TWI261591B - Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

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TWI261591B
TWI261591B TW089114536A TW89114536A TWI261591B TW I261591 B TWI261591 B TW I261591B TW 089114536 A TW089114536 A TW 089114536A TW 89114536 A TW89114536 A TW 89114536A TW I261591 B TWI261591 B TW I261591B
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Terence Alfred Kelly
Jiang-Ping Wu
Rene M Lemieux
Daniel R Goldberg
Jonathan Emilian Emeigh
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Boehringer Ingelheim Pharma
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1261591 A7 五、發明說明（ 發 域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一系列之小分子、其合成法及其用以治療發 炎疾病之用途。 發明背景_ 近十年來之研究有助於了解參與體内細胞-細胞相互反 ^之刀子事件’尤其是涉及免疫系統中細胞移動及活化作 用者。參見例如 Springer，T Nature，199〇, 346, 425 —434。 細胞表面蛋白質及尤其是細胞黏著分子及，，白血球整合素
(Leukointegrin)”（包含 LFA小 mac]及 gpl5095 (於 WHO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 命名分別稱爲 CD18/CD1U, CD18/CDllb 及 CD18/ CD 1 lc))對應地爲醫藥研究及發展之目標，其標的爲調節白 血球外滲至損傷部位及白血球移至不同標的之過程。例如 ’目前相信白血球外滲之前（其爲發炎反應之強制成分）， 發生本質上表現在白血球之整合素活化作用及接著發生整 合素（如LFA-1)與一或數個表現在血管内皮細胞表面及其 他白血球上之不同細胞間黏著分子（ICAMs)(稱爲ICAM· 1 、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4)間之緊密配位基/受體相互 作用。CAMs與白血球整合素之相互作用爲免疫系統正常 功能之重要步驟。免疫過程如抗原提出，τ-細胞調節之細 胞毒素及白血球外滲均需要藉IC AMs與白血球整合素作用 所凋節之細胞黏著。參見Kishimoto，T. K. ; Rothlein ; R. R.
Adv. Pharmacol. 1994，25，117-138 及 Diamond，Μ·; Springer，T. Current Biology, 1994，4，506-532 ο 個體族群已鑑定缺乏白血球整合素之適當表現，該條件 -4 - 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 稱爲’’白血球黏著缺泛".Λ ^ ( Anders⑽，D· C.等人 Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 ^ δ ^ 及 Anderson，D· C. fAj.Infect Dis· 19 =，、152,668·689)。該等個體由於其細胞並無黏著至細胞 基貝（能力因此無法展現正常發炎及，或免疫反應。該等數 據顯示免疫反應在淋巴細胞無法以正常狀簡著時由於缺 (CD18族《功能性黏著分子而緩和。由於缺乏⑶以之 LAD病患無法展現發炎反應，因此相信CD18、CD11/ICAM 相互作用之機制亦可抑制發炎反應。 已也明CAMs與白血球整合素間之相互作用括抗機制可 由導向任一成份之藥劑加以理解。特定而言，藉導向cAMs *白血球整*素例如lfa-i之抗體而阻斷該 寺分子 < 一或兩者可有效抑制發炎反應。藉對cams或白 血球整合素 < 抗體所抑制之發炎及免疫反應體外模型包含 抗原或有絲分裂原-誘發之淋巴細胞增殖作用、淋巴細胞之 兩側同型統集作用、τ_細胞調節之細胞溶解及抗原專一性 诱發耐藥性。體外相關性研究由以導向IC ΑΜ_丨或lf Α_夏 〈抗體之體内研究加以支持。例如，導向LFA_丨之抗體可 避免促甲狀腺移植排斥作用及延長老鼠中心臟異體移植之 存活率（Gorski，A. ; Imlminology T〇day，1994，15, 251_255) 。更明顯地，導向ICAM]之抗體顯示作爲人類疾病如腎 異體移植排斥作用及風濕性關節炎之體内有效消炎劑 (Rothlein, R. R. ； Scharschmidt, L.9 ： Adhesion Molecules; Wegner，C· D.編輯：1994，1-38，Cosimi，C. Β·等人 j Immunol. 199〇，144，4604-4612 及 Kavanaugh，A.等人 -5 本紙張尺度翻+國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） -----------—— — — ——I— ^ ' — — — — — —I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（3 )
Afthdtis RheUm· 1994, 37 992]〇〇4)及導向 lfa i 之抗體 已證明於骨髓移植作用之免疫抑制效果及避免腎異體移植 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 之早期排斥（Fischer，A·，等人 Lancet, 1989, 2，1058-1060 及 Le Mauff，B.，等人 TranSpjantatj〇n，1 991, 52，291-295)。 亦已證明重組可溶態之WAm]可作用爲ICAM-1與 LFA-1相互作用之抑制劑。可溶jcam—i作用爲CD18、 CD1 1/ICAM-1相互作用導向細胞之拮抗劑且顯示免疫反應 之體外模型之抑制活性如自對胰導細胞反應之糖尿病病患 之人類混合之淋巴細胞反應、細胞毒素T細胞反應及τ細 胞增殖作用（Becker，J. C_ 等人 J. Immunol. 1993, 151，7224 及 Roep，Β· 0·等人 Lancet，1994，343，1 590)。 因此，習知技藝已證明可拮抗CAMs對白血球整合素之 結合之大蛋白質分子具有舒緩發炎之治療潛力及免疫學反 應經常伴隨有許多自動免疫或發炎疾病之病理。然而蛋白 質作爲治療劑時具有明顯缺陷，包含無法口服輸送及限制 該等分子於慢性投藥之利用性之潛在免疫反應性。再者， 蛋白％爲主之治療劑一般製造昂貴。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 數種小分子已述於影響CAMs及白血球整合素相互作用 之文獻中。由T r i c h i 1 i a r u b r a根邵單離之天然產物發現在體 外細胞結合分析中具有抑制性（Musza，L. L·等人 Tetrahedron，1994，50，1 1 369- 1 1 378)。一系列之分子 (Boschelli，D· H.等人 J. Med· Chem. 1994，37，717 及 Boschelli，D. Η.等人 J· Med. Chem. 1995，38，4597-4614) 發現在逆向被動Arthus反應中（由嗜中性白血球蓄積作用 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所特徵化之發炎举疏，⑷、 ” &杈1 )具口服活性（Chang γ 〇 ^ , Eur. J· Pharmacol w ng，Y.H.f/ 現在夺〇中、"I 69, 1 55- 164)。另一系列分子亦發 現在老乳中 < 延遲】古 ^ ,.r 土回度敏感性反應中具口服活括 (Sanfihppo，ρ· j 筌乂 τ & /石 Ώ 神古、寺人 J.Med Chem，1995,38, 1〇57_1〇59 也並二11广敏“，專一性活性，無論藉抑制1CAM-】 球：人：、=轉綠或細胞内作用以藉未知機制抑制白血 用。所有分子均未直接拮抗QMS愈白 :二Γ之相互作用。由於缺乏效力、缺乏選擇性及 缺之作用專-性機制，所述之小分子在治療用 能令人滿意。 ^ ^ 具有類似於大蛋白質分子直接及選擇性拮抗c场對白 血球整合素結合之能力之小分子將爲較佳之治療劑。w〇 9839303揭示一類LFA-；!與ICAM]相互作用之小分子抑 制劑。W0 991 1258揭示眞菌代謝mevjn〇iin及衍生物纟士人 至LFA-1並破壞lfa]與icam]之相互作用。^口〇 99498 56揭示一類ICAM結合至LFA-1及Mac-1之擬肽抑 制劑。 發明概述 本發明第一目的包括一種藉投與某種新穎小分子治療或 預防發炎及免疫細胞調節之疾病之方法。該等化合物藉抑 制細胞黏著分子之相互作用而作用，尤其藉拮抗人類細胞 間黏著分子（包含ICAM-l、ICAM-2及ICAM-3)與白血球整 合素（尤其是C D 1 8 / C [) 1 1 a)之結合而作用。本發明第二目的 包括具有上述治療效果之新穎小分子。本發明第三目的包 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂---------AW-. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、 發明說明（5 ) 括製造該等新穎化合物之方法。本發明最後目的包括含有 上述化合物而適合作爲預防或治療發炎及免疫細胞調節之 病況之醫藥組合物。 免明詳細説坚_ 第一及較廣目的中，本發明包括式丨之化合物：
(I)， 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印 其中： A1 爲=N-或=C(H)-; A2 爲=N-、=C(H)-或二C(R’）-，其中 R’爲鹵素、-CN、-〇 燒 基、_C02烷基或-S〇2烷基，其中前述烷基部分含！至3 個碳原子； D 爲=N-、=C(R丨)-、=C(H)_、"^(SC^R1)-、=c(S(0)R丨)-、 = C(C(0)R〗)-、二 C(C(0)H)_、二 C(SRU)-、=c(0Ri”_ 或 = C(NHRla)-， 其中R1係選自下列組群： (A)-R1()()，其爲： 1至6個碳原子之分支或未分支烷基、2至6個碳原 子之烯基或3至6個碳原子之環Έ基或環烯基，其中 烷基、烯基、環烷基或環烯基中之一或多個氫原子視 —--------訂--------- Γ讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 製 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） 1261591 A7 -—^ ---B7___ 五、發明說明（6 ) 情況且獨立經下列取代： (i) 鹵素、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ii) 氧代基、 (iii) 芳基或雜環基，係選自苯基、莕基、吲哚基”塞 刀基吡％基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、哼唑 基、嘧唑基、吡唑基、異呤唑基、咪唑基、異噻 坐基 号一嗤基、三唑基、雀二唾基、塔畊基、 吡畊基、三畊基、吲哚畊基、異啕哚基、苯幷[b] 呋喃基、苯幷[b]嘧吩基、啕唑基、苯幷p塞唑基、 苯幷味唾基、喳啉基、異4啉基、嘌呤基、喳啉 喷基、4琳基、菲畊基、喹嘮啉基、萘啶基、喋 淀基及4唾啉基，其中該芳基或雜環基之一或多 個氫原子視情況及獨立經下列基取代： (a) 1至3個碳原子之烷基、 (b) _COOH、 (c) - S〇2〇H、 (d) -PO(OH)2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e) 式-COOR8之基，其中r8爲1至5個碳原子之 直鏈或分支烷基或3至5個碳原子之環烷基、 ⑴式-NR9R1()之基，其中R9及R1()各獨立爲氫原 子、1至6個碳原子之烷基、3至6個碳原子之 環fe基、或1至7個破原子之醯基，或其中r9 與R1G構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與 其間之氮原子一起形成雜環、 -9 - _ 本紙張尺度i用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " ' 1261591 A7
五、發明說明（7 ) (g) 式-CONRnR12基，其中Ri2獨立爲氯原子 1至6個碳原子之烷基或3至6個碳原子之 襄k基’或其中rii與r12構成3至5個碳原 予之飽和碳氫橋而與其間之氮原子一起形成雜 環’及其中該碳氫環橋之一個碳原子視情況經 、-S-、s(0)-、s〇2-、-NH-或-NMe-取代、 (h) 式- 〇R13基，其中r!3爲氫原子戒1至7個碳原 子之烷基或醯基、 ⑴式- SR14基，其中Ri4爲氫原子戒1至7個碳原 予之烷基或醯基、 ⑴-CN、或 (k)下式之脒基·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N〆 A .R15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R15、R16及R17各獨立爲氫原子或1至3 個碳原子之 '丨完基及其中兩個r 15、R16及R17可 再構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間 之氮原子一起形成雜環、(l) 鹵素、 (m) 式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3個 碳原子、 (η)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3個碳 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 原子 (iv) 式-COOR18基，其中1118爲1至 或分支燒基或3至6個碳原子之環/原子〈直鏈 (v) _CN、 i 土、 (vi) 式-CONRH^o基，其中r19及r2 … 1至6個碳原子之燒基或3至6個心二子臭 ，或其中R'、r2〇構成3至 ' 衣烷基 氫橋而與其間之氮原子一起形成心，〈飽和:炭 碳氫環橋之一個碳原子視情況經^及其中』 、S〇2_、或-NMe-取代、 S(C>) (vii) 式-OR21基，其中R2i爲氫原子、 工、古μ 4 1至7個碳原 子之直鏈或分支烷基或醯基，1 、 ..^ T琢烷基或醯基 之一或夕個氣原子視情況經獨立選自_〇Η、烷 基（其中·淀基部分含！至6個碳原子）、_顺2、·贿^ 及-NMe2基之組群所取代、 «式-SR22基，其中f爲氫原子、或i至7個碳原 子之直鏈或分支烷基或醯基，其中該烷基或醯基 之一或多個氫原子視情況經獨立選自_〇H、_〇燒 基（其中fe基邵分含1至6個碳原子）、_nh2、-NHMe 及-N M e2基之組群所取代、 (ix)式-NR23R24基，其中R23及R24各獨立爲 (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 至7個碳原子之環燒基’其中該燒基或醯基之 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------.—-----1---------^flw. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -〜-^______ 五、發明說明（9 ) 一或多個氫原子視情況經獨立選自-0H、-0烷 基（其中燒基部分含1至6個破原子）、-NH2、 -NHMe及-NMe2基之組群所取代、 (c) 式-(CH2)mC00H 基，其中 m 爲 〇、i 或 2、 (d) 式-(CH2)nCOOR25基，其中11爲〇、1或2及其 中R25爲1至6個破原子之直鏈或分支烷基、 或 (e) 式-(CUDnCONUR25基，其中11爲〇、1或2及其 中R25爲1至6個碳原予之直鏈或分支燒基， ⑻下式之四級基： R26 —n1_r27 q- R28 其中R26、R27及R28各獨立爲1至7個碳原子之分 支或未分支燒基及Q爲醫藥可接受性平衡離子、 (xi)由選自N、0、C及S之3至7個環原子所構成之 飽和或邵分不飽和之雜環基，包含但不限於咪峻 啉基、咪唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、哌啶基 味p井基、嗎p林基、硫嗎琳基、遠峻淀基、p丫庚 因基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、苯幷二氧雜環 己基、四氫嘍吩基及硫烷基，其中該雜環基視情 况經氧代基單-或多-取代、及 張尺度適財國®?i^:_NS)A4規格⑽χ 297公釐) ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | 裝· I 丨—訂—-----—. 1261591 A7
1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（11 ) ⑼芳基或雜環基，係選自苯基4基、♦朵基”塞吩基 ”比咬基，基、吱喃基，基、十坐基、4.坐 基、咪峻基、異遠呼|# 一 |丄基味唑基、異嘍唑基、噚二唑 基、二峻基、P塞二唑基、次p并其 。开基、吡啩基、三畊基、 啕哚口井基、異啕哚基、苯幷 尽幵lb]呋喃基、苯幷[b]嘧吩 基、十圭基、笨幷心坐基、笨并咪吐基、‘林基、显 喳啉基、嗓呤基H井基、哮啉基、菲β井基、峻噚 淋基、茶唉基、嚷淀基及‘坐琳基，其中該芳基或雜 壤基〈-或多個氫原子視情況及獨立經下列基取代： (i) 1至3個碳原子之烷基、 (ii) -COOH、 (iii) _S020H、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR36之基，其中R36 & 丫 馬1至5個碳原子之直 鍵或分支燒基或3至5個碳原子之環燒基、 (VI)式-NR37R38 之基，其中 R37 38 ^ κ各獨立爲氫原子 、1至6個碳原子之烷基、3 $ 山 土 3 土 6個碳原予之環烷 基、或1至7個碳原子之醯基，或其中R37與κ” 構成3 i 5個碳原子之飽和石炭氯橋而與其間之氮 原子一起形成雜環、 ㈣式-CONW基，其巾R\r切獨立爲^子、 !至6個碳原子之烷基或3至6個碳原子之環烷基 ，或其中R-與R4。構成3至5個碳原子之飽和碳 氯橋而與其間之氮原子-起形成雜環，^中該 --------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 14 1261591 五、發明說明（12) 石反氫橋之一個碳原子視情況經—〇-、-S-、s(0)-、 S〇2-、-NH-或-NMe4 代、 (viii)式- OR41基，其中rZ[1爲氫原子或1至7個碳原子 之fe基或_基、 (lx)式-SR42基，其中R42爲氫原子或！至7個碳原子 之烷基或醯基、 ⑻-CN、或 (xi)下式之脒基：
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 3、R44及R45各獨立爲氫原子或丨至3個 碳原子之烷基及其中兩個R43、R44及R45可再構 成3至5個碳原子之飽和碳氬橋而與其間之氮原 子一起形成雜環、 (H)式-NR、”之基，其巾r46及r47各獨立爲氫原子、 視情況經_素單-或多-取代之笨基，或爲r1〇〇,其中 R1GG如前述定義 (I)由選自N、0、c及S之3至7個瑨码工乂 w丄 、 U %原子所構成之飽 和或不飽和雜環基，或由選自N、〇 ^ ^ 0 , ^L及S又8至 η個環原予所構成之雙環雜環基，包含但不限於咪 。坐啉基、咪峻唉基、勢林基、咐咯淀基、哌唉基、 _____ _-15- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ▼裝--------訂 . 1261591 五、 發明說明（13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 哌？ t^林基、硫嗎琳基H定基、4庚因其 四氣峨喃基、四氫吱喃基、笨幷二氧雜環己A基、 嘧吩基及疏坡基， 于乳料己基、四氫 ^ /、中3雜裱基视情況經選自下列夕 取代基早·或多-取代： (i) 氧代基、 (ii) -OR丨〇1 基，其巾 Rl()i 爲： 〇)氫原子、 (b)l至7個碳原子之職，其中祕基之任 原子視情況經-〇H、-〇R110(其中R110爲含i I 6個石灭原子〈燒基部分）、-NH2、-NHMe或，M 取代、 e2 ⑷1 土 7個碳原子之醯基，其中該驢基之任何 原子視情況經-〇H、-〇Rm(其中Rm爲含i 6個奴原子之烷基部分）、_NH2、-NHMe或-NMe 取代、 ⑷j0NRi()2Rl(u，其中dRl03各獨立爲氳 子或1至7個碳原子之烷基，或其中R!〇2及R 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間 氮原子一起形成雜環，及其中該碳氫橋之一 碳原子視情況經-〇-、-S-、S(〇h、s〇2_、-NH 或-NMe-取代、或 (e) -C00Rm4，其中r!〇4爲1至7個碳原子之烷基、 (iii)-CONR 丨 05R 丨06 (a)氫原子、 其中RIG5及R1Q6各獨立爲： -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 氫 至 原 0 3 之個 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 五、發明說明（14 (b)1至7個”子之直鏈或分找基或3至7個 碳原子之環烷基、 (C)苯甲醯基、 (d) 苯甲基、或 (e) 苯基，其中該苯環視情況經_〇Rll2單-或多·取 代，其中R1 12爲1至6個碳原子之烷基、 或其中Rlu〉及Ri%構成3至5個碳原子之飽和碳 氳橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫橋之一個碳原子視情況經-〇-、_S_、S(〇>、 S02-、-NH-或-NMe·取代、 (iv) -C00R1()7，其中爲氫原子或1至7個碳原子 之直鏈或分支燒基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基、2至7個碳原 子之晞基或炔基、或3至7個碳原子之環跪基’ 其中該烷基、晞基、炔基或環烷基之一或多個氫 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代： (a) 氧代基、 (b) -0H、 (c) -OR113，其中R113爲1爹6個碳原子之烷基、 (d) -0C0CH3、 (e) -NH2、 (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 (h) -C02H、及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591
五、發明說明（15 (i) _c〇2rm4，其中 RI14 爲} 5 7 v 3個碳原子之從基 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可㊂ 、』馬直鏈、分支或環狀 ，及其中該醯基之一或多個Λ店 ^似風原子視情況經獨立 選自下列之取代基取代： (a卜0Η、 (b) -OR 丨1 (c) -NH2、(d) -NHMe、 (e) _NMe2、 (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 (h) -C02R116，其中 R116 爲；[ (i) _CN、 (j) 鹵原子、 (k) 由選自N、0、C及S之 ，其中R115爲1至6 個碳原子之烷基 土 3個碳原子之燒基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之飽和或不飽和雜環基，$ 斤構成 悉或由選自N、〇、c 及S之8至1 1個環原子所播 冓成 < 雙環雜環基， 包含但不限於咪唑啉基、咪 卫贫基、p比吹说其 ”比咯m淀基”“基、嗎淋基：硫； 琳基、/塞峻咬基、吖庚因基、 氫吱喃基、苯幷二氧雜環己基 硫烷基，其中該雜環基視情況經選自 代基單-或多-取代： 四氫吡喃基、四 四氫喧吩基及 下列之取 ▼ · ! !丨！訂-丨 ------ -18- 1261591 A7 -------B7__ 九、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)芳基或雜環基，係選自苯基、莕基、⑼哚基、 塞7；基、P比P定基、、密淀基、吱喃基、批洛基、 ”唑基、噻唑基、吡唑基、異噚唑基、咪唑基 、異P塞峻基、吟二唑基、三唑基、噻二唑基、 哈喷基、P比畊基、三畊基、吲哚畊基、異啕哚 基、苯幷[b]呋喃基、苯并[b]嘧吩基、w唑基、 本并P塞吐基、笨并咪σ全基、p奎琳基、異ρ奎琳基 、嘌呤基、喹啉畊基、唓啉基、菲畊基、喳崎 林基 I ρ定基、1棠淀基及Ρ奎峻淋基、 (vii)-S02R108，其中 Rl08係： (a) 芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、啕哚基、 口塞吩基、吨啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、 1:7可唆基、喧峻基、p比吨基、異$。坐基、咪峻基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 兴口塞4基、ρ号二吨基、三σ坐基、α号二峻基、 嗒畊基、吡畊基、三畊基、W哚畊基、異啕哚 基、苯幷[b]呋喃基、笨并[b]4吩基、㈣唑基、 苯并嘧唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基 、嘌呤基、喳啉畊基、唓啉基、菲畊基、喳哼 琳基、萘啶基、喋啶基及喳唑啉基，其中該芳 基或雜環基視情況經選自_原子、1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基及-〇rn7 (其中Rlu爲 氫原子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取 代基取代、 (b) 雖環基’係選自咪唑p林基、咪唑啶基、p比p各4 - 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公f 1 -- 1261591 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17 基、外匕略口定某、W a甘 狀口疋基、哌唯基、嗎啉基、硫 嗎4木基、噻唑啶基、口丫 ^ ^ ^ 1庚因基、四氫叶匕喃基、 四氯咬喃基、笨幷二氧雜環己基、四氫魂吩基 及奴、k基，其中孩雜環基视情況經選自自原子 1 土 6個奴原子之直鏈或分支烷基及-〇Rn8( /、中R爲氫原子或1至6個碳原子之烷基） 之一或多個取代基取代、或 (C) 1至7個碳原子之直鏈或分支燒基，其中該嫁 基部分視情况經選自鹵原子、1至ό個碳原子 之直鏈或分支烷基及-OR119(其中R119爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii)-CORli)9，其中 爲： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、吲哚基、 嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、 号丄基 P塞吐基' P比吐基、異P号峻基、味tr坐基 、共P塞吐基、气二吐基、三嗤基、卩塞二竣基、 嗒畊基、吡畊基、三畊基、吲哚畊基、異吲哚 基、苯幷[b]吱喃基、苯幷噻吩基、吲唑基、 苯幷p塞唑基、苯幷咪唑基、峻p林基、異峻p林基 、口票吟基、峻0林喷基、峰琳基、菲P井基、P奎吟 啉基、萘啶基、喋啶基及P奎唑啉基，其中該芳 基或雜環基視情沉經選自鹵原子、1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基及-OR12G (其中R120爲 -20- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 --------ί—^^裳 ------- 訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1261591 五、發明說明（18 ) 氫原子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取 代基取代、 (b) 雜環基，係選自咪唑啉基、咪唑啶基、毗咯啉 基、吡咯啶基、哌啶基、哌啡基、嗎啉基、硫 嗎啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氫吡喃基、 四氫呋喃基、苯幷二氧雜環己基、四氫噹吩基 及硫烷基，其中該雜環基視情況經選自鹵原子 、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基及_〇rUi( 其中R爲氫原子或1至6個碳原子之烷基） 之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部分視情況經選自鹵原子、丨至6個碳原子 之直鍵或分支燒基及-ORl”（其中Rl22爲氫原 子或1至6個碳原子之燒基）之一或多個取代基 取代、 (ix) -CHO、 (X)鹵原子、及 (xi)芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、吲哚基、口塞 吩基、ρ比淀基、嘴p定基、吱喃基、峨p各基、σ号吐 基、嘧唑基、吡唑基、異吟唑基、咪唑基、異碟 唑基、哼二唑基、三唑基、，塞二唑基、嗒坪基、 Ρ比喷基、二喷基、啕嗓0井基、異吲ρ朵基、苯幷[b] 呋喃基、苯并[b〗嗤吩基、啕唑基、苯幷遠唑基、 苯幷咪唑基、喹啉基、異喳4基、嘌呤基、峻琳 -21 - @張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 —--BL_--- 五、發明說明（19 ) 畊基、唓π林基、菲p井基、喹吟啉基、茶啶基、喋 症基及峻吐p林基、 (J) 鹵原子、及 (K) -CN、及 其中 Rla 爲 R1()(); X爲氧或硫原子； R3爲： (A) 氫原子、或 (B) 1至3個礙原子之分支或未分支燒基或3至5個破原 子之環烷基，其中該烷基或環烷基視情況經下列取代 基取代： (i) 式-OR48之基，其中R48爲氫原子或1至7個碳原子之 烷基或醯基、或 (ii) 式-NR49R5()基，其中r49及r5〇各獨立爲氫原子、；[ 至2個％1原子之fe基或1至2個碳原子之縫基； R4 爲式-(CR51R52)x(CR53；R54)yR55 基，其中 X爲0或1、 y爲0或1、 R51、R52及H53各獨立爲： (A) 氫原子、 (B) 式-OR56基，其中R56爲氫原子、或1至7個碳原子 之烷基或醯基、或 (C) 1至3個碳原子之分支或未分支烷基或3至5個碳原 子之環烷基、 -22- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------^09 1261591 A7 R55爲 五、發明說明（2〇 ) R54爲 (A) 式R)7基，其中r57 -^ R獨立選自R丨之相同基、或 (B) 式-OR’基，其屮4 二 、卜1延自R1之相同基； 芳基或雜環基，係選自苯基、«叫塞吩基 、口比口足基、口密ΪΤ含其 L , 土、失喃基、P比略基、口号咬基、P塞口全 基比全基、兴1唑基、咪唑基、異嘧唑基、哼二唑 基、三吐基”塞二唆基，基”"基、三，基、 ㈤㈣基、異啊基、苯幷峨喃基、苯并肿塞吩 基弓1圭基、笨并喧4基、苯幷味口生基、峻口林基、異 奎林基$'基、4啉畊基、哮啉基、菲P井基、峻唠 t基:奈。疋基“巢P定基及峻唾琳基，其中該芳基或雜 袤土^或夕個氫原子視情況經選自下列基取代： (A)R-)基’其爲芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、 叫卜木基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡 咯基、仿唑基、嘧唑基、吡唑基、異哼唑基、咪 坐基兴P塞唑基、呤二唑基、三唑基、嘧二唑基 合井基、吡畊基、三畊基、，哚畊基、異喇哚 土木幷[b]吱喃基、苯幷[b]P塞吩基、啕峻基、苯 并噻唑基、苯幷咪唑基、喳啉基、異喹啉基、嘌 呤基、4啉畊基、、幸啉基、菲畊基、喹吟啉基: 萘啶基、喋啶基及4唑啉基，其中該芳基或雜環 基足一或多個氫原子視情況經選自下列基取代： ⑴1至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 ------------裝-------丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 1261591 A7 B7 五、發明說明（21
⑼式-COOR 6 0
基，其中R 6 0 至5個碳原子之 直鏈或分支烷基或3至5個碳原子之 邱)式-NR6丨R62 +甘甘丄 ^ ^ =Λ (基，其中R61及R62各獨立爲氫 - 6個呶原予之烷基或氟烷基、3至6 ，碳原子之環⑥基或1至7個碳原子之酿基， t其中e及π構成3至$個碳原子之飽和 咬氧橋其與其間之氮原子—起形成雜環、 ㈣式__3汉“之基，其中r63及r“各獨立爲 氫原子、1至6個碳原子福或氟垸基、3 至6個0子之㈣Μ丨至7個碳原子之嘛 基’或其中R'構成3至5個碳原子： 飽和碳氫橋其與其間之氮原子—起形成雜環、 (V)式-OR (基’其中R65爲氫原子或i至7個碳 原子之基、氟坑基或驢基、 ⑽式-SR66之基，其中^爲氣原子或κ 個碳 ------------裝 --------訂--------- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子之鍵*基、氣基或驢基、 (vii) -CN、 (viii) 硝基、或 (ix) li 素， (B) 甲基，其視情況經氟原子單_或多-取代及額外視情 況經R59取代、 (C) 2至ό個蚊原子之分支或未分支燒基或3至6個石炭 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（22 ) 原子之環烷基，該烷基或環烷基視情況經_素或 氧代基單-或多-取代、 (D) 式-COOR67基，其中R67爲1至5個碳原子之直鏈 或分支烷基或3至5個碳原子之環烷基、 (E) 式-NR68R69之基，其中R68及R69各獨立爲氫原子 、1至6個碳原子之烷基或氟烷基、3至6個碳原 子之環烷基或1至7個碳原子之醯基，或其中R68 及R69構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間 之氮原子一起形成雜環，及其中R68及R69之一可 額外經R59基取代、 (F) 式-CONR7()R71之基，其中R7G及R71各獨立爲氫原子 、1至6個碳原子之烷基或氟烷基、或3至6個碳 原子之環烷基，或其中R7()及R71構成3至5個碳 原子之飽和碳氫橋其與其間之氮原子一起形成雜 環，及其中R7G及R71之一可額外經R59基取代、 (G) 式-COR”之基，其中R72爲氫原子、1至5個碳原 子之直鏈或分支烷基、3至5個碳原子之環烷基或 R59、 (H) 式-OR73之基，其中R73爲氫原子或1至7個碳原 子之烷基、氟烷基或醯基、或R59、 (I) 式-SR74之基，其中R74爲氫原子或1至7個碳原 子之烷基、氟烷基或醯基、或R59、 (J) -CN、 (K) 硝基、或 __-25-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. 1261591 Z 爲—N -或=C(R6)-，Jt 中 & ；，、甲R馬虱、氟、氯 、甲基或三氟甲基；及 R7爲氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基、_cn 甲基，但當Z爲或=C(H卜時，R7爲氯 -C N或硝基； A7 ---------- B7 ___ 五、發明說明（23 ) (L) _ 素： r5爲C1或三氟甲基； 溴或碘原子 硝基或三氟 三氟甲基、 及其醫藥可接受性鹽。 本又所用之，，醫藥可接受性平衡離子，，爲_般有關醫藥顧 域:悉知爲醫藥可接受性之任何平衡離子。就討論何者爲 醫藥可接受性平衡離子而言，可參考stephen M.
