CN108440512A - 一种抗肿瘤化合物及其制备方法 - Google Patents

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章津铭
李俊龙
刘晓微
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤化合物及其制备方法，属于医药技术领域，具体提供了一种甲基吡嗪结合紫杉醇或多西紫杉醇的结合体及其制备方法。借助二硫键作为连接桥梁，将川芎嗪及其类似物甲基吡嗪与紫杉醇或多西紫杉醇进行化学结合。两亲性化合物的构建可提高紫杉醇和多西紫杉醇的水溶性，从而提高生物利用度；二硫键的主动靶向性可增强紫杉醇和多西紫杉醇的选择性，从而降低其对健康细胞和正常组织的杀伤力；结合物到达靶位释放后，川芎嗪可协助紫杉醇和多西紫杉醇共同发挥抗肿瘤作用，改善耐药性的同时，提升抗肿瘤效应。

Description

一种抗肿瘤化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法，具体地说，涉及一种甲基吡嗪结合紫杉醇或多西紫杉醇的结合体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel,PTX)是红豆杉属植物中分离提取出来的一种天然抗肿瘤药物，作用机制独特，主要靶点是细胞内微管系统，通过促进微管聚合抑制微管解聚，使细胞阻滞于G2/M期，并最终导致细胞死亡。紫杉醇作为临床一线化疗药物被广泛应用于多种癌症的治疗，主要包括：卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等。尽管紫杉醇有高效的抗癌作用，但在临床使用中仍表现以下几点不足：1)紫杉醇化学结构具有高亲脂性，几乎不溶于水，导致紫杉醇的生物利用度低，限制了紫杉醇的临床应用。临床上通过改变剂型和给药方式来提高紫杉醇的生物利用度，如将紫杉醇加入到聚氧乙烯蓖麻油和乙醇中注射给药(泰素，Taxol)，除患者用药不便以外，聚氧乙烯蓖麻油还可引起人体的过敏反应；2)紫杉醇的高效细胞毒性缺乏细胞选择性，使得紫杉醇在杀死癌细胞的同时，也对正常细胞和健康组织造成伤害，这就导致紫杉醇在临床应用中产生严重毒副作用，主要包括：骨髓抑制，神经毒性，心血管毒性，胃肠道反应，荨麻疹和低血压等；3)紫杉醇的耐药性问题，也是限制其临床广泛应用的瓶颈。
多西紫杉醇(Docetaxel,DTAX)为紫杉醇的半合成类似物，作用机制与紫杉醇类似，也作为临床上有效的化学抗癌药物，主要用于治疗乳腺癌和非小细胞癌，同样存在水溶性差，毒副作用大等缺点。
紫杉醇和多西紫杉醇结构如下：
当为紫杉醇时，R1为C6H5-，R2为CH3-CO-；当为多西紫杉醇时，R1为(CH3)3CO-，R2为H-。
川芎嗪(Ligustrazine)，是活血药川芎的有效成分，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)，为甲基吡嗪类化合物的代表物，川芎嗪易溶于热水，近年来的基础研究显示，川芎嗪可在抑制肿瘤增殖、侵袭、耐药及调节肿瘤免疫等方面发挥多种抗肿瘤效应，临床上与放化疗配合应用可起到良好的增效减毒作用。专利申请人已从前期研究中发现，川芎嗪可抑制血管内皮生长因子(vessel endothelial growth factor,VEGF)的表达，与文献报道一致。因此川芎嗪可抑制VEGF的表达，抑制肿瘤血管形成，进而抑制肿瘤细胞的转移。
近年来，有报道提出了药物结合体(drug-drug conjugates,DDCs)理念，即：将亲水性有机小分子通过化学合成方法结合疏水性药物，构建药物自组装纳米粒，这种方法较纳米药物传递系统能有效地提高载药量，并提高药物的抗肿瘤效率。抗肿瘤药物结合体可采用二硫键作为桥梁连接亲水性和疏水性化合物，二硫键具有还原敏感性，机体内的还原性谷胱甘肽(GSH)能够使具有还原性的结构断裂，正常体细胞内的GSH约2-10mM，高于细胞外(约2-10μM)，而实体瘤细胞内比正常组织中GSH含量又高出多倍。因此，带有还原性结构的二硫键连接的两亲性药物结合体进入体内后，可选择性的靶向实体瘤细胞，且在还原性GSH的作用下分解，将药物释放到肿瘤细胞靶部位，使药物发挥抗肿瘤效应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法，借助二硫键作为连接桥梁，将川芎嗪及其类似物甲基吡嗪与紫杉醇或多西紫杉醇进行化学结合。
其具体技术方案为：
一种抗肿瘤化合物，其分子式如式Ⅰ所示：
其中，R1为甲基吡嗪；
R2为C6H5-或(CH3)3CO-；
R3为CH3-CO-或H-。
进一步地，上述化合物具有式(Ⅰ-1)或式(Ⅰ-2)结构：
