KR20020015074A - 소염제로서의 이미다조이미다졸 및 트리아졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염증 및 면역 세포-매개 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Description
지난 10년간의 연구는 신체의 세포-세포 상호반응을 수반하는 분자 작용, 특히 면역 시스템에서 세포의 운동 및 활성과 연관된 분자 작용을 규명하는 데 도움을 주었다[참조: Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434]. 세포 표면 단백질, 특히 LFA-1, MAC-1 및 gp150.95(WHO 명명법으로는 각각 CD18/CD11a, CD18/CD11b 및 CD18/CD11c로 언급됨)를 포함하는 세포 부착 분자("CAMs") 및 "류코인테그린(Leukointegrins)"은 약제학적 연구의 주제 및 손상 부위로의 백혈구 방출의 과정 및 별개의 표적에 대한 백혈구의 이동에 대한 간섭을 목표로 하는 개발에 상응하였다. 예를 들면, 염증성 반응의 의무적인 성분인 백혈구 일출전에 백혈구 상에서 구조적으로 발현되는 인테그린의 활성이 나타난 다음, 인테그린(예: LFA-1) 사이에서 단단한 리간드/수용체 상호작용이 나타나며, ICAM-1, ICAM-2,ICAM-3 또는 ICAM-4로 나타낸 1개 또는 몇몇의 별개의 세포내 부착 분자들(ICAMs)이 혈관 내피 세포 표면 및 기타 백혈구 상에서 발현된다. CAM들의 류코인테그린과의 상호작용은 면역계의 일반적인 작용에서 필수적인 단계이다. 항원 제시, T-세포 매개된 세포독성 및 백혈구 일출과 같은 모든 면역 공정은 류코인테그린과 상호작용하는 ICAM에 의해 매개된 세포내 부착을 필요로 한다[참조: Kishimoto, T.K.; Rothlein; R.R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 and Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532].
개체의 그룹은 "백혈구 부착 결핍"으로 정의되는 증상인 류코인테그린의 적합한 발현의 결핍이 확인되었다[참조: Anderson, D.C.; et al., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 and Anderson, D.C.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689]. 이들 개체들은 세포 기질에 부착하기 위한 이들 세포의 불활성으로 인해 일반적인 염증 및/또는 면역 반응(들)을 작동하는 것이 불가능하다. 이러한 데이터는 CD18 군의 작용성 부착 분자의 결핍으로 인해 림프구의 일반적인 형태의 부착이 불가능한 경우 면역 반응이 약화됨을 나타낸다. 실질적으로, CD18이 결핍된 LAD 환자는 면역 반응을 작동시킬 수 없으며, CD18, CD11/ICAM 상호작용의 길항작용이 면역 반응을 억제한다는 것으로 믿어지기도 한다.
CAM과 류코인테그린 사이의 상호작용의 길항작용은 상기 2가지 성분에 대해 작용하는 제제에 의해 실현시킬 수 있다. 구체적으로, 이들 분자의 한쪽 또는 모두에 대하여 작용하는 항체에 의해 예를 들면 ICAM-1과 같은 CAM 또는 LFA-1과 같은 류코인테그린의 차단은 염증성 반응을 효과적으로 억제한다. CAM 또는 류코인테그린에 대한 항체에 의해 억제되는 염증 및 면역 반응의 시험관내 모델은 항원 또는 미토겐-유도된 림프구 증식, 림프구의 상동성 축적, T-세포 매개된 세포용해 및 항원-특이적으로 유도된 내성을 포함한다. 시험관내 연구의 연관성은 ICAM-1 또는 LFA-1에 대해 작용하는 항체를 사용한 생체내 연구에 의해 지지된다. 예를 들면, LFA-1에 대해 작용하는 항체는 마우스에서 갑상선 이식 거부를 예방하며, 심장 동종계이식 생존을 연장시킬 수 있다[참조: Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255]. 중요한 의미로서, ICAM-1에 대해 작용하는 항체는 신장 동종계이식 거부 및 류마티스성 관절염과 같은 사람 질환에서 소염제로서 생체 내 효능을 나타내며[참조: Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L., in: Adhesion Molecules; Wegner, C.D., Ed.; 1994, 1-38, Cosimi, C.B.; et al., J.Immunol. 1990, 144, 4604-4612 and Kavanaugh, A.; et al., Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004], LFA-1에 대한 항체는 골수 이식 및 신장 동종계이식의 초기 거부의 예방에서의 면역억제 효과[참조: Fischer, A.; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060 and Le Mauff, B.; et al., Transplantation, 1991, 52, 291-295]가 증명되었다.
또한, ICAM-1의 재조합 가용형이 LFA-1과 상호작용하는 ICAM-1의 억제제로서 작용함이 증명되었다. 가용성 ICAM-1은 세포상에서 CD18, CD11/ICAM-1 상호작용의 직접적인 길항제로서 작용하며, 소도 세포에 반응하는 당뇨병 환자로부터의 사람 혼합된 림프구 반응, 세포독성 T 세포 반응 및 T 세포 증식과 같은 시험관 내의 면역 반응 모겔에서 억제 활성을 나타낸다[참조: Becker, J.C.; et al., J.Immunol. 1993, 151, 7224 and Roep, B.O.; et al., Lancet, 1994, 343, 1590].
따라서, 선행 기술은 CAM의 류코인테그린으로의 결합을 길항하는 거대 단백질 분자가 많은 자가면역 또는 염증성 질환의 발병과 연관된 염증 및 면역 반응을 완화시키는 치료적 잠재력을 가짐을 증명한다. 그러나, 단백질은 경규적으로 유도되기 위한 무능성 및 장기간 투여를 위한 이들 분자의 유용성을 제한하는 잠재적 면역반응성을 포함하는 치료제로서의 중요한 결핍을 갖는다. 또한, 단백질-기재 요법은 일반적으로 고가이다.
몇몇의 소분자가 CAM 및 류코인테그린의 상호작용에 영향을 주는 것으로 문헌에 기술되어 있다. 트리칠리아 루브라(Trichilia rubra)로부터 분리된 천연 산물이 시험관내에서 세포 결합 검정에서 억제력이 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Musza, L.L.; et al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378]. 일련의 분자[참조: Boschelli, D.H.; et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 and Boschelli, D.H.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614]가 역 수동적 아르투스(Arthus) 반응에서 경구적으로 활성임이 밝혀졌으며, 염증의 유도된 모델은 호중구 축적을 특징으로 한다[참조: Chang, Y.H.; et al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155-164]. 또한, 또다른 일련의 분자가 래트의 지연형 과민성 반응에서 경구적으로 활성임이 밝혀졌다[참조: Sanfilippo, P.J.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059]. 모든 이들 분자들은 기타 단백질을 따르는 ICAM-1의 전사의 억제 또는 알려지지 않은 기작에 의한 류코인테그린의 활성을 억제하기 위한 세포내 작용 모두에서 비특이적인 활성을 나타낸다. 어떠한 분자도 CAM과 류코인테그린의 상호작용을 직접적으로 길항시키지는 않는다. 가능성, 선택성 및 작용의 특이적 기작의 결필으로 인해, 기술된 소분자는 치료적 용도로 만족스럽지 못하다.
류코인테그린으로의 CAM의 결합을 직접 또는 선택적으로 길항시키기 위한 거대 단백질 분자와 유사한 능력을 갖는 소분자가 치료제로서 바람직하게 되었다. WO 제9839303호에는 LFA-1 및 ICAM-1의 상호작용의 소분자 억제제를 기재하고 있다. WO 제9911258호에는 LFA-1에 결합하여, LFA-1과 ICAM-1의 상호작용을 차단하는 진균 대사산물 메비놀린 및 유도체를 기재하고 있다. WO 제9949856호에는 LFA-1 및 Mac-1에 결합하는 ICAM의 펩티도유사 억제제의 부류를 기재하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 양태는 특정 신규한 소분자의 투여에 의한 염증 및 면역 세포-매개된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함한다. 이들 화합물은 세포 부착 분자의 상호작용을 억제함으로써, 구체적으로 사람 세포내 부착 분자(ICAM-1, ICAM-2 및 ICAM-3 포함)의 류코인테그린(구체적으로, CD18/CD11a)으로의 결합을 길항시킴으로써 작용한다. 본 발명의 두번째 양태는 상기 기재된 치료 활성을 갖는 신규한 소분자를 포함한다. 본 발명의 세번째 양태는 이들 신규한 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 마지막 양태는 염증 및 면역 세포-매개된 증상의 예방 및 치료를 위해 적합한 상기 언급된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 일반적으로 신규한 일련의 소분자, 이의 합성 및 염증 질환 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
첫번째 및 광범위한 양태에서, 본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 I에서,
A1은 =N- 또는 =C(H)-이며,
A2는 =N-, =C(H)- 또는 =C(R')-[여기서, R'는 할로겐, -CN, -O알킬, -CO2알킬 또는 -SO2알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)]이고,
D는 =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- 또는 =C(NHR1a)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 독립적으로 치환되지 않거나, (i) 할로겐, (ii) 옥소, (iii) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴,옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 독립적으로 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환될 수 있다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (j)-CN, (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (l) 할로겐, (m) 화학식 -NHCONH알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수가 1 내지 3이다), 또는 (n) 화학식 -NHCOO알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수가 1 내지 3이다)으로 치환된다}, (iv) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (v) -CN, (vi) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (vii) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH-, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2-, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (viii) 화학식 -SR22의 그룹(여기서, R22는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (ix) 화학식 -NR23R24의 그룹{여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c)화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다}, (x) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다), (xi) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 옥소로 일치환 또는 다치환된다) 및 (xii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 치환된다]인 -R100,
(B) 탄소수 3 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 카복실산 그룹,
(C) 탄소수 2 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 포스폰산 그룹,
(D) 탄소수 2 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 설폰산 그룹,
(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의알킬이며, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(G) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH,(iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 독립적으로 치환된다],
(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 페닐, 또는 R100(여기서, R100은 위에서 정의한 바와 같다)이다],
(I) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7개의 환 원자로 이루어진 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 N, O, C 및 S로부터 선택된 8 내지 11개의 원자로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101[여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다], (iii) -CONR105R106[여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다], (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의사이클로알킬[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다], (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실[여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다], (vii) -SO2R108[여기서, R108은 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다), 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다], (viii) -COR109[여기서, R109는 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다], (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환될 수 있다},
(J) 할로겐 원자 및
(K) -CN으로 이루어진 부류로부터 선택되며, R1a는 R100이다}이고,
X는 산소 또는 황원자이며,
R3은 (A) 수소원자 또는
(B) 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬[여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, (i) 화학식 -OR48의 그룹(여기서, R48은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다) 또는 (ii) 화학식 -NR49R50의 그룹(여기서, R49및 R50은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 탄소수 1 내지 2의 아실이다)으로 치환된다]이고,
R4는 화학식 -(CR51R52)x(CR53R54)yR55{여기서, x는 0 또는 1이며,
y는 0 또는 1이고,
R51, R52및 R53은 각각 독립적으로 (A) 수소원자, (B) 화학식 -OR56의 그룹(여기서, R56은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실이다), 또는 (C) 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이며,
R54는 (A) 화학식 R57의 그룹(여기서, R57은 R1과 동일한 부류로부터 독립적으로 선택된다) 또는 (B) 화학식 -OR58의 그룹(여기서, R58은 R1과 동일한 부류로부터 독립적으로 선택된다)이고,
R55는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (A) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) 화학식 -COOR60의 그룹(여기서, R60은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬), (iii) 화학식 -NR61R62의 그룹(여기서, R61및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R61및 R62는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (iv) 화학식 -CONR63R64의 그룹(여기서, R63및 R64는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R63및 R64는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (v) 화학식 -OR65의 그룹(여기서, R65는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vi) 화학식 -SR66의 그룹(여기서, R66은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vii) -CN, (viii) 니트로 또는 (ix) 할로겐로 독립적으로 치환된다)인 R59 ,
(B) 치환되지 않거나, 불소원자로 일치환 또는 다치환되고, 추가로 치환되지 않거나 R59로 일치환된 메틸,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다),
(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(E) 화학식 -NR68R69의 그룹(여기서, R68및 R69는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R68및 R69는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R68및 R69중의 하나는 추가로 그룹 R59일 수 있다),
(F) 화학식 -CONR70R71의 그룹(여기서, R70및 R71은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R70및 R71은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R70및 R71중의 하나는 추가로 그룹 R59일 수 있다),
(G) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 또는 R59이다),
(H) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59이다),
(I) 화학식 -SR74의 그룹(여기서, R74는 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59이다),
(J) -CN,
(K) 니트로 또는
(L) 할로겐으로 독립적으로 치환된다]이다}이며,
R5는 Cl 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는 =N- 또는 =C(R6)-(여기서, R6는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다)이며,
R7은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, -CN, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고, Z가 =N- 또는 =C(H)-인 경우, R7은 염소, 트리플루오로메틸, -CN 또는 니트로이다.
