SK286912B6 - Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty - Google Patents
Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK286912B6 SK286912B6 SK256-2002A SK2562002A SK286912B6 SK 286912 B6 SK286912 B6 SK 286912B6 SK 2562002 A SK2562002 A SK 2562002A SK 286912 B6 SK286912 B6 SK 286912B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- atoms
- formula
- Prior art date
Links
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical class C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 957
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 946
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 308
- -1 firyl Chemical group 0.000 claims description 268
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 244
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 236
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 215
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 185
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 185
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 156
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 125
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 122
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 113
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 94
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 72
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 69
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 51
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 47
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 47
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 43
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 42
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 39
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 38
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 38
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 38
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 36
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 28
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 28
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 26
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 43
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 11
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 10
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- BZHPTPZQDDJZAY-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C#N BZHPTPZQDDJZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- KZVRXPPUJQRGFN-UHFFFAOYSA-N N-carbamoylglycine Chemical compound NC(=O)NCC(O)=O KZVRXPPUJQRGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEMKZDHFGCHLO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N=C=S)=C1 JLEMKZDHFGCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100037874 Intercellular adhesion molecule 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710148793 Intercellular adhesion molecule 4 Proteins 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101000962498 Macropis fulvipes Macropin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 241001193266 Trichilia rubra Species 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical class [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Opisujú sa imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I), farmaceutický prostriedok s ich obsahom na liečenie alebo prevenciu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb. Tiež sú opísané aj medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Description
Oblasť techniky
Vynález sa všeobecne týka série nových malých molekúl, ich syntézy a ich použitia pri liečení zápalových chorôb. Konkrétne sa týka imidazoimidazolov a triazolov ako protizápalových látok.
Doterajší stav techniky
Výskum počas poslednej dekády pomohol objasneniu molekulových javov, ktoré slúžia na interakcie bunka-bunka v tele, zvlášť tých javov, ktoré sú zahrnuté pri pohybe a aktivácii buniek v imunitnom systéme. Pozri všeobecne v Springer, T. Náture, 1990, 346, 425 - 434. Proteíny bunkového povrchu a zvlášť bunkové adhézne molekuly („CAM“) a „leukointegríny“ vrátane LFA-1, MAC-1 a gpl50.95 (označované vo WHO názvosloví ako CD18/CDlla, CD18/CDllb a CD18/CDllc) boli predmetom zodpovedajúceho farmaceutického výskumu a vývoja, ktorý mal ako cieľ zásah do procesov extravazácie leukocytov na miesta poranenia a pohybu leukocytov na určité ciele. V súčasnosti sa napríklad mieni, že pred extravazáciou leukocytov, ktorá je viazanou zložkou zápalovej reakcie dochádza k aktivácii integrínov exprimovaných v stavbe leukocytov a nasleduje tesná interakcia ligand/receptor medzi integrínmi (napríklad LFA-1) a jednou alebo viacerými odlišnými medzibunkovými adhéznymi molekulami (ICAM), označenými ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 alebo ICAM-4, ktoré sú exprimované na povrchu endotelových buniek ciev a na iných leukocytoch. Interakcia CAM-látok s leukointegrínmi je vitálny krok pri normálnej funkcii imunitného systému. Všetky imunitné procesy, ako napríklad prezentácia antigénu, T-bunkami sprostredkovaná cytotoxicita a leukocitová extravazácia, vyžadujú adhéziu buniek sprostredkovanú pomocou ICAM-látok interagujúcich s leukointegrínmi. Pozri všeobecne Kishimoto, T.K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117 - 138 a Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994,4, 506 - 532.
Bola identifikovaná taká skupina jednotlivcov, ktorým chýba príslušná expresia leukointegrínov, stav nazývaný „Leukocytová adhézna nedostatočnosť“ (Anderson, D. C.; a spol., Fed. Proc. 1985,44,2671 - 2677 a Anderson, D. C.; a spol., J. Infect. Dis. 1985,152, 668 - 689). Títo jednotlivci sú neschopní spustiť normálnu zápalovú a/alebo imunitnú redakciu(e) v dôsledku neschopnosti ich buniek naviazať sa na bunkové substráty. Tieto údaje ukazujú, že imunitné reakcie sa zoslabia, keď sú lymfocyty neschopné naviazať sa normálnym spôsobom v dôsledku nedostatku funkčných adhéznych molekúl skupiny CD 18. Na základe faktu, že LAD pacienti, ktorí majú nedostatok CD18, nemôžu spustiť zápalovú reakciu, sa predpokladá, že antagonizmus CD 18, CD11/ICAM interakcií bude tiež inhibovať zápalovú reakciu.
Bolo demonštrované, že antagonizmus interakcie medzi CAM-látkami a leukointegrínmi sa môže realizovať pomocou činidiel zameraných proti niektorej zo zložiek. Konkrétne blokovanie CAM-látok, ako napríklad ICAM-1, alebo leuko-integrínov, ako napríklad LFA-1, pomocou protilátok zameraných proti niektorej alebo proti obom týmto molekulám, účinne inhibuje zápalové reakcie. In vitro modely zápalovej a imunitnej reakcie inhibované pomocou protilátok na CAM-látky alebo leukointegríny, zahrnujú antigénom alebo mitogénom indukovanú proliferáciu lymfocytov, homotypickú agregáciu lymfocytov, T-bunkami sprostredkovanú cytolýzu a antigénovo špecifickú vyvolanú toleranciu. Významnosť in vitro štúdií je podoprená in vivo štúdiami s protilátkami zameranými proti ICAM-1 alebo LFA-1. Napríklad protilátky zamerané proti LFA-1 môžu zabrániť tyroidnému odvrhnutiu štepu a predĺžiť prežívanie srdcového aloštepu u myší (Gorski, A.; Immunology Today, 1994,15, 251 - 255). Ako významnejšie sa ukázalo, že protilátky zamerané proti ICAM1 sú účinné in vivo ako protizápalové činidlá pri chorobách ľudí, ako napríklad odvrhnutie obličkového aloštepu a reumatická artritída (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., in: Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994, 1 - 38, Cosimi, C. B.; a spol., J. Immunot 1990, 144, 4604 - 4612 a Kavanaugh, A.; a spol., Arthritis Rheum. 1994, 373, 992 - 1004) a ukázalo sa, že protilátky zamerané proti LFA-1 majú imunosupresívne účinky pri transplantácii kostnej drene a pri prevencii skorého odvrhnutia obličkových aloštepov (Fischer, A.; a spol., Lancet, 1989, 2, 1058 - 1060 a Le Mauff, B.; a spol., Transplantation, 1991, 52, 291 - 295).
Tiež sa ukázalo, že rekombinantná rozpustná forma ICAM-1 môže pôsobiť ako inhibítor ICAM-1 interakcie s LFA-1. Rozpustná forma ICAM-1 pôsobí ako priama antagonistická látka CD18, CD11/ICAM-1 interakcií buniek a vykazuje inhibičnú aktivitu pri in vitro modeloch imunitnej reakcie, ako napríklad ľudská zmiešaná lymfocytová reakcia, cytotoxické reakcie T-buniek a T-bunková proliferácia u diabetických pacientov v reakcii na ostrovčekové bunky (Becker, J. C.; a spol., J. Immunol. 1993, 151, 7224 a Roep, B. O.; a spol., Lancet, 1994, 343, 1590).
Doterajší stav techniky teda demonštroval, že veľké bielkovinové molekuly, ktoré antagonizujú viazanie CAM-látok na leukointegríny, majú terapeutický potenciál na zmiernenie zápalovej a imunologickej reakcie často spojenej s patogenézou mnohých autoimunitných alebo zápalových chorôb. Ale bielkoviny majú ako terapeutické činidlá významné nedostatky, vrátane nevhodnosti na orálne podávanie a vrátane potenciálnej imunoreaktivity, ktorá obmedzuje užitočnosť týchto molekúl pri chronickom podávaní. Terapeutiká založené na bielkovinách sú navyše všeobecne výrobne drahé.
V literatúre boli opísané viaceré malé molekuly, ktoré ovplyvňujú interakciu CAM-látok a leukointegrínov. Zistilo sa, že prírodný produkt izolovaný z koreňov Trichilia rubra je inhibítor pri in vitro skúške viazania buniek (Musza, L. L.; a spol., Tetrahedron, 1994, 50, 11369 - 11378). Zistilo sa, že jedna séria molekúl (Bosehelli, D. H.; a spol., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 a Bosehelli, D. H.; a spol., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597 - 4614) je orálne aktívna pri reverznej pasívnej Arthusovej reakcii, čo je indukovaný model zápalu, ktorý je charakterizovaný neutrofilovou akumuláciou (Chang, Y. H.; a spol., Eur. J. Pharmacot, 1992, 69, 155 - 164). Zistilo sa tiež, že ďalšia séria molekúl je orálne aktívna pri oneskorenom type hypersenzitívnej reakcie u potkanov (Sanfilippo, P. J.; a spol., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057 - 1059). Zdá sa, že všetky tieto molekuly pôsobia nešpecifický, buď inhibovaním transkripcie ICAM-1 spolu s inými proteínmi alebo pôsobia vnútrobunkovo, čím inhibujú aktiváciu leukointegrínov neznámym mechanizmom. Žiadna z týchto molekúl priamo neantagonizuje interakciu CAM-látok s leukointegrínmi. V dôsledku nedostatku schopnosti, nedostatku selektivity a nedostatku špecifického mechanizmu pôsobenia, nebudú opísané malé molekuly pravdepodobne uspokojivými látkami na terapeutické použitie.
Z toho vyplýva, že malé molekuly, ktoré majú podobnú schopnosť ako veľké bielkovinové molekuly priamo a selektívne antagonizovať viazanie CAM-látok na leukointegríny, by boli výhodnými terapeutickými činidlami. WO9839303 opisuje triedu malých molekulových inhibítorov interakcie LFA-1 a ICAM-1. WO9911258 uvádza, že plesňový metabolit mevinolin a jeho deriváty sa viažu na LFA-1 a prerušujú interakciu LFA-1 a ICAM-1. WO9949856 opisuje triedu peptidomimetických inhibítorov ICAM viažucich sa na LFA-1 a Mac-1.
