SK286912B6 - Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty - Google Patents

Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK286912B6
SK286912B6 SK256-2002A SK2562002A SK286912B6 SK 286912 B6 SK286912 B6 SK 286912B6 SK 2562002 A SK2562002 A SK 2562002A SK 286912 B6 SK286912 B6 SK 286912B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atoms
formula
Prior art date
Application number
SK256-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2562002A3 (en
Inventor
Jiang-Ping Wu
Terence Alfred Kelly
Rene M. Lemieux
Daniel R. Goldberg
Jonathan Emilian Emeigh
Ronald John Sorcek
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK2562002A3 publication Critical patent/SK2562002A3/sk
Publication of SK286912B6 publication Critical patent/SK286912B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

Opisujú sa imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I), farmaceutický prostriedok s ich obsahom na liečenie alebo prevenciu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb. Tiež sú opísané aj medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Description

Oblasť techniky
Vynález sa všeobecne týka série nových malých molekúl, ich syntézy a ich použitia pri liečení zápalových chorôb. Konkrétne sa týka imidazoimidazolov a triazolov ako protizápalových látok.
Doterajší stav techniky
Výskum počas poslednej dekády pomohol objasneniu molekulových javov, ktoré slúžia na interakcie bunka-bunka v tele, zvlášť tých javov, ktoré sú zahrnuté pri pohybe a aktivácii buniek v imunitnom systéme. Pozri všeobecne v Springer, T. Náture, 1990, 346, 425 - 434. Proteíny bunkového povrchu a zvlášť bunkové adhézne molekuly („CAM“) a „leukointegríny“ vrátane LFA-1, MAC-1 a gpl50.95 (označované vo WHO názvosloví ako CD18/CDlla, CD18/CDllb a CD18/CDllc) boli predmetom zodpovedajúceho farmaceutického výskumu a vývoja, ktorý mal ako cieľ zásah do procesov extravazácie leukocytov na miesta poranenia a pohybu leukocytov na určité ciele. V súčasnosti sa napríklad mieni, že pred extravazáciou leukocytov, ktorá je viazanou zložkou zápalovej reakcie dochádza k aktivácii integrínov exprimovaných v stavbe leukocytov a nasleduje tesná interakcia ligand/receptor medzi integrínmi (napríklad LFA-1) a jednou alebo viacerými odlišnými medzibunkovými adhéznymi molekulami (ICAM), označenými ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 alebo ICAM-4, ktoré sú exprimované na povrchu endotelových buniek ciev a na iných leukocytoch. Interakcia CAM-látok s leukointegrínmi je vitálny krok pri normálnej funkcii imunitného systému. Všetky imunitné procesy, ako napríklad prezentácia antigénu, T-bunkami sprostredkovaná cytotoxicita a leukocitová extravazácia, vyžadujú adhéziu buniek sprostredkovanú pomocou ICAM-látok interagujúcich s leukointegrínmi. Pozri všeobecne Kishimoto, T.K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117 - 138 a Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994,4, 506 - 532.
Bola identifikovaná taká skupina jednotlivcov, ktorým chýba príslušná expresia leukointegrínov, stav nazývaný „Leukocytová adhézna nedostatočnosť“ (Anderson, D. C.; a spol., Fed. Proc. 1985,44,2671 - 2677 a Anderson, D. C.; a spol., J. Infect. Dis. 1985,152, 668 - 689). Títo jednotlivci sú neschopní spustiť normálnu zápalovú a/alebo imunitnú redakciu(e) v dôsledku neschopnosti ich buniek naviazať sa na bunkové substráty. Tieto údaje ukazujú, že imunitné reakcie sa zoslabia, keď sú lymfocyty neschopné naviazať sa normálnym spôsobom v dôsledku nedostatku funkčných adhéznych molekúl skupiny CD 18. Na základe faktu, že LAD pacienti, ktorí majú nedostatok CD18, nemôžu spustiť zápalovú reakciu, sa predpokladá, že antagonizmus CD 18, CD11/ICAM interakcií bude tiež inhibovať zápalovú reakciu.
Bolo demonštrované, že antagonizmus interakcie medzi CAM-látkami a leukointegrínmi sa môže realizovať pomocou činidiel zameraných proti niektorej zo zložiek. Konkrétne blokovanie CAM-látok, ako napríklad ICAM-1, alebo leuko-integrínov, ako napríklad LFA-1, pomocou protilátok zameraných proti niektorej alebo proti obom týmto molekulám, účinne inhibuje zápalové reakcie. In vitro modely zápalovej a imunitnej reakcie inhibované pomocou protilátok na CAM-látky alebo leukointegríny, zahrnujú antigénom alebo mitogénom indukovanú proliferáciu lymfocytov, homotypickú agregáciu lymfocytov, T-bunkami sprostredkovanú cytolýzu a antigénovo špecifickú vyvolanú toleranciu. Významnosť in vitro štúdií je podoprená in vivo štúdiami s protilátkami zameranými proti ICAM-1 alebo LFA-1. Napríklad protilátky zamerané proti LFA-1 môžu zabrániť tyroidnému odvrhnutiu štepu a predĺžiť prežívanie srdcového aloštepu u myší (Gorski, A.; Immunology Today, 1994,15, 251 - 255). Ako významnejšie sa ukázalo, že protilátky zamerané proti ICAM1 sú účinné in vivo ako protizápalové činidlá pri chorobách ľudí, ako napríklad odvrhnutie obličkového aloštepu a reumatická artritída (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., in: Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994, 1 - 38, Cosimi, C. B.; a spol., J. Immunot 1990, 144, 4604 - 4612 a Kavanaugh, A.; a spol., Arthritis Rheum. 1994, 373, 992 - 1004) a ukázalo sa, že protilátky zamerané proti LFA-1 majú imunosupresívne účinky pri transplantácii kostnej drene a pri prevencii skorého odvrhnutia obličkových aloštepov (Fischer, A.; a spol., Lancet, 1989, 2, 1058 - 1060 a Le Mauff, B.; a spol., Transplantation, 1991, 52, 291 - 295).
Tiež sa ukázalo, že rekombinantná rozpustná forma ICAM-1 môže pôsobiť ako inhibítor ICAM-1 interakcie s LFA-1. Rozpustná forma ICAM-1 pôsobí ako priama antagonistická látka CD18, CD11/ICAM-1 interakcií buniek a vykazuje inhibičnú aktivitu pri in vitro modeloch imunitnej reakcie, ako napríklad ľudská zmiešaná lymfocytová reakcia, cytotoxické reakcie T-buniek a T-bunková proliferácia u diabetických pacientov v reakcii na ostrovčekové bunky (Becker, J. C.; a spol., J. Immunol. 1993, 151, 7224 a Roep, B. O.; a spol., Lancet, 1994, 343, 1590).
Doterajší stav techniky teda demonštroval, že veľké bielkovinové molekuly, ktoré antagonizujú viazanie CAM-látok na leukointegríny, majú terapeutický potenciál na zmiernenie zápalovej a imunologickej reakcie často spojenej s patogenézou mnohých autoimunitných alebo zápalových chorôb. Ale bielkoviny majú ako terapeutické činidlá významné nedostatky, vrátane nevhodnosti na orálne podávanie a vrátane potenciálnej imunoreaktivity, ktorá obmedzuje užitočnosť týchto molekúl pri chronickom podávaní. Terapeutiká založené na bielkovinách sú navyše všeobecne výrobne drahé.
V literatúre boli opísané viaceré malé molekuly, ktoré ovplyvňujú interakciu CAM-látok a leukointegrínov. Zistilo sa, že prírodný produkt izolovaný z koreňov Trichilia rubra je inhibítor pri in vitro skúške viazania buniek (Musza, L. L.; a spol., Tetrahedron, 1994, 50, 11369 - 11378). Zistilo sa, že jedna séria molekúl (Bosehelli, D. H.; a spol., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 a Bosehelli, D. H.; a spol., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597 - 4614) je orálne aktívna pri reverznej pasívnej Arthusovej reakcii, čo je indukovaný model zápalu, ktorý je charakterizovaný neutrofilovou akumuláciou (Chang, Y. H.; a spol., Eur. J. Pharmacot, 1992, 69, 155 - 164). Zistilo sa tiež, že ďalšia séria molekúl je orálne aktívna pri oneskorenom type hypersenzitívnej reakcie u potkanov (Sanfilippo, P. J.; a spol., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057 - 1059). Zdá sa, že všetky tieto molekuly pôsobia nešpecifický, buď inhibovaním transkripcie ICAM-1 spolu s inými proteínmi alebo pôsobia vnútrobunkovo, čím inhibujú aktiváciu leukointegrínov neznámym mechanizmom. Žiadna z týchto molekúl priamo neantagonizuje interakciu CAM-látok s leukointegrínmi. V dôsledku nedostatku schopnosti, nedostatku selektivity a nedostatku špecifického mechanizmu pôsobenia, nebudú opísané malé molekuly pravdepodobne uspokojivými látkami na terapeutické použitie.
Z toho vyplýva, že malé molekuly, ktoré majú podobnú schopnosť ako veľké bielkovinové molekuly priamo a selektívne antagonizovať viazanie CAM-látok na leukointegríny, by boli výhodnými terapeutickými činidlami. WO9839303 opisuje triedu malých molekulových inhibítorov interakcie LFA-1 a ICAM-1. WO9911258 uvádza, že plesňový metabolit mevinolin a jeho deriváty sa viažu na LFA-1 a prerušujú interakciu LFA-1 a ICAM-1. WO9949856 opisuje triedu peptidomimetických inhibítorov ICAM viažucich sa na LFA-1 a Mac-1.
Podstata vynálezu
Prvý aspekt tohto vynálezu zahrnuje použitie nových malých molekúl na liečenie alebo prevenciu zápalových a imunitných bunkami sprostredkovaných chorôb. Tieto zlúčeniny pôsobia pomocou inhibovania interakcie bunkovej adhézie molekúl, konkrétne pomocou antagonizovania viazania ľudských medzibunkových adhéznych molekúl (vrátane ICAM-1, ICAM-2 a ICAM-3) na leukointegríny (zvlášť CD18/CDlla). Druhý aspekt tohto vynálezu zahrnuje nové malé molekuly, ktoré majú uvedené terapeutické aktivity. Tretí aspekt tohto vynálezu zahrnuje spôsoby výroby týchto nových zlúčenín. Záverečný aspekt tohto vynálezu zahrnuje farmaceutické prostriedky, ktoré zahrnujú zmienené zlúčeniny vhodné na prevenciu alebo na liečenie zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných stavov.
Podstatou vynálezu sú teda imidazoimidazolové a triazolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), kde:
A1 je =N- alebo =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, alebo =C(R')-, kde R'je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2alkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;
D je =N-, =C(R*)-, =C(H)-, =C(SO2R')-, =C(S(O)R*)-, =C(C(O)R')-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 ie vybraný z triedy pozostávajúcej z:
(A)-R1®0, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom alebo heteroarylom, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COORs,kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (í) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -ΝΉ- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) uhlíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo
SK 286912 Β6 (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov,
(x) kvartémou skupinou vzorca R26 —L r22 o- R21
kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný protiión, (xi) nasýtená alebo čiastočne nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofúranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) ozvetvené alebo nerozvetvené skupiny karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3,4, 5 alebo 6 a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť a nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G)aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiaxolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100, kde R100 je určené, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroíuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1i až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONRl02R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:
SK 286912 Β6 (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R1I4,kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R11S, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, ízoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyTazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofúranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl; cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofúranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substi
SK 286912 Β6 tuovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN, a kde Rla je R100;
X je atóm kyslíka alebo síry;
R3 je:
(A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná:
(i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49R50, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, kde x je 0 alebo 1, y je 0 alebo 1,
R51, R52 a R53 sú každý nezávisle:
(A) vodíkový atóm, (B) skupina vzorca -OR56, kde R56 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov,
R54 je:
(A) skupina vzorca R57, kde R57 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy ako je R1, alebo (B) skupina vzorca -OR58, kde R58 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy ako je R1;
R55 je:
aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fiiranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(A) R59, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fiiranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený
SK 286912 Β6 uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (v) skupinou vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) -CN, (viii) nitroskupinou, alebo (ix) halogénom, (B) metyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne monosubstituovaný R59, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R70 a R71 môže okrem toho byť skupina R59, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59 (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkyl, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;
R5 je Cl alebo trifluórmetyl;
Z je =N- alebo =C(R6)- kde R6 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl; a
R7 je vodík, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď Zje =N- alebo =C(H)-, R7je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
V tomto dokumente pojem „farmaceutický prijateľný proti-ión“ je akýkoľvek proti-ión všeobecne považovaný odborníkmi v tejto oblasti ako farmaceutický prijateľný. Pre diskusiu o tom, čo sú farmaceutický prijateľné proti-ióny, možno urobiť odkaz na Stephen M. Bergle, Lyle D. Bighley a Donald C. Monkhouse, „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1-19. Ako neobmedzujúce príklady sú farmaceutický prijateľnými proti-iónmi ióny chloridové, bromidové, octanové a síranové.
Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A* je =N- alebo =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, alebo =C(R')- kde R1 je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2alkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;
D je =N-, =C(R’)-, =C(H)-, =C(SO2R*)-, =C(S(O)R*)-, =C(C(O)R*)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z (A) R100a, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou;
(i) halogén, (ii) oxoskupina, (iii) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl,
SK 286912 Β6 oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztíazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR'‘R12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NHalebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (x) kvartéma skupina vzorca
R26
Ŕ2S kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, (xi) nasýtenou; alebo čiastočne nenasýtenou heterocyklickou skupinou pozostávajúcou z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo poly-substituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
(CH2)^
R33
R32 Ŕ35 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38
SK 286912 Β6 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100a, kde R100a je určené v tomto dokumente, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklickä skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydro-tiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovanáo skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je;
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov,
SK 286912 Β6 (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR1 ’5, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN a, kde Rla je R,00a;
X je atóm kyslíka alebo síry;
R3je:
(A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná:
(i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49R50, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(A) R59a, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:
(i) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupina vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupina vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (v) skupina vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupina vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) -CN, (viii) nitroskupina, alebo (ix) halogén, (B) metylom, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne monosubstituovaný R59a,
SK 286912 Β6 (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov, alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo íluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59a, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jedna z R70 a R71 môžu okrem toho byť skupina R59a, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59a, (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;
R5 je Cl alebo trifluórmetyl;
Z je =N- alebo =C(R6)-, kde R6 je vodíkový, fluórový, chlórový, btómový alebo jódový atóm, metyl alebo trifluórmetyl; a
R7 je vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď’ Z je =N- alebo =C(H)-, R7 je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
A1 je =N- alebo =C(H)-;
A2 je =N-, alebo =C(H)-;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R*)-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) R1 , ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:
(i) oxoskupina, (ii) fenyl, kde jeden uhlíkový atóm tejto fenylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
SK 286912 Β6
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupina vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupina vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíko vých atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupina vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo a priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupina vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré uhlíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartéma skupina vzorca
Aj- AA AO kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylová skupina z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupina vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupina vzorca
SK 286912 Β6 zR33 N
Ŕ32 R35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
i45 kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100b, kde Rloob je určený skôr v tomto dokumente, (I) nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tíazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R10č, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2Rll4kde, R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]íuranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl,
SK 286912 Β6 tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fúryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fúryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN;
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(A) R59b, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fúryl, pyrolyl, oxazolyl a tiazolyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý je voliteľne trisubstituovaný atómami fluóru alebo je voliteľne monosubstituovanýR59b, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59b, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59b, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
R5 je Cl,
Z je=C(H)-;a,
R7 jeCl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(R')-, =C(H)-, ^(SO^1)-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) -R100c, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré uhlíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) fenylom, kde jeden uhlíkový atóm v tejto fenylovej skupine je voliteľne nahradený s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR’R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde mje 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartémou skupinou vzorca
Qkde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvenú alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvenú skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvenú skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvenú skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R100c, kde R100c je určený skôr v tomto dokumente, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov; kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2) -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R1 5 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fénylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR , kde R je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a
SK 286912 Β6 (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (ví) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acyl skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R ’6, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (vili) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN;
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A)R59c, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR , kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 jeCl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, kde:
A1 je =N-;
A2je=C(H)-;
D je =C(H)-, =C(SO2R1)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A)-R100tl, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý, nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vi) kvartémou skupinou vzorca r26 —N—R27 qŔ28 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (vii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktorý spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvorí heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca (CH2)5\
R33
Ŕ32 Ŕ35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo RIC0d, kde R100d je určený skôr v tomto dokumente, (H) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR10', kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR1 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR103R106, kde R105 a R105 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkeny
SK 286912 Β6 lovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R 16, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolínylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, moTfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl, a (I) halogénové atómy,
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59d, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 je Cl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A1 je=N-;
A2 je=C(H)-;
D je =C(SO2R’)- alebo =C(C(O)R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A)-R1<x>e, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkylu (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (B) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R100e, kde R100e je určený skôr v tomto dokumente, a (C) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinylu, pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONRI02R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tio-morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a íuryl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 jeCI;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A1 je =N-;
A2je=C(H)-;
D je =C(SO2R1)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z:
(A)RIOOe, ktorým je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupine jeden až tri vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov,
SK 286912 Β6 (c) skupinou vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupinou vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, a (B) nasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo disubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde
R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden z troch uhlíkových atómov tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) fenyl, kde táto fenyl skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO,
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59', ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a ftiryl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 je Cl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predposlednými výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A1 je =N-;
A2je=C(H)-;
D je =C(SO2R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) metyl, a (B) nasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo di-substituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, alebo (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden uhlíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), NH2, -NHMe alebo -NMe2, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
SK 286912 Β6 (a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo dva uhlíkové atómy v tejto alkylovej skupine sú voliteľne nahradené skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R 16, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, fúrylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;
X je atóm kyslíka;
R3 je metyl;
R4 je skupinou vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu, (B) -CN, (C) nitroskupinou, alebo
SK 286912 Β6 (D) halogénom; R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a R7 jeCI;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Možno si všimnúť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú najmenej jedno chirálne centrum. Nakoniec sú výhodnými zlúčeninami tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú absolútnu stereochémiu vyznačenú vo vzorci (II).