본원에서 정의한 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 카운터 이온"은 일반적으로 약제학 분야의 전문가에게 약제학적으로 허용되는 모든 카운터 이온으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 카운터 이온에 대한 논의는 문헌[참조: Stephen M. Bergle, Lyle D. Bighley and Donald C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1977), 1-19]을 인용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 염소, 브롬, 아세테이트 및 설페이트 이온이 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다.
바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N- 또는 =C(H)-이며,
A2가 =N-, =C(H)- 또는 =C(R')-[여기서, R'는 할로겐, -CN, -O알킬, -CO2알킬 또는 -SO2알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)]이고,
D가 =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- 또는 =C(NHR1a)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 할로겐, (ii) 옥소, (iii) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈리니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, -SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다)의 그룹, (j) -CN, (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 추가로형성한다), (l) 할로겐, (m) 화학식 -NHCONH알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)의 그룹 또는 (n) 화학식 -NHCOO알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)의 그룹으로 독립적으로 치환된다}, (iv) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (v) -CN, (vi) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (vii) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (viii) 화학식 -SR22의 그룹(여기서, R22는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (ix) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다)의 그룹, (c) 화학식 -(CH2)mCOOH(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (x) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다), (xi) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터선택된 3 내지 7개의 환 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 옥소로 일치환 또는 다치환된다) 및 (xii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환된다]인 -R100a,
(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,
(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,
(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)의 구아니디노 그룹,
(G) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 독립적으로 치환된다],
(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 페닐, 또는 R100a(여기서, R100a는 위에서 정의한 바와 같다)이다],
(I) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7개의 환 원자로 이루어진 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 N, O, C 및 S로부터 선택된 8 내지 11개의 원자로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, -SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자,탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)으로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐,나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],
(J) 할로겐 원자 및
(K) -CN으로 이루어진 부류로부터 선택되며, R1a는 R100a이다}이며,
X는 산소 또는 황원자이고,
R3은 (A) 수소원자 또는
(B) 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬[여기서, 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, (i) 화학식 R48의 그룹(여기서, R48은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다) 또는 (ii) 화학식 -NR49R50의 그룹(여기서, R49및 R50은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 탄소수 1 내지 2의 아실이다)이다]이며,
R4는 화학식 -CH2R55의 그룹{여기서, R55는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (A) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸리, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) 화학식 -COOR60의 그룹(여기서, R60은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -NR61R62의 그룹(여기서, R61및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R61및 R62는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (iv) 화학식 -CONR63R64의 그룹(여기서, R63및 R64는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R63및 R64는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (v) 화학식 -OR65의 그룹(여기서, R65는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vi) 화학식 -SR66의 그룹(여기서, R66은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vii) -CN, (viii) 니트로 또는 (ix) 할로겐으로 치환된다)인 R59a,
(B) 치환되지 않거나, 불소원자로 일치환 또는 다치환되며, 치환되지 않거나, R59a로 추가로 일치환된 메틸,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다),
(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(E) 화학식 -NR68R69의 그룹(여기서, R68및 R69는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R68및 R69는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R68및 R69중의 하나는 추가로 R59a일 수 있다),
(F) 화학식 -CONR70R71의 그룹(여기서, R70및 R71은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R70및 R71은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R70및 R71중의 하나는 추가로 R59a일 수 있다),
(G) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 또는 R59a이다),
(H) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59a이다),
(I) 화학식 -SR74의 그룹(여기서, R74는 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59a이다),
(J) -CN,
(K) 니트로 또는
(L) 할로겐으로 독립적으로 치환된다]이다}이고,
R5는 Cl 또는 트리플루오로메틸이며,
Z는 =N- 또는 =C(R6)-(여기서, R6은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
R7은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, -CN, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, Z가 =N- 또는 =C(H)-인 경우, R7은 염소, 트리플루오로메틸, -CN 또는 니트로이다.
바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N- 또는 =C(H)-이며,
A2가 =N- 또는 =C(H)-이고,
D가 =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 페닐{여기서, 페닐 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, 여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 포화 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실이다), (j) -CN 또는 (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다), (l) 화학식 -NHCONH알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다), 또는 (m) 화학식 -NHCOO알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)의 그룹으로 치환된다), (iii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iv) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (v) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH-, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (vi) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)의 그룹이다), (vii) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다) 또는 (viii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 독립적으로 치환된다]인 -R100b,
(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,
(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,
(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(G) 페닐[여기서, 페닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다)의 그룹, (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 치환된다],
(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환되는 페닐, 또는 R100b(여기서, R100b는 상기 정의한 바와 같다)이다],
(I) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101{여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다} 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다)이다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로아릴 및 (l) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108{여기서, R108은 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다}, (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴,벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R112는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],
(J) 할로겐 원자 및
(K) -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이며,
X는 산소원자이고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R4는 화학식 -CH2R55{여기서, R55는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59b,
(B) 치환되지 않거나, 불소원자로 삼치환되거나, 치환되지 않거나, R59b로 일치환된 메틸,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환된다),
(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(E) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 또는 R59b이다),
(F) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59b이다),
(G) -CN,
(H) 니트로 또는
(I) 할로겐으로 독립적으로 치환된다]이다}의 그룹이고,
R5는 Cl이며,
Z는 =C(H)-이고,
R7은 Cl이다.
바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N-이며,
A2가 =C(H)-이고,
D가 =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 페닐(여기서, 페닐 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다)의 그룹, (j) -CN, (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다), (l) 화학식 -NHCONH알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다) 또는 (m) 화학식 -NHCOO알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)으로 치환된다), (iii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iv) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (v) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (vi) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (vii) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다) 또는 (viii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 독립적으로 치환된다]인 -R100c,
(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,
(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,
(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(G) 페닐[여기서, 페닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 독립적으로 치환된다],
(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환되는 페닐, 또는 R100c(여기서, R100c는 위에서 정의한 바와 같다)],
(I) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NHe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서,아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i)-CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자,탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)으로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐,탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],
(J) 할로겐 원자 및
(K) -CN으로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,
X는 산소원자이고,
R3는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R4는 화학식 -CH2R55의 그룹{여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 수소원자 중의 하나는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다],
(B) 메틸,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다),
(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(E) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(F) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다),
(G) -CN,
(H) 니트로 또는
(I) 할로겐으로 치환되는 페닐이다}이고,
R5는 Cl이며,
Z는 =C(H)-이고,
R7은 Cl이다.
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N-이며,
A2가 =C(H)-이고,
D가 =C(H)-, =C(SO2R1)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, 여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2- NHMe및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (v) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (vi) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다)의 4급 그룹 또는 (vii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 독립적으로 치환된다]인 -R100d,
(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,
(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,
(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, 여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),
(G) 화학식 -NR46R47의 그룹(여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환되는 페닐, 또는 R100d(여기서, R100d는 위에서 정의한 바와 같다)이다),
(H) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐,피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클, (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],
(I) 할로겐 원자로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,
X는 산소원자이고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R4는 화학식 -CH2R55의 그룹[여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59d,
(B) 메틸,
(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환된다),
(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(E) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),
(F) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다),
(G) -CN,
(H) 니트로 또는
(I) 할로겐으로 치환된 페닐이다]이고,
R5는 Cl이며,
Z는 =C(H)-이고,
R7은 Cl이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N-이며,
A2가 =C(H)-이고,
D가 =C(SO2R1)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다) 또는 (v) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹은 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)의 그룹, (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다)으로 독립적으로 치환된다]인 -R100e,
(B) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환된 페닐, 또는 R100e(여기서, R100e는 위에서 정의한 바와 같다)],
(C) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은각각 독립적으로 (a) 수소원자 또는 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹 중의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐,피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다) 및 (ix) -CHO로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다]로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,
X는 산소원자이고,
R3는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R4는 화학식 -CH2R55의 그룹[여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 수소원자중의 하나는 치환되지 않거나, (i) 메틸, (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59e,
(B) 메틸,
(C) -CN,
(D) 니트로 또는
(E) 할로겐으로 치환되는 페닐이다]이고,
R5는 Cl이며,
Z는 =C(H)-이고,
R7은 Cl이다.
더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N-이며,
A2가 =C(H)-이고,
D가 =C(SO2R1)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬[여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이다) 또는 (v) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다)으로 독립적으로 치환된다]인 -R100e,
(B) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나의수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자 또는 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, -OH, -OR123(여기서, R123은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 일치환되거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다)이다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 1 또는 2개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)으로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 하나의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다)이다) 및 (ix) -CHO로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된다]로 이루어진 부류로부터 선택된다)이며,
X는 산소원자이고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R4는 화학식 -CH2R55의 그룹[여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 메틸, (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59e,
(B) 메틸,
(C) -CN,
(D) 니트로 또는
(E) 할로겐으로 치환되는 페닐이다]이고,
R5는 Cl이며,
Z는 =C(H)-이고,
R7은 Cl이다.
두번째로 바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A1이 =N-이며,
A2가 =C(H)-이고,
D가 =C(SO2R1)-{여기서, R1은 (A) 메틸 및
(B) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴린으로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111는 탄소수 2 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자 또는 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, -OH, -OR123(여기서, R123는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 일치환되거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다)이다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 그룹의 1 또는 2개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 1 또는 2개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로이루어진 부류로부터 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다)이다) 및 (ix) -CHO로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된다]로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,
X는 산소원자이고,
R3은 메틸이며,
R4는 화학식 -CH2R55의 그룹(여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴인 R59e,
(B) -CN,
(C) 니트로 또는
(D) 할로겐으로 치환된다)이고,
R5는 Cl이며,
Z는 =C(H)-이고,
R7은 Cl이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 것이 바람직하다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 완전한 입체화학을 갖는 화합물이다.
또한 하기 특정 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
상기 본 발명의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 특정 화합물이 추가로 기재된다. 특히 화학식{여기서, R1은 (A) 수소, (B) 할로겐 원자 및 (C) SO2 -M+[여기서, M+는 (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+또는 (iv) MgX+(여기서,X는 할로겐이다)이다]로 이루어진 부류로부터 선택되고, R2는 (A) 할로겐 원자, (B) (i) 페닐, (ii) 피리딜 및 (iii) 피리미딜로부터 선택된 아릴 및 (C) CN으로 이루어진 부류로부터 선택된다}의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 하기 기술된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 반응 공정은 필요한 경우 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링된다. 필요한 경우, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 재결정에 의해 정제될 수 있으며, 하나 이상의 하기 기술에 의해 특징화된다: NMR, 질량 스펙트럼 및 융점. 출발 물질 및 시약은 모두 시판되거나, 화학 문헌에 기술된 방법을 사용하여 당해 분야의 전문가에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 하기 기술된 방법 및 반응식 I에 의해 제조될 수 있다.
적합한 아미노산 III를 액상 염기(예: NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3또는 KHCO3)중에 용해시키고, 약 20 내지 90℃ 사이로 가온시킨다. 적합한 이소시아네이트 IV를 당해 혼합물에 가하고, 생성된 용액을 기본적으로 반응이 완료될 때까지 교반한다. 냉각시키면서, 혼합물을 산성화시키고, 생성된 우레이도아세트산을 여과 또는 추출에 의해 유기 용매로 분리한다. 용매를 제거하여, 중간체 우레이도아세트산을 생성한다. 문헌[참조: Sauli, 미국 특히 제 4,099,008호]에 기록된 방법에서, 중간체 우레이도아세트산은 촉매량의 산(예: 설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 염산)의 존재 하에, 유기 또는 액상 용매중에 열순환시켜, 목적하는 하이단토인 V를 수득한다. 여과 및 정제(예: 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정)에 의해 하이단토인의 수집으로 구성되는 후처리를 한다.
티오카보닐 VII가 필요한 경우, 문헌에 공지된 몇몇 시약으로 카보닐을 티오카보닐로 전환시킨다. 전형적인 순서는 물질을 P2S3와 같은 시약으로 테트랄린과 같은 고비점 용매중에서 1 내지 48시간 동안 가열함을 포함한다. 이어서, EtOAc와 같은 유기 용매중으로 혼합물의 희석과 같은 비교적 표준 조건으로 생성물을 분리하고, 혼합물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 정제는 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 수행하여, 중간체 VI를 수득한다.
중간체 VI를 선택 조건에 따라 목적하는 모노티오카보닐 화합물로 선택적으로 가수분해시킨다. 일반적으로, 환의 4위치가 티오카보닐은 핵친화성 조건에 더욱 영향을 받는다. 액상 에탄올아민을 사용한 처리 이후에 산 가수분해시킴으로써 4-옥소 종(VII)으로 전환시킬 수 있다. 정제는 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 용이하게 수행된다.