Podstata vynálezu
Prvý aspekt tohto vynálezu zahrnuje použitie nových malých molekúl na liečenie alebo prevenciu zápalových a imunitných bunkami sprostredkovaných chorôb. Tieto zlúčeniny pôsobia pomocou inhibovania interakcie bunkovej adhézie molekúl, konkrétne pomocou antagonizovania viazania ľudských medzibunkových adhéznych molekúl (vrátane ICAM-1, ICAM-2 a ICAM-3) na leukointegríny (zvlášť CD18/CDlla). Druhý aspekt tohto vynálezu zahrnuje nové malé molekuly, ktoré majú uvedené terapeutické aktivity. Tretí aspekt tohto vynálezu zahrnuje spôsoby výroby týchto nových zlúčenín. Záverečný aspekt tohto vynálezu zahrnuje farmaceutické prostriedky, ktoré zahrnujú zmienené zlúčeniny vhodné na prevenciu alebo na liečenie zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných stavov.
Podstatou vynálezu sú teda imidazoimidazolové a triazolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), kde:
A1 je =N- alebo =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, alebo =C(R')-, kde R'je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2alkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;
D je =N-, =C(R*)-, =C(H)-, =C(SO2R')-, =C(S(O)R*)-, =C(C(O)R')-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 ie vybraný z triedy pozostávajúcej z:
(A)-R1®0, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom alebo heteroarylom, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COORs,kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (í) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -ΝΉ- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) uhlíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo
SK 286912 Β6 (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov,
| (x) kvartémou skupinou vzorca | R26 —L r22 o- R21 |
kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný protiión, (xi) nasýtená alebo čiastočne nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofúranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) ozvetvené alebo nerozvetvené skupiny karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3,4, 5 alebo 6 a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť a nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G)aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiaxolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100, kde R100 je určené, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroíuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1i až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONRl02R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:
SK 286912 Β6 (a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R1I4,kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R11S, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, ízoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyTazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofúranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl; cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofúranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substi
SK 286912 Β6 tuovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN, a kde Rla je R100;
X je atóm kyslíka alebo síry;
R3 je:
(A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná:
(i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49R50, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, kde x je 0 alebo 1, y je 0 alebo 1,
R51, R52 a R53 sú každý nezávisle:
(A) vodíkový atóm, (B) skupina vzorca -OR56, kde R56 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov,
R54 je:
(A) skupina vzorca R57, kde R57 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy ako je R1, alebo (B) skupina vzorca -OR58, kde R58 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy ako je R1;
R55 je:
aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fiiranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(A) R59, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fiiranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený
SK 286912 Β6 uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (v) skupinou vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) -CN, (viii) nitroskupinou, alebo (ix) halogénom, (B) metyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne monosubstituovaný R59, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R70 a R71 môže okrem toho byť skupina R59, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59 (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkyl, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;
R5 je Cl alebo trifluórmetyl;
Z je =N- alebo =C(R6)- kde R6 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl; a
R7 je vodík, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď Zje =N- alebo =C(H)-, R7je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
V tomto dokumente pojem „farmaceutický prijateľný proti-ión“ je akýkoľvek proti-ión všeobecne považovaný odborníkmi v tejto oblasti ako farmaceutický prijateľný. Pre diskusiu o tom, čo sú farmaceutický prijateľné proti-ióny, možno urobiť odkaz na Stephen M. Bergle, Lyle D. Bighley a Donald C. Monkhouse, „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1-19. Ako neobmedzujúce príklady sú farmaceutický prijateľnými proti-iónmi ióny chloridové, bromidové, octanové a síranové.
Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A* je =N- alebo =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, alebo =C(R')- kde R1 je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2alkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;
D je =N-, =C(R’)-, =C(H)-, =C(SO2R*)-, =C(S(O)R*)-, =C(C(O)R*)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z (A) R100a, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou;
(i) halogén, (ii) oxoskupina, (iii) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl,
SK 286912 Β6 oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztíazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR'‘R12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NHalebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (x) kvartéma skupina vzorca
R26
Ŕ2S kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, (xi) nasýtenou; alebo čiastočne nenasýtenou heterocyklickou skupinou pozostávajúcou z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo poly-substituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
(CH2)^
R33
R32 Ŕ35 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38
SK 286912 Β6 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100a, kde R100a je určené v tomto dokumente, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklickä skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydro-tiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovanáo skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je;
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov,
SK 286912 Β6 (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR1 ’5, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN a, kde Rla je R,00a;
X je atóm kyslíka alebo síry;
R3je:
(A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná:
(i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49R50, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(A) R59a, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:
(i) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupina vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupina vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (v) skupina vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupina vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) -CN, (viii) nitroskupina, alebo (ix) halogén, (B) metylom, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne monosubstituovaný R59a,
SK 286912 Β6 (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov, alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo íluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59a, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jedna z R70 a R71 môžu okrem toho byť skupina R59a, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59a, (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;
R5 je Cl alebo trifluórmetyl;
Z je =N- alebo =C(R6)-, kde R6 je vodíkový, fluórový, chlórový, btómový alebo jódový atóm, metyl alebo trifluórmetyl; a
R7 je vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď’ Z je =N- alebo =C(H)-, R7 je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
A1 je =N- alebo =C(H)-;
A2 je =N-, alebo =C(H)-;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R*)-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) R1 , ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:
(i) oxoskupina, (ii) fenyl, kde jeden uhlíkový atóm tejto fenylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
SK 286912 Β6
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupina vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupina vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíko vých atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupina vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo a priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupina vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré uhlíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartéma skupina vzorca
Aj- AA AO kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylová skupina z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupina vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupina vzorca
SK 286912 Β6 zR33 N
Ŕ32 R35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
i45 kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100b, kde Rloob je určený skôr v tomto dokumente, (I) nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tíazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R10č, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2Rll4kde, R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]íuranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl,
SK 286912 Β6 tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fúryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fúryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN;
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(A) R59b, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fúryl, pyrolyl, oxazolyl a tiazolyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý je voliteľne trisubstituovaný atómami fluóru alebo je voliteľne monosubstituovanýR59b, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59b, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59b, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
R5 je Cl,
Z je=C(H)-;a,
R7 jeCl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(R')-, =C(H)-, ^(SO^1)-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) -R100c, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré uhlíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) fenylom, kde jeden uhlíkový atóm v tejto fenylovej skupine je voliteľne nahradený s:
(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR’R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde mje 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartémou skupinou vzorca
Qkde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvenú alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvenú skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvenú skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvenú skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca
kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R100c, kde R100c je určený skôr v tomto dokumente, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov; kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2) -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R1 5 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fénylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR , kde R je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a
SK 286912 Β6 (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (ví) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acyl skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R ’6, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (vili) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN;
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A)R59c, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR , kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 jeCl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, kde:
A1 je =N-;
A2je=C(H)-;
D je =C(H)-, =C(SO2R1)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A)-R100tl, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý, nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vi) kvartémou skupinou vzorca r26 —N—R27 qŔ28 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (vii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktorý spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvorí heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca (CH2)5\
R33
Ŕ32 Ŕ35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo RIC0d, kde R100d je určený skôr v tomto dokumente, (H) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR10', kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR1 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR103R106, kde R105 a R105 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkeny
SK 286912 Β6 lovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R 16, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolínylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, moTfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl, a (I) halogénové atómy,
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59d, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 je Cl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A1 je=N-;
A2 je=C(H)-;
D je =C(SO2R’)- alebo =C(C(O)R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A)-R1<x>e, ktorý je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkylu (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (B) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R100e, kde R100e je určený skôr v tomto dokumente, a (C) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinylu, pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONRI02R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tio-morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a íuryl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 jeCI;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A1 je =N-;
A2je=C(H)-;
D je =C(SO2R1)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z:
(A)RIOOe, ktorým je:
rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupine jeden až tri vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:
(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov,
SK 286912 Β6 (c) skupinou vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupinou vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, a (B) nasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo disubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde
R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden z troch uhlíkových atómov tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) fenyl, kde táto fenyl skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO,
X je atóm kyslíka;
R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;
R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59', ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a ftiryl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:
(i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;
R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a
R7 je Cl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predposlednými výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
A1 je =N-;
A2je=C(H)-;
D je =C(SO2R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) metyl, a (B) nasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo di-substituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, alebo (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden uhlíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), NH2, -NHMe alebo -NMe2, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:
SK 286912 Β6 (a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo dva uhlíkové atómy v tejto alkylovej skupine sú voliteľne nahradené skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R 16, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, fúrylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;
X je atóm kyslíka;
R3 je metyl;
R4 je skupinou vzorca -CH2R55, kde
R55 je:
fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:
(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu, (B) -CN, (C) nitroskupinou, alebo
SK 286912 Β6 (D) halogénom; R5 je Cl;
Z je=C(H)-;a R7 jeCI;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Možno si všimnúť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú najmenej jedno chirálne centrum. Nakoniec sú výhodnými zlúčeninami tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú absolútnu stereochémiu vyznačenú vo vzorci (II).
(II)
Výhodné sú tiež nasledujúce konkrétne zlúčeniny:
CTOH
SK 286912 Β6
SK 286912 Β6
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Okrem toho možno poznamenať, že niektoré zlúčeniny sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze vyššie uvedených látok podľa tohto vynálezu. Konkrétne, zlúčeniny vzorca
kde
R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) vodík, (B) halogénové atómy, a (C) SO2M+, kde M+je (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+, alebo (iv) MgX+, kde X je halogén;
a R2je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:
(A) halogénové atómy, (B) aryl, vybraný z triedy (i) fenyl, (ii) pyridyl, (iii) pyrimidyl, a (C) CN.
Syntézy zlúčenín podľa tohto vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené pomocou všeobecných spôsobov opísaných neskôr. Typicky môže byť, ak sa to požaduje, postup reakcie monitorovaný pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC). Ak sa to požaduje, môžu sa medziprodukty a produkty čistiť pomocou chromatografie na silikagéli a/alebo pomocou rekryštalizácie a môžu byť charakterizované pomocou jednej alebo viacerých z nasledujúcich techník: NMR, hmotnostná spektrometria a teplota topenia. Východiskové materiály a činidlá sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené odborníkom v tejto oblasti použitím spôsobov opísaných v chemickej literatúre.
Medziprodukty používané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené pomocou spôsobov opísaných neskôr a vyznačených na schéme I.
