HRP20020051A2 - Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflamatory agents - Google Patents
Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflamatory agents Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020051A2 HRP20020051A2 HR20020051A HRP20020051A HRP20020051A2 HR P20020051 A2 HRP20020051 A2 HR P20020051A2 HR 20020051 A HR20020051 A HR 20020051A HR P20020051 A HRP20020051 A HR P20020051A HR P20020051 A2 HRP20020051 A2 HR P20020051A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group
- formula
- atoms
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title 1
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical class C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1176
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 975
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 427
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 281
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 247
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 213
- -1 sulfolanyl Chemical group 0.000 claims description 164
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 152
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 135
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 128
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 118
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 105
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 94
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 87
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 72
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 63
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 63
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 47
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 38
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 33
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 30
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 30
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 30
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 30
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 30
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 29
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 29
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 29
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 28
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 27
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 26
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 26
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 26
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 10
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical group 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 12
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 12
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 11
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 8
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical class [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- KZVRXPPUJQRGFN-UHFFFAOYSA-N N-carbamoylglycine Chemical compound NC(=O)NCC(O)=O KZVRXPPUJQRGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- JLEMKZDHFGCHLO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N=C=S)=C1 JLEMKZDHFGCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037874 Intercellular adhesion molecule 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710148793 Intercellular adhesion molecule 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000962498 Macropis fulvipes Macropin Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241001193266 Trichilia rubra Species 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Područje izuma
Predloženi izum odnosi se općenito na niz novih malih molekula, na njihovu sintezu i na njihovu upotrebu u liječenju upalnih bolesti.
Pozadina izuma
Istraživanja posljednjeg desetljeća pomogla su u objašnjenju molekularnih događanja prisutnih u tijelu kao interakcije stanica-stanica, posebno događanja koja su uključena u pokretanje i aktiviranje stanica u imunosnom sistemu. Vidi općenito, Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434. S tim u skladu, proteini s površine stanica, a posebno stanične adhezijske molekule (e. Cellular Adhesion Molecules, "CAMs") i "leukointegrini", koji uključuju LFA-1, MAC-1 i gpl50.95 (koji se u WHO nomenklaturi navode kao CD18/CD11a, CD18/CD11b i CD18/CD11c), bili su predmet farmaceutskog istraživanja i razvoja čiji cilj je bila intervencija u procesima izljeva leukocita na mjestima ozljede i kretanja leukocita prema određenim ciljevima. Na primjer, sada se vjeruje da prije izljeva leukocita, koji je izvršna komponenta upalne reakcije, dolazi do aktivacije integrina koji se najprije ekspresioniraju na leukocitima i zatim slijedi tijesna interakcija ligand/receptora između integrina (npr., LFA-1) i jedne ili više različitih međustaničnih adhezijskih molekula (e. intercellular adhesion molecules, ICAMs) označenih kao ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 ili ICAM-4 koje se ekspresioniraju na površinama endoltenih stanica krvnih žila i na drugim leukocitima. Interakcija CAM-a s leukointegrinima je presudan stupanj u normalnom funkcioniranju imunosnog sistema. Svi imunosni procesi, kao što je uvođenje antigena, citotoksičnost posredovana s T-stanicama i izljev leukocita, trebaju staničnu adheziju posredovanu s ICAMs koje ulaze u interakciju s leukointegrinima. Vidi općenito, Kishimoto, T.K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 i Diamond, M.; Springer, T. Current Biologyr 1994, 4, 506-532.
Identificirana je skupina pojedinaca kojima nedostaje odgovarajuća ekspresija leukointegrina, i to stanje je nazvano "nedostatak adhezije leukocita" (e. Leukocyte Adhesion Deficiency") (Anderson, D.C.; et al., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 i Anderson, D.C.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). Ti pojedinci ne mogu razviti normalnu upalnu i/ili imunosnu reakciju(e) jer se njihove stanice ne mogu zaljepiti za celularne supstrate. Ti podaci pokazuju da se imunosne reakcije ublažuju ako se limfočiti ne mogu zaljepiti na normalan način zbog nedostatka funkcionalnih adhezijskih molekula iz porodice CD18. Zbog činjenice da LAD pacijenti kojima nedostaje CD18 ne mogu razviti upalnu reakciju, vjeruje se da će antagonizam interacija CD18, CD11/ICAM također inhibitati upalnu reakciju.
Pokazalo se je da se antagonizam interakcije između CAM-a i leukointegrina može ostvariti pomoću sredstva usmjerenog protiv bilo koje komponente. Specifično, blokiranje CAM-a, kao na primjer ICAM-1, ili leukointegrina, kao što je na primjer LFA-1, s antitijelima usmjerenim protiv jedne ili tih dviju molekula učinkovito inhibira upalne reakcije. In vitro modeli upalnih i imunosnih reakcija inhibiranih s antitijelima prema CAM ili leukointegrinima uključuju proliferaciju limfocita induciranu s antigenom ili s mitogenom, homotipičnu agregaciju limfocita, citolizu posredovanu s T stanicama i toleranciju induciranu specifično za antigen. Značaj proučavanja in vi tro potkripeljen je pručavanjima jlji vivo s antitijelima usmjerenim protiv ICAM-1 ili LFA-1. Na primjer, antitijela usmjerena protiv LFA-1 mogu spriječiti odbacivanje tiroidnog grafta i produljiti preživljavanje miševa sa srčanim alograftom (Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255). Od većeg značaja je da su antitijela usmjerena protiv ICAM-1 pokazala učinkovitost in vivo kao anti-upalna sredstva kod ljudskih bolesti kao što je renalno odbacivanje alografta i reumatoidni artritis (Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L., u: Adhesion Moleculesr Wećjner, C.D., Ed.; 1994, 1-38, Cosimi; C.B.; et al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-612 i Kavanaugh, A.; et al., Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004), a antitijela usmjerena protiv LFA-1 su pokazala imunosupresivne učinke kod presađivanja koštane srži i u prevenciji ranog odbacivanja renalnih alografta (Fischer, A.; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060 i Le Mauff, B.; et al., Transplantation, 1991, 52, 291-295).
Također je pokazano da rekombinantni topivi oblik ICAM-1 može djelovati kao inhibitor interakcije ICAM-1 s LFA-1. Topivi ICAM-1 djeluje kao izravni antagonist interakcija CD18, CD11/ICAM-1 na stanice i pokazuje inhibitorsko djelovanje u modelima imunosne reakcije in vitro kao što je humana miješana limfocitna reakcija, citotoksična reakcija T stanica i proliferacija T stanica kod dijabetičnih pacijenata u reakciji na otočne stanice (Becker, J.C.; et al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 i Roep, B.O.; et al., Lancet, 1994, 343, 1590).
Tako je stanje tehnike pokazalo da velike proteinske molekule koje antagoniziraju vezanje CAM-a na leukointegrine imaju terapeutsku mogućnost u ublažavanju upalne i imunološke reakcije koja je često povezana s patogenezom mnogih autoimunskih ili upalnih bolesti. Međutim, proteini imaju značajne nedostatke kao terapeutska sredstva, uključiv nemogućnost oralnog davanja i moguću imunoreaktivnost koja ograničava upotrebu tih molekula za trajno davanje. Osim toga, proizvodnja lijekova na osnovi proteina je općenito skupa.
U literaturi je bilo opisano nekoliko malih molekula koje djeluju na interakciju CAM-a i leukointegrina. Nađeno je da prirodni proizvod izoliran iz korijena Trichilia rubra inhibitor u in vitro pokusu vezanja stanica (Musza, L.L.; et al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378). Za jedan niz molekula (Boschelli, D.H.; et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 i Boschelli, D.H.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) je nađeno da djeluju oralno u reverznoj pasivnoj Artbusovoj reakciji, modelu inducirane upale koju karakterizira akumulacija neutrofila (Chang, Y.H,; et al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155-164). Također su pronađeni i drugi nizovi molekula koje su oralno aktivne u usporenom tipu reakcije hiperzibilnosti u štakorima (Sanfilippo, P.J.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059). Čini se da sve te molekule djeluju nespecifično, inhibicijom transkripcije ICAM-1 samo s drugim proteinima ili djeluju intracelularno tako da inhibiraju aktiviranje leukointegrina nepoznatim mehanizmom. Nijedna od tih molekula ne antagonizira izravno interakciju CAM-a s leukointegrinima. Zbog nedostatka jačine, nedostatka selektivnosti i nedostatka specifičnog mehanizma djelovanja, mala je vjerojatnost da bi opisane male molekule bile zadovoljavajuće za terapeutsku upotrebu.
Slijedi da bi male molekule, koje imaju slično djelovanje kao velike proteinske molekule u smislu da izravno i selektivno antagoniziraju vezanje CAM-a na leukointegrine, bile korisna terapeutska sredstva. W0 9839303 opisuje razred malih molekula inhibitora interakcije LFA-1 i ICAM-1. W0 9911258 opisuje da se gljivični metabolit mevinolin i derivati vežu na LFA-1 i prekidaju interakciju LFA-1 i ICAM-1. W0 9949856 opisuje razred peptidomimetičkih inhibitora vezanja ICAM-a na LFA-1 i Mac-1.
Kratki opis izuma
U prvom aspektu izum se odnosi na postupak za liječenje ili prevenciju upalnih i bolesti posredovanih s imunosnim stanicama davanjem određenih novih malih molekula. Ti spojevi djeluju inhibiranjem interakcije staničnih adhezijekih molekula, specifično antagoniziranjem vezanja humanih intercelularnih adhezijskih molekula (uključiv ICAM-1, ICAM-2 i I CAM-3) na leukointegrine (posebno CDIS/CD11a). U drugom aspektu izum se odnosi na nove male molekule koje imaju gore opisano terapeutsko djelovanje. U trećem aspektu izum se odnosi na postupke za pripravu tih novih spojeva. Posljednji aspekt izuma odnosi se na farmaceutske pripravke koji sadrže gore spomenute spojeve prikladne za prevenciju ili liječenje upanih i bolesti posredovanih s imunosnim stanicama.
Opis izuma u pojedinostima
U prvom i najširem aspektu izum se odnosi na spojeve formule I
[image]
u kojoj
A1 je =N- ili =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, ili =C(R')-, gdje R' je halogen, -CN, -O-alkil, -CO2-alkil ili -SO2-alkil, pri čemu prethodne alkilne skupine imaju od 1 do 3 ugljikova atoma;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, -C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-,=C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- ili =C(NHRla)-, gdje je Rla odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) halogenim,
(ii) okso,
(iii) arilom ili heteroarilom koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tituofenil, indazolil, benztiazolil, benz-imidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj svaki od R9 i R10 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule -CONR11R12 u kojoj svaki od R11 i R12 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, 3(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13, u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule -SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj je svaki od R15, R16 i R17 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(l) halogenim,
(m) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(n) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iv) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(v) -CN,
(vi) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-/ SO2-/ -NH-, ili -NMe-,
(vii) skupinom formula -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravna ili razgranata alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(viii) skupinom formule -SR22, gdje R22 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(ix) skupinom formule -NR23R24, u kojoj svaki od R23 i R24 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -MH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule - (CH2) m-COOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) n-COOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2)n-CONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(x) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno, razgranata ili nerazgranata alkilna skupina koja ima 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja,
(xi) zasićenom, ili djelomično nezasićenom heterocikličkom skupinom koja ima 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajući se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana s okso, i
(xii) cikloalkilnom skupinom koja ima od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj
r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i
svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil koji ima od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugl j ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten, (F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj
s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i
svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil koji ima od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterocikliklički prsten,
(G) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]-furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benz-imidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom koji ima od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili gdje R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40, u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili gdje R39 i R40 tvore zasićen ugljikovodični most od3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomentom ugljikovodičnom most je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atomov, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R43, R45 i R46 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, gdje svaki od R46 i R47 je neovisno je vodikov atom, fenil koji je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s halogenim, ili R100, gdje je R100 definiran kao ovdje gore,
(I) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, ili bicikličke heterocikličke skupine koje imaju 8 do 11 atoma odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajći se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinom odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je bilo koji vodikov atom u spomenutoj alkilnoj skupini prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljika, gdje bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103 gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen uglj ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S (O)-, SO2-, -NH-, ili -NMe- ili (e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, gdje spomenuti fenilni prsten je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj, alkenilnoj, alkinilnoj ili cikloalkilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinofizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, (vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazmii, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo [b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje spomenuta arilna ili heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje spomenuta alkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo [b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje spomenuta arilna ili heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ravnih ili razgranatih alkila od 1 do 6 ugljika, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje spomenuta alkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(J) halogeni atomi, i (K) -CN i, gdje
Rla je R100;
X je atom kisika ili sumpora;
R3 je:
(A) vodikov atom, ili
(B) razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma, gdje spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina je prema potrebi supstituirana sa:
(i) skupinom formule -OR48, u kojoj R48 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(ii) skupinom formule -NR49R50, u kojoj svaki od R49 i R50 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 2 ugljikova atoma, ili acil od 1 do 2 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule - (CR51R52) x (CR53R54) yR55, u kojoj
x je O ili l,
y je O ili l,
svaki od R51, R52 i R53 je neovisno:
(A) vodikov atom,
19
(B) skupina formule -OR56, u kojoj R56 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(C) razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma, R54 je:
(A) skupina formule R57, u kojoj R57 je neovisno odabran iz istog razreda kao R1, ili
(B) skupina formule -OR58, u kojoj R58 je neovisno odabran iz istog razreda kao R1;
R55 je:
aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, miadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]miofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(A) R59, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 to 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) skupinom formule -COOR60, u kojoj R60 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -NR61R62, u kojoj svaki od R61 i R62 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R i R tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(iv) skupinom formule -CONR63R64, u kojoj svaki od R63 i R64 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R63 i R64 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(v) skupinom formule -OR65, u kojoj R65 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -SR66, u kojoj R66 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vii) -CN,
(viii) nitro, ili
(ix) halogenim,
(B) metil, koji je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s atomima fluora i dodatno je prema potrebi monosupstituiran s R59,
(C) razgranati ili nerazgranati alkil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloalkilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(D) skupina formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranat alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupina formule -NR67R69, u kojoj svaki od R68 i R69 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R68 i R69 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan od R68 i R69 može dodatno biti skupina R59,
(F) skupina formule -CONR70R71, u kojoj svaki od R70 i R71 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R70 i R71 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan od R70 i R71 može dodatno biti skupina R59,
(G) skupina formule -COR72, u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma ili R59,
(H) skupina formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59,
(I) skupina formule -SR74, u kojoj R74 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59, (J) -CN, (K) nitro, ili (L) halogen;
R5 je Cl ili trifluormetil;
Z je =N- ili =C(R6)-, gdje R6 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil ili trifluormetil; i
R7 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil,
-CN, nitro ili trifluormetil, pod uvjetom da ako Z je =N-ili =C(H)-, R7 je klor, trifluormetil, -CN ili nitro; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Pojam "farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja", kako se ovdje rabi, je bilo koji ion suprotnog naboja koji stručnjaci općenito smatraju prihvatljivim u farmaciji. Literatura za raspravu o tome što su farmaceutski prihvatljivi ioni suprotnog naboja može biti Stephen M, Bergle, Lyle D. Bighley i Donald C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66 (1977), 1-19. Kao primjeri farmaceutski prihvatljivih iona suprotnog naboja, ali ne ograničavajući se samo na njih, mogu se navesti kloridni, bromidni, acetatni i sulfatni ioni.