대안적으로, 화합물 III의 메틸 또는 에틸 에스테르를 적합한 용매(예: 1,4-디옥산)중에 불활성 대기하에 약 50 내지 100℃에서 약 1 내지 24시간 동안 아릴 티오이소시아네이트(IV: -NCO 대신 -NCS)와 반응시켜, 화합물 VII를 수득할 수 있다.
라세미체 III 및 화합물 III의 에스테르르 사용하는 경우, 생성물(V 또는 VII)은 비대칭 탄소에서 라세미체이다. III의 단일 에난티오머 또는 III의 에스테르를 사용하여 출발함으로써, V 또는 VII의 단일 에난티오머를 수득한다.
화학식 I의 화합물(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 CH이다)은 반응식 II와 하기 기술된 바에 따라 합성할 수 있다.
아지드 VIII를 톨루엔과 같은 적합한 용매중에 불활성 대기하에서 PPh3용액에 가한 다음, 주위 온도에서 약 12 내지 24시간 동안 교반한다. 이어서, 적합한 티오하이단토인 VII를 가하고, 반응물을 불활성 대기하에 바람직하게는 봉인된 튜브중에서 약 130 내지 140℃로 약 1 내지 4일 동안 가열하고, 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 IX를 수득한다. 트리플루오로아세트산과 같은 산을 디클로로에탄과 같은 용매중에 화합물 IX의 용액으로 가하고, 불활성 대기하에 약 50 내지 100℃로 약 12 내지 24시간 동안 가열하고, 표준 후처리 및정제 후에 화학식 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 CH이다)의 화합물을 수득한다.
D가 할로겐, CN, CHO, 알킬 그룹, 알킬 또는 아릴 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰과 같은 다양한 그룹으로 치환된 탄소인 화학식 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)의 동족체는 반응식 III 및 하기 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.
반응식 III에서, M은 Li 또는 Mg와 같은 금속 원자이며, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, E는 전자친화성 시약에 의해 변환가능한 작용 그룹 및 Cl, Br, I, CN, 알킬, CHO, SO2M, SO2R 또는 CO2R(여기서, R은 알킬 또는 아릴이다)일 수 있지만, 이로써 제한되지는 않는다.
목적하는 N-할로숙신이미드(약 1 몰당량)를 화학식 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D은 CH이다)의 용액에 염화메틸렌과 같은 적합한 용매중에, 약 -10℃ 내지 주위 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 부분적으로 가하고, 약 2 내지 15시간 동안 교반한다. 후처리 및 정제 후, 화학식 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-Cl, C-Br 또는 C-I이다)의 화합물을 수득한다.
할로겐 치환된 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-Cl, C-Br 또는 C-I이다)을 유기금속 시약(예: 알킬 또는 아릴 리튬 또는 그리그나드 시약)으로 처리함으로써 유기 금속 중간체 I[여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-M(여기서, M은 Li 또는 Mg와 같은 금속 원자이다)이다]로 변환시킨다. 이러한 유기금속 중간체를 N-클로로-, 브로모- 또는 요오도-숙신이미드, 토실 시아니아드, 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 디설파이드, 알킬- 또는 아릴티오설포네이트, 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트, 알킬 할라이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 이산화황과 같은 전자친화체와 반응시켜, 화합물 I의 동족체(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)를 수득한다(여기서, D는 Cl, Br, I, CN, 알킬 그룹, 알킬 또는 아릴 설폰, 알킬 또는 아릴 설파이드, CHO, 설피네이트 염과 같은 다양한 그룹으로 치환된 탄소이다). 설파이드는 칼륨 퍼옥시모노설페이트 또는 m-클로로벤조산과 같은 시약으로 추가로 산화시켜, 설폭사이드 또는 설폰을 수득할 수 있다. 설포네이트 염은 하기 기술된 바와 같이 추가로 형질전환시켜, 설폰 및 설폰아미드를 수득할 수 있다.
더욱 구체적으로, D가 CN인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)은 상응하는 할로겐화물[바람직하게는 요오디드 (I: 여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C0I이다)]의 용액을 THF와 같은 용매중에 알킬 마그네슘 시약(예: 사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드)를 사용하여 약 -78℃ 내지 0℃, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 -40℃에서 불활성 기체 하에 약 1 내지 5시간 동안 처리하여, 유기마그네슘 종 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-Mg이다)을 발생시켜 수득할 수 있다. 이어서, 토실 시아나이드늘 가하고, 반응물을 주위 온도로 약 1 내지 24시간 동안 서서히 승온시킨다. 후처리하고, 정제하여, 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-CN이다)을 수득한다.
화합물 I[여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-SO2R(여기서, R은 알킬 또는 아릴이다)이다]은 유기마그네슘 종 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-Mg이다)을 상기 기술된 바와 같이 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다. 대안적으로, 알킬- 또는 아릴디설파이드 또는 알킬- 또는 아릴티오설포네이트(예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매중에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 상응하는 알킬 또는 아릴 디설파이드를 산화시켜 제조한다)를 가한 다음, 반응물을 용매의 대략적인 환류 온도에서 약 1 내지 3시간 동안 가열하고, 후처리 및 정제한 다음 화합물 I[여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-SR(여기서, R은 알킬 또는 아릴이다)이다]을 수득할 수 있다. 생성물을 칼륨 퍼옥시모노설페이트 또는 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 적합한 산화제를 사용하여 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화시킬 수 있다.
D가 C-CO2R(여기서, D는 알킬 또는 아릴 그룹이다)인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)는 상기에서 발생된 유기마그네슘 종을 THF와 같은 용매중에 약 -20 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -40℃에서 불활성 대기 하에 약 15분 내지 1시간 동안, 반응물을 약 30분 내지 1시간 동안 실온으로 승온시키기 전에 적합한 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트로 처리함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 예를 들면 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, 후처리 및 정제하여 화합물 I(여기서, A1은 N이며,A2는 CH이고, D는 C-CO2R이다)을 수득한다.
D가 C-CHO인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)은 THF와 같은 용매중에 n-BuLi와 같은 알킬 리튬을 사용하여, 약 -50 내지 -120℃, 바람직하게는 약 -100℃에서 불활성 대기 하에 약 15분 내지 1시간 동안 상응하는 할라이드[바람직하게는 요오디드(I: 여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-I이다)의 용액으로 처리함으로써 수득할 수 있다. N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 반응물을 약 0℃로서서히 승온시키고, 1시간 동안 교반한다. 이어서, 예를 들면 수성 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 후처리 및 여과하여, 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-CHO이다)을 수득한다.
본 발명의 특정 화합물중 하나는 상기 발생된 바와 같은 유기마그네슘 중간체를 이산화황으로 처리하여, 중간체 마그네슘 설피네이트 염을 발생시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 중간체를 알킬화제(예: 알킬 할로겐화물)로 처리하여, D가 C-SO2R(여기서, R은 알킬이다)인 화학식 I의 추가의 화합물(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)을 수득할 수 있다. 또한, 중간체 마그네슘 설피네이트 염을 N-클로로숙신이미드로 처리하여, 설포닐 클로라이드 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-SO2Cl이다)을 수득할 수 있다. 설포닐 클로라이드를 아민으로 처리하여, 목적하는 설폰아미드 I[여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 C-SO2NRR'(여기서, R 및 R'는 수소, 알킬 또는 아릴 그룹, 또는 함께 헤테로사이클릭 환의 일부를 포함한다)이다]을 수득할 수 있다.
D가 C-SO2NRR'(여기서, R 및 R'는 함께 헤테로사이클릭 환의 일부를 포함하며, R 및/또는 R'는 피페라진과 같은 2차 질소를 함유한다)인 화합물 I의 동족체(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)는 하기 기술된 바와 같은 아실, 알킬, 아릴, 카바밀 또는 설포닐과 같은 2차 질소로 치환될 수 있으며, 반응식 IV에 나타나 있다.
반응식 IV에서, R"는 전자친화성 시약에 의해 전환될 수 있는 작용 그룹이며, 알킬 그룹, COR, CONRR', CO2R 또는 SO2R(여기서, R 또는 R'는 알킬 또는 아릴이다)일 수 있지만, 이로써 제한되지는 않는다.
화합물의 헤테로원자를 알카노일 또는 아로일 클로라이드, 알카노일 또는 아로일 무수물, 알킬 할로겐화물, 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드 또는 알킬 또는 아릴 이소시아네이트와 같은 시약으로 처리하여, 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)을 수득할 수 있으며, D는 알킬 또는 아릴 아미드, 알킬 아민, 알킬 또는 아릴 설폰아미드 및 알킬 또는 아릴 우레아와 같은 다양한 그룹으로 그 자신이 추가로 치환될 수 있는 설폰아미드로 치환되는 탄소이다.
더욱 구체적으로, 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이며, D는 그 자신이 N-아실화되는 피페라진설폰아미드로 치환되는 탄소이다)은 상응하는 피페라진설폰아미드의 용액을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에, 폴리스티렌 수지-결합된 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 약 20℃에서 약 2 내지 24시간 동안 적합한 카복실산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
이어서, 후처리 및 정제하여, D가 아실화된 피페라진설폰아미드로 치환되는 탄소인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)을 수득한다.
대안적으로, 이들 화합물은 상응하는 피페라진설폰아미드 용액을 디클로로메탄과 같은 용매중에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 -20 내지 20℃, 바람직하게는 0℃에서, 약 15 내지 2시간 동안 적합한 알카노일 또는 아로일 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 예를 들면 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, 후처리 및 정제하여, 목적하는 아실화된 피페라진설폰아미드를 수득한다.
D가 그 자신이 우레아 결합중에 첨가되는 피페라진설폰아미드로 치환되는 탄소인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)은 상응하는 피페라진설폰아미드 용액을 디클로로메탄과 같은 용매중에, 약 0 내지 40℃, 바람직하게는 약 20℃에서 약 2 내지 24시간 동안 적합한 이소시아네이트로 처리함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 후처리 및 정제하여, D가 우레아 작용성 피페라진설폰아미드로 치환되는 탄소인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)을 수득한다.
대안적으로, D가 그 자신이 추가로 N-설포닐화되는 피페라진설폰아미드로 치환되는 탄소인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)은 상응하는 피페라진설폰아미드 용액을 디클로로메탄과 같은 용매중에서, 디에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 약 -20 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 15분 내지 2시간 동안 적합한 설포닐 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 예를 들면 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭하고, 후처리 및 정제하여, D가 설포닐화된 피페라진설폰아미드로 치환되는 탄소인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이다)을 수득한다.
당해 기술 분야에 공지된 작용 그룹 변형이 상기 설명된 D상의 치환체를 개질시키기 위하여 사용하여 본 발명의 추가의 화합물을 수득할 수 있다.
A2가 할로겐, CN, CHO, 알킬 그룹, 알킬 또는 아릴 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰과 같은 다양한 그룹으로 치환되는 탄소인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, D는 CH이다)은 하기 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 반응식 V에 기술되어 있다. 반응식 V에서, M은 Li 또는 Mg와 같은 금속 원자이며, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, E는 전자친화성 시약(Cl, Br, I, CN, 알킬, CHO, SO2M, SO2R 또는 CO2R일 수 있지만, 이로써 제한되지는 않는다)으로 변환가능한 작용 그룹이며, R은 알킬 또는 아릴이다.
목적하는 N-할로숙신이미드(화합물 I에 대하여 약 2몰당량)을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매중에 약 -10℃ 내지 주위 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 CH이고, D는 CH이다)의 용액중에 부분적으로 가하고, 약 2 내지 15시간 동안 교반한다. 이어서, 후처리 및 정제하여, 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2및 D는 C-Cl, C-Br 또는 C-I이다)을 수득한다.
화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2및 D는 C-Cl, C-Br 또는 C-I이다)은 THF와 같은 적합한 용매중에, 약 -78 내지 0℃, 바람직하게는 약 -30 내지 -40℃에서, 불활성 대기 하에, 약 1 내지 5시간 동안 사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드와 같은 알킬 마그네슘 브로마이드로 처리함으로써 수득할 수 있다. 1N 염화수소 또는 포화 NH4Cl 용액과 같은 수성 산을 가한다. 이어서, 후처리 및 정제하여, 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 C-Cl, C-Br 또는 C-I이며, D는 CH이다)을 수득한다.