Schéma I RV η2νΎο2η (III)
PíS3
hydrolýza (VI)
Príslušná aminokyselina vzorca (III) sa rozpustí vo vodnom roztoku zásady (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) a zahreje sa na teplotu medzi približne 20 a 90 °C. Do tejto zmesi sa pridá príslušný izokyanát IV a výsledný roztok sa premiešava, kým reakcia nie je v podstate úplná. Po ochladení sa zmes okyslí a výsledná kyselina ureidooctová sa izoluje pomocou filtrácie alebo pomocou extrakcie do organického rozpúšťadla. Odstránenie rozpúšťadla poskytuje ako medziprodukt kyselinu ureidooctovú. Spôsobom uvedeným Saulim (US Patent 4 099 008) sa medziproduktová ureidooctová kyselina cyklizuje pomocou zahrievania v prítomnosti katalytického množstva kyseliny (ako je napríklad, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina chlorovodíková) v organickom alebo vodnom rozpúšťadle, čím sa tvorí požadovaný hydantoín vzorca (V). Spracovanie pozostáva z oddelenia hydantoínu pomocou filtrácie a čistenia, napríklad pomocou silikagélovej chromatografie alebo rekryštalizácie. Ak sa požaduje tiokarbonyl VII, sú v literatúre známe viaceré činidlá, ktoré premieňajú karbonyly na tiokarbonyly. Typická sekvencia zahrnuje zahrievanie substrátu s činidlom, ako je napríklad P2S3 vo vysokovrúcom rozpúšťadle, ako je napríklad tetralin, počas medzi 1 a 48 hodinami. Pri izolácii produktu sa postupuje za relatívne štandardných podmienok, ako je napríklad zriedenie zmesi do organického rozpúšťadla, ako je napríklad EtOAc, a premývanie tejto zmesi vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl, po čom nasleduje vysušenie a skoncentrovanie. Čistenie sa uskutočňuje pomocou silikagélovej chromatografie alebo rekryštalizácie, čím sa poskytne zlúčenina VI.
Medziprodukt VI sa môže selektívne hydrolyzovať na požadovanú mono-tiokarbonylovú zlúčeninu v závislosti od výberu podmienok. Všeobecne je tiokarbonyl v polohe 4 na kruhu citlivejší ku nukleofilným podmienkam. Môže sa konvertovať na 4-oxo-zlúčeninu VII opracovaním vodným roztokom etanolamínu, po čom nasleduje kyslá hydrolýza. Čistenie sa ľahko uskutočňuje pomocou silikagélovej chromatografie alebo rekryštalizácie.
Alternatívne môže metyl- alebo etyl-ester zlúčeniny III reagovať s aryl-tioizo-kyanátom (IV: -NCS namiesto -NCO) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, pod inertnou atmosférou pri približne 50 až 100 °C počas približne 1 až 24 hodín, čím sa poskytne zlúčenina VII.
Ak sa používa racemická zlúčenina 111 alebo ester zlúčeniny III, produkt (V alebo VII) je racemický na asymetrickom uhlíku. Ak sa vychádza zo samostatného enantioméru zlúčeniny III alebo esteru zlúčeniny III, získa sa samostatný enantiomér zlúčeniny V alebo VII.
Zlúčeniny vzorca (I), kde A1 = N, A2 = CH a D = CH môžu byť syntetizované tak, ako je ilustrované v Schéme II a opísané neskôr.
Schéma II
(I) (A1 = N, A2 = CH, D = CH)
Azid VIII sa pridá do roztoku PPh3 vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, pod inertnou atmosférou a nechá sa premiešavať pri teplote okolia počas približne 12 až 24 hodín. Potom sa pridá príslušný tiohydantoín VII a reakčná zmes sa zahrieva pod inertnou atmosférou, výhodne v uzavretej banke pri približne 130 až 140 °C počas približne 14 dní, čím sa po skoncentrovaní a čistení pomocou silikagélovej chromato grafie poskytne zlúčenina IX. Do roztoku zlúčeniny IX v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlóretán, sa pridá kyselina, ako napríklad kyselina trifluóroctová, a zmes sa zahrieva pod inertnou atmosférou pri približne 50 až 100 °C počas približne 12 až 24 hodín, čím sa poskytne zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = CH) po štandardnom spracovaní a čistení.
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, ako sú napríklad halogén, CN, CHO, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl- sulfid, sulfoxid alebo sulfón, môžu byť pripravené tak, ako je opísané a vyznačené na schéme III.
Schéma III
(I) (A1 = N, A2 = CH, D = CH) (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-Hal)
RM
(I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-M) (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-E)
V Schéme 111 je M kovový atóm, ako napríklad Li alebo Mg, Hal je Cl, Br alebo I a E je funkčná skupina prenositeľná pomocou elektrofílného činidla a môže to byť, ale bez obmedzenia na ne, Cl, Br, I, CN, alkyl, CHO, SO2M, SO2R alebo CO2R, kde R je alkyl alebo aryl.
Požadovaný N-halogénsukcínimid (približne 1 molový ekvivalent) sa pridá po častiach do roztoku zlúče20 niny I (A1 = N, A2 = CH, D = CH) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote približne -10 °C až teplota okolia, výhodne pri približne 0 °C, a premiešava sa počas približne 2 až 15 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-I).
Halogénom substituovaná zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-I) sa môže transformovať na organokovový medziprodukt I (A1 = N, A2 = CH, D = C-M, kde M je kovový atóm, ako napríklad Li alebo 25 Mg) opracovaním s organokovovým činidlom, ako je napríklad alkyl- alebo aryl-lítium alebo Grignardové činidlo. Tento organokovový medziprodukt môže reagovať s elektrofilom, ako je napríklad TV-chlór-, brómalebo jód- sukcínimid, toluénsulfonylkyanid, alkyl- alebo aryl- sulfonylchlorid, alkyl- alebo aryl- disulfid, alkyl- alebo aryl-tiosulfonát, alkyl- alebo aryl- chlórmravčan, alkylhalogenid, AUV-dimetylformamid alebo oxid siričitý, čím sa tvorí anológ zlúčeniny I (A1 ~ N, A2 = CH), kde D je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, 30 ako sú napríklad Cl, Br, I, CN, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl- sulfón, alkyl- alebo aryl- sulfid, CHO, a/alebo sulfinánová soľ. Sulfidy môžu byť ďalej oxidované pomocou činidla, ako je napríklad peroxymonosulfát draselný, alebo kyselina m-chlórbenzoová, čím sa poskytnú sulfoxidy alebo sulfóny. Sulfinátové soli sa môžu ďalej transformovať, čím sa tvoria sulfóny a sulfónamidy, ako je opísané.
Konkrétnejšie sa zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) s D = CN môžu získať pomocou opracovania roztoku 35 zodpovedajúceho halogenidu, výhodne jodidu zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = C-I), v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, s alkyl-horečnatým činidlom, ako je napríklad cyklopentylmagnéziumbromid, pri približne -78 až 0 °C, výhodne približne -30 až -40 °C, pod inertnou atmosférou, počas približne 1 až 5 hodín na generovanie organomagnéziových látok I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg). Potom sa pridá toluénsulfonyl-kyanid a reakčná zmes sa ponechá postupne zahriať na okolitú teplotu a reakcia pokračuje počas približne 1 až 24 h. 40 Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CN).
Zlúčeniny vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2R, kde R = alkyl alebo aryl) môžu byť získané pomocou opracovania organomagnéziových látok I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg), ktoré sú generované, ako je
SK 286912 Β6 uvedené vyššie, s alkyl- alebo aryl-sulfonylchloridom. Alternatívne sa môže pridať alkyl- alebo aryl- disulfid, alebo alkyl- alebo aryltiosulfonát (pripravený pomocou oxidácie zodpovedajúceho alkyl- alebo aryldisulfidu, napríklad s kyselinou w-chlórperoxybenzoovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán) a potom sa reakčná zmes zahrieva pri približne refluxnej teplote rozpúšťadla počas asi 1 až 3 hodín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH, D = C-SR, kde R = alkyl alebo aryl) po spracovaní a čistení. Výsledný produkt môže byť oxidovaný na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad peroxy-monosulfát draselný alebo kyselina w-chlórperoxybenzoová.
Zlúčeniny vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH) s D = C-CO2R, kde R je alkylová alebo arylová skupina, sa môžu získať pomocou opracovania s organohorečnatými zlúčeninami, ktoré sú generované vyššie, s príslušným alkyl- alebo aryl- chlór-mravčanom, v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, pri približne -20 až -78 °C, výhodne približne -40 °C, pod inertnou atmosférou počas približne 15 minút až 1 hodiny pred tým, ako sa ponechá reakčná zmes zahriať na laboratórnu teplotu počas približne 30 minút až 1 hodiny. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, spracovaní a čistení, sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CO2R).
Zlúčeniny vzorca (I) (A1 = N, A2 = CH) s D = C-CHO sa môžu získať pomocou opracovania roztokom zodpovedajúceho halogenidu, výhodne jodidu (I: A1 = N, A2 = CH, D = C-I), v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, s akyl-lítiom, ako je napríklad n-BuLi, pri približne -50 až -120 °C, výhodne pri približne -100 °C, pod inertnou atmosférou počas približne 15 minút až 1 hodiny. Pridá sa A/jV-dimetylformamid a reakčná zmes sa postupne ponechá zahriať na približne 0 °C a premiešava sa počas približne 1 hodiny. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom chloridu amónneho, spracovaní a čistení, sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = CH, D =C-CHO).
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež syntetizovať pomocou opracovania organohorečnatého medziproduktu, ktorý je generovaný vyššie, s oxidom siričitým, čím sa tvorí medziproduktová magnézium-sulfmanová soľ. Tento medziprodukt sa môže opracovať s alkylačnými činidlami, ako sú napríklad alkyl-halogenídy, čím sa tvoria ďalšie zlúčeniny vzorca I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-SO2R (R = alkyl). Medziproduktová magnéziumsulfmanová soľ sa môže tiež opracovať s N-chlórsukcínimidom, čím sa tvoria sulfonylchloridové zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2C1). Sulfonylchlorid sa môže zas opracovať s amínmi, čím sa tvoria požadované sulfónamidy I (A1 = N, A2= CH, D = C-SO2NRR', kde R a R' = vodíkový atóm, alkylová alebo arylová skupina, alebo spolu tvoria časť heterocyklického kruhu).
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) s D = C-SO2NRR', kde R a R' spolu tvoria časť heterocyklického kruhu a kde R a/alebo R' obsahuje druhý dusík, napríklad piperazín, sa môžu ďalej substituovať na druhom dusíku, napríklad s acylom, alkylom, arylom, karbamylom alebo sulfonylom, ako je opísané a vyznačené v Schéme IV.