Lyle D· Bighley 及 Donald C. Monkhouse，’’醫藥性鹽"，醫 藥科學期刊，66 (1977)，1-19。例舉非限制性實例f氯化物 、溴化物、乙酸鹽及硫酸鹽爲醫藥可接受性平衡離子。 式I較佳化合物爲其中： A1 爲或=C(H)-: A 爲=N_、=C(H)-或=C(R’）-，其中 R’爲鹵素、_CN、-〇 貌 基、-C〇2：fe基或- S〇2燒基，其中前述燒基部分含1至3 個碳原子； D 爲=N-、=(11(111).、二C(H)-、^(^(SC^R1)·、、 二C^COR1)·、二C(C(0)H)-、=C(SRla)-、=C(〇Ria)-或 = C(NHRla)-， 其中R1係選自下列組群： (A) -R100a，其爲： _______-26-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ΦΜ--------β---------MW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 五、發明說明（24 ) 1至6個碳原子之分支或未分支烷基、2至6個碳原 子i缔基或3至6個碳原子之環烷基或環烯基，其中 fe基、晞基、環烷基或環烯基中之一或多個氫原子視 情況且獨立經下列取代： (i)鹵素、 (ϋ)氧代基、 (iii)芳基或雜環基，係選自苯基、-基、啕哚基、違 吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、嘮唑 基、噻唑基、吡唑基、異吟唑基、咪唑基、異嘧 "坐基、呤二唑基、三唑基、噻二唑基、嗒畊基、 外匕喷基、三畊基、叫丨哚畊基、異㈤哚基、苯幷[b] 吱喃基、苯幷[b]嘧吩基、啕唑基、苯并嘧唑基、 冬并咪峻基、峻p林基、異峻0林基、嗓呤基、P奎琳 畊基、唓啉基、菲畊基、4噚啉基、萘啶基、喋 啶基及4峻啉基，其中該芳基或雜環基之一或多 個氫原子視情況及獨立經下列基取代： (a) 1至3個碳原子之烷基、 (b) -COOH、 (c) - S Ο 2 Ο Η ν (d) -ΡΟ(ΟΗ)2、 (e) 式-COOR8之基，其中R8爲ι至5個碳原子之 直鏈或分支烷基或3至5個碳原子之環烷基、 ⑴式-NR9Rln之基，其中R9及Rio各獨立爲氫原 子、1至6個碳原子之烷基、3至6個碳原子之 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------^19· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 基或1至7個碳原子之醯基，或其中R9 與R I 0接 ^ 、彝成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與 間又氮原子一起形成雜環、
(g)式-CONR1 1r 12 A K基，其中R11及R12獨立爲氫原 予1至6個碳原予之烷基或3至ό個碳原子 2環烷基，或其中R11與R12構成3至5個碳 7子之飽和碳氫橋而與其間之氮原子一起形成 雊環，及其中該碳氫橋之一個碳原子視情況經 * 0 • -、_s·、s(0)-、s〇2-、-ΝΗ-或-NMe-取代、 ㈨式基，其中R13爲氫原子或i至7個碳原 子之运基或醯基、 (1)式_SRl4基，其中R14爲氫原子或1至7個碳原 子之烷基或醯基、 ⑴-CKf、或 ⑻下式之脒基：
其中R丨5、Ri6及Rn各獨立爲氫原子或1至3 個碳原子之烷基及其中兩個R15、R16及R17可 再構成3至5個碳原子之飽和破氣橋而與其間 之氮原子一起形成雜環、 __^28-_____ K張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x ?97公爱） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 五、發明說明（26 ) ⑴鹵素、 (m)式-NHCONH烷基，其中烷基却 心I 4分含1至3個 碳原子、 ⑻式-NHCOO燒基，其中燒基部分含1至3個碳 原子、 (iw〇Rm Rl8爲1至7個碳原子之直鏈 或分支烷基或3至6個碳原子之環A、 (v) -CN、 (vi)式-CONR19R2G 基，其中 R19 及 R2〇 獨立爲氯原子 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1至6個碳原子之:i完基或3至6個碳原子之環燒基 ’或其中R1;與R」)構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫環橋之一個碳原子視情況經-〇一 _s_、s_ 、S〇2_、-NH -或- NMe-取代、 (vii) 式-0!^基，其中R”爲氫原子、或i至7個碳原 子之直鍵或分支坡基或酿基’其中該烷基或醯基 ( 或夕個成原子視情泥赵獨立選自_〇H、_〇、j：完 基（其中垸基部分含1至6個碳原子）、-NH2、_NHMe 及-NMe2基之組群所取代、 (viii) 式-SR22基，其中R22爲氫原子、或}至7個碳原 子之直鏈或分支坑基或酼基，其屮該烷基或醯基 之一或多個氫原子視情況經獨立選自_ 〇 Η、_ 〇燒 基（其中fe基部分含1至6個碳原予）、_NH2、-NHMe 及-NMe2基之組群所取代、 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） ---------訂-------- 261591 A7 B7 五、發明說明（27 (m)式MR23R24基，其中R23及r24各獨立爲⑻氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 至7個碳原子之環烷基，其中該烷基或醯基之 〜或多個氫原子視情況經獨立選自-0H、-0悦 基（其中烷基部分含1至6個碳原子）、-NH2、 -NHMe及-NMe2基之組群所取代、 (c) 式-(CH2)mC00H 基，其中 m 爲 〇、1 或 2、 (d) 式-(CH2)nCOOR25基，其中η爲〇、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基、 或 ⑷式-(CH2)nCONHR25基，其中η爲0、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支、丨完基， ⑻下式之四級基：
R 26 -Ν—R27 Q· R· 28 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本買〕 --------1 ^———^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R26、R27及R28各獨立爲1至7個碳原子之分 支或未分支烷基及Q·爲醫藥可接受性平衡離子、 ⑽由選自N、0、C及S之3至7個環原子所構成之 飽和或部分不飽和之雜環基，包含但不限於咪七 啉基、咪唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、哌啶基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 五、 發明說明（28 ) A7 B7 、哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、吖庚 因基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯幷二氧雜環 己基、四氫嘧吩基及硫烷基，其中該雜環基視情 況經氧代基單-或多-取代、及 (xii)3至7個碳原子之環烷基、 (B) 3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基、 (C) 2至6個碳原子之分支或未分支膦酸基、 ①）2至6個碳原子之分支或未分支磺酸基、 (Ε)下式之脒基·· ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 其中I·爲2、3、4、5或6及r29、r30及r31各獨立 爲氫原子或1至3個碳原子之烷基及其中兩個r29、 f及β可再構成3至5個碳原子之飽和碳氯橋而 與其間之氮原子一起形成雜環、 (F)下式之胍基： 33 -(⑶〜八/ R32 R35 訂---------^9. 31 34 1261591
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中3爲2、3、4、5或6及1132、1133、1^34及汉35夂 獨亙爲氫原子或1至3個碳原子之烷基及其中兩 κ R 、R及可再構成3至5個碳原子之飽和 碳氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環、 (G)方基或雜環基，係選自苯基、莕基、吲哚基、噻吩基 、吡哫基、嘧哫基、呋喃基、吡咯基、吟唑基、嘍唑 基、吡唑基、異吟唑基、咪唑基、異嘧唑基、吟二唑 基、三唑基、噻二唑基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、 吲哚畊基、異啕哚基、苯并[b]呋喃基、苯幷[b]i3塞吩 基、吲唑基、苯幷噻唑基、苯幷咪唑基、喳啉基、異 喳啉基、嘌呤基、喳啉畊基、蟑啉基、菲畊基、喹崎 啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中該芳基或雜 環基之一或多個氫原子視情況及獨立經下列基取代： (i) 1至3個碳原子之燒基、 (ii) -COOH、 (iii) -S020H、 (iv) -P0(0H)2、 (v) 式_COOR/6之基，其中r36爲1至5個碳原子之直 鏈或分支烷基或3至5個碳原子之環烷基、 (叫式-NR37R38之基，其中R”及R38各獨立爲氫原子 、1至6個碳原子之烷基、3至6個碳原子之環烷 基、或1至7個碳原子之醯基，或其中R3 7與R3 8 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間之氮 原子一起形成雜環、 ------- -32- _ 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 五、發明說明（30 ) (vii) 式-CONR39R4()基，其中R39及R40獨立爲氫原子、 1至6個碳原子之燒基或3至6個碳原子之環烷基 ，或其中R39與構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫環橋之一個碳原子視情況經-〇-、-^、8(〇)- 、S02-、取代、 (viii) 式-OR41基，其中R4!爲氫原子戒1至7個碳原子 之燒基或S&基、 (ix) 式-SR42基，其中R42爲氫原子或1至7個碳原子 之燒基或醯基、 ⑻-CN、或 (xi)下式之脒基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri、R44及R45各獨立爲氫原子或丨至3個 碳原子之烷基及其中雨個R43、R44及R45可再構 成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間之氮原 子一起形成雜環、 (H)式-NR40R47之基，其中R46及R47各獨立爲氫原子、 視情況經鹵素單-或多-取代之苯基，或爲R RiGGa如前述定義、 1 00a 其中 -33
1,45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I)由選自N、〇、c&s夕3石， 和或不飽和雜環基，或由選原:::成” 上疋基吡咯啉基、吡咯啶基、#、 味呼基、嗎琳基L林基、㈣基、“：=、 基、四氫咬喃基、笨幷二氧雜環己基、二、 ❹基及狀基，其巾該㈣基m 凤 取代基單-或多-取代·· 、目下列〈 (0氧代基、 (ii) -ORm 基，其中 Rioi 爲： (a)氫原子、 (b”至7個碳原子之烷基，其中該烷基之任何畫 原子視情況經-OH、-ORiiQ(其中rh〇爲含i = 6個碳原子之烷基部分）、屮A、-NHMe或^^^ 取代、 2 (c) 1至7個碳原子之醯基，其中該醯基之任何氫 原子視情況經-OH、-OR丨丨丨（其中Riii爲本i至 6個碳原子之烷基部分）、_Nh2、-NHMe或-NMe2 取代、 ⑹-CONR丨()2Ri〇3,其中尺丨《2及Rl〇3各獨立爲氫原 子或1至7個碳原子之、丨完基，或其中R 1 〇 2及R1 0 3 構成3至5個被原子之飽和碳氯橋其與其間之 氮原子一起形成雜環，及其中該碳氫橋之一個 碳原子視情況經-0-、-S-、s(0)-、S02-、 -34-
--- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .i. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 五、發明說明（32 或-NMe -取代、或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e)-C〇〇R刚，其中Rk爲[至7個碳原子之卢 (iii) -CONR105R丨06，其中RW及Rl06各獨立爲广土、 ⑻氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7 碳原子之環烷基、 ^ (c) 苯甲醯基、 (d) 苯甲基、或 ⑻苯基，其中該苯環視情況經_〇Rm單·或多-又 代，其中R1爲1至6個碳原子之烷基、 或其中R1G5及R!G6構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫橋之一個碳原子視情況經s-、、 S〇2-、-NH_或 _NMe-取代、 (iv) -CO〇R1G7，其中r1〇7爲氫原子或i至7個碳原子 之直鏈或分支烷基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基、2至7個碳原 子之烯基或決基、或3至7個碳原子之環烷基， 其中該烷基、烯基、炔基或環烷基之一或多個氫 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代： (勾氧代基、 (b) -OH、 (C) -OR1 13，其中13爲1至6個碳原子之燒基、 (d) -OCOCH，，、 0 4 35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------^9. 1261591 A7 ___B7 五、發明說明（33 ) (e) -NH2、 (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 (h) -C02H、及 (l) -C〇2R ，其中Rl 14爲1至3個碳原子之烷基 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個％i原子之SS基’其可爲直鏈、分支或環狀 ，及其中該醯基之一或多個氫原子視情況經獨立 選自下列之取代基取代： (a) -0H、 (b) -0R115,其中11〗15爲；[至6個碳原子之烷基、 (c) -NH2、 (d) -NHMe、 (e) -NMe2、 (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 (h) -C〇2R116,其中RH6爲i至3個碳原子之烷基、 (i) -CN、 (j) 鹵原子、 (k) 雜環基，係選自咪α坐淋基、咪峻淀基、p比洛琳 基、？比哈症基、喊U定基、旅喷基、嗎琳基、硫 嗎啉基、4唑啶基、吖庚因基、四氫吡喃基、 四氫呋喃基、笨幷二氧雜環己基、四氫嘧吩基 及硫烷基、及 _ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •豐 T----------MW. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 五、發明說明（34 ) ⑴方基或雖環基，係選自苯基、萘基、㈣哚基、 遽％基、咐呢基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、 5唑基、噻唑基、吡唑基、異啰唑基、咪唑基 、兴嘧唑基、吟二唑基、三唑基、噻二唑基、 哈畊基、吡畊基、三畊基、蚓哚畊基、異⑷哚 土 冬幷[b]咬喃基、苯幷[b]口塞吩基、p弓丨σ坐基、 苯并噻唑基、苯幷咪唑基、ρ奎啉基、異喳啉基 、嘌呤基、喳啉畊基、唓啉基、菲畊基、喳哼 琳基、奈啶基、喋啶基及喳唑啉基、 (vii)-S02R1Q8，其中 r 108 係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑷芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、吲哚基、 嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、 哼唑基、嘧唑基、吡唑基、異呤唑基、咪唑基 、異嘧唑基、噚二唑基、三唑基、噻二唑基、 嗒畊基、吡畊基、三畊基、吲哚畊基、異啕哚 基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘧吩基、蚓唑基、 苯幷嘧唑基、苯幷咪唑基、喹啉基、異喳啉基 、嘌呤基、林畊基、唓琳基、菲畊基、峻吟 琳基、秦淀基、碟淀基及P奎嗤啦基，其中該芳 基或雜環基視情況經選自鹵原子、i至6個碳 原子之直鏈或分支烷基及-OR117(其中Rn7爲 氫原子或1至6個碳原子之、j：完基）之一或多個取 代基取代、 (b)雜環基，係選自咪唑淋基、咪唑啶基、批p各琳 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂--------- 1261591 A7 B7 發明說明（35 ::口疋基、哌哫基、哌畊基、嗎啉基、硫 Ί嚯唑嗓基”丫庚因基、四氫吡哺基、 . 冬幵一 A雉裱己基、四氫4吩基 =基其中该雜環基視情況經選自鹵原子 土 6個铁原子之直鏈或分支烷基及_〇rU8(
Jt中 R丨丨8、，>知 ’、 馬氧原子或1至6個碳原子之烷基） 之一或多個取代基取代、或 (c) 1 土 7個奴原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部分視情況經選自南原子、i至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及_0Rn9(其中Rn9爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii) -COR109，其中 r1〇9 爲： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、吲哚基、 口塞吩基、咐啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、 ’唆基、P塞吐基、p比吐基、異4吐基、咪吐基 、異4唑基、呤二唑基、三唑基、噻二唑基、 嗒畊基、吡畊基、三畊基、吲哚畊基、異㈣哚 基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]噻吩基、啕唑基、 冬幷^ σ坐基、苯幷味峡基、P奎琳基、異峻琳基 、口示呤基、Ρ奎淋喷基、痒Ρ林基、菲喷基、V7奎巧· 啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中該芳 基或雜環基視情況經選自齒原子、1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基及-0R12()(其中R12G爲 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -.—丨！_—訂——I— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（36 氫原子或1至6個碳原子之烷基）之_或多個取 代基取代、 (b) 雜環基，係選自咪唑啉基、咪唑啶基、吡略淋 基、吡咯哫基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、硫 嗎啉基、嘧唑啶基、吖庚因基、四氫吡喃基、 四氫呋喃基、笨幷二氧雜環己基、四氫嘧吩基 及硫烷基，其中該雜環基視情況經選自齒原子 、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基及_〇Rm ( 1 2 1 其中R爲氫原子或1至6個碳原子之烷基） 之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部为視h況經選自鹵原子、1至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及-〇R122 (其中Rl22爲氯原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (ix)-CHO、 (X) ii原子、及 (xi)芳基或雜環基’係選自苯基、萘基、巧嗓基、嚷 吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、嘮唑 基、噻吐基、吡唑基、異吟唑基、咪唑基、異嗓 唑基、喝二唑基、三唑基、嘧二唑基、嗒畊基、 外匕畊基、二畊基、吲嗓畊基、異吲嗓基、苯幷[b] 呋喃基、苯幷[b]噻吩基、吲唑基、苯幷邊唑基、 ¥幷咪吐基、喹啉基、異喳啉基、嘌呤基、p奎琳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —丨！ ί—訂----—— 1261591 A7 B7 五、發明說明（37 ) 畊基、唓琳基、菲。井基、ρ奎吟4基、萘啶基、嗓 口定基及峻嗤淋基、 (J) 鹵原子、及 (K) -CN、及 其中 Rla 爲 R1()0a ; X爲氧或硫原子； R3爲： (A) 氫原子、或 (B) 1至3個碳原子之分支或未分支烷基或3至5個碳原 子之環烷基，其中該烷基或環烷基視情況經下列取代 基取代： (i)式-OR48之基，其中r48爲氫原子或i至7個碳原 子之fe基或醞基、或 (11)式-NR49R5()基，其中R49及R50各獨立爲氫原子、 1 土 2個奴原子之燒基或1至2個碳原子之感基； R4爲式-CH2R55，其中 R55 爲： 芳基或雜環基，係選自苯基、莕基、吲哚基、嘧吩基 、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吟唑基、噻唑 基、吡唑基、異吟唑基、咪唑基、異嘧唑基、哼二唑 基、三唑基、嘍二唑基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、 叫丨嗓畊基、異吲哚基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘍吩 基、吲峻基、苯幷嗅嗤基、苯幷咪σ坐基、ρ奎琳基、異 峻琳基、嘌呤基、喳琳畊基、唓4基、菲畊基、峻气 -40 - I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复)' —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂丨------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 五、發明說明（38 啉基'奈呢基、喋啶基及喳唑啉基，其中該芳基或雜 %基sT 一或多個氫原子視情況經選自下列基取代： (A) R基’其爲芳基或雜環基，係選自苯基、莕基、 +呆基、€吩基”比咬基、喃淀基、吱喃基、峨 咯基、呤唑基、噻唑基、吡唑基、異哼唑基、咪 吨基、井σ塞唆基、σ号二哇基、三吐基、P塞二峻基 、嗒2基、吡呼基、三畊基、β哚畊基、異⑼哚 基、笨弁[b]吱喃基、笨并[b]4吩基、射基、苯 幷嗔唆基、苯幷咪啥基”奎琳基、異如林基、嗓 吟基H井基、切基、菲呼基”奎❸林基、 “基，基及心坐淋基，其中該芳基或雜環 基之一或多個氫原子視情況經選自下列基取代： ⑴1至/個碳原子之分支或未分支燒基或3至6 個奴原子〈環烷基，該烷基或環烷 經南原子或氧代基單.或多·取代、 以 (ii)式-COOR60 基，其中 &6〇 λ 爲 至5個碳原子之 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 直鏈或分u基或3至5個碳原子;; ⑽式-NR6'r62之基，其中 衣烷基、 τ κ及R各獨立爲氣 原子、1至6個碳原子之燒基或氟境基、3至^ 環'基或1至7個碳原子之酿基， 或/、中R及R 2構成3至5個碳原予、 碳氫橋其與其間之氮原子一起形成雜严已矛 (iv)式-CQNR63r“之基，其中 r63 及 r64=、 虱原子、1至6個碳原子之燒基或氟垸基、3 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------Mf 1261591 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 至6個碳原子之瑗、卜| 衣^基或1至7個碳原子之醯 基，或其中R63及R64 # ^ K 構成3至5個碳原子之 飽和碳氳橋其與其間之“子—起形成雜環、 (V) 式OR之基’其中R65爲氫原子或i至7個碳 原子之燒基、氟燒基或驢基、 (VI) 式SR (基，其中R66爲氣原子或】至7個碳 原子之烷基、氟烷基或醯基、 (vii) -CN、 (viii) 硝基、或 (ix) _ 素， (B) 甲基，其視情況經氟料單_或多-取代及額外視情 況經R59a取代、 (C) 2至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6個碳 原子之環燒基，賤基或環燒基視情況經商素或 氧代基單-或多-取代、 (D) 式-COOf基’其中）至5個碳原子之直鍵 或刀支丈元基或3 土 5個碳原子t g其 、1至6個碳原子找基或氟院基、3至6個碳原 子之環烷基或1至7個碳原子之醯基，或其中R68 及R69構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間 之氮原子一起形成雜環，及其中R68及R69 額外經R59a基取代 之一可 (F)式-CONR7()R71之基，其中R7〇及各獨立爲氫原子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 42 1261591 A7 _B7_ 五、發明說明（40 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1至6個碳原子之烷基或氟烷基、或3至6個碳 原子之環烷基，或其中R7()及R71構成3至5個碳 原子之飽和碳氫橋其與其間之氮原子一起形成雜 環，及其中R7()及R71之一可額外經R59a基取代、 (G)式-COR72之基，其中R72爲氫原子、1至5個碳原 子之直鏈或分支烷基、3至5個碳原子之環烷基或 R59a、 (Η)式-OR73之基，其中R73爲氫原子或1至7個碳原 子之烷基、氟烷基或醯基、或R59a、 (I) 式-SR74之基，其中R74爲氫原子或1至7個碳原 子之烷基、氟烷基或醯基、或R59a、 (J) -CN、 (K) 硝基、或 (L) 鹵素； R5爲C1或三氟甲基； Z 爲=N-或=C(R6)-，其中R6爲氫、氟、氯、溴或碘原子 、甲基或三氟甲基；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7爲氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基、-CN、硝基或三氟 甲基，但當Z爲二N-或二C(H)-時，R7爲氯、三氟甲基、 -CN或硝基； 及其醫藥可接受性鹽。 更佳式I化合物爲其中： A1 爲=N_ 或=C(H)-; A2 爲=N-、或二C(H)-; _-43~_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 B7 五、 發明說明（41
D 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 爲=N-、=(:(111).、=C(H)-、二C^SChR1)-、二C(C(0)H)-、 或=(2((:(0)111)-，其中Rl係選自下列組群：(A) -R10()b，其爲： 1至6個碳原子之分支或未分支烷基、2至6個碳原 子之晞基或3至6個碳原子之環烷基或環烯基，其中 fe基、晞基、環悦基或環*布基中之一或多個氫原子視 情況且獨立經下列取代： ⑴氧代基、 (ii)苯基，其中該苯基之一個氫原子視情況經下列基 取代： (a) 1至3個碳原子之烷基、 (b) -C00H、 (c) -S020H、 (d) ·Ρ0(0Η)2、 ⑷式-C00R8之基’其中R8爲i至5個碳原子之 直鏈或分支虎基或3至5個碳原子之環f某、 ω式-NRV〇之基，其中RVr10各獨立^原 子、1至6個碳原子之境基、3至6個碳原子之 環校基、或1至7個碳原予之酿基_ r9 與Rig構成3至5個碳原子之飽和碳” 其間之氮原子一起形成雜環、 (g)式_C0NRURi2基’其萄立爲氣原 子、1至6個碳原予之故基或3至6個碳原子 心環烷基，或其中R11與Rl2構成3至5個碳 氫橋而與 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591
A7 五、發明說明（42 ) 原子之飽和碳氫橋而與其間之氮原子_起形成 雜壤，及其中該碳氫橋之一個碳原子視情況經 -Ο- ' -NH-或-NMe-取代、 ⑻式-or13基，其中R>3爲氫原予或！至7個碳原 子之坑基或醯基、 ' ⑴式-SR14基，其中Ru爲氫原子或丨至7個碳原 子之烷基或醯基、 ' G) -CN、或 (k)下式之脒基··
其中R15、R16及R17各獨立爲氫原子或1至3 個碳原子之燒基及其中兩個R15、R16及R17可 再構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間 之氮原子一起形成雜環、 (l) 式-NHCONH烷基，其中烷基部分含}至3個 破原子、 (m) 式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3個碳 原子、 (iii)式-COOR18基，其中R18爲1至7個後原子之直錄 或分支烷基或3至6個碳原子之環烷基、 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43
(iv) 式-CONRi9R2。基 R 1至6個碳原子之燒基C6R獨立爲氯原子、 ，或其中心與心構成3:，原子之環燒基 氫橋而與其間夕~ 固石反原子之飽和碳 护讀環捧、、 I原子一起形成雜環，及其中該 石反風％橋〈一個碳一 ^ ^ -NMe-取代、 、 I’兄經-〇-、-NH-或 (v) 式-0R21基，其中21 馬氲原子、或1至7個卢原 …基或醯基,其她基= 某（豆中7其風原子視情況經獨立選自_0H、-〇烷 土 U凡基邯分含1至6個碳原子）、_NH2、_NHMe 及-NMh基之組群所取代、 (vi) 式-NR23R24基，其中R23及r24各獨立爲 (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 至7個碳原子之環烷基，其中該烷基或醯基之 一或多個氫原子視情況經獨立選自_〇H、-〇烷 基（其中烷基部分含1至6個碳原子）、·νη2、 -NHMe及_NMe2基之組群所取代、 (c) 式-(CH2)mC00H 基，其中 m 爲 0、1 或 2、 (d) 式-（CH2)nCOOR25基，其中η爲0、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支完基、 或 (e) 式-(CH2)nCONHR25基，其中η爲0、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -------------------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（44 (vii)下式之四級基： h- 其中R、R及R28各獨立爲1至7個碳原子之 分支或未分支烷基及Q-爲醫藥可接受性平衡離子 、或 (viii)3至7個碳原子之環烷基、 ⑻3至6個碳原子之分支或^分支羧酸基、 (c)2至6個竣原子之分支或未分支膦酸基、 (D) 2至6個碳原子之分支或未分支績酸基、 (E) 下式之脒基：
--------tl--------- 广請先閱讀背痴厶浲意事項存填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中r爲2、3、4、5或6及R29、R30及R31各獨士 爲氫原子或1至3個碳原子之烷基及其中兩個R29: r30及R’1可再構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而 與其間之氮原子一起形成雜環、 n (F)下式之胍基： ___ -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1261591 A7 五、發明說明（45 ) Ν' R: .R3 、、卜Γ R: 其中 S 爲 2、3、4、5 或 6 及 r32、R 34 獨立爲氫原子或丨至3個碳 、R及尺各 WW4及π可再構成3二基及其中兩個 碳氫橋而與其間之氮原子-起形㈣t碳原子之飽和 ⑼苯基，其中該苯基之-或多個 衣 下列基取代： 卞視f目况及獨互 經
⑴1至3個碳原子之烷基、 (ii) -COOH、 (iii) - S〇2〇H、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR36之基，其中R 36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土 5個碳原子之直 鏈或分支燒基或3至5個碳原子之環境基、 (vi) 式-NR37R38 之基，其中 R” 38 ^ ^ 各獨爲氫原子 、1至6個碳原子之烷基、3至6個碳原子之環烷 基、或1至7個峡原子之聽基，或其中r37與r 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間之氮 原子一起形成雜環、 (vii) 式-CONKER40基，其中R39及r4〇獨立爲氣原子、 1至6個碳原子之fe基或3至6個碳原子之環坑基 38 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（46 ) ’或其中R/9與R構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫橋之一個碳原子視情況經AH-或-NMe-取代、 (viii) S_OR41基，其中R41爲氫原子或1至7個碳原子 之基或酿基、 (ix) 式-SR42基，其中R42爲氫原子或1至7個碳原子 之燒基或酿基、 ⑻-CN、或 (xi)下式之脒基： 43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
NT
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NT .45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R43、R44及R45各獨立爲氫原子或1至3個 碳原子之烷基及其中兩個R43、R44及R45可再構 成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間之氮原 子一起形成雜環、 (H) 式-NRWR”之基，其中R46及R47各獨立爲氫原子、 視情況經鹵素單·或多-取代之苯基，或爲R1GGb，其中 R10Gb如前述定義、 (I) 飽和或不飽和雜環基，係選自咪吐琳基、咪唑啶基、 吡咯啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、硫 -49 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------. 1261591