(II)
Výhodné sú tiež nasledujúce konkrétne zlúčeniny:
CTOH
SK 286912 Β6
SK 286912 Β6
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Okrem toho možno poznamenať, že niektoré zlúčeniny sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze vyššie uvedených látok podľa tohto vynálezu. Konkrétne, zlúčeniny vzorca
kde
R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) vodík, (B) halogénové atómy, a (C) SO2M+, kde M+je (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+, alebo (iv) MgX+, kde X je halogén;
a R2je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) halogénové atómy, (B) aryl, vybraný z triedy (i) fenyl, (ii) pyridyl, (iii) pyrimidyl, a (C) CN.
Syntézy zlúčenín podľa tohto vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené pomocou všeobecných spôsobov opísaných neskôr. Typicky môže byť, ak sa to požaduje, postup reakcie monitorovaný pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC). Ak sa to požaduje, môžu sa medziprodukty a produkty čistiť pomocou chromatografie na silikagéli a/alebo pomocou rekryštalizácie a môžu byť charakterizované pomocou jednej alebo viacerých z nasledujúcich techník: NMR, hmotnostná spektrometria a teplota topenia. Východiskové materiály a činidlá sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené odborníkom v tejto oblasti použitím spôsobov opísaných v chemickej literatúre.
Medziprodukty používané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené pomocou spôsobov opísaných neskôr a vyznačených na schéme I.
Schéma I RV η2νΎο2η (III)
PíS3
hydrolýza (VI)
Príslušná aminokyselina vzorca (III) sa rozpustí vo vodnom roztoku zásady (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) a zahreje sa na teplotu medzi približne 20 a 90 °C. Do tejto zmesi sa pridá príslušný izokyanát IV a výsledný roztok sa premiešava, kým reakcia nie je v podstate úplná. Po ochladení sa zmes okyslí a výsledná kyselina ureidooctová sa izoluje pomocou filtrácie alebo pomocou extrakcie do organického rozpúšťadla. Odstránenie rozpúšťadla poskytuje ako medziprodukt kyselinu ureidooctovú. Spôsobom uvedeným Saulim (US Patent 4 099 008) sa medziproduktová ureidooctová kyselina cyklizuje pomocou zahrievania v prítomnosti katalytického množstva kyseliny (ako je napríklad, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina chlorovodíková) v organickom alebo vodnom rozpúšťadle, čím sa tvorí požadovaný hydantoín vzorca (V). Spracovanie pozostáva z oddelenia hydantoínu pomocou filtrácie a čistenia, napríklad pomocou silikagélovej chromatografie alebo rekryštalizácie. Ak sa požaduje tiokarbonyl VII, sú v literatúre známe viaceré činidlá, ktoré premieňajú karbonyly na tiokarbonyly. Typická sekvencia zahrnuje zahrievanie substrátu s činidlom, ako je napríklad P2S3 vo vysokovrúcom rozpúšťadle, ako je napríklad tetralin, počas medzi 1 a 48 hodinami. Pri izolácii produktu sa postupuje za relatívne štandardných podmienok, ako je napríklad zriedenie zmesi do organického rozpúšťadla, ako je napríklad EtOAc, a premývanie tejto zmesi vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl, po čom nasleduje vysušenie a skoncentrovanie. Čistenie sa uskutočňuje pomocou silikagélovej chromatografie alebo rekryštalizácie, čím sa poskytne zlúčenina VI.
Medziprodukt VI sa môže selektívne hydrolyzovať na požadovanú mono-tiokarbonylovú zlúčeninu v závislosti od výberu podmienok. Všeobecne je tiokarbonyl v polohe 4 na kruhu citlivejší ku nukleofilným podmienkam. Môže sa konvertovať na 4-oxo-zlúčeninu VII opracovaním vodným roztokom etanolamínu, po čom nasleduje kyslá hydrolýza. Čistenie sa ľahko uskutočňuje pomocou silikagélovej chromatografie alebo rekryštalizácie.
Alternatívne môže metyl- alebo etyl-ester zlúčeniny III reagovať s aryl-tioizo-kyanátom (IV: -NCS namiesto -NCO) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, pod inertnou atmosférou pri približne 50 až 100 °C počas približne 1 až 24 hodín, čím sa poskytne zlúčenina VII.
Ak sa používa racemická zlúčenina 111 alebo ester zlúčeniny III, produkt (V alebo VII) je racemický na asymetrickom uhlíku. Ak sa vychádza zo samostatného enantioméru zlúčeniny III alebo esteru zlúčeniny III, získa sa samostatný enantiomér zlúčeniny V alebo VII.
Zlúčeniny vzorca (I), kde A1 = N, A2 = CH a D = CH môžu byť syntetizované tak, ako je ilustrované v Schéme II a opísané neskôr.
Schéma II
(I) (A1 = N, A2 = CH, D = CH)
Azid VIII sa pridá do roztoku PPh3 vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, pod inertnou atmosférou a nechá sa premiešavať pri teplote okolia počas približne 12 až 24 hodín. Potom sa pridá príslušný tiohydantoín VII a reakčná zmes sa zahrieva pod inertnou atmosférou, výhodne v uzavretej banke pri približne 130 až 140 °C počas približne 14 dní, čím sa po skoncentrovaní a čistení pomocou silikagélovej chromato grafie poskytne zlúčenina IX. Do roztoku zlúčeniny IX v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlóretán, sa pridá kyselina, ako napríklad kyselina trifluóroctová, a zmes sa zahrieva pod inertnou atmosférou pri približne 50 až 100 °C počas približne 12 až 24 hodín, čím sa poskytne zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = CH) po štandardnom spracovaní a čistení.
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, ako sú napríklad halogén, CN, CHO, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl- sulfid, sulfoxid alebo sulfón, môžu byť pripravené tak, ako je opísané a vyznačené na schéme III.
Schéma III
(I) (A1 = N, A2 = CH, D = CH) (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-Hal)
RM
(I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-M) (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-E)
V Schéme 111 je M kovový atóm, ako napríklad Li alebo Mg, Hal je Cl, Br alebo I a E je funkčná skupina prenositeľná pomocou elektrofílného činidla a môže to byť, ale bez obmedzenia na ne, Cl, Br, I, CN, alkyl, CHO, SO2M, SO2R alebo CO2R, kde R je alkyl alebo aryl.
Požadovaný N-halogénsukcínimid (približne 1 molový ekvivalent) sa pridá po častiach do roztoku zlúče20 niny I (A1 = N, A2 = CH, D = CH) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote približne -10 °C až teplota okolia, výhodne pri približne 0 °C, a premiešava sa počas približne 2 až 15 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-I).
Halogénom substituovaná zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-I) sa môže transformovať na organokovový medziprodukt I (A1 = N, A2 = CH, D = C-M, kde M je kovový atóm, ako napríklad Li alebo 25 Mg) opracovaním s organokovovým činidlom, ako je napríklad alkyl- alebo aryl-lítium alebo Grignardové činidlo. Tento organokovový medziprodukt môže reagovať s elektrofilom, ako je napríklad TV-chlór-, brómalebo jód- sukcínimid, toluénsulfonylkyanid, alkyl- alebo aryl- sulfonylchlorid, alkyl- alebo aryl- disulfid, alkyl- alebo aryl-tiosulfonát, alkyl- alebo aryl- chlórmravčan, alkylhalogenid, AUV-dimetylformamid alebo oxid siričitý, čím sa tvorí anológ zlúčeniny I (A1 ~ N, A2 = CH), kde D je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, 30 ako sú napríklad Cl, Br, I, CN, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl- sulfón, alkyl- alebo aryl- sulfid, CHO, a/alebo sulfinánová soľ. Sulfidy môžu byť ďalej oxidované pomocou činidla, ako je napríklad peroxymonosulfát draselný, alebo kyselina m-chlórbenzoová, čím sa poskytnú sulfoxidy alebo sulfóny. Sulfinátové soli sa môžu ďalej transformovať, čím sa tvoria sulfóny a sulfónamidy, ako je opísané.
Konkrétnejšie sa zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) s D = CN môžu získať pomocou opracovania roztoku 35 zodpovedajúceho halogenidu, výhodne jodidu zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = C-I), v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, s alkyl-horečnatým činidlom, ako je napríklad cyklopentylmagnéziumbromid, pri približne -78 až 0 °C, výhodne približne -30 až -40 °C, pod inertnou atmosférou, počas približne 1 až 5 hodín na generovanie organomagnéziových látok I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg). Potom sa pridá toluénsulfonyl-kyanid a reakčná zmes sa ponechá postupne zahriať na okolitú teplotu a reakcia pokračuje počas približne 1 až 24 h. 40 Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CN).
Zlúčeniny vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2R, kde R = alkyl alebo aryl) môžu byť získané pomocou opracovania organomagnéziových látok I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg), ktoré sú generované, ako je
SK 286912 Β6 uvedené vyššie, s alkyl- alebo aryl-sulfonylchloridom. Alternatívne sa môže pridať alkyl- alebo aryl- disulfid, alebo alkyl- alebo aryltiosulfonát (pripravený pomocou oxidácie zodpovedajúceho alkyl- alebo aryldisulfidu, napríklad s kyselinou w-chlórperoxybenzoovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán) a potom sa reakčná zmes zahrieva pri približne refluxnej teplote rozpúšťadla počas asi 1 až 3 hodín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-SR, kde R = alkyl alebo aryl) po spracovaní a čistení. Výsledný produkt môže byť oxidovaný na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad peroxy-monosulfát draselný alebo kyselina w-chlórperoxybenzoová.
Zlúčeniny vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH) s D = C-CO2R, kde R je alkylová alebo arylová skupina, sa môžu získať pomocou opracovania s organohorečnatými zlúčeninami, ktoré sú generované vyššie, s príslušným alkyl- alebo aryl- chlór-mravčanom, v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, pri približne -20 až -78 °C, výhodne približne -40 °C, pod inertnou atmosférou počas približne 15 minút až 1 hodiny pred tým, ako sa ponechá reakčná zmes zahriať na laboratórnu teplotu počas približne 30 minút až 1 hodiny. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, spracovaní a čistení, sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CO2R).
Zlúčeniny vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH) s D = C-CHO sa môžu získať pomocou opracovania roztokom zodpovedajúceho halogenidu, výhodne jodidu (I: A1 = N, A2 = CH, D = C-I), v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, s akyl-lítiom, ako je napríklad n-BuLi, pri približne -50 až -120 °C, výhodne pri približne -100 °C, pod inertnou atmosférou počas približne 15 minút až 1 hodiny. Pridá sa A/jV-dimetylformamid a reakčná zmes sa postupne ponechá zahriať na približne 0 °C a premiešava sa počas približne 1 hodiny. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom chloridu amónneho, spracovaní a čistení, sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D =C-CHO).
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež syntetizovať pomocou opracovania organohorečnatého medziproduktu, ktorý je generovaný vyššie, s oxidom siričitým, čím sa tvorí medziproduktová magnézium-sulfmanová soľ. Tento medziprodukt sa môže opracovať s alkylačnými činidlami, ako sú napríklad alkyl-halogenídy, čím sa tvoria ďalšie zlúčeniny vzorca I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-SO2R (R = alkyl). Medziproduktová magnéziumsulfmanová soľ sa môže tiež opracovať s N-chlórsukcínimidom, čím sa tvoria sulfonylchloridové zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2C1). Sulfonylchlorid sa môže zas opracovať s amínmi, čím sa tvoria požadované sulfónamidy I (A1 = N, A2= CH, D = C-SO2NRR', kde R a R' = vodíkový atóm, alkylová alebo arylová skupina, alebo spolu tvoria časť heterocyklického kruhu).
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-SO2NRR', kde R a R' spolu tvoria časť heterocyklického kruhu a kde R a/alebo R' obsahuje druhý dusík, napríklad piperazín, sa môžu ďalej substituovať na druhom dusíku, napríklad s acylom, alkylom, arylom, karbamylom alebo sulfonylom, ako je opísané a vyznačené v Schéme IV.
Schéma IV
(I) (A1 = N, A2 = CH, D=SO2NRR') (I) (A1 = N, A2 = CH, D=SO2NRR') (kde NRR' je piperazín) (kde NRR' je .V-substituovaný piperazín)
Na schéme IV je R“ funkčná skupina prenositeľná pomocou elektrofilného činidla a môže to byť, ale bez obmedzenia na ne, alkylová skupina, COR, CONRR', CO2R alebo SO2R, kde R alebo R' je alkyl alebo aryl. Zlúčenina, ktorá nesie heteroatóm, sa môže opracovať s činidlami, ako sú napríklad alkanoyl- alebo aroylchlorid, alkanoyl- alebo aroylanhydrid, alkyl-halogenid, alkyl- alebo arylsulfonylchlorid alebo alkyl- alebo arylizokyanát, čím sa tvoria zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a D je uhlík substituovaný sulfónamidom, ktorý
SK 286912 Β6 samotný je ďalej substituovaný rôznymi skupinami, ako sú napríklad alkyl- alebo arylamidy, alkylamíny, alkyl- alebo arylsulfónamidy, a alkyl alebo arylmočoviny.
Konkrétnejšie sa môžu zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D je uhlík substituovaný piperazínsulfónamidom, ktorý samotný je ďalej N-acylovaný, získať pomocou opracovania roztoku zod5 povedajúceho piperazínsulfónamidu, v rozpúšťadle, ako je napríklad Λ',/V-dimetylformamid, s príslušnou karboxylovou kyselinou, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je napríklad na polystyrénovej živicinaviazaný karbodiimid, pri približne 20 °C počas približne 2 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získajú zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D = je uhlík substituovaný acylovaným piperazínsulfónamidom.
Alternatívne sa tieto zlúčeniny môžu získať pomocou opracovania roztoku zodpovedajúceho piperazin10 sulfónamidu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlór-metán, s príslušným alkanoyl- alebo aroyl-chloridom, v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, pri približne -20 až 20 °C, výhodne pri približne 0 °C počas približne 15 minút až 2 hodín. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, spracovaní a čistení, sa získa požadovaný acylovaný piperazínsulfonamid.
Zlúčeniny vzorca I (A1 = N, A2 = CH) a kde D je uhlík substituovaný piperazínsulfónamidom, ktorý sa15 motný sa ďalej zúčastňuje na naviazaní močoviny, sa môžu získať pomocou opracovania roztoku zodpovedajúceho piperazínsulfónamidu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, s príslušným izokyanátom, pri približne 0 až 40 °C, výhodne pri približne 20 °C, počas približne 2 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získajú zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a, kde D = je uhlík substituovaný močovinou substituovaným piperazínsulfónamidom.
Alternatívne sa zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D je uhlík substituovaný piperazínsulfónamidom, ktorý samotný je ďalej 7V-sulfonylovaný, môžu získať pomocou opracovania roztoku zodpovedajúceho piperazínsulfónamidu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, s príslušným sulfonylchloridom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, pri približne -20 až 20 °C, výhodne pri približne 0 °C počas približne 15 minút až 2 hodín. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, spraco25 vaní a čistení sa získajú zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D = je uhlík substituovaný sulfonylovaným piperazín-sulfónamidom.
Transformácie funkčných skupín, dobre známe v tejto oblasti, môžu byť použité na modifikovanie substituentov na D ilustrovaných skôr, na získanie ďalších látok podľa tohto vynálezu.
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, ako napríklad 30 halogén; CN, CHO, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl-sulfid, sulfoxid alebo sulfón, môžu byť pripravené tak, ako je opísané a vyznačené na Schéme V. Na Schéme V je M kovový atóm, ako napríklad Li alebo Mg, Hal je Cl, Br alebo I, a E je funkčná skupina prenositeľná pomocou elektrofilného činidla a môže to byť, ale bez obmedzenia na ne, Cl, Br, I, CN, alkyl, CHO, SO2M, SO2R alebo CO2R, kde R je alkyl alebo aryl.
Schéma V
M-halogénsukcínamid
(I)(A1=N,A2=CH,D = CH) (I) (A1 = N, A2 = C-Hal, D = C-Hal)
1. RM
2. H*
(I) (A1 = N, A2 = Hal, D = CH) (I) (A1 = N, A2 = E, D = CH)
SK 286912 Β6
Požadovaný A-halogénsukcínimid (približne 2 molové ekvivalenty vzhľadom na zlúčeninu I) sa pridá po častiach do roztoku zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetán pri približne -10 °C pri teplote okolia, výhodne pri približne 0 °C, a premiešava sa počas približne 2 až 15 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br alebo Cl).