Schéma IV
(I) (A1 = N, A2 = CH, D=SO2NRR') (I) (A1 = N, A2 = CH, D=SO2NRR') (kde NRR' je piperazín) (kde NRR' je .V-substituovaný piperazín)
Na schéme IV je R“ funkčná skupina prenositeľná pomocou elektrofilného činidla a môže to byť, ale bez obmedzenia na ne, alkylová skupina, COR, CONRR', CO2R alebo SO2R, kde R alebo R' je alkyl alebo aryl. Zlúčenina, ktorá nesie heteroatóm, sa môže opracovať s činidlami, ako sú napríklad alkanoyl- alebo aroylchlorid, alkanoyl- alebo aroylanhydrid, alkyl-halogenid, alkyl- alebo arylsulfonylchlorid alebo alkyl- alebo arylizokyanát, čím sa tvoria zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a D je uhlík substituovaný sulfónamidom, ktorý
SK 286912 Β6 samotný je ďalej substituovaný rôznymi skupinami, ako sú napríklad alkyl- alebo arylamidy, alkylamíny, alkyl- alebo arylsulfónamidy, a alkyl alebo arylmočoviny.
Konkrétnejšie sa môžu zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D je uhlík substituovaný piperazínsulfónamidom, ktorý samotný je ďalej N-acylovaný, získať pomocou opracovania roztoku zod5 povedajúceho piperazínsulfónamidu, v rozpúšťadle, ako je napríklad Λ',/V-dimetylformamid, s príslušnou karboxylovou kyselinou, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je napríklad na polystyrénovej živicinaviazaný karbodiimid, pri približne 20 °C počas približne 2 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získajú zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D = je uhlík substituovaný acylovaným piperazínsulfónamidom.
Alternatívne sa tieto zlúčeniny môžu získať pomocou opracovania roztoku zodpovedajúceho piperazin10 sulfónamidu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlór-metán, s príslušným alkanoyl- alebo aroyl-chloridom, v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, pri približne -20 až 20 °C, výhodne pri približne 0 °C počas približne 15 minút až 2 hodín. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, spracovaní a čistení, sa získa požadovaný acylovaný piperazínsulfonamid.
Zlúčeniny vzorca I (A1 = N, A2 = CH) a kde D je uhlík substituovaný piperazínsulfónamidom, ktorý sa15 motný sa ďalej zúčastňuje na naviazaní močoviny, sa môžu získať pomocou opracovania roztoku zodpovedajúceho piperazínsulfónamidu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, s príslušným izokyanátom, pri približne 0 až 40 °C, výhodne pri približne 20 °C, počas približne 2 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získajú zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a, kde D = je uhlík substituovaný močovinou substituovaným piperazínsulfónamidom.
Alternatívne sa zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D je uhlík substituovaný piperazínsulfónamidom, ktorý samotný je ďalej 7V-sulfonylovaný, môžu získať pomocou opracovania roztoku zodpovedajúceho piperazínsulfónamidu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, s príslušným sulfonylchloridom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, pri približne -20 až 20 °C, výhodne pri približne 0 °C počas približne 15 minút až 2 hodín. Po zastavení reakcie, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, spraco25 vaní a čistení sa získajú zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH) a kde D = je uhlík substituovaný sulfonylovaným piperazín-sulfónamidom.
Transformácie funkčných skupín, dobre známe v tejto oblasti, môžu byť použité na modifikovanie substituentov na D ilustrovaných skôr, na získanie ďalších látok podľa tohto vynálezu.
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, ako napríklad 30 halogén; CN, CHO, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl-sulfid, sulfoxid alebo sulfón, môžu byť pripravené tak, ako je opísané a vyznačené na Schéme V. Na Schéme V je M kovový atóm, ako napríklad Li alebo Mg, Hal je Cl, Br alebo I, a E je funkčná skupina prenositeľná pomocou elektrofilného činidla a môže to byť, ale bez obmedzenia na ne, Cl, Br, I, CN, alkyl, CHO, SO2M, SO2R alebo CO2R, kde R je alkyl alebo aryl.
Schéma V
M-halogénsukcínamid
(I)(A1=N,A2=CH,D = CH) (I) (A1 = N, A2 = C-Hal, D = C-Hal)
1. RM
2. H*
(I) (A1 = N, A2 = Hal, D = CH) (I) (A1 = N, A2 = E, D = CH)
SK 286912 Β6
Požadovaný A-halogénsukcínimid (približne 2 molové ekvivalenty vzhľadom na zlúčeninu I) sa pridá po častiach do roztoku zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetán pri približne -10 °C pri teplote okolia, výhodne pri približne 0 °C, a premiešava sa počas približne 2 až 15 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br alebo Cl).
Zlúčenina I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br alebo C-I) sa môže opracovať v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, s alkyl-magnéziumbromidom, ako je napríklad cyklopentyl-magnéziumbromid, pri približne -78 až 0 °C, výhodne pri približne -30 až -40 °C, pod inertnou atmosférou počas približne 1 až 5 hodiny. Potom sa pridá vodný roztok kyseliny, ako je napríklad 1 mol/1 kyselina chlorovodíková, alebo nasýtený roztok NH4C1. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1 = N, A2- C-Cl, C-Br alebo C-I a D = CH).
Halogénom substituovaná zlúčenina I (A1 = N, A2 = C-Cl, C-Br alebo C-I a D = CH) sa môže transformovať na organokovový medziprodukt I (A1 = N, A2 = C-M, D = CH, kde M je kovový atóm, ako napríklad Li alebo Mg) opracovaním s organokovovým činidlom, ako je napríklad alkyl- alebo aryl-lítiové alebo magnéziové činidlo. Tento organokovový medziprodukt môže reagovať s elektrofilom, ako je napríklad .V-chlór-, bróm- alebo jód-sukcínimid, toluénsulfonyl-kyanid, alkyl-halogenid, alkyl- alebo aryl-sulfonylchlorid, alkylalebo aryl-disulfid, alkyl- alebo aryl-tiosulfonát, alkyl- alebo aryl-chlórmravčan, A,A-dimetylformamid alebo oxid siričitý, čím sa tvoria analogické zlúčeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 je uhlík substituovaný rôznymi skupinami, ako napríklad Cl, Br, I, CN, alkylová skupina, alkyl- alebo aryl-sulfón, alkyl- alebo aryl-sulfid, CHO, alebo sulfinánová soľ. Sulfidy môžu byť ďalej oxidované s činidlom, ako je napríklad peroxymonosulfát draselný, alebo kyselina »i-chlórbenzoová, na sulfoxidy alebo sulfóny. Sulfinanové soli môžu tiež reagovať s alkylačným činidlom, ako je napríklad alkylbromid alebo jodid, čím sa tvoria sulfóny. Alternatívne sa sulfinanové soli môžu transformovať na sulfonyl-chloridy s chloračným činidlom, ako je napríklad NCS. Sulfonylchloridy môžu reagovať s amínom, čím sa tvoria sulfónamidy I (A1 = N, A2 = C-SO2NR'R2, D = CH).
Konkrétnejšie sa zlúčeniny I (A* = N, D - CH) s A2 = C-CN, C-SO2R alebo CO2R, kde R je alkyl alebo aryl, C-CHO, C-SO2C1 a C-SO2NRR', môžu pripraviť zo zodpovedajúceho halogenidu alebo organomagnéziovej zlúčeniny, ako je opísané skôr (Schéma III) pre D.
Transformácie funkčných skupín dobre známe v tejto oblasti techniky môžu byť použité na modifikovanie substituentov na A2 ilustrovaných skôr, čím sa získajú ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Transformácie funkčných skupín tiež umožňujú derivatizáciu R4. Konkrétne, keď je R4 bromovaná alebo jódovaná benzylová skupina, tieto halogény môžu často byť nahradené arylovou skupinou pomocou techník známych v tomto odbore, napríklad pomocou opracovania roztoku halogenovanej benzylovej skupiny, s organokovovým činidlom, ako je napríklad aryl-boritan, kyselina boritá alebo stanán, v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes toluénu a etanolu, v prítomnosti zásady, ako je napríklad vodný roztok uhličitanu sodného, s kovovým katalyzátorom, ako je napríklad Pd(PPh3)4 pri približne 75 až 110 °C, výhodne pri približne 85 °C počas približne 2 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (R4 = CH2C4H6Ar), kde Ar môže byť, ale bez obmedzenia na ne, furyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl a tiofenyl.
Zlúčeniny vzorca (I) s A1 = A2 = D = N môžu byť pripravené tak, ako je ilustrované v Schéme VI a opísané neskôr.
SK 286912 Β6
Medziprodukt VII sa opracuje s alkylačným činidlom, ako je napríklad dietylsulfát, vo vhodnom rozpúšťadle ako napríklad vodný roztok zásady a THF. Po spracovaní a čistení sa medziprodukt opracuje s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad peroxymonosulfát draselný, čím sa poskytne sulfoxid X. Roztok zlúčeniny X sa potom opracuje s NaN3pri teplote okolia počas približne 12 až 24 hodín. Po spracovaní a čistení sa získa karboxylová kyselina XI. Medziprodukt XI potom reaguje za štandardných podmienok peptidovej kopulácie, napríklad opracovanie s hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolom (HOBT) a zásadou, ako je napríklad diizopropyletylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, počas približne 5 až 24 h pri teplote okolia. Po spracovaní a čistení sa získa zlúčenina I (A1= A2 = D = N).
Zlúčeniny vzorca (I), kde A1 = N, A2 = N a D = CH môžu byť pripravené tak, ako je ilustrované na Schéme VII a opísané neskôr.
Schéma VII
(XII) (I) (A1 = A2-N, D-CH)
Medziprodukt X (Schéma VI) sa opracuje s hydrazid-mravčanom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO, pod inertnou atmosférou pri približne 50 až 100 °C počas približne 5 až 24 hodín, čim sa poskytne zlúčenina XII po spracovaní a čistení. Medziprodukt XII sa opracuje s katalytickým množstvom kyseliny, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén. Na zachytenie vody tvorenej v reakčnej zmesi sa môžu použiť molekulové sitá alebo odlučovač. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote refluxu počas približne 3 až 12 hodín. Po čistení sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (I) (A' = N, A2 = NaD = CH).
Analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = N), kde D = C substituovaný rôznymi skupinami, môžu byť pripravené tak, ako je opísané pre analógy zlúčeniny I (A1 = N, A2 = CH).
Vynález je ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov syntézy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
SK 286912 Β6
Roztok amino-esteru XIII a 3,5-dichlórfenylizotiokyanátu (1:1 molový pomer) v 1,4-dioxáne sa zahrieval pri 90 °C pod N2 počas 10 hodín. Zmes sa skoncentrovala, čím poskytla tiohydantoínový derivát XIV. Produkt sa charakterizoval pomocou lH NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Do roztoku PPh3 (9,0 mmol) v toluéne (20 ml) pod N2 sa pridal azíd XV (9,0 mmol). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas noci sa pridal tiohydantoín XIV (4,5 mmol). Zmes sa uzavrela pod N2 v tlakovej banke a zahrievala sa pri 130 až 140 °C počas 3 až 4 dni, skoncentrovala sa a čistila pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytla produkt XVI. Produkt sa charakterizoval pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Do roztoku zlúčeniny XVI v dichlóretáne sa pridala kyselina trifluóroctová (TFA, 5-6 ekv.). Zmes sa zahrievala pod N2 pri 90 °C počas noci. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc, premyl sa nasýteným roztokom NaHCO3, vysušil sa (Na2SO4) a skoncentroval. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytol zlúčeninu z názvu príkladu 1,1.1. 36 až 37,5 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 2
Do roztoku zlúčeniny 1 (1,82g, 4,04 mmol) v CH2C12 (20 ml) ochladeného na 0 °C sa pridal v malých podieloch A'-jódsukcínimid (1,43 g, 6,04 mmol). Pridal sa pyridínium-p-toluénsulfonát (100 mg, 0,40 mmol) a zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 3 hodín, počas ktorých sa pridal ďalší N-jódsukcínimid (400 mg, 1,68 mmol) na dokončenie reakcie. Zmes sa zriedila s CH2C12, premyla sa roztokom 10 % hmotnostných Na2SO3, vysušila sa a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytla zmes zlúčeniny z názvu Príkladu 2 (1,86 g) a 2a (0,53 g). Produkty boli charakterizované pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Dijodid 2a môže tiež byť pripravený zo zlúčeniny I ako jediný produkt použitím viac než 2 molových ekvivalentov /V-jódsukcínimidu rovnakým postupom, ako je opísané.
Príklad 3
(3) Br
Roztok zlúčeniny 2 (33 mg, 0,0572 mmol) v THF sa opracoval s 2,0 mol/1 roztok cyklopentylmagnéziumbromidu (57 μΐ, 0,114 mmol) pri -30 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 2 hodín pred tým, ako sa pridal roztok toluénsulfonylkyanidu (70 mg, 0,367 mmol) v THF (0,5 ml). Zmes sa premie
SK 286912 Β6 šavala pri -30 °C počas 1 hodiny, potom pri laboratórnej teplote počas noci. Reakcia sa zastavila nasýteným roztokom NH4CI pri 0 °C.
Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 3 ako penu (9,5 mg, 35 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 4
Í2)
Roztok zlúčeniny 2 (32 mg, 0,055 mmol) v THF sa opracoval s n-BuLi (44 μΐ, 1,5 mol/1,0,067 mmol) pri -100 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -100 °C počas 15 minút pred tým, ako sa pridal DMF (50 μΐ). Zmes sa premiešavala pri -100 °C počas 15 minút, potom pri 0 °C počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (1 ml). Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 4 ako olej (3,0 mg, 11 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 5
Roztok zlúčeniny 2 (2,5 g, 4,33 mmol) v 25 ml THF sa opracoval s cyklopentylmagnéziumbromidom (2,6 ml, 2 mol/1, 5,2 mmol) pri -40 °C pod argónom. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 40 minút a potom sa SO2 prebublával počas 1 minúty. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 15 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny pred tým, ako sa skoncentrovala dvakrát za vákua zo suchého THF, čím sa tvorila tuhá horečnatá soľ 5.
Príklad 6
Horečnatá soľ 5 (1,00 g, 1,62 mmol) sa rozpustila v 5 ml suchého DMF a opracovala sa s Mel (0,5 ml, 8 mmol) pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Potom sa zahrievala na teplotu medzi 40 a 50 °C počas 1 hodiny na dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa zriedila vodou, čím sa reakcia zastavila. Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 6 (3,66 g, 66 %). 1.1. = 92 až 93 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 7
Na tento príklad sa použil racemický jodid 2b ako východiskový materiál. Látka 2b bola pripravená pomocou rovnakého postupu ako zlúčenina 2, použitím racemickej zlúčeniny 1.
Do roztoku bezvodého LiCl (10,0 mg, 0,236 mmol) a CuCN (10,5 mg, 0,117 mmol) v THF (0,2 ml), ochladeného na -20 °C sa pridal CH3MgBr (1,4 mol/1 v THF, 0,21 ml, 0,294 mmol) pod N2. Tento roztok sa premiešaval pri -20 °C počas 15 minút. Pridal sa roztok zlúčeniny 2b (34 mg, 0,059 mmol) v THF (0,5 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri -20 °C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas noci pred tým, ako sa reakcia zastavila s nasýteným vodným roztokom NH4C1 pri 0 °C. Zmes sa extrahovala s EtOAc, vysušila s Na2SO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie (prepTLC), čím poskytol 2 mg (výťažok: 6 %) zlúčeniny 7. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 8
Na tento príklad sa ako východiskový materiál použil racemický dijodid 2c. Látka 2c bola pripravená pomocou rovnakého postupu ako zlúčenina 2a, použitím racemickej zlúčeniny 1.
Do roztoku zlúčeniny 2c (766 mg, 1,09 mmol) v THF (10 ml) pri -30 °C sa pridal cyklopentylmagnéziumbromid (2,0 mol/1 v éteri, 1,36 ml, 2,72 mmol) pod dusíkom. Roztok sa premiešaval pri -30 °C počas 1,5 hodiny pred tým, ako sa pridal nasýtený vodný roztok NH4C1. Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila s Na2SO4 a skoncentrovala sa. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytol jodid 8. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
SK 286912 Β6
Príklad 9 (9, BIRT 0938XX)
Do roztoku j odídu 8 (113 mg, 0,196 mmol) v THF (1 ml) pri -40 °C sa pridal cyklopentylmagnéziumbromid (2,0 mol/1 v éteri, 0,293 ml, 0,586 mmol) pod dusíkom. Tento roztok sa premiešaval pri -35 °C počas 90 minút pred tým, ako sa pridal metylchlórmravčan (0,1 ml, 1,47 mmol). Zmes sa premiešavala pri -35 °C počas 30 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal nasýtený vodný roztok NH4CI. Zmes sa extrahovala s EtOAc a organická vrstva sa vysušila s Na2SO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytol produkt 9(16 mg). Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 10 (10, BIRT 0937XX)
Roztok jodidu 8 (32 mg, 0,055 mmol) v THF (0,8 ml) sa opracoval cyklopentylmagnéziumbromidom (2,0 mol/1 v éteri, 83 μΐ, 0,166 mmol) pri -30 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal roztok toluénsulfonylkyanidu (53 mg, 0,28 mmol) v THF (0,2 ml). Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 10 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila s nasýteným roztokom NH4C1 pri 0 °C. Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 10 ako penu (10 mg). Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 11
Roztok jodidu 8 (88 mg, 0,152 mmol) v THF (1 ml) sa opracoval s cyklopentylmagnéziumbromidom (2,0 mol/1 v éteri, 230 μΐ, 0,46 mmol) pri -30 °C pod dusíkom. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 1 hodiny pred tým, ako sa pridal metánsulfonylchlorid (60 μΐ, 0,775 mmol). Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 1 hodiny potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila s nasýteným roztokom NaHCO3 pri 0 °C. Extrakcia s EtOAc nasledovaná silikagélovou chromatografiou poskytla zlúčeninu 11 (18 mg, 35 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou lH NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 12
Í12)
Roztok zlúčeniny 6 (0,1 g, 0,19 mmol) v 2 ml toluénu sa opracoval s 5-trimetylstanylpyrimidínu (0,07 g, 0,28 mmol) a Pd (PPh3)4 (22 mg, 0,02 mmol) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas noci. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo v rotačnej odparovačke a zvyšok sa čistil pomocou preparativnej TLC. To poskytlo
50,4 mg zlúčeniny 12,1.1. = 139 až 141 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 13
Roztok zlúčeniny 6 (90 mg, 0,17 mmol) v 2 ml toluénu, 1 ml EtOH a 0,8 ml 2 mol/1 NaHCO3 sa opracoval kyselinou pyridín-3-boritou (37 mg, 0,22 mmol) a Pd-Ph3)4 (20 mg, 0,02 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 1,5 hodiny. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo v rotačnej odparovačke a zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie. To poskytlo 50,4 mg zlúčeniny 13,1.1. = 80 až 82 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
SK 286912 Β6
Príklad 14
Roztok zlúčeniny 2 (100 mg, 0,17 mmol) v 2,5 ml THF sa opracoval s cyklopentylmagnéziumbromidom (0,14 ml, 2 mol/1 v éteri, 0,28 mmol) pri -40 °C pod argónom. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 40 minút a potom sa SO2 prebublával počas 1 minúty. Zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 15 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, nakoniec pri 45 °C pred tým, ako sa skoncentrovala dvakrát za vákua zo suchého THF, čím sa tvorila tuhá horečnatá soľ. Horečnatá soľ sa opracovala so zmesou trietylaminu (0,035 ml, 0,36 mmol) a jV-chlórsukcínimidu (71 mg, 0,53 mmol). Po 15 minútach sa pridal prebytok piperazínu (119 mg, 1,38 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakcia v zmesi sa potom zastavila pomocou pridania roztoku nasýteného NH4C1 a extrahovala sa do EtOAc. Po skoncentrovaní sa surový produkt čistil použitím preparatívnej TLC, čím poskytol zlúčeninu 14 (26 mg) ako olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 15
2,00 ml roztoku 1 mol/1 NaOH sa pridali do roztoku 0,85 g (1,91 mmol) zlúčeniny XIV a 0,30 ml (0,35 g,
2,30 mmol) dietylsulfátu v 8,5 ml THF za premiešavania v ľadovom kúpeli. Po 10 minútach za chladu sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a premiešavala sa 3,5 hodiny. Pridal sa vodný roztok chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, vysušila sa nad MgSO4, a skoncentrovala sa za vákua, čím poskytla olej (0,98 g). Rýchla chromatografia na silikagéli poskytla 0,77 g (85 %) zlúčeniny XVII ako číry olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Roztok 0,69 g (1,13 mmol) peroxymonosulfátu draselného v 2,5 ml 4 x 104 mol/1 EDTA sa pridal do premiešavanej suspenzie 0,76 g (1,61 mmol) zlúčeniny XVII a 0,68 g (8,05 mmol) NaHCO3 v 7,5 ml acetónu a 2,5 ml H2O, po premiešavaní počas 5 hodín sa reakčná zmes zriedila s EtOAc a premyla sa nasýteným vodným roztokom Na2SO3 a soľankou. Spojené vodné fázy sa extrahovali s EtOAc a spojené organické fázy
SK 286912 Β6 sa vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali sa za vákua, čím sa poskytlo 0,82 g zlúčeniny XVIII ako číry olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Do tohto oleja sa pridal 0,48 g (8,05 mmol) hydrazid-mravčanu a 3,8 ml suchého DMSO a reakčná zmes sa zahrievala pri 60 °C pod Ar počas 10 hodín. Pridala sa voda, čím sa poskytla biela zrazenina, ktorá sa extrahovala do EtOAc, premyla sa H2O, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa za vákua na 0,72 g tuhého produktu. Tento sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli, čím sa poskytlo 0,31 g (41 %) zlúčeniny XIX ako biela tuhá látka.