五、發明說明（47 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 馬林基嘍唑啶基、吖庚因基、四氫吡喃基、四氫呋 喃基、笨弁-备；m 1 # 、、 t —乳雜裱己基、四氫嘧吩基及硫烷基，其 中s沭ί衣基視情況經選自下列之取代基單-或多-取 代： ⑴氧代基、 (ii) -0R1Q1 基，其中 Rl01 爲： ⑻氫原子、 (b) 1至7個碳原子之烷基，其中該烷基之任何氫 原子視情況經-〇1^、-〇11110(其中尺11〇爲含1至 6個％原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe或-NMe2 取代、 一 (c) 1 土 7個蛟原子之醯基，其中該醯基之任何氫 原子視情況經-OH、-OR1丨丨（其中Ri"爲本i至 6個碳原子之烷基部分）、氺⑴、_NHMe或_NMh 取代、 ⑻-CONRn)2R103，其中 R102 及 1〇3 叹κ 各獨亙馬氫原 子或1至7個碳原子之烷基，或其中Rl〇2及Rl〇3 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間之 氮原子一起形成雜環，及其中該碳氫橋之一個 碳原子視情況經-〇-、-NH-或取代、或 ⑹-COOR刚，其中Ri()4爲！至7個碳原予之烷基、 (iii) -CONR丨05R丨06,其中尺丨〇5及以丨⑽各獨立爲：土 (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7個 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------&SWI (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1261591 A7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳原子之環烷基、 (C)苯甲醯基、 (d) 苯甲基、或 (e) 笨基，其中該笨環視伴 衣规^况經_0Rii2單客 代，其中R112爲1 i 6 二 a 1 土 6個碳原子之烷基、 或其中Ru)5及R π)6槿土 1 成3至5個碳原子之飽和 氯橋其與其間之氮原子—起形成雜環，及… 碳氫橋之-個碳原子視情況經_〇_、.或了 取代、 (iv) - COOR107? JL + rj〇7 ^ ^ ^ l 、 /、中R馬風原子或1至7個碳原子 之直鏈或分支燒基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基、2至7個碳原 子之烯基或炔基、或3至7個碳原子之環烷美，' 其中☆亥:fe基、％基、块基或環、j：完基之一或多個二 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代·· (a) 氧代基、 (b) -0H、 (c) -OR113，其中R1。爲！至6個碳原子之燒基、 (d) -OCOCH3、 (e) -NH2、 (f) -NHMe、 (g) _NMe2、 (h) -C02H、及 (i) -C02RM4，其中 R114 爲 至3個碳原子 之烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ---------訂--------- 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7
五、發明說明（49 ) 或3至7個碳原子之環烷基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可爲直鏈、分支或環狀 ，及其中該醯基之一或多個氫原子視情况經獨立 選自下列之取代基取代： ⑻-0H、 (b) -OR115，其中R"5爲j至6個碳原子之烷基、 (c) -NH2、 (d) -NHMe、 (e) - N M e 2、 (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 ⑻_C〇2Rl16，其中R116爲1至3個碳原子之烷基、 (i) -CN、 ①鹵原子、 (k) 雜5衣基’係選自咪唾淋基、咪峡淀基、p比哈淋 基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、硫 嗎啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氫吡喃基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 四氫吱喃基、苯幷二氧雜環己基、四氫嘧吩基 及硫燒基、及 (l) 芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、蜊哚基、 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、 呤唑基、噻唑基、吡唑基、異呤唑基、咪唑基 、異嘧唑基、噚二唑基、三唑基、嘧二唑基、 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21(^297公髮） 1261591 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 4 ρ井基、说p井基、三p井基、㈤噪p井基、異W嗓 基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘧吩基、啕唑基、 苯幷噻唑基、笨幷咪唑基、喹啉基、異喹啉基 、嘌呤基、喳琳畊基、蟑p林基、菲畊基、喳崎 琳基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、 (vii)-S02R1()8，其中 R108 係： (a) 芳基或雜環基，係選自苯基、莕基、巧哚基、 口塞吩基、p比淀基、喃症基、吱喃基、p比咯基、 崎唑基、嘧唑基、吡唑基、異哼唑基、咪唑基 、異嘍唑基、哼二唑基、三唑基、嘍二唑基、 嗒畊基、吡畊基、三畊基、啕哚畊基、異W哚 基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[閃嘧吩基、蜊唑基、 笨幷P塞峻基、苯幷咪峻基、峻P林基、異P奎琳基 、嘌呤基、喳啉畊基、4啉基、菲畊基、喹哼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中該芳 基或雜環基視情況經選自_原子、1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基及-〇R117(其中Rin爲 氫原子或1至6個碳原子之烷基）之—或多個取 代基取代、 (b) 雜環基，係選自咪峻4基、咪吐咬基、p比洛琳 基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎淋基、硫 嗎琳基、喧唑啶基、吖庚因基、四氫吨喃基、 四氫呋喃基、苯幷二氧雜環己基、四氫嗓吩基 及硫烷基，其中該芳基或雜環基視情況經選自 _ - 53- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（51 ) _原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇R (其中R爲氫原子或1至6個破原子之 烷基）之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原予之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部分視情況經選自鹵原子、丨至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及_〇Rii9(其中rmq爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii) -C〇R109，其中 Ri()9 爲： (a) 芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、吲哚基、 口塞吩基、p比症基、喊淀基、吱喃基、p比哈基、 哼唑基、噻唑基、吡唑基、異吟唑基、咪唑基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、異噻唑基、吟二唑基、三唑基、嘧二唑基、 嗒畊基、吡畊基、三畊基、吲哚畊基、異⑼哚 基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘧吩基、啕唑基、 笨并喧峻基、笨幷咪峻基、峻p林基、異p奎琳基 、嘌呤基、峻琳畊基、蟑琳基、菲畊基、P奎吟 4基、萘淀基、嘌症基及P奎咬4基，其中該芳 基或雜環基視情況經選自齒原子、1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基及-0R12()(其中R120爲 氫原子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取 代基取代、 (b) 雜環基，係選自咪唑啉基、咪唑啶基、吡咯啉 基、吡咯啶基、喊啶基、喊畊基、嗎琳基、硫 ________ -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1261591 A7 五、發明說明（52 ) ⑭基，因基、四氫峨喃基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 喃基、笨幷二氧雜環己基、四編基 及石充力元基，JL中今·；^ |、 -中棒衣基視情况經選自卣原子 二土 )個碳原子之直鏈或分支境基及-OR⑴（ 其中^爲氫原子或1至6個硬原子找基） 《一或多個取代基取代、或 (C”至7個碳原子之直鏈或分支境基，其中該燒 基部分視情況經選自齒原子、丨至6個碳原子 《直鏈或分支燒基及视122 (其中r|22爲氯原 子或1至6個❹子之㈣）之—或多個取代基 取代、 (ix)-CHO、 (X)鹵原子、及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (xi)芳基或雜環基，係選自苯基、萘基、吲哚基、噻 吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、呤唑 基、噻唑基、吡唑基、異呤唑基、咪唑基、異嘧 唑基、呤二唑基、三唑基、噻二唑基、嗒畊基、 吡畊基、三畊基、吲哚畊基、異吲哚基、苯幷[b] p夫喃基、苯幷[b ]魂吩基、啕吐基、苯幷嗓唆基、 苯幷咪唑基、喹琳基、異喳p林基、嘌呤基、喹琳 畊基、唓啉基、菲畊基、4呤啉基、萘啶基、喋 淀基及峻峻琳基、 (J) 鹵原子、及 (K) -CN、 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1261591 A7 五、發明說明（53 ) X爲氧或硫原子； R3爲1至3個碳原予之八 R4爲式-CHA55基，其中或未分支烷基； R55 爲： 芳基或雜環基，係選自笨基、、 該芳基或雜環基之一， 疋基及嘧呢基，其中 列基取代： ^夕個氣原予視情況經選自下 «4,其爲芳基或㈣ 、 基、吡啶基、嘧啶A、：土 ’係選自苯基、嘧吩 及嘧唑基，其中今：：喃基、吡咯基、噚唑基 子視情況經選自；：其土或雜環基之-或多個氫原 • 、目下列基取代： (i) 1至6個碳房早 個碳原子之環 U或未分支燒基或3至6 經i原子式：’土 ’该烷基或環烷基係視情況 ’、或氧代基單-或多-取代、 ⑼-CN、 (iii) 硝基、或 (iv) 卣素， (B) 甲基’其視情況經氟原子單-或多-取代及額 況經反州取代、 r (C) 2至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6個碳 原子之環烷基，該烷基或環烷基視情況經_素或 氧代基單-或多-取代、 (D) 式-COOR67基，其中R67爲i至5個碳原子之直鏈 或分支fe基或3至5個碳原子之環烷基、 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂--------- if. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7
五、發明說明（54 ) (E) 式-COR72之基，其中R72爲氫原子、1至5個碳原 子之直鏈或分支烷基、3奚5個碳原子之環烷基或 R59b、 (F) 式-OR73之基，其中R73爲氫原子或1至7個碳原 子之烷基、氟烷基或醯基、或R59b、 (G) -CN、 (Η)硝基、或 ⑴鹵素； R5 爲 C1 ; ζ 爲=C(H)-;及 R7 爲 ci ; 及其醫藥可接受性鹽。 甚至更佳之式I化合物爲其中： A1 爲，-; A2 爲=c(H)-; D 爲=(:(111).、=C(H)-、二C(S〇2r1)-、=c(c(〇)H)-、或 ^((^(COR1)-，其中R1係選自下列組群： (A) -R1()()e，其爲： 1至6個碳原子之分支或未分支燒基、2至6個碳原 子之晞基或3至6個碳原子之環燒基或環烯基，其中 烷基、烯基、環烷基或環烯基中之一或多個氫原子視 情況且獨立經下列取代： ⑴氧代基、 (ii)苯基，其中該苯基之一個氫原子視情況經下列基 -57- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------^wi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代： (a) 1至3個碳原子之烷基、 (b) -COOH、 (c) -S020H、 (d) -P〇(〇H)2、 (e) 式-COOR8之基，其中尺8爲】至 直鏈或分支燒基或3至5個 個碳原子之 ⑴式始'。之基，其中R9及；c基、 子、1至6個石炭原子之燒基、3至j立爲氫原 環垸基、或1至7個碳原予之納基固:炭原子之 與R10構成3至5個碳原予之“ ’山或其中R9 其間之氮原子一起形成雜環、而與 ⑻式-CONRH，其巾RI、r|2獨立_ 子、1至ό個碳原子之烷基或3至=虱原 之環燒基，或其中R11* π Ρ固碳原子 τ ” R構成3至5個石户 =之飽和碳氫橋而與其間之氮原子—起形:…衣’及其中孩碳氫橋之—個碳原予視情況細 -0-、-NH-或-NMe-取代、 仏 (h)式观丨3基，其中Rl3爲氫原子或1至”固碳原 子之烷基或醯基、 ⑴式-SR14基，其中R14爲氫原子或】至7個碳原 子之烷基或醯基、 、 ①-CN、或 (k)下式之脒基： 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁} ------!訂--------- 1261591 五、發明說明（56 ΝΓ R. 其中R 、r10及R17各獨立爲氫原子或1至 個碳原子之烷基及其中兩個R!5、Rl6及Rl? 再構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其 之氮原子一起形成雜環、 (l) 式-NHCONH烷基，其中烷基部分含i至3 碳原子、 (m) 式-NHCOO烷基，其中烷基部分含夏至$個硝 原子、 石反 (iii) 式-COOR18基，其中爲！至7個碳原子之直鏈 或为支丈元基或3至6個碳原子之環嫁基、 (iv) 式-CONR19R20基，其中R1V& r2〇獨立爲气原 1至6個奴原子之烷基或3至6個碳原子=严' ，或其中R19與w .丄…^…一 衣免基 可 間 個 訂 R:構成3至5個碳原子之飽和： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其 碳氫橋之一個碳原子視情況經_〇-、_Nh 、中 取代、 (V)式-OR21基，其中r21爲氫原子、 2、士 M i 土 7個碳屌 子之直鏈或分支烷基或醯基，其中該烷基戈铲’、 之一或多個氫原子視情況經獨立選自·0Η / : 該 e- 基 烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱 1261591 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ) 基（其中垸基部分含I至6個碳原子）、-NH2、-NHMe 及-NMez基之組群所取代、 (vi) 式-NR23R24基，其中R23及R24各獨立爲 (a) 氫原子、 (b) I至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 至7個碳原子之環烷基，其中該烷基或醯基之 一或多個氫原子視情況經獨立選自-Ο Η、- Ο燒 基（其中燒基部分含I至6個破原子）、-ΝΗ2、 -NHMe及-NMe2基之、组群所取代、 (c) 式-(CH2)mCOOH 基，其中 m 爲 0、1 或 2、 (d) 式-(CH2)nCOOR25基，其中η爲0、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基、 或 (e) 式-(CH2)nCONHR25基，其中η爲0、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， (vii) 下式之四級基：
6 2 R
8 2 N-R
Q- 7 2 R 其中R26、R27及R28各獨立爲l至7個碳原子之 分支或未分支：/：完基及Q爲醫藥可接受性平衡離子 、或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------^99— · 60- 本紙張尺度適用中國國#標進λ 2 id Xir /r>1 n w 、 < U 1 Ζ 规 4 Λ 1/ η Ν \ L - - 其中r爲2、3、4、5或6及r29、r30及r31各獨立 爲氫原子或I至3個碳原子之烷基及其中兩個R29、 R30及R31可再構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而 與其間之氮原子一起形成雜環、 (F)下式之胍基：
1261591 A7 ______B7___ 五、發明說明（58 ) (viii) 3至7個碳原子之環烷基、 (B) 3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基、 (C) 2至6個碳原予之分支或未分支膦酸基、 (D) 2至6個碳原予之分支或未分支磺酸基、 (E) 下式之脒基： /R29
N \ A /R30
Nch2)T^n^ 丄 其中3爲2、3、4、5或6及汉32、 尺、R34；5 r35々 獨立爲氫原子或1至3個碳原予、a ^ K 各 R32、R33、R34及R35可再構成3至5 &基及其中兩個 碳氫橋而與其間之氮原子一起來*個 < 原子之飽和 、1成雜環、 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 五、發明說明（59 況及獨立經 (G)苯基，其中該苯基之一或多個氫原子視忤 下列基取代： 3 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ⑴1至3個碳原子之烷基、 ⑻-COOH、 (iii) -S02〇H、 (iv) -PO(〇H)2、 (V)式-COOR36之基，其中R36爲 、 馬1土5個碳原子之直 鏈或分支虎基或3至5個碳原子之環产夷 (vi)式·nr37r38之基’其中r3、r38各獨Γ爲氫原子 、1至6個碳原子之職、3至6個碳原子之環燒 基、或1至7個碳原子之醯基，或其中R37與R38 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋而與其間之氮 原子一起形成雜環、 (Vii)式-CONR39R40基，其中R39及r4〇獨立爲氫原子、 1至6個破原子之纪基或3至6個碳原子之環燒美 ’或其中R39與R4()構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫環橋之一個碳原子視情況經_〇_、 -NMe-取代、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (viii) 式-OR41基，其中R41爲氫原子或1至7個碳原子 之燒基或醯基、 (ix) 式-SR42基，其中R42爲氫原子或1至7個碳原子 之燒基或醯基、 (X) -CN、或 -62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R43、R44及r45夂 石卢原；、κ贫 〇獨互爲氫原子或1至3個 了及其中兩個r43、r44及^可再構 ^原子之飽和碳氫橋而與其間之氮原 子一起形成雜環、 (H) 式-NR46R47 之基，其中 R46 47 、3 及R各獨立爲氫原子、 視：況經商素單-或多-取代之苯 C，其中 R10Ge如前述定義、 (I) 飽和或不飽和雜環基，係選自㈣4基”比咯症基、 哌哫基、哌畊基、嗎啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基 視情況經選自下列之取代基單_或多-取代： (i) 氧代基、 (ii) -OR101 基，其中 Ri〇i 爲： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之烷基，其中該烷基之任何氫 原子視情況經- OH、-OR11ϋ(其中R110爲含！至 6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe或-NMe2 取代、 (c) 1至7個破原子之酿基’其中該酸基之住何氣 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 ___B7 五、發明說明（61 ) 原子視情況經-OH、-〇Rim (其中Rm爲含i至 6個碳原子之基部分）、_Nh2、_NHMe或-NMe2 取代、 (d) -CONR102R103，其中R1()2及Rm各獨立爲氫原 子或1至7個碳原子之烷基，或其中Ri〇2及Ri〇3 構成3至5個碳原予之飽和碳氫橋其與其間之 氮原子一起形成雜環，及其中該碳氫橋之一個 碳原子視情況經-〇-、-NH-或-NMe-取代、或 (e) -COOR104，其中Rl()4爲1至7個碳原子之烷基、 (iii) -CONR105R106,其中 RW 及 ri〇6 各獨立爲： (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7個 碳原子之環烷基、 (c) 苯甲醯基、 (d) 苯甲基、或 (e) 笨基，其中該苯環視情況經-OR112單-或多_取 代，其中R112爲1至6個碳原子之烷基、 或其中R1G5及R1G6構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫橋之一個碳原子視情況經-〇-、-NH-或-NMe-取代、 (iv) -COOR107，其中R107爲氫原子或1至7個碳原子 之直鏈或分支烷基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基、2至7個碳原 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------3Ψ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 五、發明說明（62 山族早之環嫁基’ 子之晞基或炔基、或3至7個碳原子=戒多個氫 其中該烷基、烯基、炔基或環貌基之/ ^ 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代 (a) 氧代基、 (b) ~〇H、 (c) -OR113，其中R113爲1至6個碳原子之虎基、 ⑻-ococh3、 (e) -NH2、 (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 (h) _C02H、及 (i) _C〇2R114，其中RU4爲1至3個碳原子之境義 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可爲直鏈、分支戈^ 、 ，及其中該SS基之一或夕個氣原子視情、、尸t 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 選自下列之取代基取代： (a) -0H、 (b) -OR115，其中R115爲1至6個碳原予之 (c) -NH2、 (d) -NHMe、 (e) -NMe2、 (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 ⑻_C02R116，其中R116爲1至3個碳原子之妗 堍基 立 基 --------訂--------- if. -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1261591 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) ⑴-CN、 ⑴鹵原子、 (k)雜環基，係選自咄吹^ * 嗎淋基及硫嗎，林基、/ | %基m、 ⑴芳基或：環基，係選自笨w基 (Vii)-S02R|〇8，其巾 Rl。、： J 可上基， ⑻芳基或雜環基，係選 、 、㈣基、呋喃A、/ 吩基、。比咬基 夫 吡咯基、呤唑基、嘧唑基 叶讲土，其中該芳基或雜環基視情況經選自 二：、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基及 、、（其中RU7爲氫原子或1至6個碳原子 又烷基）< 一或多個取代基取代、 ⑼雜環基，係選自吡咯咬基、哌咬基、哌命基、 馬啦基及n林基，其中該雜環基視情況經選 自齒原子1至6個碳原子之直鍵或分支境基 及_0R (其中R118爲氫原子或i至6個碳原 子之烷基）之—或多個取代基取代、或 (CO 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基邵分視情況經選自卣原子、1至6個碳原子 足直鏈或分支烷基及_〇R丨丨9 (其中R丨丨9爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii)-COR1()9，其中 爲： -66- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} --------訂---------^991. 1261591 A7 B7 五、發明說明（64 ) ⑻芳基或雜環基，係選自苯基、4吩基”比淀芙 、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、哼唑基、噻唑ς 及吡唑基’其中該芳基或雜環基視情況經選2 鹵原子、1至6個碳原予之直鏈或分支烷基及 -OR120 (其中 r12()a— l ^ T R 馬氧原子或l至6個碳原子 之烷基）之一或多個取代基取代、 (b) 雜緣基’係選自吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、 嗎啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基視情況經選 自鹵原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 及-OR (其中R!21爲氫原子或1至6個碳原 子之坑基）之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部分視情況經選自_原子、1至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及_〇Rl22 (其中R!22爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (ix)-CHO、 (X)鹵原子、及 (xi)芳基或雜環基，係選自苯基、嘧吩基、吡啶基、‘ 口密症基、吱喃基、p比略基、，峻基、p塞峻基、外匕 峻基、異4峻基及咪峻基、 (J)鹵原子、及 (K) -CN、及 X爲氧原子； 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂---------^99— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（65 R3爲1至3個碳原子之分支吱 4 , 又义未分支烷基 R4爲式-CH2R55基，其中 R55爲 苯基，其在4-位置視情況經選自下列基取代： (A) R59c基’其爲芳基或雜環基，係選自苯基”塞吩基 、吡哫基、嘧哫基及呋喃基，其中該芳基或雜環 基或多個氫原子視情況經選自下列基取代： (1) 1至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6 個碳原子之環基，心完基或環燒基係視情況 經_原子或氧代基單—或多-取代、 (ii) -CN、 (iii) 硝基、或 Ο)南素， (B) 甲基、 (C) 2至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6個碳 原子之環烷基，该烷基或環烷基視情況經_素或 氧代基單-或多-取代、 (D) 式-COOR67基，其中R67爲i至5個碳原子之直鏈 或分支烷基或3至5個碳原子之環烷基、 (E) 式-COR72之基，其中R72爲氫原子、1至5個碳原 子之直鏈或分支烷基、3至5個碳原子之環嫁基、 (F) 式-OR73之基，其中R73爲氫原子或1至7個碳原 子之燒基、氟烷基或醯基、 (G) -CN、 -68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（66 ) (H)硝基、或 ⑴鹵素； R5 爲 C1 ; Z 爲=C(H)-;及 R7 爲 C1 ; 及其醫藥可接受性鹽。 再更佳之式I化合物爲其中： A1 爲=N-; A2 爲二C(H)-; D 爲=c(h)-、^(^(sc^R1)-、或 ^cccccor1)-，其中 R1 係選 自下列組群： ㈧-R1GGd，其爲·· 1至6個碳原子之分支或未分支烷基、2至6個碳原 子之晞基或3至6個碳原子之環烷基或環晞基，其中 烷基、烯基、環烷基或環烯基中之一或多個氫原子視 情況且獨立經下列取代： (i)氧代基、 ⑻式-COOR18基，其中R18爲1至7個碳原子之直鏈 或分支燒基或3至6個碳原子之環燒基、 (iii)式-CONR19R20基，其中R19及R2〇獨立爲氫原子、 1至6個破原子之坑基或3至6個碳原子之環貌基 ，或其中R19與RW構成3至5個碳原子之飽 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氫橋之一個碳原子視情況經_〇_、或_Nm=_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -69- 1261591 A7 五、發明說明（67 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代、(iv) 式- 0R21 基，1φ p21 A k ~ /、 馬虱原予、或1至7個碳原 子^鏈或分支'虎基或酿基，其中該燒基或醯基 或多個氫原子視情況經獨立選自观、_〇嫁 基（其中fe基部分本·〗$ ^ ^ 1 刀口1 土 6 個碳原子）、-NH2、_NHMe 及-ΝΜ4基之組群所取代、 (v) 式_NR23R24基，其中R23及R24各獨立爲 (a)氫原子、 至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 至7個碳原子之環燒基，其中㈣基或酿基之 或夕個氣原子視情況經獨立選自_〇H、_〇燒 基（其中烷基邵分含1至6個碳原子）、-Nh2、 -NHMe及-NMe2基之組群所取代、 ⑷式-(CH2)mCOOH基，其中或2、 (d)式-(CH2)nCOOR25基，其中^爲〇、1或2及其 中R爲1至6個碳原子之直鏈或分支虎基、 或 ⑷式-(CH2)nCONHR25基，其中11爲0、1或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， (vi) 下式之四級基：
R ,26 N——R27 Q-
R 28 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、 發明說明（68 其中R26、R27及R28各獨立爲i至7個碳原子之分支 或未分支規基及Q-爲醫藥可接受性平衡離子、或 (vii) 3至7個碳原子之環烷基、 (B) 3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基、 (C) 2至6個碳原子之分支或未分支膦酸基、 ①）2至6個碳原子之分支或未分支磺酸基、 (E)下式之脒基： 2 6
爲氫原子或1至3個碳原子之烷基及其中兩個R29、 R30及R31可再構成3至5個碳原子之飽和碳氯橋而 與其間之氮原子一起形成雜環、 (F)下式之胍基： 33 --------------------訂---------^99— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hr