Zlúčenina I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br alebo C-I) sa môže opracovať v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, s alkyl-magnéziumbromidom, ako je napríklad cyklopentyl-magnéziumbromid, pri približne -78 až 0 °C, výhodne pri približne -30 až -40 °C, pod inertnou atmosférou počas približne 1 až 5 hodiny. Potom sa pridá vodný roztok kyseliny, ako je napríklad 1 mol/1 kyselina chlorovodíková, alebo nasýtený roztok NH4C1. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2- C-Cl, C-Br alebo C-I a D = CH).
Halogénom substituovaná zlúčenina I (A1 = N, A2 = C-Cl, C-Br alebo C-I a D = CH) sa môže transformovať na organokovový medziprodukt I (A1 = N, A2 = C-M, D = CH, kde M je kovový atóm, ako napríklad Li alebo Mg) opracovaním s organokovovým činidlom, ako je napríklad alkyl- alebo aryl-lítiové alebo magnéziové činidlo. Tento organokovový medziprodukt môže reagovať s elektrofilom, ako je napríklad .V-chlór-, bróm- alebo jód-sukcínimid, toluénsulfonyl-kyanid, alkyl-halogenid, alkyl- alebo aryl-sulfonylchlorid, alkylalebo aryl-disulfid, alkyl- alebo aryl-tiosulfonát, alkyl- alebo aryl-chlórmravčan, A,A-dimetylformamid alebo oxid siričitý, čím sa tvoria analogické zlúčeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, ako napríklad Cl, Br, I, CN, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl-sulfón, alkyl- alebo aryl-sulfid, CHO, alebo sulfinánová soľ. Sulfidy môžu byť ďalej oxidované s činidlom, ako je napríklad peroxymonosulfát draselný, alebo kyselina »i-chlórbenzoová, na sulfoxidy alebo sulfóny. Sulfinanové soli môžu tiež reagovať s alkylačným činidlom, ako je napríklad alkylbromid alebo jodid, čím sa tvoria sulfóny. Alternatívne sa sulfinanové soli môžu transformovať na sulfonyl-chloridy s chloračným činidlom, ako je napríklad NCS. Sulfonylchloridy môžu reagovať s amínom, čím sa tvoria sulfónamidy I (A1 = N, A2 = C-SO2NR'R2, D = CH).
Konkrétnejšie sa zlúčeniny I (A* = N, D - CH) s A2 = C-CN, C-SO2R alebo CO2R, kde R je alkyl alebo aryl, C-CHO, C-SO2C1 a C-SO2NRR', môžu pripraviť zo zodpovedajúceho halogenidu alebo organomagnéziovej zlúčeniny, ako je opísané skôr (Schéma III) pre D.
Transformácie funkčných skupín dobre známe v tejto oblasti techniky môžu byť použité na modifikovanie substituentov na A2 ilustrovaných skôr, čím sa získajú ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Transformácie funkčných skupín tiež umožňujú derivatizáciu R4. Konkrétne, keď je R4 bromovaná alebo jódovaná benzylová skupina, tieto halogény môžu často byť nahradené arylovou skupinou pomocou techník známych v tomto odbore, napríklad pomocou opracovania roztoku halogenovanej benzylovej skupiny, s organokovovým činidlom, ako je napríklad aryl-boritan, kyselina boritá alebo stanán, v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes toluénu a etanolu, v prítomnosti zásady, ako je napríklad vodný roztok uhličitanu sodného, s kovovým katalyzátorom, ako je napríklad Pd(PPh3)4 pri približne 75 až 110 °C, výhodne pri približne 85 °C počas približne 2 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (R4 = CH2C4H6Ar), kde Ar môže byť, ale bez obmedzenia na ne, furyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl a tiofenyl.
Zlúčeniny vzorca (I) s A1 = A2 = D = N môžu byť pripravené tak, ako je ilustrované v Schéme VI a opísané neskôr.
SK 286912 Β6
Medziprodukt VII sa opracuje s alkylačným činidlom, ako je napríklad dietylsulfát, vo vhodnom rozpúšťadle ako napríklad vodný roztok zásady a THF. Po spracovaní a čistení sa medziprodukt opracuje s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad peroxymonosulfát draselný, čím sa poskytne sulfoxid X. Roztok zlúčeniny X sa potom opracuje s NaN3pri teplote okolia počas približne 12 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa karboxylová kyselina XI. Medziprodukt XI potom reaguje za štandardných podmienok peptidovej kopulácie, napríklad opracovanie s hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolom (HOBT) a zásadou, ako je napríklad diizopropyletylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, počas približne 5 až 24 h pri teplote okolia. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1= A2 = D = N).
Zlúčeniny vzorca (I), kde A1 = N, A2 = N a D = CH môžu byť pripravené tak, ako je ilustrované na Schéme VII a opísané neskôr.
Schéma VII
(XII) (I) (A1 = A2-N, D-CH)
Medziprodukt X (Schéma VI) sa opracuje s hydrazid-mravčanom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO, pod inertnou atmosférou pri približne 50 až 100 °C počas približne 5 až 24 hodín, čim sa poskytne zlúčenina XII po spracovaní a čistení. Medziprodukt XII sa opracuje s katalytickým množstvom kyseliny, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén. Na zachytenie vody tvorenej v reakčnej zmesi sa môžu použiť molekulové sitá alebo odlučovač. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote refluxu počas približne 3 až 12 hodín. Po čistení sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (I) (A' = N, A2 = NaD = CH).
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = N), kde D = C substituovaný rôznymi skupinami, môžu byť pripravené tak, ako je opísané pre analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH).
Vynález je ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov syntézy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
SK 286912 Β6
Roztok amino-esteru XIII a 3,5-dichlórfenylizotiokyanátu (1:1 molový pomer) v 1,4-dioxáne sa zahrieval pri 90 °C pod N2 počas 10 hodín. Zmes sa skoncentrovala, čím poskytla tiohydantoínový derivát XIV. Produkt sa charakterizoval pomocou lH NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Do roztoku PPh3 (9,0 mmol) v toluéne (20 ml) pod N2 sa pridal azíd XV (9,0 mmol). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas noci sa pridal tiohydantoín XIV (4,5 mmol). Zmes sa uzavrela pod N2 v tlakovej banke a zahrievala sa pri 130 až 140 °C počas 3 až 4 dni, skoncentrovala sa a čistila pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytla produkt XVI. Produkt sa charakterizoval pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Do roztoku zlúčeniny XVI v dichlóretáne sa pridala kyselina trifluóroctová (TFA, 5-6 ekv.). Zmes sa zahrievala pod N2 pri 90 °C počas noci. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc, premyl sa nasýteným roztokom NaHCO3, vysušil sa (Na2SO4) a skoncentroval. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytol zlúčeninu z názvu príkladu 1,1.1. 36 až 37,5 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 2
Do roztoku zlúčeniny 1 (1,82g, 4,04 mmol) v CH2C12 (20 ml) ochladeného na 0 °C sa pridal v malých podieloch A'-jódsukcínimid (1,43 g, 6,04 mmol). Pridal sa pyridínium-p-toluénsulfonát (100 mg, 0,40 mmol) a zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 3 hodín, počas ktorých sa pridal ďalší N-jódsukcínimid (400 mg, 1,68 mmol) na dokončenie reakcie. Zmes sa zriedila s CH2C12, premyla sa roztokom 10 % hmotnostných Na2SO3, vysušila sa a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytla zmes zlúčeniny z názvu Príkladu 2 (1,86 g) a 2a (0,53 g). Produkty boli charakterizované pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Dijodid 2a môže tiež byť pripravený zo zlúčeniny I ako jediný produkt použitím viac než 2 molových ekvivalentov /V-jódsukcínimidu rovnakým postupom, ako je opísané.
Príklad 3
(3) Br
Roztok zlúčeniny 2 (33 mg, 0,0572 mmol) v THF sa opracoval s 2,0 mol/1 roztok cyklopentylmagnéziumbromidu (57 μΐ, 0,114 mmol) pri -30 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 2 hodín pred tým, ako sa pridal roztok toluénsulfonylkyanidu (70 mg, 0,367 mmol) v THF (0,5 ml). Zmes sa premie
SK 286912 Β6 šavala pri -30 °C počas 1 hodiny, potom pri laboratórnej teplote počas noci. Reakcia sa zastavila nasýteným roztokom NH4CI pri 0 °C.
Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 3 ako penu (9,5 mg, 35 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 4
Í2)
Roztok zlúčeniny 2 (32 mg, 0,055 mmol) v THF sa opracoval s n-BuLi (44 μΐ, 1,5 mol/1,0,067 mmol) pri -100 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -100 °C počas 15 minút pred tým, ako sa pridal DMF (50 μΐ). Zmes sa premiešavala pri -100 °C počas 15 minút, potom pri 0 °C počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (1 ml). Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 4 ako olej (3,0 mg, 11 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 5
Roztok zlúčeniny 2 (2,5 g, 4,33 mmol) v 25 ml THF sa opracoval s cyklopentylmagnéziumbromidom (2,6 ml, 2 mol/1, 5,2 mmol) pri -40 °C pod argónom. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 40 minút a potom sa SO2 prebublával počas 1 minúty. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 15 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny pred tým, ako sa skoncentrovala dvakrát za vákua zo suchého THF, čím sa tvorila tuhá horečnatá soľ 5.
Príklad 6
Horečnatá soľ 5 (1,00 g, 1,62 mmol) sa rozpustila v 5 ml suchého DMF a opracovala sa s Mel (0,5 ml, 8 mmol) pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Potom sa zahrievala na teplotu medzi 40 a 50 °C počas 1 hodiny na dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa zriedila vodou, čím sa reakcia zastavila. Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 6 (3,66 g, 66 %). 1.1. = 92 až 93 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 7
Na tento príklad sa použil racemický jodid 2b ako východiskový materiál. Látka 2b bola pripravená pomocou rovnakého postupu ako zlúčenina 2, použitím racemickej zlúčeniny 1.
Do roztoku bezvodého LiCl (10,0 mg, 0,236 mmol) a CuCN (10,5 mg, 0,117 mmol) v THF (0,2 ml), ochladeného na -20 °C sa pridal CH3MgBr (1,4 mol/1 v THF, 0,21 ml, 0,294 mmol) pod N2. Tento roztok sa premiešaval pri -20 °C počas 15 minút. Pridal sa roztok zlúčeniny 2b (34 mg, 0,059 mmol) v THF (0,5 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri -20 °C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas noci pred tým, ako sa reakcia zastavila s nasýteným vodným roztokom NH4C1 pri 0 °C. Zmes sa extrahovala s EtOAc, vysušila s Na2SO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie (prepTLC), čím poskytol 2 mg (výťažok: 6 %) zlúčeniny 7. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 8
Na tento príklad sa ako východiskový materiál použil racemický dijodid 2c. Látka 2c bola pripravená pomocou rovnakého postupu ako zlúčenina 2a, použitím racemickej zlúčeniny 1.
Do roztoku zlúčeniny 2c (766 mg, 1,09 mmol) v THF (10 ml) pri -30 °C sa pridal cyklopentylmagnéziumbromid (2,0 mol/1 v éteri, 1,36 ml, 2,72 mmol) pod dusíkom. Roztok sa premiešaval pri -30 °C počas 1,5 hodiny pred tým, ako sa pridal nasýtený vodný roztok NH4C1. Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila s Na2SO4 a skoncentrovala sa. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytol jodid 8. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
SK 286912 Β6
Príklad 9 (9, BIRT 0938XX)
Do roztoku j odídu 8 (113 mg, 0,196 mmol) v THF (1 ml) pri -40 °C sa pridal cyklopentylmagnéziumbromid (2,0 mol/1 v éteri, 0,293 ml, 0,586 mmol) pod dusíkom. Tento roztok sa premiešaval pri -35 °C počas 90 minút pred tým, ako sa pridal metylchlórmravčan (0,1 ml, 1,47 mmol). Zmes sa premiešavala pri -35 °C počas 30 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal nasýtený vodný roztok NH4CI. Zmes sa extrahovala s EtOAc a organická vrstva sa vysušila s Na2SO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytol produkt 9(16 mg). Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 10 (10, BIRT 0937XX)
Roztok jodidu 8 (32 mg, 0,055 mmol) v THF (0,8 ml) sa opracoval cyklopentylmagnéziumbromidom (2,0 mol/1 v éteri, 83 μΐ, 0,166 mmol) pri -30 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal roztok toluénsulfonylkyanidu (53 mg, 0,28 mmol) v THF (0,2 ml). Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 10 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila s nasýteným roztokom NH4C1 pri 0 °C. Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 10 ako penu (10 mg). Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 11
Roztok jodidu 8 (88 mg, 0,152 mmol) v THF (1 ml) sa opracoval s cyklopentylmagnéziumbromidom (2,0 mol/1 v éteri, 230 μΐ, 0,46 mmol) pri -30 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal metánsulfonylchlorid (60 μΐ, 0,775 mmol). Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 1 hodiny potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila s nasýteným roztokom NaHCO3 pri 0 °C. Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 11 (18 mg, 35 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou lH NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 12
Í12)
Roztok zlúčeniny 6 (0,1 g, 0,19 mmol) v 2 ml toluénu sa opracoval s 5-trimetylstanylpyrimidínu (0,07 g, 0,28 mmol) a Pd (PPh3)4 (22 mg, 0,02 mmol) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas noci. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo v rotačnej odparovačke a zvyšok sa čistil pomocou preparativnej TLC. To poskytlo
50,4 mg zlúčeniny 12,1.1. = 139 až 141 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 13
Roztok zlúčeniny 6 (90 mg, 0,17 mmol) v 2 ml toluénu, 1 ml EtOH a 0,8 ml 2 mol/1 NaHCO3 sa opracoval kyselinou pyridín-3-boritou (37 mg, 0,22 mmol) a Pd-Ph3)4 (20 mg, 0,02 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 1,5 hodiny. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo v rotačnej odparovačke a zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie. To poskytlo 50,4 mg zlúčeniny 13,1.1. = 80 až 82 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
SK 286912 Β6
Príklad 14
Roztok zlúčeniny 2 (100 mg, 0,17 mmol) v 2,5 ml THF sa opracoval s cyklopentylmagnéziumbromidom (0,14 ml, 2 mol/1 v éteri, 0,28 mmol) pri -40 °C pod argónom. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 40 minút a potom sa SO2 prebublával počas 1 minúty. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 15 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, nakoniec pri 45 °C pred tým, ako sa skoncentrovala dvakrát za vákua zo suchého THF, čím sa tvorila tuhá horečnatá soľ. Horečnatá soľ sa opracovala so zmesou trietylaminu (0,035 ml, 0,36 mmol) a jV-chlórsukcínimidu (71 mg, 0,53 mmol). Po 15 minútach sa pridal prebytok piperazínu (119 mg, 1,38 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakcia v zmesi sa potom zastavila pomocou pridania roztoku nasýteného NH4C1 a extrahovala sa do EtOAc. Po skoncentrovaní sa surový produkt čistil použitím preparatívnej TLC, čím poskytol zlúčeninu 14 (26 mg) ako olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 15
2,00 ml roztoku 1 mol/1 NaOH sa pridali do roztoku 0,85 g (1,91 mmol) zlúčeniny XIV a 0,30 ml (0,35 g,
2,30 mmol) dietylsulfátu v 8,5 ml THF za premiešavania v ľadovom kúpeli. Po 10 minútach za chladu sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a premiešavala sa 3,5 hodiny. Pridal sa vodný roztok chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, vysušila sa nad MgSO4, a skoncentrovala sa za vákua, čím poskytla olej (0,98 g). Rýchla chromatografia na silikagéli poskytla 0,77 g (85 %) zlúčeniny XVII ako číry olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Roztok 0,69 g (1,13 mmol) peroxymonosulfátu draselného v 2,5 ml 4 x 104 mol/1 EDTA sa pridal do premiešavanej suspenzie 0,76 g (1,61 mmol) zlúčeniny XVII a 0,68 g (8,05 mmol) NaHCO3 v 7,5 ml acetónu a 2,5 ml H2O, po premiešavaní počas 5 hodín sa reakčná zmes zriedila s EtOAc a premyla sa nasýteným vodným roztokom Na2SO3 a soľankou. Spojené vodné fázy sa extrahovali s EtOAc a spojené organické fázy
SK 286912 Β6 sa vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali sa za vákua, čím sa poskytlo 0,82 g zlúčeniny XVIII ako číry olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Do tohto oleja sa pridal 0,48 g (8,05 mmol) hydrazid-mravčanu a 3,8 ml suchého DMSO a reakčná zmes sa zahrievala pri 60 °C pod Ar počas 10 hodín. Pridala sa voda, čím sa poskytla biela zrazenina, ktorá sa extrahovala do EtOAc, premyla sa H2O, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa za vákua na 0,72 g tuhého produktu. Tento sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli, čím sa poskytlo 0,31 g (41 %) zlúčeniny XIX ako biela tuhá látka.