Zmes 0,15 g (0,319 mmol) XIX a 15 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a 0,30 g 4A molekulového sita v 3 ml toluénu sa refluxovala 5,5 hodiny. Reakčná zmes sa aplikovala priamo na silikagélovú kolónu a čistila sa pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 0,12 g (82 %) zlúčeniny 15 ako žltá penovitá smola. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 16
CXVIIl)
(16)
Roztok zlúčeniny XVIII (Príklad 15) (130 mg, 0,266 rnmol) v DMF (1 ml) sa opracoval s NaN3 (140 mg,
2,15 mmol) pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Zmes sa zriedila s H2O a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala sa.
Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čim sa poskytla zlúčenina XX (80 mg, 64 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Do roztoku zlúčeniny XX (28 mg, 0,060 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridal HOBT (16 mg, 0,118 mmol) a EDC (23 mg, 0,120 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín pred tým, ako sa pridal diizopropyletylamín (31 1, 0,18 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín, zriedila sa vodou a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila, skoncentrovala a čistila sa pomocou silikagélovej chromatografie, čím poskytla 16 (15 mg, 56 %). Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 17
Zmes 375 mg (0,709 mmol) zlúčeniny 6 a 70 mg (0,779 mmol) kyanidu med’ného v 1,5 ml sa premiešavala v suchom DMF a zahrievala sa počas 4 hodín pri 160 °C pod Ar. Po ochladení sa pridala voda a EtOAc a reakčná zmes sa prefiltrovala, tuhé látky sa premyli s EtOAc, čím sa poskytlo 90 mg zelenej tuhej látky.
Filtrát sa extrahoval s EtOAc, premyl sa vodou, vysušil sa a skoncentroval za zníženého tlaku na 335 mg smoly.
Táto tuhá látka sa suspendovala v 2 ml EtOAc a premiešavala sa počas noci s 16 1 SOC12. Pridala sa H2O a EtOAc, reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa extrahoval s EtOAc, premyl sa s H2O a vysušil sa a potom sa skoncentroval za zníženého tlaku. Spojené surové produkty sa čistili pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 234 mg (69 %) zlúčeniny 17 ako biela smola, po vysušení vákua pri 60 °C. Produkt bol charakterizovaný pomocou 'H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 18
Zmes 2,50 g (5,54 mmol) zlúčeniny I a 650 mg (7,20 mmol) kyanidu med’ného v 8 ml suchého DMF sa premiešavala a zahrievala 5 hodín pri 160 °C pod Ar. Po ochladení sa zmes vyliala do vody a pridal sa EtOAc a reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa premyli s EtOAc, čím sa poskytlo 1,82 g sivej tuhej látky. Filtrát sa oddelil a organická fáza sa premyla s H2O a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla
1,35 g oleja. Sivá tuhá látka (1,4 g) sa refluxovala s 0,27 ml SOC12 v 15 ml EtOAc počas 0,5 hodiny. Po ochladení sa pridali H2O a EtOAc, reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla s EtOAc. Filtrát sa extrahoval s EtOAc, organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Surové produkty sa spojili a čistili pomocou rýchlej chromatografie na 890 mg (36 %) nezreagovanej zlúčeniny I, 960 mg (46 %) zlúčeniny XXI, ako aj 310 zmiešaných frakcií.
A’-jódsukcmimid (580 mg, 0,256 mmol) sa pridal do roztoku 960 mg (2,44 mmol) zlúčeniny XXI a 61 mg (0,244 mmol) pyridínium-p-toluénsulfonátu v 10 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku, zvyšok sa zriedil s EtOAc, premyl sa nasýteným vodným roztokom Na2S2O3, vysušil sa a skoncentroval sa za zníženého tlaku. 310 mg zmiešanej frakcie sa opracovalo podobne, ako je opísané. Po izolácii sa dva zvyšky spojili a čistili pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 1,03 g (64 %) zlúčeniny XXII ako smola. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Roztok 2 mol/1 cyklopentylmagnéziumbromidu (1,24 ml, 2,48 mmol) v Et2O sa pridal do roztoku 1,08 g (2,06 mmol) zlúčeniny XXII v 20 ml suchého Et2O pri -50 °C, čo poskytlo bielu suspenziu. Reakčná zmes sa premiešavala počas 15 minút pri -50 °C a potom sa SO2 prebublával počas 2 minút. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalších 15 minút pri tejto teplote a potom sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala, tuhé látky sa premyli s Et2O a vysušili sa za vákua počas 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote, čím sa poskytlo 1,44 g zlúčeniny 18 ako béžová tuhá látka.
Príklad 19
(.18)
Do premiešavaného roztoku 177 mg (1,33 mmol) V-chlórsukcínimidu v 10 ml suchého THF sa pridalo 500 mg (0,709 mmol) zlúčeniny 18, čím sa poskytol žltý roztok, ktorý sa premiešaval 10 minút. Pridal sa piperazín (760 mg, 8,86 mmol), čím sa poskytla bledá suspenzia, ktorá sa premiešavala 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala, filtrát sa premyl postupne vodou a 2 mol/1 NaOH, vysušil sa a skoncentroval sa za zníženého tlaku. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 225 mg (58 %) zlúčeniny 19. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 20
Do premiešavaného roztoku 71 mg (0,532 mmol) JV-chlórsukcínimidu v 4 ml suchého THF sa pridalo 200 mg (0,283) zlúčeniny 18, čím sa poskytol žltý roztok, ktorý sa premiešaval 10 minút. Pridal sa metylizonipekotát (479 ml, 3,54 mmol), čím sa poskytla béžová suspenzia, ktorá sa premiešavala 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala, filtrát sa premyl postupne vodou, potom 2 mol/1 NaOH, vysušil sa a potom sa skoncentroval za zníženého tlaku. Tento zvyšok sa vyčistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 87 mg (51 %) zlúčeniny 20. Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnej spektroskopie.
Príklad 21
Premiešavaný roztok 70 mg zlúčeniny 20 v 0,35 ml 30 % HBr kyseline octovej sa premiešaval 3,5 hodiny pri 50 °C. Pridala sa voda, reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa premyli s H2O. Tuhé látky sa rozpustili v alkohole, vyzrážali sa vodou a prefiltrovali a potom sa vysušili za vákua pri 50 °C, čím poskytli 43 mg béžového prášku. Vodné filtráty sa extrahovali s EtOAc, čím sa poskytlo ďalších 17 mg, čím sa poskytlo celkovo 60 mg (88 %) zlúčeniny 21. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 22
Roztok 13 mg (0,069 mmol) hydrochloridu l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (EDC) a 34 mg (0,058 mmol) zlúčeniny 21 v 1 ml CH2C12 sa premiešaval počas 0,5 h pri 0 °C. Plynný amoniak sa prebublával počas 1 minúty a zmes sa premiešavala počas 15 minút pri 0 °C a potom pri laboratórnej teplote počas 7,5 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridalo ďalších 13 mg EDC, potom sa nasýtila s NH3, uzavrela a nechala sa premiešavať počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala do sucha za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 13 mg (38 %) zlúčeniny 22 ako smola. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 23 (18) __ NCS acôtylpiperazín THF
Premiešavaný roztok 27 mg (0,201 mmol) JV-chlórsukcínimidu a 76 mg (0,107 mmol za predpokladu 80 % čistoty) zlúčeniny 18 v 2 ml suchého THF sa premiešaval počas 5 minút pri laboratórnej teplote. Pridal sa TV-acetylpiperazín (86 mg, 0,67 mmol) a výsledná biela suspenzia sa premiešavala počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc, prefiltrovala sa a filtrát sa postupne premyl s 2 mol/1 HCI, 2 mol/1 NaOH a H2O, vysušil sa a skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo
33,5 mg (53 %) zlúčeniny 23. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 24
Tento príklad opisuje alternatívnu syntézu medziproduktu XXI z príkladu 18
ci
UHMOS THF (XXIII)
fXXVl)
Roztok 15,1 ml (0,0151 mol) 1 mol/1 bis(trimetylsilyl)amidu lítia v THF sa pridal do 5,00 g (0,0126 mol) zlúčeniny XXIII v 50 ml suchého tetrahydrofuránu pri -10 °C, a oranžový roztok sa premiešaval počas 0,5 hodiny. Zmes 2,96 g (0,151 mol) -bróm-4-toluonitrilu v 15 ml THF sa pridala po kvapkách a výsledná suspenzia sa premiešavala počas 5 hodín medzi -10 a 0 °C. Pridal sa vodný roztok chloridu amónneho a vodná vrstva sa extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie a postupne sa rekryštalizoval z CH2Cl2-petroléteru, čím sa poskytlo 5,04 g (78 %) bielej tuhej látky. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Zmes 5,00 g (9,67 mmol) zlúčeniny XXIV a 5,78 ml (14,6 mmol) roztoku 40 % hmotnostných benzyltrimetylamóniumhydroxidu v H2O a 1,95 ml 10 mol/1 hydroxidu sodného v 25 ml 1,4-dioxánu sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín, potom sa zahrievala pri 40 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, potom sa pridalo 16,3 ml (96,7 mmol) 6 mol/HCl a zmes sa nechala premiešavať počas noci. Roztok nasýteného vodného Na2CO3 a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala sa za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 2,78 g (82 %) zlúčeniny XXV ako olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou ‘H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Tiofosgén (0,723 ml, 9,48 mmol) sa pridal do roztoku 2,75 g (7,90 mmol) zlúčeniny XXV v 28 ml CH2C12 pri 0 °C, čo poskytlo oranžový roztok. Pridal sa trietylamín (4,40 ml, 31,6 mmol) a tmavý roztok sa ponechal zahriať na laboratórnu teplotu a premiešaval sa počas noci. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa nasýteným vodným roztokom NH4C1, reextrahovala sa 2x EtOAc, potom sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 1,35 g nečistej zlúčeniny XXV ako aj 1,08 g nečistej zlúčeniny XXVI. Získaná zlúčenina XXV sa podrobila reakčným podmienkam podobným na podmienky uvedené skôr a po izolácii a čistení poskytla ďalších 0,28 g nečistej zlúčeniny XXVI. Tieto dve vzorky sa spojili a čistili sa znova pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 0,92 g čistej zlúčeniny XXVI, Produkt bol charakterizovaný pomocou *H NMR a hmotnostnej spektroskopie.
SK 286912 Β6
Po častiach sa pridal trifenylfosfin (1,18 g, 4,51 mmol) do roztoku 580 mg (4,51 mmol) zlúčeniny XXVII v 10 ml xylénov a premiešaval sa počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa roztok 880 mg (2,25 mmol) zlúčeniny XXVI v 2 ml xylénov a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 dní a potom sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 420 mg nečistej zlúčeniny XXVI a 290 mg nečistej zlúčeniny XXVIII kontaminovanej s trifenylfosfínoxidom. Vzorka zlúčeniny XXVIII sa opracovala s 0,49 ml (6,3 mmol) kyseliny trifluóroctovej v 4 ml 1,2-dichlóretánu v tlakovej banke, prepláchla sa s Ar, a zahrievala na 110 °C počas noci. Reakčná zmes sa potom opracovala nasýteným vodným roztokom Na2CO3, extrahovala sa éterom, potom sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. 420 mg nečistej zlúčeniny XXVI sa opracovalo za podmienok podobných na podmienky opísané skôr. Po izolácii sa oba zvyšky spojili a čistili sa pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytlo 120 mg (13 %) zlúčeniny XXI ako olej. Produkt bol charakterizovaný pomocou ’H NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 25
(5) Br
Do premiešavaného roztoku horečnatej soli 5 (2,61 g, 4,22 mmol) v THF (50 ml) sa pridal N-chlórsukcínimid (0,79 g, 5,94 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, potom sa vyliala do soľanky a extrahovala sa s EtOAc. Spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad MgSO4 a prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 1,77 g (76 %) zlúčeniny 25 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 26
Do premiešavaného roztoku N-chlórsukcínimidu (155 mg, 1,2 mmol) v THF (18 ml) pri laboratórnej teplote sa pridala zlúčenina 5 (600 mg, 0,97 mmol). Výsledná žltá reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút, potom sa pridal jedným podielom piperazinón (214 mg, 2,1 mmol), po čom nasledovalo niekoľko kvapiek DMSO. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci, potom sa zriedila s EtOAc, premyla sa soľankou, vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 240 mg (40 %) zlúčeniny 26 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
SK 286912 Β6
Príklad 27
(27) (5)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 5 (308 mg; 0,50 mmol) v THF (12 ml) pri -20 °C sa pridal N-chlórsukcínimid (77,6 mg, 0,58 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala počas 10 minút, zahriala sa na teplotu 0 °C á potom sa ochladila späť na -30 °C. Pridal sa metylester L-prolínu, hydrochlorid (50 mg, 0,81 mmol), po čom nasledoval trietylamín (0,12 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Zmes sa opracovala s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, a potom sa extrahovala s dietyléterom. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 127 mg (65 %) zlúčeniny 27 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 28
Br
(28) <5)
Do premiešavaného roztoku N-chlórsukcínimidu (325 mg, 2,4 mmol) v THF (10 ml) sa pridala zlúčenina 5 (1,0 g, 1,6 mmol) po častiach pri laboratórnej teplote. Výsledná žltá zmes sa premiešavala počas 5 minút, potom sa pridal 4-acetylpiperazín (830 mg, 6,5 mmol). Reakčná zmes sa nechala premiešavať počas 1 hodiny, potom sa opracovala soľankou a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa premyla postupne s roztokom 1 mol/1 HC1, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, potom sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 650 mg (63 %) zlúčeniny 28 ako tuhá látka (t. t. 153 až 155 °C), ktorá bola charakterizovaná pomocou 'H NMR a MS. Alternatívne môže zlúčenina 28 tiež byť pripravená pomocou nasledujúceho spôsobu použitím zlúčeniny 14 (Príklad 14): do premiešavaného roztoku zlúčeniny 14 (200 mg, 0,33 mmol) v THF (20 ml) pri 0 °C sa pridal acetylchlorid (0,23 ml, 3,3 mmol) a trietylamín (0,23 ml, 1,65 mmol). Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny a premiešavala sa ďalšiu 1 hodinu pri tejto teplote. Zmes sa vyliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 193 mg (90 %) zlúčeniny 28 ako tuhá látka, ktorá mala identické spektrálne charakteristiky ako pre zlúčeninu z názvu tohto príkladu pripravenú pomocou predchádzajúceho spôsobu.
Príklad 29
(25)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 25 (900 mg, 1,6 mmol) v dichlór-metáne (10 ml) sa pridal roztok
1-Boc-piperazínu (670 mg, 3,6 mmol) v dichlór-metáne po kvapkách pri 0 °C. Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a nechala sa premiešavať počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa postupne s roztokom 0,1 mol/1 HC1, vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 931 mg (82 %) zlúčeniny 29 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 30
(14)
Tento príklad opisuje alternatívnu syntézu zlúčeniny 14 (Príklad 14)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 29 (3,43 g, 4,9 mmol) v dichlór-metáne (30 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml, 65 mmol). Reakčná zmes sa nechala premiešavať pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, potom sa vyliala do 1 mol/1 roztoku NaOH a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa poskytlo 2,20 g (75 %) zlúčeniny 14 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou *H NMR a MS.
Príklad 31
SK 286912 Β6
(14)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 14 (154 mg, 0,26 mmol) v dichlór-metáne (1,5 ml) sa pridal metylizokyanát (0,024 ml, 0,39 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 0,5 hodiny, potom sa pridalo ďalšie množstvo (0,024 ml, 0,39 mmol) metylizokyanátu. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalšej 0,5 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, čím sa poskytol kvantitatívny výťažok zlúčeniny 31, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 32
Do premiešavaného roztoku kyseliny 3-hydroxypikolínovej (138 mg, 0,99 mmol) v A/.V-dimetylformamide (10 ml) sa pridala PS-CDI živica (1,86 g, 1,65 mmol). Po 1 hodine sa pridala zlúčenina 14 (200 mg, 0,33 mmol) a reakčná zmes sa nechala premiešavať počas noci. Živica sa odfiltrovala a potom sa premyla dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa vyliali do vody. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom, potom sa organická vrstva premyla soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 89 mg (37 %) zlúčeniny 32 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 33
SK 286912 Β6
(14)
Do premiešavaného roztoku kyseliny morfolínooctovej (35 mg, 0,24 mmol) v A/N-dimetylformamide (8 ml) sa pridala PS-CDI živica (42,5 mg, 0,48 mmol). Po 1 hodine sa pridala zlúčenina 14 (50 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa nechala premiešavať počas noci. Živica sa prefiltrovala a potom sa premyla dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa vyliali do vody. Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom, potom sa organická vrstva premyla soľankou, vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 59 mg (98 %) zlúčeniny 33 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 34
Do roztoku zlúčeniny 28 (29 mg, 0,045 mmol), kyseliny 3,5-difluór-fenylboritej (0,026 ml, 50 % hmotnostných) v THF/H2O; 0,09 mmol) a PdCI2(dppf).CH2Cl2 (1,8 mg, 0,0022 mmol) v zmesi toluénu (2 ml) a EtOH (1 ml) sa pridal roztok K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) vo vode (0,5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín, potom sa zriedila s toluénom a premyla sa soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 18,3 mg (60 %) zlúčeniny 34 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou ’H NMR a MS.
Príklad 35
SK 286912 Β6
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 28 (300 mg, 0,47 mmol) a 5-(tri-metylstanyl)pyrimidínu (180 mg, 0,74 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (120 mg, 0,11 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 15 hodín. Do zmesi sa pridalo odfarbovacie uhlie, zmes sa premiešavala a potom prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 78 mg (26 %) zlúčeniny 35 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou *H NMR a MS.
Príklad 36
(36)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 31 (168 mg, 0,26 mmol) a propándiolového esteru kyseliny pyridín-3-boritej (59 mg, 0,36 mmol) v zmesi toluénu (3 ml), etanolu (1,5 ml) a 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu sodného (1,25 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,05 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1 hodiny. Zmes sa potom prefiltrovala a organická vrstva sa zriedila s EtOAc, premyla sa vodou, potom sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 90 mg (32 %) zlúčeniny 36 ako tuhá látka, ktorá bola charakterizovaná pomocou 'H NMR a MS.
Príklad 37
(6)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 6 (195 mg, 0,37 mmol) a kyseliny 3-tiofénboritej (94 mg, 0,74 mmol) v zmesi toluénu (4,4 ml), etanolu (2,2 ml) a 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu sodného (0,55 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín, potom sa zriedila s EtOAc a premyla sa postupne vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej TLC, čím sa poskytlo 123 mg (63 %) zlúčeniny 37 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou *H NMR a MS.