Prednosni su spojevi formule I u kojima:
A1 je =N- ili =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, ili =C(R')-, gdje R' je halogen,
-CN, -O-alkil, -CO2-alkil ili -SO2-alkil, gdje prethodne alkilne skupine imaju od 1 do 3 ugljikova atoma;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, -C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- ili =C(NHRla)-, gdje
R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100a, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkeniloj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) halogenim,
(ii) okso,
(iii) arilom ili heteroarilom koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2H,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinnom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj je svaki R9 i R10 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen
ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule -CONR1:LR12, u kojoj svaki od R11 i R12 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13 u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule -SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R15, R16 i R17 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvori heterociklički prsten,
(l) halogenim,
(m) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(n) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iv) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(v) -CN,
(vi) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(vii) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 to 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(viii) skupinom formule -SR22, u kojoj R22 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupina neovisno odabranom iz razreda koji čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(ix) skupinom formule -NR23R24, u kojoj je svaki od R23 i R24 neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom
neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2) mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(x) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q~" je farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja,
(xi) zasićenom, ili djelomično nezasićenom heterocikličkom skupina koja sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajući se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidrnil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana s okso, i
(xii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 to 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, a svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, a svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore neterociklički prsten,
(G) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, mdolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[bjmiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikova atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40, u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R39 i R40 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R43, R44 i R45 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi mono-ili polisupstituiran s halogenim, ili R100a, gdje je R100a definiran kao gore,
(I) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine s 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, ili bicikličke heterocikličke skupine s 8 do 11 atoma odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajući se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, u kojoj R101 je
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljika, pri čemu je bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljika, gdje je bilo koji vodikov atom u spomenutoj acilnoj skupini prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NHa, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje je svaki od R102 i R103 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu spomenuti fenilni prsten je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili, gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinii, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil,
tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, koja spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda koji čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuti heterociklil prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ravnih ii razgranatih alkila od 1 do 6 ugljika, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(J) halogeni atomi, i
(K) -CN i, gdje
Rla je R100a,
X je kisik ili atom sumpora; R3 je:
(A) vodikov atom, ili
(B) razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina prema potrebi supstituirana sa:
(i) skupinom formule -OR48, u kojoj R48 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(ii) skupinom formule -NR49R50 u kojoj R49 i R50 neovisno predstavljaju vodikov atom, alkil od 1 do 2 ugljikova atoma, ili acil od 1 do 2 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55 u kojoj
R55 je aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(A) R59a, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) skupinom formule -COOR60, u kojoj R60 je ravan ili razgranat alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -NR61R62, u kojoj svaki od R61 i R62 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R61 i R62 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(iv) skupinom formule -CONR63R64, gdje svaki od R63 i R64 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R63 i R64 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(v) skupinom formule -OR65, u kojoj R65 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -SR66, u kojoj R66 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vii) -CN,
(viii) nitro, ili
(ix) halogenim,
(B) metilom, koji je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s atomom fluora i dodatno je prema potrebi monosupstituiran s R59a,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 to 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 to 6 ugljikovih
atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -NR68R69, u kojoj svaki od R68 i R69 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R68 i R69 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan od R68 i R68 može dodatno biti skupina R59a,
(F) skupinom formule-CONR70R71, u kojoj svaki od R70 i R71 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R70 i R71 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan od R70 i R71 može dodatno biti skupina R59a,
(G) skupinom formule -COR72, u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma ili R59a,
(H) skupinom formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59a,
(I) skupinom formule -SR74 u kojoj R74 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59a,
(J) -CN,
(K) nitro, ili
(L) halogenim; R5 je Cl ili trifluormetil;
Z je =N- ili =C(R6)-, gdje R6 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil ili trifluormetil; i
R7 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil, -CN, nitro ili trifluormetil, pod uvjetom da ako Z predstavlja =N- ili =C(H)-, R7 je klor, trifluormetil, -CN ili nitro; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još veću prednost daje se spojevima formule I u kojoj:
A1 je =N- ili =C(H)-;
A2 je =N- ili =C(H)-;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- ili =C(C(O)R1)-, gdje je R1 odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -Rloob, koji je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 to 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) fenilom, pri čemu je jedan vodikov atom spomenute fenilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj je svaki od R9 i R10 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen
ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule –CONR11R12, u kojoj svaki od R11 i R12 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu je jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13, u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule -SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R15, R16 i R17 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(l) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(m) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iv) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno, vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(v) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (u kojoj alkilna skupina sadrži 1 to 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(vi) skupinom formule -NR23R24, u kojoj je svaki od R23 i R24 neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je spomenuti jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule - (CH2) m-COOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) n-COOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) n-COMHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(vii) kvaternom skupina formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q" farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja, ili
(viii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(G) fenil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute fenilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikova atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40 u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno, vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R39 i R40 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan ugljikov atom
u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj je svaki od R43, R44 i R45 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi mono-ili polisupstituiran s halogenim, ili Rll0b, gdje je R100b definiran kao ranije,
(I) zasićena ili nezasićena heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranii, tetrahidrofuranil, benzo-dioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljika, pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110, (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljika, gdje je bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjen s
-OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s
-O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu spomenuti fenilni prsten je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili, gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu je jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 to 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupina prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, u kojoj skupini R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda koji čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, isotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu spomenuta arilna ili heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinii, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuti heterociklil prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, s ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljika, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), (ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(J) halogeni atomi, i (K) -CN;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55 u kojoj R55 je:
aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, piridil, i pirimidinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(A) R59b, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, i tiazolil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom, koji je prema potrebi trisupstituiran s atomima fluora ili je prema potrebi monosupstituiran s R59b,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi monosupstituirana s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -COR72 u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma ili R59b,
(F) skupinom formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59b,
(G) -CN,
(H) nitro, ili
(I) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i
R7 je Cl; ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Ipak još veću prednost se daje spojevima formule I, u kojoj:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- ili =C(COR1)-, gdje je R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100c, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) fenilom, pri čemu jedan vodikov atom spomenute fenilne skupine je prema potrebi zamijenjen s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj je svaki od R9 i R10 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen
ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule -CONR^R12, u kojoj je svaki od R11 i R12 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13 u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule-SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj je svaki od R15, R16 i R17 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(l) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(m) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iv) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj je svaki od R19 i R20 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(v) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranat alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(vi) skupinom formule -NR23R24, u kojoj je svaki od R23 i R24 neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule -(CH2) nCOOR25 u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule -(CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(vii) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv, ili
(viii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R32, R33, R34 i R je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ims) između njih tvore heterociklički prsten,
(G) fenil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute fenilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, (vii) skupinom formule -CONR39R40, u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R39 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R43, R44 i R45 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi monosupstituiran s halogenim, ili R100c, gdje je riooc definiran kao ovdje ranije,
(I) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu su spomenute heterocikličke skupine prema potrebi mono- ili polisupstituirane sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, - OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu je spomenuti fenilni prsten prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili, gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114 gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atoma, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ravnih ili razgranatih alkila od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranat alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu spomenuta alkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), (ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, isoksazolil i imidazolil,
(J) halogeni atomi, i (K) -CN;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj, R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59c, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine je prema potrebi zamijenjen s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi monosupstituiran s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -COR72, u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(F) skupinom formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, ili fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(G) -CN, (H) nitro, ili (I) halogenim; R5 je Cl; Z je =C(H)-; i, R7 je Cl; ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Daljnji prednosni spojevi formule I jesu oni u kojima:
A1 je =N~; A2 je =C(H)-;
D je =C(H)-, =C(SO2R1)- ili =C(C(O)R1)-, gdje je R1 odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100d, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih i atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s: (i) okso,
(ii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugl j ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(v) skupinom formule -NR23R24, u kojoj svaki od R23 i R24 je neovisno,
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(vi) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja, ili
(vii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom (ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(G) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi monosupstituiran s halogenim, ili R100d, gdje je Rl00d definiran kao ovdje ranije,
(H) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenute heterocikličke skupine su prema potrebi mono- ili polisupstituirane sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupina je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu je bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili u gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, gdje je spomenuti fenilni prsten prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, u kojoj R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine pirolidinl, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(1) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, gdje je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, s ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), (ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil i imidazolil, i
(I) halogeni atomi, X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj,
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59d koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi monosupstituiran s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -COR72 u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(F) skupinom formule -OR73 u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, ili fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(G) -CN,
(H) nitro, ili
(I) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i,
R7 je Cl;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno prednosni spojevi formule I su oni u kojima:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)- ili =C(C(O)R1)-, gdje je R1 odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100e koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, pri čemu u alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -CONR19R20 u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 to 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2, ili
(v) skupinom formule -NR23R24 u kojoj svaki od R23 i R je neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2)nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(B) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi monosupstituiran s halogenim, ili R100e, u kojoj R100e je definiran kao ovdje ranije, i
(C) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu je bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupina prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom, ili
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
73
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) fenil, pri čemu spomenuta fenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) fenil, pri čemu spomenuta fenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, s ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili
-OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), i (ix) -CHO;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj,
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59e, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) metilom,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom,
(C) -CN,
(D) nitro, ili
(E) halogenim;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i,
R7 je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još veću posebnu prednost daje se spojevima formule I u kojoj
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-,
D je =C(SO2R1)- ili =C(C(O)R1)-, gdje R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100e, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj ili cikloalkilnoj skupini je jedan do tri vodikova atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) skupinom formule -OR21, gdje R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(v) skupinom formule -NR23R24, gdje svaki od R23 i R24 je neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
76
(d) skupina formule - (CH2)nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i
(B) zasićena heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil/ morfolinil i tiomorfolinil, gdje su spomenute heterocikličke skupine prema potrebi mono- ili di-supstituirane sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, u kojoj R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma gdje je jedan vodikov atom spomenute alkilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma gdje je jedan vodikov atom spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH3, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen uglj ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom, ili
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina prema potrebi monosupstituirana s -OH, -OR123 (gdje R123 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, u kojem je jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan do tri vodikova atoma spomenute alkilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114 gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i u kojem je jedan ili su dva vodikova atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjena sa skupinom odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2/
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) fenil, gdje je spomenuta fenilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, koja spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) fenil, gdje je spomenuta fenilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabran iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je spomenuti heterociklil prema potrebi supstituiran s jednim halogenim, ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), i (ix) -CHO;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59e, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) metilom,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenom,
(B) metilom,
(C) -CN,
(D) nitro, ili
(E) halogenim;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i,
R7 je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Pretposljednji prednosni spojevi formule I su oni u koj ima
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)-, gdje je R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) metil, i
(B) zasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil, gdje spomenute heterocikličke skupine su prema potrebi mono- ili disupstituirane sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje
R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljika, gdje jedan vodikov atom spomenute alkilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2, ili
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, gdje jedan vodikov atom spomenute acilne skupina je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom, ili
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma, gdje spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina je prema potrebi monosupstituirana s -OH, -OR123 (gdje R123 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil, ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s duškovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma gdje je jedan ili su dva vodikova atoma spomenute alkilne skupine prema potrebi zamijenjena sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114 gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili su dva vodikova atoma spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjena sa skupinom odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinii, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinii i morfolinil gdje spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinii i morfolinil gdje spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim halogenim, ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), i
(ix) -CHO;
X je atom kisika;
R3 je metil;
R4 je skupina formule -CH2R55/ gdje
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59e, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, piridil, i pirimidinil,
(B) -CN,
(B) nitro, ili
(C) halogenim;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i
R7 je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jasno je da spojevi formule I imaju najmanje jedno središte kiralnosti.
Posljednji prednosni spojevi formule I su oni koji imaju dolje u formuli II prikazanu apsolutnu stereokemiju
[image]
Također su prednosni slijedeći specifični spojevi:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatno treba napomenuti da se određeni spojevi mogu upotrijebiti kao intermedijati u sintezi gore spomenutih spojeva izuma. Posebno, spojevi formule
[image]
u kojoj
R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) vodik,
(B) halogeni atomi, i
(C) SO2-M+, gdje M+ je
(i) Li+,
(ii) Na+,
(iii) K+ ili
(iv) MgX+, gdje X je halogen; i
R2 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) halogeni atomi,
(B) aril, odabran iz razreda kojeg čine
(i) fenil,
(ii) piridil, i
(iii) pirimidil, i
(C) CN.
Sinteza spojeva izuma
Spojevi izuma mogu se proizvesti dolje opisanim općim metodama. Tipično, ako se želi, napredovanje reakcije može se pratiti pomoću tankoslojne kromatografije (TLC). Po želji, intermedijati i proizvodi mogu se očistiti kromatografijom na silika gelu i/ili prekristalizacijom, i karakterizirati pomoću jedne ili više slijedećih tehnika: NMR, masenom spektroskopijom i talištem. Polazni materijali reagenti su komercijalno dostupni ili ih stručnjak može proizvesti primjenom metoda opisanih u kemijskoj literaturi.
Intermedijati upotrijebljeni za pripravu spojeva formule I mogu se proizvesti dolje opisanim i u shemi I prikazanim postupkom.
Shema I
[image]
Odgovarajuću amino kiselinu (III) se otopi u vodenoj lužini (kao što je, na primjer, NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 ili KHCO3) i grije se između pribl. 20 i 90°C. U tu mješavinu doda se odgovarajući izocijanat (IV) i dobivenu otopinu se miješa do uglavnom potpunog završetka reakcije. Kad se ohladi, smjesu se za kiseli na i dobivenu ureido-octenu kiselinu se izolira filtracijom ili ekstrakcijom u organsko otapalo. Odstranjivanjem otapala dobije se intermedijarnu ureido-octenu kiselinu. Na način koji je opisao Sauli (US patent 4,099,008), intermedijarnu ureido-octenu kiselinu se ciklizira grijanjem u prisutnosti katalitičke količine kiseline (kao što je, na primjer, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina ili solna kiselina) u organskom ili vodenom otapalu, čime se dobije željeni hidantoin (V). Obrada se sastoji u tome da se hidantoin skupi filtracijom i očisti, na primjer, kromatografijom na silica gelu ili prekristalizacijom.
Ako se želi tiokarbonil VII, iz literature je poznato nekoliko reagenata koji će karbonile pretvoriti u tiokarbonile. Tipična sekvenca uključuje grijanje polaznog materijala sa sredstvom kao što je P2S3 u otapalu visokog vrelišta, kao što je tetralin tijekom vremena između 1 i 48 sati.
Izolacija proizvoda vrši se pod relativno standardnim uvjetima, kao što je razredivanje smjese u organskom otapalu, kao što je EtOAc i ispiranje te smjese s vodom i sa zasićenom vodenom otopinom NaCl i zatim sušenje i koncentriranje. Čišćenje se vrši kromatografijom na silika gelu ili prekristalizacijom, čime se dobije spoj VI.
Intermedijat VI može se selektivno hidrolizirati u željeni monotiokarbonilni spoj ovisno o izboru uvjeta. Općenito, tiokarbonil u položaju 4 prstena je mnogo osjetljiviji pod nukleofilnim uvjetima. On se može prevesti u 4-okso spoj (VII) obradom s vodenim etanolaminom i zatim kiselom hidrolizom. Čišćenje se lako provodi kromatografijom na silika gelu ili prekristalizacijom.
Alternativno, metil ili etil ester spoja III može reagirati s aril tioizocijanatom (IV; -NCS umjesto -NCO) u prikladnom otapalu, kao što je 1,4-dioksan, u inertnoj atmosferi pri pribl. 50-100°C kroz pribl. 1 - 24 h, čime se dobije VII.
Ako se upotrijebi racemičan spoj III ili ester spoja III, proizvod (V ili VII) je racemičan na asimmetričnom ugljiku. Ako se kao polazni amterijal upotrijebi jedan enantiomer spoja III ili ester spoja III, dobije se jedan enantiomer spoja V ili VII.
Spojevi formule I u kojoj A1 = N, A2 = CH i D = CH, mogu se sintetizirati na način koji je prikazan u shemi II i dolje je opisan.
Shema II
[image]
Azid VIII se doda u otopinu PPh3 u prikladnom otapalu kao što je toluen, u inertnoj atmosferi i pusti se miješati pri sobnoj temperature pribl. 12-24 h. Zatim se doda odgovarajući tiohidantoin VII i reakcijsku smjesu se grije u inertnoj atmosferi, povoljno u začepljenoj posudi pri pribl. 130-140°C tijekom pribl. 1-4 dana, čime se nakon koncentriranja i čišćenja kromatografijom na silika gelu dobije spoj IX. U otopinu DC-a u otapalu kao što je dikloretan doda se kiselinu, kao što je trifluoroctena kiselina, i grije se u inertnoj atmosferi pribl. 12 - 24 h pri pribl. 50-100°C, čime se, nakon standardne obrade i čišćenja dobije spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = CH).
Analozi spoja spoja I (A = N, = CH) u kojima je D ugljik supstituiran s raznim skupinama, kao što je halogen, CM, CHO, alkilna skupina, alkil ili aril sulfid, sulfoksid ili sulfon, mogu se proizvesti kako je dolje opisano i prikazano u shemi III.
Shema III
[image]
U shemi III, M je atom metala kao što je Li ili -Mg, Hal je Cl, Br ili J i E je funkcionalna skupina koja se može prenijeti pomoću elektrofilnog reagenta, i ona može biti, ali se ne ograničava samo na Cl, Br, J, CN, alkil, CHO, SO2M, SO2R ili CO2R, gdje R je alkil ili aril.
Željeni N-halosukcinimid (pribl. 1 mol ekvivalent) doda se u obrocima u otopinu spoja I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), u prikladnom otapalu kao što je metilen klorid pri pribl. -10°C do sobne temperature, prednosno pri pribl. 0°C, i miješa se pribl. 2 do 15 h. Nakon obrade i čišćenja, dobije se spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-J).