Zmes 0,15 g (0,319 mmol) XIX a 15 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a 0,30 g 4A molekulového sita v 3 ml toluénu sa refluxovala 5,5 hodiny. Reakčná zmes sa aplikovala priamo na silikagélovú kolónu a čistila sa pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 0,12 g (82 %) zlúčeniny 15 ako žltá penovitá smola. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 16
CXVIIl)
(16)
Roztok zlúčeniny XVIII (Príklad 15) (130 mg, 0,266 rnmol) v DMF (1 ml) sa opracoval s NaN3 (140 mg,
2,15 mmol) pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Zmes sa zriedila s H2O a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala sa.
Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čim sa poskytla zlúčenina XX (80 mg, 64 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Do roztoku zlúčeniny XX (28 mg, 0,060 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridal HOBT (16 mg, 0,118 mmol) a EDC (23 mg, 0,120 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín pred tým, ako sa pridal diizopropyletylamín (31 1, 0,18 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín, zriedila sa vodou a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila, skoncentrovala a čistila sa pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytla 16 (15 mg, 56 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 17
Zmes 375 mg (0,709 mmol) zlúčeniny 6 a 70 mg (0,779 mmol) kyanidu med’ného v 1,5 ml sa premiešavala v suchom DMF a zahrievala sa počas 4 hodín pri 160 °C pod Ar. Po ochladení sa pridala voda a EtOAc a reakčná zmes sa prefiltrovala, tuhé látky sa premyli s EtOAc, čím sa poskytlo 90 mg zelenej tuhej látky.
Filtrát sa extrahoval s EtOAc, premyl sa vodou, vysušil sa a skoncentroval za zníženého tlaku na 335 mg smoly.
Táto tuhá látka sa suspendovala v 2 ml EtOAc a premiešavala sa počas noci s 16 1 SOC12. Pridala sa H2O a EtOAc, reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa extrahoval s EtOAc, premyl sa s H2O a vysušil sa a potom sa skoncentroval za zníženého tlaku. Spojené surové produkty sa čistili pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 234 mg (69 %) zlúčeniny 17 ako biela smola, po vysušení vákua pri 60 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 18
Zmes 2,50 g (5,54 mmol) zlúčeniny I a 650 mg (7,20 mmol) kyanidu med’ného v 8 ml suchého DMF sa premiešavala a zahrievala 5 hodín pri 160 °C pod Ar. Po ochladení sa zmes vyliala do vody a pridal sa EtOAc a reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa premyli s EtOAc, čím sa poskytlo 1,82 g sivej tuhej látky. Filtrát sa oddelil a organická fáza sa premyla s H2O a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla
1,35 g oleja. Sivá tuhá látka (1,4 g) sa refluxovala s 0,27 ml SOC12 v 15 ml EtOAc počas 0,5 hodiny. Po ochladení sa pridali H2O a EtOAc, reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla s EtOAc. Filtrát sa extrahoval s EtOAc, organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Surové produkty sa spojili a čistili pomocou rýchlej chromatografie na 890 mg (36 %) nezreagovanej zlúčeniny I, 960 mg (46 %) zlúčeniny XXI, ako aj 310 zmiešaných frakcií.
A’-jódsukcmimid (580 mg, 0,256 mmol) sa pridal do roztoku 960 mg (2,44 mmol) zlúčeniny XXI a 61 mg (0,244 mmol) pyridínium-p-toluénsulfonátu v 10 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku, zvyšok sa zriedil s EtOAc, premyl sa nasýteným vodným roztokom Na2S2O3, vysušil sa a skoncentroval sa za zníženého tlaku. 310 mg zmiešanej frakcie sa opracovalo podobne, ako je opísané. Po izolácii sa dva zvyšky spojili a čistili pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 1,03 g (64 %) zlúčeniny XXII ako smola. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Roztok 2 mol/1 cyklopentylmagnéziumbromidu (1,24 ml, 2,48 mmol) v Et2O sa pridal do roztoku 1,08 g (2,06 mmol) zlúčeniny XXII v 20 ml suchého Et2O pri -50 °C, čo poskytlo bielu suspenziu. Reakčná zmes sa premiešavala počas 15 minút pri -50 °C a potom sa SO2 prebublával počas 2 minút. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalších 15 minút pri tejto teplote a potom sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala, tuhé látky sa premyli s Et2O a vysušili sa za vákua počas 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote, čím sa poskytlo 1,44 g zlúčeniny 18 ako béžová tuhá látka.
Príklad 19
(.18)
Do premiešavaného roztoku 177 mg (1,33 mmol) V-chlórsukcínimidu v 10 ml suchého THF sa pridalo 500 mg (0,709 mmol) zlúčeniny 18, čím sa poskytol žltý roztok, ktorý sa premiešaval 10 minút. Pridal sa piperazín (760 mg, 8,86 mmol), čím sa poskytla bledá suspenzia, ktorá sa premiešavala 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala, filtrát sa premyl postupne vodou a 2 mol/1 NaOH, vysušil sa a skoncentroval sa za zníženého tlaku. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 225 mg (58 %) zlúčeniny 19. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 20
Do premiešavaného roztoku 71 mg (0,532 mmol) JV-chlórsukcínimidu v 4 ml suchého THF sa pridalo 200 mg (0,283) zlúčeniny 18, čím sa poskytol žltý roztok, ktorý sa premiešaval 10 minút. Pridal sa metylizonipekotát (479 ml, 3,54 mmol), čím sa poskytla béžová suspenzia, ktorá sa premiešavala 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala, filtrát sa premyl postupne vodou, potom 2 mol/1 NaOH, vysušil sa a potom sa skoncentroval za zníženého tlaku. Tento zvyšok sa vyčistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 87 mg (51 %) zlúčeniny 20. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnej spektroskopie.
Príklad 21
Premiešavaný roztok 70 mg zlúčeniny 20 v 0,35 ml 30 % HBr kyseline octovej sa premiešaval 3,5 hodiny pri 50 °C. Pridala sa voda, reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa premyli s H2O. Tuhé látky sa rozpustili v alkohole, vyzrážali sa vodou a prefiltrovali a potom sa vysušili za vákua pri 50 °C, čím poskytli 43 mg béžového prášku. Vodné filtráty sa extrahovali s EtOAc, čím sa poskytlo ďalších 17 mg, čím sa poskytlo celkovo 60 mg (88 %) zlúčeniny 21. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 22
Roztok 13 mg (0,069 mmol) hydrochloridu l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (EDC) a 34 mg (0,058 mmol) zlúčeniny 21 v 1 ml CH2C12 sa premiešaval počas 0,5 h pri 0 °C. Plynný amoniak sa prebublával počas 1 minúty a zmes sa premiešavala počas 15 minút pri 0 °C a potom pri laboratórnej teplote počas 7,5 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridalo ďalších 13 mg EDC, potom sa nasýtila s NH3, uzavrela a nechala sa premiešavať počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala do sucha za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 13 mg (38 %) zlúčeniny 22 ako smola. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 23 (18) __ NCS acôtylpiperazín THF
Premiešavaný roztok 27 mg (0,201 mmol) JV-chlórsukcínimidu a 76 mg (0,107 mmol za predpokladu 80 % čistoty) zlúčeniny 18 v 2 ml suchého THF sa premiešaval počas 5 minút pri laboratórnej teplote. Pridal sa TV-acetylpiperazín (86 mg, 0,67 mmol) a výsledná biela suspenzia sa premiešavala počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc, prefiltrovala sa a filtrát sa postupne premyl s 2 mol/1 HCI, 2 mol/1 NaOH a H2O, vysušil sa a skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo
33,5 mg (53 %) zlúčeniny 23. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 24
Tento príklad opisuje alternatívnu syntézu medziproduktu XXI z príkladu 18
ci
UHMOS THF (XXIII)
fXXVl)
Roztok 15,1 ml (0,0151 mol) 1 mol/1 bis(trimetylsilyl)amidu lítia v THF sa pridal do 5,00 g (0,0126 mol) zlúčeniny XXIII v 50 ml suchého tetrahydrofuránu pri -10 °C, a oranžový roztok sa premiešaval počas 0,5 hodiny. Zmes 2,96 g (0,151 mol) -bróm-4-toluonitrilu v 15 ml THF sa pridala po kvapkách a výsledná suspenzia sa premiešavala počas 5 hodín medzi -10 a 0 °C. Pridal sa vodný roztok chloridu amónneho a vodná vrstva sa extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie a postupne sa rekryštalizoval z CH2Cl2-petroléteru, čím sa poskytlo 5,04 g (78 %) bielej tuhej látky. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Zmes 5,00 g (9,67 mmol) zlúčeniny XXIV a 5,78 ml (14,6 mmol) roztoku 40 % hmotnostných benzyltrimetylamóniumhydroxidu v H2O a 1,95 ml 10 mol/1 hydroxidu sodného v 25 ml 1,4-dioxánu sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín, potom sa zahrievala pri 40 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, potom sa pridalo 16,3 ml (96,7 mmol) 6 mol/HCl a zmes sa nechala premiešavať počas noci. Roztok nasýteného vodného Na2CO3 a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala sa za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 2,78 g (82 %) zlúčeniny XXV ako olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou ‘H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Tiofosgén (0,723 ml, 9,48 mmol) sa pridal do roztoku 2,75 g (7,90 mmol) zlúčeniny XXV v 28 ml CH2C12 pri 0 °C, čo poskytlo oranžový roztok. Pridal sa trietylamín (4,40 ml, 31,6 mmol) a tmavý roztok sa ponechal zahriať na laboratórnu teplotu a premiešaval sa počas noci. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa nasýteným vodným roztokom NH4C1, reextrahovala sa 2x EtOAc, potom sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 1,35 g nečistej zlúčeniny XXV ako aj 1,08 g nečistej zlúčeniny XXVI. Získaná zlúčenina XXV sa podrobila reakčným podmienkam podobným na podmienky uvedené skôr a po izolácii a čistení poskytla ďalších 0,28 g nečistej zlúčeniny XXVI. Tieto dve vzorky sa spojili a čistili sa znova pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 0,92 g čistej zlúčeniny XXVI, Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnej spektroskopie.
SK 286912 Β6
Po častiach sa pridal trifenylfosfin (1,18 g, 4,51 mmol) do roztoku 580 mg (4,51 mmol) zlúčeniny XXVII v 10 ml xylénov a premiešaval sa počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa roztok 880 mg (2,25 mmol) zlúčeniny XXVI v 2 ml xylénov a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 dní a potom sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 420 mg nečistej zlúčeniny XXVI a 290 mg nečistej zlúčeniny XXVIII kontaminovanej s trifenylfosfínoxidom. Vzorka zlúčeniny XXVIII sa opracovala s 0,49 ml (6,3 mmol) kyseliny trifluóroctovej v 4 ml 1,2-dichlóretánu v tlakovej banke, prepláchla sa s Ar, a zahrievala na 110 °C počas noci. Reakčná zmes sa potom opracovala nasýteným vodným roztokom Na2CO3, extrahovala sa éterom, potom sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. 420 mg nečistej zlúčeniny XXVI sa opracovalo za podmienok podobných na podmienky opísané skôr. Po izolácii sa oba zvyšky spojili a čistili sa pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 120 mg (13 %) zlúčeniny XXI ako olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 25
(5) Br
Do premiešavaného roztoku horečnatej soli 5 (2,61 g, 4,22 mmol) v THF (50 ml) sa pridal N-chlórsukcínimid (0,79 g, 5,94 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, potom sa vyliala do soľanky a extrahovala sa s EtOAc. Spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad MgSO4 a prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 1,77 g (76 %) zlúčeniny 25 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 26
Do premiešavaného roztoku N-chlórsukcínimidu (155 mg, 1,2 mmol) v THF (18 ml) pri laboratórnej teplote sa pridala zlúčenina 5 (600 mg, 0,97 mmol). Výsledná žltá reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút, potom sa pridal jedným podielom piperazinón (214 mg, 2,1 mmol), po čom nasledovalo niekoľko kvapiek DMSO. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci, potom sa zriedila s EtOAc, premyla sa soľankou, vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 240 mg (40 %) zlúčeniny 26 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
SK 286912 Β6
Príklad 27
(27) (5)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 5 (308 mg; 0,50 mmol) v THF (12 ml) pri -20 °C sa pridal N-chlórsukcínimid (77,6 mg, 0,58 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala počas 10 minút, zahriala sa na teplotu 0 °C á potom sa ochladila späť na -30 °C. Pridal sa metylester L-prolínu, hydrochlorid (50 mg, 0,81 mmol), po čom nasledoval trietylamín (0,12 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Zmes sa opracovala s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, a potom sa extrahovala s dietyléterom. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 127 mg (65 %) zlúčeniny 27 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 28
Br
(28) <5)
Do premiešavaného roztoku N-chlórsukcínimidu (325 mg, 2,4 mmol) v THF (10 ml) sa pridala zlúčenina 5 (1,0 g, 1,6 mmol) po častiach pri laboratórnej teplote. Výsledná žltá zmes sa premiešavala počas 5 minút, potom sa pridal 4-acetylpiperazín (830 mg, 6,5 mmol). Reakčná zmes sa nechala premiešavať počas 1 hodiny, potom sa opracovala soľankou a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa premyla postupne s roztokom 1 mol/1 HC1, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, potom sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 650 mg (63 %) zlúčeniny 28 ako tuhá látka (t. t. 153 až 155 °C), ktorá bola charakterizovaná pomocou 'H NMR a MS. Alternatívne môže zlúčenina 28 tiež byť pripravená pomocou nasledujúceho spôsobu použitím zlúčeniny 14 (Príklad 14): do premiešavaného roztoku zlúčeniny 14 (200 mg, 0,33 mmol) v THF (20 ml) pri 0 °C sa pridal acetylchlorid (0,23 ml, 3,3 mmol) a trietylamín (0,23 ml, 1,65 mmol). Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny a premiešavala sa ďalšiu 1 hodinu pri tejto teplote. Zmes sa vyliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 193 mg (90 %) zlúčeniny 28 ako tuhá látka, ktorá mala identické spektrálne charakteristiky ako pre zlúčeninu z názvu tohto príkladu pripravenú pomocou predchádzajúceho spôsobu.
Príklad 29
(25)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 25 (900 mg, 1,6 mmol) v dichlór-metáne (10 ml) sa pridal roztok
1-Boc-piperazínu (670 mg, 3,6 mmol) v dichlór-metáne po kvapkách pri 0 °C. Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a nechala sa premiešavať počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa postupne s roztokom 0,1 mol/1 HC1, vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 931 mg (82 %) zlúčeniny 29 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 30
(14)
Tento príklad opisuje alternatívnu syntézu zlúčeniny 14 (Príklad 14)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 29 (3,43 g, 4,9 mmol) v dichlór-metáne (30 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml, 65 mmol). Reakčná zmes sa nechala premiešavať pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, potom sa vyliala do 1 mol/1 roztoku NaOH a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 2,20 g (75 %) zlúčeniny 14 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou *H NMR a MS.
Príklad 31
SK 286912 Β6
(14)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 14 (154 mg, 0,26 mmol) v dichlór-metáne (1,5 ml) sa pridal metylizokyanát (0,024 ml, 0,39 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 0,5 hodiny, potom sa pridalo ďalšie množstvo (0,024 ml, 0,39 mmol) metylizokyanátu. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalšej 0,5 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, čím sa poskytol kvantitatívny výťažok zlúčeniny 31, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 32
Do premiešavaného roztoku kyseliny 3-hydroxypikolínovej (138 mg, 0,99 mmol) v A/.V-dimetylformamide (10 ml) sa pridala PS-CDI živica (1,86 g, 1,65 mmol). Po 1 hodine sa pridala zlúčenina 14 (200 mg, 0,33 mmol) a reakčná zmes sa nechala premiešavať počas noci. Živica sa odfiltrovala a potom sa premyla dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa vyliali do vody. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom, potom sa organická vrstva premyla soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 89 mg (37 %) zlúčeniny 32 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 33
SK 286912 Β6
(14)
Do premiešavaného roztoku kyseliny morfolínooctovej (35 mg, 0,24 mmol) v A/N-dimetylformamide (8 ml) sa pridala PS-CDI živica (42,5 mg, 0,48 mmol). Po 1 hodine sa pridala zlúčenina 14 (50 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa nechala premiešavať počas noci. Živica sa prefiltrovala a potom sa premyla dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa vyliali do vody. Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom, potom sa organická vrstva premyla soľankou, vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 59 mg (98 %) zlúčeniny 33 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 34
Do roztoku zlúčeniny 28 (29 mg, 0,045 mmol), kyseliny 3,5-difluór-fenylboritej (0,026 ml, 50 % hmotnostných) v THF/H2O; 0,09 mmol) a PdCI2(dppf).CH2Cl2 (1,8 mg, 0,0022 mmol) v zmesi toluénu (2 ml) a EtOH (1 ml) sa pridal roztok K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) vo vode (0,5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín, potom sa zriedila s toluénom a premyla sa soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 18,3 mg (60 %) zlúčeniny 34 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 35
SK 286912 Β6
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 28 (300 mg, 0,47 mmol) a 5-(tri-metylstanyl)pyrimidínu (180 mg, 0,74 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (120 mg, 0,11 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 15 hodín. Do zmesi sa pridalo odfarbovacie uhlie, zmes sa premiešavala a potom prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 78 mg (26 %) zlúčeniny 35 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou *H NMR a MS.