할로겐 치환된 화합물 I(여기서, A1은 N이며, A2는 C-Cl, C-Br 또는 C-I이고, D는 CH이다)는 유기금속 시약(예: 알킬 또는 아릴 리튬) 또는 마그네슘 시약으로 처리하여, 유기금속 중간체 I(여기서, A1은 N이며, A2는 C-M이고, D는 CH이며, M은 Li 또는 Mg와 같은 금속 원자이다)로 형질변환시킬 수 있다. 이러한 유기금속 시약은 N-클로로-, 브로모- 또는 요오도-숙신이미드, 토실 시아나이드, 알킬 할로겐화물, 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 디설파이드, 알킬- 또는 아릴티오설포네이트, 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 이산화황과 같은 전자친화체와 반응시켜, A2가 Cl, Br, I, CN, 알킬 그룹, 알킬 또는 아릴 설폰, 알킬 또는 아릴 설파이드, CHO 또는 설피네이트염과 같은 다양한 그룹으로 치환되는 탄소인 화합물 I의 동족체(여기서, A1은 N이며, D는 CH이다)을 수득할 수 있다. 설파이드는 칼륨 퍼옥시모노설페이트 또는 m-클로로벤조산과 같은 시약을 사용하여, 설폭사이드 또는 설폰으로 추가로 산화시킬 수 있다. 또한, 설피네이트 염은 알킬 브로마이드 또는 요오디드와 같은 알킬화제와 반응시켜, 설폰을 수득할 수 있다. 대안적으로, 설피네이트 염은 NCS와 같은 클로르화제를 사용하여 설포닐 클로라이드로 형질변화시킬 수 있다. 설포닐 클로라이드는 아민과 반응시켜, 설폰아미드 I(여기서, A1은 N이며, A2는 C-SO2NR1R2이고, D는 CH이다)을 수득할 수 있다.
더욱 구체적으로, A2가 C-CN, C-SO2R, CO2R(여기서, R은 알킬 또는 아릴이다), C=CHO, C-SO2Cl 및 C-SO2NRR'인 화합물 I(여기서, A1은 N이며, D는 CH이다)은 D에 대하여 상기 반응식 III에서 기술된 바와 같은 상응하는 할로겐화물 또는 유기마그네슘 종으로부터 제조할 수 있다.
당해 기술 분야에 익히 공지된 작용 그룹의 형질변환을 상기 기술된 A2상의 치환체를 개질시키기 위하여 사용하여, 본 발명의 추가의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 작용 그룹 형질변환은 R4의 유도체화에도 적용시킨다. 특히, R4가 브롬화 또는 요오드화된 벤질 그룹인 경우, 이들 할로겐은 종종 당해 분야에 공지된 기술에 의해 아릴 그룹으로 치환시킬 수 있으며, 예를 들면, 할로겐화 벤질 그룹의 용액을 톨루엔 및 에탄올의 혼합물과 같은 용매중에 수성 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에, Pd(PPh3)4와 같은 금속 촉매를 사용하여, 약 75 내지 110℃, 바람직하게는 약 85℃에서, 약 2 내지 24시간 동안 아릴 보로네이트, 붕산 또는 스타난과 같은 유기금속 시약으로 처리함으로써 치환시킨다. 이어서, 후처리 및 정제하여,화합물 I(여기서, R4는 CH2C4H6Ar이며, Ar은 푸릴, 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티오페닐이지만 이로써 제한되지는 않는다)을 수득한다.
A1, A2및 D가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 VI에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 VII를 디에틸 설페이트와 같은 알킬화제로 수성 염기 및 THF와 같은 적합한 용매중에서 처리한다. 후처리 및 정제 후, 중간체를 칼륨 퍼옥시모노설페이트와 같은 적합한 산화제로 처리하여, 설폭사이드 X를 수득한다. 이어서, 화합물 X의 용액을 주위 온도에서 약 12 내지 24시간 동안 NaN3로 처리한다. 후처리 및 정제하여, 카복실산 XI를 수득한다. 이어서, 중간체 XI를 표준 펩타이드 커플링 조건하에 예를 들면, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 디이소프로필에틸아민으로 DMF와 같은 적합한 용매중에 주위 온도에서 약 5 내지 24시간 동안 처리한다. 이어서, 후처리 및 정제하여, 화합물 I(여기서, A1, A2및 D는 N이다)을 수득한다.
화학식 I의 화합물(여기서, A1은 N이며, A2는 N이고, D는 CH이다)은 하기 반응식 VII에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 X(반응식 VI)를 DMSO와 같은 적합한 용매중에 불활성 대기 하에 약 50 내지 100℃에서, 약 5 내지 24시간 동안 포름산 하이드라지드로 처리하고, 후처리 및 정제하여 화합물 XII를 수득한다. 중간체 XII를 톨루엔과 같은 적합한 용매중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 촉매량으로 처리한다. 반응에서 형성되는 물을 수집하기 위하여 분자체 또는 트랩을 사용할 수 있다. 반응물을 약 3 내지 12시간 동안 환류온도에서 가열한다. 정제하여, 목적하는 화학식 I의 화합물(여기서, A1은 N이며, A2는 N이고, D는 CH이다)을 수득한다.
D가 다양한 그롭으로 치환되는 C인 화합물 I의 동족체(여기서, A1은 N이며,A2는 N이다)는 화합물 I의 동족체(여깃, A1은 N이며, A2는 CH이다)에 대하여 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 합성 실시예에 의해 추가로 기술된다.
합성 실시예
실시예 1
1,4-디옥산중의 아미노-에스테르 XIII 및 3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트의 용액(1:1 몰 비)을 N2하에 90℃에서 10시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시켜, 티오하이단토인 유도체 XIV를 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
N2하에 톨루엔(20㎖)중의 PPh3(9.0mmol)의 용액에 아니즈 XV(9.0mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 티오하이단토인 XIV(4.5mmol)를 가한다. 혼합물을 N2하에 압력 튜브중에 봉인하고, 130 내지 140℃에서 3 내지 4일 동안 가열하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 XVI를 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
디클로로에탄중의 XVI의 용액에 트리플루오로아세트산(TFA, 5 내지 6당량)을 가한다. 혼합물을 N2하에 90℃에서 밤새 가열한다. 잔사를 EtOAc중에 넣고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1을 수득한다(융점: 36 내지 37.5℃). 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 2
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(20㎖)중의 화합물 1(1.82g, 4.04mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(1.43g, 6.04mmol)를 소량으로 가한다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(100mg, 0.40mmol)를 가하고, 혼합물을 N-요오도숙신이미드(400mg, 1.68mmol)를 반응이 종료될 때까지 가하면서 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 10% Na2SO3용액으로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2(1.86g) 및 2a(0.53g)의 혼합물을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
또한, 유일한 생성물로서 디요오디드 2a를 상기 기술된 바와 동일한 방법으로 2 몰당량 이상의 N-요오드숙신이미드를 사용하여 화합물 1로부터 제조한다.
실시예 3
THF중의 화합물 2(33mg, 0.0572mmol)의 용액을 -30℃에서 질소 하에 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(57㎕, 0.114mmol)의 2.0M 용액으로 처리한다. 혼합물을 THF(0.5㎖)중의 토실시아나이드(70mg, 0.367mmol)의 용액을 가하기 전에 -30℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 0℃에서 퀸칭시킨다. EtOAc로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 폼으로서 화합물 3(9.5mg, 35%)을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 4
THF중의 화합물 2(32mg, 0.055mmol)의 용액을 -100℃에서 질소 하에 n-BuLi(44㎕, 1.5M, 0.067mmol)으로 처리한다. 혼합물을 DMF(50㎕)을 가하기 전에 -100℃에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(1㎖)을 가하기 전에 -100℃에서 15분, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반한다. EtOAc로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 화합물 4(3.0mg, 11%)를 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 5
THF(25㎖)중의 화합물 2(2.5g, 4.33mmol)의 용액을 -40℃에서 아르곤 하에 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(2.6㎖, 2M, 5.2mmol)로 처리한다. 혼합물을 -40℃에서 40분 동안 교반한 다음, 1분 이상 SO2로 버블링시킨다. 혼합물을 무수 THF로부터 진공 하에 2회 농축시키기 전에 -40℃에서 15분 및 실온에서 1시간 동안 교반하여 고체 마그네슘 염 5를 수득한다.
실시예 6
마그네슘 염 5(1.00g, 1.62mmol)을 무수 DMF(5㎖)중에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 MeI(0.5㎖, 8mmol)로 처리한다. 이어서, 40 내지 50℃에서 1시간 동안 가열하여 반응을 종료시킨다. 반응 혼합물을 몰로 희석하여 반응을 중지시킨다. EtOAc로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(3.66g, 66%)을 수득한다. 융점 92 내지 93℃. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 7
본 실시예에서는 라세미체 요오디드 2b를 출발 물질로서 사용한다. 화합물 2b는 라세미체 1을 사용하여 화합물 2와 동일한 방법에 의해 제조한다.
-20℃에서 냉각시킨 THF(0.2㎖)중의 무수 LiCl(10.0mg, 0.236mmol) 및 CuCN(10.5mg, 0.117mmol)의 용액에 CH3MgBr(THF중의 1.4M, 0.21㎖, 0.294mmol)을 N2하에 가한다. 용액을 -20℃에서 15분 동안 교반한다. THF(0.5㎖)중의 화합물 2b(34mg, 0.059mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 0℃에서 퀀칭시키기 전에 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(prep-TLC)를 통해 정제하여, 화합물 7 2mg을 수득한다(수율: 6%). 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 8
본 실시예에서는 라세미체 디요오디드 2c를 출발 물질로서 사용한다. 화합물 2c는 라세미체 1을 사용하여, 화합물 2a와 동일한 방법으로 제조한다.
THF(10㎖)중의 화합물 2c(766mg, 1.09mmol)의 용액에 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(에테르 중의 2.0M, 1.36㎖, 2.72mmol)를 -30℃에서 질소 하에 가한다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액을 가하기 전에 -30℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 요오디드 8을 수득한다.생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 9(9. BIRT0938XX)
THF(1㎖)중의 요오디드 8(113mg, 0.196mmol)의 용액에 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(에테르 중의 2.0M, 0.293㎖, 0.586mmol)를 -40℃에서 질소 하에 가한다. 용액을 메틸 클로로포르메이트(0.1㎖, 1.47mmol)를 가하기 전에 -35℃에서 90분 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 가하기 전에 -35℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 9(16mg)를 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 10(10. BIRT0937XX)
THF(0.8㎖)중의 요오디드 8(32mg, 0.055mmol)의 용액을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(에테르 중의 2.0M, 83㎕, 0.166mmol)로 -30℃에서 질소 하에 처리한다. 혼합물을 THF(0.2㎖)중의 토실시아나이드(53mg, 0.28mmol) 용액을 첨가하기 전에 -30℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 -30℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl로 퀀칭시킨다. EtOAc로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 폼으로서 화합물 10(10mg)을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 11
THF(1㎖)중의 요오디드 8(88mg, 0.152mmol)의 용액을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(에테르 중의 2.0M, 230㎕, 0.46mmol)로 -30℃에서 질소 하에 처리한다. 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드(60㎕, 0.775mmol)를 첨가하기 전에 -30℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3용액으로 0℃에서 퀀칭시킨다. EtOAc로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11(18mg, 35%)을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 12
톨루엔 2㎖중의 화합물 6(0.1g, 0.19mmol)의 용액을 5-트리메틸스타닐피리미딘(0.07g, 0.28mmol) 및 Pd(PPh3)4(22mg, 0.02mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 환류가열시킨다. 냉각시키면서, 용매를 회전 증발기에 의해 제거하고, 잔사를 예비 TLC로 정제한다. 화합물 12 50.4mg을 생성한다. 융점 139 내지 141℃. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 13
톨루엔 2㎖중의 화합물 6(90mg, 0.17mmol), EtOH 1㎖ 및 2M NaHCO30.8㎖의 용액을 피리딘-3-보론산(37mg, 0.22mmol) 및 Pd(PPh3)4(20mg, 0.02mmol)로 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 냉각시키면서, 회전 증발기에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 화합물 13 50.4mg을 생성한다. 융점 80 내지 82℃. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 14
THF 2.5㎖중의 화합물 2(100mg, 0.17mmol)의 용액을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(0.14㎖, 에테르 중의 2M, 0.28mmol)로 -40℃에서 아르곤 하에 처리한다. 혼합물을 -40℃에서 40분 동안 교반한 다음, SO2로 1시간 동안 버블링시킨다. 혼합물을 무수 THF로부터 진공 하에 2회 농축시키기 전에 -40℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 마지막으로 45℃에서 교반하여, 고체 마그네슘 염을 수득한다. 마그네슘 염을 트리에틸아민(0.035㎖, 0.36mmol) 및 N-클로로숙신이미드(71mg, 0.53mmol)의 혼합물로 처리한다. 15분 후, 과량의 피페라진(119mg, 1.38mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 퀀칭시키고, EtOAc로 추출한다. 농축시키면서, 조생성물을 예비 TCL로 정제하여, 오일로서 화합물 14(26mg)를 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 15
1N NaOH 2.00㎖를 THF 8.5㎖중의 화합물 XIV(1.91mmol) 0.85g 및 디에틸 설페이트(0.35g, 2.30mmol) 0.30㎖의 용액에 빙욕에서 교반하면서 가한다. 냉각한지 10분 후, 반응물을 실온으로 승온시키고, 3.5시간 동안 교반한다. 액상 염화암모늄을 가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 오일(0.98g)을 수득한다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 화합물 XVII 0.77g(85%)을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
4 x 10-4M EDTA 2.5㎖중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(1.13mmol) 0.60g 용액을 아세톤 7.5㎖ 및 H2O 2.5㎖중의 화합물 XVII(1.61mmol) 0.76g 및 NaHCO3(8.05mmol) 0.68g의 교반된 현탁액에 가한다. 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 Na2SO3및 간수로 세척한다. 합한 액상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 투명한 오일로서 화합물 XVIII 0.82g을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
당해 오일에 포름산 하이드라지드(8.05mmol) 0.48g 및 무수 DMSO 3.8㎖를 가하고, 반응물을 아르곤 하에 10시간 동안 60℃에서 가열한다. 무을 가하여 수득한 백색 침전물을 EtOAc로 추출하고, H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체 생성물 0.72g을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체로서 화합물 XIX(41%) 0.31g을 수득한다.