S halogenim supstituirani spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-J) može se prevesti u organometalni intermedijat I (A1 = N, A2 = CH, D = C-M, gdje M je atom metala, kao što je Li ili Mg) obradom s organometalnim reagentom, kao što je alkil ili aril litij ili Grignardov reagent. Organometalni intermedijat može reagirati s elektrofilom, kao što je N-klor-, brom- ili jod-sukcinimid, tosil cijanid, alkil ili aril sulfonil klorid, alkil ili aril disulfid, alkil- ili ariltiosulfonat, alkil ili aril kloroformat, alkil halid, N,N-dimetilformamid ili sumporni dioksid, čime se dobije anolog spoja I (A1 = N, A2 = CH) gdje D je ugljik supstituiran s raznim skupinama, kao što je Cl, Br, J, CN, alkilna skupina, alkil ili aril sulfon, alkil ili aril sulfid, CHO, ili sulfinatna sol. Sulfidi se mogu dalje oksidirati s reagentom kao što je kalijev peroksimonosulfat, ili m-klorbenzojeva kiselina, čime se dobiju sulfoksidi ili sulfoni. Sulfinatne soli mogu se dalje transformirati, čime se dobiju sulfoni i sulfonamidi kako je dolje opisano.
Pobliže, spojevi I (A1 = N, A2 = CH) s D = CN mogu se dobiti reakcijom otopine odgovarajućeg halogenida, ponajprije jodida I (A1 = N, A2 = CH, D = C-J), u otapalu kao što je THF s alkil magnezijevim reagentom, kao što je ciklopentil magnezijev bromid, pri pribl. -78 do 0°C, ponajprije pribl. -30 do -40°C, u inertnoj atmosferi za pribl. 1 do 5 h, čime se dobije organomagnezijev spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg). Zatim se doda tosil cijanid i reakcijsku smjesu se pusti da se postupno zagrije na sobnu temperaturu i reagira pribl. 1 do 24 h. Nakon obrade i čišćenja dobije se spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CN).
Spojevi I (A1 = N, A2 = CH, D - C-SO2R, gdje R = alkil ili aril) mogu se dobiti reakcijom organomagnezijevog spoja I (A1 =N, A2 = CH, D = C-Mg) dobivenog kao gore s alkil ili aril sulfonil kloridom. Alternativno, može se dodati alkil-ili arildisulfid, ili alkil- ili ariltiosulfonat (proizveden oksidacijom odgovarajućeg alkil ili aril disulfida, na primjer s m-klorperoksibenzojevom kiselinom u prikladnom otapalu kao što je metilen klorid) i zatim grijanjem reakcijske smjese 1 do 3 h pri pribl. temperaturi refluksa otapala, čime se nakon obrade i čišćenja dobije spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SR, gdje R = alkil ili aril). Dobiveni proizvod može se oksidirati u odgovarajući sulfoksid ili sulfon s prikladnim oksidacijskim sredstvom kao što je kalijev peroksimonosulfat ili m-klorperoksi-benzojeva kiselina.
Spojevi I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-TOR, gdje R je alkilna ili arilna skupina, mogu se dobiti reakcijom organomagnezijevog spoja dobivenog kao gore s odgovarajućim alkil ili aril kloroformatom, u otapalu kao što je THF, pri pribl. -20 do -78°C, prednosno pribl. -40°C, u inertnoj atmosferi za pribl. 15 min do 1 h i zatim se pusti reakcijsku smjesu zagrijati na sobnu temperaturu kroz pribl. 30 min do 1 h. Nakon gašenja, na primjer s vodenim natrijevim bikarbonatom, te obrade i čišćenja, dobije se spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CO2R).
Spojevi I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-CHO, mogu se dobiti reakcijom otopine odgovarajućeg halogenida, ponajprije jodida (I: A1 = N, A2 = CH, D = C-J), u otapalu kao što je THF s alkil liti j em, kao što je n-BuLi pri pribl. -50 do -120°C, prednosno pribl. -100°C, u inertnoj atmosferi za pribl. 15 min do 1 h. Doda se N,N-dimetil-formamid i reakcijsku smjesu se pusti da se postupno zagrije na pribl. 0°C i miješa se pribl. 1 h. Nakon gašenja, na primjer s vodenim amonijevim kloridom, te obrade i čišćenja, dobije se spoj I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CHO).
Određeni spojevi izuma mogu se također sintetizirati reakcijom organomagnezijevog intermedijata obivenog kao gore sa sumpornim dioksidom, čime se dobije intermedijarnu magnezijevu sulfinatnu sol. Taj intermedijat može reagirati s reagentima za alkiliranje, kao što je alkil halogenid, čime se dobiju dodatni spojevi formule I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-SO2R (R = alkil). Intermedijarna magnezijeva sulfinatna sol može također reagirati s N-klorsukcinimidom, čime se dobije sulfonil klorid I (A1 = N, A2 = CH, D = O SO2C1). Sulfonil klorid može zatim reagirati s aminima, čime se dobiju željeni sulfonamidi I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO22NRR', gdje R i R' predstavljaju vodikov atom, alkil ili arilnu skupinu, ili zajedno tvore dio heterocikličkog prstena).
Analozi spoja I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-SO2NRR', gdje R i R' zajedno tvore dio heterocikličkog prstena i gdje R i/ili R' sadrži drugi dušik, na primjer piperazin, mogu se dalje supstituirati na drugom dušiku, na primjer s acilom, alkilom, arilom, karbamilom ili sulfonilom, kako je opisano dolje i prikazano u shemi IV.
Shema IV
[image]
U shemi IV, R" je funkcionalna skupina koja se može transformirati pomoću elektrofilnog reagenta i može biti, ali se ne ograničava samo na alkilmu skupinu, COR, CONRR', CO2R ili SO2R, gdje R ili R' predstavljaju alkil ili aril.
Spoj koji nosi heteroatom može reagirati s reagentima kao što su alkanoil ili aroil klorid, alkanoil ili aroil anhidrid, alkil halid, alkil ili aril sulfonil klorid ili alkil ili aril izocijanat, čime se dobiju spojevi I (A1 = N, A2 = CH) gdje D je ugljik supstituiran sa sulfonamidom koji se sam može dalje supstituirati s raznim skupinama kao što su alkil ili aril amidi, alkil amini, alkil ili aril sulfonamidi, i alkil ili aril uree.
Pobliže, spojevi I (A1 = N, A2 = CH) i gdje D je ugljik supstituiran s piperazinsulfonamidom, koji se sam može dalje N-acilirati, mogu se dobiti reakcijom otopine odgovarajućeg piperazinsulfonamida, u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, s odgovarajućom karboksilnom kiselinom, u prisutnosti sredstva za povezivanje, kao što je na polistirensku smolu povezani karbodiimid, pri pribl. 20°C za pribl. 2 do 24 h.
Nakon obrade i čišćenja, dobiju se spojevi I (A1 = N, A2 = CH) gdje D = je ugljik supstituiran s acilatiranim piperazinsulfonamidom.
Alternativno, ovi spojevi se mogu dobiti reakcijom otopine odgovarajućeg piperazinsulfonamida, u otapalu kao što je diklormetan s odgovarajućim alkanoil ili aroil kloridom, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, pri pribl. -20 do 20°C, prednosno pribl. 0°C za pribl. 15 min do 2 h. Nakon gašenja, na primjer s vodenim natrijevim bikarbonatom, te obrade i čišćenje, dobiju se željeni acilirani piperazinsulfonamidi.
Spojevi I (A1 = N, A2 = CH) i gdje D je ugljik supstituiran s piperazinsulfonamidom, koji sam sudjeluje dodatno u urea povezivanju, može se dobiti reakcijom otopine odgovarajućeg piperazinsulfonamida u otapalu kao što je diklormetan s odgovarajućim izocijanatom, pri pribl. O do 40°C, prednosno pri pribl. 20°C za pribl. 2 do 24 h. Nakon obrade i čišćenje, dobiju se spojevi I (A1 = N, A2 = CH) i gdje D = je ugljik supstituiran s piperazinsulfonamidom s funkcionalnom skupinom uree.
Alternativno, spojevi I (A = N, = CH) i gdje D je ugljik supstituiran s piperazinsulfonamidom, koji se sam dalje N-sulfonilira, mogu se dobiti reakcijom otopine odgovarajućeg piperazinsulfonamida u otapalu kao što je diklormetan s odgovarajućim sulfonil kloridom, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, pri pribl. -20 do 20°C, prednosno pri pribl. 0°C za pribl. 15 min do 2 h. Nakon gašenja, na primjer s vodenim natrijevim bikarbonatom, te obrade i čišćenje, dobiju se spojevi I (A1 = N, A2 = CH) i gdje D = je ugljik supstituiran sa sulfoniliranim piperazinesulfonamidom.
Transformacije funkcionalnih skupina, koje su dobro poznate u struci, mogu se primijeniti za modificiranje supstituenata na D kako je gore prikazano, čime se dobiju dodatni spojevi izuma.
Analozi spoja I (A = N, D = CH) gdje A2 je ugljik supstituiran s raznim skupinama, kao što je halogen, CN, CHO, alkilna skupina, alkil ili aril sulfid, sulfoksid ili sulfon, mogu se proizvesti kako je opisan dolje i prikazano u shemi V. U shemi V, M je atom metala, kao što je Li ili Mg, Hal je Cl, Br ili J, i E je funkcionalna skupina koja se može transformirati s elektrofilnim reagentom i može biti ali se ne ograničava samo na Cl, Br, J, CN, alkil, CHO, SO2M, SO2R ili CO2R, gdje R je alkil ili aril.
Shema V
[image]
Željeni N-halosukcinimid (pribl. 2 mol ekvivalenta u odnosu na spoj I) doda se u obrocima k otopini spoja I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), u prikladnom otapalu kao što je metilen klorid pri pribl. -10°C do sobne temperature, prednosno pri pribl. 0°C, i miješa se pribl. 2 do 15 h. Nakon obrade i čišćenja, dobije se spoj I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br ili C-J).
Spoj I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br ili C-J) može se miješati u otapalu kao što je THF s alkil magnezijevim bromidom, kao što je ciklopentil magnezijev bromid, pri pribl. -78 do 0°C, prednosno pri pribl. -30 do -40°C, u inertnoj atmosferi, tijekom pribl. 1 do 5 h. Zatim se doda vodenu kiselinu, kao što je u solna kiselina ili zasićenu otopinu NH4Cl. Nakon obrade i čišćenje dobije se spoj I (A1 - N, A2 - C-Cl, C-Br ili C-J, i D - CH).
S halogim supstituirani spoj I (A1 = N, A2 = C-Cl, C-Br ili C-J, i D = CH) može se transformirati u organo-metalni intermedijat I (A1 = N, A2 = OM, D = CH, gdje M je atom metala, kao što je Li ili Mg) reakcijom s organo-metalnim reagentom, kao što je alkil ili aril litijev ili magnezijevev reagent. Taj organometalni intermedijat može reagirati s elektrofilom, kao što je N-klor-, brom- ili jodsukcinimid, tosil cijanid, alkil halid, alkil ili aril sulfonil klorid, alkil ili aril disulfid, alkil- ili aril-tiosulfonat, alkil ili aril kloroformat, N,N-dimetil-formamid ili sumporni dioksid, čime se dobije analog spoja I (A1 = N, D = CH) gdje A2 je ugljik supstituiran s raznim skupinama, kao što je Cl, Br, J, CN, alkilna skupina, alkil ili aril sulfon, alkil ili aril sulfid, CHO, ili sulfinatna sol. Sulfidi se mogu se dalje oksidirati s reagentom, kao što je kalijev peroksimonosulfat, ili m-klorbenzojeva kiselina, u sulfokside ili sulfone. Sulfinatne soli mogu također reagirati sa sredstvom za alkiliranje, kao što je alkil bromid ili jodid, čime se dobiju sulfoni. Alternativno, sulflnatne soli se mogu prevesti u sulfonil kloride s reagentom za kloriranje, kao što je NCS. Sulfonil kloridi mogu reagirati s aminom čime se dobiju sulfonamidi I (A1 = N, A2 = C-SO2NR1R2, D = CH).
Pobliže, spojevi I (A1 = N, D = CH) s A2 = C-CN, C-SO2R ili CO2R, gdje R je alkil ili aril, C-CHO, C-SO2Cl i C-SO2NRR' mogu se proizvesti iz odgovarajućeg halida ili organomagnezijevog spoja kako je gore opisano (shema III) za D.
Transformacije funkcionalnih skupina, koje su dobro poznate u struci, mogu se primijeniti za modificiranje supstituenata na A2 kako je gore prikazano, čime se dobiju dodatni spojevi izuma.
Transformacije funkcionalnih skupina također omogućuju derivatizaciju radikala R4. Posebno, ako R4 predstavlja bromiranu ili jodiranu benzilnu skupinu, ti halogeni se često mogu zamijeniti s arilnim skupinama postupcima koji su poznati u struci, na primjer reakcijom otopine halogenirane benzilne skupine s organometalnim reagentom kao što je aril boronat, borna kiselina ili stanan, u otapalu kao što je mješavina toluena i etanola, u prisutnosti baze, kao što je vodeni natrijev karbonat, s metalnim katalizatorom, kao što je Pd(PPh3)4, pri pribl. 75 do 110°C, prednosno pribl. 85°C za pribl. 2 do 24 h. Nakon obrade i čišćenja dobije se spoj I (R4 = CH3C4H6Ar), gdje Ar može biti, ali se ne ograničava samo na furil, fenil, piridil, pirimidil i tiofenil.
Spojevi formule I s A1=A2 = D = N mogu se proizvesti kako je prikazano u shemi VI i opisano dolje.
Shema VI
[image]
Intermedijat VII reagira sa sredstvom za alkiliranje kao što je dietil sulfat, u prikladnom otapalu kao što je vodena lužina i THF. Nakon obrade i čišćenja, intermedijat reagira s prikladnim sredstvom za oksidaciju kao što je kalijev peroksimonosulfat, čime se dobije sulfoksid X.
Otopina spoja X zatim reagira 12-24 h s NaN pri sobnoj temperaturi. Nakon obrade i čišćenja dobije se karboksilnu kiselinu XI. Intermedijat XI zatim reagira pod standardnim uvjetima peptidnog povezivanja, na primjer reakcijom s 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrokloridom (EDC) i 1-hidroksibenzotriazolom (HOBT) i baze, kao što je diizopropiletilamin, u prikladnom otapalo kao što je DMF za pribl. 5 do 24 h pri sobnoj temperaturi. Nakon obrade i čišćenja dobije se spoj I (A1 = A2 = D = N).
Spojevi formule I gdje A1 = N, A2 = N, i D = CH mogu se proizvesti kako je prikazano u shemi VII i kako je dolje opisano.
Shema VII
[image]
Intermedijat X (shema VI) se miješa 5 do 24 h s mravljim hidrazidom u prikladnom otapalu kao što je DMSO, u inertnoj atmosferi pri pribl. 50 do 100°C, čime se nakon obrade i čišćenja dobije spoj XII. Intermedijat XII se pomiješa s katalitičkom količinom kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina u prikladnom otapalu, kao što je toluen. Za reakciju se mogu upotrijebiti molekularna sita ili sredstvo za hvatanje vode. Reakcijsku smjesu se grije pribl. 3 do 12 h pri temperaturi refluksa. Željeni spoj formule I (A1 = N, A2 = N, i D = CH) dobije se nakon čišćenja.
Analozi spoja I (A1 = N, A3 = N), gdje D = C supstituiran s raznim skupinama mogu se proizvesti kako je opisano gore za analoge spoja I (A1 = N, A2 = CH).
Izum se dalje opisuje pomoću slijedećih primjera sinteze.