Príklad 36
(36)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 31 (168 mg, 0,26 mmol) a propándiolového esteru kyseliny pyridín-3-boritej (59 mg, 0,36 mmol) v zmesi toluénu (3 ml), etanolu (1,5 ml) a 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu sodného (1,25 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,05 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1 hodiny. Zmes sa potom prefiltrovala a organická vrstva sa zriedila s EtOAc, premyla sa vodou, potom sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 90 mg (32 %) zlúčeniny 36 ako tuhá látka, ktorá bola charakterizovaná pomocou 'H NMR a MS.
Príklad 37
(6)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 6 (195 mg, 0,37 mmol) a kyseliny 3-tiofénboritej (94 mg, 0,74 mmol) v zmesi toluénu (4,4 ml), etanolu (2,2 ml) a 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu sodného (0,55 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín, potom sa zriedila s EtOAc a premyla sa postupne vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 123 mg (63 %) zlúčeniny 37 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou *H NMR a MS.
SK 286912 Β6
Príklad 38
(29)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 29 (860 mg, 1,23 mmol) a pinakolového esteru kyseliny pyrimidín-5-boritej (506 mg, 2,46 mmol) v zmesi toluénu (7 ml), etanolu (3,5 ml) a 2 mol/1 roztoku uhličitanu sodného (1,7 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (142 mg, 0,12 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc a premyla sa postupne vodou a soľankou, potom sa vysušila a prefíltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa 10 poskytlo 790 mg (92 %) Boc-chránenej zlúčeniny 38 ako pena. Do premiešavaného roztoku Boc-chránenej zlúčeniny 38 (704 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri laboratórnej teplote sa pridala kyselina trifluóroctová (3 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, potom sa vyliala do 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla soľankou a vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagé15 lovej chromatografie, čím sa poskytlo 447 mg (64 %) zlúčeniny 38 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou 'H NMR a MS.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli pripravené pomocou spôsobov analogických, ako sú spôsoby opísané skôr. Každá uvedená zlúčenina bola charakterizovaná pomocou NMR a MS.
Príklad č. Štruktúra Teplota topenia (°C)
39 >190 (rozklad)
XCI
CO
h' 0 f 7
Br
40 živica
SK 286912 Β6
εγ·γ: V F W
χΝ N=č o=s=o ô N ^0 <1111 YY
41 “Y5) XCI pena
n=ý ___h'iil /ZZZ\ 1 o=s=o '—' -Br
Ô
Y F
42 Cl\/ ΥγΥ' pena
N=^ 4yN- -.. /.Utl \ / X—R
o=s=o I J
0- Ύ Y
HO
43 C^C, J 0 7=( Y T 0 i O živica
44 V i 1—)r~Br 0=1=0 \l_# ô v o živica
45 jq-—Χ-ί3·Ο N^/N—Y r Y. 185-189
46 živica
SK 286912 Β6
SK 286912 Β6
52 p /N. N=< xx-N—í···1 o o=ro As ,CI ;0 1 v^z^Br neurčené
53 neurčené
V
K|— o=s=o Ύ—V
ô
X O ^=O
54 79,1 - 80,9
T
n=< γ^υ 4AA’' r=. o=s=o V_y —Br
A
M
55 pena
SK 286912 Β6
CK XI n u
Y n=ý ΥΝ-γ o=s=o ô N 0^0 k 0 O**
56 H XI pena
Y
r=ô d
v Hl|
ΎΧ
57 ciyy Cl neurčené
T
χΝ /*=< y V Nv‘ .0 1
| k.
o=s=o γνί VjZ~-Br
Q Ά nh2
58 neurčené
—Cl·“ b-
^0
„N—4? />—-Br
/
o=s= 1 =0
C Y
59 Cl ΊΓΊ /Cl 195 -197
Y
N =ťN> ^0
<<x,N—4- H
0= S=O Ά
Ú N
ίιΎ
60 CK .Cl neurčené
U
/N=ť T ;0
,N—V' YY -Br
V
O II —u> =o
Ú
y HO ¥' H
61 neurčené
O—ι ga
62 C|x^x^/Cl N=r γυ ϋυ> o=s=o H Y h-nx neurčené
63 CIX/%/CI Y /N\^0 N=Ý 0=s=0 ô N neurčené
64 pena
SK 286912 Β6
Υη n=z VN“\ °<o J Y v Br
65 (:ΐχγΖΐΧ/α T /Nx_-O N=< N O=s=o V_A-Y_^V N 1 o N ZQ 0 neurčené
66 αγα Yyo k,N-Γ·Ί O=S=O [TY ô N O=S=O c,jÓk 146 -148
67 pena
SK 286912 Β6
v .Cl
.0 t Λ_γ -Br
0 N=Y Y =s=o
1 ^0
68 C’\A r“ neurčené
jj
Br- -tr
/ Br
Y
Br
69 C'YY Cl pena
Y
/N Ν=ζξ f''' 0
O=S=O 1 1 n
c N l O N A ^N x XN
70 pena
v
(k |\|——Aiil* /——N Ύ MJ' k^-° -Br
71 0ιΎ^/01 neurčené
Y
M— C N-rC Y ^Ä_/ o=s=o Br
^_j>h o=c oC
72 cl-y^ci neurčené
Y
N=Ý VU YN χΥΛΑ-βγ 0=S=0 2
r h'nY° Á H Ί
73 neurčené
SK 286912 Β6
Clx^s^CI
JM. « N=Z V° o=s=o ' 1 ť H -Br
A
Y
74 CI^^CI 145 - 147
Ν=γΝγ5° rA
A Br
lAl
M
75 M neurčené
T N— ÝAQ O=S=O x—/ ô -Br
Sr nr>
76 neurčené
CI\/VCI v o N=r Vu 1 Z Br
77 v χΝ Q n=Z y^u ----/«Vili o=s=o Ά 1 0 N—z H ťažký olej
78 Ύρ χΝ 0 /N=CT —ŕ·“ O=S=O O r< pena
79 83,5 - 87
SK 286912 Β6
SK 286912 Β6
84 V neurčené
z=N
4k,N—v1 VJ Cy) v—N
o=s=o 1
1 n
j
T ,NH
H
o
85 ^Cl hustý olej
YV
Y
.N ....... f ^0
C*-r íl Ό Br
86 CK _CI 65,6 - 67,0
ΊΓΎ
v
KJ—^Y sYŕ Ο~ζ 5.0 v -o
\
SK 286912 Β6 olej
pena
163,7-165,2
SK 286912 Β6
90 V N=^Nyo 4y,N— °=s=° XXf/ Φ ' O^XJH neurčené
91 φ Ν=ι^Ν>Γ^0 ^s/N—Y /===\_Br 0=3=0 1 JK < H >z 1 neurčené
92 =Ύ N=Ý'N'Vŕ0 —/·” 0=1=0 kABr \r 90 - 95
SK 286912 Β6
93 V >N 0 N=< o=s=o \\ X. 1 Yy ó XN v neurčené
HO'ríD
94 neurčené
Y
/Ú.Q n=<
T \z^ O=S=O >| 1
J u ίΓί
hnC_ ^>=O X N
95 pena
Y
o o -ZY 1}
o=s=o V i—Br
r x0 H
SK 286912 Β6
96 A VN~\ /Cl tSŕO ull pena
o=s=o ó LA Br
M Ηχ /k N^O
A
H 1 0
97 αγ vci olej
L ť
o. 4yN- o=s=o Ny^o /*** X— Y—Br
ä
98 CIVL /Cl 108-110
V
N^'y0 Y/N—/'*
o=s=o | 1iA
ň Br
O^NH ó.
99 C'X«Y! φ n=Z 'n___/,,.0 i o=s=o \__y I .NH r neurčené
100 H Y rv-O VNY-\jr^-'N O=s=0 N ô živica
101 +<ya Y N=< 4y,N~A·'' o=s=o v-tk 1 H 7 N U / 9% neurčené
SK 286912 Β6
102 pena
n=< (x N—A.n> /S= I ^4 O=S=O Q OH yBr
103 αΎΊ XCI neurčené
T
yA—l ^0 • Hli
0^/ r s
Br
104 CIX^Y'C1 72,5 - 73,6
N<V L?N—ľ
CT^O v
SK 286912 Β6
105 N=Z L, N—V·1 /===\_ Br o=s=o Va Y O-\ pena
106 N=fNy° 4γΝ-γ>'· °=L spi oj SABr olej
107 T N_^Ny<0 o=s=o ' 1 0 neurčené
neurčené živica
SK 286912 Β6
113 v /N n f=< Y o=s=o ä m. Q N u 0 živica
114 “P' N=yNy*° vNvV===V-Br 0=s=0 Ύ·' 1----f H 1 H neurčené
115 C,WCI φ ^zN—v/==\_-b o=s=o v—v ô N °Ύ 0 neurčené
SK 286912 Β6
119 CI'XZ^XCI vJ 164,8- 166,3
o=s=o V_ 0 0
120 CK v-CI pena
ΊΓΥ
ν=/Ύ
=N
o=s=o Á J
ň 0
121 CK .d 125,5- 127,8
Y
Ν=γ* 'T -ŕO
4k,n—/· Hli
0=|=0 0 Y t -y “-Br
SK 286912 Β6
122 CK9 n=A 0=8=0 A xci ^0 lií Aj ^-Br neurčené
H c
0 H
123 CK /x XI 201 - 203
^0
Ν,κ N—r Y ' Ό ''Br
124 CK s Cl 101,8-103,6
T
N< L 0
ΧχγΝ—í.....
O=s=o 7 Γ'Ύι
A
L J (1 .J
N 1 N
Ä
SK 286912 Β6
125 Cl\z%/Cí φ živica
0** S—0 /z* ň
V
%
126 αγ^ζα neurčené
T JA N=Z %/N—(*'“ f=\ T HY o=s=o 0 ^-7 r—Br
n J1 \ Λ0η '—1 h
127 “γψι 101-105
o
n_/nV-o p=í N—pH
O=s=o [fY
Ó u N cAnh γχ Br
128 °p M-ZX M Λ Y.N-{· ,CI íO 120,2-122,2
O” Br
129 Ck ^Cl pena
u*
N n=Z y ¢0
4x/N—r u
o=s=o i “Vj/ -Br
f
0 o I
130 CK xci pena
M
-γ'Α -sO
%x~4 ..........
o=s=o VA —Br
JL
Hsí J
/Y
H
SK 286912 Β6
134 Y xCl pena
I 4s/N—V* sŕO Ul
o=s=o A_ \—Br
A
M j
0A.
135 cV r 34,0 - 35,3
s J1
/WN
1 hl
A
\g&J
0/ X)
136 C'¥Y xCl neurčené
V
...........\ŕ^-0 AnH!
o=s=o AA
0 'Br
A* o
SK 286912 Β6
137 v N=Z VN χ11 Z==\-Br o=s=o O__7 Λ 0 1 neurčené
138 αΎ^01 T —ŕ·'1 o=s=o a „ 1 0 <ΥΒγ ó.....ς H-0^ 1 pena
139 C’X^X^XCI n==^NS^0 A^N—Y O=S=O [OY /N. o N 1 O^|=O Y 166-169
SK 286912 Β6
140 CIX[^%]XCI Y —v*’“ „ v -/ h—Br O=S=O / J 1 H neurčené
141 CIX^YjXCI jq— C?N~ť“ I *—W //-Br O=S=O v '/ Ô N cŕ^ HN^O živica
142 C!YYCI U M-ZV0 / \ f Γ V-Br y Mu O=S=O \ ó N O‘íŕ^X' živica
SK 286912 Β6
146 CIXťX%TXCI v M_^N-yísO yN Έ-ΓΎ-βγ I o=s=o zyJ 0 pena
147 y Sx/N—V“ °=S=° >yOH 123,6- 125,1
148 v ľ=f Y N N—L,1U °=F° o^o 51,6-53,0
149 V ,Ν. θ N=Y o=s=o 0 N OH neurčené
150 o^U, ,Ν θ N—/ VíŕO SkM--l··“· O=S=O jL I Y zYBr O Ao pena
151 clx[f^fcl n=^nx^o L, n—y· y==\_Br o=s=o v_v/ Ô N 0^>·'Η HO I neurčené
SK 286912 Β6
152 cl\/%/Cl V amorfné
N=fNy° T HN^c=O í^V-Br YJ
153 «γγ Cl 83,7 - 85,3
>0
w
154 °Y4 zci 167-169
T
I N=ý y sO
(v N—-/·<!!,
o=s=o X A
,iL LA
o Br
M |
o=s=o
fll
u
100
SK 286912 Β6
155 V ľ=\_f <K,N—r·'· o=s=o jYY a LA o N oA pena
156 c'pcl N==^ 4y,N—Y· 0=S=0 Q o=s=o y 170-174
157 v N=^'NVŕ0 4χ/Ν—ó‘ Br 0=3=0 Yk < H 9 Br neurčené
101
SK 286912 Β6
158 V N=fNy° ΤΝ?Ζ^Ο^Βγ o=s=o 4 —N x pena
159 °'Ύ^γα Y ν=^ν>^0 V^V-Z^Br O=s=o / ô N 0-7^ živica.
160 αγγ» V Νγ«γΟ y-N---U-i °-ςί. / / 0 —'N tí Yi H \zJ Br pena
102
161 Ν=/Νγ C,N— o=s=o ô N Cl neurčené
.0 t /^Λ. ÁY 0—, Ό
162 Ck .Cl pena
Y 1
N ľ N_^ -sO
tit Hj r- Br
o=s=o
ή
M ]
qA^Z
163 αγχ .Cl neurčené
Y Γ
.n. N=Y > íííO
4y Ν-γ HU ÄXTS. r-Br
o=s=o
ô N
1 H
<Λγ\ )=O
103
164 NyNy° 4χ/Ν—e' o=s=o í / /° v_ V-Br neurčené
165 CK/^,xC! neurčené
n=ý y^u 4ψ?Ν—r”’
o=s=o I < H XH •*Br
166 αγγ Cl 112,6-113,6
M
N=< V5 O“t° 0
Η<λ _ I n *“ \xόίί-ϋ 0 v )>—Br
104
SK 286912 Β6
167 V N=yNy^o 4y N—A‘ o=s=o Q> pena
168 ciy^yci v N K/N—r* °=r° 'O-Br % neurčené
169 CIY^/CI v 51,8-53,1
170 Ί^“ Jl. 0 N=f ,^-x C/N— h2n 75
105
SK 286912 Β6
171 neurčené
v
N=/Nyo C, N—γ”
XS Br
172 Cl\^/A|XCI neurčené
N=fNy;0 Y/N—V*1’ F O=S=O O J —Br
V 0
173 CI\^XCI 51 - 52
Y
Y o n=Z γ^υ N--hni
o=s=o ô N hY0 Y> •Br
106
174 “P n=< γ 4yN—T zCl -Br neurčené
ssO V
175 XI neurčené
Y
N=< y* .0
(y N—ó
A- f -Br
o=s=o
ή
y
176 XI neurčené
W
V
YK^ κι~—γ 0
Υ,Ν—Ó r~^ A. i -Br
o=s=o
ή
M
„y. j<
ozY
k ťŕk
N
107
SK 286912 Β6
177 αγ· ŕ živica
Y
/Y N=f > cu ^0 mi
í \ o=s=o vY T I
ú Y oAnh k Br
0 k
178 a\/y XI neurčené
V
Ν_γΝ·^>0 oj^o '
J
108
SK 286912 Β6
179 v neurčené
4x,N—v*' O=S=O Ô N Y s 5.0 Ά_/ —Br
180 ^ci živica
V
r=ô ¢¢0
Y/N—(' >l>
h4=° 'X Y Br
0
181 c'w Cl pena
V
ľ<y 0
K --L.ul /*** -Br
V
o=s=o
ή
M j
109
SK 286912 Β6
182 V N=Y V50 A N_Z.>U /=\ „ ηζ \__/ X—Br o=s=o 0 N οΑ··η oV neurčené
183 V n=yny*° L-N—/“’ o=s=o * C_yBľ Ó N θ'5! X 80,5 - 85,5
110
SK 286912 Β6
184 v neurčené
N=/Ny° 4x?n—í·*“ /^x i vj O=s=o x— ČY -Br
185 pena
Y
4γζΝ—Α·ί
O-P=O Λ” u sBr
186 ΟΚγ^γΟΙ živica
Y
Nz^v0 o=s=o \\ X i Y/ n v>
Y L As
111
SK 286912 Β6
187 Clx^yCI T C,n4 živica
0=s=0 \\ \ ú N U O N
188 CIX/VCI φ neurčené
Á^o n=< yu A M--Alt /=N. 0x H/· > -Br
o/ ο^γ
189 V pena
n=A η/Ν~\“ ZZ—Br O=S=O '—7 n
x Α°γ°
112
SK 286912 Β6
190 pena
N=/Ny
ΑΝ—f··’11
o=s=o i ΪΑ
YaY
0 Br
Ao
191 pena
Y
Y’ z=n
O=S=O Aa
%n
uo
192 Ck ^ci neurčené
rii
Ύ
ČÚ .o
a
í 7
Br
113
SK 286912 Β6
193 °Α γΛ 0=S0 ^NH χι X neurčené
Sj“ -Br
194 01γγ XI neurčené
T I
I N=< > -5.0
\zN~\ o=s=o „U /=^ —Br
| pH
r ΥΎ
195 αΎΊ ,χι 66,5-68,1
Y
Y
! I
(
Y N
114
SK 286912 Β6
196 v N=^ kssO ^^,Ν—Χίι 0=S=0 Jk LAn 0 H 150-160
197 n=^nv*° \^ΝΑιζνΒΓ O=S=o ^Ό—/ 0 N °v 0 neurčené
115
SK 286912 Β6
198 Y Á N=Z Y n—Y o=s=o ô 1 1 Ap XI X neurčené
1 'V/ -Br
199 c'v+ /Cl živica
Y
A N=Z y -10
4x/N—l· Hl
_ Z55^
o=s=o P vz Br
200 aVY TÍ i χι neurčené
Y
X o n=z Y N—41' /=\ T My O=S=O —Br
A
1
Y
116
SK 286912 Β6
201 Q^YVCI v 191-192
ZN=CT Xx/N—f·' o=s=o ô N 1 o=s=o 0 OB
202 CI'y x^Sx. XI pena
íl ť
T
N=X ^0
kx-( V? V- Br V/
o=s=o j
H2N-xXXX
íl 0
203 -Cl pena
w
_/N n=z .0
ΝΚχΝ—/·· I ,.....
o=s=o Ό~0γ
JMH
0
117
SK 286912 Β6
204 V Ν_γΝγ^ο Y/N— o=s=o 1 A zYBr HNy~\ °y<J H'° živica
205 (ryBr o=s=o ^>=0 neurčené
206 cl\ZVa v N=í-Ny° Y Y_r>-Br olej
118
SK 286912 Β6
207 neurčené
n_ZNx^o γγ>; 0=1-5=0 x— φ n s Y—Br
208 Clx/'x^Ci neurčené
I
>A.O z=xN
r~A Λ N Á..H /=\ CY >—-N
i Mj
O=S=O
A
M
1 H
oAN„Y°
anh
0
119
SK 286912 Β6
120
SK 286912 Β6
211 αγγ<=ι neurčené
W
4-n—6·’ T o=s=o T Br
Γτ
\ -ÍÍZ N
212 neurčené
I Nxy° V4.....
í XxX 0=S=0 Y Y i II
l Yí I
of_ < Y=o & N
213 Υ/γΥ neurčené
XY
N=zNy'0H C/N-ŕ.....
I *---ζ. # 0=S=0 v f/ Φ r\u —Br
121
SK 286912 Β6
122 neurčené
216
217
pena
123
SK 286912 Β6
124
SK 286912 Β6
220 Clxzx ^Cl ň X /=^n U N 79,1 -81,0
„yNyo χ,Α—í·1 O=S=O ? (T o I
221 CK . .Cl 100,9- 102,2
fl
W
/N. _ N=f :O
Cn-rv /=-
X 'O V/ —Br
125
SK 286912 Β6
222 CK T .Cl neurčené
N= N ^0
Y N— »ih l__/ Λ—Br
L:
o=^= =0
/Y
YY I J
0A 1 °T Ό
223 c ;k s <κ XI neurčené
Ύ v/
íl y
N=Y
VN 4 ·»i H |
0 0 =s=o \\ yL B
HO^S
126
SK 286912 Β6
224 CIX/VCI pena
Á n=z y Sn/N—r o=s=o 1 JK O ^0 Dl!
225 živica
V
Yy° 4^n—
o=s=o \\ i <. A O
cA
127
226 v ΛχΟ N=< N \L o=s=o 1 0 N Y o —Br neurčené
227 c,|\Yy .Cl 170-172
\Y
N=< V T
Y/N—í··
o—s=o /%
| A AY Tr
|
o=s=o I
TI
128
SK 286912 Β6
228 cäxpyci Y —r ^0 114,9-116,0
229 Y NYNy° YN4SfV Br O=S=O W Y (A neurčené
230 CIXpA/CI v Ν_γΝχ^ο O-~v υλ-υΓν> * \i_j7 V~n 0=S=0 λ—f ό -:·γ.. neurčené
129
231
pena
neurčené
130
233 Ck Ό ^C1 neurčené
N= / í ^0
M Hl
o=s=o 1 .N. Z^N O
k )
''NH,
234 Ck /yGI gumovitá tuhá látka
N=r zNy^o
A N—P·“' r 'v y— Br
235 Cky^/O 11 neurčené
v
/N Ν=ξ Vn~ X^o J»»’'''
0 T =s=o v_/ —Br
[ | 0
131
SK 286912 Β6
132
SK 286912 Β6
pena živica
133
240 Cl\ ^Cl živica
I N= v /Νν^Ο
JM—t···'
o=s= =° Br
NH
Λ x ^NH,
r
J
241 ck živica
I v
N=YNy°
.N~T..... r=.
o=s= =o V J -Br
| ,Nx f
s- J
A 1
Q- 1
134
242 ψ C/N -4.....—. 1 \—/ Br o=s=o v v 1 Ô N ογ C>0 1 živica
243 Y N=^ Y^° N v ΧΓΗ /) O=s=o 0 N Ô x 0 neurčené
135
244 ZN 0 N=_Z Ys=^ N_Z..,., živica
0=S=0 . LA N Z\ / CT N H rY^N U N
245 Cix^A^CI 100-102
AyJ
Y0 ττ=Ν
A\/) N-N
Y H/
0=s=0 θ
CKVH
Π .'
H
136
246 CI\Xk^CI N=\ 4x/N—e·” 67,2 - 68,5
0=S=0 V_j/ ή Br
OH
247 CI\XX^CI neurčené
T
/N^O n=Z
YV 2l·—'Uy—...... J Ä Z' — θ Br
w co2h
248 XCI pena
u
Ν^Χ0 / N_^y==x o=s=o —'
yzv
n 0
137
SK 286912 Β6
138
SK 286912 Β6
139
253 CkA xci pena
l N=f > / \ / -10
VN í” nli
1 x o=s=o A
rY> xBr
Yy 'Ό
254 CIWCI 92 - 93,5
T
1 N=< Y2·0
%/N—e·”1 O=S=O 0 o -Br
\—/'h 0
140
141
SK 286912 Β6
257 Cl N 0= x Á / ^n-4 :S=0 1 .NH Y XCI .,--.0 tu vy -Br pena
258 Ck Vy ,C1 živica
t
N= 1 χΝ ŕ0 -Br
S N-Á
259 Ck YY /Cl 170-171
N; /°Á A Kt. Y
-ΓΨ f 7
Br
142
SK 286912 Β6
260 ν=<Ύο neurčené
γΝ o=s=o <V0H ' Λ— Br
261 Clx /N z-CI hustý olej
II Ί
Y
J1
VN \
JS
H~Cr
143
SK 286912 Β6
144
SK 286912 Β6
264 y I XCI 111 -114
Ak íO
y.N—i··“
o=š=o x A
(5 xBr
O^NH
A
/0
265 αΎΎ •Cl 176-178
U
T ,N. N=Ý y -0
Z N—/·-
o=s=o η | a
n Br
M
0-Z Λ
145
SK 286912 Β6
146
SK 286912 Β6
268 XI neurčené
T J
N=f > ^0 F
> n·*» /~i. '“X
jr VY
0=s=0 F
ή
Sr
H
269 c,Yb c neurčené
Y
/Nv Ν=γ y ísO /=\
Αν \ itll Γ77=
o=s=o r Ύ
ó
kr 1
φΥΧγΧΧ Y
k^NH
0
147
270 v neurčené
/N o=s=o Cx ΛμιΗ Hj z=N X—4 / Yn
271 CK /X Cl neurčené
T
V
N= I /N. 0
zn—r
Y Ύ,
A
bY
272 Ck ^Cl neurčené
A
Íl r
N=ť Υ-γΑ)
4yľ Ί—Y / \—-Br
J
o=s= 0
Ό
148
SK 286912 Β6
95-101
neurčené
149
275 V 99,5-101
N=^yO 4x, N“Y o=s=o o V# -Br
\_____! H / H
276 CIW« živica
N=Ý (x M--kuli
°T° >( \_7 0H -N
277 ciY%r XI pena
1 Y. N=f y x
Y N—(·''
o=s=o On'h u '‘Br
150
SK 286912 Β6
151
SK 286912 Β6
281 C'YA /01 pena
T
/N. N=< γ sX
Y N—v‘ o=s=o | Hl Au Y Br
0
,,γγ^ο HO P 0 b I I
282 XI neurčené
Y
/Nx N=Y V x
YY—Y1 γγ i MA 0=s=0 1 —Br
A
152
283 p N=z y L n-A y Y o=s=o > H2N XC1 neurčené
^0 -Br
Y...
284 c'yycí voskovitá tuhá látka
T
j\J ..........·ΐ C/N—4“ =N \
o=s=o Ž V/ v // -N
o=Z z 0-/
153
285 Y XI pena
M-- A N—V /Y T MU o=s=o λ—J i -—Br
n
M ct nh2
286 Ο'γχ .Cl 192-194
T
ZNV Νγχ Br ¢0
Y^Y Br
287 c'w XI neurčené
Y
1 Y N=Y Y x
(x N__Áuu /=\ o=s=o —Br
Γ Ί
oYF
1 F
154
pena neurčené
155
290 T .......... I n—V' /=Λ „ X / N—Br O=S=O J Ó X) neurčené
291 £,Xr/<YIXí·'1 XX ,;=/Νγο τ,,ηι oo4=o YQXBr ° i Y neurčené
156
SK 286912 Β6
292 r Ak ~ 4 M —.Z...U /=\ -Br neurčené
O=s=o x- [A f
M 1 H 0 X>- K.NH
0
293 α^θΧ' neurčené
k N—V'' Y o=s=o r h —Br
1
157
SK 286912 Β6
294 ( 0 Α^α N—r >—-x VA 0 —Br pena
N= S A
295 cy k Cl živica
it z
N=Z ,N, sŕO
ks/N- Ý · » • H| p
1 o=s=o 1 X
0 Z 'N
v
cA
296 Ck. . .Cl neurčené
ť Ύ
x k
N= N
V ZN y=\ H/ -Br
o=s | =0
c 0 Ť“ -0
158
SK 286912 Β6
297 αΎϊζ XI neurčené
Y
γύ y Ň—A...i .0 1
ľ Y o=s=o Δ Ý Y^Br
λΥ
II 0
298 C1XT/%ť/CI 71,2-72,3
Ly
N=< VU 4/N-4”'
lí^
[
299 C'Y> ^Cl neurčené
Y
fwY m ^0
o=s=o Γ s
Br
159
300 Ti 96-99
T
λ I ' V o=s=o #—®r
1 nh2
301 ci^xi živica
T
N=< Υ^υ
íx N---(···<
°=r° o 1> o4,-
302 CIWCI 201 - 202
T
—^* ‘111
o=s=o ]ΤΆ
l II 1 n ^A 1
M Y N
160
SK 286912 Β6
303 Cl Y Y •Cl 142 -144
,N x
Y“
í 0 Y 'XX' ^Br
Y Ϊ1
Y 1)
304 Clx Y XI 47,9-49,4
v
N= znn ^0
N—ť
Υ^Ύ
305 Cl Y X! ťažký olej
Y J
XN ^0
T N— iHíl
1 1 X Y^Br
161
162
308 “P >N. X,N—f·'· o=s=o Ú Cl .0 < - O- 58-60
309 °y+ α 77,9 - 78,9
\x
1 N=Z V ^0
VnH H11
o=s=o vz Br
ó
T V 0
163
164
SK 286912 Β6
312 Ck -Cl živica
V-N-X Yo A c Ν' 0^\ =0 n £
F O
313 neurčené
Y
/N\-0 N=\ V ) \ / z=N
vN vL o4=o 0 Αχ V J -^/) A-N
OY
314 Cl živica
Y
Ν=ξ 4yM·- 0
°=F° o Y /Ny.-A \J NH=
165
315 Cl p/ci neurčené
f
N=Ý I Nyso
Xx/N- 0=8=0 r YQ —Br
316 Clx ΓΥ živica
Y
N= <Y°
s ZN—/
I o=s | =° Sp*i
Y M Ύ
ľ 0 H
317 film
p
/N Ν=ξ Vn~ —Z»ii 111
I 0=8=0 γγγ
J H
°=Ά . J___ |l Y Y
166
SK 286912 Β6
318 Ck U? XI živica
N= <v .0
S χΝ—/···· J
o=s=o Y
I -N v ''Br
J
0<í5^s·
319 Ck TY .01 74,1 -76,0
M
N= Yj ;O
S
''o' ^0 í J ~~Br
320 s -Cl neurčené
-^γγ
l! T
N=^ 'Npo
yN \L v / -Br
o=s= 0
r H
S
167
168
169
SK 286912 Β6
325 clxr^Y'cl Y N__ 4¾^ N—Y1 O=S=O V% Y Y Br 1 o=s=o 1 196-197
326 v Ν_γΝ\^0 ANY2TV-Br 0=S=0 Q, HO P' o O-H H neurčené
170
SK 286912 Β6
327 οΐχ^^,οι N=< γςυ γΥζγΒΓ o=s=o x— 1 ô N caA pena
328 V Ν_γΝ^ο 04 /=\ Ύ /X”vJ>-Br o=s=o s! >NH O=»< neurčené
329 \zY Ν=γ,ΝΎ° 4^/N—Y” V Br 132,3-133,7
171
330
331 neurčené
olej
172
SK 286912 Β6
332 Clx^^CI h Ί 82,3 - 85,4
Y
,N ( N=f 7^ / x / 3
4. N—7...,,
o=s=o \ Y
0 xnh Br
ι-k Y N 1 YY
Ar A>
333 CK ίΎα živica
Y
N= S rpo -Br
334 Cl yY živica
Y
„Xy0 Y / \_-Br r
oz \
173
335 Ck Yv v ,CI neurčené
BrY, A ^0
í s
Rr
336 OIY^ “ DF pcl film
1
T 1 N=\ / ^0
kx/N—$ o=s=o uiH rzrxx a l λ—Br VJ
6
ď A-. Z N cY
337 ClxyX^CI živica
v
p ,N N=Z X/N- -S=O k^o —Z.i mi' /“ΧΞΞΧ HJ
0 f y—0
174
SK 286912 Β6
338 cp.0, N_Ý*'O X° \^_/~βγ HO'^A 0 139,2-140,0
339 V N_^N-y^o 4^/N—A· 0=S=0 Q o=s=o z^A 126-127
175
340
341
pena
živica
176
SK 286912 Β6
342 Y N, 1 X\ M neurčené
í Br 7
343 0ΙΎ%/01 živica
4\χ·-0 rcr. y-KA A\^Br ZA
O=S=O \ ó7
Z oA
177
SK 286912 Β6
344
345
pena
- 90
178
SK 286912 Β6
346 T LxN—v· Y\ D y \ V Y~Br o=s=o n / ôA neurčené
347 v Vk/A 0=S=0 '--z ó N f»'” oY HO 1 neurčené
179
SK 286912 Β6
348 cp° N_/V> N=< Y N—7=K 72-78
O=S=O V_ ô N X 0 -Br
349 90-95
XjX
N=/y° PN-í· p
o=s=o XL J —Br
OH 0
180
SK 286912 Β6
181
SK 286912 Β6
352 .Cl neurčené
Y
/N. Ν=ξ -0
t. m—Á··”' /=^\ ň χΖ \ / λ—Br
YY
o=s=o
YN-,,
| p H
Ck Y\
rii
kJ1
353 •Cl 90 - 92,3
Yv
Y^
l /Nx^ —f .0
W“j-··1
o=s=o Y YY
n \zY„
Br
O^k^i
182
183
SK 286912 Β6
357
film
neurčené
184
SK 286912 Β6
359
360
pena
pena
185
186
SK 286912 Β6
187
SK 286912 Β6
188
SK 286912 Β6
368 o=s=o [/y /N. Q N A 0 NH ď 88-92
369 Ak N=Y V^° AN \’U Br o=s=o 9/ ά A neurčené
189
SK 286912 Β6
370 _NX VN l o=s=o H<Uo XI r ^0 óv neurčené
Y% Y\, I N
371 Cl neurčené
χγ
,n Ν=ξ Y31 0
T x o ................... Xe—m—ew···· 7**^~*\ -\j (J
372 Cl XCI 125-126
v
N VNxf ^0
^N---k •«»«11
Yo _
/°N\ O
Br
190
Opis biologických vlastností
Biologické vlastnosti reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa skúmali pomocou experimentálneho postupu opísaného neskôr.
Skúška na určenie inhibície LFA-1 viazania na ICAM-1
Účel skúšky:
Tento skúšobný postup je zostavený na štúdium priameho antagonizmu interakcie CAM, ICAM-1 s leukointegrínom CD18/CD11 a (LFA-1) testovanou zlúčeninou.
