CN1171888C - 取代嘌呤衍生物，制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，它们的生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中B、D、E、G、X、Y、Z、R1、R2和s具有如在权利要求中指明的含义。式(I)化合物为有价值的药理活性化合物。它们是玻连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂且适用于治疗和预防基于细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程玻连蛋白受体与其配体之间相互作用的疾病，或通过影响这样的相互作用能够预防、缓解或治愈它们。例如，它们能够应用于抑制经破骨细胞的骨吸收且因此用于治疗和预防骨质疏松症，或用于抑制血管平滑肌系统不合乎需要的细胞增殖或血管发生。本发明另外涉及制备式(I)化合物的方法、它们的用途，尤其是作为药物中的活性成分、和包含它们的药用组合物。

Description

取代嘌呤衍生物、制备方法及用途
本发明涉及式I化合物，它们的生理学上可耐受的盐和它们的前药，
Figure C0081210000041
其中B、D、E、G、X、Y、Z、R1、R2和s具有如下指明的意义。式I化合物为有价值的药理活性化合物。它们是玻连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂，并且适用于治疗和预防基于在细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程中玻连蛋白受体及其配体之间相互作用的疾病，或者通过影响这样的相互作用能够预防、缓解或治愈的疾病。例如，它们能够应用于抑制经破骨细胞的骨吸收，因此用于治疗和预防骨质疏松症，或用于抑制血管平滑肌系统的不需要的细胞增殖或血管发生。本发明另外涉及制备式I化合物的方法、它们的用途，尤其是作为药物中的活性成分的用途，和包含它们的药用组合物。
人骨经历包含骨吸收和骨形成的恒定动态更新过程。通过专门用于这些目的的多种类型细胞控制这些过程。骨吸收基于经破骨细胞的骨基质的破坏。大多数骨疾病基于骨形成和骨吸收之间的紊乱平衡。骨质疏松症是一种其特征在于低骨质且增强导致增加骨折风险的骨脆性的疾病。这是由于进行重新再造期间新骨形成对抗骨吸收的不足所致。常规骨质疏松症治疗包括例如给予二膦酸盐、雌激素、雌激素/孕激素(激素替代疗法或HRT)、雌激素激动剂/拮抗剂(选择性雌激素受体调节剂或SERMs)、降钙素、维生素D类似物、甲状旁腺激素、生长激素促分泌素或氟化钠(Jardine等，Annual Reports inMedicinal Chemistry 31(1996)211)。
活化的破骨细胞为其除去骨基质的具有高达400μm直径的多形核细胞。活化的破骨细胞附着于骨基质表面并分泌蛋白水解酶和酸进入到它们的细胞膜与骨基质之间称作“密封区”的区域。酸性环境和蛋白酶引起骨破坏。式I化合物抑制经破骨细胞的骨吸收。
研究已显示破骨细胞附着于骨受到破骨细胞的细胞表面上整联蛋白受体的控制。整联蛋白为包括尤其是血小板上的血纤蛋白原受体 和玻连蛋白受体αvβ3在内的受体超家族。玻连蛋白受体αvβ3为膜糖蛋白，其在多种细胞例如内皮细胞、血管平滑肌系统的细胞、破骨细胞和肿瘤细胞的细胞表面上表达。在破骨细胞膜上表达的玻连蛋白受体αvβ3控制附着于骨和骨吸收的过程，因此促进了骨质疏松。在这种情况中，αvβ3结合于骨基质蛋白例如骨桥蛋白、骨唾液蛋白和血小板反应蛋白，它们包含三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)。
Horton与同事描述RGD肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)，其通过破骨细胞和破骨细胞迁移抑制牙齿破坏(Horton等，Exp.Cell.Res.195(1991)368)。在J.Cell Biol.111(1990)1713中，Sato等描述来自蛇毒的RGD肽锯鳞血抑肽作为组织培养中的有效骨吸收抑制剂和作为破骨细胞粘附于骨的抑制剂。Fisher等(Endocrinology 132(1993)1411)和Yamamoto等(Endocrinology 139(1998)1411)能够显示锯鳞血抑肽在大鼠中也抑制体内骨吸收。
另外据显示主动脉血管平滑肌系统的人细胞上的玻连蛋白αvβ3刺激这些细胞迁移进入到新内膜(neointima)，其最终导致血管成形术后的动脉硬化和再狭窄(Btown等，Cardiovascular Res.28(1994)1815)。Yue等(Pharmacology Reviews and Communications 10(1998)9)显示使用αvβ3拮抗剂抑制新内膜的形成。
Brooks等(Cell 79(1994)1157)显示通过在血管形成期间诱导血管细胞编程性细胞死亡，抗αvβ3抗体或αvβ3拮抗剂能够引起肿瘤皱缩。玻连蛋白受体αvβ3也参与多种其它类型癌症的进展且在恶性黑素瘤细胞中过度表达(Engleman等，Annual Reports in MedicinalChemistry 31(1996)191)。黑素瘤侵袭与该过度表达相关(Stracke等，Encylopedia of Cancer，第III卷，1855，Academic Press，1997；Hillis等，Clinical Science 91(1996)639)。Carron等(Cancer Res.58(1998)1930)描述使用αvβ3拮抗剂抑制肿瘤生长和抑制恶性肿瘤的高血钙症。
Friedlander等(Science 270(1995)1500)描述抗αvβ3抗体或αvβ3拮抗剂，它们抑制bFGF诱导的大鼠眼血管发生过程，这种性质可用于治疗视网膜变性和治疗牛皮癣。Storgard等(J.Clin.Invest.103(1999)47)描述αvβ3拮抗剂在治疗关节炎疾病中的用途。
因此玻连蛋白受体的影响或其中它所参与的相互作用的影响提供影响不同疾病状态的可能性，对于这些疾病治疗和预防一直需要适宜的药用活性成分。
EP-A-528586和EP-A-528587公开氨基烷基取代的或杂环基取代的苯丙氨酸衍生物，WO-A-95/32710公开作为经破骨细胞的骨吸收抑制剂的芳基衍生物。在WO-A-95/28426中描述作为骨吸收、血管发生和再狭窄抑制剂的RGD肽。国际专利申请PCT/EP98/08051公开氨基甲酸酯衍生物，国际专利申请PCT/EP99/00242公开为玻连蛋白受体拮抗剂的磺酰胺。在WO-A-98/08840和WO-A-98/18461中公开另外的玻连蛋白受体拮抗剂。在EP-A-853084中描述作为骨吸收抑制剂的取代嘌呤衍生物。另外的研究已显示式I化合物为特别强的玻连蛋白受体和经破骨细胞的骨吸收抑制剂。
本发明涉及以所有它们的立体异构形式存在的式I化合物和以所有比例存在的其混合物及其生理学上可耐受的盐和它们的前药；
Figure C0081210000071
其中
B为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-链烷酰基氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-杂芳基，其中所有基团B相互独立并可为相同或不同的，或者B指的是稠合于包含基团G和Z的6-元环的芳族或非芳族环系统；
D为-C(O)-N(R6)-、-NR6-C(O)-、-NR6-C(O)-N(R6)-、-NR6-C(S)-N(R6)-、-C(S)-N(R6)-或-C(R6)＝N-N(R6)-，其中D表示的二价基团通过助其右侧的游离键结合于基团E；
E选自以下的基团：
Figure C0081210000081
R6-C(＝NR6)-NR6-和R6R6’N-C(＝NR6)-；
G为N、CH或C((C1-C4)-烷基)；
X为氢、-NR6R6’、氟、氯、溴、-OR6、-SR6、羟基-(C1-C6)-烷基-NH-、(羟基-(C1-C6)-烷基)2N-、氨基-(C1-C6)-烷基-NH-、(氨基-(C1-C6)-烷基)2N-、羟基-(C1-C6)-烷基-O-、羟基-(C1-C6)-烷基-S-或-NH-C(O)-R6；
Y具有R6的含义中的一个或为氟、氯、溴、氰基、-NR6R6’、-OR6、-SR6或羟基-(C1-C6)-烷基-NH-；
Z为N或CH；
R1为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次，包括：
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6-)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-链烷酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基；
R2为-C(O)R5、-C(S)R5、-S(O)pR5、-P(O)R5R5’或4-元至8-元饱和或不饱和杂环的基团，其包含1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；
R3为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-链烷酰基氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-杂芳基，其中所有基团R3相互独立且可以为相同或不同的；
R4为氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-；
R5和R5’为羟基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C8)-烷氧基-或-NR6R6’，其中基团R5和R5’相互独立且可以为相同或不同的；
R6和R6’为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中在芳基基团中，一、二、三、四或五个环碳原子能够由选自氮、氧和硫的杂原子置换，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在芳基-烷基-基团的芳基部分中，一、二、三、四或五个环碳原子能够由选自氮、氧和硫的杂原子置换，
或者R6和R6’与它们连接的氮原子一起形成4-元至8-元环系统，其中除R6和R6’连接的氮原子以外，所述环系可以包含一、二或三个选自氮、氧和硫的环杂原子且其可以为不饱和或饱和的，
其中所有基团R6和R6’相互独立且可以为相同或不同的；
r为零、一、二、三或四；
s为零、一、二、三或四；
v为零、一、二或三；
p为一或二；
其中，替代式I中所示的嘌呤结构，也能够以3-去氮杂嘌呤结构、7-去氮杂嘌呤结构或7-去氮杂-8-氮杂嘌呤结构存在。
可在式I化合物中出现多次的所有的基团和数字(或符号)，例如，基团B、R3、R6、R6’，而且所有应用的其它的基团也可相互独立具有所指明的含义。它们都为相同或不同的。同样，可出现多次的杂环中的杂原子或基团中的取代基可以在每一种情况中相互独立具有所指明的含义且都可以为相同或不同的。
烷基可以为直链或分枝的且可以为饱和的或单不饱和或多不饱和的。如果它们带有取代基或作为其它基团上的取代基出现这也是适用的，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基中。取代烷基能够在任何适宜的位置上被取代。包含1-18个碳原子的烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八烷基，所有这些基团的正-异构体、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、异癸基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。由基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基形成烷基的优选组。
不饱和烷基可包含一或多个例如一、二或三个双键和/或叁键。当然，不饱和烷基必须具有至少两个碳原子。不饱和烷基的实例为链烯基例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基或3-甲基-2-丁烯基，或炔基例如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。当它们被取代时，烷基也能够为不饱和的。优选不饱和烷基为单-不饱和的且包含一个双键或叁键。
涉及烷基的这些陈述相应应用于可看作二价或多价烷基的基团，例如在像羟基-烷基-那样的取代烷基中的烷基部分。通过键使取代烷基的取代基连接于烷基部分的键和通过键使烷基部分连接于其相邻基团的键能够定位在任何需要的位置。
环烷基可以为单环、二环或三环，即它们能够为单环烷基、二环烷基和三环烷基，条件是它们具有适宜数目的碳原子且母体烃是稳定的。二环或三环烷基必须具有至少4个碳原子。二环或三环烷基优选具有至少5个碳原子，更优选具有至少6个碳原子，且在各自的定义中最多可达的碳原子数目是指定的。因此，(C3-C14)-环烷基包括(但不局限于)例如(C3-C14)-单环烷基、(C6-C14)-二环烷基和(C6-C14)-三环烷基，和(C3-C12)-环烷基包括(但不局限于)例如(C3-C12)-单环烷基、(C6-C12)-二环烷基和(C6-C12)-三环烷基。
单环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基或环十四烷基，其能够由例如(C1-C4)-烷基取代。可被提及的取代环烷基的实例为4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。
二环烷基和三环烷基同样可以是未取代的或例如由一或多个氧代基团和/或一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基，例如甲基或异丙基，优选为甲基，在任何所需的适宜的位置上取代。二环或三环基团被结合的键能够定位于分子中任何所需的位置上；因此借助桥头原子或桥上的原子能够结合基团。结合所述基团的键也能够定位于任何所需的立体化学位置，例如在外-位或内-位上。
二环系统的母体结构的实例为降冰片烷(＝二环[2.2.1]庚烷)、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.1]辛烷。由氧代基团取代的系统的实例为樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷)。三环系统的母体结构的实例为twistane(＝三环[4.4.0.03，8]癸烷)、金刚烷(＝三环[3.3.1.13，7]癸烷)、降金刚烷(＝三环[3.3.1.03，7]壬烷)、三环[2.2.1.02，6]庚烷、三环[5.3.2.04，9]十二烷、三环[5.4.0.02，9]十一烷或三环[5.5.1.03，11]十三烷。衍生于金刚烷的基团可以是1-金刚烷基或2-金刚烷基。
(C5-C14)-芳基包括杂环(C5-C14)-芳基(＝(C5-C14)-杂芳基)，其中一或多个5至14个环碳原子由杂原子例如氮、氧或硫替代，和碳环(C6-C14)-芳基。碳环(C6-C14)-芳基的实例为苯基、萘基如1-萘基或2-萘基、联苯基如2-联苯基、3-联苯基或4-联苯基、蒽基或芴基，其中(C6-C12)-芳基特别是1-萘基、2-萘基和苯基为优选。如果不另外指出，芳基特别是苯基可以是未取代的或由一或多个，优选一、二或三个相同或不同的取代基取代。特别取代的芳基能够由选自以下相同或不同的基团取代，包括：(C1-C8)-烷基特别是(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基特别是(C1-C4)-烷氧基、氟、氯和溴、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-((C1-C4)-烷基)氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基-、氨基羰基-、(C1-C4)-烷氧基羰基-、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基、(R9O)2P(O)-和(R9O)2P(O)-O-，其中R9为氢、(C1-C10)-烷基、(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。一般仅最多两个硝基能够存在于式I化合物中，且在式I化合物的定义中所提及的相似的所有其它基团、取代基或杂原子只可以以这样的位置和以这样的数目和以这样的联合，存在于式I化合物中，以使生成的分子是稳定的且不存在对所打算的用途不需要的特性。
在单取代苯基中，取代基能够定位于2-位、3-位或4-位，3-位和4-位为优选。如果苯基为双取代的，取代基可以处于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在二取代的苯基中，两个取代基优选定位于相对键合位置的3，4-位。在三取代的苯基中，取代基可以处于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。相似地，萘基和其它的芳基能够在任何所需的位置被取代，例如1-萘基在2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位，2-萘基在1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位。
除碳环系统以外，(C5-C14)-芳基也能够为单环或多元环，例如单环、二环或三环、芳环系统，其中1、2、3、4或5个环碳原子由杂原子替代，特别是由相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子替代。杂环(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基的实例为诸如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基的吡啶基、诸如2-吡咯基和3-吡咯基的吡咯基、诸如2-呋喃基和3-呋喃基的呋喃基、诸如2-噻吩基和3-噻吩基的噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基或这些基团的苯并-稠合的、环戊二烯并-稠合的、环己二烯并-稠合的或环庚三烯并-稠合的衍生物。所述杂环系统可在任何适宜的位置由以上列出的涉及碳环芳基系统的取代基取代。
在这些杂芳基系列中，具有1、2或3个环杂原子特别是1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子，且可以为未取代或由1、2或3个选自以下的取代基取代的单环或二环芳环系统为优选：(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基羰基-、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。在此特别优选的是具有1、2或3个杂原子，特别是具有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的单环或二环芳族5-元至10-元环系统，其可以由1至2个选自以下的取代基取代，包括：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基。更特别优选是包含1或2个特别是1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-元或6-元单环杂芳基和9-元或10-元二环杂芳基，其为未取代的或如先前描述那样被取代。
以上与芳基有关的陈述也相应应用于在像例如芳基-烷基-那样的基团中的芳基部分。在芳基部分中也带有以上列出的取代基的芳基-烷基-的实例为苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
除以上提及的杂芳基以外，作为饱和和不饱和杂环系统像其杂环基可衍化的4-元至8-元环系统的实例，如果它们与相应基团的定义相一致，可提及的有氮杂环丁烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氢异噁唑、四氢异噁唑、1，3-二氧戊环、1，2-二硫戊环、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、2，3-二氢噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑烷、2-噁唑啉、3-噁唑啉、4-噁唑啉、噁唑烷、2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉、噻唑烷、2H-噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃。
如果在基团E表示的杂环基的式中，基团借以结合于基团D的键，和/或取代基R3借以结合于基团的键，未直接指向具体的环碳原子但通过环的侧链绘出，这意味着基团借以结合于基团D的键和/或取代基R3借以连接的键能够定位于该基团的任何适宜的环碳原子上。因此，例如在E表示的1-(R4)-咪唑-2-基和1-(R4)-4，5-二氢咪唑-2-基中，取代基R3能够存在于4-位和/或5-位，在E表示的1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基中，取代基R3能够存在于4-位和/或5-位和/或6-位，在吲哚基中取代基R3能够存在于任何适宜的环碳原子上且通过任何适宜的环碳原子，优选通过2-位或3-位能够结合于吲哚基。E表示的1，3-噁唑基或1，3-噻唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基、1，3-噁唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基，其中2-基的基团为优选，且在所有这些基团中，取代基R3能够存在于未结合于基团D的任何一个或两个碳原子上。
存在于式I化合物中的光学活性碳原子可相互独立具有R构型或S构型。式I化合物可以纯对映体或纯非对映体的形式或以对映体混合物的形式例如以外消旋体，或非对映体混合物的形式呈现。本发明涉及纯对映体和对映体混合物以及纯非对映体和非对映体混合物两者。本发明包括两种或多于两种的式I立体异构体的混合物，且其包括以混合物形式存在的所有比例的立体异构体。包含相应结构单元的式I化合物也能够作为E异构体或Z异构体(或反式异构体或顺式异构体)呈现。本发明涉及纯E异构体、纯Z异构体、纯顺式异构体、纯反式异构体且涉及以所有比例存在的E/Z混合物和顺式/反式混合物。本发明也包括所有互变异构体形式的式I化合物。例如通过层析法，能够将包含E/Z异构体在内的非对映体分离为各自的异构体。通过常规方法，例如通过手性相层析法或通过拆分，例如通过用光学活性的酸或碱将得到的非对映体盐结晶，能够将外消旋体分离为两种对映体。通过使用立体化学相同的起始原料或通过使用立体选择性反应，也能够得到立体化学相同的式I化合物。
式I化合物生理学上可耐受的盐为生理学上可接受的非毒性盐，特别是药学上可使用的盐。包含酸性基团例如羧基的式I化合物这样的盐为例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，且也为具有生理学上可耐受的季铵离子的盐和与氨和生理学上可耐受的有机胺如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺所成的酸加成盐。式I化合物中的碱性基团能够例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或与有机羧酸和磺酸如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。同时包含碱性基团和酸性基团例如除碱性氮原子以外包括羧基的式I化合物可作为两性离子(或内铵盐或内盐)存在，其同样包括在本发明中。
通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过在溶剂或稀释剂中使式I化合物与无机或有机酸或碱结合，或经阳离子交换或阴离子交换从其它的盐能够得到式I化合物的盐。本发明一个目的也为式I化合物所有的盐，其由于低生理学耐受性并不直接适用于药物但例如适合作为进行式I化合物的进一步化学修饰的中间体或作为制备生理学上可耐受的盐的起始原料。
本发明另外包括式I化合物的所有溶剂合物，例如水合物或与醇的加成物，也包括像酯、前药和其它的生理学上可耐受的衍生物以及式I化合物的活性代谢物那样的式I化合物的衍生物。本发明特别涉及式I化合物的前药，其在生理条件下能够转化为式I化合物。式I化合物的适宜的前药，即本领域技术人员已知的具有以所需的方式改善的性质的式I化合物的化学修饰的衍生物。例如在Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115、Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985或H.Bundgaard，Drugs of Future，16(1991)443中，可发现与前药及其制备有关的更详细的信息，其通过引用全部结合到本文中。式I化合物的适宜的前药特别为羧酸基团的酯前药和酰胺前药，特别是R2表示的COOH基团，例如烷基酯，并且也为可酰化的含氮基团例如氨基或四氢1，5-二氮杂萘基团的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药或氨基甲酸酯前药中，在这样基团中的氮原子上一或多个例如一或两个氢原子由酰基或氨基甲酸酯基团置换。用于酰基前药和氨基甲酸酯前药的适宜的酰基和氨基甲酸酯基团为例如基团R10-C(O)-和R11O-C(O)-，其中R10为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中1至5个碳原子可由杂原子例如氮、氧或硫替代，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基部分中的1至5个碳原子能够由杂原子例如氮、氧或硫替代，且其中R11具有除氢以外的对R10指明的含义。
另外，本发明不局限于式I中所示的化合物，其包含实际嘌呤结构，而且也包括替代式I中所示的嘌呤结构的那些类似物化合物，本发明还包含3-去氮杂嘌呤亚结构、7-去氮杂嘌呤亚结构或7-去氮杂-8-氮杂嘌呤亚结构，即替代实际嘌呤环系统的这些化合物包含式IIa、式IIb或式IIc的环系统中的一个，
其中连接于基团Z的圆弧表示包含基团G和Z且由基团E-D-连接的式I化合物中的6-元环且其中基团R1SO2-NH-CH(R2)-CH2-缩写为-EAS。所有以上和以下与式I化合物有关的解释相应地应用于这些化合物。除非另外指明，如果讨论式I化合物，那么去氮杂类似物和去氮杂-氮杂类似物也包括在内。在本发明的化合物中，优选存在式I中所示的实际嘌呤结构，其中在3-位和7-位的氮原子实际存在且基团Y结合的碳原子实际存在于8-位。
能够携带取代基B的式I化合物中的6-元环可以是未取代或取代的，其中在取代的环上，取代基B能够存在于任何所需的位置上。如果环是未取代的，这意味着指明取代基B数目的数字s为零。在这样的情况中，即如果环是未取代的且数字s为零，该环上所有可能的取代位置带有氢原子，所述环未被使之结合于相邻的式I中描述的基团的键占据。如果环被取代，这意味着它带有一或多个选自B的定义中列出的那些基团和原子中的基团或不为氢的原子，且数字s不为零。在这样的情况中，即如果环被取代且数字s不为零，该环上所有位置带有氢原子，所述环未被取代基B或使之结合于相邻的式I中描述的基团的键占据。数字s优选为零、一或二，更优选为零，即在本发明更优选的实施方案中，含有基团G和Z的6-元环不带有取代基B。
与取代基B有关的这些陈述相应应用于取代基R3，其能够存在于基团E的定义中列出的基团中。因此，如果E的定义中列出的基团能够带有取代基R3，它可以是未取代的或由R3取代，其中在取代的基团中，取代基R3能够存在于任何所需的位置上。如果基团未由R3取代，这就意味着指明取代基R3数目的数字r为零。在这样的情况中，即如果基团未由R3取代且数字r为零，在该基团中所有可能的取代基位置能够带有氢原子，该基团未由连接其相邻基团D的线表示的键占据或该基团未由在式中描述的基团占据。如果基团被取代，这就意味着它带有一或多个来自R3定义中列出的这些基团和原子中的基团和不为氢的原子，且数字r不为零。在这样的情况中，即如果基团被取代且数字r不为零，该基团未被取代基R3或式中描述的其它的基团占据的或使之结合于相邻的基团D的所有位置带有氢原子。当然，在E表示的具体基团中的数字r不能超过该基团中可能的取代基位置的数目。例如，在1位带有基团R4的咪唑-2-基中仅有两个取代基R3能够存在，故r只能为0、1或2。在4，5-二氢咪唑-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基中，最多可存在四个取代基，例如最多可达四个烷基，故r可为0、1、2、3或4。一般数字r优选为零，一或二，更优选为零，即在本发明更优选的实施方案中，E表示的基团不带有任何取代基R3。
编号v优选为1或2，即在E表示的杂环基团的相应式中的基团(＜)v优选为基团-CH2-或-CH2-CH2-。
基团B优选相互独立为羟基或(C1-C18)-烷基，更优选为羟基或(C1-C6)-烷基，特别优选为羟基或(C1-C4)-烷基。在取代基B指的是其稠合于包含基团G和Z的6-元环的芳族或非芳族环系统的情况中，这样的环系统优选稠合于所述6-元环的旁侧，其既不包含基团G也不包含基团Z。如果芳族或非芳族环系统稠合于包含基团G和Z的6-元环，优选一或两个，更优选一个，环系统稠合于所述环。可稠合于包含基团G和Z的6-元环的优选环系统为环戊烷环、环己烷环、苯环、萘环和吡啶环，通过其碳原子2和3或通过其碳原子3和4可稠合后者环，特别是苯环。
基团D优选为-C(O)-N(R6)-，其中该二价基团通过其氮原子结合于基团E。
基团E优选为选自以下的基团
Figure C0081210000191
和R6R6’N-C(＝NR6)-，更优选为选自以下的基团
Figure C0081210000192
和R6R6’N-C(＝NR6)-，特别优选为选自以下的基团
Figure C0081210000201
和
Figure C0081210000202
更特别优选为基团
Figure C0081210000203
基团G优选为N或CH，更优选为CH。
基团X优选为氢、NR6R6’、羟基-(C1-C6)-烷基-NH-或-NH-C(O)-R6，更优选为氢、NR6R6’或-NH-C(O)-R6，特别优选为氢或NH2，更特别优选为氢。
基团Y优选为氢。
基团Z优选为N，即氮原子。
R1优选为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-，更优选为(C5-C14)-芳基，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次，包括：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C5-C14)-芳基。
R2优选为-C(O)R5。R2表示的杂环基团优选为基团四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻二唑基中的一个，它们借助碳原子结合。
基团R3优选为(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基或(C1-C6)-烷氧基，更优选为(C1-C6)-烷基、氟、氯、溴、氰基、羟基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基团R3相互独立且能够为相同或不同的。
R4优选氢或(C1-C4)-烷基，更优选为氢。
基团R5和R5’优选相互独立为羟基或(C1-C8)-烷氧基，更优选为羟基或(C1-C6)-烷基，特别优选优选为羟基或(C1-C6)-烷基。
R6和R6’优选为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，或者R6和R6’与它们连接的氮原子一起形成4-元至6-元环系统，所述环系除R6和R6’连接的氮原子以外，还可包含一或两个选自氮、氧和硫的环杂原子且其能够为不饱和或饱和的，其中所有的基团R6和R6’相互独立并可以相同或不同。R6和R6’更优选为氢或(C1-C4)-烷基，或者R6和R6’与它们连接的氮原子一起形成4-元至6-元环系统，所述环系除R6和R6’连接的氮原子以外，还可包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子且其能够为不饱和或饱和的。R6和R6’特别优选为氢或(C1-C4)-烷基，更特别优选R6为氢。R6和R6’与它们连接的氮原子一起形成的环系统的基团优选衍生于饱和环系统，更优选其衍生于以下环系统之一，包括：吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。特别优选基团R6R6’N-为以下基团之一，包括：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和4-取代的哌嗪-1-基等，例如4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基。
在本发明式I化合物中，多种基团、残基和数字编号能够相互独立地具有以上优选的定义或能够具有一或多种在它们的关于相应的基团和残基相应定义或一般解释中给出的具体意义。本发明优选的化合物为那些式I化合物，其中一或多种基团具有优选的定义，或具有一或多种在它们的相应定义或一般解释中给出的具体的意义，所有这样的优选的定义和具体的意义的组合为本发明一个目的。
例如，通过式I化合物形成一组以所有它们的立体异构形式及其以所有比例的混合物存在的优选的化合物，及其生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中
B为(C1-C18)-烷基或羟基，其中所有基团B相互独立且可以为相同或不同的；
D为-C(O)-N(R6)-，其中该二价基团借助其氮原子结合于基团E；
E为选自以下的基团
Figure C0081210000221
和R6R6’N-C(＝NR6)-；
G为N或CH；
X为氢；
Y为氢；
Z为N或CH；
R1为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次，包括：
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-链烷酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基；
R2为-C(O)R5；
R3为(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基团R3相互独立且可以为相同或不同的；
R4为氢或(C1-C6)-烷基；
R5为羟基或(C1-C8)-烷氧基；
R6和R6’为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中在芳基基团中一、二或三个环碳原子能够由选自氮、氧和硫的杂原子置换，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在芳基-烷基-基团的芳基部分中一、二或三个环碳原子能够由选自氮、氧和硫的杂原子置换，
或者R6和R6’与它们连接的氮原子一起形成4-元至6-元环系统，除R6和R6’连接的氮原子以外所述环还可包含一、二或三个选自氮、氧和硫的环杂原子且其可以为不饱和或饱和的，
其中所有基团R6和R6’相互独立且可以为相同或不同的；
r为0、1、2、3或4；
s为0、1、2、3或4；
v为1、2或3；
其中在这组化合物中不包括具有3-去氮杂嘌呤结构、7-去氮杂嘌呤结构或7-去氮杂-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。
例如，通过式I化合物形成一组以所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物存在的更优选化合物，及其生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中
B为(C1-C6)-烷基或羟基，其中所有基团B相互独立且可以为相同或不同的；
D为-C(O)-N(R6)-，其中该二价基团借助其氮原子结合于基团E；
E为选自以下的基团
Figure C0081210000231
和R6R6’N-C(＝NR6)-；
G为N或CH；
X为氢；
Y为氢；
Z为N；
R1为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次，包括：
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-链烷酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基；
R2为-C(O)R5；
R3为(C1-C6)-烷基、氟、氯、溴、氰基、羟基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基团R3相互独立且可以为相同或不同的；
R4为氢或(C1-C4)-烷基；
R5为羟基或(C1-C6)-烷氧基；
R6和R6’为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，或者R6和R6’与它们连接的氮原子一起形成4-元至6-元环系统，所述环系除R6和R6’连接的氮原子以外，它还可包含一或两个选自氮、氧和硫的环杂原子且其可以为不饱和或饱和的，
其中所有基团R6和R6’相互独立且可以为相同或不同的；
r为0、1、2、3或4；
s为0、1或2；
其中在这组化合物中不包括具有3-去氮杂嘌呤结构、7-去氮杂嘌呤结构或7-去氮杂-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。
例如，通过式I化合物形成一组以所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物存在的特别优选的化合物，及其生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中
D为-C(O)-N(R6)-，其中该二价基团借助其氮原子结合于基团E；
E为选自以下的基团
和
G为CH；
X为氢；
Y为氢；
Z为N；
R1为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次，包括：
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-链烷酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基；
R2为-C(O)R5；
R4为氢或(C1-C4)-烷基；
R5为氢或(C1-C6)-烷氧基；
R6为氢或(C1-C4)-烷基；
s为0；
其中在这组化合物中不包括具有3-去氮杂嘌呤结构、7-去氮杂嘌呤结构或7-去氮杂-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。在这组化合物中在基团E中的取代基数目r为0。
例如，通过式I化合物形成一组以所有它们的立体异构形式存在的更特别优选的化合物和以所有比例存在的它们的混合物及其生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中
D为-C(O)-NH-，其中该二价基团借助其氮原子结合于基团E；
E为以下基团
Figure C0081210000261
G为CH；
X为氢；
Y为氢；
Z为N；
R1为(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次，包括：
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C5-C14)-芳基；
R2为-C(O)R5；
R5为羟基或(C1-C6)-烷氧基；
s为0；
其中在这组化合物中不包括具有3-去氮杂嘌呤结构、7-去氮杂嘌呤结构或7-去氮杂-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。在这组化合物中在基团E中的取代基数目r为0。该组化合物也可由式Ia表示，
其中R1和R5具有上述含义。
另外，本发明的优选化合物为那些其中基团R2和R1-SO2-NH-结合的式I中不对称碳原子具有S构型的化合物及其生理学上可耐受的盐和它们的前药。
本发明也涉及借此可得到式I化合物的制备方法，该方法包括进行以下描述的一或多个合成步骤。例如在收敛合成过程中，通过键合两或多个其能够逆合成地衍生于式I的片段，通常可制备式I化合物。在式I化合物的制备中，在合成过程中引入可在各自的合成步骤中导致不需要的反应或副反应的、并以随后转化为所需官能团的前体基团的形式存在的官能团，或经适合于合成问题的保护基团策略暂时保护官能团通常是有利或必要的。这样的策略是本领域技术人员熟知的(参见，例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基团，Wiley，1991)。作为前体基团的实例，可提及的有硝基和氰基，其随后可通过还原例如催化氢化分别转化为氨基和氨基甲基。关于存在于式I化合物中氨基酸残基上的官能团，以上提及作为例证的保护基团相应可用作合成式I化合物过程中的官能团的保护基团。
例如，为制备式I化合物，能够使用式III的结构单元，
Figure C0081210000281
其中L1通常为可亲核取代的离去基团。适宜的基团L1为本领域技术人员已知的且可为例如氯、溴、碘或诸如对甲苯磺酰氧基(-OTos)、甲磺酰氧基(-OMes)或三氟甲磺酰氧基(-OTf)的磺酰氧基，优选为氯或溴。式III化合物中的X和Y如上定义，但官能团也可任选以前体基团的形式存在或能够由保护基团保护。式III化合物与式IV的结构单元反应，
L2-CH2-CH(R2)NHR15              IV
其中R2如上定义但其中R2中的官能团也可任选以前体基团的形式存在或能够由保护基团保护。特别是例如表示羟基羰基-(-COOH)的式I化合物中的基团R2优选存在于作为诸如叔丁基酯或甲基酯或乙基酯基团的酯的式IV起始化合物中。式IV化合物中的基团L2为羟基或为通常可亲核取代的离去基团。适宜的离去基团L2为本领域技术人员已知的且可为例如氯、溴、碘、-OTos、-Omes或-OTf。基团R15表示基团R1-SO2-，其中R1如上定义，或R15为氨基保护基团。适宜的氨基保护基团为本领域技术人员已知的(参见，例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基团，Wiley，1991)。氨基保护基团的实例为苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。从式III和IV化合物中得到式V化合物，
其中L1、X、Y、R2和R15如上定义，但其中官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护。按照本领域技术人员已知的方法，可进行式III和IV化合物的反应(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley，1992和在此引用的文献来源)。优选反应在适宜的有机溶剂或稀释剂例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、四氢呋喃(THF)、乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中进行，如果适宜，伴随加入碱例如丁基锂、二异丙基氨化锂(LDA)、氢化钠、氨化钠、叔丁醇钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或复合碱(例如氨化钠与醇化物R25ONa，其中R25为(C2-C6)-烷基或CH3CH2OCH2CH2-)。对其中L2为羟基的式IV化合物，在熟知的Mitsunobu反应条件下，例如在THF中通过与三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反应，活化羟基后进行该反应。
为制备其中Z为氮的式I化合物，再使式V化合物与式VIa化合物反应
Figure C0081210000292
其中B、D、E、G和s如上定义，但其中官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护。按照本领域技术人员熟知的方法，可进行式V和VIa化合物的反应(参见，例如，J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第四版，Wiley，1992和在此引用的文献来源)。在式V化合物与式VIa化合物的反应中，如在式III和IV化合物的反应的情况那样，在一个反应配体中的可亲核取代的离去基团由另一个反应配体中的亲核性氮原子置换。以上关于适于式III和IV化合物的反应的溶剂和碱的解释相应应用于式V和VIa化合物的反应。作为在式V和VIa化合物的反应中的碱，也可使用过量的式VIa化合物。
为制备其中Z为CH的式I化合物，使式V化合物与式VIb化合物反应，
Figure C0081210000301
其中B、D、E、G和s如上定义，但其中官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护。在如例如在Langli等，Tetrahedron 52(1996)5625或Gundersen，Tetrahedron Lett.35(1994)3153描述的Stille偶合条件下，或如例如在Koyama等，NucleicAcids Res.，Symp.Ser.11(1982)41描述的Heck偶合条件下，可进行式V和VIb化合物的反应，其可通过引用全部结合到本文中。
式V化合物与式VIa或VIb化合物反应分别生成式VII化合物，
其中B、D、E、G、X、Y、Z、R2、R15和s如上定义，但其中官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护。然后通过标准方法，任选将仍然存在于式VII化合物中的前体基团转化为所需的最终的基团和/或随后任选除去仍然存在的保护基团。例如，经用三氟乙酸处理，可将叔丁基酯基团尤其是表示式VII化合物中的基团R2且为式I目标化合物中R2表示的羟基羰基的保护形式的叔丁基酯基团转化为羧酸基团。
如果式VII化合物中的基团R15不表示存在于所需的式I目标分子中的R1-SO2-但表示氨基保护基团，那么进行脱除保护的步骤，通过该步骤式VII化合物转化为式VIII化合物，
其中B、D、E、G、X、Y、Z、R2和s如上定义，但其中官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护。如果例如R15为苄氧基羰基，那么通过例如在诸如乙酸或乙醇或甲醇的溶剂中经钯炭催化氢化可实现基团R15NH转化为基团H2N，如果R15为9-芴基甲氧基羰基，那么经用哌啶处理可实现基团R15NH转化为基团H2N。
为引入基团R1-SO2-，使式VIII化合物与式R1-SO2-Hal的磺酰卤或式R1-SO2-O-SO2-R1的磺酸酐反应，其中R1如上定义且Hal意指氟、氯或溴，优选为氯。在适宜的有机溶剂或稀释剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、甲苯、苯、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中，伴随任选加入碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，优选进行该磺酰化反应。
在式I化合物的合成中，首先使式III化合物与式VIa或VIb化合物反应导致由六元环置换式III中的L1基团，随后使生成的中间体与式IV化合物反应也是可能的。
如果需要，则通过标准方法例如酰化反应或酯化反应，可与式VII化合物或与式VIII化合物的磺酰化产物进行进一步反应。另外，例如，通过本领域已知方法，特别是例如在D.A.Nugiel，J.Org.Chem.62(1997)201或N.S.Gray，Tetrahedron Lett.38(1997)1161和在此引用的参考文献中描述的方法，仅在以上描述的式I化合物的合成结束时，也可在嘌呤结构的2-位上引入取代基X，且通过本领域已知方法，如在E.J.Reist等，J.Org.Chem.33(1968)1600；J.L.Kelley等，J.Med.Chem.33(1990)196或E.Vanotti等，Eur.J.Chem.29(1994)287中描述的方法(在此通过引用结合到本文中)，可在8-位上引入取代基Y。另外，如果需要，通过本领域技术人员已知的标准方法，式VII化合物或式VIII化合物的磺酰化产物可转化为生理学上可耐受的盐或前药。
借助以下途径，也可制备其中D为-CO-NR6-的式I化合物，其中氮原子连接到基团E上，基团G为CH且基团Z为氮。式V化合物与式IX化合物反应，得到式X化合物，
式IX和X化合物中的B、X、Y、R2、R15和s如上定义，但官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护。式IX化合物中的基团U为羧酸基团COOH或适宜保护的羧酸基团，例如苄基酯、叔丁基酯或甲硅烷基酯。如果U为保护的羧酸基团，优选选择这样的保护性基团，以使其可从例如存在于R2中的其它保护的羧酸基团中或从保护基团R7中独立地脱除保护。按照本领域技术人员熟知的方法(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley，1992和在此引用的文献来源)，可进行式IX和X化合物的反应。在式IX化合物与式X化合物的反应中，在一个反应配体中的可亲核取代的离去基团可用另一个反应配体中的亲核性氮原子替代，如同例如式III与IV化合物的反应的情况。以上关于适合于式III和IV化合物的反应的溶剂和碱的解释相应地应用于式IX和X化合物的反应。作为在式IX和X化合物的反应中的碱，也可使用过量的式IX化合物。如果使用式IX化合物，其中U为基团COOH，那么反应直接生成式X化合物。另外，按照已知方法，除去存在于U中的羧酸保护基团后，得到式X化合物。
然后，例如通过本领域技术人员熟知的且例如在F.Albericio和L.A.Caripno，Methods Enzymol.289(1997)，104中综述的用于肽偶合的方法，可活化在式I化合物的哌啶-1-基残基4-位上的羧酸基团。适宜的活化试剂的实例为O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)-氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或诸如N，N’-二环己基碳二亚胺或N，N’-二异丙基碳二亚胺的碳二亚胺。通过与N，N’-二环己基碳二亚胺和五氟苯酚反应，通过将羧酸转化为五氟苯基酯，也可更好地实现活化。活化后，式X化合物与式H-NR6-E反应，其中R6和E如上定义，但官能团也可任选以前体基团的形式存在，或可由保护基团保护，得到其中D表示C(O)-NR6的式VII化合物，其中氮原子连接于基团E，基团G表示CH且基团Z表示氮。然后使式VII化合物转化为如上概述的式I化合物。
连接给出式I化合物的式III、IV、VIa、VIb和IX起始化合物为市场上可得到的或能够经以下描述的或在文献中描述的类似方法制备。
式I化合物为有价值的药理活性化合物，例如其适用于治疗和预防骨疾病、肿瘤疾病、心血管疾病或炎性疾病。式I化合物及其生理学上可耐受的盐和它们的前药作为用于治疗或预防的药物能够给予动物，优选给予哺乳动物，且尤其是人。它们能够以其本身或以与另外的药物的混合物或以允许肠道或非肠道给予的药用组合物的形式给药，且除常规药学上可接受的载体和/或添加剂以外，药用组合物包含作为活性成分的有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药。
因此本发明也涉及用作药物的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药，涉及式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药用于产生治疗和预防以上或以下提及的疾病的药物中的用途，例如用于治疗和预防骨疾病，并且还涉及式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药用于治疗和预防这些疾病的用途和涉及这样治疗和预防的方法。本发明另外涉及药用组合物(或药用制剂)，其包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药和常规药学上可接受的载体。
例如能够以丸剂、片剂、涂层片剂、包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气溶胶混合物的形式口服给予药物。然而，也能够例如以栓剂的形式进行直肠给药，或以注射溶液剂或灌注溶液剂、微囊剂、植入剂或棒剂的形式经非肠道如静脉、肌内或皮下给药，或例如以软膏剂、溶液剂、乳剂或酊剂的形式腹膜内或局部给药，或例如以气溶胶或鼻喷雾剂的形式以其它方式给药。
用以此类似的和本领域技术人员熟悉的已知方法，制备本发明药用组合物，一或多种式I化合物和/或它(它们)的生理学上可耐受的盐和/或它(它们)的前药与一或多种药学上可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂和(如果需要)一或多种其它的药用活性化合物混合，形成适宜的其能够用于人或兽医的给药形式和剂型。为生产丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊剂，使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等是可能的。用于软明胶胶囊剂和栓剂的载体为例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。用于产生溶液剂例如注射溶液剂或产生乳剂或糖浆剂的适宜的载体物质为例如水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于产生微囊、植入剂或棒剂的适宜的载体为例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药用组合物正常包含大约0.5至90％重量的式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药。在药用组合物中，式I活性成分和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药的量正常为大约0.2mg至大约500mg，优选为大约1mg至大约200mg。
除式I活性成分和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药和载体以外，药用组合物能够包含添加剂(或辅助物质)，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、得到贮存作用的试剂、用于改变等渗压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也能够包含两或多种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药。另外，除至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药以外，它们也可包含一或多种治疗或预防的其它活性成分。
式I化合物为玻连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂。它们具有例如抑制破骨细胞结合于骨表面的能力且因此抑制经破骨细胞的骨吸收。例如，在试验中能够证实式I化合物的作用，在试验中测定分离的玻连蛋白受体或包含玻连蛋白受体的细胞对结合玻连蛋白配体的抑制作用。这样试验的细节给出如下。作为玻连蛋白受体拮抗剂，式I化合物和其生理学上可耐受的盐和其前药通常适宜于治疗和预防这样的疾病：基于细胞-细胞相互作用过程或细胞-基质相互作用过程中的玻连蛋白受体与其配体相互作用的疾病，或可受到抑制该类相互作用的影响的疾病，或用于预防、缓解或治愈需要抑制该类相互作用的疾病。如在本文开始时解释的那样，这样的相互作用例如在骨吸收中、在血管发生或在血管平滑肌系统的细胞增殖中起作用。因此式I化合物和其生理学上可耐受的盐和其前药是适宜的，例如用于预防、缓解或治愈疾病，其至少部分是由不需要的程度的骨吸收、血管发生或血管平滑肌系统的细胞增殖引起的。
能够使用本发明的式I化合物治疗和预防的骨疾病特别包括骨质疏松症、高钙血症、例如由肿瘤转移引起的骨质减少、牙齿疾病、甲状旁腺机能亢进、类风湿性关节炎中关节周侵蚀和培吉特氏病。另外，式I化合物能够用于缓解、避免或治疗由糖皮质激素、甾体或肾上腺皮质激素疗法或性激素缺乏引起的骨疾病。所有这些疾病其特征在于骨丢失，它基于骨形成和骨破坏之间的失衡且其能够通过抑制经破骨细胞的骨吸收的良好影响。式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药也能够有利地用作骨吸收抑制剂，例如在治疗或预防骨质疏松症中，在与常规骨质疏松症治疗的联合用药中，例如在与像二膦酸盐、雌激素、雌激素/孕激素、雌激素激动剂/拮抗剂、降钙素、维生素D类似物、甲状旁腺激素、生长激素促分泌剂或氟化钠的药物的联合用药中。给予式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药和有效治疗或预防像那些先前列出的骨质疏松症的其它的活性成分可以任何顺序同时或顺序，或结合或分开给药。对在这样的联合治疗或预防中的用途，式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药和像那些先前列出的成分一样的一或多种其它的活性成分能够一起存在于单一药用组合物中，例如片剂、胶囊剂或颗粒剂，或能够存在于两或多种分开的药用组合物中，其能够包含在单一包装中或包含在两或多种分开的包装中。式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐和/或它们的前药在这样的联合治疗或预防中的用途和它们在产生用于这样的联合治疗或预防的药剂中的用途也是本发明的目的。本发明另外涉及药用组合物，其包含与有效治疗或预防骨质疏松症或抑制骨吸收像那些先前列出的疾病的至少一种其它的活性成分一起的，与常规药学上可接受的载体一起的有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前药。以上关于药用组合物的解释相应地应用于这样的药用联合组合物。
除用作经破骨细胞的骨吸收抑制剂以外，式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐和它们的前药能够用作例如肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，用作用于治疗或预防类风湿性关节炎的抗炎药，用于治疗牛皮癣，用于治疗或预防心血管疾病例如动脉硬化或再狭窄，用于治疗或预防肾病或视网膜病如糖尿病性视网膜病。作为肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，式I化合物和其生理学上可耐受的盐和其前药也能够有利地用于与常规癌症疗法的联合治疗。在Bertino(编辑)，Encyclopedia of Cancer，Academic出版社，1997中给出常规癌症疗法的实例，其通过引用结合到本文中。所有以上涉及与常规骨质疏松症疗法像例如可能的给药模式和药用联合给药组合物联合给药的式I化合物的用途的说明相应地应用于与常规癌症疗法联合治疗的式I化合物的用途中。
当使用式I化合物时，剂量能够在广泛的限制范围内变化，且如常规那样，在每一个体案例中适宜于个体情况。例如，它依所使用的化合物、受治疗的疾病的性质和严重性而定，或依所治疗的是否为急性或慢性疾病或是否进行预防而定。在口服给药情况中，每天剂量一般为大约0.01至大约100mg/kg，优选为大约0.1至大约50mg/kg，特别是大约0.1至大约5mg/kg，以在大约75kg(在每一种情况下以每kg体重mg计)成人体重下得到有效的结果。在静脉给药情况下，每天剂量也一般为大约0.01至大约100mg/kg，优选为大约0.05至大约10mg/kg(在每一种情况下以每kg体重mg计)。特别是在相对大量给药的情况下，每天剂量可分几次给药，例如分为2、3或4份给药。通常，依个体行为而定，使所指定的每天剂量向上或向下移动。
除用作药用活性成分以外，式I化合物也能够用作其它活性成分的媒介物或载体以将活性成分特异性转运至作用部位(＝药物靶向；参见例如，靶向药物传递(Targeted Drug Delivery)，R.C.Juliano，实验药理学手册(Handbook of Experimental Pharmacology)，第100卷，G.V.R.等编辑，Springer Variag，其通过引用结合到本文中)。需要转运的活性成分具体为那些能够用于治疗以上提及的疾病的成分。
另外式I化合物和其盐能够用于诊断目的，例如体外诊断，且在生物化学研究中作为辅剂，其中需要阻断玻连蛋白受体或影响细胞-细胞或细胞-基质的相互作用。此外它们能够用作制备其它化合物的合成中间体，特别是可从式I化合物得到的其它的药用活性成分，例如通过引入取代基或修饰官能团。
实施例
缩写
AcOH                 酸
DCM                  二氯甲烷
DMF                  N，N-二甲基甲酰胺
EE                   乙酸乙酯
MeOH                 甲醇
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
实施例1
(2S)-2-(萘-1-磺酰氨基)3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
Figure C0081210000381
a)(2S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
在-10至0℃下，向7.73g(50mmol)的6-氯嘌呤在350ml的绝对THF中的悬浮液中加入14.43g(55mmol)三苯基膦，随后加入在100ml无水THF中的9.57g(55mmol)偶氮二羧酸二乙酯和14.8g(50mmol)的N-苄氧基羰基-L-丝氨酸叔丁基酯，且在0℃下把混合物搅拌48小时。蒸发溶剂，使残余物溶于EE/庚烷(2∶1)中，过滤且真空除去溶剂。经硅胶快速层析(EE/正庚烷(1∶1)和DCM/EE(85∶15))纯化粗产物。产量：6.6g。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.30(s，9H，C(CH3)3)；4.48-4.73(m，3H，CH2-CH-N)；4.98(s，2H，CH2-芳基)；7.19-7.40(m，5H，芳基-H)；7.87(d，1H，NH)；8.61+8.77(s+s，2H，C6-H+C8-H)。
MS(FAB)：m/e＝432.1(100％，(M+H)+)；376.0(60％)。
b)1-(9-((2S)-2-苄氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基-乙基)-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸
向在200ml的DMF中的5.92g(45.8mmol)哌啶-4-羧酸中加入18.65g(92mmol)的N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺。使混合物达到室温且搅拌2.5小时。然后加入在50ml的DMF中的6.6g(15.3mmol)步骤a)的化合物且在室温下把混合物搅拌18小时。真空除去溶剂且把残余物溶于EE中并用KHSO4/K2SO4水溶液和饱和盐水提取。经MgSO4干燥溶液，过滤并真空除去溶剂。经硅胶快速层析(EE/正庚烷(1∶1)和DCM/MeOH/AcOH(100∶3∶0.5))纯化粗产物。产量：4.7g。
MS(ES+)：m/e＝525.4(100％，(M+H)+)。
c)(2S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
向在120ml无水DMF中的4.65g(8.87mmol)步骤b)的化合物和1.45g(10.65mmol)2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶盐酸盐中加入3.2g(9.76mmol)的O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)-氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TOTU)和4.59g(6.04mmol)的N，N-二异丙基乙胺并在室温下搅拌混合物5小时。加入2.66ml冰乙酸并真空除去溶剂。使残余物溶于EE中且用NaHCO3水溶液和盐水提取，经MgSO4干燥溶液，过滤并真空除去溶剂。经硅胶快速层析(DCM/MeOH/AcOH/H2O(93∶7∶0.7∶0.7))纯化粗产物。产量：2.4g。
MS(ES+)：m/e＝606.5(100％，(M+H)+)；303.8(50％)；275.8(100％)。
d)(2S)-2-氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
将1g步骤c)的化合物溶于30ml冰乙酸中并经0.5g钯/炭(10％)氢化。滤除催化剂，真空除去溶剂且经硅胶快速层析(DCM/MeOH/AcOH/H2O(92∶8∶1.5∶1.5))纯化产物。产量：0.76g。
MS(ES+)：m/e＝472.3(10％，(M+H)+)；208.6(100％)。
e)(2S)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
在0℃下，向在4ml无水DMF中的0.25g(0.47mmol)步骤d)的化合物中加入160mg(0.7mmol)的萘-1-磺酰氟和152mg(1.18mmol)的N，N-二异丙基乙胺且在0℃下把混合物搅拌3小时。真空除去溶剂，使残余物溶于EE中且用NaHCO3水溶液和盐水提取溶液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶快速层析(DCM/MeOH/AcOH/H2O(93∶7∶0.7∶0.7))纯化粗产物。产量：183mg。
MS(ES+)：m/e＝662.4(15％，(M+H)+)；331.9(30％)；303.8(100％)。
f)(2S)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
将173mg步骤e)的化合物溶于40ml冷却的95％TFA中且在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌40分钟。真空除去TFA且用甲苯把产物共蒸发三次并用乙醇共蒸发三次。产量：190mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝606.3(15％，(M+H)+)；323.3(20％)；303.8(100％)。
实施例2
(2S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
a)(2S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和萘-2-磺酰氯进行合成。产率：71.3％。
MS(ES+)：m/e＝662.4(50％，(M+H)+)；331.9(90％)；303.8(100％)。
b)(2S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用80mg步骤a)的化合物进行合成。产量：65.3mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝606.3(10％，(M+H)+)；324.3(15％)；303.8(100％)。
实施例3
(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
a)(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和4-叔丁基-苯磺酰氯进行合成。产率：62％。
MS(ES+)：m/e＝668.5(30％，(M+H)+)；334.8(100％)；306.8(80％)。
b)(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用62mg步骤a)的化合物进行合成。产量：48mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝612.4(15％，(M+H)+)；327.4(10％)；306.8(100％)。
实施例4
(2S)-2-(丙烷-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
Figure C0081210000431
a)(2S)-2-(正丙烷-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和丙烷-1-磺酰氯进行合成。产率：10％。
MS(FAB)：m/e＝578.4(100％，(M+H)+)；522.4(40％)。
b)(2S)-2-(正丙烷-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用7mg步骤a)的化合物进行合成。产量：6.3mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝522.4(15％，(M+H)+)；342.8(15％)；261.7(100％)。
实施例5
(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure C0081210000441
a)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和4-三氟甲基-苯磺酰氯进行合成。产率：67％。
MS(ES+)：m/e＝680.5(10％，(M+H)+)；340.9(100％)。
b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用60mg步骤a)的化合物进行合成。产量：53mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝624.4(10％，(M+H)+)；333.3(15％)；312.8(100％)。
实施例6
(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
a)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和3-三氟甲基-苯磺酰氯进行合成。产率：61％。
MS(ES+)：m/e＝680.5(10％，(M+H)+)；340.9(100％)。
b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用55mg步骤a)的化合物进行合成。产量：40mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝624.4(10％，(M+H)+)；333.3(15％)；312.8(100％)。
实施例7
(2S)-2-苯基甲磺酰氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
Figure C0081210000461
a)(2S)-2-苯基甲磺酰氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和苯基甲磺酰氯进行合成。产率：26％。
MS(ES+)：m/e＝626.5(10％，(M+H)+)；313.9(45％)；285.8(100％)。
b)(2S)-2-苯基甲磺酰氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用55mg步骤a)的化合物进行合成。产量：40mg(TFA盐)。
MS(FAB)：m/e＝570.3(100％，(M+H)+)。
实施例8
(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-三氟甲磺酰氨基-丙酸
a)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-三氟甲磺酰氨基-丙酸叔丁基酯
在-70℃下，向在1ml无水DCM中的53.2mg(0.1mmol)实施例1d)合物中加入在0.5ml无水DCM中的56.5mg(0.2mmol)的三氟甲磺酸酐，随后加入在0.5ml绝对DCM中的38.8mg(0.3mmol)的N，N-二异丙基乙胺。在-70℃下，把混合物搅拌1小时，然后缓慢温热至0℃且在0℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，把残余物溶于EE中且用NaHCO3水溶液和盐水提取溶液，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。经硅胶快速层析(DCM/MeOH/AcOH/H2O(94∶6∶0.6∶0.6))纯化粗产物。产量：29.2mg。
MS(ES+)：m/e＝604.5(20％，(M+H)+)；323.4(10％)；302.8(100％)；274.8(45％)。
b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-三氟甲磺酰氨基-丙酸
类似于实施例1f)，使用29mg步骤a)的化合物进行合成。产量：26mg(TFA盐)。
MS(FAB)：m/e＝548.1(100％，(M+H)+)。
实施例9
(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-丙酸
Figure C0081210000481
a)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例1e)，使用实施例1，步骤d)的化合物和2，2，2-三氟-乙磺酰氯进行合成。产率：75％。
MS(ES+)：m/e＝618.2(40％，(M+H)+)；330.2(15％)；309.7(100％)，281.6(40％)。
b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-丙酸
类似于实施例1f)，使用72mg步骤a)的化合物进行合成。产量：68mg(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝562.1(8％，(M+H)+)；302.1(10％)；281.6(100％)。
实施例10
(2S)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
a)1-(9-((2S)-2-氨基-2-叔丁氧基羰基-乙基)-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸
在室温下，经钯/炭(10％)将在200ml的AcOH中的1.7g实施例
1b)的化合物氢化40分钟。滤除催化剂，真空除去溶剂且将产物冷冻干燥。产量：1.28g。
b)1-(9-((2S)-2-叔丁氧基羰基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-乙基)-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸
向在2ml的DMF中的160mg(0.41mmol)步骤a)的化合物中加入3当量N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺且在0℃下把混合物搅拌30分钟并然后在室温下搅拌30分钟。在0℃下，加入64mg(0.41mmol)的2-甲基-丙烷-1-磺酰氟且使混合物缓慢达到室温并搅拌2小时。真空除去溶剂且经硅胶层析(DCM/MeOH/AcOH/H2O(95∶5∶0.5∶0.5))纯化粗产物。产量：80mg(38％)。
MS(ES+)：m/e＝511.3(100％，(M+H)+)；467.3(10％)。
c)(2S)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁基酯
将80mg(0.157mmol)步骤b)的化合物溶于2ml乙腈中且用35mg的N，N’-二环己基碳二亚胺和29mg五氟苯酚处理。在室温下，搅拌混合物30分钟，且真空除去溶剂。用2ml的DMF处理残余物，加入31mg 2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在室温下，搅拌混合物12小时，蒸发溶剂且经硅胶层析(DCM/MeOH/AcOH/H2O(95∶5∶0.5∶0.5))纯化粗产物。产量：45mg(49％)。
MS(ES+)：m/e＝592.5(15％，(M+H)+)；268.8(100％)。
d)(2S)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸
将45mg(0.076mmol)步骤c)的化合物溶于TFA/H2O(95∶5)中且在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂，使残余物冷冻干燥。产率：100％(TFA盐)。
MS(ES+)：m/e＝536.3(15％，(M+H)+)；268.7(100％)。
实施例11
(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酸
a)1-(9-((2S)-2-叔丁氧基羰基-2-(甲苯4-磺酰氨基)-乙基)-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸
类似于实施例10b)，使用实施例10a)的化合物和甲苯-4-磺酰氯进行合成。产率：37％。
MS(ES+)：m/e＝545.2(100％，(M+H)+)；489.1(25％)；443.1(15％)。
b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例10c)，使用步骤a)的化合物进行合成。产率：85％。
MS(FAB)：m/e＝626.3(100％，(M+H)+)；570.2(40％)。
c)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酸
类似于实施例10d)，使用步骤b)的化合物进行合成。产率：100％(TFA盐)。
MS(FAB)：m/e＝570.3(20％，(M+H)+)；285.7(100％)。
实施例12
(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure C0081210000511
a)1-(9-((2S)-2-叔丁氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-乙基)-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸
类似于实施例10b)，使用实施例10a)的化合物和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯进行合成。产率：60％。
MS(FAB)：m/e＝573.4(100％，(M+H)+)。
b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸叔丁基酯
类似于实施例10c)，使用步骤a)的化合物进行合成。产率：84％。
MS(FAB)：m/e＝654.5(30％，(M+H)+)；327.8(50％)；299.8(100％)。
c)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
类似于实施例10d)，使用步骤b)的化合物进行合成。产率：100％(TFA盐)。
MS(FAB)：m/e＝598.4(15％，(M+H)+)；299.8(100％)。
药理试验
1)蝮蛇毒素结合试验
以下描述的蝮蛇毒素结合于人玻连蛋白受体(VnR)的抑制作用为一种试验方法，经此方法能够测定本发明化合物对玻连蛋白受体αvβ3的拮抗作用(αvβ3ELISA试验：在试验结果条目中，该试验方法缩写为“K/VnR”)。
蝮蛇毒素的纯化
按照Dennis等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87(1989)2471和蛋白质：结构、功能和遗传学(Proteins：Structure，Function and Genetics)15(1993)312中描述的方法，纯化蝮蛇毒素。
人玻连蛋白受体(αvβ3)的纯化
按照Pytela等，Methods Enzymol.144(1987)475的方法，从人胎盘得到人玻连蛋白受体。从一些细胞系(例如从293细胞、人胚肾细胞系)也能够得到人玻连蛋白受体αvβ3，其用DNA序列共转染用于玻连蛋白受体两种亚基αv和β3。用辛基糖苷提取这些亚基，然后通过伴刀豆球蛋白A、肝素-琼脂糖和S-300层析。
单克隆抗体
按照Newman等，Blood，1985，227的方法或经相似方法，制备对玻连蛋白受体β3亚基具有特异性的鼠单克隆抗体。从Pel Freeze(目录号715 305-1)得到缀合辣根过氧化物酶的兔Fab 2抗小鼠Fc(抗小鼠Fc HRP)。
ELISA试验
使用ELISA试验，可测定物质抑制蝮蛇毒素结合于玻连蛋白受体的能力。为此目的，按照Dennis等方法，如在蛋白质：结构、功能和遗传学(Proteins：Structure，Function and Genetics)15(1993)312中描述的那样，用蝮蛇毒素溶液包衣Nunc 96孔微量滴定板。然后用PBS/0.05％吐温-20将板洗涤两次并用在缓冲溶液(Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)，pH7)中的牛血清白蛋白(BSA，0.5％，RIA级别或更高的级别)孵育封闭。以在试验缓冲液(BSA(0.5％，RIA级别或更高的级别)；Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)，pH7)中2×10-12至2×10-6mol/l的浓度，制备已知抑制剂和受试物质的溶液。倒空高的级别的板，且在每一种情况中将0.025ml包含确定浓度(2×10-12至2×10-6mol/l)的已知抑制剂或受试物质的溶液加入到每孔中。将0.025ml在试验缓冲液(0.03mg/ml)中的玻连蛋白受体溶液经移液管转移至板的每孔中并在室温下在振摇器上把板孵育60-180分钟。同时，在试验缓冲液(0.0015mg/ml)中制备对玻连蛋白受体β3亚基具有特异性的鼠单克隆抗体溶液(6ml/板)。将为抗小鼠Fc HRP抗体缀合物的第二种兔抗体(0.001ml储备液/6ml鼠单克隆抗-β3抗体溶液)加入到该溶液中，且在受体-抑制剂孵育期间孵育鼠抗-β3抗体和兔抗-鼠Fc HR抗体缀合物的混合物。用包含0.05％吐温-20的PBS溶液将受试板洗涤四次，在每一种情况下将0.05ml/孔的抗体混合物移液至板的每孔中并孵育60-180分钟。用PBS/0.05％吐温-20将板洗涤四次，然后用包含0.67mg/ml邻-苯二胺和0.012％的H2O2的0.05ml/孔PBS溶液展开。或者，对这种情况能够使用在包含Na3PO4和枸橼酸的缓冲液(pH5)中的邻-苯二胺。使用1N H2SO4(0.05ml/孔)阻止颜色展开。在492-405nm下测量每孔的吸收并经标准方法评价数据。
2)玻连蛋白/293细胞试验
在该试验中，测定经本发明化合物对293细胞结合于人玻连蛋白(Vn)的抑制作用(在试验结果条目中，该试验方法缩写为Vn/293细胞试验)。
人玻连蛋白的纯化
从人血浆中分离人玻连蛋白且按照Yatohgo等，细胞结构和功能(Cell Structure and Function)23(1988)281中的方法经亲和层析法纯化。
细胞试验
按照FACS方法，将293细胞，即用DNA序列共转染用于玻连蛋白受体αvβ3的αv和β3亚基的人胚肾细胞系，选择用于高速表达(＞500,000αvβ3受体/细胞)。再次通过FACS方法培养选择的细胞并贮存以得到具有表达速率＞每细胞1,000,000拷贝的αvβ3的稳定的细胞系(15D)。
在4℃下，用在磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)中的人玻连蛋白(0.01mg/ml，0.05ml/孔)将具有平底的Linbro 96孔组织培养板包被过夜，然后用0.5％强度BSA(牛血清白蛋白)封闭。制备在包含葡萄糖的DMEM培养基中的10-10mol/l至2×10-3mol/l的受试物质溶液并在每一种情况下，将0.05ml/孔溶液加入到板上。将高水平表达αvβ3的细胞(例如15D)悬浮于包含葡萄糖的DMEM培养基中且把悬浮液调至25,000个细胞/0.05ml培养基的含量。将0.05ml细胞悬浮液加入到每孔中并在37℃下将板孵育90分钟。用温热的PBS把板洗涤3次以除去未结合的细胞。在包含0.25％Triton X-100的枸橼酸缓冲液(25mM，pH5.0)中冷冻已结合的细胞。然后加入氨基己糖苷酶底物对-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷且在37℃下将板孵育90分钟。用甘氨酸(50mM)/EDTA(5mM)缓冲液(pH10.4)终止反应，在405-650nm下测量每孔的吸收。按照标准方法分析数据。
3)Pit试验
例如，借助如与WO-A-95/32710(其通过引用结合到本文中)类似的方法，破骨细胞吸收试验(“Pit试验”)可测定本发明化合物对骨吸收的抑制作用。
得到以下试验结果(抑制浓度IC50)。
化合物          K/VnR          Vn/293细胞试验         Pit试验
                IC50(nM)      IC50(nM)              IC50(nM)
实施例1         1.9            30                     0.8
实施例2         2.5            9                      2.3
实施例3         4.5            67
实施例4         25             1400
实施例5         3.2            28                     15
实施例6         3.4            42
实施例7         23             500
实施例8         85
实施例9         38             2500
实施例10        4.2            1120
实施例11        6.5            87
实施例12        5              38                     26

Claims (5)

1.一种式I的化合物，
其中
D为-C(O)-NH-，其中该二价基团通过其氮原子结合于基团E；
E为下面的基团
Figure C008121000002C2
G为CH；
X为氢；
Y为氢；
Z为N；
R1为(C1-C4)-烷基、苯基、萘基或苄基，该基团能够由选自以下的相同或不同的取代基取代一次、两次或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C5-C14)-芳基；
R2为-C(O)R5；
R5为羟基或(C1-C6)-烷氧基；
s为0。
2.一种制备权利要求1所要求保护的化合物的方法，该方法包括使式V化合物与式VIa化合物反应，
其中L1为离去基团，R15为R1-SO2-或氨基保护基团且B、D、E、G、X、R2和R1如在权利要求1中所定义，但其中这些官能团也能够以前体基团的形式或以保护形式存在。
3.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1所要求保护的式I化合物及药学上可接受的载体。
4.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备可用作玻连蛋白受体拮抗剂的药物中的用途。
5.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备可用作治疗或预防骨质疏松症的骨吸收抑制剂，用作肿瘤生长或肿瘤转移抑制剂，用作抗炎药，或用于治疗或预防心血管疾病、再狭窄、动脉硬化、肾病、视网膜病、牛皮癣或类风湿性关节炎的药物中的用途。
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