PRIMJERI SINTEZE
Primjer 1
[image]
Otopinu amino-estera XIII i 3,5-diklorfenil-izotiocijanata (1:1 molarni omjer) u 1,4-dioksanu grije se 10 h pri 90°C pod N2. Smjesu se koncentrira, čime se dobije tiohidantoinski derivat XIV. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
K otopini PPh3 (9,0 mmolova) u toluenu (20 ml) pod N2 doda se azid XV (9,0 mmolova). Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, doda se tiohidantoin XIV (4,5 mmola). Reakcijsku smjesu se začepi pod N2 u tlačnoj posudi i grije 3-4 dana pri 130-140°C, koncentrira i očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije proizvod XVI. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
U otopinu spoja XVI u dikloretanu doda se trifluor-octenu kiselinu (TFA, 5-6 ekv). Smjesu se grije pod N2 pri 90°C preko noći. Ostatak se preuzme u EtOAc, ispere sa zasićenim NaHCO3, osuši (Na2SO4) i koncentrira. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu, čime se dobije naslovni spoj 1, tal. 36-37,5°C. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 2
[image]
K otopini spoja 1 (1,82 g, 4,04 mmola) u CH2Cl2 (20 ml), ohlađenoj na 0°C, doda se u malim obrocima N-jod-sukcinimid (1,43 g, 6,04 mmola). Doda se piridinij p-toluensulfonat (100 mg, 0,40 mmola) i smjesu se miješa 3 h pri 0°C, tijekom čega se doda još N-jodsukcinimida (400 mg, 1,68 mmola) za dovršenje reakcije. Smjesu se razrijedi sa CH2Cl2, ispere s 10%-tnom otopinom Na2SO3, osuši i koncentrira. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu, čime se dobije smjesu naslovnih spojeva 2 (1,86 g) i 2a (0,53 g). Proizvodi su karakerizirani pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Dijodid 2a može se također proizvesti iz 1 kao jedini proizvod ako se uzme više od 2 mol ekvivalenta N-jod-sukcinimida u istom postupku kako je gore opisano.
Primjer 3
[image]
Otopinu spoja 2 (33 mg, 0,0572 mmola) u THF-u pomiješa se s 2,0 M otopinom ciklopentilmagnezijevog bromida (57 μl, 0,114 mmola) pri -30°C pod dušikom. Smjesu se miješa 2 h pri -30°C i zatim se doda otopinu tosilcijanida (70 mg, 0,367 mmola) u THF-u (0,5 ml). Smjesu se miješa 1 h pri -30°C i zatim preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl pri 0°C. Ekstrakcijom s EtOAc i zatim kromatografijom na silika gelu dobiven je spoj 3 kao pjena (9,5 mg, 35%). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 4
[image]
Otopinu spoja 2 (32 mg, 0,055 mmola) u THF-u pomiješa se s n-BuLi (44 μl, 1,5 M, 0,067 mmola) pri -100°C pod dušikom. Smjesu se miješa 15 minuta pri -100°C i zatim se doda DMF (50 μl). Smjesu se miješa 15 minuta pri -100°C, zatim 1 h pri 0°C i se doda zasićenu otopinu NH4Cl (1 ml). Ekstrakcijom s EtOAc i zatim kromatografijom na silika gelu dobiven je spoj 4 kao ulje (3,0 mg, 11%). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 5
[image]
Otopinu spoja 2 (2,5 g, 4,33 mmola) u 25 ml THF-a se pomiješa sa ciklopentilmagnezijevim bromidom (2,6 ml, 2 M, 5,2 mmolova) pri -40°C pod argonom. Smjesu se miješa 40 minuta pri -40°C i se kroz nju 1 minutu propušta SO2. Smjesu se miješa 15 minuta pri -40°C i zatim 1 h pri sobnoj temperaturi, zatim se koncentrira dva puta pod vakuumom iz suhog THF, čime se dobije krutu magnezijevu sol 5.
Primjer 6
[image]
Magnezijevu sol 5 (1,00 g, 1,62 mmola) se otopi u 5 ml suhog DMF-a i miješa se 1,5 h s MeJ (0,5 ml, 8 mmolova) pri sobnoj temperaturi. Zatim se grije 1 h pri temperaturi između 40 i 50°C do dovršetka reakcije. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom da se reakciju zaustavi. Ekstrakcijom s EtOAc i zatim kromatografijom na silika gelu dobiveno je 6 (3,66 g, 66%), tal. = 92-93°C. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 7
[image]
U ovom primjeru kao polazni materijal je upotrijebljen racemičan jodid 2b. Spoj 2b je proizveden istim postupkom kao i spoj 2, upotrebom racemičnog spoja 1.
K otopini bezvodnog LiCl (10,0 mg, 0,236 mmola) i CuCN (10,5 mg, 0,117 mmola) u THF-u (0,2 ml), ohlađenoj na -20°C, doda se CH3MgBr (1,4 M u THF-u, 0,21 ml, 0,294 mmola) pod N2 i otopinu se miješa 15 minuta pri -20°C. Zatim se doda otopinu spoja 2b (34 mg, 0,059 mmola) u THF-u (0,5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri -20°C i zatim preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se pogasi sa zasićenim vodenim NH4C1 pri 0°C. Smjesu se ekstrahira s EtOAc, osuši se s Na2SO4 i koncentrira. Ostatak se očistiti preparativnom tankoslojnom kromatografijom (prep-TLC), čime se dobije 2 mg (iskorištenje: 6%) spoja 7. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 8
[image]
U ovom primjeru kao polazni materijal upotrijebljen je racemični dijodid 2c. Spoj 2c je proizveden istim postupkom kao spoj 2a upotrebom racemičnog spoja 1.
K otopini spoja 2c (766 mg, 1,09 mmola) u THF-u (10 ml) pri -30°C doda se ciklopentilmagnezijev bromid (2,0 M u eteru, 1,36 ml, 2,72 mmola) pod dušikom. Otopinu se miješa 1,5 h pri -30°C i zatim se doda zasićenu vodenu otopinu NH4Cl. Smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i ekstrahira s EtOAc, organski sloj se osuši s Na2SO4 i koncentrira. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije jodid 8. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 9 (9. BIRT0938XX)
[image]
K otopini jodida 8 (113 mg, 0,196 mmola) u THF-u (1 ml) pri -40°C doda se ciklopentilmagnezijev bromid (2,0 M u eteru, 0,293 ml, 0,586 mmola) pod dušikom. Otopinu se miješa 90 minuta pri -35°C i zatim se doda metil kloro-format (0,1 ml, 1,47 mmola). Smjesu se miješa 30 minuta pri -35°C i zatim 1 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda zasićenu vodenu otopinu NH4Cl. Smjesu se ekstrahira s EtOAc i organski sloj se osuši s Na2SO4 i koncentrira. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije proizvod 9 (16 mg). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 10 (10. BIRT0937XX)
[image]
Otopinu jodida 8 (32 mg, 0,055 mmola) u THF-u (0,8 ml) pomiješa se sa ciklopentilmagnezijevim bromidom (2,0 M u eteru, 83 μl, 0,166 mmola) pri -30°C pod dušikom. Smjesu se miješa 1 h pri -30°C i zatim se doda otopinu tosilcijanida (53 mg, 0,28 mmola) u THF-u (0,2 ml). Smjesu se miješa 10 minuta pri -30°C i zatim 1 h pri sobnoj temperaturi. Reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl pri 0°C. Ekstrakcijom s EtOAc i zatim kromatografijom na silika gelu dobiven je spoj 10 kao pjena (10 mg). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 11
[image]
Otopinu jodida 8 (88 mg, 0,152 mmola) u THF-u (1 ml) pomiješa se sa ciklopentilmagnezijevim bromidom (2,0 M u eteru, 230 μl, 0,46 mmola) pri -30°C pod dušikom. Smjesu se miješa 1 h pri -30°C i zatim se doda metansulfonil klorid (60 jal, 0,775 mmola). Smjesu se miješa 1 h pri -30°C i zatim još 1 h pri sobnoj temperaturi. Reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 pri 0°C. Ekstrakcijom s EtOAc i zatim kromatografijom na silika gelu dobiven je spoj 11 (18 mg, 35%). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Otopinu spoja 6 (90 mg, 0,17 mmola) u 2 ml toluena, 1 ml EtOH i 0,8 ml 2 M NaHCO3 pomiješa se s piridin-3-bornom kiselinom (37 mg, 0,22 mmola) i Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmola). Smjesu se grije 1,5 h pod refluksom. Kad se ohladi, otapalo se odstrani rotacijskim isparavanjem i ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu. Time se dobije 50,4 mg spoja 13, tal. = 80-82°C. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 14
[image]
Otopinu spoja 2 (100 mg, 0,17 mmola) u 2,5 ml THF-a pomiješa se sa ciklopentilmagnezijevim bromidom (0,14 ml, 2 M u eteru, 0,28 mmola) pri -40°C pod argonom. Smjesu se miješa 40 minuta pri -40°C i zatim se SO2 propušta 1 minutu. Smjesu se 15 minuta miješa pri -40°C i zatim 1 h pri sobnoj temperaturi i konačno pri 45°C, nakon čega se koncentrira dva puta pod vakuumom iz suhog THF, čime se dobije krutu magnezijevu sol. Magnezijevu sol se pomiješa s mješavinom trietilamina (0,035 ml, 0,36 mmola) i N-klor-sukcinimida (71 mg, 0,53 mmola). Nakon 15 minuta, doda se suvišak piperazina (119 mg, 1,38 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim pogasi dodatkom zasićene otopine NH4Cl i ekstrahira u EtOAc. Nakon koncentriranja, sirov proizvod se očistiti preparativnom TLC, čime se dobije spoj 14 (26 mg) kao ulje. Proizvod je karakteriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 15
[image]
2,00 ml 1 NNaOH doda se u otopinu od 0,85 g (1,91 mmola) spoja XIV i 0,30 ml (0,35 g, 2,30 mmola) dietil sulfata u 8,5 ml THF-a miješajući na ledenoj kupelji. Nakon 10 minuta na hladnom, reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 3-5 h. Doda se vodeni amonijev klorid i reakcijsku smjesu se ekstrahira s EtOAc, osuši se preko MgSO4 i koncentrira u vakuumu, čime se dobije ulje (0,98 g). Vakuumskom kromatografijom na silika gelu dobije se 0,77 g (85%) spoja XVII kao bistro ulje. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Otopinu od 0,69 g (1,13 mmola) kalijevog peroksi-monosulfata u 2,5 ml 4x1014 M EDTA doda se u miješanu suspenziju od 0,76 g (1/61 mmola) spoja XVII i O, 68 g (8,05 mmola) NaHCO3 u 7,5 ml acetona i 2,5 ml H2O. Nakon miješanja 5 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc i ispere sa zasićenom vodenom otopinom Na2SO3 i sa zas. otopinom NaCl. Sjedinjene vodene faze se ekstrahiraju s EtOAc i sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4 i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije 0,82 g spoja XVIII kao bistro ulje. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
K tom ulju doda se 0,48 g (8,05 mmolova) mravljeg hidrazida i 3,8 ml suhog DMSO i reakcijsku smjesu se grije 10 h pri 60°C pod Ar. Doda se vodu, čime se dobije bijeli talog koji se ekstrahira u EtOAc, ispere s H2O, osuši preko MgSO4 i koncentrira u vakuumu, čime se dobije 0,72 g krutog proizvoda. On se vakuumski kromatografira na silika gelu, čime se dobije 0,31 g (41%) spoj XIX kao bijela kruta tvar.
Mješavinu od 0,15 g (0,319 mmola) spoja XIX i 15 mg p-toluensulfonske kiseline i 0,30 g 4A molekularnih sita u 3 ml toluena refluktira se 5,5 h. Reakcijsku smjesu stavi se izravno na stupac silika gela i očistiti se vakuumskom kromatografijom, čime se dobije 0,12 g (82%) spoja 15 kao žuta pjenasta smola. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 16
[image]
Otopinu spoja XVIII (primjer 15) (130 mg, 0,266 mmola) u DMF-u (1 ml) miješa se 20 h s NaN3 (140 mg, 2,15 mmola) pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s H2O i ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se osuši (Na2SO4) i koncentrira. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije spoj XX (80 mg, 64%). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
U otopinu spoja XX (28 mg, 0,060 mmola) u DMF-u (0,5 ml) doda se HOBT (16 mg, 0,118 mmola) i EDC (23 mg, 0,120 mmola). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 h i zatim se doda diizopropiletilamin (31 L, 0,18 mmola). Tu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 10 h, razrijedi se s vodom i ekstrahira s metilen kloridom. Organski sloj se osuši, koncentrira i očistiti kromatografijom na silika gelu, čime se dobije spoj 16 (15 mg, 56%). Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 17
[image]
Mješavinu od 375 mg (0,709 mmola) spoja 6 i 70 mg (0,779 mmola) bakar(I)cijanida u 1,5 ml miješa se u suhom DMF-u i grije se 4 h pri 160°C pod Ar. Kad se ohladi, doda se vodu i EtOAc i reakcijsku smjesu se profiltrira, krutu tvar se ispere s EtOAc, čime se dobije 90 mg zelene krute tvari. Filtrat se ekstrahira s EtOAc, ispere s vodom, osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom u 335 mg smole. Krutu tvar se suspendira u 2 ml EtOAc i miješa se preko noći sa 16 1 SOCl2. Dodaju se voda i EtOAc, reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se ekstrahira s EtOAc, ispere s vodom i osuši, i zatim se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sjedinjeni sirovi proizvodi se očistite vakuumskom kromatografijom, čime se nakon sušenja pod vakuumom pri 60 °C dobije 234 mg (69%) spoja 17 kao bijelu smolu. Proizvod je karakteriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 18
[image]
Mješavinu od 2,50 g (5,54 mmolova) spoja 1 i 650 mg (7,20 mmolova) bakar(I) cijanida u 8 ml suhog DMF-a miješa se i grije 5 h pri 160° pod Ar. Kad se ohladi, smjesu se prelije u vodu i doda se EtOAc. Reakcijsku smjesu se profiltrira i krutu tvar se ispere s EtOAc, čime se dobije 1,82 g sive krute tvat. Filtrat se rastavi i organsku fazu se ispere s H2O i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije 1,35 g ulja. Sivu krutu tvat (1/4 g) se refluktira 0,5 sata s 0,27 ml SOCl2 u 15 ml EtOAc. Kad se ohladi, doda se vodu i EtOAc, reakcijsku smjesu se profiltrira i krutu tvar se ispere s EtOAc. Filtrat se ekstrahira s EtOAc, organski sloj se osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvodi se sjedinjene i očistite vakuumskom kromatografi, čime se dobije 890 mg (36%) neizreagiranog spoja l, 960 mg (46%) spoja XXI, kao i 310 miješanih frakcija.
N-jodsukcinimid (580 mg, 0,256 mmola) se doda u otopinu od 960 mg (2,44 mino l) spoja XXI i 61 mg (0,244 mmola) piridinij p-toluensulfonata u 10 ml metilen klorida pri 0°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, ostatak se razrijedi s EtOAc, ispere sa zasićenom vodenom otopinom Na2S2O3, osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom. 310 mg miješane frakcije se obradi slično kao što je gore opisano. Nakon izolacije, dva ostatka se sjedinjene i očistite vakuumskom kromatografijom, čime se dobije 1,08 g (64%) spoja XXII kao smola. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Otopinu od 2 M ciklopentilmagnezijevog bromida (1,24 ml, 2,48 mmola) u Et2O doda se k otopini od 1,08 g (2,06 mmola) XXII u 20 ml suhog Et2O pri -50°C, čime se dobije bijelu suspenziju. Reakcijsku smjesu se miješa 15 min pri -50°C i zatim se kroz nju 2 minute propušta SO2. Reakcijsku smjesu se miješa još dodatnih 15 minuta pri toj temperaturi, a zatim se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se profiltrira, krutu tvar se ispere s Et2O, i suši se pod vakuumom 0,5 h pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1,44 g spoja 18 kao bež krutu tvar.