Opis skúšobného postupu:
LFA-1 sa imunologický čistil použitím TS2/4 protilátok z 20 g peliet ľudských JY alebo SKW3 buniek, použitím skôr opísaného postupu (Dustin, M.J.; a spol., J. Immunot 1992, 148, 2654 až 2660). LFA-1 sa čistil od SKW3 lyzátov pomocou imunoafinitnej chromatografie na sorbente TS2/4 LFA-1 mAb Sepharose a eluovali sa pri pH 11,5 v prítomnosti 2 mmol/1 MgCl2 a 1 % oktylglukozidu. Po oddelení a neutralizácii frakcií z TS2/4 kolóny sa vzorky spojili a predčistíli s Proteín G agarózou.
Rozpustná forma ICAM-1 sa konštruovala, exprimovala, čistila a charakterizovala tak, ako je opísané skôr (Máriin, S.; a spol., Náture, 1990, 344, 70 - 72 a pozri Arruda, A.; a spol., Antimicrob. Agents Chemother. 1992,36, 1186 - 1192). Stručne povedané, izoleucín 454, ktorý je umiestnený na zdanlivej hranici medzi doménou 5 ektodomény a transmembránovej domény, sa zmení tak, aby sa zastavil kodón, použitím štandardnej na oligonukleotid-zameranej mutagenézy. Táto konštrukcia vedie k molekule identickej s prvými 453 aminokyselinami membránovo viazaného ICAM-1. Vektor expresie sa tvoril s génom dihydrofolát reduktázy škrečka, na neomycín rezistentného markera, a s kódujúcou oblasťou sICAM-1 konštruktu opísaného skôr, spolu s promotérom, spojovacími signálmi a polyadenylačným signálom SV40 prvotnej oblasti. Rekombinantný plazmid sa transfekoval do CHO DUX buniek použitím štandardnej kalcium fosfátovej metódy. Bunky sa pestovali v selektívnom prostredí (G418) a kolónie vylučujúce sICAM-1 sa zosilnili použitím metotrexátu. sICAM-1 sa čistili od bezsérového média použitím tradičných neafinitných chromatografických techník vrátane iónovýmennej a gélovej chromatografie.
LFA-1 viazanie na ICAM-1 sa monitorovalo najprv inkubovaním sICAM-1 s koncentráciou 40 gg/ml v Dulbeccovej fosfátom pufrovanej soľanke s vápnikom a horčíkom, s prídavkom 2 mmol/1 MgCI2 a 0,1 mmol/1 PMSF (zrieďujúci pufer) v 96-kalíškovej platní počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Platne sa potom blokovali prídavkom 2 % (hmot./obj.) albumínu hovädzieho séra v zrieďujúcom pufri pri 37 °C počas 1 hodiny. Blokovací roztok sa odstránil z kalíškov a pridali sa zriedené testované zlúčeniny, po čom nasledoval prídavok približne 25 ng imunoafinitne čisteného LFA-1. LFA-1 sa inkuboval v prítomnosti testovanej zlúčeniny a ICAM-1 pri 37 °C počas 1 hodiny. Kališky sa premyli 3-krát so zrieďujúcim púdrom. Viazaný LFA-1 sa detegoval pomocou pridania polyklonálnych protilátok zameraných proti peptidu zodpovedajúce
191
SK 286912 Β6 mu CD 18 cytoplazmatickému chvostu v 1 : 100 zriedení so zrieďujúcim pufrom a 1 % BSA a ponechaním inkubovať sa počas 45 minút pri 37 °C. Kalíšky sa premyli 3-krát so zrieďujúcim pufrom a viazané polyklonálne protilátky sa detegovali pomocou pridania 1 : 4000 zriedenia chrenovej peroxidázy konjugovanej na kozí imunoglobulín zameraný proti králičiemu imunoglobulínu. Toto činidlo sa ponechalo inkubovať 20 minút pri 37 °C, kalíšky sa premyli tak, ako je uvedené a do kalíškov sa pridal substrát na chrenovú peroxidázu na vývoj kvantitatívneho kolorimetrického signálu proporcionálneho ku množstvu LFA-1 viazaného na sICAM-1. Rozpustný ICAM-1 (60 pg/ml) sa použil ako pozitívna kontrolná vzorka inhibície LFA-l/ICAM-1 interakcie. Neprítomnosť prídavku LFA-1 v skúške viazania sa použila ako kontrola pozadia pre kontrolné vzorky. Krivky dávka-reakcia sa získali pre všetky testované zlúčeniny.
Všetky zlúčeniny vyrobené v uvedených príkladoch sa testovali v tejto skúške a zistilo sa, že každá má KD<10 pmol/l.
Opis terapeutického použitia
Nové malé molekuly vzorca (I) poskytované podľa tohto vynálezu inhibujú ICAM-l/LFA-1 závislú homotypickú agregáciu ľudských lymfocytov a adhéziu ľudských lymfocytov na ICAM-1. Tieto zlúčeniny mali terapeutické použitie na moduláciu aktivácie/proliferácie imunitných buniek, napríklad ako konkurenčné inhibítory reakcií viazania interbunkový ligand/receptor, ktoré zahrnujú CAM-zlúčeniny a leukointegríny. Konkrétnejšie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu použiť na liečenie niektorých zápalových stavov vrátane stavov v dôsledku reakcie nešpecifického imunitného systému u cicavcov (napríklad, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku septikémie, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku úrazu, reperfuzne poškodenie tkaniva v dôsledku kardiopulmonálneho bypasu, infarkt myokardu alebo použitie s tromboláznymi činidlami, akútna glomerulonefritída, vaskulitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnou zápalovou zložkou, tepelné poškodenie, hemodialýza, leukaferéza, ulceratívna kolitída, nekrotizujúca enterokolitída a granulocytový s transfúziou spojený syndróm) a stavy v dôsledku odozvy špecifického imunitného systému u cicavcov (napríklad, psoriáza, odvrhnutie transplantátu organ/tkanivo, reakcie štep vs. hostiteľ a autoimunitné choroby, vrátane Raynaudovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, od inzulínu závislá diabetes mellitus, uveitídy, zápalových chorôb vnútorností vrátane Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, a systémový lupus erythematosus). Látky podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité na liečenie astmy alebo ako doplnok na minimalizovanie toxicity pri cytokínovej terapii pri liečení rakoviny. Vo všeobecnosti sa tieto zlúčeniny môžu použiť pri liečení tých chorôb, ktoré sú bežne liečiteľné pomocou steroidnej terapie.
Ďalší aspekt tohto vynálezu je teda poskytnutie spôsobu liečenia alebo profylaxie opísaných stavov pomocou podávania terapeutického alebo profylaktického množstva jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (I).
V zhode so spôsobom poskytnutým týmto vynálezom sa nové zlúčeniny vzorca (I) môžu podávať buď na profylaktický alebo terapeutický účel, buď samotné alebo s inými imunosupresívnymi alebo protizápalovými činidlami. Keď sa podávajú profylaktický, imunosupresívne zlúčeniny sa poskytujú predzápalovou reakciou alebo symptómom (napríklad pred, počas, alebo krátko po čase transplantácie orgánu alebo tkaniva, ale pred symptómami odvrhnutia orgánu). Profylaktické podávanie zlúčeniny vzorca (I) slúži na zabránenie alebo na zoslabenie následnej zápalovej reakcie (ako napríklad odvrhnutie transplantovaného orgánu alebo tkaniva, atď.). Terapeutické podávanie zlúčeniny vzorca (I) slúži na zoslabenie prebiehajúceho zápalu (ako napríklad odvrhnutie transplantovaného orgánu alebo tkaniva). V zhode s týmto vynálezom sa zlúčeniny vzorca (I) môžu teda podávať buď pred nástupom zápalu (takže sa potlačí predpokladaný zápal) alebo po začatí zápal.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť v zhode s týmto vynálezom podávané v jedinej alebo rozdelenej dávke orálnou, parenterálnou alebo topikálnou cestou. Vhodná orálna dávka pre zlúčeniny vzorca (I) by bola v rozsahu asi 0,1 mg až 10 g za deň. V parenterálnych prípravkoch môže vhodná dávková jednotka obsahovať od 0,1 do 250 mg týchto látok, zatiaľ čo pre topikálne podávanie sú výhodné prípravky obsahujúce 0,01 až 1 % aktívnej zložky. Treba však rozumieť, že podávaná dávka sa mení od pacienta k pacientovi a dávka pre konkrétneho pacienta bude závisieť od posúdenia lekárom, ktorý použije ako kritérium na určenie vhodnej dávky veľkosť a stav pacienta, ako aj pacientovu reakciu na liečivo.
Keď sa zlúčenina podľa tohto vynálezu podáva orálnou cestou, môžu sa podávať ako medikamenty vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú v spojení s kompatibilným farmaceutickým nosičovým materiálom. Takýto nosičový materiál môže byť inertný, organický alebo anorganický, nosičový materiál vhodný na orálne podávanie. Príklady takýchto nosičových materiálov sú voda, želatína, mastenec, škrob, stearan horečnatý, arabská guma, rastlinné oleje, polyalkylén-glykoly, prírodná vazelína a podobne.
Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené konvenčným spôsobom a konečnými dávkovými formami môžu byť tuhé dávkové formy, napríklad tablety, dražé, kapsuly a podobne, alebo kvapalné dávkové formy, napríklad roztoky, suspenzie, emulzie a podobne. Farmaceutické prípravky sa môžu podrobiť konvenčným farmaceutickým operáciám, ako napríklad sterilizácii. Ďalej môžu farmaceutické prípravky obsahovať konvenčné adjuvansy, ako napríklad konzervačné látky, stabilizátory, emulzifikátory, zlepšovače chuti, zvlhču
192
SK 286912 Β6 júce činidlá, pufre, soli na zmenu osmotického tlaku a podobne. Tuhý nosičový materiál, ktorý sa môže použiť zahrnuje napríklad škrob, laktózu, manitol, metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, mastenec, silikagél, dvojfosforečnan vápenatý a vysokomolekulové polyméry (ako napríklad polyetylénglykol).
Na parenterálne použitie môžu byť zlúčeniny vzorca (I) podávané vo vodnom alebo nevodnom roztoku, suspenzii alebo emulzii vo farmaceutický prijateľnom oleji alebo zmesi kvapalín, ktoré môžu obsahovať bakteriostatické činidlá, antioxidanty, konzervačné činidlá, pufre alebo iné rozpustené látky na zabezpečenie izotonicity roztoku s krvou, zahusťujúce činidlá, suspenzačné činidlá alebo iné farmaceutický prijateľné aditíva. Aditíva tohto typu zahrnujú, napríklad vínanový, citranový a acetátový pufer, etanol, propylénglykol, polyetylénglykol, látky tvoriace komplexy (ako napríklad EDTA), antioxidanty (ako napríklad hydrogen-siričitan sodný, disiričitan sodný a kyselina askorbová), vysokomolekulové polyméry (ako napríklad kvapalné polyetylénoxidy) na reguláciu viskozity a polyetylénové deriváty sorbitolových anhydridov. Konzervačné látky sa môžu tiež pridať, ak je to potrebné, ako napríklad kyselina benzoová, metyl- alebo propyl-parabén, benzalkóniumchlorid a iné kvartéme amóniové látky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť podávané ako roztoky na nazálnu aplikáciu a môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu vhodné pufre, upravovače tonicity, mikrobiálne konzervačné látky, antioxidanty a činidlá na zvýšenie viskozity vo vodnom vehikule. Príklady činidiel používaných na zvýšenie viskozity sú polyvinylalkohol, deriváty celulózy, polyvinylpyrolidón, polysorbáty alebo glycerín. Pridané mikrobiálne konzervačné látky môžu zahrnovať benzalkóniumchlorid, timerosal (nátriumetylmerkuritiosalicylát), chlórbutanol alebo fenyletylalkohol.
Okrem toho, zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané topikálne alebo pomocou čapíkov.
Prípravky
Zlúčeniny vzorca (I) môže byť upravené na terapeutické podávanie mnohými spôsobmi. Opisy rôznych príkladov prípravkov sú uvedené neskôr.
Príklad A
Kapsuly alebo tablety
Príklad A-l Príklad A-2
Zložky Množstvo Zložky Množstvo
Zlúčenina vzorca (I) 250 mg Zlúčenina vzorca (I) 50 mg
Škrob 160 mg Fosforečnan vápenatý 160 mg
Mikrokryštalická celulóza 90 mg Mikrokryštalická celulóza 90 mg
Škrobglykolát sodný 10 mg Kyselina stearová 5 mg
Stearan horečnatý 2 mg Škrobglykolát sodný 10 mg
Tavený koloidný oxid kremičitý 1 mg Tavený koloidný oxid kremičitý 1 mg
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa zmiešajú na práškovú zmes s pred-zmiešanými vehikulovými materiálmi, ako sú uvedené, s výnimkou lubrikantu. Lubrikant sa potom primieša a výsledná zmes sa zlisovala na tablety alebo sa naplnila do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad B
Parenterálne roztoky
Zložky množstvo
Látka vzorca (I) 500 mg
PEG 400 40 % objemových
Etanol 5 % objemových
Soľanka 55 % objemových
Vehikulové materiály sa zmiešajú a potom sa pridajú k jednej z látok vzorca (I) v takom objeme, ako je potrebné na rozpustenie. Miešanie pokračuje, kým sa nezíska číry roztok. Roztok sa potom prefiltruje do vhodných liekoviek alebo ampúl a sterilizuje sa autoklávovaním.
Príklad C Suspenzie
Zložky Množstvo
Látky vzorca (I) 100 mg
Kyselina citrónová 1,92 g
B enzalkóniumchlorid 0,025 % hmotnostných
193
EDTA 0,1 % hmotnostných
Polyvinylalkohol 10 % hmotnostných
Voda doplnok do 100 ml
Vehikulové materiály sa zmiešajú s vodou a potom sa pridá jedna z látok vzorca (I) a miešanie pokračuje, kým suspenzia nie je homogénna. Suspenzia sa potom prenesie do vhodných liekoviek alebo ampúl.