톨루엔 3㎖중에 화합물 XIX(0.319mmol) 0.15g, p-톨루엔설폰산 15mg 및 4Å 분자 체 0.30g을 5.5 시간 동안 환류시킨다. 반응물을 실리카 겔 컬럼에 직접 적용시키고, 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황색 발포 수지로서 화합물 15(82%) 0.12g을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 16
DMF(1㎖)중의 화합물 XVIII(실시예 15)(130mg, 0.266mmol)의 용액을 NaN3(140mg, 2.15mmol)로 실온에서 20시간 동안 처리한다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 XX(80mg, 64%)를 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
DMF(0.5㎖) 중의 화합물 XX(28mg, 0.060mmol)의 용액에 HOBT(16mg, 0.118mmol) 및 EDC(23mg, 0.120mmol)를 가한다. 혼합물을 디이소프로필에틸아민(31ℓ, 0.18mmol)을 가하기 전에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 16(15mg, 56%)을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 17
1.5㎖중의 화합물 6(0.709mmol) 375mg 및 구리(I) 시아나이드(0.779mmol) 70mg의 혼합물을 무수 DMF중에 교반하고, 아르곤 하에 160℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각 후, 물 및 EtOAc를 가하고, 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하여, 녹색 고체 90mg을 수득한다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 수지 335mg을 수득한다. 고체를 EtOAc 2㎖중에 현탁시키고, SOCl2·H2O 16ℓ와 밤새 교반하고, EtOAc를 가하고, 반응물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 합한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 진공하에 60℃에서 건조시킨 후에 백색 수지로서 화합물 17(69%) 234mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 18
무수 DMF 8㎖중의 화합물 1(5.54mmol) 2.50g 및 구리(I) 시아나이드(7.20mmol) 650mg의 혼합물을 교반하고, 아르곤 하에 160℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 물중에 따르고, EtOAc를 가하고, 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하여, 회색 고체 1.82g을 수득한다. 여과물을 분리하고, 유기상을 H2O로 세척하고, 감압하에 농축시켜, 오일 1.35g을 수득한다. 회색 고체(1.4g)를 EtOAc 15㎖중의 SOCl20.27㎖중에 0.5시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, H2O 및 EtOAc를 가하고, 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척한다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 합하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 미반응된 화합물 1(36%) 890mg, 화합물 XXI(46%) 960mg 및 혼합된 분획 310을 수득한다.
N-요오도숙신이미드(580mg, 0.256mmol)를 메틸렌 10㎖중의 화합물 XXI(2.44mmol) 960mg 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.244mmol) 61mg의 용액에 0℃에서 가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 Na2S2O3로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 혼합된 분획 310mg을 상기 기술한 바와 유사하게 처리한다. 분리 후, 2개의 잔사를 합하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 수지로서 화합물 XXII(64%) 1.08g을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
Et2O중의 2M 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(1.24㎖, 2.48mmol)의 용액을 무수 Et2O 20㎖중의 화합물 XXII(2.06mmol) 1.08g의 용액에 -50℃에서 가하여, 백색현탁액을 수득한다. 반응물을 15분 동안 -50℃에서 교반한 다음, 2분 동안 SO2로 버블링시킨다. 반응 혼합물을 추가로 상기 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 고체를 Et2O로 세척하고, 진공 하에 실온에서 0.5시간 동안 건조시켜, 베이지색 고체로서 화합물 18 1.44g을 수득한다.
실시예 19
무수 THF(10㎖)중의 N-클로로숙신이미드(1.33mmol) 177mg의 교반된 용액에 화합물 18(0.709mmol) 500mg을 가하여 수득한 황색 용액을 10분 동안 교반한다. 피페라진(760mg, 8.86mmol)을 가하여 수득한 흐린 현탁액을 0.5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 여과물을 물 및 2N NaOH로 연속적으로 세척하고 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19(58%) 225mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 20 내지 22
실시예 20
무수 THF(4㎖)중의 N-클로로숙신이미드(0.532mmol) 71mg의 교반된 용액에 화합물 18(0.283) 200mg을 가하여 수득한 황색 용액을 10분 동안 교반한다. 메틸 이소니페코테이트(479㎖, 3.54mmol)를 가하여 수득한 베이지색 현탁액을 0.5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 여과불을 물 및 2N NaOH로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 당해 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 화합물 20(51%) 87mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 21
아세트산 중에 30% HBr중의 화합물 20 70mg의 교반된 용액을 50℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 반응물을 여과하고, 고체를 H2O로 세척한다. 고체를 알콜중에 용해시키고, 물로 침전시키고, 여과한 다음, 진공하에 50℃에서 건조시켜, 베이지색 분말 43mg을 수득한다. 액상 여과물을 EtOAc로 추출하여, 또다른 17mg을 수득하여, 화합물 21(88%) 총 60mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 22
CH2Cl21㎖중의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)(0.069mmol) 13mg 및 화합물 21(0.058mmol) 34mg의 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 암모니아 기체를 1분 동안 버블링시키고, 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 7.5시간 동안 교반한다. 반응물에 추가로 EDC 13mg을 가한 다음, NH3로 포화시키고, 봉인하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 무수 건조시키고, 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 수지로서 화합물 22(38%) 13mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 23
무수 THF 2㎖중의 N-클로로숙신이미드(0.201mmol) 27mg 및 화합물 18(0.107mmol, 대략 80% 순도) 76mg의 교반된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한다. N-아세틸피페라진(86mg, 0.67mmol)을 가하고, 생성된 백색 현탁액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 여과하고, 여과물을 2N HCl, 2N HaOH 및 H2O로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 화합물 23(53%) 33.5mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 24
본 실시예는 실시예 18의 중간체 XXI의 대안적인 합성을 기술한다.
THF중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.0151mol) 15.1㎖의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중의 화합물 XXIII(0.0126mol) 5.00g에 -10℃에서 가하고, 오렌지색 용액을 0.5시간 동안 교반한다. THF 15㎖중의 브로모-5-톨루오니트릴(0.151mol) 2.96g의 혼합물을 적가하고, 생성된 현탁액을 -10 내지 0℃ 사이에서 5시간 동안 교반한다. 수성 염화암모늄을 가하고, 수성층을 에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음, CH2Cl2-펫 에테르로부터 재결정화시켜, 백색 고체(78%) 5.04g을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
H2O중의 화합물 XXIV(9.67mmol) 5.00g 및 40% 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(14.6mmol) 5.78㎖ 및 1,4-디옥산 25㎖중의 10N 수산화나트륨 1.95㎖의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 6N HCl(96.7mmol) 16.3㎖을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 포화 수성 Na2CO3및 수성층의 용액을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 화합물 XXV(82%) 2.78g을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
티오포스겐(0.723㎖, 9.48mmol)을 CH2Cl228㎖중의 화합물 XXV(7.90mmol) 2.75g의 용액중에 0℃에서 가하고, 오렌지색 용액을 수득한다. 트리에틸아민(4.40㎖, 31.6mmol)을 가하고, 어두운 용액을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반한다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, EtOAc로 2회 재추출한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 회수된 불순물 XXV 1.35g 및 불순물 XXVI 1.08g을 수득한다. 회수된 XXV를 상기와 유사한 반응 조건에 적용시키고, 분리한 후, 정제하여 추가로 불순물 XXVI 0.28g을 수득한다. 2개의 샘플을 합하고, 섬광 크로마토그래피로 재정제하여, 순수한 화합물 XXVI 0.92g을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
트리페닐포스핀(1.18g, 4.51mmol)을 크실렌 10㎖중의 화합물 XXVII(4.51mmol) 580mg의 용액에 부분적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 크실렌 2㎖중의 화합물 XXVI(2.25mmol) 880mg 용액을 가하고, 반응물을 3일 동안 환류가열한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 불순물 XXVI 420mg 및 불순물 XXVIII 290mg을 수득하고, 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염시킨다. 화합물 XXVIII의 샘플을 1,2-디클로로에탄 4㎖중의 트리플루오로아세트산(6.3mmol) 0.49㎖로 아로곤으로 정화시킨 압력 튜브 내에서 처리하고, 110℃에서 밤새 가열한다. 이어서, 반응물을 포화 수성 Na2CO3로 처리하고, 에테르로 추출한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 불순물 XXVI 420mg을 상기 기술된 바와 유사한 조건 하에 처리한다. 분리 후, 양쪽 잔사를 합하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 화합물 XXI(13%) 120mg을 수득한다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광기로 특징화시킨다.
실시예 25
THF(50㎖)중의 마그네슘 염 5(2.61g, 4.22mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(0.79g, 5.94mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 간수중에 따르고, EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 폼으로서 화합물 25(76%) 1.77g을 수득하고,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 26
THF(18㎖)중의 N-클로로숙신이미드(155mg, 1.2mmol)의 교반된 용액에 화합물 5(600mg, 0.97mmol)를 실온에서 가한다. 생성된 황색 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피페라지논(214mg, 2.1mmol)을 일부 가한 다음, DMSO를 몇 방울 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 폼으로서 화합물 26(40%) 240mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 27
THF(12㎖)중의 화합물 5(308mg, 0.50mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(77.6mg, 0.58mmol)를 -20℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 0℃까지 승온시킨 다음, -30℃까지 냉각시킨다. L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(50mg, 0.81mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(0.12㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리한 다음, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 폼으로서 화합물 27(65%) 127mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 28
THF(10㎖)중의 N-클로로숙신이미드(325mg, 2.4mmol)의 교반된 용액에 화합물 5(1.0g, 1.6mmol)를 부분적으로 실온에서 가한다. 생성된 황색 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 4-아세틸피페라진(830mg, 6.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 간수로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 1M HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 간수로 연속적으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 화합물 28(63%) 650mg(융점 153 내지 155℃)을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다. 대안적으로, 화합물 28은 화합물 14(실시예 14)를 사용하는 방법에 의해 제조할 수 있다: THF(20㎖)중의 화합물 14(200mg, 0.33mmo)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.23㎖, 3.3mmol) 및 트리에틸아민(0.23㎖, 1.65mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 승온시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨중에 따르고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 고체로서 화합물 28(90%) 193mg을 수득하면, 앞선 방법으로 제조된 표제 화합물과 동일한 스펙트럼 특성을 나타낸다.
실시예 29
디클로로메탄(10㎖)중의 화합물 25(900mg, 1.6mmol)의 용액에 디클로로메탄중의 1-Boc-피페라진(670mg, 3.6mmol) 용액을 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.1M HCl, 물 및 간수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 폼으로서 화합물 29(82%) 931mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 30
본 실시예 는 화합물 14(실시예 14)의 대안적인 합성을 기술한다.
디클로로메탄(30㎖)중의 화합물 29(3.43g, 4.9mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖, 65mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온시킨 다음, 1M NaOH중에 따르고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마트그래피로 정제하여, 폼으로서 화합물 14(75%) 2.20g을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 31
디클로로메탄(1.5㎖)중의 화합물 14(154mg, 0.26mmol)의 교반된 용액에 메틸 이소시아네이트(0.024㎖, 0.39mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 메틸 이소시아네이트의 추가량(0.024㎖, 0.39mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매를 제거하여, 화합물 31을 분량적으로 수득하고,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 32
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 3-하이드록시피콜린산(138mg, 0.99mmol)의 교반된 용액에 PS-CDI 수지(1.86g, 1.65mmol)를 가한다. 1시간 후, 화합물 14(200mg, 0.33mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 수지를 여과한 다음, 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 유기층을 물중에 따른다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 폼으로서 화합물 32(37%) 89mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 33
N,N-디메틸포름아미드(8㎖)중의 모폴리노아세트산(35mg, 0.24mmol)의 교반된 용액에 PS-CDI 수지(425mg, 0.48mmol)를 가한다. 1시간 후, 화합물 14(50mg, 0.08mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 수지를 여과한 다음, 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 유기층을 물중에 따른다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 폼으로서 화합물 33(98%) 59mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 34
톨루엔(2㎖) 및 EtOH(1㎖)의 혼합물 중의 화합물 28(29mg, 0.045mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산(0.026㎖, THF/H2O중의 50% wt/wt, 0.09mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.8mg, 0.0022mmol)의 용액에 물(0.5㎖)중의 K2CO3(25mg, 0.18mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류가열시킨 다음, 톨루엔으로 희석시키고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 폼으로서 화합물 34(60%) 18.3mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 35
톨루엔(10㎖)중의 화합물 28(300mg, 0.47mmol) 및 5-(트리메틸스타닐)피리미딘(180mg, 0.74mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(120mg, 0.11mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류가열한다. 탈색된 목탄을 혼합물에 가하고, 교반한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 폼으로서 화합물 35(26%) 78mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 36
톨루엔(3㎖), 에탄올(1.5㎖) 및 2M 수성 탄산나트륨(1.25㎖)의 혼합물 중의 화합물 31(168mg, 0.26mmol) 및 피리딘-3-보론산 프로판디올 에스테르(59mg, 0.36mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(59mg, 0.05mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여 고체로서 화합물 36(32%) 90mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 37
톨루엔(4.4㎖), 에탄올(2.2㎖) 및 2M 수성 탄산나트륨(0.55㎖)의 혼합물 중의 화합물 6(195mg, 0.37mmol) 및 3-티오펜보론산(94mg, 0.74mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(43mg, 0.037mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류가열시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 물 및 간수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여, 폼으로서 화합물 37(63%) 123mg을 수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
실시예 38
톨루엔(7㎖), 에탄올(3.5㎖) 및 2M 탄산나트륨(1.7㎖)의 혼합물 중의 화합물 29(860mg, 1.23mmol) 및 피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르(506mg, 2.46mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(142mg, 0.12mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 간수로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 폼으로서 Boc-보호된 화합물 38(92%) 790mg을 수득한다. 디클로로메탄(15㎖)중의 Boc-보호된 화합물 38(704mg, 1.0mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(3㎖)을 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1M 수산화나트륨중에 따르고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 폼으로서 화합물 38(64%) 447mg을수득하여,1H NMR 및 MS로 특징화시킨다.
하기 추가의 본 발명의 화합물은 상기 기술된 바와 유사한 방법으로 제조된다. 하기의 각각의 화합물은 NMR 및 MS에 의해 특징화된다.
생물학적 특징의 기술
화학식 I의 각각의 화합물의 생물학적 특성은 하기 기술된 실험적 프로토콜의 방법에 의해 조사되었다.
ICAM-1에 대한 LFA-1 결합 억제 측정 검정
검정의 목적:
본 검정은 시험 화합물에 의한, 류코인테그린 CD18/CD11a(LFA-1)를 사용한 CAM, ICAM-1의 상호작용의 직접적인 길항작용을 연구하기 위해 고안된다.
검정 프로토콜의 기술:
LFA-1은 사람 JY 또는 SKW3 세포의 20g 펠럿으로부터 TS2/4 항체를 사용하여 면역정제하며, 문헌[참조: Dustin, M.J.; et al., J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660]에 기술된 프로토콜을 사용한다. LFA-1을 TS2/4 LFA-1 mAb 세파로즈 상에서 면역친화성 크로마토그래피에 의해 SKW3 용해질로부터 정제하고, 2mM MgCl2및 1% 옥틸글루코사이드의 존재하에 pH 11.5에서 용출시킨다. TS2/4 컬럼으로부터의 분획의 수집 및 중화 후, 샘플을 침지시키고, 단백질 G 아가로즈를 사용하여 예비제거시킨다.
ICAM-1의 가용형을 문헌[참조: Marlin, S.; et al. Nature, 1990, 344, 70-72 및 Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192]에 기술된 방법에 따라 구성하고, 발현시키고, 정제하고 특징화시킨다. 요약하면, 외부도메인과 트랜스막 도메인의 도메인 5 사이의 추정 경계에 위치한 이소류신 454를 표준 올리고뉴클레오타이드-지시된 돌연변이를 사용하여 중지 코돈으로 변화시킨다. 이러한 구성은 ICAM-1에 결합된 막의 첫번째 453 아미노산이 일치하는 분자를 수득한다. 발현 벡터는 햄스터 디하이드로폴레이트 리덕타제 유전자, 네오마이신-내성 마커 및 상기 기술된 sICAM-1의 암호화 영역을 사용하여, 프로모터, 스플리싱 시그날 및 SV40 초기 영역의 형질감염된 폴리아데닐화 시그날을 따라 작제된다. 재조합 플라스미드는 표준 인산칼슘 방법을 사용하여 CHO DUX 세포로 형질감염된다. 세포들은 선택적 배지(G418)로 통과하며, sICAM-1을 분비하는 콜로니는 메토트렉세이트를 사용하여 증폭된다. sICAM-1은 이온 교환 및 크기 배제 크로마토그래피를 포함하는 통상적인 비-친화성 크로마토그래피 기술을 사용하여 혈청-유리 배지로부터 정제된다.
ICAM-1에 결합된 LFA-1은 우선 칼슘 및 마그네슘을 갖는 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수중에 40㎍/㎖에서 sICAM-1을 배양하고, 추가로 실온에서 96-웰 플레이트 중에 2mM MgCl2및 PMSF(희석 완충액) 0.1mM중에 배양시킨다. 이어서, 플레이트를 희석 완충제중의 2%(w/v) 소 혈청 알부민을 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 차단시킨다. 차단 용액을 웰로부터 제거하고, 시험 화합물을 희석시킨 다음, 약 25ng의 면역친화성 정제된 LFA-1을 첨가한다. LFA-1을 시험 화합물 및 ICAM-1의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 웰을 희석 완충액으로 3회 세척한다. 결합된 LFA-1을 희석 완충액 및 1% BSA의 1:100 희석액중에 CD18 세포질 테일에 상응하는 펩타이드에 대한 폴리클로날 항체를 첨가하여 검출하고, 37℃에서 45분 동안 배양한다. 웰을 희석 완충액으로 3회 세척하고, 결합된 폴리클로날 항체를 토끼 면역글로불린에 대하여 검출된 염소 면역글로불린에 접합된 서양 고추냉이 퍼옥시다제의 1:4000 희석액을 첨가하여 검출한다. 당해 시약을 37℃에서 20분 동안 배양하고, 웰을 상기한 바와 같이 세척하고, 서양 고추냉이 퍼옥시다제의 기질을 각각의 웰에 첨가하여 sICAM-1에 결합하는 LFA-1의 양에 대한 정량 비색 시그널 비를 발현시킨다. 가용성 ICAM-1(60㎍/㎖)이 LFA-1/ICAM-1 상호작용의 억제에 대한 양성 대조군으로서 사용된다. 결합 검정에 대한 LFA-1의 첨가의 결핍은 모든 샘플의 배경 대조군으로서 사용된다. 투여-반응 곡선은 모든 시험 화합물에 대해 수득된다.
상기 실시예에서 제조된 모든 화합물을 당해 검정으로 시험하며, 각각 Kd<10μM으로 밝혀졌다.
치료적 용도의 기술
본 발명에 의해 수득되는 신규한 소분자는 사람 림프구의 ICAM-1/LFA-1 의존성 상동 응집 및 ICAM-1에 부착되는 사람 림프구를 억제한다. 이들 화합물은 예를 들면, CAMs 및 류코인테그린과 연관된 세포내 리간드/수용체 결합 반응의 경쟁적 억제와 같은 면역 세포 활성/증식의 조절에 치료학적 유용성을 갖는다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 포유동물의 비특이적 면역계의 반응으로부터 유래된 증상(예: 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 폐혈증에 의한 2차 다중 기관 손상 증후군, 외상에 의한 2차 다중 기관 손상 증후군, 심폐 바이패스, 심근 경색 또는 혈전 용해제의 사용으로 인한 조직 재관류 손상, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증성 성분을 갖는 피부병, 뇌졸증, 열손상, 혈액투석, 백혈구성분 채집술, 궤양성 대장염, 괴사성 장결장염 및 과립세포 수혈관련 증후군) 및 포유동물의 특이적 면역계의 반응으로부터 유래된 증상(예: 건선, 기관/조직 이식 거부, 레이나우드(Raynaud) 증후군을 포함흔 이식 대 숙주 반응, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 포도막염, 크론(Crohn) 증후군 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장질환 및 전신성 홍반성 낭창)포함하는 특정 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 천식의 치료 및 암 치료에서 사이토카인 요법의 독성을 최소화시키기 위한 부가물로서 사용될 수도 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 현재 스테로이드 요법을 통해 치료가능한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 양의 투여를 통해 상기 기술된 증상의 치료 또는 예방하기 위한 방법의 제공이다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에 따라, 화학식 I의 신규한 화합물은 예방적 또는 치료적 목적을 위하여 단독으로 또는 기타 면역억제제 또는 소염제와 함께 투여될 수 있다. 예방적으로 제공되는 경우, 면역억제 화합물(들)은 모든 염증 반응 또는 징후에 앞서 제공된다(예를 들면, 기관 또는 조직 이식의 전에, 이식 시점에 또는 약간 후이지만, 모든 조직 거부에 앞서지는 않는다). 화학식 I의 화합물의 예방적 투여는 모든 후속적인 염증 반응(예: 이식된 기관 또는 조직의 거부 등)을 방지 또는 감소시킨다. 화학식 I의 화합물의 치료적 투여는 모든 실질적인 염증(예를 들면, 기관 또는 조직 이식 거부)을 감소시킨다. 따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 염증의 개시 전(예상되는 염증을 억제하기 위하여) 또는 염증의 개시 후에 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 신규한 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 적합한 경구 투여량은 1일당 약 0.1mg 내지 10mg의 범위이다. 비경구 투여에서, 적합한 투여 단위는 0.1 내지 250mg의 상기 화합물을 함유할 수 있는 반면, 적합한 투여 단위는 0.01 내지 1%의 활성 성분을 함유하는 제형이 바람직하다. 그러나, 환자로부터 환자로의 투여량은 다양하며, 모든 특정 환자에 대한 투여량은 투여 크기 및 환자의증상 뿐만 아니라 약제에 대한 환자의 반응에 대한 적합한 투여량을 결정하는 기준을 사용하는 임상의의 판단에 의존하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물이 경구 경로에 의해 투여되는 경우, 이들은 약제로서, 이들과 약제학적으로 적합한 담체 물질을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 담체 물질은 경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 검, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜, 광유 젤리 등이다.
약제학적 제제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있으며, 최종적인 투여형은 고체 투여형(예: 정제, 당의정, 캡슐 등), 액체 투여형(예: 용제, 현탁제, 에멀전 등)을 수 있다. 약제학적 제제는 멸균과 같은 통상적인 약제학적 조작에 적용시킬 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 방부제, 안정화제, 에멀젼화제, 방향-개선제, 습윤제, 완충제, 다양한 삼투압에 대한 염 등과 같은 통상적인 보조제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 활석, 실리카, 이염기성 인산칼슘 및 고분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하는 고체 담체 물질이 사용될 수 있다.
비경구 사용을 위하여, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 오일 또는 액체 혼합물중의 액상 또는 비액상 용액, 현탁액 또는 에멀전으로 투여될 수 있으며, 제균제, 산화방지제, 방부제, 혈액과 등장액을 이루는 완충제 또는 기타 용제, 농조화제, 현탁제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 형태의 첨가제는 예를 들면, 접도 조절을 위한 타르타레이트, 시트레이트및 아세테이트 완충제, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 착화물 형성제(예: EDTA), 산화방지제(예: 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트 및 아스코르브산), 고분자량 중합체(예: 액상 폴리에틸렌 글리콜) 및 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체를 포함한다. 또한, 벤조산, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 기타 4급 암모늄 화합물과 같은 방부제가 필요한 경우 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강 적용을 위한 용액으로서 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물에 추가로 액상 베히클 중의 적합한 완충액, 강장 조절제, 미생물 방부제, 산화방지제 및 점도-증가제를 함유할 수 있다. 점도를 증가시키기 위해 사용되는 제제의 예는 폴리비닐 알콜, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이다. 첨가되는 미생물 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로-부탄올 또는 페닐에틸 알콜을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 국소적으로 또는 좌제로 투여될 수도 있다.
제형
화학식 I의 화합물은 치료학적 투여를 위하여 다수의 방법으로 제형화시킬 수 있다. 하기에 몇몇 예시적인 제형이 기술된다.
실시예 A
캡슐 또는 정제
| 실시예 A-1 | 실시예 A-2 | ||
| 성분 | 양 | 성분 | 양 |
| 화학식 I의 화합물 | 250mg | 화학식 I의 화합물 | 50mg |
| 전분 | 160mg | 인산이칼슘 | 160mg |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 90mg | 미세결정성 셀룰로즈 | 90mg |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 10mg | 스테아르산 | 5mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2mg | 나트륨 전분 글리콜레이트 | 10mg |
| 훈증된 클로이드성 실리카 | 1mg | 훈증된 콜로이드성 실리카 | 1mg |
화학식 i의 화합물을 윤활제의 제외하에 상기 정의된 바와 같은 미리 혼합된 부형제 물질과의 산제 혼합물로 혼합한다. 이어서, 윤활제를 혼합시키고, 생성된 혼합물을 정제로 압착시키거나, 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
실시예 B
비경구 용제
| 성분 | 양 |
| 화학식 I의 화합물 | 500mg |
| PEG 400 | 용량의 40% |
| 에틸 알콜 | 용량의 5% |
| 염수 | 용량의 55% |
부형제 물질을 혼합한 다음, 화학식 I의 화합물 중 하나를 용해에 필요한 용량으로 첨가한다. 용액이 투명해질 때까지 계속적으로 혼합한다. 이어서, 용액을 적합한 바이알 또는 앰플로 여과하고, 가압멸균기로 멸균시킨다.
실시예 C
현탁제
| 성분 | 양 |
| 화학식 I의 화합물 | 100mg |
| 시트르산 | 1.92g |
| 벤즈알코늄 클로라이드 | 0.025중량% |
| EDTA | 0.1중량% |
| 폴리비닐알콜 | 10중량% |
| 물 | 100㎖내의 충분한 양 |
부형제 물질을 물과 혼합한 다음, 화학식 I의 화합물중 하나를 가하고, 현탁제가 균질해질 때까지 계속적으로 혼합한다. 이어서, 현탁제를 적합한 바이알 또는 앰플중으로 옮긴다.
실시예 D
국소 제형
| 성분 | 양 |
| 화학식 I의 화합물 | 5중량% |
| Tefose 63 | 13중량% |
| Labrafil M 1944 CS | 3중량% |
| 파라민유 | 8중량% |
| 메틸파라벤(MP) | 0.15중량% |
| 프로필파라벤(PP) | 0.05중량% |
| 탈이온수 | 100 내의 충분한 양 |
Tefose 63, Labrafil M 1944 CS, 파라핀유 및 물을 혼합하고, 모든 성분이 용융될 때까지 75℃에서 가열한다. 이어서, 혼합물을 계속적으로 교반하면서 50℃로 냉각시킨다. 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 혼합하면서 가하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 화학식 I의 화합물을 혼합물에 가하고, 충분히 혼합한다.
Claims (21)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I위의 화학식 I에서,A1은 =N- 또는 =C(H)-이며,A2는 =N-, =C(H)- 또는 =C(R')-[여기서, R'는 할로겐, -CN, -O알킬, -CO2알킬 또는 -SO2알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)]이고,D는 =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- 또는 =C(NHR1a)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 독립적으로 치환되지 않거나, (i) 할로겐, (ii) 옥소, (iii) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 독립적으로 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환될 수 있다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (j)-CN, (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (l) 할로겐, (m) 화학식 -NHCONH알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수가 1 내지 3이다), 또는 (n) 화학식 -NHCOO알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수가 1 내지 3이다)으로 치환된다), (iv) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다)의 그룹, (v) -CN, (vi) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (vii) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH-, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2-, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (viii) 화학식 -SR22의 그룹(여기서, R22는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이며, 상기 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (ix) 화학식 -NR23R24의 그룹{여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c)화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다}, (x) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다), (xi) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 옥소로 일치환 또는 다치환된다) 및 (xii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 치환된다]인 -R100,(B) 탄소수 3 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 카복실산 그룹,(C) 탄소수 2 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 포스폰산 그룹,(D) 탄소수 2 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 설폰산 그룹,(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4,5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(G) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다)의 그룹, (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (x) -CN 또는 (xi)화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 독립적으로 치환된다],(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 페닐, 또는 R100(여기서, R100은 위에서 정의한 바와 같다)이다],(I) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7개의 환 원자로 이루어진 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 N, O, C 및 S로부터 선택된 8 내지 11개의 원자로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101[여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다], (iii) -CONR105R106[여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-,S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다], (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다], (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실[여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다], (vii) -SO2R108[여기서, R108은 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다), 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다], (viii) -COR109[여기서, R109는 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다], (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환될 수 있다},(J) 할로겐 원자 및(K) -CN으로 이루어진 부류로부터 선택되며, R1a는 R100이다}이고,X는 산소 또는 황원자이며,R3은 (A) 수소원자 또는(B) 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬[여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, (i) 화학식 -OR48의 그룹(여기서, R48은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다) 또는 (ii) 화학식 -NR49R50의 그룹(여기서, R49및 R50은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 탄소수 1 내지 2의 아실이다)으로 치환된다]이고,R4는 화학식 -(CR51R52)x(CR53R54)yR55{여기서, x는 0 또는 1이며,y는 0 또는 1이고,R51, R52및 R53은 각각 독립적으로 (A) 수소원자, (B) 화학식 -OR56의 그룹(여기서, R56은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실이다), 또는 (C) 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이며,R54는 (A) 화학식 R57의 그룹(여기서, R57은 R1과 동일한 부류로부터 독립적으로 선택된다) 또는 (B) 화학식 -OR58의 그룹(여기서, R58은 R1과 동일한 부류로부터 독립적으로 선택된다)이고,R55는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (A) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) 화학식 -COOR60의 그룹(여기서, R60은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬), (iii) 화학식 -NR61R62의 그룹(여기서, R61및 R62는 각각독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R61및 R62는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (iv) 화학식 -CONR63R64의 그룹(여기서, R63및 R64는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R63및 R64는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (v) 화학식 -OR65의 그룹(여기서, R65는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vi) 화학식 -SR66의 그룹(여기서, R66은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vii) -CN, (viii) 니트로 또는 (ix) 할로겐로 독립적으로 치환된다)인 R59 ,(B) 치환되지 않거나, 불소원자로 일치환 또는 다치환되고, 추가로 치환되지 않거나 R59로 일치환된 메틸,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다),(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(E) 화학식 -NR68R69의 그룹(여기서, R68및 R69는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R68및 R69는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R68및 R69중의 하나는 추가로 그룹 R59일 수 있다),(F) 화학식 -CONR70R71의 그룹(여기서, R70및 R71은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R70및 R71은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R70및 R71중의 하나는 추가로 그룹 R59일 수 있다),(G) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 또는 R59이다),(H) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59이다),(I) 화학식 -SR74의 그룹(여기서, R74는 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59이다),(J) -CN,(K) 니트로 또는(L) 할로겐으로 독립적으로 치환된다]이다}이며,R5는 Cl 또는 트리플루오로메틸이고,Z는 =N- 또는 =C(R6)-(여기서, R6는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다)이며,R7은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, -CN, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고, Z가 =N- 또는 =C(H)-인 경우, R7은 염소, 트리플루오로메틸, -CN 또는 니트로이다.
- 제1항에 있어서, A1이 =N- 또는 =C(H)-이며,A2가 =N-, =C(H)- 또는 =C(R')-[여기서, R'는 할로겐, -CN, -O알킬, -CO2알킬 또는 -SO2알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)]이고,D가 =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- 또는 =C(NHR1a)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 할로겐, (ii) 옥소, (iii) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈리니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, -SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (j) -CN, (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 추가로 형성한다), (l) 할로겐, (m) 화학식 -NHCONH알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)의 그룹 또는 (n) 화학식 -NHCOO알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)의 그룹으로 독립적으로 치환된다}, (iv) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (v) -CN, (vi) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (vii) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (viii) 화학식 -SR22의 그룹(여기서, R22는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (ix) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이며, 알킬 또는 아실 그룹의하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (x) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다), (xi) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7개의 환 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 옥소로 일치환 또는 다치환된다) 및 (xii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환된다]인 -R100a,(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(G) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴,옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 독립적으로 치환된다],(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 페닐, 또는 R100a(여기서, R100a는 위에서 정의한 바와 같다)이다],(I) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, N, O, C 및 S로부터 선택된 3 내지 7개의 환 원자로 이루어진 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 N, O, C 및 S로부터 선택된 8 내지 11개의 원자로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -S-, S(O)-, -SO2-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서,R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)으로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],(J) 할로겐 원자 및(K) -CN으로 이루어진 부류로부터 선택되며, R1a는 R100a이다}이며,X는 산소 또는 황원자이고,R3은 (A) 수소원자 또는(B) 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬[여기서, 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, (i) 화학식 R48의 그룹(여기서, R48은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다) 또는 (ii) 화학식 -NR49R50의 그룹(여기서, R49및 R50은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 탄소수 1 내지 2의 아실이다)이다]이며,R4는 화학식 -CH2R55의 그룹{여기서, R55는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (A) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸리, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) 화학식 -COOR60의 그룹(여기서, R60은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -NR61R62의 그룹(여기서, R61및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R61및 R62는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (iv) 화학식 -CONR63R64의 그룹(여기서, R63및 R64는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R63및 R64는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (v) 화학식 -OR65의 그룹(여기서, R65는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vi) 화학식 -SR66의 그룹(여기서, R66은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다), (vii) -CN, (viii) 니트로 또는 (ix) 할로겐으로 치환된다)인 R59a,(B) 치환되지 않거나, 불소원자로 일치환 또는 다치환되며, 치환되지 않거나, R59a로 추가로 일치환된 메틸,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다),(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(E) 화학식 -NR68R69의 그룹(여기서, R68및 R69는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R68및 R69는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R68및 R69중의 하나는 추가로 R59a일 수 있다),(F) 화학식 -CONR70R71의 그룹(여기서, R70및 R71은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R70및 R71은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R70및 R71중의 하나는 추가로 R59a일 수 있다),(G) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 또는 R59a이다),(H) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59a이다),(I) 화학식 -SR74의 그룹(여기서, R74는 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59a이다),(J) -CN,(K) 니트로 또는(L) 할로겐으로 독립적으로 치환된다]이다}이고,R5는 Cl 또는 트리플루오로메틸이며,Z는 =N- 또는 =C(R6)-(여기서, R6은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다)이고,R7은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, -CN, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, Z가 =N- 또는 =C(H)-인 경우, R7은 염소, 트리플루오로메틸, -CN 또는 니트로인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, A1이 =N- 또는 =C(H)-이며,A2가 =N- 또는 =C(H)-이고,D가 =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 페닐{여기서, 페닐 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, 여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 포화 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실이다), (j) -CN 또는 (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다), (l) 화학식 -NHCONH알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다) 또는 (m) 화학식 -NHCOO알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)의 그룹으로 치환된다}, (iii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iv) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (v) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH-, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (vi) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (vii) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다) 또는 (viii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 독립적으로 치환된다]인 -R100b,(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의알킬이고, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(G) 페닐[여기서, 페닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)으로 치환된다],(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 페닐, 또는 R100b(여기서,R100b는 상기 정의한 바와 같다)이다],(I) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101{여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다}, (iii) -CONR105R106의 그룹(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다)이다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2,(d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로아릴, 및 (l) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108{여기서, R108은 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다}, (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로티오페닐 및 설폴라닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R112는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라니닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],(J) 할로겐 원자 및(K) -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이며,X는 산소원자이고,R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,R4는 화학식 -CH2R55{여기서, R55는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59b,(B) 치환되지 않거나, 불소원자로 삼치환되거나, 치환되지 않거나, R59b로 일치환된 메틸,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환된다),(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(E) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 또는 R59b이다),(F) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 플루오로알킬 또는 아실 그룹 또는 R59b이다),(G) -CN,(H) 니트로 또는(I) 할로겐으로 독립적으로 치환된다]이다}의 그룹이고,R5는 Cl이며,Z는 =C(H)-이고,R7은 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, A1이 =N-이며,A2가 =C(H)-이고,D가 =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 페닐(여기서, 페닐 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) 화학식 -COOR8의 그룹(여기서, R8은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (f) 화학식 -NR9R10의 그룹(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R9및 R10은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (g) 화학식 -CONR11R12의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (h) 화학식 -OR13의 그룹(여기서, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (i) 화학식 -SR14의 그룹(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (j) -CN, (k) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R15, R16및 R17중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다), (l) 화학식 -NHCONH알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다) 또는 (m) 화학식 -NHCOO알킬의 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 3이다)으로 치환된다), (iii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iv) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (v) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (vi) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (vii) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다) 또는 (viii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 독립적으로 치환된다]인 -R100c,(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)의 구아니디노 그룹,(G) 페닐[여기서, 페닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) 화학식 -COOR36의 그룹(여기서, R36은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다), (vi) 화학식 -NR37R38의 그룹(여기서, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 아실이거나, R37및 R38은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (vii) 화학식 -CONR39R40의 그룹(여기서, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R39및 R40은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (viii) 화학식 -OR41의 그룹(여기서, R41은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실 그룹이다), (ix) 화학식 -SR42의 그룹(여기서, R42는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 아실그룹이다), (x) -CN 또는 (xi) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, R43, R44및 R45는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R43, R44및 R45중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)의 아미디노 그룹으로 독립적으로 치환된다],(H) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환되는 페닐, 또는 R100c(여기서, R100c는 위에서 정의한 바와 같다)],(I) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NHe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서,아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자, 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i)-CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자,탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)으로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐,탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],(J) 할로겐 원자 및(K) -CN으로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,X는 산소원자이고,R3는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,R4는 화학식 -CH2R55의 그룹{여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 수소원자 중의 하나는 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다],(B) 메틸,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다),(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(E) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(F) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다),(G) -CN,(H) 니트로 또는(I) 할로겐으로 치환되는 페닐이다}이고,R5는 Cl이며,Z는 =C(H)-이고,R7은 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, A1이 =N-이며,A2가 =C(H)-이고,D가 =C(H)-, =C(SO2R1)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, 여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2- NHMe및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (v) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다), (vi) 화학식의 4급 그룹(여기서, R26, R27및 R28은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Q-는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다)의 4급 그룹 또는 (vii) 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 독립적으로 치환된다]인 -R100d,(B) 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 카복실산 그룹,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포스폰산 그룹,(D) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 설폰산 그룹,(E) 화학식의 아미디노 그룹(여기서, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R29, R30및 R31중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(F) 화학식의 구아니디노 그룹(여기서, 여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R32, R33, R34및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R32, R33, R34및 R35중의 2개는 이들 사이의 질소원자(들)와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다),(G) 화학식 -NR46R47의 그룹(여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환되는 페닐, 또는 R100d(여기서, R100d는 위에서 정의한 바와 같다)이다),(H) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 벤조일, (d) 벤질 또는 (e) 페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나, -OR112(여기서, R112는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐,피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클, (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다), (ix) -CHO, (x) 할로겐 원자 및 (xi) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다],(I) 할로겐 원자로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,X는 산소원자이고,R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,R4는 화학식 -CH2R55의 그룹[여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, (i) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환 또는 다치환된다), (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59d,(B) 메틸,(C) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 옥소로 일치환된다),(D) 화학식 -COOR67의 그룹(여기서, R67은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(E) 화학식 -COR72의 그룹(여기서, R72는 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다),(F) 화학식 -OR73의 그룹(여기서, R73은 수소원자, 알킬 또는 탄소수 1 내지 7의 플루오로알킬 또는 아실 그룹이다),(G) -CN,(H) 니트로 또는(I) 할로겐으로 치환된 페닐이다]이고,R5는 Cl이며,Z는 =C(H)-이고,R7은 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, A1이 =N-이며,A2가 =C(H)-이고,D가 =C(SO2R1)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이며, 알킬 또는 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다) 또는 (v) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 아실 그룹은 치환되지 않거나, -OH, -O알킬(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), -NH2, -NHMe 및 -NMe2로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 치환된다), (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다)으로 독립적으로 치환된다]인 -R100e,(B) 화학식 -NR46R47의 그룹[여기서, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소원자, 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환되는 페닐, 또는 R100e(여기서, R100e는 위에서 정의된 바와 같다)],(C) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 모든 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은각각 독립적으로 (a) 수소원자 또는 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 알키닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹중의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나 이상의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐,피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된다)이다) 및 (ix) -CHO로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 다치환된다]로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,X는 산소원자이고,R3는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,R4는 화학식 -CH2R55의 그룹[여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 수소원자 중의 하나는 치환되지 않거나, (i) 메틸, (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59e,(B) 메틸,(C) -CN,(D) 니트로 또는(E) 할로겐으로 치환되는 페닐이다]이고,R5는 Cl이며,Z는 =C(H)-이고,R7은 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, A1이 =N-이며,A2가 =C(H)-이고,D가 =C(SO2R1)- 또는 =C(C(O)R1)-{여기서, R1은 (A) 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬[여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) 화학식 -COOR18의 그룹(여기서, R18은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), (iii) 화학식 -CONR19R20의 그룹(여기서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R19및 R20은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다), (iv) 화학식 -OR21의 그룹(여기서, R21은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 그룹이다) 또는 (v) 화학식 -NR23R24의 그룹(여기서, R23및 R24는 각각 독립적으로 (a) 수소원자 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아실 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, (c) 화학식 -(CH2)mCOOH의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), (d) 화학식 -(CH2)nCOOR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 또는 (e) 화학식 -(CH2)nCONHR25의 그룹(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R25는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)이다)으로 독립적으로 치환된다]인 -R100e,(B) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나의수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다), (d) -CONR102R103(여기서, R102및 R103은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알킬이거나, R102및 R103은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다) 또는 (e) -COOR104(여기서, R104는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자 또는 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, -OH, -OR123(여기서, R123은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 일치환되거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다)이다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 1 또는 2개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 부류로부터 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR117(여기서, R117은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR119(여기서, R119는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 페닐(여기서, 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR120(여기서, R120은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)으로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다), (b) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 하나의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR122(여기서, R122는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다)이다) 및 (ix) -CHO로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된다]로 이루어진 부류로부터 선택된다)이며,X는 산소원자이고,R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,R4는 화학식 -CH2R55의 그룹[여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 푸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, (i) 메틸, (ii) -CN, (iii) 니트로 또는 (iv) 할로겐으로 치환된다)인 R59e,(B) 메틸,(C) -CN,(D) 니트로 또는(E) 할로겐으로 치환되는 페닐이다]이고,R5는 Cl이며,Z는 =C(H)-이고,R7은 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, A1이 =N-이며,A2가 =C(H)-이고,D가 =C(SO2R1)-{여기서, R1은 (A) 메틸 및(B) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴린으로 이루어진 부류로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, (i) 옥소, (ii) -OR101(여기서, R101은 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 7의 알킬(여기서, 알킬 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR110(여기서, R110은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다) 또는 (c) 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 하나의 수소원자는 치환되지 않거나, -OH, -OR111(여기서, R111는 탄소수 2 내지 6의 알킬 잔기이다), -NH2, -NHMe 또는 -NMe2로 치환된다)이다), (iii) -CONR105R106(여기서, R105및 R106은 각각 독립적으로 (a) 수소원자 또는 (b) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나, -OH, -OR123(여기서, R123는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 일치환되거나, R105및 R106은 이들 사이의 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 포화 탄화수소 브릿지를 구성하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 탄화수소 브릿지의 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NMe-로 치환된다)이다), (iv) -COOR107(여기서, R107은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다), (v) 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬(여기서, 알킬 그룹의 1 또는 2개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) 옥소, (b) -OH, (c) -OR113(여기서, R113은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H 및 (i) -CO2R114(여기서, R114는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다)로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 치환된다), (vi) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아실(여기서, 아실 그룹의 1 또는 2개의 수소원자는 치환되지 않거나, (a) -OH, (b) -OR115(여기서, R115는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) 옥소, (h) -CO2R116(여기서, R116은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다), (i) -CN, (j) 할로겐 원자, (k) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클 및 (l) 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로이루어진 부류로부터 선택된 잔기로 치환된다), (vii) -SO2R108(여기서, R108은 (a) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -OR118(여기서, R118은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 부류로부터 선택된 하나의 잔기로 치환된다)이다), (viii) -COR109(여기서, R109는 (a) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 부류로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 하나의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -OR121(여기서, R121은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환된다)이다) 및 (ix) -CHO로 이루어진 부류로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된다]로 이루어진 부류로부터 선택된다}이며,X는 산소원자이고,R3은 메틸이며,R4는 화학식 -CH2R55의 그룹(여기서, R55는 치환되지 않거나, 4위치가 (A) 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 부류로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴인 R59e,(B) -CN,(C) 니트로 또는(D) 할로겐으로 치환된다)이고,R5는 Cl이며,Z는 =C(H)-이고,R7은 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II로 나타낸 완전한 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물.화학식 II
- 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 치료량 또는 예방량을 염증성 질환 또는 면역 세포-매개 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는, 염증성 질환 또는 면역 세포-매개 질환의 치료 또는 예방 방법.
- 제11항에 있어서, 질환 또는 증상이 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 폐혈증에 의한 2차 다중 기관 손상 증후군, 외상에 의한 2차 다중 기관 손상 증후군, 심폐 바이패스, 심근 경색 또는 혈전 용해제의 사용으로 인한 조직 재관류 손상, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증성 성분을 갖는 피부병, 뇌졸증, 열손상, 혈액투석, 백혈구성분 채집술, 궤양성 대장염, 괴사성 장결장염 및 과립세포 수혈 관련 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, 질환 또는 증상이 건선, 기관/조직 이식 거부, 레이나우드(Raynaud) 증후군을 포함하는 이식 대 숙주 반응 및 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 포도막염, 크론(Crohn) 증후군 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환 및 전신성 홍반성 낭창으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, 질환 또는 증상이 천식인 방법.
- 제11항에 있어서, 증상이 사이토카인 요법과 연관된 독성인 방법.
- 제11항에 있어서, 질환 또는 증상이 건선인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식{여기서, R1은 (A) 수소, (B) 할로겐 원자 및 (C) SO2 -M+[여기서, M+는 (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+또는 (iv) MgX+(여기서, X는 할로겐이다)이다]로 이루어진 부류로부터 선택되고, R2는 (A) 할로겐 원자, (B) (i) 페닐, (ii) 피리딜 및 (iii) 피리미딜로부터 선택된 아릴 및 (C) CN으로 이루어진 부류로부터 선택된다}의 화합물.
- 제18항에 있어서, 화학식의 화합물.
- 제18항에 있어서, 화학식의 화합물.
- 제18항에 있어서, 화학식의 화합물.
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| CA2583828A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Decode Genetics, Inc. | Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
| US7186727B2 (en) | 2004-12-14 | 2007-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof |
| JP2008526966A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ワイス | β−セクレターゼの阻害のためのアミノ−イミダゾロン |
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| WO2006107941A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| BRPI0610354A2 (pt) * | 2005-05-19 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim Internac | derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| AU2006259572A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| EP1896448A1 (en) * | 2005-06-30 | 2008-03-12 | Wyeth | AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
| TW200730523A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
| PE20070461A1 (es) * | 2005-09-26 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | Compuestos de amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona como inhibidores de b-secretasa |
| CA2634037A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-12 | Wyeth | 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for .beta.-secretase modulation |
| EP1979309A2 (en) * | 2006-01-20 | 2008-10-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein |
| WO2007100536A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
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| NZ585640A (en) * | 2007-11-29 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelhelheim Internat Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3- carboxylic acid amides |
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| MX2011012717A (es) * | 2009-06-02 | 2011-12-14 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazo l-3-carboxilico. |
| JP5384733B2 (ja) | 2009-06-02 | 2014-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体 |
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| DE2100800A1 (de) | 1970-01-12 | 1971-07-15 | Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von cycli sehen Arylimiden |
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| JPS60246374A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-06 | Daicel Chem Ind Ltd | ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法 |
| US5208250A (en) | 1988-05-25 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents |
| US5306822A (en) | 1988-05-25 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone |
| IE940525L (en) | 1988-05-25 | 1989-11-25 | Warner Lambert Co | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| US4977270A (en) | 1988-12-01 | 1990-12-11 | Ici Americas Inc. | Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides |
| US4911748A (en) | 1988-12-22 | 1990-03-27 | Ici Americas Inc. | Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones |
| JPH04273877A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾール誘導体 |
| EP0545478A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| IL130931A0 (en) * | 1997-03-03 | 2001-01-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| PT1007033E (pt) | 1997-08-28 | 2008-07-22 | Novartis Ag | Antagonistas do antigénio-1 da função de linfócitos |
| BR9909418A (pt) | 1998-03-27 | 2001-09-25 | Genentech Inc | Antagonistas para o tratamento de distúrbios mediados por receptor de aderência cd11/cd18 e método para tratar ou melhorar uma resposta ou distúrbio imunológico ou inflamatório em um mamìfero mediada através da famìlia cd11/cd18 em moléculas de aderência celular |
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| ATE396722T1 (de) * | 1999-07-21 | 2008-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| WO2006107941A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
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