Primjer 19
[image]
K miješanoj otopini od 177 mg (1,33 mmola) N-klor-sukcinimida u 10 ml suhog THF doda se 500 mg (0,709 mmola) spoja 18, čime se dobije žutu otopinu koju se miješa 10 minuta. Doda se piperazin (760 mg, 8,86 mmolova) čime se dobije blijedu suspenziju koju se miješa 0,5 h. Reakcijsku smjesu se profiltrira, filtrat se ispere uzastopce s vodom i 2N NaOH, osuši se i koncentrira pod smanjenim tlakom. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom dobije se 225 mg (58%) spoja 19. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjeri 20-22
[image]
Primjer 20
K miješanoj otopini od 71 mg (0,532 mmola) N-klor-sukcinimida u 4 ml suhog THF, doda se 200 mg (0,283) spoja 18 čime se dobije blijedu suspenziju koju se miješa 10 minuta. Doda se metil izonipekotat (479 ml, 3,54 mmola), čime se dobije bež suspenziju koju se miješa 0,5 h. Reakcijsku smjesu se profiltrira, filtrat se ispere uzastopce s vodom i 2N NaOH, osuši se i zatim koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom TLC, čime se dobije 87 mg (51%) spoja 20. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 21
Miješanu otopinu od 70 mg spoja 20 u 0,35 ml 30%-tne HBr u octenoj kiselini miješa se 3,5 h pri 50°C. Doda se vodu, reakcijsku smjesu se profiltrira i krutu tvar se ispere s vodom. Krutu tvar se otopi u alkoholu, istaloži se s vodom i profiltrira, i zatim se osuši pod vakuumom pri 50°C, čime se dobije 43 mg bež praha. Vodeni filtrati se ekstrahiraju s EtOAc čime se dobije još 17 mg s ukupnim iskorištenjem 60 mg (88%) spoja 21. Proizvod je karakteriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 22
Otopinu od 13 mg (0,069 mmola) 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorida (EDC) i 34 mg (0,058 mmola) spoja 21 u 1 ml CH2Cl2 miješa se 0,5 h u pri 0°C. 1 minutu se propušta plinoviti amonijak i miješa se još 15 minuta pri 0°C i zatim pri sobnoj temperaturi još 7,5 h. U reakcijsku smjesu se doda još 13 mg EDC-a i zatim se zasiti s NH3, začepi se i pusti se miješati preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog pod smanjenim tlakom i ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 13 mg (38%) spoja 22 kao smolu. Proizvod je karakteriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 23
[image]
Pomiješanu otopinu od 27 mg (0,201 mmol) N-klor-sukcinimida i 76 mg (0,107 mmola pretpostavljene 80%-tne čistoće) spoja 18 u 2 ml suhog THF miješa se 5 min pri sobnoj temperaturi. Doda se N-acetilpiperazin (86 mg, 0,67 mmola) i dobivenu bijelu suspenziju se miješa 1 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc, profiltrira i filtrat se uzastopce ispere s 2N HCl, 2N NaOH i H2O, osuši se i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC, čime se dobije 33,5 mg (53%) spoja 23. Proizvod je karakteriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Primjer 24
Ovaj primjer opisuje alternativnu sintezu intermedijata XXI iz primjera 18.
[image]
Otopinu od 15,1 ml (0,0151 mola) 1 M litijevog bis-(trimetilsilil)amida u THF-u doda se k 5, 00 g (0,0126 mola) spoja XXIII u 50 ml suhog tetrahidrofurana pri -10°C. Narančastu otopinu se miješa 0,5 h. Kap po kap doda se mješavinu od 2,96 g (0,151 mola) brom-4-toluonitrila u 15 ml THF-a i dobivenu suspenziju se miješa još 5 h pri temp. između -10 i 0°C. Doda se vodeni amonijev klorid i vodeni sloj se ekstrahira s eterom. Organski sloj se osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti vakuumskom kromatografijom i zatim se prekristalizira iz CH2Cl2-pet etera, čime se dobije 5,04 g (78%) bijele krute tvari. Proizvod je karakteriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Smjesu od 5,00 g (9,67 mmolova) spoja XXIV i 5,78 ml (14,6 mmolova) 40%-tnog benziltrimetilamonijevog hidroksida u H2O i 1,95 ml 10 N natrijevog hidroksida u 25 ml 1,4-dioksana miješa se 15 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se grije 1 h pri 40°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se doda 16,3 ml (96,7 mmolova) 6 N HC1 i smjesu se pusti miješati preko noći. Doda se zasićenu vodenu otopinu Na2CO3 i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očistiti vakuumskom kromatografijom, čime se dobije 2,78 g (82%) spoja XXV kao ulje. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Tiofozgen (0,723 ml, 9,48 mmolova) se doda u otopinu od 2,75 g (7,90 mmolova) spoja XXV u 28 ml CH2Cl2 pri 0°C, čime se dobije narančastu otopinu. Doda se trietilamin (4,40 ml, 31,6 mmola) i tamnu otopinu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl, ponovno se ekstrahira 2 puta s EtOAc, zatim se osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti vakuumskom kromatografi čime se dobije 1,35 g nečistog spoja XXV kao i 1,08 g nečistog spoja XXVI. Dobiveni spoj XXV se podvrgne reakcijskim uvjetima kao gore, i nakon izolacije i čišćenje dobije se još 0,28 g nečistog spoja XXVI. Dva uzorka se sjedinjene i ponovno očiste vakuumskom kromatografijom, čime se dobije 0,92 g čistog spoja XXVI. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masenom spektroskopijom.
Trifenilfosfin (1,18 g, 4,51 mmola) doda se u obrocima u otopinu od 580 mg (4,51 mmola) spoja XXVII u 10 ml ksilena i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu od 880 mg (2,25 mmola) spoja XXVI u 2 ml ksilena i reakcijsku smjesu se grije 3 dana pod refluksom i zatim se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti vakuumskom kromatografijom čime se dobije 420 mg nečistog spoja XXVI i 290 mg nečistog spoja XXVIII onečišćenog s trifenilfosfin oksidom. Uzorak spoja XXVIII se pomiješa s 0,49 ml (6,3 mmolova) trifluoroctena kiseline u 4 ml 1,2-dikloretana u tlačnoj posudi, pročisti se s Ar i grije se pri 110°C preko noći. Reakcijsku smjesu se zatim obradi sa zasićenim vodenim Na2CO3, ekstrahira s eterom, zatim se osuši i koncentrira pod smanjenim tlakom. 420 mg nečistog spoja XXVI se obradi pod uvjetima kao što su gore opisani. Nakon izolacije, obadva ostatka se sjedinjene i očistite vakuumskom kromatografijom, čime se dobije 120 mg (13%) spoja XXI kao ulje. Proizvod je karakeriziran pomoću 1H NMR i masen spektroskopije.
Primjer 25
[image]
U miješanu otopinu magnezijeve soli spoja 5 (2,61 g, 4,22 mmola) u THF-u (50 ml) doda se N-klorsukcinimid (0,79 g, 5,94 mmolova). Dobivenu smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u zas. otopinu NaCl i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše preko MgSO4 i profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije 1,77 g (76%) spoja 25 kao pjena, koji je karakeriziran pomoću 1H NMR i MS.
Primjer 26
[image]
K miješanoj otopini N-klorsukcinimida (155 mg, 1,2 mmola) u THF-u (18 ml) pri sobnoj temperaturi doda se spoj 5 (600 mg, 0,97 mmola). Dobivenu žutu reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta, zatim se u jednom obroku doda piperazinon (214 mg, 2,1 mmola) i zatim nekoliko kapi DMSO. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći, zatim se razrijedi s EtOAc, ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije 240 mg (40%) spoja 26 kao pjena, koji je karakeriziran pomoću 1H NMR i MS.
Primjer 27
[image]
K miješanoj otopini spoja 5 (308 mg; 0,50 mmola) u THF-u (12 ml) pri -20°C doda se N-klorsukcinimid (77,6 mg, 0,58 mmola). Dobivenu smjesu se miješa 10 minuta, zagrije se na 0°C i zatim se ponovno ohladi na -30°C. Doda se Z-prolin metil ester hidroklorid (50 mg, 0,81 mmola) i zatim trietilamin (0,12 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 2 h. Reakcijsku smjesu se pomiješa sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida i zatim se ekstrahira s dietil eterom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i profiltrira i ostatak se očistiti preparativnom TLC, čime se dobije 127 mg (65%) spoja 27 kao pjena, koji je karakeriziran pomoću 1H NMR i MS.
Primjer 28
[image]
K miješanoj otopini N-klorsukcinimida (325 mg, 2,4 mmola) u THF-u (10 ml) doda se spoj 5 (1,0 g, 1,6 mmola) u obrocima i pri sobnoj temperaturi. Dobivenu žutu smjesu se miješa 5 minuta i zatim se doda 4-acetilpiperazin (830 mg, 6,5 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti miješati 1 h, zatim se pomiješa sa zas. otopinom NaCl i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se ispere uzastopce s 1 M HCl, sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije 650 mg (63%) spoja 28 kao krutu tvar (tal. 153-155°C) koji je karakeriziran pomoću 1H NMR i MS.
Alternativno, spoj 28 se također može proizvesti metodom po kojoj se koristi spoj 14 (primjer 14). U miješanu otopinu spoja 14 (200 mg, 0,33 mmol) u THF-u (20 ml) pri 0°C doda se acetil klorid (0,23 ml, 3,3 mmola) i trietilamin (0,23 ml, 1,65 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu kroz 1 h i miješa se još 1 h pri toj temperaturi. Smjesu se prelije u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 193 mg (90%) spoja 28 kao kruta tvar koja pokazuje jednake karakteristike spektra kao i naslovni spoj proizveden prethodnim postupkom.
Primjer 29
[image]
K miješanoj otopinu spoja 25 (900 mg, 1,6 mmola) u diklormetanu (10 ml) doda se pri 0°C kap po kap otopinu 1-Boc-piperazina (670 mg, 3,6 mmola) u diklorometanu. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i pusti se miješati 2 h. Smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere uzastopce s 0,1 M HCl, vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije 931 mg (82%) spoja 29 kao pjena, koji je karakeriziran pomoću 1H NMR i MS.
Primjer 30
[image]
Ovaj primjer prikazuje alternativnu sintezu spoja 14 (primjer 14). K miješanoj otopinu spoja 29 (3,43 g, 4,9 mmola) u diklormetanu (30 ml) doda se trifluoroctenu kiselinu (5 ml, 65 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti miješati 2 h pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u 1 M NaOH i ekstrahira s diklorometanom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu, čime se dobije 2,20 g (75%) spoja 14 kao pjena, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 31
[image]
K miješanoj otopini spoja 14 (154 mg, 0,26 mmola) u diklormetanu (1,5 ml) doda se metil izocijanat (0,024 ml, 0,39 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 0,5 h, zatim se doda još jednu količinu (0,024 ml, 0,39 mmola) metil izocijanata. Reakcijsku smjesu se miješa još 0,5 h, zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom čime se dobije kvantitativno iskorištenje spoja 31 koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 32
[image]
U miješanu otopinu 3-hidroksipikolinske kiseline (138 mg, 0,99 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) doda se smolu PS-CDI (1,86 g, 1,65 mmola). Nakon 1 h, doda se spoj 14 (200 mg, 0,33 mmola) i reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. Smolu se odfiltrira i zatim ispere s diklorometanom i sjedinjeni organski slojevi se preliju u vodu. Vodeni sloj se ekstrahira s diklorometanom, zatim se organski sloj ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 89 mg (37%) spoja 32 kao pjenu, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 33
[image]
K miješanoj otopini morfolino-octene kiseline (35 mg, 0,24 mmola) u N,N-dimetilformamidu (8 ml) doda se smolu PS-CDI (425 mg, 0,48 mmola). Nakon 1 h doda se spoj 14 (50 mg, 0,08 mmola) i reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. Smolu se odfiltrira i zatim ispere s diklorometanom i sjedinjeni organski slojevi se preliju u vodu. Vodeni sloj se ekstrahira s diklorometanom, zatim se organski sloj ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 59 mg (98%) spoja 33 kao pjena, koji je karakteriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 34
[image]
K otopini spoja 28 (29 mg, 0,045 mmola), 3,5-difluor-fenilborne kiseline (0,026 ml, 50% masa/masa u THF/H2O; 0,09 mmola) i PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 (1,8 mg, 0,0022 mmola) u mješavini toluena (2 ml) i EtOH (1 ml) doda se otopinu K2CO3 (25 mg, 0,18 mmola) u vodi (0,5 ml). Reakcijsku smjesu se grije 4 sata pod reflukšom, zatim se razrijedi s toluenom i ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 18,3 mg (60%) spoja 34 kao pjena, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 35
[image]
K miješanoj otopini spoja 28 (300 mg, 0,47 mmola) i 5-(trimetilstanil)pirimidina (180 mg, 0,74 mmola) u toluenu (10 ml) doda se Pd(PPh3)4 (120 mg, 0,11 mmola) i reakcijsku smjesu se grije 15 h pod refluksom. U mješavinu se doda ugljen za obezbojenje, koji se miješa i zatim odfiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC, čime se dobije 78 mg (26%) spoja 35 kao pjena, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 36
[image]
U miješanu otopinu spoja 31 (168 mg, 0,26 mmol) i piridin-3-borna kiselin propandiol estera (59 mg, 0,36 mmola) u mješavini toluena (3 ml), etanola (1/5 ml) i 2M vodenog natrijevog karbonata (1,25 ml) doda se Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,05 mmola). Reakcijsku smjesu grije 1 h pod refluksom. Smjesu se zatim profiltrira i organski sloj se razrijedi s EtOAc, ispere s vodom, zatim se osuši preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 90 mg (32%) spoja 36 kao kruta tvar, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 37
[image]
U miješanu otopinu spoja 6 (195 mg, 0,37 mmola) i 3-tiofenborne kiseline (94 mg, 0,74 mmola) u mješavini toluena (4,4 ml), etanola (2,2 ml) i 2 M vodenog natrijevog karbonata (0,55 ml) doda se Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmola). Reakcijsku smjesu se grije 3 h pod refluksom, zatim se razrijedi s EtOAc i ispere uzastopce s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti preparativnom TLC čime se dobije 123 mg (63%) spoja 37 kao pjenu, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Primjer 38
[image]
U miješanu otopinu spoja 29 (860 mg, 1,23 mmol) i pirimidin-5-borna kiselina pinakol estera (506 mg, 2,46 mmola) u mješavini toluena (7 ml), etanola (3,5 ml) i 2 M natrijevog karbonata (1,7 ml) doda se Pd(PPh3)4 (142 mg, 0,12 mmola) i reakcijsku smjesu se grije 2 h pod refluksoru Smjesu se razrijedi s EtOAc i ispere uzastopce s vodom i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši i profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije 790 mg (92%) Boc-zaštićenog spoja 38 kao pjenu. K miješanoj otopini Boc-zaštićenog spoja 38 (704 mg, 1,0 mmol) u diklormetanu (15 ml) pri sobnoj temperature doda se trifluoroctenu kiselinu (3 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 h, zatim se prelije u 1 M natrijev hidroksid i vodeni sloj se ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši se preko MgSO4 profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očistiti kromatografijom na silika gelu čime se dobije 447 mg (64%) spoja 38 kao pjenu, koji je karakeriziran s 1H NMR i MS.
Slijedeći dodatni spojevi izuma proizvedeni su analogno gore opisanim postupcima. Svaki od donjih spojeva karakeriziran pomoću NMR i MS.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Opis bioloških svojstava
Biološka svojstva tipičnih spojeva formule istražena su pomoću dolje opisanog protokola pokusa.
Pokus za određivanje inhibicije vezanja LFA-1 na ICAM-1 Svrha ispitivanja
Ovaj protokol ispitivanja sastavljen je za proučavanje izravnog antagonizma interakcije CAM, ICAM-1 s leukointegrinom CD18/CD11a (LFA-1) pomoću ispitnog spoja.
Opis protokola ispitivanja
LFA-1 je imunosno očišćen upotrebom TS2/4 antitijela iz 20 g taloga humanih stanica JY ili SKW3 primjenom ranije opisanog protokola (Dustin, M. J.; et al., J. Iimunol. 1992, 148, 2654-2660). LFA-1 je očišćen iz SKW3 lizata imuno-afinitetnom kromatografijom na TS2/4 LFA-1 mAb Sepharosi i ispran je pri pH 11,5 u prisutnosti 2 mM MgCl2 i 1% oktil-glukozida. Nakon skupljanja i neutralizacije frakcija sa stupca TS2/4, uzorci su skupljeni i prethodno očišćeni s Protein G agarozom.
Konstruiran je topivi oblik ICAM-1, ekspresioniran je, očistišćen i karakeriziran kako je ranije opisanp (Marlin, S., et al; Nature, 1990, 344, 70-72 i vidi Arruda, A., et al., Antimicrob. Agents Chemoter. 1992, 36, 1186-1192). Ukratko, izoleucin 454 koji se nalazi na pretpostavljnoj granici između domene 5 ektodomene i transmembranske domene, zamijenjen je sa zaustavnim kodonom standardnom mutagenezom usmjerenom na oligonukleotid. Tom konstrukcijom dobivena je molekula identična s prvih 453 amino kiselina membranom vezene ICAM-1. Vektor ekspresije je stvoren s genom dihidrofolat reduktaze hrčka, markerom neomicinske rezistencije i kodnim područjem gore opisanog sICAM-1, samo s promotorom, signalima spajanja i signalom poliadenilacije ranog područja SV40. Rekombinantni plazsmid je transfektiran u stanice CHO DUX standardnim postukom s kaićijevim fosfatom. Stanice su propuštene u selektivni medij (G418) i izlučivanje kolonija sICAM-1 je pojačano upotrebom metotreksata. sICAM-1 je očistišćen iz medija bez seruma postupkom uobičajene ne-afinitetne kromatografije, koji je uključio ionsku izmjenu i kromatografiju isključenja po veličini.