Príklad D
Topikálne prípravky
Zložky Množstvo
Látky vzorca (I) 5 % hmotnostných
Tefose 63 13 % hmotnostných
Labrafil M 1944 CS 3 % hmotnostných
Parafínový olej 8 % hmotnostných
Metylparabén (MP) 0,15 % hmotnostných
Propylparabén (PP) 0,05 % hmotnostných
Deionizovaná voda doplnok do 100
Príslušné množstvá Tefose 63, Labrafil M 1944 CS, parafínového oleja a vody sa zmiešajú a zahrejú na 75 °C, kým sa všetky zložky neroztopia. Zmes sa potom ochladí na 50 °C za kontinuálneho premiešavania. Za premiešavania sa pridá metylparabén a propylparabén a zmes sa ochladí na okolitú teplotu. Do zmesi sa pridajú zlúčeniny vzorca (I) a dobre sa premiešajú.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) (i) kde:
    A' je =N- alebo =C(H)-;
    A2 je =N-, =C(II)-, alebo =C(R')-, kde R'je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2aIkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    D je =N-, =C(R‘)-, =C(H)-, =C(SO2R‘)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R’)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z:
    (A) -R100, ktorý je:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom alebo heteroarylom, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH,
    194
    SK 286912 Β6 (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 j e priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde Rn a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR R , kde R a R sú každý nezávisle (a) uhlíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (x) kvartémou skupinou vzorca
    195
    SK 286912 Β6
    Q26 27 28 ' r kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný proti-ión, (xi) nasýtená alebo čiastočne nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo poly-substituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť a nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiaxolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    196 (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR4eR47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100, kde R100 je určený skôr, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a S, vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydro-tiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R11' je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR10ZR103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo poly-substituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov,
    197 (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (í) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2 R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 j e vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl; cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo
    198 (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN, a kde Rla je R100;
    X je atóm kyslíka alebo síry;
    R3 je:
    (A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná;
    (i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49R50, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, kde x je 0 alebo 1, y je 0 alebo 1,
    R51, R52 a R53 sú každý nezávisle:
    (A) vodíkový atóm, (B) skupina vzorca -OR56, kde R56 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov,
    R54 je:
    (A) skupina vzorca R57, kde R57 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy, ako je R1, alebo (B) skupina vzorca -OR58, kde R58 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy, ako je R1;
    R55 je:
    aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (A) R59, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    199 (v) skupinou vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) -CN, (viii) nitroskupinou, alebo (ix) halogénom, (B) metyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne monosubstituovaný R59, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R70 a R71 môže okrem toho byť skupina R59, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59 (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkyl, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;
    R5 je Cl alebo trifluórmetyl;
    Z je =C(R6)- kde R6 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl; a
    R7 je vodík, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď Zje =C(H)-, R7 je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
    A1 je =N- alebo =C(H)-;
    A2 je =N-, =C(H)-, alebo =C(R')- kde R' je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2alkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    D je =N-, =C(R')-, =C(H)-, =C(SO2R’)-, =C(S(O)R*)-, =C(C(O)R')-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z (A) R100a, ktorý je:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou;
    (i) halogén, (ii) oxoskupina, (iii) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridmyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2,
    200
    SK 286912 Β6 (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRUR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NHalebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde ieden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde mje 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (x) kvartéma skupina vzorca
    201
    SK 286912 Β6
    R26
    Ni28 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, (xi) nasýtenou; alebo čiastočne nenasýtenou heterocyklickou skupinou pozostávajúcou z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
    Y33
    N (ch^A/R34 |^32 ^35 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    202 (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100a, kde R100a je určený skôr, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a
    5 vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydro-tiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 j e alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2,-NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONRI02R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až
    6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH,
    203
    SK 286912 Β6 (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (Ď -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento hetero-cyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo
    204 (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN a, kde R,a je R,00a;
    X je atóm kyslíka alebo síry;
    R3 je:
    (A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná:
    (i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49RS0, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
    R55 je:
    aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (A) R59a, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:
    (i) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupina vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupina vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (v) skupina vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupina vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) (vili) (ix) (B) .... monosubstituovaný R59a,
    -CN, nitroskupina, alebo halogén, metylom, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne
    205
    SK 286912 Β6 (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov, alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59a, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jedna z R70 a R71 môžu okrem toho byť skupina R59“, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R , (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;
    R5 je Cl alebo trifluórmetyl;
    Z je =C(R6)-, kde R6 je vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl alebo trifluórmetyl; a
    R7 je vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď Z ~C(H)-, R7 je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
    A1 je =N- alebo -C(H)-;
    A2 je =N-, alebo =C(H)-;
    D je =N-, =C(R’)-, =C(H)-, =C(SO2R')-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) R100, ktorý je:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cyklo-alkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:
    (i) oxoskupina, (ii) fenyl, kde jeden uhlíkový atóm tejto fenylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
    (a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
    206 kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupina vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupina vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupina vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, a/alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupina vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré uhlíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartéma skupina vzorca
    R26 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvenú alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylová skupina z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupina vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    207
    SK 286912 Β6 (F) guanidinoskupina vzorca d33
    R32 Ŕ35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoTé spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde j eden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca hT kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R1006, kde R100b je určený skôr, (I) nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2,
    208
    SK 286912 Β6 (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až
    6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H,a (i) -CO2R114kde, R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofiíranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotíazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SOjR108, kde R108 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotíazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov),
    209
    SK 286912 Β6 (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto hetero-cyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109,kde R109je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fiiranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN;
    X je atóm kyslíka;
    R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
    R55 je:
    aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (A) R59b, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl a tiazolyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo poly-substituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý je voliteľne trisubstituovaný atómami fluóru alebo je voliteľne monosubstituovaný R59b, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov,
    210 (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59 , (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59b, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
    R5 je Cl,
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde:
    A1 je =N-;
    A2 je =C(H)-;
    D je =C(R’)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R‘)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) -R100c, ktorý je:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré uhlíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) oxoskupinou, (ii) fenylom, kde jeden uhlíkový atóm v tejto fenylovej skupine je voliteľne nahradený s:
    (a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový
    211
    SK 286912 Β6 môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartémou skupinou vzorca
    R26 —Í+_R27 QŔ28 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca —•(CH2)b-NAN/RM j^32 p^35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH,
    212
    SK 286912 Β6 (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidmoskupinou vzorca kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR^R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R100c, kde Rl00c je určený skôr, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov; kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová sloipina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov,
    213
    SK 286912 Β6 (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH,, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acyl skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R 16, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl,
    214 (J) halogénové atómy, a (K) -CN;
    X je atóm kyslíka;
    R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
    R55 je:
    fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
    (A) R59c, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a íúryl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
    R5 je Cl;
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 kde:
    A1 je =N-;
    A2je=C(H)-;
    D je =C(H)-, ^(SO^1)- alebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) -R100d, ktorý je:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý, nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2,
    215
    SK 286912 Β6 (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vi) kvartémou skupinou vzorca p26
    N—R27 U
    R28
    26 27 28 kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (vii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
    OQ TA T1 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R , R a R sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R , R a R môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktorý spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvorí heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca f~y33 _-(ch^nAn.Y pj32 p^35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R1004, kde R100d je určené skôr, (H) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne monoalebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 j e alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka
    216
    SK 286912 Β6 medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R15 a R106 sú každý nezávisle:
    (c) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín;
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (vili) -COR109, kde R109 je:
    217 (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl, a (I) halogénové atómy,
    X je atóm kyslíka;
    R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
    R55 je:
    fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
    (A) R59d, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
    R5 je Cl;
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
    A1 je=N-;
    A2je=C(H)-;
    D je ^(SOaR1)- alebo =C(C(O)R*)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) -R1We, ktorý j e:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov,
    218
    SK 286912 Β6 (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde j eden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkylu (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR2S, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (B) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo Rl00e, kde R100e je určené skôr, a (C) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinylu, pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R10e, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, alebo, kde R105 a Rloe tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodí-kovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    219
    SK 286912 Β6 (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R11S, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN,
    G) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, fiirylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tio-morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;
    X je atóm kyslíka;
    R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
    R55 je:
    fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
    (A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
    (i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;
    R5 je Cl;
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
    A1 je=N-;
    A2je=C(H)-;
    220
    D je =C(SO2R1)- alebo =C(C(O)R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z:
    (A) R100e, ktorýmje:
    rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupine jeden až tri vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
    (i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R2, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, (c) skupinou vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupinou vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R2S je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, a (B) nasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo di-substituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden z troch uhlíkových atómov tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a
    221 (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN,
    G) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119(kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) fenyl, kde táto fenyl skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO,
    X je atóm kyslíka;
    R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
    R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
    R55 je:
    fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
    (A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
    (i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;
    R5 je Cl;
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    222
    SK 286912 Β6 a ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
    A1 je =N-;
    A2je=C(H)-;
    D je =C(SO2R1)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) metyl, a (B) nasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo di-substituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, alebo (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden uhlíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), NH2, -NHMe alebo -NMe2, (iii) -CONR10ÍR106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
    (a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo dva uhlíkové atómy v tejto alkylovej skupine sú voliteľne nahradené skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
    223 (a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;
    X je atóm kyslíka;
    R3 je metyl;
    R4 je skupinou vzorca -CH2R55, kde
    R55 je:
    fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
    (A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu, (B) -CN, (C) nitroskupinou, alebo (D) halogénom;
    R5 je Cl;
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 s absolútnou stereochémiou vyznačenou neskôr vo vzorci (II).
    (II)
  10. 10. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov:
    224
    SK 286912 Β6
    225
    SK 286912 Β6
    226
    SK 286912 Β6
    227
    SK 286912 Β6 oA
    228 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje imidazoimidazol alebo triazol podľa nároku 1, 2,3,4, 5, 6,7, 8,9 alebo 10.
  12. 12. Použitie imidazoimidazolov a triazolov podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu zápalových alebo imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde choroba alebo stav je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chorôb: syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku septikémie, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku úrazu, reperfuzne poškodenie tkaniva v dôsledku kardiopulmonálneho bypasu, infarkt myokardu alebo použitie s tromboláznymi činidlami, akútna glomerulonefritída, vaskulitida, reaktívna artritída, dermatóza s akútnou zápalovou zložkou, tepelné poškodenie, hemodialýza, leukaferéza, ulceratívna kolitída, nekrotizujúca enterokolitida a granulocytový s transfúziou spojený syndróm.
  14. 14. Použitie podľa nároku 12, kde choroba alebo stav je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chorôb: psoriáza, odvrhnutie transplantátu organ/tkanivo, reakcie štep vs. hostiteľ a autoimunitné choroby vrátane Raynaudovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, od inzulínu závislej diabetes mellitus, uveitídy, zápalových chorôb vnútornosti vrátane Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, a systémový lupus erythematosus.
  15. 15. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou alebo stavom je astma.
  16. 16. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou alebo stavom je toxicita spojená s cytokínovou terapiou.
  17. 17. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou alebo stavom je psoriáza.
  18. 18. Medziprodukt vzorca kde
    R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) vodík (B) halogénové atómy, a
    229
    SK 286912 Β6 (C) SO2M+, kde M+je (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+, alebo (iv) MgX+, kde X je halogén; a
    R2 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
    (A) halogénové atómy, (B) aryl, vybraný z triedy (i) fenyl, (ii) pyridyl, a (iii) pyrimidyl, a (C) CN na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10.
  19. 19. Medziprodukt podľa nároku 18, ktorý má nasledujúci vzorec (1)
  20. 20. Medziprodukt podľa nároku 18, ktorý má nasledujúci vzorec
  21. 21. Medziprodukt podľa nároku 18, ktorý má nasledujúci vzorec
    230
SK256-2002A 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty SK286912B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14490599P 1999-07-21 1999-07-21
US15093999P 1999-08-26 1999-08-26
PCT/US2000/018884 WO2001007440A1 (en) 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2562002A3 SK2562002A3 (en) 2002-07-02
SK286912B6 true SK286912B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=26842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK256-2002A SK286912B6 (sk) 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6492408B1 (sk)
EP (1) EP1216247B1 (sk)
JP (1) JP2003505460A (sk)
KR (2) KR100767200B1 (sk)
CN (1) CN1166667C (sk)
AR (1) AR029383A1 (sk)
AT (1) ATE413402T1 (sk)
AU (1) AU776496B2 (sk)
BG (1) BG65865B1 (sk)
BR (1) BR0012666A (sk)
CA (1) CA2383017A1 (sk)
CO (1) CO5180640A1 (sk)
CZ (1) CZ2002191A3 (sk)
DE (1) DE60040751D1 (sk)
DK (1) DK1216247T3 (sk)
EA (1) EA004932B1 (sk)
EE (1) EE04965B1 (sk)
ES (1) ES2316374T3 (sk)
HK (1) HK1048637B (sk)
HR (1) HRP20020051A2 (sk)
HU (1) HUP0203971A3 (sk)
IL (2) IL147296A0 (sk)
MX (1) MXPA02000540A (sk)
MY (1) MY155218A (sk)
NO (1) NO322707B1 (sk)
NZ (1) NZ517217A (sk)
PL (1) PL352755A1 (sk)
RS (1) RS50260B (sk)
SK (1) SK286912B6 (sk)
TR (1) TR200200160T2 (sk)
TW (1) TWI261591B (sk)
UY (1) UY26249A1 (sk)
WO (1) WO2001007440A1 (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
JP2004505978A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 ベーリンガー　インゲルハイム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド （Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの合成
US20030008848A1 (en) * 2000-12-19 2003-01-09 Fleck Roman Wolfgang Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CA2434558A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Dmitry Zuev Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
JP4128138B2 (ja) * 2001-06-20 2008-07-30 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
MXPA04001272A (es) * 2001-08-09 2004-05-27 Daiichi Seiyaku Co Derivados de diamina.
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AU2003282510A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
EP1712553A3 (en) * 2002-10-30 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US7199125B2 (en) 2003-10-02 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
DE602005017033D1 (de) * 2004-06-16 2009-11-19 Wyeth Corp Amino-5,5-diphenylimidazolon-derivate zur beta-sekretase-hemmung
AU2005264917A1 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of B-secretase
US7470795B2 (en) * 2004-07-27 2008-12-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
NZ554492A (en) * 2004-10-12 2010-07-30 Decode Genetics Ehf Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
WO2006076284A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth AMINO-IMIDAZOLONES FOR THE INHIBITION OF ß-SECRETASE
CN101111489A (zh) * 2005-02-01 2008-01-23 惠氏公司 作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶
AU2006214627A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Azolylacylguanidines as beta-secretase inhibitors
EP1869012A1 (en) * 2005-04-05 2007-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
US7589114B2 (en) * 2005-04-06 2009-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides
AU2006285401A1 (en) * 2005-05-19 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
JP2009500329A (ja) * 2005-06-30 2009-01-08 ワイス アミノ−５−（６員）ヘテロアリールイミダゾロン化合物およびβ−セレクターゼ調節のためのその使用
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
PE20070461A1 (es) * 2005-09-26 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos de amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona como inhibidores de b-secretasa
JP2009520027A (ja) * 2005-12-19 2009-05-21 ワイス ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用
CA2636455A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
AU2007258435A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
CA2662080C (en) 2006-09-07 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
JP2010504326A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ワイス エルエルシー β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン
WO2008073365A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CL2008000784A1 (es) * 2007-03-20 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co
PE20090617A1 (es) * 2007-03-23 2009-05-08 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona para la inhibicion de -secretasa
MY151004A (en) * 2007-11-29 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-?]imidazole-3-carboxylic acid amides
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
JP5384733B2 (ja) 2009-06-02 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体
CN102448960A (zh) * 2009-06-02 2012-05-09 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物
NZ597379A (en) 2009-06-29 2014-04-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
PL2448581T3 (pl) * 2009-06-29 2017-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje terapeutyczne i odnośne sposoby ich stosowania
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
HUE039269T2 (hu) 2011-05-03 2018-12-28 Agios Pharmaceuticals Inc Piruvát-kináz aktivátorok terápiában történõ alkalmazásra
US9181231B2 (en) 2011-05-03 2015-11-10 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
CA2841252C (en) * 2011-07-13 2019-02-26 Sk Chemicals Co., Ltd. 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors
GB201218084D0 (en) * 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
SI3307271T1 (sl) 2015-06-11 2023-11-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Postopki za uporabo aktivatorjev piruvat kinaze
GB2560713A (en) * 2017-03-20 2018-09-26 Eternygen Gmbh Inhibitor of citrate transporter

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (sk) 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
FR2075356A5 (en) 1970-01-12 1971-10-08 Sumitomo Chemical Co N-aryl cyclic imides preparation
JPS5136332B1 (sk) 1970-12-09 1976-10-07
JPS5188631A (en) 1975-01-31 1976-08-03 Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
JPS60246374A (ja) 1984-05-18 1985-12-06 Daicel Chem Ind Ltd ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
IE940525L (en) 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US4977270A (en) 1988-12-01 1990-12-11 Ici Americas Inc. Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides
US4911748A (en) 1988-12-22 1990-03-27 Ici Americas Inc. Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones
JPH04273877A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾール誘導体
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
ES2191286T3 (es) * 1997-03-03 2003-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Moleculas pequeñas, utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
AR013445A1 (es) 1997-08-28 2000-12-27 Novartis Ag Antagonistas de lfa-1
DE69935133T2 (de) 1998-03-27 2007-11-22 Genentech, Inc., South San Francisco Antagonisten zur behandlung von cd11/cd18 adhäsionsrezeptor-vermittelten krankheiten
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1399155B1 (en) * 1999-07-21 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6844360B2 (en) 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US7589114B2 (en) 2005-04-06 2009-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides
AU2006285401A1 (en) 2005-05-19 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid

Also Published As

Publication number Publication date
IL147296A0 (en) 2002-08-14
RS50260B (sr) 2009-07-15
BR0012666A (pt) 2002-04-09
DE60040751D1 (de) 2008-12-18
AR029383A1 (es) 2003-06-25
UY26249A1 (es) 2001-01-31
DK1216247T3 (da) 2009-02-23
NO322707B1 (no) 2006-11-27
HRP20020051A2 (en) 2003-10-31
HK1048637A1 (en) 2003-04-11
CN1372562A (zh) 2002-10-02
HK1048637B (zh) 2005-02-25
ATE413402T1 (de) 2008-11-15
AU6209100A (en) 2001-02-13
EA200200097A1 (ru) 2002-08-29
ES2316374T3 (es) 2009-04-16
PL352755A1 (en) 2003-09-08
YU3902A (sh) 2006-01-16
CZ2002191A3 (cs) 2002-04-17
US6689804B2 (en) 2004-02-10
EE04965B1 (et) 2008-02-15
TWI261591B (en) 2006-09-11
KR20070053363A (ko) 2007-05-23
EP1216247B1 (en) 2008-11-05
MXPA02000540A (es) 2002-07-02
KR100767200B1 (ko) 2007-10-17
EP1216247A1 (en) 2002-06-26
NO20020275D0 (no) 2002-01-18
AU776496B2 (en) 2004-09-09
MY155218A (en) 2015-09-30
CN1166667C (zh) 2004-09-15
BG106312A (bg) 2002-09-30
US6492408B1 (en) 2002-12-10
NZ517217A (en) 2004-02-27
SK2562002A3 (en) 2002-07-02
CA2383017A1 (en) 2001-02-01
NO20020275L (no) 2002-02-04
BG65865B1 (bg) 2010-03-31
HUP0203971A3 (en) 2005-01-28
US20040116426A1 (en) 2004-06-17
EE200200028A (et) 2003-04-15
CO5180640A1 (es) 2002-07-30
JP2003505460A (ja) 2003-02-12
WO2001007440A1 (en) 2001-02-01
US7550494B2 (en) 2009-06-23
US20030203955A1 (en) 2003-10-30
TR200200160T2 (tr) 2002-10-21
HUP0203971A2 (hu) 2003-03-28
KR20020015074A (ko) 2002-02-27
EA004932B1 (ru) 2004-10-28
IL147296A (en) 2006-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286912B6 (sk) Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
US6414153B1 (en) 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CA2504131A1 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide as anti-inflammatory agents
WO2001007048A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1560830B1 (en) Derivatives of [6, 7-dihydro-5h-imidazo[1,2 - a]imidazole -3 -sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of cams and leukointegrins
US7589114B2 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides
WO2002050080A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US20030232817A1 (en) Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100712