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
一种本发明所述抗肿瘤化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取式(1)化合物、30％H2O2，以冰乙酸为溶剂，在40～100℃下反应，即得式(2)所示化合物；
(2)将式(2)所示化合物溶解于醋酐中，于100～130℃回流反应后，即得式(3)所示化合物；
(3)取式(3)所示化合物，加氢氧化钠于10～40℃下水解即得式(4)所示化合物；
(4)取式(4)所示化合物和三溴化磷，以二氯甲烷(DCM)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、三氯甲烷等为溶剂，于10～40℃反应后，即得式(5)所示化合物；
(5)取式(5)、式(6)所示化合物3,3'-二硫代二丙酸和碳酸氢钠(NaHCO3)，以DMF为溶剂，在10～40℃下反应，即得式(7)所示化合物；
(6)取式(7)所示化合物与式(8)所示化合物，以DCM为溶剂，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，于10～40℃反应后，即得式(Ⅰ)所示目标化合物。
进一步地，R1为甲基吡嗪；R2为C6H5-或(CH3)3CO-；R3为CH3-CO-或H-；
进一步地，步骤(1)中，式(1)化合物与30％H2O2的摩尔比为1.0:2.0～2.2；
进一步地，步骤(4)中，式(4)与三溴化磷的摩尔比为1.0:1.0～2.0；
进一步地，步骤(5)中，式(5)与式(6)、NaHCO3的摩尔比为1.0:1.0:3.0～1.1:1.5:4.0；
进一步地，步骤(6)中，式(7)与式(8)、DCC、HOSU、DMAP的摩尔比为
1.0:1.0:1.0:1.0:1.0～1.0:2.0:2.0:2.0:2.0。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)两亲性化合物的构建可提高紫杉醇和多西紫杉醇的水溶性，从而提高生物利用度；2)二硫键的主动靶向性可增强紫杉醇和多西紫杉醇的选择性，从而降低其对健康细胞和正常组织的杀伤力；3)结合物到达靶位释放后，川芎嗪可协助紫杉醇和多西紫杉醇共同发挥抗肿瘤作用，改善耐药性的同时，提升抗肿瘤效应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
本发明所用试剂来源:式(1)2,3,5,6-四甲基吡嗪购买自上海麦克林生化科技有限公司；式(6)3,3'-二硫代二丙酸购买自上海阿达玛斯试剂有限公司；紫杉醇(PTX)购买自大连美仑生物技术有限公司。
以制备如下结构化合物为例，实施例1-实施例3的方法适用于所有本发明中所涉及化合物的制备。其中，实施例2中的数据为最佳值。
实施例1
(1)在圆底烧瓶中，加入式(1)2,3,5,6-四甲基吡嗪(1.0equiv)，以冰乙酸溶解，逐滴加入30％H2O2(1.0～1.1equiv)，于40℃下搅拌反应4h，补加30％H2O2(1.0～1.1equiv)，继续反应4h，TLC监测式(1)消失，反应结束后，加氢氧化钠水溶液调至pH呈碱性，用DCM萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到式(2)所示化合物，白色固体。
(2)在圆底烧瓶中，加入式(2)将其溶解于醋酐中，在100℃下回流3h，TLC监测式(2)消失，反应完成后，加氢氧化钠水溶液调至pH呈碱性，用DCM萃取，收集有机层，浓缩干燥可得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(3)所示化合物，淡绿色油状物。
(3)在圆底烧瓶中，加入式(3)，加乙醇溶解，以氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，在10℃下搅拌反应1h，TLC监测式(3)消失，反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(4)所示化合物，白色固体。
(4)在圆底烧瓶中，加入式(4)(1.0equiv)，以DMF为溶剂，于0℃下加入三溴化磷(1.0～2.0equiv)，在10℃下搅拌反应1h，TLC监测式(4)消失，反应结束后，加水，二氯甲烷萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到式(5)所示化合物，白色固体。