Vezanje LFA-1 na ICAM-1 praćeno je najprije inkubacijom s ICAM-1 pri 40 (ig/ml u Dulbecco fosfatno puferiranoj otopini soli s kalcijem i magnezijem, s dodatkom 2 mM MgCl2 i 0,1 mM PMSF (pufer za razređivanje) u pločici s 96 jamica 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Pločice su zatim blokirane dodatkom 2% (masa/volumen) albumina goveđeg seruma u puferu za razredivanje 1 h pri 37 °C. Otopina za blokiranje je odstranjena iz jamica i ispitni spojevi su razrijeđeni i zatim su dodani nakon dodatka približno 25 ng imunoafinitetno očišćenog LFA-1. LFA-1 je inkubiran 1 h pri 37 °C u prisutnosti ispitnog spoja i ICAM-1. Jamice su isprane 3 puta s puferom za razredivanje. Vezani LFA-1 je detektiran dodatkom poliklonskog antitijela usmjerenog prema peptidu koji odgovara CD18 citoplazmičkom repu u razređenju 1:100 s puferom za razredi vanj e i 1% BSA i inkubiran je 45 minuta pri 37 °C. Jamice su isprane 3 puta s puferom za razređivanje i povezano poliklonsko antitijelo je detektirane dodatkom razređenja 1:4000 konjske crvenkaste
peroksidaze konjugirane na kozji imunoglobulin usmjeren protiv zečjeg imunoglobulina. Taj reagent je inkubiran 20 minuta pri 37°C, jamice su isprane kao gore i supstrat za konjsku crvenkastu peroksidazu je dodan u svaku jamicu da se razvije kvantitativan kolorimetrijski signal proporcionalan količini LFA-1 povezanog na sICAM-1. Topivi ICAM-1 (60 μg/mL) je upotrijebljen kao pozitivna kontrola za inhibiciju interakcije LFA-1/ICAM-1. Izostanak dodatka LFA-1 pri ispitivanju vezanja upotrijebljen je kao usporedbena kontrola za sve uzorke. Krivulje reakcije na dozu dobivene su za sve ispitane spojeve.
Svi spojevi proizvedeni u gornjim primjerima ispitani su ovim pokusom i za svaki je nađeno da ima Kd < 10 μM.
Opis terapeutske upotrebe
Nove male molekule formule I date izumom inhibiraju o ICAM-1/LFA-1 ovisnu homotipičnu agregaciju humanih limfočita i ljepljenje humanih limfočita na ICAM-1. Ovi spojevi se mogu upotrijebiti terapeutski za modulaciju aktivacije/proliferacije imunosnih stanica, npr. kao kompetitivni inhibitori međustaničnih reakcija vezanja ligand/receptora u koje su uključeni CAMs i leukointegrini. Pobliže, spojevi izuma mogu se upotrijebiti za liječenje određenih upalnih stanja koja uključuju stanja koja su posljedica reakcije ne-specifičnog imunosnog sistema kod sisavaca (npr. sindrom respiratornog distresa odraslih, šok, toksičnost kisika, sindrom višestrukog oštećenja organa kao posljedica septicemije, sindrom višestrukog oštećenja organa kao posljedica traume, reperfuzijsko oštećenje tkiva zbog kardiopulmonalnog premošćivanja, miokardijalni infarkt ili upotreba sa sredstvima za trombolizu, akutni glomerulonefritis, vaskulitis, reaktivni artritis, dermatoze s akutnim upalnim komponentama, udar, toplinska ozljeda, hemodijaliza, leukafereza, ulcerativni kolitis, nekrotizirajući enterokolitis i sindrom povezan s transfuzijom granulocita) i stanja koja su posljedica reakcije specifičnog imunosnog sistema sisavaca (npr. psorijaza, odbacivanje presađenog organa/tkiva, reakcije primaoca prema graftu i autoimunosne bolesti koje obuhvaćaju Rainaudov sindrom, autoimunosni tiroiditis, dermatitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, dijabetes melitus ovisan o inzulinu, uveitis, upalnu trbušnu bolest, uključiv Crohnovu bolest i ulcerativni kolitis; i sistemski eritematozni lupus). Spojevi izuma mogu se također upotrijebiti za liječenje astme ili kao dodatak za smanjenje toksičnosti kod liječenja raka terapijom sa citokinima. Općenito ovi spojevi se mogu upotrijebiti za liječenje onih bolesti koje se sada liječe terapijom sa steroidima.
Stoga, dakle, drugi aspekt izuma je metoda za liječenje ili profilaksu gore opisanih stanja davanjem terapeutske ili profilaktičke količine jednog ili više spojeva formule I.
U skladu s metodom datom ovim izumom, novi spojevi formule I mogu se dati u profilaktičku ili terapeutsku svrhu sami ili s drugim imunosupresivnim ili antiupalnim sredstvima. Kad se daju profilaktički, imunosupresivni spojevi se daju prije bilo koje upalne reakcije ili simptoma (na primjer, prije, tijekom ili kratko nakon presađivanja organa ili tkiva ali prije bilo kakovog simptoma odbacivanja organa). Profilaktičko davanje spoja formule I služi za sprečavanje ili ublažavanje bilo koje kasnije upalne reakcije (kao što je, na primjer, odbacivanje presađenog organa ili tkiva, itd.). Terapeutsko davanje spoja formule I služi za ublažavanje bilo koje akutne upale (kao što je, na primjer, odbacivanje presađenog organa ili tkiva). Tako, u skladu s izumom, spoj formule I može se dati prije pojave upale (tako da se spriječi očekivanu upalu) ili nakon početka upale.
Novi spojevi formule I mogu se u skladu s izumom dati kao jednostruka ili podijeljena doza oralno, parenteralno ili površinskim putem. Prikladno oralno doziranje za spoj formule I bit će u rasponu od pribl. 0,1 mg do 10 g dnevno. U parenteralnim formulacijama, prikladna jedinica doziranje može sadržavati od 0,1 do 250 mg spomenutog spoja, dok za površinsko davanje povoljne mogu biti formulacije koje sadrže 0,01 do 1% aktivnog sastojka. Međutim, podrazumijeva se da će se doza koju se daje mijenjati od pacijenta do pacijenta i doziranje za svakog pojedinog pacijenta ovisi o procjeni liječnika koji kao kriterij za utvrđivanje pravilnog doziranja uzima u obzir veličinu i stanje pacijenta kao i reakciju pacijenta na lijek.
Kad se spojevi predloženog izuma daju oralnim putem, oni se mogu dati kao lijekovi u obliku farmaceutskih pripravaka koji ih sadrže zajedno s kompatibilnim farmaceutskim nosećim materijalom. Takav noseći materijal može biti inertan organski ili anorganski noseći materijal prikladan za oralno davanje. Primjeri takovih nosećih materijala jesu voda, želatina, talk, škrob, magnezijev stearat, guma arabika, bilja ulja, polialkilen-glikoli, petrolej gel i slično.
Farmaceutski pripravci se mogu proizvesti na uobičajen način i gotovi oblici doziranja mogu biti kruti oblici doziranja, na primjer, tablete, dražeje, kapsule, i slično, ili tekući oblici doziranja, na primjer otopine, suspenzije, emulzije i slično. Farmaceutski pripravci se mogu podvrgnuti uobičajenim farmaceutskim postupcima kao što je sterilizacija. Nadalje, farmaceutski pripravci mogu sadržavati uobičajene dodatke kao što su konzervansi, stabilizatori, emulgatori, sredstva za poboljšanje okusa, sredstva za kvašenje, puferi, soli za mijenjanje osmotskog tlaka i slično. Kruti noseći materijal koji se može upotrijebiti uključuje, na primjer, škrob, laktozu, manitol, metil celulozu, mikrokristaliničnu celulozu, talk, silicijev oksid, dvobazičan kalcijev fosfat, i polimere visoke molekulske mase (kao što je polietilen glikol).
Za parenteralnu upotrebu, spoj formule I može se dati u vodenoj ili ne-vodenoj otopini, suspenziji ili emulziji u farmaceutski prihvatljivom ulju ili u mješavini tekućina, koje mogu sadržavati bakteriostatike, antioksidante, konzervanse, pufere ili druge topive tvari za dobivanje otopine koja je izotonična s krvi, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za suspendiranje ili druge farmaceutski prihvatljive dodatke. Dodaci ovog tipa uključuju, na primjer, tartaratne, citratne i acetatne pufere, etanol, propilen glikol, polietilen glikol, sredstva za stvaranje kompleksa (kao što je EDTA), antioksidante (kao što je natrijev bisulfit natrijev metabisulfit, i askorbinska kiselina), polimere visoke molekulske mase (kao što su tekući polietilen oksidi) za, regulaciju viskoznosti i polietilenski derivati sorbitol anhidrida. Ako je potrebno, također se mogu dodati konzervansi kao što je benzojeva kiselina, metil ili propil paraben, benzalkonijev klorid i drugi kvateri amonijevi spojevi.
Spojevi ovog izuma mogu se također dati kao otopine za nazalnu aplikaciju i osim spojeva ovog izuma mogu sadržavati prikladne pufere, sredstva za podešavanje toničnosti, mikrobiološke konzervanse, antioksidante i sredstva za povišenje viskoznosti u vodenom vehiklu. Primjeri sredstava koja se upotrebljavaju za povišenje viskoznosti su polivinil alkohol, celulozni derivati, polivinilpirolidon, polisorbati ili glicerin. Dodani mikrobiološki konzervansi mogu uključiti benzalkonij klorid, timerosal, klorbutanol ili feniletil alkohol.
K tome, spojevi dati ovim izumom mogu se dati površinski ili kao čepići.
FORMULACIJE
Spojevi formule I mogu se formulirati za terapeutsko davanje na brojne načine. Dolje su dati opisi nekoliko primjera formulacija.
Primjer A
Kapsule ili tablete
[image]
Spoj formule I se pomiješa u praškastu smjesu s prethodno pomiješanim pomoćnim materijalima, kao što su gore navedeni, uz dodatak lubrikanta. Zatim se pomiješa lubrikant i dobivenu smjesu se preša u tablete ili se puni u tvrde želatinske kapsule.
Primjer B
Parenteralne otopine
[image]
Pomoćni materijali se pomiješaju i zatim se dodaju k jednom od spojeva formule I volumenom koji je potreban za otapanje. Miješanje se nastavi dok se dobije bistru otopinu. Zatim se otopinu profiltrira u odgovarajuće vijale ili ampule i sterilizira u autoklavu.
Primjer C
Suspension
[image]
Pomoćni materijali se pomiješaju s vodom i zatim se doda jedan od spojeva formule I i miješanje se nastavi dok se dobije homogenu suspenziju. Suspenziju se zatim prenese u odgovarajuće vijale ili ampule.
Primjer D
Površinska formulacija
[image]
Odgovarajuće količine Tefose 63, Labrafila M 1944 CS, parafinskog ulja i vode se pomiješaju i griju pri 75°C dok se sve komponente rastale. Smjesu je zatim ohladi na 50°C i nastavi se miješati. Uz miješanje se dodaju metilparaben i propilparaben i smjesu se ohladi na sobnu temperaturu. Spoj formule I se doda u smjesu i dobro se promiješa.
Claims (21)
1. A spoj formule I
[image]
naznačen time, da
A1 je =N- ili =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, ili =C(R')-, gdje R' je halogen, -CN, -O-alkil, -CO2-alkil ili -SO2-alkil, pri čemu prethodne alkilne skupine imaju od 1 do 3 ugljikova atoma; D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, -C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O(R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- ili =C(NHRla)-, gdje je Rla odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) halogenim,
(ii) okso,
(iii) arilom ili heteroarilom koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tituofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj svaki od R9 i R10 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili gdje R9 i R10 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, (g) skupinom formule -CONR1:LR12 u kojoj svaki od R11 i R12 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13, u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule -SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj je svaki od R15, R16 i R17 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(l) halogenim,
(m) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 to 3 ugljikova atoma,
(n) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iv) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(v) -CN,
(vi) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, ili -NMe-,
(vii) skupinom formula -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravna ili razgranata alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(viii) skupinom formule -SR22, gdje R22 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(ix) skupinom formule -NR23R24, u kojoj svaki od R23 i R24 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -MH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule - (CH2)m-COOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2)n-COOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2)n-CONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(x) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno, razgranata ili nerazgranata alkilna skupina koja ima 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja,
(xi) zasićenom, ili djelomično nezasićenom heterocikličkom skupinom koja ima 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajući se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdfe je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana s okso, i
(xii) cikloalkilnom skupinom koja ima od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj
r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i
svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil koji ima od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen uglj ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj
s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i
svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil koji ima od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterocikliklički prsten,
(G) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]-furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benz-imidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom koji ima od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili gdje R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40, u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili gdje R39 i R40 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomentom ugljikovodičnom most je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atomov, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R43, R45 i R46 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i gdje dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, gdje svaki od R46 i R47 je neovisno je vodikov atom, fenil koji je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s halogenim, ili R100, gdje je R100 definiran kao ovdje gore,
(I) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, ili bicikličke heterocikličke skupine koje imaju 8 do 11 atoma odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavaj ci se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinom odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je bilo koji vodikov atom u spomenutoj alkilnoj skupini prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljika, gdje bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, ili -NMe- ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, gdje spomenuti fenilni prsten je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen uglj ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S (O)-, SO2-, -NH- -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj, alkenilnoj, alkinilnoj ili cikloalkilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, i (1) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinofizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazmii, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil", kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje spomenuta arilna ili heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje spomenuta alkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil/ pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje spomenuta arilna ili heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili- više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ravnih ili razgranatih alkila od 1 do 6 ugljika, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje spomenuta alkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), (ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(J) halogeni atomi, i
(K) -CN i,
gdje
Rla je R100;
X je atom kisika ili sumpora;
R3 je:
(A) vodikov atom, ili
(B) razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma, gdje spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina je prema potrebi supstituirana sa:
(i) skupinom formule -OR48, u kojoj R48 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(ii) skupinom formule -NR49R50, u kojoj svaki od R49 i R50 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 2 ugljikova atoma, ili acil od 1 do 2 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule - (CR51R52)x(CR53R54)yR55, u kojoj
x je 0 ili 1,
y je 0 ili 1,
svaki od R51, R52 i R53 je neovisno:
(A) vodikov atom,
(B) skupina formule -OR56, u kojoj R56 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(C) razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma, R54 je:
(A) skupina formule R57, u kojoj R57 je neovisno odabran iz istog razreda kao R1, ili
(B) skupina formule -OR58, u kojoj R58 je neovisno odabran iz istog razreda kao R1;
R55 je:
aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pi'rimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, miadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo [b]miofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(A) R59, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 to 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) skupinom formule -COOR60, u kojoj R60 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -NR61R62, u kojoj svaki od R61 i R62 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R61 i R62 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(iv) skupinom formule -CONR63R64, u kojoj svaki od R63 i R64 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R63 i R64 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(v) skupinom formule -OR65, u kojoj R65 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -SR66, u kojoj R66 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vii) -CN,
(viii) nitro, ili
(ix) halogenim,
(B) metil, koji je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s atomima fluora i dodatno je prema potrebi monosupstituiran s R59,
(C) razgranati ili nerazgranati alkil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloalkilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(D) skupina formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranat alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupina formule -NR67R69, u kojoj svaki od R68 i R69 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R68 i R69 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan od R68 i R69 može dodatno biti skupina R59,
(F) skupina formule -CONR70R71, u kojoj svaki od R70 i R71 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R70 i R71 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan od R70 i R71 može dodatno biti skupina R59,
(G) skupina formule -COR72, u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma ili R59,
(H) skupina formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59,
(I) skupina formule -SR74, u kojoj R74 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59,
(J) -CN,
(K) nitro, ili
(L) halogen;
R5 je Cl ili trifluormetil;
Z je =N- ili =C(R6)-, gdje R6 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil ili trifluormetil; i
R7 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil,
-CN, nitro ili trifluormetil, pod uvjetom da ako Z je =N-ili =C(H)-, R7 je klor, trifluormetil, -CN ili nitro; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj formule I prema zahtjevu l, naznačen time, da
A1 je =N- ili =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, ili =C(R')-, gdje R' je halogen, -CN, -O-alkil, -CO2-alkil ili -SO2-alkil, gdje prethodne alkilne skupine imaju od 1 do 3 ugljikova atoma;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2Rl)-, =C(S(O)R1) -, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- ili =C(NHRla)-, gdje
R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100a, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkeniloj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) halogenim,
(ii) okso,
(iii) arilom ili heteroarilom koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil,
pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benz-imidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2H,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj je svaki R9 i R10 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule -CONR11R12, u kojoj svaki od R11 i R12 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13 u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule -SR14, u kojoj R14 je vodikov
atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj
svaki od R15, R16 i R17 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvori heterociklički prsten,
(l) halogenim,
(m) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(n) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iv) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(v) -CN,
(vi) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(vii) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 to 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(viii) skupinom formule -SR22, u kojoj R22 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupina neovisno odabranom iz razreda koji čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(ix) skupinom formule -NR23R24, u kojoj je svaki od R23 i R24 neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2)nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule -(CH2)nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(x) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja,
(xi) zasićenom ili djelomično nezasićenom heterocikličkom skupinom koja sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajući se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidrnil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili ' polisupstituirana s okso, i
(xii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 to 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, a svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikovih
atoma, pri čemu dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični mosta od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, a svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom (ima) između njih tvore neterociklički prsten,
(G) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, mdolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]miofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili
razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikova atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40, u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R39 i R40 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen, s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, ili –NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R43, R44 i R45 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi mono-ili polisupstituiran s halogenim, ili R100a, gdje je R100a definiran kao gore,
(I) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine s 3 do 7 atoma u prstenu odabranih između N, O, C i S, ili bicikličke heterocikličke skupine s 8 do 11 atoma odabranih između N, O, C i S, uključiv ali ne ograničavajući se samo na imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, u kojoj R101 je
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljika, pri čemu je bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljika, gdje je bilo koji vodikov atom u spomenutoj acilnoj skupini prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NHa, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje je svaki od R102 i R103 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma, koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu spomenuti fenilni prsten je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili, gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta je prema potrebi zamijenjen s -O-, -S-, S(O)-, SO2-,>-NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2, (h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil>od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil/ tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil/ oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo [b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinii, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, koja spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, gdje je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda koji čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil-, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuti heterociklil prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ravnih ii razgranatih alkila od 1 do 6 ugljika, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolill, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(J) halogeni atomi, i
(K) -CN i,
gdje
Ria je Riooa/
X je kisik ili atom sumpora; R3 je:
(A) vodikov atom, ili
(B) razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina prema potrebi supstituirana sa:
(i) skupinom formule -OR48, u kojoj R48 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(ii) skupinom formule -NR49R50 u kojoj R49 i R50 neovisno predstavljaju vodikov atom, alkil od 1 do 2 ugljikova atoma, ili acil od 1 do 2 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55 u kojoj
R55 je aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(A) R59a, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) skupinom formule -COOR60, u kojoj R60 je ravan ili razgranat alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -NR61R62, u kojoj svaki od R61 i R62 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R61 i R62 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(iv) skupinom formule -CONR63R64, gdje svaki od R63 i R64 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R63 i R64 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(v) skupinom formule -OR65, u kojoj R65 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -SR66, u kojoj R66 je vodikov atom, ili alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(vii) -CN,
(viii) nitro, ili
(ix) halogenim,
(B) metilom, koji je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s atomom fluora i dodatno je prema potrebi monosupstituiran s R59a,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 to 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 to 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -NR68R69, u kojoj svaki od R68 i R69 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R68 i R69 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan od R68 i R68 može dodatno biti skupina R59a,
(F) skupinom formule-CONR70R71, u kojoj svaki od R70 i R71 je neovisno vodikov atom, alkil ili fluoralkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R70 i R71 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan od R70 i R71 može dodatno biti skupina R59a,
(G) skupinom formule -COR72, u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma ili R59a,
(H) skupinom formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59a,
(I) skupinom formule -SR74 u kojoj R74 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59a, (J) -CN, (K) nitro, ili (L) halogenim; R5 je Cl ili trifluormetil;
Z je =N- ili =C(R6)-, gdje R6 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil ili trifluormetil, i
R7 je vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil, -CN, nitro ili trifluormetil, pod uvjetom da ako Z predstavlja =N- ili =C(H)-, R7 je klor, trifluormetil, -CN ili nitro; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A1 je =N- ili =C(H)-;
A2 je =N- ili =C(H)-;
D je =N-, -C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- ili =C(C(O)R1)-, gdje je R1 odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R110b, koji je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 to 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) fenilom, pri čemu je jedan vodikov atom spomenute fenilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj je svaki od R9 i R10 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule -CONR11R12, u kojoj svaki od R11 i R12 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu je jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13, u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule -SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(j) -CN, ili (k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R15, R16 i R17 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(l) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(m) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna - skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iv) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno, vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(v) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (u kojoj alkilna skupina