NT .32 R°" R35 34 其中3爲2、3、4、5或6及1^2、；^33、以34及汉35久 獨亙爲氫原子或1至3個碳原子之烷基及其中兩個 -71 - $張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 R-’-m ^可再構成3至5個碳原子之飽和 碳氫橋而與其間之氮原子—起形成雜環、 ⑹式-nr46r47之基，其中汉料及各獨立爲氫原子、 視情況經鹵素單-或多-取代之笨基，或爲Rl00d，其中 R d如前述定義、 (H)飽和或不飽和雜環基，係選自吡咯啉基、吡咯啶基、 口瓜淀基、喊喷基、嗎淋基及硫嗎4基，其中該雜環基 視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： ⑴氧代基、 (ii) -0Rm 基，其中 Ri〇i 爲： (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之烷基，其中該烷基之任何氫 原子視情況經·〇Η、-OR110 (其中爲含1至 ό個碳原子之烷基部分）、_NH2、-NHMe或-NMe2 取代、 (c) 1至7個碳原子之醯基，其中該醯基之任何氫 原子視情況經-OH、-OR111 (其中R111爲含1至 6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe或-NMe2 取代、 (d) -CONR102R103，其中R102及R103各獨立爲氫原 10 3 子或1至7個碳原子之烷基，或其中r1g2及R 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間之 氮原子一起形成雜環，及其中該碳氫橋之一個 碳原子視情況經-〇-、-NH-或-NMe-取代、或 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------^99. 1261591 A7 B7 五、發明說明（70 (e) -CO〇Ri()4，其中r1G4爲！至7個碳原子之烷基 (iii)-CONR105R 丨06 其中RI()5及r1g6各獨立爲： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7個 碳原子之環烷基、 (c) 苯甲醯基、 (d) 苯甲基、或 (e) 苯基’其中該苯環視情況經-OR112單-或多-取 代，其中R112爲1至6個碳原子之娱:基、 或其中R1G5及R1G6構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 峡氫橋之一個碳原子視情況經-0 -、- N Η -或-N M e -取代、 (lv) -COOR1G7，其中R107爲氫原子或1至7個碳原子 之直鍵或分支垸基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基、2至7個碳原 子之晞基或炔基、或3至7個碳原子之環烷基， 其中該烷基、晞基、炔基或環烷基之一或多個氣 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代： (a)氧代基、 (b) -0H、 (c) _〇Rm，其中Ru (d) -0C0CH3、 (e) -NH2、 爲1至6個碳原子之烷基 -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂-------—^99— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 _B7_ 五、發明說明（71 ) (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (h) -C02H、及 (i) -C02R114，其中R114爲1至3個碳原子之烷基 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可爲直鏈、分支或環狀 ，及其中該Si基之一或多個氫原子視情況經獨立 選自下列之取代基取代： (a) -0H、 (b) -OR115，其中R115爲1至6個碳原子之烷基、 (c) _NH2、 (d) -NHMe、 (e) -NMe2、 (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 (h) -C02R116，其中R116爲1至3個碳原子之烷基、 (i) -CN、 ⑴鹵原子、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (k) 雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、 嗎p林基及硫嗎琳基、及 (l) 芳基或雜環基，係選自苯基、嘧吩基、吡啶基 、嘧啶基、吱喃基、吡洛基及号唑基； (vii) -S02R1G8，其中 r1()8 係： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、嘧吩基、吡啶基 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 ___ B7 五、發明說明（72 ) 、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吟唑基、噻唑基 及吡唑基，其中該芳基或雜環基視情況經選自 齒原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基及 -〇Rl17 (其中rU7爲氫原子或1至6個碳原子 之悦基）之一或多個取代基取代、 (b) 雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、喊喷基、 嗎啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基視情況經選 自鹵原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 及-OR (其中R爲氫原子或1至6個碳原 子之k基）之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部分視情沉經選自_原子、1至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及-ORl”（其中Rl!9爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii) -COR109，其中 爲： (a) 芳基或雜環基，係選自苯基、嘧吩基、吡啶基 、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吟唑基、噻唑基 及吡唑基，其中該芳基或雜環基視情況經選自 卣原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基及 -〇R12()(其中R12()爲氫原子或1至6個碳原予 之fe基）之一或多個取代基取代、 (b) 雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、喊喷基、 嗎啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基视情況經 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------^99—' -75- 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（73 ) 自卣原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 及领⑴（其中R121爲氫原子或1至6個碳原 子义烷基）之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基部分視情況經選自卣原子、丨至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及_ORi22 (其中Rlu爲氫原 或1 土 6個奴原子之包基）之一或多個取代基 取代、 (ix) - C Η 0、 (x) 鹵原子、及 (XI)方基或雜環基，係、選自苯基”塞吩基、吡啶基、 嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噚唑基、噻唑基^吡 口坐基、異吟唑基及咪唑基、及 (I)鹵原子、 X爲氧原子； R3爲1至3個碳原子之分支或未分支烷基： R4爲式-CH2R55基，其中 R55 爲： 苯基，其在4-位置視情況經選自下列基取代： (A) R5 d基，其爲芳基或雜環基，係選自笨基、啥吩基 、吡啶基、嘧啶基及呋喃基，其中該芳基或 基（一或多個氫原子視情況經選自下列基取代： (1) 1至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6 個碳原子 < 環烷基，該烷基或環烷基係视情況 76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 經鹵原子或氧代基單-或多-取代、 (ii) -CN、 (iii) 硝基、或 (iv) _ 素， (B) 甲基、 (C) 2至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6個碳 原子之環烷基，該烷基或環烷基視情況經齒素或 氧代基單-或多-取代、 (D) 式-COOR67基，其中R67爲1至5個碳原子之直鏈 或分支烷基或3至5個碳原子之環烷基、 (E) 式-COR72之基，其中R72爲氫原子、1至5個碳原 子之直鏈或分支烷基、3至5個碳原子之環烷基、 (F) 式-OR73之基，其中R73爲氫原子或1至7個碳原 子之貌基、氟燒基或醯基、 (G) -CN、 (H) 硝基、或 ⑴鹵素； R5 爲 C1 ; Z 爲=C(H)-;及 R7 爲 C1 ; 及其醫藥可接受性鹽。 特佳之式I化合物爲其中： A1 爲=N-; A2 爲=C(H)-; -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -參--------T-------if. 1261591 A7 B7 五、發明說明（75 ) D爲=C(S〇2Ri)_、或其中Rl係選自下列组 群： (A)-R1Q()e，其爲： 1至6個碳原子之分支或未分支烷基、2至6個碳原 子之晞基或3至6個碳原子之環烷基或環缔基，其中 燒基、蹄基、環抗基或$衣~基中之一或多 情況且獨立經下列取代： ⑴氧代基、 ⑻式-C00R18基，其中R18爲1至7個碳原子之直鏈 或分支烷基或3至6個碳原子之環境基、 (iii)式-conr19r20基，其中R19及R20獨立A爲氫原子、 1至6個碳原子之烷基或3至6個碳原子之产、产泉 ’或其中R19與R20構成3至5個石炭原子 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環 個氫原子視 碳氫橋之一個碳原子視情況經-CK 取代、 及其中該 -NH-或-NMe- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (iv)式-OR21基，其中R”爲氫原子、或丨至7個碳原 子之直鏈或分支烷基或酿基’其中該烷基或醯基 之一或多個氫原子視情 >兄經獨立選自_ 〇 Η、_ 〇、j：完 基（其中基邵分含1至6個碳原子）、_NH2、-NHMe 及-NMe2基之組群所取代、 ⑺式-NR23R24基，其中R23及R24各獨立爲 (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76 ) 至7個碳原子之環烷基，其中該烷基或醯基之 一或多個氫原子視情況經獨立選自-〇H、-〇坡 基（其中燒基部分含1至6個碳原子）、-NH2、 -NHMe及-NMe2基之組群所取代、 (c) 式-(CH2)mC00H 基，其中 1T^〇、i 或 2、 (d) 式-(CH2)nCOOR25基，其中^爲^!或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基、 或 (e) 式-(CH2)nCONHR25基，其中^爲^}或2及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， ⑼式-NR46R47之基，其中尺46及R47各獨立爲氫原子、 視情況經鹵素單-或多-取代之笨基，或爲R 1 00e，其中 R1GGe如前述定義、 (C)飽和或不飽和雜環基，係選自吡咯啉基、吡咯啶基、 口瓜淀基、旅0井基、嗎琳基及硫嗎P林基，其中該雜環基 視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： ⑴氧代基、 (ii) -0Ri()i 基，其中 R1G1 爲： (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之燒基，其中該燒基之任何氫 原子視情況經-OH、-OR110(其中R110爲含i至 0個碳原子之燒基部分）、-NH2、-NHMe或-NMe2 取代、 (c) 1至7個碳原子之醯基，其中該醯基之任何氫 -79- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁；> --------訂---------^99— · 1261591 A7 B7 五、發明說明（77 ) 原子視情況經-〇H、_〇R⑴（其中R⑴爲含】至 6個碳原子之境基部分）、_NH2、.NHMe或-NMe2 取代、 (d)-CONR'°2R1°3,其中，及各獨立爲氨原 子或1 土 7個碳原子之烷基，或其中^^〇2及r1〇s 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間之 氮原子起形成雜環，及其中該碳氫橋之一個 碳原子視情況經…NH-或-NMe.取代、或 …⑷-COOR ’其中Rl〇4爲i至7個碳原子之燒基、 (m)-CONR1()5Ri〇6，其中 rI()5& r丨〇6 各獨立爲： ⑻氫原子、或 (b”至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7個 碳原子之環烷基、 或其中R及R1 ()6構成3至5個碳原子之飽和 碳氫橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其 中p亥奴氧橋之一個碳原子視情況經-〇-、 或-NMe-取代、 ⑽-C00R⑷，其中R丨。7爲氫原子或i至7個碳原予 之直鏈或分支燒基、 、. (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基、2至7個碳原 子之烯基或炔基、或3至7個碳原子之環燒灵， 其中該垸基、烯基、炔基或環烷基之一或多個氣 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代： (a)氧代基、 I____-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1261591 A7 B7 五、發明說明（78
(b) -OH (c) -OR1 Π，其中 R (d) -OCOCH3、 (e) -NH2、 至6個碳原子之燒基 (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 ⑻-C02H、及 (i) -C02R114，其中Rl14爲1至3個碳原子之烷基 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可爲直鏈、分支或環狀 ，及其中該醯基之一或多個氫原子視情況輕揭、' 選自下列之取代基取代·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) -0H、 (b) -OR115，其中rH5爲1至6個碳原子之境 (c) -NH2、 (d) -NHMe、 (e) -NMe2、 (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 ⑻-C〇2R116，其中Rl 10爲1至3個碳原子之境 (i) -CN、 ⑴鹵原子、 (k)雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌哪 嗎啉基及硫嗎啉基、及 基 基、 基、 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
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發明說明（79 ⑴芳基或雜環基，係選自笨基”塞吩基、 、噹啶基、呋喃基、吡咯基及呤唑基·疋土 (vii) -S02R1()8，其中 Rl〇8 係： ⑻苯基’其中該笨基視情況經選自鹵原子、1石 個1碳原予之直鏈或分支燒基及-OR1!7 (二中6 R爲氫原子或1至6個碳原子之烷基）之— 多個取代基取代、 或 (b) 雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、 馬啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基視情况經選 自鹵原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷: 及-OR118 (其巾爲氯原子或i至6 子之烷基）之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該户 基部分視情況經選自1¾原子、1至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及-OR119 (其中R119爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii) -COR1()9，其中 爲： ⑻本基’其中该冬基視情況經選自_原子、1至6 個碳原子之直鏈或分支烷基及-〇Ri2〇 (其中 R 爲氫原子或1至6個碳原子之、j：完基）之一或 多個取代基取代、 (b)雜環基，係選自p比咯啶基、喊啶基、旅畊基、 嗎啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基視情況經選 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（80 ) 自鹵原子、1至6個碳原子> .or121 r# ^ M反原子又直鏈或分支烷基 及-OR (其中R121爲氫原子或1 s 彻山 子之烷基)之-或多個取代基取代、i石反原 ⑷==原予之直鏈或分支燒基：其中該燒 基4刀視^況、經選自商原子、】至6個碳原子 心直鏈或分支m〇Rl22 (其中Rl22爲氫原 子或1至6個碳原子之烷美 ’、 取代、及 4基）（—或多個取代基 (ix)-CHO、 X爲氧原子； R3爲1至3個碳原子之分支或未分支烷基； R4爲式_CH2R55基，其中 R55爲 苯基，其在4-位置視情況經選自下列基取代： (A) R59e基，其爲芳基或雜環基，係選自苯基、噻吩基 、吡啶基'嘧啶基及呋喃基，其中該芳基或雜ς 基（一或多個氫原子視情況經選自下列基取代： (i) 甲基、 ‘ (ii) -CN、 (iii) 硝基、或 (iv) i 素， (B) -甲基、 (C) -CN、 (D) 硝基、或 83- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------411^--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（81 ) (E)鹵素； R5 爲 C1 ; Z 爲=C(H)-;及 R7 爲 C1 ; 及其醫藥可接受性鹽。 又特佳式I化合物爲其中： A1 爲=N-; A2 爲二C(H)-; D爲^(SC^R1)-、或，其中R1係選自下列組 群： (A) -R1Q()e，其爲： 1至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6個碳原 子之環烷基，其中烷基或環烷基中之一或多個氫原子 視情況且獨立經下列取代： ⑴氧代基、 (ii) 式-COOR18基，其中R18爲1至7個碳原子之直鏈 或分支烷基或3至6個碳原子之環烷基、 (iii) 式-CONR19R2Q基，其中R19及R2G獨立爲氫原子、 1至6個碳原子之烷基或3至6個碳原子之環烷基 ，或其中R19與R2()構成3至5個碳原子之飽和碳 氫橋而與其間之氮原子一起形成雜環，及其中該 碳氯橋之一個碳原子視情況經-0 -、- N Η -或-N M e -取代、 (iv) 式-OR21基，其中R21爲氫原子、或1至7個碳原 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------f--------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（82) 子之直鏈或分支烷基或醯基、 (v)式-NR23R24基，其中R23及R24各獨立爲 ⑻氫原子、 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基或3 至7個碳原子之環烷基、 (c) 式-(CUCOOH基，其中m爲〇、ι或2、 (d) 式-(CH2)nCOOR25 基，其中 η 爲 Ο、！*〕及其 中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基、 或 ⑻式-(CHACONHR25基，其中η爲〇、1或2及 其中R25爲1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 ，及 (Β)飽和或不飽和雜環基，係選自？比ρ各琳基、ρ比Ρ各淀基、 喊啶基、旅畊基、嗎4基及硫嗎琳基，其中該雜環基 視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： (i) 氧代基、 (ii) -ORm 基，其中 R1Q1 爲： (a) 氫原子、 (b) 1至7個碳原子之烷基，其中該烷基之任何氯· 原子視情況經-OH、-〇R11G (其中R110爲含1至 6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe或， 取代、 (c) 1至7個碳原子之醯基，其中該醯基之任何气 原子視情況經-OH、-OR111 (其中R111爲含i至 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -MW--------tri------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7
五、發明說明（83 ) 6個碳原子之烷基部分）、_NH2、_NHMe或_NMe2 取代、 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (d) -CONR102R1(K’，其中ri()2及ri〇3各獨立爲氫原 子或1至7個碳原子之'丨完基，或其中汉1〇2及r1〇3 構成3至5個碳原子之飽和碳氫橋其與其間之 氮原子一起形成雜環，及其中該碳氫橋之一個 碳原子視情況經-〇-、取代、或 (e) -C00R1G4，其中R104爲1至7個碳原子之烷基、 (iii) -CONR105!^06，其中 ri〇5 及 ri〇6 各獨立爲： 0)氳原子、或 (b) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7個 碳原子之環烷基，其中該烷基或環烷基視情況 經-〇H、-OR123 (其中Ri23爲1至6個碳原子之 烷基）、-NH2、_NHMe、-NMe2、吡咯啶基、哌 啶基、哌畊基或嗎啉基單取代、 或其中R1G5及R1G6構成3至5個碳原子之飽和 碳氫橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其 中該碳氫橋之一個碳原子視情況經-〇_、_1^11-或-N M e -取代、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (iv) -C00R1G7，其中R1G7爲氫原子或1至7個碳原子 之直鏈或分支燒基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7個碳原 子之環烷基，其中該烷基或環烷基之一或多個氫 原子視情況經獨立選自下列之取代基取代： -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7_ 五、發明說明（84 ) (a) 氧代基、 (b) -OH、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c) -OR113，其中R1 13爲1至6個碳原子之烷基、 (d) -OCOCH3、 (e) -NH2、 (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 (h) -C02H、及 (i) -C02R114，其中R114爲1至3個碳原子之烷基 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可爲直鏈、分支或環狀 ，及其中該醯基之一或多個氫原子視情況經獨立 選自下列之取代基取代： (a) -0H、 (b) -OR115，其中R115爲1至6個碳原子之烷基、 (c) -NH2、 (d) -NHMe、 (e) -NMe〕、 ⑴-NHCOMe、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (g) 氧代基、 (h) -C〇2R116，其中R116爲1至3個碳原子之烷基、 (i) -CN、 ⑴鹵原子、 (k)雜環基，係選自ρ各咬基、旅ρ定基、喊p井基、 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 五、 A7 B7 發明說明（85 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗎啉基及硫嗎啉基、及 ⑴芳基或雜環基，係選自苯基、噹吩基、吡淀基 % 4基、吱喃基、p比洛基及g唾基； (vii) -S02Ri〇8，其中 r108 係： ()本基’其中該苯基視情沉經選自卣原予、1至6
個碳原子之直鏈或分支烷基及_〇Rn7 RH7 a - r b、T 馬虱原子或1至6個碳原子之烷基）之—或 多個取代基取代、 (b) 雖環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌呼基、 嗎啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基視情況經選 自鹵原子、1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 及-OR118 (其中Rii8爲氫原子或1至6個碳原 子之fe基）之一或多個取代基取代、或 (c) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基4分視情況經選自鹵原子、1至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及-〇rU9 (其中R119爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、 (viii) -C〇R1G9，其中 ri〇9 爲： (a) 苯基’其中該苯基視情況經選自函原子、1至6 個奴原子之直鏈或分支燒基及_〇r12〇 (其中 R12(3爲氫原子或1至ό個碳原子之烷基）之一或 多個取代基取代、 (b) 雜環基，係選自，比哈淀基、哌啶基、哌畊基、 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁> 1261591
五、發明說明（86 -啉基及硫嗎啉基，其中該雜環基視情況經選 由原子1 土 6個碳原子之直鏈或分支烷基 * 〇R (其中R1」爲氫原子或1至6個碳原 子之k基）< 一或多個取代基取代、或 (C) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基4刀視情況經選自鹵原子、丨至6個碳原子 之直鏈或分支烷基及(其中R】22爲氫原 子或1至6個碳原子之烷基）之一或多個取代基 取代、及 (ix) _CH〇、 χ爲氧原子； R3爲1至3個碳原子之分支或未分支烷基： R4爲式-CH2R55基，其中 R55 爲： 苯基Μ，其在‘位置視情況經選自下列基取代： (A) R基，其爲芳基或雜環基，係選自笨基、，塞吩基 、吡啶基、嘧啶基及呋喃基，#中該芳基或雜環 基之或夕個氫原子視情況經選自下列基取代： (i) 甲基、 (ii) -CN、 (iii) 硝基、或 (iv) 鹵素， (B) 甲基、 (C) -CN、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -f--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 五、發明說明（87 ) (D) 硝基、或 (E) 鹵素； R5 爲 C1 ; Z 爲=C(H)-;及 R7 爲 C1 ; 及其醫藥可接受性鹽。 特佳式I化合物爲其中： A1 爲=N-; A2 爲=C(H)-; D爲^(^(SC^R1)-，其中Ri係選自下列組群： (A) 甲基 (B) 飽和雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌畊基及嗎 啉基，其中該雜環基視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： ⑴氧代基、 (ii)-〇R101基，其中R⑼爲： (a) 氣原子、 (b) 1至7個碳原子之烷基，其中該烷基之任何氫 原子視情況經-OH、-〇R110(其中R110爲含1至 6個碳原子之烷基部分）、_NH2、_NHMe或-NMe2 取代、 (c) 1至7個碳原子之醯基，其中該醯基之任何氫 原子視情況經-OH、-OR1!1(其中Rm爲含1至 6個碳原子之烷基部分）、_NH2、_NHMe或 g張尺度適用中國國家標準（CNS)^ii (21〇 x 297公爱)-------- (請先閱讀背面之注音Ρ事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 -----— B7_______ 五、發明說明（88 ) 取代、 (iiO-CONR105!^)6，其中 ri()5 及 Ri〇6 各獨立爲： (a) 氫原子、或 (b) 1至7個碳原予之直鏈或分支烷基或3至7個 奴原子之環fe基’其中該嫁基或環燒基視情況 經- OH、-OR1 （其中Rm爲！至6個碳原子之 嫁基）、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯啶基、嗓 啶基、哌畊基或嗎啉基單取代、 或其中R及R106構成3至5個碳原子之飽和 碳氫橋其與其間之氮原子一起形成雜環，及其 中該碳氫橋之一個碳原子視情況經…-、-；^^ 或-N M e -取代、 (iv) -CO〇R107,其中Ri〇7爲氫原子或丨至7個碳原子 之直鏈或分支烷基、 (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支燒基，其中該烷基之 一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之取代基 取代： (a) 氧代基、 (b) -OH、 (c) -OR113，其中R113爲1至6個碳原子之烷基、 (d) -OCOCH3、 (e) -NH2、 (f) -NHMe、 (g) -NMe2、 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1261591 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89) (h) -CO2H、及 (l) -C02R ，其中Rl U爲1至3個碳原子之烷基 或3至7個碳原子之環烷基、 (vi) 1至7個碳原子之醯基，其可爲直鏈、分支或環狀 ，及其中該醯基爻一或多個氫原予視情況經獨立 選自下列之取代基取代： ⑻-0H、 (b) -OR115，其中R115爲至6個碳原子之烷基、 (c) -NH2、 ⑹-NHMe、
(e) -NMe2 N (f) -NHCOMe、 (g) 氧代基、 (h) -C02R116 ’其中R116爲1至3個碳原子之烷基、 (i) -CN、 (j) 鹵原子、 (k) 雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、 嗎琳基及硫嗎琳基、及 ⑴芳基或雜環基，係選自苯基、嘧吩基、吡啶基 、口密咬基、吱喃基、响略基及口号。坐基； 〇ii)-S02R108，其中 R1()8 係： (a)雜環基，係選自吡咯啶基、哌啶基、哌畊基及 嗎啉基，其中該雜環基視情況經選自卣原子、1 至6個碳原子之直鏈或分支烷基及-〇R118 (其 -92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -f IT--------- 1261591 其中 A7 五、發明說明（90 ) $夕钩氫原子或1至6個碳原予之烷基）之一 或夕個取代基取代、戈 (viii) -COR1()9，其中 Rl09 爲： ⑻雜環基，係選 ϋ σ疋基、哌哫基、哌畊基及 :土其中减雜環基视情況經選自鹵原子、1 12個妷原子；直鏈或分支烷基及-〇Rl21 (其 爲氫原子或1至6個碳原子之烷基）之一 或多個取代基取代、及 (ix) -CHO、 X爲氧原子； R3爲甲基； R4爲式-CH2R55基 R55爲 苯基si其在心位置視情況經選自下列基取代： (A) R基，其爲芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基 及嘧啶基， (B) -CN、 (C) 硝基、或 (D) 齒素； R5 爲 C1 ; Z 爲二C(H)-;及 R7 爲 C1 ; 及其醫藥可接受性鹽。 需了解式I化合物具有至少一個對掌性中心。最佳爲具 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 五、發明說明（91 有下式II之絕對立體化學性之式I化合物 丫 R4 (II) 亦較佳者爲下列特定化合物： -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（92 )
N· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-95- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（93 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O^NK -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 _B7 五、發明說明（94 )
-97- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 _B7 五、發明說明（95 )
-98 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） bF. 丁 - ϋ tmMm ^1 —.1 BB1 ϋ 」、 ϋ tmt ϋ eat i^i 1261591 A7 B7 五、發明說明（97 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7
五、發明說明（98 ) 及其醫藥可接受性鹽。 此外需注意某些化合物可作爲合成本發明上述化合物之 中間物。尤其是下式化合物：
R2 其中= R1係選自下列： (A) 氫、 (B) 南原子、及 (C) S02_M+，其中 M+爲 ⑴ Li+、 (ii) Na+、 (iii) K+、或 (iv) MgX+，其中X爲鹵素；及 R2係選自下列： (A) 齒原子、 (B) 芳基，係選自下列： (i)苯基、 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------MW--------τ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 五、發明說明（99 ) (ii) 峨啶基、及 (iii) 嘧啶基、及 (C) CN 〇 本發明化合物之合成 本發明化合物可藉下述一般方法製備。一般，若需要反 應過程可藉薄層層析法（TLC)追蹤。若需要，中間物二產物 可在矽膠上層析及/或再結晶法純化，及藉—或多種下列技 術特徵化：NMR、質譜及熔點。起始物及試劑可商業購得 或可藉本技藝悉知述於文獻之方法製備。 、 製備式I化合物所用之中間物可藉下述及反應圖1所述 之方法製備。
反應圖I r5wr7
-102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#------- —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 五 、發明說明（100 ) 適宜胺基酸（III)溶於鹼水溶液（例如NaOH、KOH、Na2C〇3 、NaHC03、K2C03 或 KHC03)中及溫至約 2〇 至 9〇Ό。於 混合物中添加適宜異氰酸酯（IV)及所得溶液攪拌直至實質 冗成反應。冷卻後，混合物酸化及所得脲基乙酸藉過濾或 萃取至有機溶劑中而單離。移除溶劑產生中間物脲基乙酸 。依Sauli (USP 4,099,008)所述方法，中間物脲基乙酸在催 化量酸（如硫酸、甲烷磺酸、苯磺酸或鹽酸）存在下於有機 或水性溶劑中加熱而環化，產生所需乙内醯脲（v)。藉過濾 收集乙内醯脲及藉例如石夕膠層析法或再結晶法純化。 若需要硫羰基VII，文獻中悉知數種用以轉化羰基成硫 羰基之試劑。典型順序包含使基質與試劑如p2S3於高沸點 溶劑如四氫化萘中加熱i至48小時。產物單離依循相當標 準條件如混合物稀釋至有機溶劑中如Et0AC，及以水及標 準NaCl水溶液洗滌混合物接著乾燥及濃縮。藉矽膠層析法 或再結晶法純化獲得VI。 中間物VI可選擇性水解成所需單硫羰基化合物，視所選 擇條件而定。-般環4_位置之絲基更易接受親核性條件 。其可藉乙醇胺水溶液處理接著酸水解而轉化成‘氧代基 物種（VII)。純化易藉矽膠層析法或再結晶法進行。 土 或者，III之甲酯或乙酯可以硫代異氰酸酯（ιν ·· 替 代-NCO)於適宜溶劑如i水二嘮烷中於惰性氣體中於 5 0-100 C反應約1-24小時而獲得vil。 若使用消旋體hi或⑴之酉旨，則產物（v或νιι)在不對稱 碳爲消旋態、。以單一對映異構物ΙΠ4 m之酉旨起始，可獲 本紙張尺度_中_冢鮮（CNS)A4規袼?21() 1261591
、發明說明（101
仔V或VII之單一對映異構物。 H :中Al’、A2 = CH及D = CH之式I化合物 圖11所述般合成。 了如下述反應 反應圖II
PPh.
Acid 一〇
VII
I (Α^ N，A2 ：= CH，D 二 CH) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 疊氮化物viii在惰性氣體中添加至PPh3於適宜溶劑如 甲苯之溶液中，及在周圍溫度攪拌約12-24小時。接著添 加適宜硫代乙内醯脲VII及反應在惰性氣體中，較好在密 封管中加熱至約13(M4(TC^》々i-4天，濃縮及藉碎膠層析法 純化後獲得IX。酸如三氟乙酸添加至IX於溶劑如二氯乙 燒之落液中及在惰性氣體中在約50- 100°C加熱約12-24小 -104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（1〇2 )時，依標準操作及純化後獲得I (AkN、A2 = CH、D = cn)。 其中D爲經各種基如自素、c n、C Η Ο、燒基、燒基或芳 基硫化物、亞砜或砜取代之碳之I類似物（αι=ν、A2 = CH) 可如下述反應圖ΙΠ般製備。反應圖ΠΙ
N-鹵素琥珀醯亞胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
RM
E+
- ϋ I H ϋ ϋ .^1 一-0、I .^1 I ϋ ϋ ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 105 I (A1 = N, A2 = CH, D = C-M) I (A1 = N, A2 = CH, D =C-E)
反應圖III中，Μ爲金屬原子如Li或Mg，Hal爲cm、 Br或I及E爲可藉親電子試劑轉化之官能基且可爲（但不限 於）Cl、Br、I、CN、烷基、CHO、S02M、S02R 或 C〇2R ，其中R爲烷基或芳基。 所需之N-鹵素琥珀醯亞胺（約1莫耳當量），在約_丨〇。〇至 本紙張尺度適用中國國家標車枴坆r9inx9Q7 A整 1261591 A7 五、發明說明（1〇3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 周圍溫度間，較好約0°c下逐次添加至I (A !=N、A2 = CH、 D = CΗ)於適宜溶劑如二氯甲烷溶液中，及授拌約2至1 5小 時。接著操作及純化後，獲得I (Α1二Ν、A2 = CH、D = C-C1 、C-Br、C-Ι)。 鹵素取代之化合物 I (A1=N、A2 = CH、D = C-C1、C-Br、 C-I)可藉有機金屬試劑如烷基或芳基鋰或格林鈉試劑處理 轉化成有機金屬中間物I (A^=N、A2二CH、D二C-M，其中Μ 爲金屬原子如Li或Mg)。此有機金屬中間物可與親電子試 劑如N-氣-、溴-或碘-琥珀醯亞胺、甲苯磺醯基氰化物、烷 基或芳基磺醯氯、烷基或芳基二硫化物、烷基-或芳基硫代 續酸酯、烷基或芳基氯甲酸酯、烷基鹵化物、N，N-二甲基 甲驢胺或二氧化硫反應，獲得其中〇爲經各種基如c卜Br 、I、CN、烷基、烷基或芳基颯、烷基或芳基硫化物、ch〇 或亞硫酸鹽取代之碳之I類似物、A2 = CH)。硫化物 可再以試劑如過氧單硫酸鉀或間-氣過氧苯甲酸氧化，獲得 亞楓或颯。亞硫酸鹽可再如下述般轉化產生颯及磺醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更特別是，D = CN之化合物I (A1#、A2 = CH)之製造可藉 對應之鹵化物，較好爲琪化物；[(A1 =N、A2 = CH、D = C-I) 於溶劑如THF中之溶液以烷基鎂試劑如溴化環戊基鎂在約 -78至〇°C，較好在約-30至-40°C在惰性氣體中處理約丨至 5小時，產生有機鎂物種I (ai=n、A2 = CH、D = C-Mg)。接 著添加甲苯磺醯基氰化物及反應逐漸溫至周圍溫度及進行 約1至24小時。操作及純化後獲得I (Ai=n、A2 = CH、〇二 C-CN) 〇 106 私紙張尺度顧巾關冢標準（CNS)A4規格⑽χ_2ϋ爱 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇4 ) 化合物！（V,、A2 = CH、D = c_s〇2R，其中” ^ 基）可藉上述產生之有機鎂物種J (Ai=N、A、CH 或万 以燒基或芳基續酿氣處理而得。或者，可添加= -二硫化物、或烷基-或芳基硫代磺酸鹽(使對 二硫化物以例如間-氯過苯甲酸於適宜溶劑如二^甲 氧化而製得)及接著使反應在約溶劑之回流溫度加妖： 3小時，操作及純化後獲得z (ai=n、A、cH、…、 U·~~C-SR，jit T R=垸基或芳基）。所得產物可以適宜氧化劑如過氧單# 酸鉀或間_氯過氧苯甲酸氧化成對應之亞砜或砜。 爲 D二C-C〇2R，其中R爲烷基或芳基之化合物！ A2 = CH)之製備可藉上述獲得之有機鎂物種以適宜烷基 芳基氯甲酸酯於溶劑如THF中於約-20至_78°C，較好°^ ^ 15 1 30分！里至1小時内溫至室溫。，驟冷後，例如以碳酸氣納水溶 液驟冷，操作及純化後，獲得！（Al=N、A2=CH、D==c
D = C_CHO之化合物j (AkN、A2 = CH)之製備可使對應鹵 化物較好爲碘化物（I: Αι=Ν、A2二CH、D==CM)於溶劑如丁 中之溶液，以烷基鋰如正丁基鋰在約-50 s-12(rc，較好約 -i〇〇°c於惰性氣體下處理約15分鐘至i小時。添加 二甲基甲醯胺及反應逐漸溫至約〇0C及攪拌約1小時。·妒 冷後’例如以氯化銨水溶液驟冷，操作及純化後，獲得I (A1=N、A2 = CH、D = C_CHO)。 亦可合成本發明有些化合物，可藉上述產生之有機鐵中 間物以一氧化硫處理產生中間物亞硫酸鎂鹽。此中間物可
--------1---------線_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1261591 A7 B7 五、發明說明（105
以烷化劑試劑如烷基南化物處理，獲得D=c-S〇2R，烷基 )之額外^ 1化合物（Al=N、a2:ch)。中間物亞繞酸鎂鹽二 可乂 N氯琥珀亞胺處理產生磺醯氯I (A^N、a2 = ch、 DS02C1)。〜氯接著可以胺處理產生所需磺酿胺i (A，、A2 = CH、D = C-S〇2NRR’，其中 R 及 R’=氫原子、烷 基或芳基，或一起構成雜環之一部分）。 D爲C-S02NRR，且其中R及R，=氯原子、燒基或芳基， 或一起構成雜環之一部分及其中R及/或R，含有二級氮例 如哌啡之I類似物（ai=n、A2 = CH)可如下式反應圖ιν般在 二級氮上再經例如醯基、烷基、芳基、胺甲醯基或磺醯基 取代。 反應圖IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R"-X
、R3 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 (Al=N, A2=CH, D=SO,NRRf) (其中NRI^爲哌畊） 1 (Al=N, A2=CH, D=S02NRRf) (其中NRK^爲N-取代之哌畊） -108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 ____B7__ 五、發明說明（1〇6 ) 反應圖IV中，R”爲可藉親電子試劑轉化之官能基且可爲 (但不限於）烷基、COR、CONRR，、C02R或S〇2R，其中R 或R爲基或芳基。 帶有雜原子之化合物可以試劑如烷醯氯或芳醯氣、烷酸 酐或芳酸酐、烷基卣、烷基或芳基磺醯氣或烷基或芳基異 散fe酷處理’產生其中D爲經績Sf胺（其本身又可經各種基 如垸基或芳基醯胺、烷基胺、烷基或芳基磺醯胺、及烷基 或芳基脲取代）取代之破之I化合物（A^n、A2 = CH)。 更特別是，其中D爲經本身可再經N-醯化之哌畊磺醯胺 取代之碳之化合物I (a^n'aLch)可以使對應之哌畊磺 酿胺於溶劑如Ν，Ν·二甲基甲醯胺中之溶液以適宜羧酸在偶 合劑如聚苯乙晞樹脂-結合之碳二醯亞胺存在下在約2〇°C 處理約2至24小時而獲得。操作及純化後，獲得其中d 爲經酿化之哌畊磺醯胺取代之碳之化合物I (A1=N、 a2=ch) 〇 或者’該等化合物可藉使對應之旅畊磺醯胺於溶劑如二 氣甲燒之溶液以適宜烷醯氣或芳醯氯在鹼如三乙胺存在下 在約-20至20°C，較好約0°c處理約15分鐘至2小時而獲 得。驟冷後，例如以碳酸氫鈉水溶液驟冷，操作及純化後 ’獲得所需之醯化哌畊磺醯胺。 其中D爲經本身可額外構成脲鍵聯之哌畊磺醯胺取代之 石反之化合物I (α】=ν、A2 = CH)可以使對應之♦畊續醯胺於 浴劑如二氯甲烷中之溶液以適宜異氰酸酯在約0Ό至40°C ’較好約20°C處理約2至24小時而獲得。操作及純化後 本紙張尺度適) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591
五、發明說明（1〇7 ) ，獲得其中D爲脲官能化之哌畊磺醯胺取代之碳之化合物 I (A】=N、A2二CH)。 或者’其中D爲經本身可再N_磺醯化之哌畊磺醯胺取代 之石反之化合物I (A^N、= 可以使對應之哌畊磺醯胺 於洛劑如二氯甲燒中之溶液以適宜磺醯氯，在鹼如三乙胺 存在下，在約-20 C至2〇°c，較好約〇°C處理約1 5分鐘至2 小時而獲得。驟冷後’例如以碳酸氫鈉水溶液驟冷，操作 及純化後’獲彳寸其中D爲磺醯化之哌畊磺醯胺取代之碳之 化合物 I (A1=N、A2 = Cli)。 本技藝悉知之官能基轉化可用以修飾上述説明之D上之 取代基獲得本發明其他化合物。 其中A2爲可經各種基如卣素、CN、CH〇、烷基、烷基 或芳基硫化物、亞砜或砜取代之碳之！類似物（a1=n、d = CH) 可如下述反應圖V般製備。反應圖v中，M爲金屬原子如 Li或Mg ’ Hal爲Cl、Br或丨，及E爲可藉親電子試劑轉化 之官能基且可爲（但不限於）C卜Br、I、CN、燒基、CH0、 S02M、S02R或C02R，其中r爲烷基或芳基。
反應圖V -----------AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（108
1. RM 2. hh
1. RM 2. E+ I (A1 = N, A2 = Hal, D ^ CH)
CH) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所需N-鹵素琥轴醯亞胺（相對於i約2莫斗當量）在—iot 至周圍溫度，較好在約（TC，逐次添加至ϊ (AkN、A、ch 、D = CH)於適宜溶劑如二氣甲烷之溶液中及攪拌約2至i 5 小時。操作及純化後，獲得I 、A2=D = C-C卜C-Br 或 C'l) 〇 化合物I (Ai=N、A2 = D = C-C卜C-Br或C-Ι)可於溶劑如 THF中以溴化烷基鎂如溴化環戊基鎂在約-78至〇°c，較好 在約-30至-40°C，在惰性氣體中處理約1至5小時。接著 添加酸水落液如1 N氣化氫或飽和NH4CI水溶液。操作及 純化後，獲得化合物I (A〗=N、A2 = C-C1、C-Br或C-Ι、及 D=CH) 〇 鹵素取代之化合物I (A1=N、A2 = C-C1、C-Br或C-I、及 D = CH)可藉有機金屬試劑如燒基或芳基鍾或格林鈉試劑處 理轉化成有機金屬中間物I (A1二N、A2二C-M、D = CH，其中 Μ爲金屬原子如Li或Mg)。此有機金屬中間物可與親電子 試劑如N-氣-、溴·或峨-琥ϊό硫亞胺、甲苯續醯基氰化物、 燒基或芳基橫醯氯、娱:基或芳基二硫化物、燒基-或芳基硫 -111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁：> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 _____ B7 ______ 五、發明說明（1〇9 ) 代磺酸酯、烷基或芳基氯甲酸酯、N，N-二甲基甲醯胺或二 氧化硫反應，獲得其中A2爲經各種基如CM、Br、I、CN、 烷基、烷基或芳基砜、烷基或芳基硫化物、CHO或亞硫酸 鹽取代之碳之I類似物（A^N、D = CH)。硫化物可再以試劑 如過氧單硫酸鉀或間-氯過氧苯甲酸氧化，獲得亞砜或颯。 亞硫酸鹽可再如下述般轉化產生颯及磺醯胺。或者，亞硫 酸鹽可以氯化劑如NCS轉化成磺醯氣。磺醯氯可以胺處理 獲得磺醯胺 I (A^N、ALC-SC^NW、D = CH)。 更特別地，a2=c-cn、C-S02R或C02R，其中R爲烷基 或芳基、C-CHO、c-so2ci 及 c-so2nrr，之化合物 I (a1=n 、D = CH)可如上述對D所述般（反應圖ΙΠ)由對應鹵化物或 有機鎂物種製備。 本技藝悉知之官能基轉化可用以修飾上述説明之Α2上 之取代基獲得本發明其他化合物。 官能基轉化亦可衍生R4。尤其當R4爲溴化或碘化苯甲 基時，該等商素經常可藉本技藝悉知之技術置換，例如使 鹵化冬甲基之洛液以有機鎂試劑如硼酸芳g旨、硼酸或錫燒 於/4劑如甲冬及乙醇之混合物中，在驗如碳酸鈉水溶液， 以金屬觸媒如Pd(PPh3)4，在約75至ll〇°C，較好在約85 °C處理約2至24小時。操作及純化後，獲得I (r4 = CH2C4H6Ar)，其中Ar可爲（但不限於）呋喃基、苯基、吡啶 基、嘧啶基及嘧吩基。 A1二A2 = D=N之式I化合物可如下列反應圖VI般製備。 —___________^112- 本紙張尺錢财關家鮮（cns)A4麟 --------訂---------.Μ0Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591
反應圖
VI
VII
NaN.
XI 偶合條件 Conditions z、/R7
I (A1 = A2 = D = N) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、、中間物VII以烷化劑如硫酸二乙酯於適宜溶劑如鹼水溶 敗HHF中處理。操作及純化後，中間物以適宜氧化劑Γ 過氧單硫酸鉀處理獲得亞颯χαχ之溶液接著以NaNs在周 圍溫度處理約12-24小時。操作及純化後，獲得羧酸χι。 中間物XI接著在標準肽偶合條件下反應，例如以1_(3_二 甲胺基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（EDC)及1-羥基苯 幷三唑（HOBT)及鹼如二異丙基乙胺於適宜溶劑如DMF中 ，在周圍溫度處理約5至24小時。操作及純化後，獲得I 其中A、N、A2二N、及D二CH之式I化合物可如下列反 應圖VII般製備。 -113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 五、發明說明（111
反應圖VII NH9NHCH0 中間物X (反應圖vi)以甲醯胼於適宜溶劑如DMS〇中在 十同性氣體中於約5 0至1 〇 〇 C處理約5至2 4小時，操作及 純化後獲得XII。中間物XII以催化量酸如對_甲苯磺酸於 適宜溶劑如甲苯中處理。可利用分子篩或阱收集反應中形 成之水。反應載回泥溫度加熱約3至1 2小時。純化後獲得 所需式I化合物（A1 =N、A2=N、及。 其中D =經各種基取代之C之I類似物（Al=N、a2=n)可 如上述類似物I (Α^Ν、A2 = CH)般製備。 本發明藉下列合成例加以説明。 合成例 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Acid XII R5、乂 /R7
| (^ = A2 = N, D = CH)
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1
XIII +
NCS
-114- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1261591
五、發明說明（112 ) PPh。
XV
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 胺基-g旨XIII及3,5-二氯苯基異硫代氰酸醋1莫耳比 1，4-二呤烷之溶液在卯^於N2中加熱1〇小時。混合物 濃縮獲得硫乙内醯脲衍生物XIV。產物藉lH nmr及質譜 分光計特徵化。 於含PPh3(9.0耄莫耳）之甲苯（20亳升）溶液中在氮氣下添 加Φ氮化物XV (9.0毫莫耳）。在室溫攪拌隔夜後，添加硫 乙内醯脲XIV (4.5毫莫耳）。混合物在中密封於壓力管 中及在130-14(TC加熱3-4天，濃縮及藉矽膠層析法純化後 ，獲得產物XVI。產物藉】η NMR及質譜分光計特徵化。 於含XVI之二氯乙烷溶液中添加三氟乙酸（TFa，5-6當 量）。混合物在N2.中在90°C加熱隔夜。殘留物置於EtOAc 中’以飽和NaHCOs洗滌、脱水（Na2S04)及濃縮。殘留物 以石夕膠層析法純化獲得標題化合物1，^4.36-37.51。產 物藉1H NMR及質譜分光計特徵化。 115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1261591 A7 五、發明說明（113)
童例2
及/或 2
氯甲烷溶液（20毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 含化合物1 (1.82克，4.〇 升）冷卻至η:並於其中小旦u _ J I添加N_碘琥珀醯亞胺（1.43克 :贫〇4笔莫耳）。添加吨咬對-甲苯橫酸鹽⑽g克，請 毛―耳）及口物在〇 c授拌3小時，期間再添加額外& 虎白I亞月女（400笑克，168毫莫耳）以完成反應。混合物 以二氣甲烷稀釋，以10%Na2S〇3溶液洗滌、脱水及濃縮。 殘留物以珍膠層析法純化獲得標題化合物2 (186克）及2& (〇·53克）之混合物。產物藉lH NMR及質譜分光計特徵化。 使用2莫耳當量以上之^碘琥珀醯亞胺以上述相同程序 ’亦可由1產生二碘化物2a單一化合物。 ___ -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1261591
五、發明說明（114)
實例3
。化合物2 (33毫克，0·0572毫莫耳）於而之溶液在_3〇 °C於氮氣中以2.0 Μ溴化環戊基鎂（57微升，〇114毫莫耳） 處理。混合物在-30°C攪拌2小時後，添加含甲苯磺醯氰化 物（70毫克，0.367毫莫耳）於THF(0.5毫升）之溶液。混合 物在-30°C攪拌1小時及在室溫攪拌隔夜。反應以飽和 NH4C1溶液在0°C驟冷。以EtOAc萃取接著以矽膠層析獲 得泡沫之化合物3 (9.5毫克，35%)。產物藉iH NMR及質 譜分光計特徵化。 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（115)
宜例4 ~ 化合物2 (32毫克，0·055毫莫耳）於THF之溶液在-1〇〇 C氮氣中以n-BuLi(44微升，1.5M，0.067毫莫耳）處理。 混合物在_ 1 00°C攪拌1 5分鐘後添加DMF (5〇微升）。混合 物在-100°C攪拌15分鐘接著在οχ：攪拌丨小時後，添加飽 和ΝΗπΐ溶液（1毫升）。以Et〇Ac萃取接著以矽膠層析獲 得油狀化合物4 (3.0毫克，11%)。產物藉士 NMr及質譜 分光計特徵化。 tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（116) 實例
化合物2 (2.5克，4.33毫莫耳）之25毫升THF溶液在-40 °C氬氣中以溴化環戊基鎂（2.6毫升，2 Μ，5.2毫莫耳）處理 。混合物在-40°C攪拌40分鐘及接著通入S02氣體1分鐘 。混合物在-40°C攪拌1 5分鐘接著在室溫攪拌1小時後， 自無水THF眞空濃縮兩次獲得固體鎂鹽5 ◦ -119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1261591 A7 B7 五、發明說明（117)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6
鎂鹽5 (1.00克，1.62毫莫耳）溶於5毫升無水DMF中及 以Mel (0.5毫升，8毫莫耳）在室溫處理1·5小時。接著在 40至50°C間加熱1小時以完成反應。反應混合物以水稀釋 以終止反應。以EtOAc萃取接著矽膠層析獲得6 (3.66克 ，66%)。M.p. = 92-93°C。產物藉4 NMR及質譜分光計特 徵化。 0--------tr---------線·# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（118
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對此實例而言，使用消旋碘化物21)作爲起始物。使用消 旋物1藉化合物2之相同程序製備化合物2b。 典水LiCl (1〇.〇耄克，0236毫莫耳）及cucN (1〇·5毫克 ，〇·Π7毫莫耳）於THF (〇·2毫升）之冷卻至_2〇°c之溶液中 ’在氮氣中添加CH3MgBr (1.4M於THF，0.21毫升，0.294 *莫耳）。溶液在-20°C攪拌15分鐘。添加含化合物2b (34 耄克，0.059耄莫耳）之THF(0.5毫升）溶液。反應混合物在 -20 C攪拌2小時及在室溫攪摔隔夜後，以飽和NH4Ci水溶 液在0 C驟冷。混合物以EtOAc萃取，以Na2S04脱水及濃 縮。殘留物以製備性薄層層析法（prep-TLC)純化獲得2毫 克（產率：6%) 7。產物藉NMR及質譜分光計特徵化。 -121 - 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公》） tr--------- 1261591 A7 五、發明說明（119)
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對此實例而言，使用消旋碰仆必9 > 万疋磷化物2c作爲起始物。使用消 旋物1藉化合物2a之相同程序製備化合物〜。 在-30C及氮氣中，於化合物2c (766毫克，ι.〇9毫莫耳） 之THF (10毫升）溶液中添加溴化環戊基鎂（2 〇 m乙醚溶液 ，1.36耄升，2·72耄莫耳）。溶液在攪拌15小時後， 添加飽和ΝΗπι水溶液。混合物溫至室溫及以Et〇Ac萃取 。有機層以NazSO4脱水及濃縮。殘留物以矽膠層析法純化 獲得碘化物8。產物藉NMR及質譜分光計特徵化。 122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（120) 實例 9(9.BIRT0938XX)
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) .1 於-40°C及氮氣中，於碘化物8 (1 13毫克，0.196毫莫耳） 之THF (1毫升）溶液中添加溴化環戊基鎂（2·0 Μ乙醚溶液 ，0.293毫升，0.5 86毫莫耳）。溶液在_35°C攪拌90分鐘後 添加氣甲酸甲酯（0.1毫升，1.47毫莫耳）。混合物在-3 5°C 攪拌30分鐘及在室溫攪拌1小時後，添加飽和NH4C1水溶 液。混合物以EtOAc萃取及有機層以Na2S〇4脱水及濃縮 。殘留物以矽膠層析法純化獲得產物9 (1 6毫克）。產物藉 屯NMR及質譜分光計特徵化。 訂---------線ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591
A7 B7__ 五、發明說明（121) ^ALI〇( 10.BIRT0 9 3 7XX)
於-30°C及氮氣中，碘化物8 (32毫克，〇〇55毫莫耳）之 THF (0.8毫升）溶液以溴化環戊基鎂（2 〇 M乙醚溶液，83 微升，0.166耄莫耳）處理。溶液在-3〇。(：攪拌i小時後添加 甲冬崎醯基氰化物（53毫克，0.28毫莫耳）之THF (0.2毫升 )溶液。混合物在-30 C攪掉1 〇分鐘及在室溫攪拌丨小時。 反應以飽和NlCl水溶液在〇°c驟冷。以Et〇Ac萃取接著 以矽膠層析法純化獲得泡沫狀之產物丨〇 (丨〇毫克）。產物藉 Η NMR及質1晋分光計特徵化。 -----------0--------訂---------線Φφ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -124- 1261591 A7 五、發明說明（122)
實例1 1
於-3(TC及氮氣中，蛾化物8 (88毫克，〇152毫莫耳）之 THF(1毫❹容液以溴化環戊基鎂(2〇m乙_溶液，23〇微 升’ 〇·46毫莫耳)處理。溶液在，。c攪拌i小時後添加甲 燒伽氯（6G微升，〇·775毫莫耳）。混合物在，。c授摔i 小時及在室溫擾掉1小時。反應以飽和㈣⑶3水溶液在〇 Ό驟冷。以EtOAc萃取接著以矽膠層析法純化獲得產物J工 (18毫克，35%)。產物藉iHNMR及質譜分光計特徵化。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（123)
N〜N 12 ----------!#.! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 化合物6 (0.1克，〇·19毫莫耳）之2毫升甲苯溶液以5-三甲基錫嘧啶（0.07克，〇·28耄莫耳）及pd(pph3)4 (22毫克 ’ 0.0 2耄莫耳）處理，及混合物加熱至回流隔夜。冷卻後， 藉旋轉蒸發器移除溶劑及殘留物藉製備性TLC純化。獲得 50·4毫克化合物12。M·p.二139-14ΓC。產物藉lHNMR及 質譜分光計特徵化。 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（124) 實例13
化合物6 (90毫克，〇·17毫莫耳）之2毫升甲苯、丨毫升 EtOH及〇_8毫升2 M NaHC03溶液以吡啶-3-硼酸（37毫克 ，ο·22毫莫耳）及Pd(PPh3)4 (2〇毫克，0 〇2毫莫耳）處理， 及混合物加熱回 >瓦1.5丨時。冷卻後，藉旋轉蒸發器移除 溶劑及殘留物藉矽膠層析法純化。獲得5〇 4毫克化合物13 。M.P.:80-82°C。產物藉4NMR及質譖分光計特徵化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if -------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（125)
實例1生
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2 (100耄克，〇 17毫莫耳）於2·5毫升THF 液以溴化環戊基鎂（0.14毫升，2.0 Μ乙醚溶液，〇.28亳 耳）在-40 C及氮氣中處理。溶液在-4〇。^攪拌4〇分鐘接著 入S〇2 1小時。混合物在_40。〇攪拌15分鐘及在室溫攪拌 小時及最後在45°C攪拌後，自無水THF於眞空中濃縮兩 ’獲得固體鎂鹽。鎂鹽以三乙胺（0.035毫升，〇·36毫莫j 及Ν-溴琥拍醯亞胺（71毫克，〇.53毫莫耳）之混合物處理 1 5分鐘後，添加過量哌畊（1 1 9毫克，1 · 3 8毫莫耳）及反 在室溫攪拌3小時。混合物藉添加飽和nh4C1水溶液驟‘ 及萃取至EtOAc。濃縮後粗產物使用製備性TLC純化獲」 油狀產物14 (26毫克）。產物藉NMR及質譜分光計特] 化。 128 本、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591
五、發明說明（126)
XIX Λ 2.00毫升iNNaOH添加至於冰洛中揽掉之〇85克（ι 9i 毫莫耳）肩及0.30毫升（0.35克，23〇毫莫耳）硫酸二乙 酯之8.5毫升THF溶液中。冷卻1〇分鐘後，反應溫至室溫 及擾拌3.5小時。添加氯化銨水溶液及反應以Et〇Ac萃取 ，以MgSCU脱水及眞空濃縮獲得油（〇 98克）。在矽膠上快 速層析後獲得0.77克（85%)透明油之XVII。產物藉4 NMR 及質譜分光計特徵化。 0.69克（1.13毫莫耳）過氧單硫酸鉀於2.5毫升4χ 1〇_4 Μ EDTA之溶液添加至含0.76克（1.61毫莫耳）XVII及0.68 克（8.05毫莫耳）之如《^〇3之7.5毫升丙酮及2.5毫升％〇 之懸浮液中。擾摔5小時後，反應以EtOAc稀釋及以飽和 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------------tf_-------i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 ----一 ___Β7_______ 五、發明說明（127)
Na2S03 溶液及食鹽水洗滌。合併之水相以EtOAc萃取及 合併之有機相以MgS04脱水及眞空濃縮，獲得0.82克透明 油之XVIII。產物藉NMR及質譜分光計特徵化。 於此油中添加〇·48克（8.05毫莫耳）甲酸醯肼及3.8毫升 無水DMSO及反應在60。〇於氬氣中加熱10小時。添加水 獲得白色沉澱，其萃取至EtOAc，以水洗滌，以MgS〇4脱 水及眞空濃縮，獲得0.72克固體產物。此藉矽膠快速層析 獲得0.3 1克（41%)白色固體之XIX。 〇·15克（0.319毫莫耳）XIX及15毫克對·甲苯磺酸及0.3() 克4埃分子篩於3毫升甲苯之混合物回流5 · 5小時。反鹿 直接施加至矽膠管柱上及經快速層析純化獲得0.1 2克 (82%)黃色泡沫樹脂之15。產物藉4 NMR及質譜分光計 特徵化。 實例16 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1261591 A7 -____ _B7 _ 五、發明說明（128) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XVIII (實例15) (130毫克，0.266毫莫耳）之DMF (1毫 升）溶液在室溫以NaN3 (1 40毫克，2· 1 5毫莫耳）處理20小 時。混合物以水稀釋及萃取至EtOAc。有機層脱水（Na2S04) 及濃縮◦殘留物以碎膠層析法純化獲得化合物XX (8〇毫克 ’ 64%) ◦產物藉1H NMR及質譜分光計特徵化。 於含XX (28毫克，0.060毫莫耳）之DMF (0.5毫升）溶液 中添加ΗΟΒΤ (16毫克，0.118毫莫耳）及EDC (23毫克， 〇· 120毫莫耳）。混合物再室溫攪拌2小時後添加二異丙基 乙胺（3 1升，0 1 8毫莫耳）。混合物在室溫攪拌1 〇小時，以 水稀釋及以二氯甲烷萃取。有機層脱水、濃縮及以矽膠層 析法純化獲得1 6 (1 5毫克，56%)。產物藉1H NMR及質譜 分光計特徵化。 • 實例17
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 375毫克（0.709毫莫耳）化合物6及70毫克（0.779毫莫耳 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（129) )氰化亞銅⑴於1.5亳升無水DMF之混合物在160°C及氬氣 中加熱攪拌4小時◦冷卻後，添加水及Et〇Ac及過濾溶液 ’固體以EtOAc洗滌獲得9〇毫克綠色固體。濾液以EtOAc 萃取，以水洗滌，脱水及減壓濃縮獲得33 5毫克樹脂。固 體懸浮於2毫升EtOAc及與16升S0C12攪拌隔夜。添加水 及EtOAc ’過濾反應及濾液以Et〇Ac萃取，以水洗滌及脱 水’及接著減壓濃縮。合併之粗產物經快速層析法純化， 在60°C眞空乾燥後，獲得234毫克（69%)白色樹脂之化合 物1 7。產物藉iH NMR及質譜分光計特徵化。 實例1 8
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I-----—---------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·5〇克（5.54毫莫耳）化合物1及650毫克（7.20毫莫耳） 氰化^銅⑴於8毫升無水DMF之混合物在16〇。(：氬氣中攪 拌加熱5小時。冷卻後，混合物倒入水中及添加EtOAc及 過濾反應，及固體以Et〇Ac洗滌獲得h82克灰色固體。分 離=液及有機相以水洗滌及減壓濃縮獲得1 .35克油。灰色 固把（1.4克）與〇·27毫升s〇cl2於15毫升中回流0.5 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（謂χ 297公釐） 1261591 A7 -------- B7 ___ 五、發明說明（130) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 小時。冷卻後，添加水及EtOAc，過濾反應及固體以EtOAc 洗滌。濾液以EtOAc萃取，有機層脱水及減壓濃縮。合併 粗產物及經快速層析法純化獲得890毫克（36%)未反應！、 9 6 0毫克（4 6 %) X XI以及3 1 0毫克混合部分。 在0 °C下將N -碘琥珀醯亞胺（5 8 〇毫克，〇 · 2 5 6毫莫耳）添 加至含960毫克（2.44毫莫耳）XXI及61毫克（0.244毫莫耳 >比啶對-甲苯磺酸鹽之1 0毫升二氯甲烷溶液中。反應溫至 室溫及攪拌隔夜。反應混合物減壓濃縮，殘留物以EtO Ac 稀釋，以飽和Na2S2〇3水溶液洗滌，脱水及減壓濃縮。31〇 毫克混合部分類似上述般處理。單離後，合併兩個殘留物 及經快速層析法純化獲得1.08克（64%)樹脂之化合物ΧΧΠ 。產物藉1 H NMR及質譜分光計特徵化。 在- 50C下將2Μ溴化環戊基鍰（1.24毫升，2.48毫莫耳） 之乙醚溶液添加至含1.08克（2.06毫莫耳）XXII之20毫升 無水乙醚溶液中，產生白色懸浮液。反應在_50°C攪拌j 5 分鐘及通入S〇2 2分鐘。反應混合物在該溫度再攪拌1 5分 鐘及再室溫攪拌1小時。過濾、反應，固體以乙醚洗〉條及在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫減壓乾燥0·5小時，獲得1.44克灰褐色固體之化合物 18 〇 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（ΐ3υ 實例19
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含177毫克（1.33毫莫耳）Ν-氯琥珀醯亞胺之10毫升無 水THF攪拌溶液中，添加500毫克（0.709毫莫耳）18產生 黃色溶液，攪拌1 〇分鐘。添加吡畊（760毫克，8.86毫莫耳 )獲得淡色懸浮液，攪拌0.5小時。過濾反應，濾液依序以 水及2Ν NaOH洗滌及脱水及減壓濃縮。殘留物經快速層析 純化獲得22 5毫克（5 8%)19。產物藉b NMR及質譜分光計 特徵化。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7
五、發明說明（132) 實例20-22
nh2 22 實例20 於含71毫克（0.532毫莫耳）N -氯號j自酿亞胺之4亳升無 水THF攪拌溶液中，添加200毫克（0.283毫莫耳）1 8產生 黃色溶液，攪拌1 0分鐘。添加異哌啶酸甲酯（479亳克，3 54 耄莫耳）獲得灰褐色懸浮液，攪拌〇. 5小時。過遽反應，滤 液依序以水及2Ν NaOH洗滌及脱水及減壓濃縮。殘留物經 製備性TLC純化獲得87毫克（51%) 20。產物藉巾NMR及 質譜分光計特徵化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實例21 含70毫克20之0·35毫升30% HBr乙酸攪拌溶液在5〇 C攪拌3 · 5小時。添加水，過濾反應及固體以水洗滌。固 體溶於醇中，以水沉澱及過濾，及接著在5 (TC眞空乾燥獲 得43亳克灰褐色粉末◦水性濾液以EtOAc萃取再獲得1 7 毫克，產生合計60毫克（8 8%) 21。產物藉j NMR及質譜 分光計特徵化。 本、、代張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） 1261591 A7 五、發明說明（133) tiL22 13毫克（0.()69毫莫耳）之W3仁甲胺基）丙基]冬乙基石炭 二醯亞胺鹽酸鹽（EDC)及34亳克（〇〇58毫莫耳）21之i毫 升⑶⑹。2之溶液在代攪拌W小時。於！分鐘内通入氨 氣及在攪拌15分鐘及在室溫攪拌7·5小時。反應中再 小力3毛克EDC，接著以ΝΗ3飽和、密封及攪掉隔夜。 反應/m 口物減壓/辰縮至乾及殘留物、經製備性tlc純化獲得 13毫克（38%)樹脂之22。產物lH讀反及質譜分光計特 徵化。 貫例2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18
訂 --------線 _^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27毫克（0.201毫莫耳）Ν·氣琥珀醯亞胺及76亳克（0_107 毫莫耳）18於2毫升無水THF溶液在室溫攪拌5分鐘。添 加Ν-乙醯基哌畊（86毫克，0·67毫莫耳）及所得白色懸浮液 攪拌1小時◦反應混合物以EtOAc稀釋，過濾及濾液依序 以2N HC1、2N NaOH及H20洗滌，脱水及減壓濃縮。殘 留物經製備性TLC純化獲得33.5毫克（53%)之23。產物藉 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 Α7 Β7 五、發明說明（134) 1H NMR及質譜分光計特徵化。 直J列24 此實例説明實例1 8中間物ΧΧΙ之另一種合成法。
XXVI 15.1毫升（0.0151毫莫耳）1 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 之THF溶液在-10°C下添加至含5.00克（0_〇126毫莫耳） XXIII之50毫升無水THF中，及橘色溶液攪拌〇·5小時。 滴加含2.96克（0.151莫耳）溴-4-甲苯腈之15毫升THF混合 物及所得懸浮液在-1 0至〇°C間攪拌5小時。添加氯化銨及 水層以乙醚萃取。有機層脱水及減壓濃縮。殘留物經快速 層析及隨後自CHzCl2-石油醚再結晶獲得5〇4克（78%)白色 固體。產物藉1Η NMR及質譜分光計特徵化。 5·〇〇克（9.67毫莫耳）XXIV及5·78毫升（146毫莫耳） -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 ---------- 五、發明說明（135) 4 0%氫氧化苯甲基二甲叙之H2〇及1.95毫升ion氫氧化納 於2 5毫升1，4 - 一 p号fe之混合物在室溫攪拌1 5小時，接著 在40Ό攪拌i小時。混合物冷卻至室溫接著添加16·3亳$ (96.7毫莫耳）6 N HC1，及使混合物攪拌隔夜。添加飽和 NazCO3水溶液及水層以EtOAc萃取。有機層脱水及減壓濃 縮及殘留物以快速層析法純化獲得2.78克（82%)油狀之 XXV ◦產物藉1H NMR及質譜分光計特徵化。 硫光氣（0.723毫升，9.48毫莫耳）添加至在〇dC之含2 75 克（7.90毫莫耳）XXV之28毫升CH2Cl2溶液，產生橘色溶 液。添加二乙胺（4.40愛升’ 3 1.6亳莫耳）及使暗色溶液溫 至室溫及攪:拌隔夜。反應以EtOAc稀釋，以飽和nh4C1水 溶液洗滌，以EtOAc萃取2次，接著脱水及減壓濃縮。殘 留物經快速層析法純化獲得1 ·3 5克回收之不純χχν及 1.08克不純XXVI。回收之XXV進行類似於上述之反應條 件，及單離純化後，再獲得0.28克不純χχν;[。合併兩樣 品及再經快速層析法純化，獲得〇·92克純化合物XXVI ◦ 產物藉NMR及質譜分光計特徵化。 於含580毫克（4_51毫莫耳）XXVII之1〇毫升二甲苯溶液 中逐次添加三苯膦（1 · 1 8克，4.5 1毫莫耳）及在室溫攪摔2 小時。添加含880毫克（2.25毫莫耳）XXVI之2亳升二甲 苯溶液及反應加熱回流3天及接著減壓濃縮。殘留物經快 速層析法純化獲得420毫克不純χχνί及290毫克受三苯 膦氧化物污染之不純XXVIII。XXVIII樣品以0.49毫升3 毫莫耳）三氟乙酸於4毫升1,2-二氯乙烷中在壓力管中以氬 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----- -- 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7
五、發明說明（136) 氣吹入及在1 10 C加熱隔夜。反應接著以飽和Na2c〇3水 '六 液處理，以6醚萃取，接著脱水及減壓^宿。42〇毫： 純XXVI在類似於上述條件下處理。單離後，合併兩_ 物及經快速層析法純化獲得1 20毫身π 1 〇/、1 田 _ ! … 兄1 3 /°h由狀XXI。產物 精H NMR及負1晋分光計特徵化。 豐例25
25 於鍰鹽5 (2.6!克，4.22毫莫耳）之THF (5〇亳升）擾拌溶 液中添加N-氯琥珀醯亞胺（〇·79克，5.94臺苴甘、、 、 毛吴耳）。所得混 合物在室溫攪拌1小時，接著倒入食鹽水中及以Ac萃 取。合併之萃取液以食鹽水洗滌，以MgS〇4脱水及過滤及 減壓移除溶劑。殘留物經矽膠層析法純化獲得i ·77克 泡沫之25，其藉1H NMR及MS特徵化。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Μ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7 ____ 五、發明說明（137:
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含N-氯琥珀醯亞胺（155毫克，ι·2毫莫耳）之THF(18 毫升）溶液中，於室溫下添加5 (600毫克，0.97毫莫耳）。 所得黃色反應混合物攪拌30分鐘，接著一次添加哌畊酮 (214毫克’ 2.1毫莫耳），接著添加數滴DMSO。反應混合 物攪拌隔夜，接著以EtOAc稀釋，以食鹽水洗滌，以MgS〇4 脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘留物經矽膠層析法純化獲 得240毫克（40%)泡沫之化合物26,其藉4 NMR及MS特 徵化。 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（138)
27 實例27
5 於-20X：下於含5 (308毫克，〇·5〇毫莫耳）之ΤΗρ (12亳 升）.攪拌溶液中添加N_氯琥珀醯亞胺（77.6亳克，0.58毫莫 耳）。所得混合物攪拌1 〇分鐘’溫至0 °C及接著冷卻回至_ 3 〇 °C。添加L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽（5〇亳克，0.81毫莫耳）接著 添加三乙胺（0.12毫升）及反應混合物攪拌2小時。混合物 以飽和氯化銨水溶液處理，及以乙醚萃取。有機層以MgS04 脱水及過濾及殘留物經製備性TLC純化，獲得丨27毫克 (65%)泡沫之化合物27，其藉1H NMR及MS特徵化。 -141 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------- 裝！---- 訂----— — — — «^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261591 A7 B7_五、發明說明（139) 免例28
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含N-氯琥珀醯亞胺（325毫克，2.4毫莫耳）之THF (1〇 毫升）攪拌溶液中於室溫逐次添加5 (1.0克’ 1.6毫莫耳）° 所得黃色混合物攪拌5分鐘，接著添加4_乙醯基哌畊（830 毫克，6.5毫莫耳）。反應混合物攪掉1小時，接著以食鹽 水處理及水層以EtOAc萃取。有機層依序以1 M HC1、飽 和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，接著以MgSCU脱水及過 濾及減壓移除溶劑。殘留物經矽膠層析法純化獲得650毫 克（63%)固體之化合物28 (m_p. 1 53- 1 5 5Ό)，其藉1H NMR 及MS特徵化。或者，化合物28亦可藉下列方法使用化合 物14 (實例14)製備：於含14 (200毫克，0.33毫莫耳）之 THF (20毫升）攪掉溶液中在〇°C添加乙醯氯（0·23毫升，3.3 毫莫耳）及三乙胺（0.23毫升，1.65毫莫耳）◦反應混合物於 1小時内溫至室溫及在該溫度再攪拌1小時。混合物倒入 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 裝--------訂---------· 1261591 A7 五、發明說明（140) 飽和碳酸氫鈉水溶液中及水相以# MgS〇4脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘:十取。有機層以 純化獲得193毫克（90%)固體之化合物=物經製備性TLC 前者方法製備之標題化合物之相同光譜特性"王現與經JIL29 由
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Br 25 29 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 於含25 (900毫克，丨.6毫莫耳）之二氯甲烷a 溶液中在〇 C下滴加含1 - B 〇 c -喊口井（6 7 〇真土 ）#見掉笔无，3.6毫|直、 二氯甲烷溶液。反應混合物溫至室溫及攪拌2小吴耳） 于。混合 物以EtOAc稀釋，依序以〇. 1 μ HC1、水及食鹽水洗綠， 以MgS04脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘留物經矽膠層析 法純化獲得93 1毫克（82%)泡沫之化合物29，其藉1H NMR 及MS特徵化。 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（141 ) 實例3 0
29 14 此實例説明化合物14 (實例I4)之另一種合成法。 於含29 (3.43克，4.9毫莫耳）二氯甲烷（30毫升）攪拌溶 液中添加三氟乙酸（5毫升，6 5毫莫耳）。反應混合物在室 溫攪拌2小時，接著倒入1 M NaOH中及以二氯甲烷萃取 。有機層以MgS〇4脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘留物經 矽膠層析法純化獲得2.20克（75%)泡沫之化合物14，其藉 巾NMR及MS特徵化。 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [261591 A7 B7 五、發明說明（142)
實例3 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含14 (154毫克，0.26毫莫耳）之二氯甲烷（1.5毫升） 攪拌溶液中添加異氰酸甲酯（0.024毫升，0.39毫莫耳）。反 應混合物攪拌0.5小時接著添加額外量（0.024毫升，0.39 毫莫耳）之異氰酸甲酯。反應混合物再攪拌0.5小時，接著 減壓移除溶劑獲得定量產率之3 1，其藉1H NMR及MS特 徵化。 -145 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（143) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例32
14 於含3_獲基，比錢酸（138毫克，〇99毫莫 甲基甲醯胺（H)毫升通拌溶液中添知（i ，，丄[ 毫莫耳)°1小時後’添加14 (200毫克，0.33毫莫耳)及反 應混合物攪拌隔夜。過濾樹脂及以二氯甲烷洗滌及人併之 有機層倒人水中。水層以二氣甲料取接著有機層以食鹽 水洗務，A MgS〇4脱水及過漉及減壓移除溶劑。殘留物經 製備性TLC純化獲得89毫克（3 7%)泡沫之化合物3 2，其夢 巾NMR及MS特徵化。 146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 --------—丨―訂·! ---I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（144) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例33
14 於含嗎啉乙酸（35亳克，0.24毫莫耳）之n，n_二甲基甲醯 胺（8毫升）攪拌溶液中添加ps_CDI樹脂（425毫克，〇48毫 莫耳|小時後，添加丨4 (5〇毫克，0.08毫莫耳）及反應 混合物攪拌隔夜。過濾樹脂及以二氯甲烷洗滌及合併之有 機層倒入水中。水層以二氯甲烷萃取接著有機層以食鹽水 洗務，以MgSCh脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘留物經製 備性TLC純化獲得59毫克（98%)泡沫之化合物33,其藉ιΗ NMR及MS特徵化。 -147 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨！ —丨裝I丨丨訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 ___—-- 五、發明説明（145)
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實例_3 4
34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含28 (29毫克，0.045毫莫耳）、3，5-二氟苯基硼酸（0.026 毫升，50% wt/wt 於 THF/H20 ; 0.09 毫升）及 PdCl2(dppf) • CH2C12(1.8毫克，0.0022毫莫耳）之甲苯（2毫升）及EtOH (1毫升）之溶液中添加K2C〇3 (25毫克，0.18毫莫耳）之水 (0.5毫升）溶液。反應混合物加熱回流4小時，接著以甲苯 稀釋及以食鹽水洗滌，以MgS04脱水及過濾及減壓移除溶 劑。殘留物經製備性TLC純化獲得18.3毫克（60%)泡沫之 化合物34，其藉1H NMR及MS特徵化。 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（146) 實例3 5
28 35 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 於含28 (3〇〇亳克，〇·47毫莫耳）及5-(三甲基錫烷）嘧啶 (180毫克’ 0.74亳莫耳）之甲苯（1〇毫升）攪拌溶液中添加 pd(pph3)4 (no晕克，〇11毫莫耳）及反應混合物加熱回流 I5小時。於混合物中添加脱色活性碳，攪拌接著過濾及減 壓移除溶劑。殘留物經製備性TLC純化獲得78毫克 泡沫之化合物35，其藉iH NMr及MS特徵化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -149- 1261591 A7 B7 五 、發明說明（147)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含3 1 (168毫克，0.26毫莫耳）及吡啶-3-硼酸丙二醇酉旨 (59毫克，0.36毫莫耳）之甲苯（3毫升）、乙醇（ι·5亳升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（1.25毫升）之混合物之攪拌溶液中，添加 Pd(PPh3)4 (59毫克，0.05毫莫耳）。反應混合物加熱回流j 小時。混合物過濾及有機層以EtOAc稀釋、以水洗務及〆 MgS04脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘留物經製備性 純化獲得90毫克（32%)固體之化合物36，其藉 M S特徵化。 及 裝--------訂--------- S---- 150 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（148) 實例j 7
6
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含6(195毫克，〇·37毫莫耳）及3”塞吩硼酸（94毫克， 0.74毫莫耳）之甲苯（4.4毫升）、乙醇（2·2毫升）碳酸 鈉水溶液（0.55毫升）之混合物之攪拌溶液中，添加 Pd(PPh3)4 (43毫克，0.037毫莫耳）。反應混合物加熱回流 3小時’接著以EtOAc稀釋及依序以水及食鹽水洗滌，以 MgSCU脱水及過濾及減壓移除溶劑。殘留物經製備性 純化獲得123毫克（63%)泡沫之化合物37，其藉iu 及MS特徵化。 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一裳--------訂---------—""" 1261591 A7 __— _B7五、發明説明（149) 1ΊΗ 3 8
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含29 (860毫克，1.23亳莫耳）及嘧啶-5-硼酸四甲基乙 二醇酯（506毫克，2.46毫莫耳）之甲苯（7毫升）、乙醇（3.5 毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（1.7毫升）之混合物之攪拌溶液 中，添加Pd(PPh3)4 (142毫克，0.12毫莫耳）及反應混合物 加熱回流2小時。.混合物以EtOAc稀釋及依序以水及食鹽 水洗滌，接著脱水及過濾、及減壓移除溶劑。殘留物經^夕膠 層析法純化獲得790毫克（92%)泡沫之B〇C-保護之38。於 含Boc-保護之38 (704毫克，1.0毫莫耳）之二氯甲燒（15毫 升）揽摔落液中在室溫下添加二氣乙S父（3毫升）。反應混合 物攪拌2小時，接著倒入1 Μ氫氧化鈉中及水層以二氯甲 烷萃取。有機層以食鹽水洗滌及以MgS04脱水，過淚及減 -152- -装-----訂·! S! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（15〇) 壓濃縮。殘留物經碎膠層析法純化獲得447毫克（64%)泡沫 之化合物38,其藉lHNMR&Ms特徵化。 依類似上述方法製備本發明下列其他化合物。下列各化 合物藉NMR及MS特徵化。
-153 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（151 )
------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7五、發明說明（152 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（153 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（154 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------ip裝--------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（I55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（156 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------裝--------訂---------線_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -159-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（157 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（158 )
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-----------裝--------訂---------線^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（16〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（161 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 著- -165-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（163 )
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-167- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（165 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-168- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（166 )
86 65.6-67.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 -----------裝--------訂---------線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（167 ) 9 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -171 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（169 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（17〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線1^1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -173 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（171 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------裝--------訂---------線^1" · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（172 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 107 108 09
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（175 110 111
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4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（176 )
.匕曰 月樹 脂樹 ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- -179 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（177 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
沫泡 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 一裝 9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 B7 五、發明說明（Μ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（181 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（183 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 B7 五、發明說明（184 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-187- -----------裳--------訂---------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（185 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（186 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 189-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（187 )
-----------裝--------訂---------線mr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（188 ) 47 8 4 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -193 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 B7 五、發明說明（191 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂-------
-197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（195 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（197 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -200 - A7 1261591 _B7 五、發明說明（198 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（199 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------^^裳--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -202 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（2〇〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（201 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-204 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（2〇2 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 線脅 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（2〇3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（2〇4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------'^裝--------訂---------^Awi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（2〇5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^裝-------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（2〇8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（2〇9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（21〇 ) 209
N 103-105 -----------·裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- 213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（211 ) I K.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 B7 五、發明說明（212 ) 214
Br 187-189 -----------·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（213 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-----------裝--------訂---------線^ΡΙΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（215 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（216 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-----------·裝--------訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（218 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -224- 1261591 A7 B7 五、發明說明（222 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1261591 B7 五、發明說明（223 )
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訂--------I線| -226 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（224 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------^--------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -227 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（225 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-----------#裝--------訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（227 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------·裝--------訂---------線_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（228 )
-----------·裝--------訂---------線ΦΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（229 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------一^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（23〇
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1261591 Α7 Β7 五、發明說明（231 ) 255
蠟質固體 -----------·裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 256
Br 泡沫 訂i;-------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν—Η Η -234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（232 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -235 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（233 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -236 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（234 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -237 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（235 ) 264 265
176-178 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Br 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -238- 1261591 A7 B7 五、發明說明（236 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------«裳--------訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1261591 B7 五、發明說明（237 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裳--------訂---- 240 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（238 )
-----------裳--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（239 273
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（24〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __-243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（241 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- __-244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（242 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 線 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（243 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7五、發明說明（247 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂 —--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------_ -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（249 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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- 257 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝---- 訂---------線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7五、發明說明（255 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1261591 _B7 五、發明說明（26〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（262 )
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝---- 訂---------線泰 - 266- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（264 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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268 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---------線在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（266) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-269- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------_線^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1261591 _B7 五、發明說明（267 )
-----------·裝--------訂---------線释 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（268 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線| -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（269 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------养 _-272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（270 ) 348 49 3 72-78
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（271 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 B7 五、發明說明（272 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-275 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1261591 A7 B7 五、發明說明（273 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-276 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1261591 A7 B7 五、發明說明（274 357 358 CI、
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裝--------訂---------線I -278- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7五、發明說明（276 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -283 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 A7 _B7 五、發明說明（281 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
284 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 282 ) 質描述 藉下述實驗方法研冗式I代表性化合物之生物性質。 測定抑制LFA-1結合至ICAM-1之分析 分析目的： 此分析方法係設計成測試化合物對CAM、ICAM-1與白 血球整合素CD18/CDlla (LFA-1)相互作用之直接拮抗作 分析方法描述： LFA-1係使用得自人類jy或SKW3細胞之2〇克粒片之 TS2/4抗體利用前述方法（Dustin，μ. j·等人j. immunol· 1992，148, 2654-2660)進行免疫純化。LFA4 係藉在 TS2/ 4 LFA-1 mAb Sepharose之免疫親和性層析及在pH u 5於2 mM MgCh及1〇/〇辛基糖苷溶離而自SKW3溶菌產物純化。 自TS2/4管柱收集及中和溶離液後，收集樣品及以蛋白質 G瓊脂糖預澄清（precieare(j)。 如前述所述般架構、表現、純化及特徵可溶態之ICAm- 1 (Marlin，S.等人 Nature，1990, 344, 70-72 及參見 Arruda，A. 等人 Antimicrob. Agents Chemother. 1992，36，1 1 86- 1 192) 。簡吕之’位於異區域（ect0(jomain)及跨膜區域之區域5間 推定界面之異白氨酸454使用標準寡核苷-導向之謗變處理 改交成終止密碼子。此架構產生與膜結合之ICAM-1之第 個453氨基酸相同之分子。以大鼠二氫葉酸還原酶基因（ 新fe素柷性標記子）產生表現載體，及如上述架構sIcam-i 足編碼區域，與促進子、剪接訊號及SV40早期區域之多 -285 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Ν J 千 - Μ 公 97 X 10 (2 格 規 1261591 A7 ________Β7 五、發明說明（283) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腺苷酸作用訊號。使用標準磷酸鈣方法將重組質體轉染至 CHO DUX細胞。細胞通過選擇性培養基（G418)及使用氨甲 葉酸擴增分泌sICAM-1之菌落。swam]使用傳統非親和 性層析技術（包含離子交換及尺寸專一層析法）自無血清之 培養基純化。 結合至ICAM-1之LFA-1藉第一次培育4〇微克/毫升之 sICAM_l於杜貝克磷酸鹽緩衝之食鹽水，其含鈣及鎂、再 含有2 mM MgCl2及0.1 mM PMSF(稀釋緩衝液），於％洞 盤中在室溫培育30分鐘。接著盤在37。(：藉添加2% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胎牛血清白蛋白之稀釋緩衝液中封阻1小時。自各洞移除 封阻溶液及稀釋及添加測試化合物及接著添加約25奈克 免疫親和性純化之LFA—ioLFA]在測試化合物及icam] 存在下於37 C培育1小時。各洞以稀釋緩衝液洗滌3次。 藉添加導向對應於CD18細胞質尾之肽之多株抗體，以i • 1 00稀釋度以稀釋緩衝亦及1 % BSA偵測結合之 及在37 C培育45分鐘。細胞以稀釋緩衝液洗滌3次及藉 添加1 : 4000稀釋度之辣根過氧酶共軛至導向兔子免疫球 蛋白之羊免疫球蛋白而偵測結合之多株抗體。使試劑在37 C k同2 0刀4里，如上述清洗洞及於各洞中添加辣根過氧酶. <基質以發展與結合至WCAM]之LFA]量成比例之定量 比色計訊號。添加可溶ICAM-1 (60微克/亳升）作爲抑制 LFA-1/ICAM-1相互反應之正對照組。使用未添加 至結合分析作爲所有樣品之背景對照組。對所有測試化合 物獲得劑量-反應曲線。 本紐尺度適时Θ -286 - 261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（284) 上述貫例中製得之所有化合物於此分析中測試及各發現 Kd<10 μΜ 〇 治療用途描述 本發明所楗供之式I新穎小分子可抑制人類淋巴細胞及 對ICAM-1黏著之人類淋巴細胞之相關性 同規恤妖集。该等化合物具有調節免疫細胞活化/增殖作用 t治療用途，如作爲涉及CAMs及白血球整合素之細胞間 配位體/受體結合反應之競爭性抑制劑。更詳言之，本發明 化合物可用以治療某種發炎病況，包含源自哺乳類非專一 性免疫系統之反應之病況（如成人呼吸窘迫徵候群、休克、 氧毒性、對敗血症之二次多器官損傷徵候群、對外傷之多 器官損傷徵候群、由於心肺旁通之組織再灌注損傷、心肌 梗基或作爲溶血栓劑、急性絲球體性腎炎、脈管炎、反應 性關節炎、因急性發炎成分之皮膚病、休克、熱損傷、血 液滲析、白血球除去法、結腸潰療、壞死小腸結腸及腺細 胞輸血伴隨之徵候群）及源自補入類專一性免疫系統之反 應之病況（如牛皮癣、器官/組織移植排斥、移植對宿主反 應及自動免疫疾病包含雷諾氏徵候群、自動免疫甲狀腺炎 、皮膚炎、多發性硬化、風濕性關節炎、胰導素·依賴性糖 尿病、葡萄膜炎、發炎性腸疾病包含克隆氏疾病及結腸潰 瘍及全身性紅斑性狼瘡）。本發明化合物亦可用以治療氣喘 或^治療癌症中作爲與細胞素治療法之降低毒性之佐劑。 一般該等化合物可用以治療目前可經由類固醇治療之該等 疾病。 ' ^ > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公髮）- -----------裝--------訂-----I---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 -------~___B7______ 五、發明說明（285 ) 因此，本發明另一目的係提供治療或預防上述病況之方 法’係投與治療或預防有效量之一或多種式I化合物。 依據本發明所提供之方法，式〗新穎化合物可單獨或與 其他免疫抑制劑或消炎劑一起作爲預防或治療目的。當作 =預防時，該免疫抑制劑係在任何發炎反應或病徵發2前 k t、（例如在器官或組織移植前、之時或之後立即，但在器 耳排斥之任何病徵發生之前）。預防性投與式丨化合物作爲 預防或舒緩任何隨後之發炎反應（如移植器官或組織等之 排斥作用）。式I化合物之治療性投藥可舒緩任何確實發炎 作用（例如移植器官或組織之排斥）。因此，依據本發;^ 式I化合物可在發炎發生前（因此抑制預先之發炎作用 發炎開始後投與。 依據本發明，式〗新穎化合物可單次或分數次經口服、 非經腸道或局部路徑投藥。式】化合物之適宜口服劑量可 在每天約0.1毫克至10克之間。非經腸道調配物中7適宜 劑量單位可含有01至250毫克該化合物，而局部投藥而 j，較好爲含0.01至1%活性成分之調配物。然而需了解 、，病患間之劑量投藥將可改變且對任何特定病患之:量： 視醫師依據固定適宜劑量之標準診斷、病患大小及病況以 及病患對藥物之反應而變。 ' 當本發明化合物藉口服路徑投藥時，其可 型之醫藥投與，其可一起含有可相容之醫藥載體二 = 载體材枓可馬通於口服投藥之惰性有機或無機材料。 體材料實例爲水、明膠、滑石、澱粉、硬脂酸鎂 伯 ▲ -I-------I I ^ --------訂·--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -288- 1261591 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（286 ) 膠、植物油、聚烷二醇、石油蠟等。 醫藥製劑可依習知方式製備及完成之添，* 一 ，例如錠劑、糖衣錠、膠囊等，戈、爽嘴训型可爲固體劑型 kl浮液、乳液等。此醫藥製劑可j妾受羽j 土 例如各液、 。再者，此醫藥製劑可含有f知佐=知醫藥操作如殺菌 乳化劑、矯味改良劑、濕潤劑、緩ϋ保存劑、安定劑、 類等。可使用之固體載體材料包含=改變渗透壓之鹽 糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素=滑石°澱粉、乳糖、甘露 酸鈣、及高分子量聚合物（如聚乙二醇）。矽石.、二鹼式磷 非經腸道而言，以化合物可^醫藥 體混合物中之非水性或水性溶液、縣又f油或欣 ,, 心、/予夜或乳液，並可本 有抑菌劑、抗氧化劑、保存劑、緩衝劑或其他溶質ς賦; 落視與血液等張、增稠劑、懸浮劑或其他治療可接受性添 加劑。此類添加劑包含例如酒石酸鹽、棒樣酸鹽及乙酸睡 緩衝劑、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、錯合物構成（如EDT二 、抗氧化劑（如亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、及抗壞血酸） 、調節黏度之高分子量聚合物（如液體聚環氧乙烷）及山梨 糖醇酐之聚乙晞衍生物。若需要亦可添加保存劑，如苯甲 酸、對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯、氯化苯甲烷銨及其他四級 銨化合物。 本發明化合物亦可以溶液經鼻投藥且除了本發明化合物 以外，於水性載體中可含有適宜緩衝劑、增補佐劑、微生 物防腐劑、抗氧化劑及黏度增加劑。用以增加黏度之藥劑 實例爲聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙晞吡咯烷酮、聚山 -289 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 个 * ^裝--------訂---------線 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 B7 五、發明說明（ 287 ) 梨糖醇酉旨或甘油。添加擺在私 ]加械生物防腐劑可包含氯化苯甲烷 銨、硫柳汞、氯丁醇或苯乙醇。 :此外，本發明化合物可局部或以拾劑投藥。 遇惠_例 式I化合物可以數種方忒铜斯糾" τ、、， 搜万式凋配供治療投藥。下列説明數 種例舉之調配物。 膠囊或錠劑 實例A-1 成分 量 _t_n A-2 成分 式I化合物 澱粉 微晶纖維素 澱粉乙醇酸鈉 硬脂酸鎂 發煙膠體矽石 250毫克 160毫克 90毫克 毫克 2毫克 1毫克 式Ϊ化合物 磷酸二鈣 微晶纖維素 硬脂酸 澱粉乙醇酸鈉 發煙膠體矽石 量 50毫克 160亳克 9〇亳克 5亳克 1〇亳克 1亳克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物與上述之除了潤滑劑以外之預混合賦型劑摻 合成粉末混合物。接著摻入潤滑劑及所得摻合物壓縮成浐 劑或填充入硬明膠膠囊中。 & 290- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II--11 ^--------^---------^^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1261591 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（288) 實例B 非經腸道溶液 成分 量 式I化合物 500毫克 PEG 400 40容積％ 乙醇 5容積％ 食鹽水 55容積％ 混合賦型劑材料及接著以溶解所需之容積添加至式I化 合物之一中。繼續反應直至溶液透明。溶液接著過滤至適 宜小瓶或安瓶中及高壓加熱殺菌。 實例C 懸浮液 成分 量 式I化合物 100毫克 擰檬酸 1.92 克 氯化苯甲烷銨 0.025重量％ EDTA 0.1重量％ 聚乙烯醇 10重量％ 水 適量至100毫升 賦型劑材料與水混合及添加式I化合物之一及繼續混合 直至懸浮液成均質。接著懸浮液移至適宜小瓶或安瓶中。 -291 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------装--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1261591 A7 __B7 __' ----- 五、發明說明（ 289) 局部調配劑 成分 量 式I化合物 5重量％ Tefose 63 13重量％ Labrafil Μ 1944 CS 3重量％ 石蠟油 8重量％ 對-羥基苯甲酸甲酯（MP) 〇·15重量％ 對-羥基苯甲酸丙酯（PP) 0.05重量％ 去離子水 適量至100毫升 適量之Tefose 63、LabrafU M 1944 CS、石蠟油及水混合 及在75°C加熱直至所有成分熔解。混合物繼續攪拌冷卻至 5 0 C。混合下添加對-每基苯曱酸甲酯及對-經基苯甲酸丙 酯及混合物冷卻至周圍溫度。添加式I化合物於混合物中 及充分摻合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -292- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1261591
第089114536號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年8月） ------—. 申請專利範圍
1. 一種式I之化合物
其中： A 為=N-; A"* 為=N_ ^ J 八与®素、ρ·ΚΤ 燒基、弋〇2燒基或-s〇2虎基，其中前述卢其Ν、-至Μ固碳原子； 、&基邵分含 D 為=N-、=C(Ri)-、=C(H)-、=c(S〇2ri) ' =C(C(0)R1)- > =C(C(0)H)- > -C(SRl 其中R1係選自下列組群·· (A)-R1GG，其為： 丄土 υ /阳吹外j〜刀又A木分支烷基、2至 山 原子之烯基或3至6個碳原子之環浐其t 6個石灭 、烯基或環烷基中之一或多個氫屌土其中烷基 忒原子視情況且獨今 經下列取代： ^ ⑴鹵素， ⑼氧代基， (iii)芳基、雜芳基或雜環基，係選白^ 目冬基、吡啶基 1261591 六、申請專利範圍
A 7 Ί固氧原子 況及獨立經下列之基團取代： (h)式-〇RU基，其中R〖3為氫原子，或 (1V)式-C〇〇R18基，其中為}至6個碳原子之直 鏈或分支燒》基， (v) -CN， (V1)式-C〇NR19R20基，其中R19及r2〇獨立為氫原 子或1至6個碳原子之烷基，或其中汉㈠與f 與氮原子一起形成嗎啉基， (〇〇式-NR23R24基，其中r23及r24各獨立為 (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， 其中㈣基iui基之―或乡個氫原子視情況 經獨立選自-〇H、-0烷基（其中烷基部分含】 至4個石炭原子）、韻2、-NHMe及-NMe2基 之組群所取代、 (c) 式-(CHOmCOOH基，其中瓜為1， (d) 式-(CH2)nCO〇R25基，其中^為1，及其中 2 5 R為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， 或 (B) 3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基， (H)式-NR R47之基，其中R46及R47各獨立為氫原子 ，視情況經卣素單-或多-取代之苯基，或為Rl00， -2 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格（210X 297公着·） 1261591 v b B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1QG如前述定義， (I)飽和或不飽和雜環基，其選自四氫说洛基、♦淀基 、哌畊基、嗎啉基、二氫吡咯基、或吖庚因基所組 成之群組，其中該雜環基視情況經選自下列之取代 基單-或多-取代： (I) 氧代基， (II) -〇Rm基，其中R1(n為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-OH、-0R11G(其中R11G為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-〇H、-OR111 (其中R111為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (iii)-C〇NR105R106，其中 R105 及 R106 各獨立為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基或3至7 個碳原子之環烷基， (d) 苯甲基，或 (e) 苯基，其中該苯環視情況經-OR112單-或多-取代，其中R112為1至6個碳原子之烷基， (1V)-C〇〇R1G7，其中R107為氫原子，或1至6個碳 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591
I π号刊把圓 Α8 B8 C8 D8
原子之直鏈或分支烷基’ (V) 1至6個碳原子之直鏈或分支境基，其 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自 取代基取代： (b) -0Η， ⑷-OR113,其中R113為1至4個碳原予之烷基， (1) -C〇2R-’其中R-為i至3個碳原烷 基， (vi) 1至6個碳原子之龜基，其可為直鏈、分支或
經獨立選自下列之取代基取代： (a) -0H， 6個碳原子之燒基， (b) -OR115,其中 R115 為 1 至 6 個, (c) _NH2， (d) -NHMe， (e) _NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN， ⑴芳基、雜芳基或雜環基，係選自苯基、嗎淋 基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噚唑基、咪 唑基、吡畊基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡唑 基， (vii)-S〇2Rl()8，其中 R108 係·· (a)苯基、噻吩基，其中該笨基視情況經一或多 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1261591 B8 C8 D8 申請專利範圍 個選自鹵原子及-〇R"7(其中R"7為氫原子 或1至4個碳原子之、]:完基）之取代基取代， (c) 1至6個碳原子之直鏈或分支境基，其中該 燒基邵分視情況經一或多個函原子取代， (viu)-C〇R109，其中 R109 為： 0)芳基或雜環基，係選自苯基、嗎啉基、嘧吩 基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、$唑基、咪 唑基、吡畊基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡唑 基，其中該基團視情況經一或多個選自 -〇R120(其中R120為氫原子）之取代基取代， (xi)·苯基或p比淀基， (J) 鹵原子，及 (K) -CN，及 其中Rla為鹵原子、Cm烷基、-CN、苯甲基、羥基、 Cl-4烷氧基、或苯甲氧基； X為氧原子； R3為： (A) 氫原子，或 (B) 1至3個碳原子之分支或未分支烷基； R4 為式-(CR51r52)xR55 基，其中 χ為0或1， R51及R52為氫原子， R55 為： 芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基或嘧啶基，其 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1261591 ,s Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 中該苯基之一或多個氫原子視情況經選自下列基 團取代： (A) R59基，其為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、 嘍吩基，其中該基團之一或二個氫原子視情況 經選自下列基團取代： (v)式-OR65之基，其中R65為1至4個碳原子之 燒基， (D)式-COOR67基，其中R67為1至4個碳原子之直 鏈或分支燒基， (F)式-C〇NR7GR71之基，其中R7G及R71各獨立為 氫原子， (H)式-OR73之基，其中R73為氫原子，或1至7個 破原子之烷基、氟烷基或醯基，或R59， (J) -CN， (L) i 素； R5 為 C1 ; Z 為=C(R6)-，其中R6為氫；及 R7為氫或氯； 或其醫藥可接受性鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： A1 為=N-; A2 為、=C(H)-或=C(Rf)-，其中 R’為鹵素、-CN、-〇 烷基、-C02烷基或-S02烷基，其中前述烷基部分含1 至3個碳原子； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 Λ 8 Β3 ____ C8 ^_____ …申請專利範圍 D 為，…二c^R1)-、=C(H)-、=C(s〇2Rl)_、二叩⑼…卜 、二C(C(〇)Rll·、二C(C(〇)H)-、=c(SRu)或二c(〇Rla)_ 其中R1係選自下列組群： (A)、Rl〇〇a，其為： 1至6個峡原子之分支或未分支烷基，2至6個碳 原子之烯基，或3至6個碳原子之環烷基，其中烷 基、烯基或環烷基中之一或多個氫原子視情況且獨 立經下列取代： (i)鹵素， W)氧代基， (iii)芳基或雜環基，係選自苯基或吡啶基，其中該 芳基或雜環基之一或多個氫原子視情況及獨立 經下列之基團取代： (h)式-OR13基，其中R13為氫原子或1至6個碳 原子之烷基， 〇)式-C〇OR18基，其中R18為1至6個碳原子之直 鏈或分支烷基， (v) -CN， (vi) 式-C〇NR19R20基，其中R19及R20獨立為氫原 子，或1至6個碳原子之烷基，或其中R19與 R2()與氮原子一起形成嗎4基， (vri)式-OR21基，其中R21為氫原子，或1至6個碳 原子之直鍵或分支燒基或縫基，其中遠燒基或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1261591 Λ 8 BS
脱土足％多個氫原子視情況經獨立選自-OH 0 1基（其中院基部分 . I刀。i 土 4個碳原子）及 AH2基又組群所取代， (1X)式m’其中π及π各獨立為 (a)氣原子， … ⑻1至6個碳原子之直鏈或分支垸基，其中該 燒基或驢基之-或多個氫原子視情況經獨立 選自-〇H、-〇烷基(其中烷基部分含i至4個 碳原子）、-NH2、-NHMe及_NMe2基之組群 所取代， (C)式'(CH2)mCOOH基，其中历為i， 中 (d)式-(CH2)nCOOR25基，其中^為i，及其 R為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 或 (B)3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基， (H)式-NR46R47之基，其中R46及R47各獨立為氫原子 、視情況經鹵素單-或多-取代之苯基，或為Ri00a ，其中R1QGa如前述定義， ⑴飽和或不飽和雜環基，其選自哌啶基、哌畊基、嗎 淋基、二氫p比洛基及叶庚因基所組成之群組，其中 該雜環基視情況經選自下列之取代基單-或多-取 代： (Ο氧代基， (ii)-ORm 基，其中 R1G1 為： -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-〇H、-〇R11Q(其中R11Q為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-〇H、-OR111 (其中Rin為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-N M e 2取代， (iii) -C〇NR105R1()6，其中 R105 及 R106 各獨立為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，或3至7 個碳原子之環烷基， (d) 苯甲基，或 (e) 苯基，其中該苯環視情況經-OR112單-或多-取代，其中R112為1至6個碳原子之烷基， (iv) -C〇OR1G7，其中R1Q7為氫原子，或1至6個石炭 原子之直鏈或分支烷基， (v) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 取代基取代： (b) -〇H， (c) -OR113,其中R"3為1至4個碳原子之烷基， 及 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） S 8 8 8 A BCD 1261591 六、申請專利範圍 (i) - C〇2 R "4，其中R1丨4為1 土 3個碳原子之貌 基， (vi) 1至6個碳原子之醯基，其可為直鏈、分支或 環狀，及其中該醯基之一或多個氫原子視情況 經獨立選自下列之取代基取代： (a) -0H， (b) -OR115，其中R115為1至6個碳原子之燒基， (c) -NH2， (d) -NHMe， (e) -NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN，及 (1)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基、ΪΤ号σ坐基、味竣基、17比呼基、喃淀基、P比 嗤基、所、组成之群組’ (vii) -S〇2R108，其中 R108 係： (a)苯基，其視情況經一或多個選自函原子、1 至6個碳原子之直鏈或分支烷基及-OR117(其 中R117為氫原子或1至4個碳原子之烷基） 所組成之群組之取代基取代， (c) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該 烷基部分視情況經一或多個卣原子取代， (vni) -COR109，其中 R109 為： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1261591 8 8 8 8 ABCD --—.—-—^ 六、申請專利範圍 基、口号口坐基、味口φ其 土 17比口井基、口密淀基、P比 ϋ坐基，其中該基團视愔 印优h /兄經選自-OR 1 20(其中 為氫原子）之一戎容彻 及夕個取代基取代， (Xl)咐喊基， (J) 鹵原子，及 (K) -CN， ”中R為鹵原子、Cm烷基、-CN、苯甲基、羥基、 Cu4燒氧基、或苯甲氧基； X為氧原子； R3為： (A) 氫原子，或 (B) 1至3個碳原子之分支或未分支烷基， R為式-CH2R5:>，其中 R55 為： 芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基及嘧啶基所組成 之群組’其中該苯基之一或多個氫原子視情況經選自 下列基團取代： (A) R 基’其為苯基、p比咬基、喊淀基或嗅喃基，其 中該基團之一或二個氫原子視情況經選自下列之 基團取代： (V)式-〇R65之基，其中R65為1至4個碳原子之烷 基， (ix)鹵素， (D)式-COOR67基，其中R67為1至4個碳原子之直鏈 -11 - 本紙張尺度適财_家樣準(CNS) A4規格(21GX297公釐) 1261591
或分支烷基， (F)式'C〇NR70R71之基，其中r7〇及尺口各獨互為氫原子 (H)式-OR73之基，其中r73為氯原子，或1至7個碳 原子之烷基、氟烷基或醯基，戒RD9a ’ (J) -CN，或 (L)鹵素； R5 為 ci ; z為=C(R6)-，其中R6為氫；及 R為氫或氯； 或其醫藥可接受性鹽。 3.根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其中： A 為=N-; A2 為=N-、或=C(H)-; D 為=N-、^(:斤1)-、=C(H)…二qso/1)-、=C(C(0)H)-、或=0((:(0)1^)-，其中R1係選自下列組群： (A)-R1GGb，其為： 1至6個灰原子之分支或未分支完基，2至6個碳 原子之烯基或3至6個碳原子之環燒基，其中烷基 、烯基、或環烷基中之一或多個氫原子祝情況且獨 立經下列取代： (I) 氧代基’ (II) 苯基，其中該苯基之一個氫原子視情況經下列 基取代： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇 X 297公董)
至 )式-OR1。基，其中Rl3為氫原子，或 .. 個硬原子之烷基， (Ul)式-C〇〇R18其，甘士 M 土 "中R為1至6個碳原子之直 趣或分支境基， (IV) 式-C〇NR19r2〇 甘 予，/ 丁基，其中R及r2〇獨立為氫原 p 20 6個灰原子之fe基，或其中Rl 9與 r λ與氮原子一起形成嗎啉基， /、 (V) 式-OR21基，其中21 、 T R為風原子，或1至6個碳 ^子《直鏈或分支燒基或醯基，其中該燒基或 酉-基《或多個氫原子視情況經獨立選自领 认基（其中烷基部分含i至4個碳原子 及-NH2基之組群所取代， Η式-N基，其中r23及r24各獨立為 (a)氫原子， ⑼1至6個碳原子之直鏈或分支垸基，其中該 烷基或醯基之一或多個氫原子視情況經獨立 選自·〇Η、-〇烷基(其中烷基部分含1至4個 石反原子）、-ΝΗ2、-NHMe及-NMe2基之組群 所取代， (c) 式-(CH‘C00H基，其中 m為 i， (d) 式-(CH2)nCOOR23基，其中丨，及其中 為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， R 或 -25 (B)3至6個竣原子之分支或未分支羧酸基 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1261591
8 8 8 8 ΛΒ c D (Η)式-NR46R47之基，其中&46及R47各獨立為氫原子 ’視情況經鹵素單-或多-取代之苯基，或為Rl〇〇b ，其中R00b如前述定義， ⑴飽和或不飽和雜環基，係選自四氫吡咯基、吡啶基 吡畊基、嗎啉基二氫吡咯基、及吖庚因基其中該 基團視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： (i) 氧代基， (ii) _〇R101基，其中為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原予之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-OH、-OR110(其中為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-OH、-OR111 (其中R111為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (m)-CONR10〉R106，其中 ri〇5 及 ri〇6 各獨立為： (a) 氫原子， (b) 1至ό個碳原子之直鏈或分支烷基，或3至7 個破原子之環：)：完基， (d) 苯甲基，或 (e) 苯基，其中該苯環視情況經_〇Ri η單-或多-取代，其中R112為1至6個碳原子之烷基， -14- 本紙張尺度適用;@ 8家標準(CNS)八4規格(21G X 297公爱)· 1261591 as B8 C8 ___ D8 ____ 、申請專利祀圍 (iv) - COO R107，其中r107為氫原子，或1至6個碳 原子之直缝或分支燒基， (v) 1至6個硬原子之直鍵或分支疏基’其中該奴 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 取代基取代： (b) -〇H， (c) -OR113，其中R113為1至4個碳原子之烷基， 及 (i) -C〇2R114，其中R114為1至3個碳原子之烷 基， (vi) 1至6個碳原子之醯基，其可為直鏈、分支或 環狀，及其中該醯基之一或多個氫原子視情沉 經獨立選自下列之取代基取代： (a) -0H， (b) -OR115，其中R115為1至6個碳原子之烷基， (c) -NH2， (d) -NHMe， (e) -NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN，及 (1)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基、崎峻基、咪嗤基、说啡基、p比峻基、p密 啶基所组成之群組， (vii) -S〇2R108，其中 R108 係： -15- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591
(a)苯基其視情況經一或多個選自鹵原子及 〇R (其中Rl ”為氫原子或1至4個碳原子 I烷基）所組成之群組之取代基取代， (c) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該 烷基部分視情況經一或多個卣原子取代， (viii) -COR109，其中 ri〇9 為： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基、4吨基、P比唾基、咪嗤基、吨p井基、口比 峻基及喃淀基所組成之群組，其中該基團視 情況經一或多個選自-OR12'其中Rl2〇為氫 原子）之取代基取代， (xi)苯基或u比淀基， (J)鹵原子，及 (K) -CN ； X為氧原子； R3為1至3個碳原子之分支或未分支烷基； R4為式-CH2R55基，其中 R55 為： 芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基及嘧啶基，其 中该笨基之一或多個氫原子視情況經選自下列之 基團取代： (A)R>9b基，其為苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基 ’其中該基團之一或多個氫原子視情況經選自 下列之基團取代： -16 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱^
(1) 1至4個碳原子之分支吱 乂未分支燒基，其係 經氧代基單取代，或 (iv)鹵素， (D)式-C〇〇R67基，立中R67 Λ ] ^ 丄 签/、Τ 局1至4個碳原子之直 鏈， (F) 式-〇R之基，其中Rh為氣原子或工至7個碳 原子之烷基、氟烷基或醯基，或R59b， (G) -CN，或 (I) ii 素； 為 ci ; z *=C(H)-;及 R7 為 ci ; 或其醫藥可接受性鹽。 4·根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其中： A1 為; A2 為=C(H)-; D 為 ^^(R1)-、=C(H)-、=C(C(0)H)-、或 = C(C〇R1)-，其中R1係選自下列組群： (A) -RlG()c，其為·· 1至6個碳原子之分支或未分支燒基、2至6個碳 原子之烯基或3至6個唉原子之環垸基，其中烷基 、烯基、或環烷基中之一或多個氫原子視情況且獨 立經下列取代： (1)氧代基， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
u)笨基’其中該苯基之一個氫原子視情況經下列 基取代： (h)式-OR1」基，其中Rn為氫原子，或1至6 個碳原子之烷基， (III) 式-C〇〇R18基，其中為}至6個碳原子之直 鏈或分支烷基， (IV) 式-C〇NRl9R20基，其中R19及R20獨立為氫原 子’或1至6個竣原子之烷基，或其中與 R 〇與氮原子一起形成嗎啉基， (v)式-OR21基，其中為氫原子，或i至6個碳 原子之直鏈或分支燒基或SS基，其中該垸基或 醒基之一或多個氫原子視情況經獨立選自 、-〇烷基（其中烷基部分含1至4個碳原子）、 及-NH2基之組群所取代， (V!)式-NR23R24基，其中R23及R24各獨立為 ⑷氫原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， 其中該烷基或醯基之一或多個氫原子視情況 經獨立選自-0H、-〇坑基（其中燒基部分含1 至4個旋原子）、-NH2、-NHMe及-NMe2基 之組群所取代， ⑷式-(CH2)mC〇〇H基，其中m為1， (d)式-(CH2)nC〇〇R25基’其中n為i，及其中 R25為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， -18- t紙ίΓ尺度適财81 S ?_(CNS) A4規格（210X297公釐） 9 5 ΊΧ 6 12 8 8 8 8 ABC D 六、申請專利範圍 或 (B) 3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基， (H) 式-NR40R47之基，其中R40及R47各獨立為氫原子 ，視情況經鹵素單-或多-取代之苯基，或為r1QG(： ，其中R1QQe如前述定義， (I) 飽和或不飽和雜環基，係選自四氫批p各基、六氫p比 啶基、吡畊基、嗎啉基及二氫吡咯基、其中該雜環 基視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： (1)氧代基， (ii) -0R1()1 基，其中 R1()1 為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-OH、-0R11G(其中RUG為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-N M e 2取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-OH、-OR111 (其中R111為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (iii) -C〇NR105R106，其中 Ri〇5 及 R106 各獨立為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，或3至7 個碳原子之環烷基， (d) 苯甲基，或 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 9 5 ΊΧ 6 12 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 (e)苯基，其中該苯環視情況經-OR112單-或多-取代，其中R112為1至6個碳原子之烷基， (iv) -C〇〇R1Q7，其中R1Q7為氫原子或1至6個碳原 子之直鏈或分支燒基， (v) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 取代基取代： (b) -0H， (c) -OR113，其中R113為1至4個碳原子之烷基， 及 (i) -C02RU4，其中R114為1至3個碳原子之烷 基， (vi) 1至6個碳原子之醯基，其可為直鏈、分支或 環狀，及其中該醯基之一或多個氫原子視情況 經獨立選自下列之取代基取代： (a) -0H， (b) -OR115,其中R115為1至6個碳原子之烷基， (c) _NH2， (d) -NHMe， (e) -NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN， (1)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基，σ号吐基及喊淀基； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1261591 AS
申請專利範圍 (vii) -S〇2R108，其中 Ri〇s 係： (a)苯基其視情況經一或多個選自齒原子及 -〇R117(其中為氫原子或1至4個緩原子 之燒基）之取代基取代’ (c) 1至6個碳原子之直鏈或分支：!：完基，其中該 烷基部分視情況經選自一或多個齒原子取代， (viii) _C〇R109，其中 ri〇9 為： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基、$ σ坐基、P密淀基及Ϊ7比峻基，其中該基團 視情況經一或多個選自-〇R120(其中R1W為 氫原子）之取代基取代， (xi)苯基或p比淀基， ⑺鹵原子，及 (K) -CN ； X為氧原子； v為1至3個碳原子之分支或未分支烷基； R4為式-CH2R55基，其中 R55 為： 苯基’其在4-位置視情況經選自下列之基團取代： (A) R>9e基，其為苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基 ’其中該基團之一或多個氫原子視情況經選自 下列基取代： (1) 1至4個碳原子之分支或未分支烷基，其係 經氧代基單取代，或 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 BS C8 D8 六、申請專利範圍 (IV)鹵素， (D)式-C〇〇R07基，其中R07為1至4個碳原子之 直鏈或分支燒基， (F) 式-OR73之基，其中R73為氫原子或1至7個碳 原子之烷基、氟烷基或醯基， (G) -CN 或 ⑴鹵素； R5 為 C1 ; Z 為=C(H)-;及 R7 為 C1 ; 或其醫藥可接受性鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： A1 為=N-; A2 為=C(H)-; D 為=C(H)-、^^(SC^R1)-、或 rCCCCCOR1)-，其中 R1 係 選自下列組群： (A) -R1G()d，其為： 1至6個碳原子之分支或未分支烷基，2至6個碳 原子之烯基，或3至6個碳原子之環烷基，其中烷 基、烯基、或環烷基中之一或多個氫原子視情況且 獨立經下列取代： (I) 氧代基， (II) 式-COOR18基，其中R18為1至6個碳原子之直 鏈或分支垸基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 六、申請專利範圍 A B CD Ul)式'C〇Nr19r20基，其中R19及R20獨立為氫原 子’或1至6個碳原子之烷基，或其中R19與 R2G與氮原子一起形成嗎啉基， (lv)式'〇R21基，其中R21為氫原子，或1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基或醯基，其中該烷基或 酉5基之一或多個氫原子視情況經獨立選自-0K -〇：^基（其中烷基部分含i至4個碳原子）、 NH2、-NHMe及-NMe2基之組群所取代， (v)式-NR23R24基，其中R23及R24各獨立為 裝 (a) 氮原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， 其中孩烷基或醯基之一或多個氫原子視情況 經獨1選自-〇H、-〇 基（其中燒基部分含1 至4個碳原子）、_Nh2、…NiiMe及-NMe2基 之組群所取代， (c) 式-(CH2)mC00H 基，其中 m 為 ί , ⑷式-(CH2)nCOOR25基，其中！，及其中 r25為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， 或 (B) 3至6個碳原子之分支或未分支羧酸基， (G) 式-NR46R47之基，其中R“及R47各獨立為氫原子 ，視情況經自素單-或多-取代之苯基’或為R100d ，其中R1GGd如前述定義， (H) 飽和或不飽和雜環基，係選自四氫p比哈基、六氫峨 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1261591 A8 B8 C8 D8 申請專利 範圍
淀基、P比畊基、嗎琳基及二氫P比嘻基所組成> 、砰I且 ’其中該雜環基視情況經選自下列之取代基單y 多，取代： (1)氧代基， ⑻-0R1()1基，其中Rm為： (a) 氫原子，
裴 (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-〇 Η、- 〇 R110 (其中r 11 〇為人 1至6個碳原子之烷基部分）、-ΝΗ2、-ΝΗΜ 或-NMe2取代， η (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-〇^1、-〇11111(其中11111為本 1至6個碳原子之烷基部分）、-nh2、-NHMe 或-NMe2取代， (ni)-C〇NR105R106，其中 R105 及 Ri〇6 各獨立為： (a) 氫原子，
(b) 1至6個碳原子之直鏈或分支燒基或3至7 個碳原子之環烷基， (d) 苯甲基，或 (e) 苯基，其中該苯環視情況經-〇Rn2單-或多_ 取代’其中R 為1至6個碳原子之垸基， ㈣-coor1G7,其中R⑷為氫原子或1至6個碳原 子之直鏈或分支烷基， (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該燒 -24-
1261591
基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 取代基取代： (b) -〇H， (c) -〇R113，其中Rl h為1至4個碳原子之烷基， 及 〇〇 -C〇2R114，其中Rl14為1至3個碳原子之烷 基， (vi) 1至6個碳原子之醒基’其可為直鏈、分支或 環狀，及其中該醯基之一或多個氫原子視情沉 經獨立選自下列之取代基取代： (a) -OH， (b) -OR115，其中R115為1至6個碳原子之烷基， (c) -NH2， (d) -NHMe， (c) -NMC2 5 (f) -NHCOMe， (i) -CN， (j) 鹵原子， ⑴芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基、$ σ坐基及α密症基， (vii) -S〇2R108，其中 R108 係： (a)苯基，其係視情況經一或多個選自鹵原子及 -OR117(其中R117為氫原子或1至4個碳原子 之烷基）之取代基取代’ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2i〇x 297公釐） 8 8 8 A B CD 1261591 六、申請專利範圍 (c) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該 烷基部分視情況經一或多個函原子取代， (viii) - C 0 R 10 9，其中 R 1 0 9 為： (a)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、呋喃 基、吡咯基、今唑基、嘧啶基、及吡唑基， 其中該基團視情況經一或多個選自_〇Ri2〇( 其中R 為氫原子之取代基取代， (xi)苯基或吡啶基，及 (I)鹵原子， X為氧原子； R為1至3個破原子之分支或未分支燒基； R4為式-CH2R55基，其中 R55 為： 苯基，其在4-位置視情況經選自下列之基團取代： (A) R59d基，其為苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基 ，其中該基團之一或多個氫原子視情況經選自 下列基取代： (1) i至4個碳原子之分支或未分支烷基，其係 經氧代基單-取代，或 μ (iv)鹵素， (D)式-COOR67基，其中R67為1至4個碳原子之+ 鏈， (F)式-OR”之基，其中R73為氫原子或i至7個石炭 原子之燒基、氟燒基或驢基， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1261591
(G) -CN，或 (I)鹵素； R5 為 Cl ; Z 為二C(H)-;及 R7 為 Cl ; 或其醫藥可接受性鹽。 6_根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： A1 為二N-; A2 為=C(H)-; 13為二qsOzR1)-或=C(C(〇)Ri)…其中Rl係選自下列組 群： ⑷，其為： 1至6個碳原子之分支或未分支燒基、2至6個碳 原子之烯基或3至6個碳原子之環烷基，其中烷基 、埽基、或環烷基中之一或多個氳原子視情況且獨 立經下列取代： (I) 氧代基， (II) 式-C00Rl8基，其中R18為1至6個碳原子之直 鏈或分支燒基， (叫式-CONRURM基，其中Rl9及r20獨立為氫原 子，或1至6個碳原子之烷基，或其中R19與 r2G與氮原子一起形成嗎淋基， (IV)式-OR基，其中R21為氫原子，或}至6個碳 原子之直鏈或分支烷基或醯基，其中該烷基或 -27-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1261591
酉政基之一或多個氫原子視情況經獨立選自-〇Η 、-〇燒基（其中烷基部分含1至4個碳原子）、 -NH2、-NHMe及-NMe2基之組群所取代， (V)式-NR^R24基，其中R23及R24各獨立為 (a) 氯原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， 其中該烷基或醯基之一或多個氫原子視情況 經獨：IL選自-0H、-〇燒基（其中燒基部分含1 至4個碳原子）、·Νη2、-NHMe及-NMe2基 之組群所取代， (c) 式- (CH2)mC00H 基，其中 m 為 1， (d) 式-(CH2)nCOOR25基，其中！！為！及其中R25 為1至6個碳原子之直鏈或分支垸基，或 ⑻式-NR46r47之基，其中R46及R47各獨立為氫原子 ，視情況經齒素單-或多-取代之苯基，或為R100e ，其中R100e如前述定義， (C)飽和或不飽和雜環基，係選自四氫吡咯基、六氫吡 唉基、吡畊基、嗎啉基及二氫吡咯基，其中該雜環 基視情況經選自下列之取代基單-或多-取代： (1)氧代基， (ii) -0R1G1 基，其中 Rm 為： 0)氫原子， (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氩原子視情況經- OH、-〇RnG(其中R110為含 -28- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1至6個灰原子之燒基部分）、-NH2、 或-NMe2取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-〇Η、-〇R111 (其中r 111為含 1至6個％ι原子之故基部分）、-ΝΗ2、 或-NMe2取代， (iii)_CONR105R1〇6，其中 ri〇5 及 r1〇6 各獨立為： (a) 氫原子，或 (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， (πΟ-COORiG7,其中Rl〇7為氫原子或1至6個碳原 子之直鏈或分支烷基， (v) 1至7個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 取代基取代： (b) -OH， (c) -OR113,其中R113為1至4個碳原子之烷基， 及 (1) -C02R114，其中R114為1至3個碳原子之烷 基， (叫1至6個碳原子之醯基，其可為直鏈、分支或 %狀，及其中該醞基之一或多個氫原子視情況 經獨立選自下列之取代基取代： (a)-〇H， ⑼-OR"5’其中R⑴為i至6個碳原子之烷基’ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1261591 六、申請專利範圍 Λ B c D
(c) -NH2， (d) -NHMe， (e) -NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN，及 (1)芳基或雜環基，係選自苯基、吡淀基、忒♦ 基、嘮唑基及嘧啶基所組成之群組； (vn)-S〇2R1()8，其中 R1G8 係： (a)苯基，其中該苯基視情況經一或多個選自_ 原子及-OR117(其中R1”為i至4個碳原子之 烷基）之取代基取代， (c) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中该 挺基部分視情況經一或多個_原子取代， (viii)-COR1()9，其中 R109 為： (a)苯基，其中該苯基視情況經一或多個選自 -〇R12G(其中R120為氫原子）之取代基取代， X為氧原子； r3為1至3個碳原子之分支或未分支烷基； R4為式-ch2r55基，其中 R55 為： 苯基，其在4-位置視情況經選自下列基取代： (A) R59e基，其為芳基或雜環基，係選自苯基、吡 啶基、嘧啶基及呋喃基，其中該基團之一或多 個氫原子視情況經選自下列基取代·· -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） A B c D 1261591 六、申請專利範圍 (iv)鹵素， (C) -CN，或 (E) _ 素； R5 為 C1 ; Z 為二C(H)-;及 R7 為 C1 ; 或其醫藥可接受性鹽。 7.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： A1 為; A2 為=C(H)-; D 為 rC^SC^R1)-、或，其中 R1 係選自下列 組群： (A) -R1()i)e，其為： 1至6個碳原子之分支或未分支烷基或3至6個碳 原子之環烷基，其中烷基或環烷基中之一或多個氫 原子視情況且獨立經下列取代： (1)氧代基， (ii)式-C〇〇R18基，其中R18為1至6個碳原子之直 鏈或分支烷基， (ni)式-C〇NR19R2G基，其中R19及R2G獨立為氫原 子，或1至6個碳原子之烷基，或其中R19與 r2()與氮原子一起形成嗎啉基， (iv)式-0R21基，其中R21為氫原子，或1至6個碳 原子之直鏈或分支燒基或酿基，或 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591
(a)氫原子， (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， (c) 式-(CH2)mC〇〇H基，其中⑺為1， (d) 式（CH2)nCO〇R2：)基，其中n為1，及其中 R為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， 或 ⑻飽和或不飽和雜環基，係選自四氫吡咯基、六氫吡 咬基、咕呼基、及嗎啉基，其中該雜環基視情況經 選自下列之取代基單-或多-取代： C0氧代基， (ii) -0R1G1 基，其中 R101 為： (a) 氫原子， (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-〇H ' -〇R110(其中Rn〇為含 1至6個碳原子之烷基部分）、_NH2…NHMe 或-NMe]取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-OH、-OR111 (其中Rih為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、_NHMe 或-NMe2取代， (m)-C〇NR105R1〇6，其中尺1〇5及ri〇6各獨立為： (a) 氫原子，或 (b) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1261591 六、申請專利範圍 (iv) -CO〇R1(}7，其中R107為氫原子，或1至6個碳 原子之直鏈或分支烷基， (v) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該烷 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 取代基取代： (b) -〇H， (c) -〇Rm，其中R113為1至4個碳原子之烷基， 及 (1) -C02R114，其中R114為1至3個碳原子之烷 基， (vi) 1至6個碳原子之醯基，其可為直鏈、分支或 環狀，及其中該醯基之一或多個氫原子視情況 經獨立選自下列之取代基取代： (a) -0H， (b) -OR115，其中R115為1至6個碳原子之烷基， (c) -NH2， (d) -NHMe， (e) -NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN，及 (1)芳基或雜環基，係選自苯基、吡啶基、吡咯 基、σ号峻基及u密症基； (V11)-S〇2R108，其中 R108 係： (a)苯基，其中該苯基視情況經一或多個選自鹵 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） A B CD 1261591 六、申請專利範圍 原子及7 3 … 、 b、甲Κ 為1至4個碳原子之 烷基）之取代基取代， (C) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該 烷基部分視情況經選自1個鹵原子取代， (vm)_C〇R109，其中 Ri〇9 為： (a)苯基，其中該苯基視情況經一或多個選自 -OR (其中R 20為氫原子）之取代基取代， X為氧原子； ^為1至3個碳原子之分支或未分支烷基； R4為式-CH2R55基，其中 R55 為： 苯基’其在4 -位置視情況經選自下列基取代： (A) R59e基，其為芳基或雜環基，係選自苯基、吡 淀基、或嘧啶基，其中該芳基或雜環基之一或 多個氫原子視情況經選自下列基取代·· (iv)鹵素， (C) -CN，或 (E)鹵素； R5 為 ci ; 2 為=C(H)-;及 R7 為 C1 ; 或其醫藥可接受性鹽。 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： Ai 為; -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董） 1261591 Λ 8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 Α2 為=C(H)-; D為二C^SC^R1)-，其中Rl係選自下列組群： (A) 甲基，及 (B) 飽和雜％基，係選自吡咯啶基、哌啶基 '哌畊基及 嗎p林基’其中該雜環基視情況經選自下列之取代基 單-或多-取代： (l) 氧代基， (ii) -〇Rm基，其中Ri〇〖為： ⑻氫原子， (b) 1至6個碳原子之烷基，其中該烷基之任何 氫原子視情況經-〇H、-〇R110(其中為含 1至6個碳原子之烷基部分）、-NH2、-NHMe 或-NMe2取代， (c) 1至6個碳原子之醯基，其中該醯基之任何 氫原子視情況經-〇11、-〇11111(其中11111為本 1至ό個碳原子之烷基部分）、_NH2、 或-N M e 2取代， (m) -CONR105R_，其中 厌106各獨立為： (a) 氫原子，或 (b) 1至6個竣原子之直鏈或分支、j；完基， (1v)-C〇0R…，其中R⑴為氫原子或i至6個碳原 子之直鏈或分支烷基， ' (v) 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，其中該户 基之一或多個氫原子視情況經獨立選自下列之 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1261591 8 8 8 8 ABC D 六、申請專利祀圍
取代基取代： (b) -0H， (c) -〇R113,其中R113為1至4個碳原子之坡基， (i) ，其中R114為1至3個碳原子之烷 基， (vi) 1至6個碳原子之醯基，其可為直鏈、分支或 環狀’及其中該醒基之一或多個氫原子視情況 經獨立選自下列之取代基取代： (a) ·0Η， (b) -OR115，其中R115為1至6個碳原子之烷基， (c) -NH2， (d) -NHMe， (e) -NMe2， (f) -NHCOMe， (i) -CN， ⑴芳基或雜環基’係選自笨基、p比淀基、吨P各 基、4峻基及嘧淀基所組成之群組；及 (viii) - COR109，其中 JR109 為. (a)雜環基，係選自嗎啉基，其中該基團視情死 經一或多個選自-OR121(其中R121為氫原予） 之取代基取代’ (ix) -CHO、 X為氧原子； R3為甲基； -36- 本紙張尺度適财® ®家標準(CNS) A4_Ul〇X 297公^ — 9 5 ΊΧ 6 12 8 8 8 8 A B CD 六、申請專利範圍 R4為式-CH2R55基，其中 R55 為： 苯基，其在4-位置視情況經選自下列基取代： (A) 1^^基，其為苯基、ρ比淀基或p密淀基， (B) -CN，或 (D)函素； R5 為 C1 ; Z 為=C(H)-;及 R7 為 C1 ; 或其醫藥可接受性鹽。 9.根據申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7或8項之式 I化合.物，具有下式II所示之絕對立體組態：
(II) 〇 10.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，係選自下列組 群之化合物： -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍
-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1261591 申請專利範圍 8 S 8 8 A B c D
3「
N
cr -39-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
-40 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1261591 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1261591 8 8 8 8 Λ B c D
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1261591 六、申請專利範圍 S 8 8 8 Λ B c D
-43-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1261591 、申請專利範圍
或其醫藥可接受性鹽。 11. -種治療或預防發炎或免疫細胞調節之疾病之醫藥生 合物’包括治療或預防有效量之根據申請專利範圍第i 項之化合物。 12.根據申請專利範圍第丨"員之醫藥組合物，其中該疾病 或病況係選自成人啤吸窘迫徵候群、休克、氧毒性、對 ，血症之二次多器官損傷徵候群、對外傷之多器官損傷 徵候群、由於心、肺旁通之組織再灌注損傷、心肌梗塞或 作為溶血栓劑用途、急性絲球體性腎炎、脈管炎、反應 性關節炎、因急性發炎成分之皮膚病、中風、熱損傷: 血液渗析、白血球除去法、結賜潰瘻、壞死小腸結腸及 腺細胞輸血伴隨之徵候群。 13·根據中請專利範圍第u ^之醫藥組合物，其中該疾病 或病況係選自牛皮癬、器官/組織移植排斥、移植對宿主 反應及自動免疫疾病包含雷諾氏徵候群、自動免疫甲狀 腺火、皮膚炎、多發性硬化、風濕性關節炎、胰導素_ 依賴性糖尿病、葡萄膜炎、發炎性腸疾病包含克隆氏疾 病及結腸潰瘍及全身性紅斑性狼瘡。 14.根據申請專利範圍第丨丨項之醫藥組合物，其中該疾病 或病況係氣喘。 15.根據申請專利範圍第u項之醫藥組合物，其中該病況 係細胞素治療所伴隨之毒性。 16·根據_請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該疾病 或病況係牛皮癬。 一 44-
9 5 ΊΧ 6 12 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 17. —種可拮抗人類細胞間黏著分子與白血球整合素之結 合之醫藥組合物，包括根據申請專利範圍第1項之化合 物。 18. —種下式化合物，
其中： R1係選自下列： (A) 氫， (B) 鹵原子，及 (C) S02'M+，其中 M +為 (!) Lr， (11) Na+， (ni)K+，或 (iv)MgX+，其中X為鹵素；及 R2係選自下列： (A)鹵原子， -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 9 5 Ί16 2 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 (B) 芳基，係選自下列： ⑴苯基， (ii) p比淀基，及 (iii) 喊咬基，及 (C) CN。 19.根據申請專利範圍第1 8項之化合物，係下式化合物：
20.根據申請專利範圍第1 8項之化合物，係下式化合物：
-46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1261591 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
-47 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐）
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