(5)在圆底烧瓶中，加入式(5)(1.0equiv)，以DMF为溶剂，依次加入式(6)3,3'-二硫代二丙酸(1.0equiv)、NaHCO3(3.0equiv)，在10℃下搅拌反应3h，TLC监测式(6)消失，反应结束后，得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(7)所示化合物，淡黄色油状物。
(6)在圆底烧瓶中，加入式(7)(1.0equiv)，溶解于DCM中，加入DCC(1.0～2.0equiv)、HOSU(1.0～2.0equiv)活化4h，加入DCM溶解的式(8)(1.0～2.0equiv)、DMAP(1.0～2.0equiv)，在10℃下搅拌反应过夜，TLC监测反应完成，反应液用硅胶柱分离纯化后得到式(Ⅰ)所示目标化合物，白色固体。质谱(M+Na)1202.3966。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31(d,1H),4.18(d,1H),4.43(dd,1H),4.96(d,1H),5.18(s,2H),5.97(d,2H),6.23(t,1H),6.28(s,1H),7.03(d,1H),7.38(q,1H),7.50(m,6H),7.60(s,3H),7.73(d,1H),7.82(s,2H),8.13(d,2H),3.80(d,1H)2.48(t,10H),2.44(s,3H),1.67(s,6H),2.14(m,2H),2.35(m,1H),1.99(s,3H),1.75(s,1H),1.92(s,1H),2.21(s,3H),2.55(s,1H),2.74(s,2H),2.83(m,6H),1.12(s,3H).
实施例2
(1)在圆底烧瓶中，加入式(1)2,3,5,6-四甲基吡嗪(1.0equiv)，以冰乙酸溶解，逐滴加入30％H2O2(1.0～1.1equiv)，于70℃下搅拌反应4h，补加30％H2O2(1.0～1.1equiv)，继续反应4h，TLC监测式(1)消失，反应结束后，加氢氧化钠水溶液调至pH呈碱性，用DCM萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到式(2)所示化合物，白色固体。
(2)在圆底烧瓶中，加入式(2)将其溶解于醋酐中，在120℃下回流3h，TLC监测式(2)消失，反应完成后，加氢氧化钠水溶液调至pH呈碱性，用DCM萃取，收集有机层，浓缩干燥可得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(3)所示化合物，淡绿色油状物。
(3)在圆底烧瓶中，加入式(3)，溶解于乙醇中，以氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，在25℃下搅拌反应1h，TLC监测式(3)消失，反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(4)所示化合物，白色固体。
(4)在圆底烧瓶中，加入式(4)(1.0equiv)，以DCM为溶剂，于0℃下加入三溴化磷(1.0～2.0equiv)，在25℃下搅拌反应1h，TLC监测式(4)消失，反应结束后，加水，二氯甲烷萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到式(5)所示化合物，白色固体。
(5)在圆底烧瓶中，加入式(5)(1.0equiv)，溶解于DMF中，依次加入式(6)3,3'-二硫代二丙酸(1.0equiv)、NaHCO3(3.0equiv)，在25℃下搅拌反应3h，TLC监测式(6)消失，反应结束后，得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(7)所示化合物，淡黄色油状物。
(6)在圆底烧瓶中，加入式(7)(1.0equiv)，溶解于DCM中，加入DCC(1.0～2.0equiv)、HOSU(1.0～2.0equiv)活化4h，加入DCM溶解的式(8)(1.0～2.0equiv)、DMAP(1.0～2.0equiv)，在25℃下搅拌反应过夜，TLC监测反应完成，反应液用硅胶柱分离纯化后得到式(Ⅰ)所示目标化合物，白色固体。质谱(M+Na)1202.3966。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31(d,1H),4.18(d,1H),4.43(dd,1H),4.96(d,1H),5.18(s,2H),5.97(d,2H),6.23(t,1H),6.28(s,1H),7.03(d,1H),7.38(q,1H),7.50(m,6H),7.60(s,3H),7.73(d,1H),7.82(s,2H),8.13(d,2H),3.80(d,1H)2.48(t,10H),2.44(s,3H),1.67(s,6H),2.14(m,2H),2.35(m,1H),1.99(s,3H),1.75(s,1H),1.92(s,1H),2.21(s,3H),2.55(s,1H),2.74(s,2H),2.83(m,6H),1.12(s,3H).
实施例3
(1)在圆底烧瓶中，加入式(1)2,3,5,6-四甲基吡嗪(1.0equiv)，以冰乙酸溶解，逐滴加入30％H2O2(1.0～1.1equiv，于100℃下搅拌反应4h，补加30％H2O2(1.0～1.1equiv)，继续反应4h，TLC监测式(1)消失，反应结束后，加氢氧化钠水溶液调至pH呈碱性，用DCM萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到式(2)所示化合物，白色固体。
(2)在圆底烧瓶中，加入式(2)将其溶解于醋酐中，在130℃下回流3h，TLC监测式(2)消失，反应完成后，加氢氧化钠水溶液调至pH呈碱性，用DCM萃取，收集有机层，浓缩干燥可得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(3)所示化合物，淡绿色油状物。
(3)在圆底烧瓶中，加入式(3)，用乙醇溶解，以氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，在40℃下搅拌反应1h，TLC监测式(3)消失，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(4)所示化合物，白色固体。
(4)在圆底烧瓶中，加入式(4)(1.0equiv)，以三氯甲烷为溶剂，于0℃下加入三溴化磷(1.0～2.0equiv)，在40℃下搅拌反应1h，TLC监测式(4)消失，反应结束后，加水，DCM萃取，收集有机层，干燥浓缩即可得到式(5)所示化合物，白色固体。
(5)在圆底烧瓶中，加入式(5)(1.0equiv)，溶解于DMF中，依次加入式(6)3,3'-二硫代二丙酸(1.0equiv)、NaHCO3(3.0equiv)，在40℃下搅拌反应3h，TLC监测式(6)消失，反应结束后，得到粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(7)所示化合物，淡黄色油状物。
(6)在圆底烧瓶中，加入式(7)(1.0equiv)，溶解于二氯甲烷中，加入DCC(1.0～2.0equiv)、HOSU(1.0～2.0equiv)活化4h，加入DCM溶解的式(8)(1.0～2.0equiv)、DMAP(1.0～2.0equiv)，在40℃下搅拌反应过夜，TLC监测反应完成，反应液用硅胶柱分离纯化后得到式(Ⅰ)所示目标化合物，白色固体。质谱(M+Na)1202.3966。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31(d,1H),4.18(d,1H),4.43(dd,1H),4.96(d,1H),5.18(s,2H),5.97(d,2H),6.23(t,1H),6.28(s,1H),7.03(d,1H),7.38(q,1H),7.50(m,6H),7.60(s,3H),7.73(d,1H),7.82(s,2H),8.13(d,2H),3.80(d,1H)2.48(t,10H),2.44(s,3H),1.67(s,6H),2.14(m,2H),2.35(m,1H),1.99(s,3H),1.75(s,1H),1.92(s,1H),2.21(s,3H),2.55(s,1H),2.74(s,2H),2.83(m,6H),1.12(s,3H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤化合物，特征在于，其分子式如式Ⅰ所示：
其中，R1为甲基吡嗪；
R2为C6H5-或(CH3)3CO-；
R3为CH3-CO-或H-。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物，特征在于，所述化合物具有式(Ⅰ-1)或式(Ⅰ-2)结构：
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物，特征在于，所述化合物为如下化合物之一：
4.一种权利要求1所述抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
步骤1、取式(1)化合物、30％H2O2，以冰乙酸为溶剂，在40～100℃下反应，即得式(2)所示化合物；
步骤2、将式(2)所示化合物溶解于醋酐中，于100～130℃回流反应后，即得式(3)所示化合物；
步骤3、取式(3)所示化合物，加氢氧化钠于10～40℃下水解即得式(4)所示化合物；
步骤4、取式(4)所示化合物和三溴化磷，以二氯甲烷、N,N'-二甲基甲酰胺、三氯甲烷为溶剂，于10～40℃反应后，即得式(5)所示化合物；
步骤5、取式(5)、式(6)所示化合物3,3'-二硫代二丙酸和碳酸氢钠NaHCO3，以DMF为溶剂，在10～40℃下反应，即得式(7)所示化合物；
步骤6、取式(7)所示化合物与式(8)所示化合物，以DCM为溶剂，加入N,N'-二环己基碳二亚胺DCC、N-羟基琥珀酰亚胺HOSU、4-二甲氨基吡啶DMAP，于10～40℃反应后，即得式(Ⅰ)所示目标化合物。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，R1为甲基吡嗪；R2为C6H5-或(CH3)3CO-；R3为CH3-CO-或H-。
6.根据权利要求4所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中，式(1)化合物与30％H2O2的摩尔比为1.0:2.0～2.2。
7.根据权利要求4所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，步骤4中，式(4)与三溴化磷的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
8.根据权利要求4所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，步骤5中，式(5)与式(6)、NaHCO3的摩尔比为1.0:1.0:3.0～1.1:1.5:4.0。
9.根据权利要求4所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，步骤6中，式(7)与式(8)、DCC、HOSU、DMAP的摩尔比为1.0:1.0:1.0:1.0:1.0～1.0:2.0:2.0:2.0:2.0。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110101872A (zh) * 2019-06-13 2019-08-09 成都大学 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098854A (zh) * 2004-07-23 2008-01-02 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
CN102775596A (zh) * 2011-05-12 2012-11-14 中国科学院上海药物研究所 紫杉醇衍生物及其制备方法和用途
CN102875695A (zh) * 2012-09-07 2013-01-16 浙江大学 一种谷胱甘肽敏感性烷基化壳聚糖及制备与应用
CN103599548A (zh) * 2013-11-20 2014-02-26 中国科学院长春应用化学研究所 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098854A (zh) * 2004-07-23 2008-01-02 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
CN102775596A (zh) * 2011-05-12 2012-11-14 中国科学院上海药物研究所 紫杉醇衍生物及其制备方法和用途
CN102875695A (zh) * 2012-09-07 2013-01-16 浙江大学 一种谷胱甘肽敏感性烷基化壳聚糖及制备与应用
CN103599548A (zh) * 2013-11-20 2014-02-26 中国科学院长春应用化学研究所 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAN CHAO CHENG,ET AL.: "Synthesis of Novel Ligustrazine Derivatives as Potential Platelet Aggregation Inhibitors", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110101872A (zh) * 2019-06-13 2019-08-09 成都大学 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用

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