sadrži 1 to 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(vi) skupinom formule -NR23R24, u kojoj je svaki od R23 i R24 neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je spomenuti jedan ili je više vodikovih atoma u spomenutoj alkilnoj ili acilnoj skupini prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule - (CH2)m-COOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) n-COOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) n-COMHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(vii) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q" farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja, ili
(viii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupina sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikovih atoma, i gdje dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(G) fenil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute fenilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikova atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40 u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno, vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R39 i R40 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan ugljikov atom u spomenutom" ugljikovodičnom mostu je prema -potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj je svaki od R43, R44 i R45 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi mono-ili polisupstituiran s halogenim, ili R110b, gdje je R100b definiran kao ranije,
(I) zasićena ili nezasićena heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranii, tetrahidrofuranil, benzo-dioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljika, pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110, (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljika, gdje je bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen uglj ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu spomenuti fenilni prsten je prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili, gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu je jedan ugljikov atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 to 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupina prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, u kojoj skupini R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljika,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, i
(1) aril ili heteroaril odabran iz razreda koji čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, isotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu spomenuta arilna ili heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil-, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranat alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinii, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo-[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, pri čemu je spomenuti heterociklil prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, s ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljika, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljika, i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, naftil, indolil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benztiazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, purinil, kinolizinil, cinolinil, ftalaninil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil i kinazolinil,
(J) halogeni atomi, i
(K) -CN;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55 u kojoj
R55 je:
aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, piridil, i pirimidinil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(A) R59b, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, i tiazolil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom, koji je prema potrebi trisupstituiran s atomima fluora ili je prema potrebi monosupstituiran s R59b,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi monosupstituirana s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -COR72 u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma ili R59b,
(F) skupinom formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili R59b,
(G) -CN,
(H) nitro, ili
(I) halogen; R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i R7 je Cl; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- ili =C(COR1)-, gdje je R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100c, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) fenilom, pri čemu jedan vodikov atom spomenute
fenilne skupine je prema potrebi zamijenjen s:
(a) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) skupinom formule -COOR8, u kojoj R8 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(f) skupinom formule -NR9R10, u kojoj je svaki od R9 i R10 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R9 i R10 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(g) skupinom formule -CONR11R12, u kojoj je svaki od R11 i R12 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R11 i R12 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(h) skupinom formule -OR13 u kojoj R13 je vodikov atom, ili alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(i) skupinom formule-SR14, u kojoj R14 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
j) -CN, ili
(k) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj je svaki od R15, R16 i R17 neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma i u kojoj dva od R15, R16 i R17 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(l) skupinom formule -NHCONH-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(m) skupinom formule -NHCOO-alkil, u kojoj alkilna skupina sadrži 1 do 3 ugljikova atoma,
(iii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iv) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj je svaki od R19 i R20 neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19- i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj je jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(v) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranat alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(vi) skupinom formule -NR23R24, u kojoj je svaki od R23 i R24 neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule - (CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2)nCOOR25 u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(vii) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv, ili
(viii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ims) između njih tvore heterociklički prsten,
(G) fenil, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute fenilne skupine prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) alkilom od 1 do 3 ugljikova atoma,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupinom formule -COOR36, u kojoj R36 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(vi) skupinom formule -NR37R38, u kojoj svaki od R37 i R38 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili u kojoj R37 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten,
(vii) skupinom formule -CONR39R40, u kojoj svaki od R39 i R40 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R39 i R38 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(viii) skupinom formule -OR41, u kojoj R41 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(ix) skupinom formule -SR42, u kojoj R42 je vodikov atom, ili alkilna ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(x) -CN, ili
(xi) amidino skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R43, R44 i R45 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R43, R44 i R45 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(H) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi monosupstituiran s halogenim, ili R100c, gdje je R100c definiran kao ovdje ranije,
(I) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu su spomenute heterocikličke skupine prema potrebi mono- ili polisupstituirane sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH,- OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu je jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu je spomenuti fenilni prsten prema potrebi mono- ili polišupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili, gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema, potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114 gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,;
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atoma, ravan ili razgranati alkil -od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR1?0 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ravnih ili razgranatih alkila od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranat alkil od 1 do 7 atoma, pri čemu spomenuta alkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, isoksazolil i imidazolil,
(J) halogeni atomi, i (K) -CN;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj,
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59c, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine je prema potrebi zamijenjen s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi monosupstituiran s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -COR72, u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(F) skupinom formule -OR73, u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, ili fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(G) -CN,
(H) nitro, ili
(I) halogenim;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i,
R7 je Cl; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Spoj formule I prema zahtjevu l, naznačen time, da
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(H)-, =C(SO2R1)- Mi =C (C (O) R1) -, gdje je R1 odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100d, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih i atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugl j ikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i u kojoj jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovođičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(v) skupinom formule -NR23R24, u kojoj svaki od R23 i R24 je neovisno,
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više" vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabran iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(vi) kvaternom skupinom formule
[image]
u kojoj svaki od R26, R27 i R28 je neovisno razgranata ili nerazgranata alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma i Q- je farmaceutski prihvatljiv ion suprotnog naboja, ili
(vii) cikloalkilnom skupinom od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(B) razgranate ili nerazgranate skupine karboksilnih kiselina od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(C) razgranate ili nerazgranate skupine fosfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma,
(D) razgranate ili nerazgranate skupine sulfonskih kiselina od 2 do 6 ugljikovih atoma, (E) amidino skupine formule
[image]
u kojoj r je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R29, R30 i R31 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R29, R30 i R31 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(F) gvanidino skupine formule
[image]
u kojoj s je 2, 3, 4, 5 ili 6, i svaki od R32, R33, R34 i R35 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, i u kojoj dva od R32, R33, R34 i R35 mogu dodatno tvoriti zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom(ima) između njih tvore heterociklički prsten,
(G) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi monosupstituiran s halogenim, ili R100d, gdje je R100d definiran kao ovdje ranije,
(H) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenute heterocikličke skupine su prema potrebi mono- ili polisupstituirane sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupina je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu je bilo koji vodikov atom spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje dvaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili u gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, gdje je spomenuti fenilni prsten prema potrebi mono- ili polisupstituiran s -OR112, gdje R112 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, u kojoj R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2, (h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -Cf02R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3- ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine pirolidinl, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) aril ili heteroaril koji je odabran iz skupine koju čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, pri čemu je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta' alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) aril ili heteroaril koji" je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil, gdje je spomenuta arilna ili heteroarilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, s ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(ix) -CHO,
(x) halogeni atomi, i
(xi) aril ili heteroaril koji je odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil i imidazolil, i
(I) halogeni atomi,
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55/ u kojoj,
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59d koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi mono- ili polisupstituirana s halogenim ili okso,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom,
(C) razgranatim ili nerazgranatim alkilom od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilom od 3 do 6 ugljikovih atoma, koja alkilna ili cikloakilna skupina je prema potrebi monosupstituiran s halogenim ili okso,
(D) skupinom formule -COOR67, u kojoj R67 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(E) skupinom formule -COR72 u kojoj R72 je vodikov atom, ravan ili razgranati alkil od 1 do 5 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 5 ugljikovih atoma,
(F) skupinom formule -OR73 u kojoj R73 je vodikov atom, alkil, ili fluoralkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(G) -CN,
(H) nitro, ili
(I) halogen; R5 je Cl;
Z je =C(H)-; i, R7 je Cl; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)- ili =C(C(O)Rl) -, gdje je R1 odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100e koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, alkenil od 2 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil ili cikloalkenil od 3 do 6 ugljikovih atoma, pri čemu u alkilnoj, alkenilnoj, cikloalkilnoj ili cikloalkenilnoj skupini je jedan ili je više vodikovih atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -CONR19R20 u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i pri čemu jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) skupinom formule -OR21, u kojoj R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina sadrži 1 to 6 ugljikovih atoma), -NH2/ -NHMe i -NMe2, ili
(v) skupinom formule -NR23R24 u kojoj svaki od R23 i R24 je neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, u kojoj je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne ili acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine -OH, -O-alkil (gdje alkilna skupina ima 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2) nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2) nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(B) skupine formule -NR46R47, u kojoj svaki od R46 i R47 je neovisno vodikov atom, fenil koji je prema potrebi monosupstituiran s halogenim, ili R100e, u kojoj R100e je definiran kao ovdje ranije, i
(C) zasićene ili nezasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi mono- ili polisupstituirana sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu je bilo koji vodikov atom spomenute alkilne skupina prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma pri čemu bilo. koji vodikov atom spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom, ili
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma, alkenil ili alkinil od 2 do 7 ugljikovih atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, pri čemu je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute alkilne, alkenilne, alkinilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso;
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114, gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili je više vodikovih atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikl odabran iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine feni'l, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) fenil, pri čemu spomenuta fenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, gdje je spomenuta heterociklička skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) fenil, pri čemu spomenuta fenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, s ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil "od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), i
(ix) -CHO;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj,
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59e, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) metilom,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenim,
(B) metilom,
(C) -CN,
(D) nitro, ili
(E) halogenim; R5 je Cl; Z je =C(H)-; i, R7 je Cl; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)- ili =C(C(O)R1)-, gdje R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) -R100e, koji je:
razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, u kojoj alkilnoj ili cikloalkilnoj skupini je jedan do tri vodikova atoma prema potrebi i neovisno zamijenjeno s:
(i) okso,
(ii) skupinom formule -COOR18, u kojoj R18 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma,
(iii) skupinom formule -CONR19R20, u kojoj svaki od R19 i R20 je neovisno vodikov atom, alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 6 ugljikovih atoma, ili u kojoj R19 i R20 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje je jedan od ugljikovih atom spomenutog ugljikovodičnog mosta prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) skupinom formule -OR21, gdje R21 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil ili acilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma, ili
(v) skupinom formule -NR23R24, gdje svaki od R23 i R24 je neovisno
(a) vodikov atom,
(b) ravan ili razgranati alkil ili acil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(c) skupina formule -(CH2)mCOOH, u kojoj m je 0, 1 ili 2,
(d) skupina formule - (CH2)nCOOR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili
(e) skupina formule - (CH2)nCONHR25, u kojoj n je 0, 1 ili 2, i u kojoj R25 je ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i
(B) zasićena heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, gdje su spomenute heterocikličke skupine prema potrebi mono- ili di-supstituirane sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, u kojoj R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma gdje je jedan vodikov atom spomenute alkilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma gdje je jedan vodikov atom spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH3/ -NHMe ili -NMe2,
(d) -CONR102R103, gdje svaki od R102 i R103 je neovisno vodikov atom ili alkil od 1 do 7 atoma, ili gdje R102 i R103 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan od ugljikovih atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-, ili
(e) -COOR104, gdje R104 je alkil od 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom, ili
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma, pri čemu je spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina prema potrebi monosupstituirana s -OH, -OR123 (gdje R123 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil,
ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s dušikovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, u kojem je jedan od ugljikovih atoma u spomenutom ugljikovodičnom mostu prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan do tri vodikova atoma spomenute alkilne ili cikloalkilne skupine prema potrebi zamijenjeno sa skupinom neovisno odabranom iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114 gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i u kojem je jedan ili su dva vodikova atoma spomenute acilne skupine prema potrebi zamijenjena sa skupinom odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) fenil, gdje je spomenuta fenilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR117 (gdje R117 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, koja spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranat alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR119 (gdje R119 je vodik ili alkil od, 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gdje R109 je:
(a) fenil, gdje je spomenuta fenilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR120 (gdje R120 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(b) heterociklička skupina odabran iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je spomenuti heterociklil prema potrebi supstituiran s jednim halogenim, ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), ili
(c) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma, gdje je spomenuta alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine halogeni atomi, ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma i -OR122 (gdje R122 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), i
(ix) -CHO;
X je atom kisika;
R3 je razgranati ili nerazgranati alkil od 1 do 3 ugljikova atoma;
R4 je skupina formule -CH2R55, u kojoj
R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59e, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil i furil, pri čemu je jedan od vodikovih atoma spomenute arilne ili heteroarilne skupine prema potrebi zamijenjen s:
(i) metilom,
(ii) -CN,
(iii) nitro, ili
(iv) halogenom,
(B) metilom,
(C) -CN,
(D) nitro, ili
(E) halogenim; R5 je Cl; Z je =C(H)-; i, R7 je Cl; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Spoj formule I, prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A1 je =N-; A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)-, gdje je R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) metil, i
(B) zasićene heterocikličke skupine odabrane iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil, gdje spomenute heterocikličke skupine su prema potrebi mono- ili disupstituirane sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(i) okso,
(ii) -OR101, gdje R101 je:
(a) vodikov atom,
(b) alkil od 1 do 7 ugljika, gdje jedan vodikov atom spomenute alkilne skupine je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR110 (gdje R110 je alkilna skupina od 1 do 7 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2, ili
(c) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, gdje jedan vodikov atom spomenute acilne skupina je prema potrebi zamijenjen s -OH, -OR111 (gdje R111 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(iii) -CONR105R106, gdje svaki od R105 i R106 je neovisno:
(a) vodikov atom, ili
(b) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 atoma ili cikloalkil od 3 do 7 atoma, gdje spomenuta alkilna ili cikloalkilna skupina je prema potrebi monosupstituirana s -OH, -OR123 (gdje R123 je alkilna skupina od 1 do 6 ugljikovih atoma), -NH2, -NHMe, -NMe2/ pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil, ili gdje R105 i R106 tvore zasićen ugljikovodični most od 3 do 5 ugljikovih atoma koji zajedno s duškovim atomom između njih tvore heterociklički prsten, i gdje jedan ugljikov atom u spomenutom ugljikovodičnom mostu je prema potrebi zamijenjen s -O-, -NH-, ili -NMe-,
(iv) -COOR107, gdje R107 je vodikov atom, ili ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma,
(v) ravan ili razgranati alkil od 1 do 7 ugljikovih atoma gdje je jedan ili su dva vodikova atoma spomenute alkilne skupine prema potrebi zamijenjena sa skupinama neovisno odabranim iz razreda kojeg čine:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, gdje R113 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -CO2H, i
(i) -CO2R114 gdje R114 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma, ili cikloalkil od 3 do 7 ugljikovih atoma,
(vi) acil od 1 do 7 ugljikovih atoma, koji može biti ravan, razgranat ili ciklički, i gdje je jedan ili su dva vodikova atoma spomenute acilne skupine je prema potrebi zamijenjena sa skupinom odabran iz razreda kojeg čine:
(a) -OH,
(b) -OR115, gdje R115 je alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, gdje R116 je alkil od 1 do 3 ugljikova atoma,
(i) -CN,
(j) halogeni atomi,
(k) heterocikli odabrani iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinii, morfolinil i tiomorfolinil, i
(l) aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, tiofenil, piridil, pirimidinil, furil, pirolil i oksazolil,
(vii) -SO2R108, gdje R108 je:
(a) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinii i morfolinil gdje spomenuta heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednom skupinom odabranom iz razreda kojeg čine ravan ili razgranati alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma, i -OR118 (gdje R118 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma),
(viii) -COR109, gtije R109 je:
(a) heterociklička skupina odabrana iz razreda kojeg čine pirolidinil, piperidinil, piperazinii i morfolinil gdje spomenuti heterociklil je prema potrebi supstituiran s jednim halogenim, ravnim ili razgranatim alkilom od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili -OR121 (gdje R121 je vodik ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma), i (ix) -CHO; X je atom kisika; R3 je metil;
R4 je skupina formule -CH2R55, gdje R55 je:
fenil, koji je prema potrebi supstituiran u položaju 4 s:
(A) R59e, koji je aril ili heteroaril odabran iz razreda kojeg čine fenil, piridil, i pirimidinil,
(B) -CN,
(B) nitro, ili
(C) halogenim; R5 je Cl; Z je =C(H)-; i R7 je Cl; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj formule I prema zahtjevu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, naznačen time, da ima dolje u formuli II prikazanu apsolutnu stereokemiju
[image]
10. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran from skupine koju čine:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Postupak za liječenje ili profilaksu upalnih ili bolesti posredovanih imunosnim stanicama, naznačen time, da se subjektu kojem je potrebno takovo liječenje ili profilaksa daje terapeutski ili profilaktički učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da je bolest ili stanje odabrano iz skupine koju čine sindrom respiratornog distresa odraslih, šok, toksičnost kisika, sindrom višestrukog oštećenja organa kao posljedica septicemije, sindrom višestrukog oštećenja organa kao posljedica traume, reperfuzijko oštećenje tkiva zbog kardiopulmonalnog premošćivanja, miokardijalni infarkt ili upotreba sa sredstvima za trombolizu, akutni glomerulonefritis, vaskulitis, reaktivni artritis, dermatoze s akutnim upalnim komponentama, udar, toplinska ozljeda, hemodijaliza, leukafereza, ulcerativni kolitis, nekrotizirajući enterokolitis i sindrom povezan s transfuzijom granulocita.
13. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da je bolesti ili stanje odabrano iz skupine koju čine psorijaza, odbacivanje presađenog organa/tkiva, reakcije primaoca prema graftu i autoimunosne bolesti uključiv Rainaudov sindrom, autoimunosni tiroiditis, dermatitis, multipla skleroza, reumatoidni artritis, dijabetes melitus ovisan o inzulinu, uveitis, upalna trbušna bolest uključiv Crohnovu bolest i ulcerativni kolitis; i sistemski eritematozni lupus.
14. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da je bolesti ili stanje astma.
15. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da je bolesti ili stanje toksičnost povezana s citokinskom terapijom.
16. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da je bolesti ili stanje psorijaza.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10.
18. Spoj formule
[image]
naznačen time, da
R1 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) vodik,
(B) halogeni atomi, i
(C) SO2-M+„ gdje M" je (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+ ili
(iv) MgX+, gdje X je halogen; i R2 je odabran iz razreda kojeg čine:
(A) halogeni atomi,
(B) aril, odabran iz razreda kojeg čine
(i) fenil,
(ii) piridil, i
(iii) pirimidil, i
(C) CN.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
20. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
21. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14490599P | 1999-07-21 | 1999-07-21 | |
| US15093999P | 1999-08-26 | 1999-08-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020051A2 true HRP20020051A2 (en) | 2003-10-31 |
Family
ID=26842483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020051A HRP20020051A2 (en) | 1999-07-21 | 2002-01-18 | Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflamatory agents |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6492408B1 (hr) |
| EP (1) | EP1216247B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003505460A (hr) |
| KR (2) | KR100767200B1 (hr) |
| CN (1) | CN1166667C (hr) |
| AR (1) | AR029383A1 (hr) |
| AT (1) | ATE413402T1 (hr) |
| AU (1) | AU776496B2 (hr) |
| BG (1) | BG65865B1 (hr) |
| BR (1) | BR0012666A (hr) |
| CA (1) | CA2383017A1 (hr) |
| CO (1) | CO5180640A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ2002191A3 (hr) |
| DE (1) | DE60040751D1 (hr) |
| DK (1) | DK1216247T3 (hr) |
| EA (1) | EA004932B1 (hr) |
| EE (1) | EE04965B1 (hr) |
| ES (1) | ES2316374T3 (hr) |
| HK (1) | HK1048637B (hr) |
| HR (1) | HRP20020051A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0203971A3 (hr) |
| IL (2) | IL147296A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02000540A (hr) |
| MY (1) | MY155218A (hr) |
| NO (1) | NO322707B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ517217A (hr) |
| PL (1) | PL352755A1 (hr) |
| RS (1) | RS50260B (hr) |
| SK (1) | SK286912B6 (hr) |
| TR (1) | TR200200160T2 (hr) |
| TW (1) | TWI261591B (hr) |
| UY (1) | UY26249A1 (hr) |
| WO (1) | WO2001007440A1 (hr) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| WO2002012243A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | SYNTHESIS OF (R)-3-(4-BROMOBENZYL)-1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-IODO-3-METHYL-1-H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOL-2-ONE |
| WO2002050080A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| EP1359916A4 (en) | 2001-01-26 | 2004-04-07 | Bristol Myers Squibb Co | IMIDAZOLYLATED DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR |
| US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| IL159438A0 (en) * | 2001-06-20 | 2004-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Diamine derivatives |
| ES2383749T3 (es) * | 2001-08-09 | 2012-06-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivados de diamina |
| FR2829766A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
| US6974815B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
| EP1712553A3 (en) * | 2002-10-30 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| US7199125B2 (en) | 2003-10-02 | 2007-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| EP1758907B1 (en) * | 2004-06-16 | 2009-02-18 | Wyeth | Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of b-secretase |
| TW200602045A (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-16 | Wyeth Corp | Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase |
| US7470795B2 (en) * | 2004-07-27 | 2008-12-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides |
| TW200616634A (en) | 2004-10-01 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds |
| CA2583828A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Decode Genetics, Inc. | Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
| US7186727B2 (en) | 2004-12-14 | 2007-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof |
| JP2008526966A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ワイス | β−セクレターゼの阻害のためのアミノ−イミダゾロン |
| BRPI0607094A2 (pt) * | 2005-02-01 | 2009-08-04 | Wyeth Corp | composto da fórmula i; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessita; uso do composto para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica |
| CN101146769A (zh) | 2005-02-14 | 2008-03-19 | 惠氏公司 | 作为β-分泌酶抑制剂的唑基酰基胍 |
| JP2008534685A (ja) * | 2005-04-05 | 2008-08-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療に有用な置換ベンジルイミダゾール |
| WO2006107941A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| BRPI0610354A2 (pt) * | 2005-05-19 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim Internac | derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| AU2006259572A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| EP1896448A1 (en) * | 2005-06-30 | 2008-03-12 | Wyeth | AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
| TW200730523A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
| PE20070461A1 (es) * | 2005-09-26 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | Compuestos de amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona como inhibidores de b-secretasa |
| CA2634037A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-12 | Wyeth | 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for .beta.-secretase modulation |
| EP1979309A2 (en) * | 2006-01-20 | 2008-10-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein |
| WO2007100536A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
| CA2653650A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700606B2 (en) * | 2006-08-17 | 2010-04-20 | Wyeth Llc | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase |
| AU2007293916B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | A process for the manufacture of SNAC (salcaprozate sodium) |
| EP2064201A2 (en) * | 2006-09-21 | 2009-06-03 | Wyeth | Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase |
| CN101668751A (zh) | 2006-12-12 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 天冬氨酰蛋白酶抑制剂 |
| CL2008000784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co |
| AR065814A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Wyeth Corp | Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados. |
| NZ585640A (en) * | 2007-11-29 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelhelheim Internat Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3- carboxylic acid amides |
| EP2417123A2 (en) | 2009-04-06 | 2012-02-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
| MX2011012717A (es) * | 2009-06-02 | 2011-12-14 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazo l-3-carboxilico. |
| JP5384733B2 (ja) | 2009-06-02 | 2014-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体 |
| ES2618630T3 (es) * | 2009-06-29 | 2017-06-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones terapéuticas y métodos de uso relacionados |
| CN102481300B (zh) | 2009-06-29 | 2015-04-15 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗性化合物和组合物 |
| US9221792B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators |
| JP6092118B2 (ja) | 2010-12-21 | 2017-03-08 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ニ環式ｐｋｍ２活性化剤 |
| TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
| US9181231B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-11-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia |
| DK2704721T3 (en) | 2011-05-03 | 2018-07-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Pyruvate kinase activators for therapeutic use |
| PT2731949T (pt) * | 2011-07-13 | 2018-06-15 | Tiumbio Co Ltd | Imidazóis substituídos com 2-piridilo como inibidores de alk5 e/ou alk4 |
| GB201218084D0 (en) * | 2012-10-09 | 2012-11-21 | Univ Aston | Novel compounds and methods for use in medicine |
| WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| US11234976B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-02-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
| GB2560713A (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-26 | Eternygen Gmbh | Inhibitor of citrate transporter |
| PL444394A1 (pl) * | 2023-04-13 | 2024-10-14 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2015493A1 (hr) | 1968-08-12 | 1970-04-30 | Sumitomo Chemical Co | |
| DK123717B (da) | 1968-11-25 | 1972-07-24 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning. |
| DE2100800A1 (de) | 1970-01-12 | 1971-07-15 | Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von cycli sehen Arylimiden |
| JPS5136332B1 (hr) | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| JPS5188631A (en) | 1975-01-31 | 1976-08-03 | Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho | |
| EP0091596B1 (de) | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPS60246374A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-06 | Daicel Chem Ind Ltd | ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法 |
| US5208250A (en) | 1988-05-25 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents |
| US5306822A (en) | 1988-05-25 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone |
| IE940525L (en) | 1988-05-25 | 1989-11-25 | Warner Lambert Co | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| US4977270A (en) | 1988-12-01 | 1990-12-11 | Ici Americas Inc. | Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides |
| US4911748A (en) | 1988-12-22 | 1990-03-27 | Ici Americas Inc. | Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones |
| JPH04273877A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾール誘導体 |
| EP0545478A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| IL130931A0 (en) * | 1997-03-03 | 2001-01-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| PT1007033E (pt) | 1997-08-28 | 2008-07-22 | Novartis Ag | Antagonistas do antigénio-1 da função de linfócitos |
| BR9909418A (pt) | 1998-03-27 | 2001-09-25 | Genentech Inc | Antagonistas para o tratamento de distúrbios mediados por receptor de aderência cd11/cd18 e método para tratar ou melhorar uma resposta ou distúrbio imunológico ou inflamatório em um mamìfero mediada através da famìlia cd11/cd18 em moléculas de aderência celular |
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| ATE396722T1 (de) * | 1999-07-21 | 2008-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| WO2006107941A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| BRPI0610354A2 (pt) * | 2005-05-19 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim Internac | derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos |
-
2000
- 2000-06-27 US US09/604,312 patent/US6492408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 PL PL00352755A patent/PL352755A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-12 MX MXPA02000540A patent/MXPA02000540A/es active IP Right Grant
- 2000-07-12 KR KR1020027000782A patent/KR100767200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 ES ES00948618T patent/ES2316374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 CA CA002383017A patent/CA2383017A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-12 EA EA200200097A patent/EA004932B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 EP EP00948618A patent/EP1216247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 JP JP2001512524A patent/JP2003505460A/ja active Pending
- 2000-07-12 DK DK00948618T patent/DK1216247T3/da active
- 2000-07-12 RS YU3902A patent/RS50260B/sr unknown
- 2000-07-12 AU AU62091/00A patent/AU776496B2/en not_active Ceased
- 2000-07-12 IL IL14729600A patent/IL147296A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-12 BR BR0012666-7A patent/BR0012666A/pt active Pending
- 2000-07-12 CZ CZ2002191A patent/CZ2002191A3/cs unknown
- 2000-07-12 CN CNB008125066A patent/CN1166667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 EE EEP200200028A patent/EE04965B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 HU HU0203971A patent/HUP0203971A3/hu unknown
- 2000-07-12 KR KR1020077009773A patent/KR20070053363A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-12 DE DE60040751T patent/DE60040751D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 WO PCT/US2000/018884 patent/WO2001007440A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-12 NZ NZ517217A patent/NZ517217A/en unknown
- 2000-07-12 TR TR2002/00160T patent/TR200200160T2/xx unknown
- 2000-07-12 AT AT00948618T patent/ATE413402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 SK SK256-2002A patent/SK286912B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 UY UY26249A patent/UY26249A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 CO CO00054510A patent/CO5180640A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 MY MYPI20003311A patent/MY155218A/en unknown
- 2000-07-20 TW TW089114536A patent/TWI261591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 AR ARP000103772A patent/AR029383A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2001
- 2001-12-25 IL IL147296A patent/IL147296A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-16 BG BG106312A patent/BG65865B1/bg active Active
- 2002-01-18 HR HR20020051A patent/HRP20020051A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-18 NO NO20020275A patent/NO322707B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 US US10/195,973 patent/US6689804B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100839.2A patent/HK1048637B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-25 US US10/672,412 patent/US7550494B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020051A2 (en) | Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflamatory agents | |
| CA2378369C (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US6365615B1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| SG183699A1 (en) | Heteroaryl amide analogues | |
| EA018036B1 (ru) | Гетероариламидные производные | |
| WO1998039303A1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| CA2504131A1 (en) | Derivatives of [6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide as anti-inflammatory agents | |
| MXPA05004480A (es) | Derivados de [6, 7-dihidro -5h -imidazo [1, 2-a] imidazol -3- sulfonilamino]- propionamida. | |
| WO2002050080A1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US20030232817A1 (en) | Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease | |
| MXPA99007583A (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |