt a) ausgeführt. Ausbeute: 85%.
    MS (FAB): m/e = 626,3 (100%, (M + H)+); 570,2 (40%).
  • c) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(toluol-4-sulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 10 d) unter Verwendung der Verbindung von Schritt b) ausgeführt. Ausbeute: 100% (TFA-Salz).
    MS (FAB): m/e = 570,3 (20%, (M + H)+); 285,7 (100%).
  • Beispiel 12
  • (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Figure 00290001
  • a) 1-(9-((2S)-2-tert.-Butoxycarbonyl-2-(2,4,6-trimethyl-benzolsulfonylamino)-ethyl)-purin-6-yl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 10 b) unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 10 a) und 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid ausgeführt. Ausbeute: 60%.
    MS (FAB): m/e = 573,4 (100%, (M + H)+).
  • b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 10 c) unter Verwendung der Verbindung von Schritt a) ausgeführt. Ausbeute: 84%.
    MS (FAB): m/e = 654,5 (30%, (M + H)+); 327,8 (50%); 299,8 (100%).
  • c) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 10 d) unter Verwendung der Verbindung von Schritt b) ausgeführt. Ausbeute: 100% (TFA-Salz).
    MS (FAB): m/e = 598,4 (15%, (M + H)+); 299,8 (100%).
  • Pharmakologische Testung
  • 1. Kistrin-Bindungsversuch
  • Die unten beschriebene Inhibierung der Bindung von Kistrin an menschlichen Vitronectinrezeptor (VnR) ist ein Testverfahren, durch das die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Vitronectinrezeptor αvβ3 bestimmt werden kann (αvβ3-ELISA-Test; das Testverfahren wird als "K/VnR" in der Auflistung der Testergebnisse abgekürzt).
  • Reinigung von Kistrin
  • Kistrin wird gemäß den Verfahren von Dennis et al., wie in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 (2989), 2471 und Proteins: Structure, Function and Genetics, 15 (1993), 312 beschrieben, gereinigt.
  • Reinigung von menschlichem Vitronectinrezeptor (αvβ3)
  • Menschlicher Vitronectinrezeptor wird aus menschlicher Plazenta gemäß dem Verfahren von Pytela et al., Methods Enzymol., 144 (1987), 475 erhalten. Menschlicher Vitronectinrezeptor αvβ3 kann auch aus einigen Zelllinien erhalten werden (zum Beispiel aus 293-Zellen, einer menschlichen embryonalen Nierenzelllinie), die mit DNA-Sequenzen für beide Untereinheiten αv und β3 des Vitronectinrezeptors kotransfiziert werden. Die Untereinheiten werden mit Octylglycosid extrahiert und dann durch Concanavalin A, Heparin-Sepharose und S-300 chromatographiert.
  • Monoklonale Antikörper
  • Murine monoklonale Antikörper, die spezifisch für die β3-Untereinheiten des Vitronectinrezeptors sind, werden gemäß dem Verfahren von Newman et al., Blood, 1985, 227, oder durch ähnliche Verfahren hergestellt. Das Kaninchen-Fab-2-anti-Maus-Fc-Konjugat an Meerrettichperoxidase (anti-Maus-Fc-HRP) wurde von Pel Freeze erhalten (Katalog-Nr. 715 305-1).
  • ELISA-Test
  • Die Fähigkeit von Substanzen, die Bindung von Kistrin an den Vitronectinrezeptor zu inhibieren, kann durch Verwendung eines ELISA-Tests bestimmt werden. Zu diesem Zweck werden NUNC 96-Well-Mikrotiterplatten mit einer Kistrinlösung (0,002 mg/ml) gemäß dem Verfahren von Dennis et al., wie beschrieben in Proteins: Structure, Function and Genetics, 15 (1993), 312, beschichtet. Die Platten werden dann zweimal mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen und durch Inkubieren (60 min) mit Rinderserumalbumin (BSA, 0,05% RIA-Grad oder besser) in Pufferlösung (Tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl2 (1 mM), CaCl2 (1 mM), MnCl2 (1 mM), pH 7) blockiert. Lösungen von bekannten Inhibitoren und von den Testsubstanzen werden in Konzentrationen von 2 × 10–12 bis 2 × 10–6 mol/l in Testpuffer (BSA (0,5%, RIA-Grad oder besser); Tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl2 (1 mM), CaCl2 (1 mM), MnCl2 (1 mM), pH 7) hergestellt. Die blockierten Platten werden entleert, und in jedem Fall werden 0,025 ml dieser Lösung, die eine definierte Konzentration (2 × 10–12 bis 2 × 10–6 Mol/l) entweder eines bekannten Inhibitors oder einer Testsubstanz enthält, zu jedem Well zugegeben. 0,025 ml einer Lösung des Vitronectinrezeptors in Testpuffer (0,03 mg/ml) werden in jedes Well der Platte pipettiert, und die Platte wird bei Raumtemperatur für 60–180 min auf einem Schüttler inkubiert. In der Zwischenzeit wird eine Lösung (6 ml/Platte) eines für die β3-Untereinheit des Vitronectinrezeptors spezifischen murinen monoklonalen Antikörpers in Testpuffer (0,0015 mg/ml) hergestellt. Ein zweiter Kaninchenantikörper (0,001 ml Stammlösung/6 ml der murinen monoklonalen anti-β3-Antikörperlösung), der ein anti-Maus-Fc-HRP-Antikörperkonjugat ist, wird zu dieser Lösung zugegeben, und diese Mischung von murinem anti-β3-Antikörper und Kaninchen-anti-Maus-Fc-HRP-Antikörperkonjugat wird während Dauer der Rezeptor-Inhibitor-Inkubation inkubiert. Die Testplatten werden viermal mit PBS-Lösung gewaschen, die 0,05% Tween-20 enthält, und in jedem Fall werden 0,05 ml/well der Antikörpermischung in jedes Well der Platte pipettiert und für 60–180 min inkubiert. Die Platte wird viermal mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen und dann mit 0,05 ml/Well einer PBS-Lösung, die 0,67 mg/ml o-Phenylendiamin und 0,012% H2O2 enthält, entwickelt. Alternativ dazu kann o-Phenylendiamin in einem Puffer (pH 5) verwendet werden, der Na3PO4 und Zitronensäure enthält. Die Farbentwicklung wird durch die Verwendung von 1 N H2SO4 (0,05 ml/Well) gestoppt. Die Absorption wird für jedes Well bei 492–405 nm gemessen, und die Daten werden durch Standardmethoden ausgewertet.
  • 2. Vitronectin/293-Zell-Test
  • In diesem Test wird die Inhibierung der Bindung von 293-Zellen an menschliches Vitronectin (Vn) mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt (das Testverfahren wird in der Auflistung der Testergebnisse als Vn/293-Zelltest abgekürzt).
  • Reinigung von menschlichem Vitronectin
  • Menschliches Vitronectin wurde aus menschlichem Plasma isoliert und gemäß dem Verfahren von Yatohgo et al., Cell Structure and Function, 23 (1988), 281 durch Affinitätschromatographie gereinigt.
  • Zelltest
  • 293-Zellen, eine menschliche embryonale Nierenzelllinie, die mit DNA-Sequenzen für die αv- und β3-Untereinheiten des Vitronectinrezeptors αvβ3 kotransfiziert wurden, wurden gemäß dem FACS-Verfahren für eine hohe Expressionsrate (> 500.000 αvβ3-Rezeptoren/Zelle) ausgewählt. Die ausgewählten Zellen wurden kultiviert und nochmals mittels FACS sortiert, um eine stabile Zelllinie (15D) mit Expressionsraten > 1.000.000 Kopien pro αvβ3-Zelle zu erhalten.
  • Eine Linbro-96-Well-Gewebekulturplatte mit einem flachen Boden wurde über Nacht bei 4°C mit menschlichem Vitronectin (0,01 mg/ml, 0,05 ml/Well) in Phosphat-gepufferter Saline (PBS) beschichtet und dann mit 0,5%-starkem BSA (Rinderserumalbumin) blockiert. Lösungen der Testsubstanzen von 10–10 mol/l bis 2 × 10–3 mol/l in Glucose-haltigem DMEM-Medium wurden hergestellt, und 0,05 ml/Well der Lösung wurden zu jeder Platte in jedem Fall zugegeben. Die Zellen, die große Mengen von αvβ3 exprimierten (zum Beispiel 15D), wurden in Glucose-haltigem DMEM-Medium suspendiert, und die Suspension wurde auf einen Gehalt von 25.000 Zellen/0,05 ml Medium eingestellt. 0,05 ml dieser Zellsuspension wurden zu jedem Well zugegeben, und die Platte wurde bei 37°C für 90 min inkubiert. Die Platte wurde 3 mal mit warmem PBS gewaschen, um ungebundene Zellen zu entfernen. Die gebundenen Zellen wurden in Citratpuffer (25 mM, pH 5,0) lysiert, der 0,25% Triton X-100 enthielt. Das Hexoseamidase-Substrat p-Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminid wurde zugegeben, und die Platte wurde bei 37°C für 90 min inkubiert. Die Reaktion wurde mit einem Glycin-(50 mM)/EDTA-(5 mM)-Puffer (pH 10,4) gestoppt, und die Absorption von jedem Well wurde bei 405 bis 650 nm gemessen. Die Daten wurden gemäß Standardverfahren analysiert.
  • 3. Pittest
  • Die Inhibierung des Knochenabbaus durch die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel mit der Hilfe eines Osteoklastenabbautests ("Pittest") bestimmt werden, zum Beispiel analog zu WO-A-95/32710, die durch Verweis hierin eingeschlossen ist.
  • Die folgenden Testergebnisse (Hemmkonzentrationen IC50) wurden erhalten.
    Figure 00320001
    Figure 00330001

Claims (6)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00340001
    worin: D ist -C(O)-NH-, wobei dieser divalente Rest an die Gruppe E über sein Stickstoffatom gebunden ist; E ist der Rest:
    Figure 00340002
    G ist CH; X ist Wasserstoff; Y ist Wasserstoff; Z ist N; R1 ist (C1–C4)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder Benzyl, möglicherweise ein-, zwei- oder dreifach durch identische oder unterschiedliche Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl, (C1–C6)-Alkyl, (C1–C6)-Alkoxy und (C5–C14)-Aryl substituiert; R2 ist -C(O)R5; R5 ist Hydroxy oder (C1–C6)-Alkoxy; s ist null; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und in ihren physiologisch verträglichen Salzen.
  2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa oder mit einer Verbindung der Formel VIb:
    Figure 00350001
    worin: L1 ist eine Abgangsgruppe, R15 ist R1-SO2- oder eine Aminoschutzgruppe und B, D, E, G, X, R2 und s sind wie in Anspruch 1 definiert, wobei aber die funktionellen Gruppen auch in der Form von Precursor-Gruppen oder in geschützter Form vorliegen können.
  3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zumindest eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einen pharmazeutisch brauchbaren Träger.
  4. Eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
  5. Eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als ein Vitronectinrezeptorantagonist.
  6. Eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Inhibitor von Knochenabbau, zur Therapie oder Prophylaxe von Osteoporose, als Inhibitor von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung, als Entzündungshemmstoff oder zur Therapie oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten, Restenosen, Arteriosklerose, Nephropathien, Retinopathien, Psoriasis oder rheumatoider Arthritis.
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