SK 286912 Β6
Príklad 38
(29)
Do premiešavaného roztoku zlúčeniny 29 (860 mg, 1,23 mmol) a pinakolového esteru kyseliny pyrimidín-5-boritej (506 mg, 2,46 mmol) v zmesi toluénu (7 ml), etanolu (3,5 ml) a 2 mol/1 roztoku uhličitanu sodného (1,7 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 (142 mg, 0,12 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc a premyla sa postupne vodou a soľankou, potom sa vysušila a prefíltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa 10 poskytlo 790 mg (92 %) Boc-chránenej zlúčeniny 38 ako pena. Do premiešavaného roztoku Boc-chránenej zlúčeniny 38 (704 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri laboratórnej teplote sa pridala kyselina trifluóroctová (3 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, potom sa vyliala do 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla soľankou a vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou silikagé15 lovej chromatografie, čím sa poskytlo 447 mg (64 %) zlúčeniny 38 ako pena, ktorá bola charakterizovaná pomocou 'H NMR a MS.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli pripravené pomocou spôsobov analogických, ako sú spôsoby opísané skôr. Každá uvedená zlúčenina bola charakterizovaná pomocou NMR a MS.
| Príklad č. | Štruktúra | Teplota topenia (°C) | |
| 39 | >190 (rozklad) | ||
| XCI | |||
| CO | |||
| h' 0 f | 7 | ||
| Br | |||
| 40 | živica |
SK 286912 Β6
| εγ·γ: V | F W | |||
| χΝ N=č o=s=o ô N | ^0 <1111 YY | |||
| 41 | “Y5) | XCI | pena | |
| n=ý ___h'iil /ZZZ\ 1 o=s=o '—' | -Br | |||
| Ô | ||||
| Y F | ||||
| 42 | Cl\/ | ΥγΥ' | pena | |
| N=^ 4yN- | -.. /.Utl \ / X—R | |||
| o=s=o I | J | |||
| 0- | Ύ Y | |||
| HO |
| 43 | C^C, J 0 7=( Y T 0 i O | živica |
| 44 | V i 1—)r~Br 0=1=0 \l_# ô v o | živica |
| 45 | jq-—Χ-ί3·Ο N^/N—Y r Y. | 185-189 |
| 46 | živica |
SK 286912 Β6
SK 286912 Β6
| 52 | p /N. N=< xx-N—í···1 o o=ro As | ,CI ;0 1 v^z^Br | neurčené |
| 53 | neurčené | ||
| V | |||
| K|— o=s=o Ύ—V | |||
| ô | |||
| X O ^=O | |||
| 54 | 79,1 - 80,9 | ||
| T | |||
| n=< γ^υ 4AA’' r=. o=s=o V_y | —Br | ||
| A | |||
| M | |||
| 55 | pena |
SK 286912 Β6
| CK XI n u | |||
| Y n=ý ΥΝ-γ o=s=o ô N 0^0 k | 0 O** | ||
| 56 | H | XI | pena |
| Y | |||
| r=ô | d | ||
| v | Hl| | ||
| ΎΧ | |||
| 57 | ciyy | Cl | neurčené |
| T | |||
| χΝ /*=< y V Nv‘ | .0 1 | ||
| | k. | |||
| o=s=o γνί | VjZ~-Br | ||
| Q Ά nh2 | |||
| 58 | neurčené |
| —Cl·“ | b- | ||||
| ^0 | |||||
| „N—4? | />—-Br | ||||
| / | |||||
| o=s= 1 | =0 | ||||
| C | Y | ||||
| 59 | Cl | ΊΓΊ | /Cl | 195 -197 | |
| Y | |||||
| N | =ťN> | ^0 | |||
| <<x,N—4- | H | ||||
| 0= | S=O | Ά | |||
| Ú N | |||||
| ίιΎ | |||||
| 60 | CK | .Cl | neurčené | ||
| U | |||||
| /N=ť T | ;0 | ||||
| ,N—V' YY | -Br | ||||
| V | |||||
| O II —u> | =o | ||||
| Ú | |||||
| y HO | ¥' H | ||||
| 61 | neurčené |
| O—ι ga | ||
| 62 | C|x^x^/Cl N=r γυ ϋυ> o=s=o H Y h-nx | neurčené |
| 63 | CIX/%/CI Y /N\^0 N=Ý 0=s=0 ô N | neurčené |
| 64 | pena |
SK 286912 Β6
| Υη n=z VN“\ °<o J Y v Br | ||
| 65 | (:ΐχγΖΐΧ/α T /Nx_-O N=< N O=s=o V_A-Y_^V N 1 o N ZQ 0 | neurčené |
| 66 | αγα Yyo k,N-Γ·Ί O=S=O [TY ô N O=S=O c,jÓk | 146 -148 |
| 67 | pena |
SK 286912 Β6
| v | .Cl | ||||
| .0 t Λ_γ | -Br | ||||
| 0 | N=Y Y =s=o | ||||
| 1 | ^0 | ||||
| 68 | C’\A | r“ | neurčené | ||
| jj | |||||
| Br- | -tr | ||||
| / Br | |||||
| Y | |||||
| Br | |||||
| 69 | C'YY | Cl | pena | ||
| Y | |||||
| /N Ν=ζξ f''' | 0 | ||||
| O=S=O 1 1 | n | ||||
| c | N l O N A | ^N x XN | |||
| 70 | pena |
| v | |||
| (k |\|——Aiil* /——N Ύ MJ' k^-° | -Br | ||
| 71 | 0ιΎ^/01 | neurčené | |
| Y | |||
| M— C N-rC Y ^Ä_/ o=s=o | Br | ||
| ^_j>h o=c oC | |||
| 72 | cl-y^ci | neurčené | |
| Y | |||
| N=Ý VU YN χΥΛΑ-βγ 0=S=0 2 | |||
| r h'nY° Á H Ί | |||
| 73 | neurčené |
SK 286912 Β6
| Clx^s^CI | |||
| JM. « N=Z V° o=s=o ' 1 ť H | -Br | ||
| A | |||
| Y | |||
| 74 | CI^^CI | 145 - 147 | |
| Ν=γΝγ5° rA | |||
| A | Br | ||
| lAl | |||
| M | |||
| 75 | M | neurčené | |
| T N— ÝAQ O=S=O x—/ ô | -Br | ||
| Sr nr> | |||
| 76 | neurčené |
| CI\/VCI v o N=r Vu 1 Z Br | ||
| 77 | v χΝ Q n=Z y^u ----/«Vili o=s=o Ά 1 0 N—z H | ťažký olej |
| 78 | Ύρ χΝ 0 /N=CT —ŕ·“ O=S=O O r< | pena |
| 79 | 83,5 - 87 |
SK 286912 Β6
SK 286912 Β6
| 84 | V | neurčené | ||
| z=N | ||||
| 4k,N—v1 | VJ | Cy) v—N | ||
| o=s=o 1 | ||||
| 1 n | ||||
| j | ||||
| T ,NH | ||||
| H | ||||
| o | ||||
| 85 | ^Cl | hustý olej | ||
| YV | ||||
| Y | ||||
| .N ....... f | ^0 | |||
| C*-r íl | Ό | Br | ||
| 86 | CK | _CI | 65,6 - 67,0 | |
| ΊΓΎ | ||||
| v | ||||
| KJ—^Y sYŕ Ο~ζ | 5.0 v | -o | ||
| \ |
SK 286912 Β6 olej
pena
163,7-165,2
SK 286912 Β6
| 90 | V N=^Nyo 4y,N— °=s=° XXf/ Φ ' O^XJH | neurčené |
| 91 | φ Ν=ι^Ν>Γ^0 ^s/N—Y /===\_Br 0=3=0 1 JK < H >z 1 | neurčené |
| 92 | =Ύ N=Ý'N'Vŕ0 —/·” 0=1=0 kABr \r | 90 - 95 |
SK 286912 Β6
| 93 | V >N 0 N=< o=s=o \\ X. 1 Yy ó | XN v | neurčené |
| HO'ríD | |||
| 94 | neurčené | ||
| Y | |||
| /Ú.Q n=< | |||
| T \z^ O=S=O >| 1 | |||
| J u | ίΓί | ||
| hnC_ ^>=O | X N | ||
| 95 | pena | ||
| Y | |||
| o o -ZY 1} | |||
| o=s=o V | i—Br | ||
| r x0 H |
SK 286912 Β6
| 96 | A VN~\ | /Cl tSŕO ull | pena | ||
| o=s=o ó | LA | Br | |||
| M Ηχ /k N^O | |||||
| A | |||||
| H | 1 0 | ||||
| 97 | αγ | vci | olej | ||
| L | ť | ||||
| o. | 4yN- o=s=o | Ny^o /*** X— | Y—Br | ||
| ä | |||||
| 98 | CIVL | /Cl | 108-110 | ||
| V | |||||
| N^'y0 Y/N—/'* | |||||
| o=s=o | | 1iA | ||||
| ň | Br | ||||
| O^NH ó. |
| 99 | C'X«Y! φ n=Z 'n___/,,.0 i o=s=o \__y I .NH r | neurčené |
| 100 | H Y rv-O VNY-\jr^-'N O=s=0 N ô | živica |
| 101 | +<ya Y N=< 4y,N~A·'' o=s=o v-tk 1 H 7 N U / 9% | neurčené |
SK 286912 Β6
| 102 | pena | ||
| n=< (x N—A.n> /S= I ^4 O=S=O Q OH | yBr | ||
| 103 | αΎΊ | XCI | neurčené |
| T | |||
| yA—l | ^0 • Hli | ||
| 0^/ r | s | ||
| Br | |||
| 104 | CIX^Y'C1 | 72,5 - 73,6 | |
| N<V L?N—ľ | |||
| CT^O v |
SK 286912 Β6
| 105 | N=Z L, N—V·1 /===\_ Br o=s=o Va Y O-\ | pena |
| 106 | N=fNy° 4γΝ-γ>'· °=L spi oj SABr | olej |
| 107 | T N_^Ny<0 o=s=o ' 1 0 | neurčené |
neurčené živica
SK 286912 Β6
| 113 | v /N n f=< Y o=s=o ä m. Q N u 0 | živica |
| 114 | “P' N=yNy*° vNvV===V-Br 0=s=0 Ύ·' 1----f H 1 H | neurčené |
| 115 | C,WCI φ ^zN—v/==\_-b o=s=o v—v ô N °Ύ 0 | neurčené |
SK 286912 Β6
| 119 | CI'XZ^XCI | vJ | 164,8- 166,3 | ||
| o=s=o V_ 0 0 | |||||
| 120 | CK v-CI | pena | |||
| ΊΓΥ | |||||
| ν=/Ύ | |||||
| =N | |||||
| o=s=o | Á | J | |||
| ň 0 | |||||
| 121 | CK | .d | 125,5- 127,8 | ||
| Y | |||||
| Ν=γ* 'T | -ŕO | ||||
| 4k,n—/· | Hli | ||||
| 0=|=0 0 Y | t | -y | “-Br |
SK 286912 Β6
| 122 | CK9 n=A 0=8=0 A | xci ^0 lií Aj | ^-Br | neurčené |
| H c | ||||
| 0 | H | |||
| 123 | CK /x | XI | 201 - 203 | |
| ^0 | ||||
| Ν,κ N—r Y ' | Ό | ''Br | ||
| 124 | CK s | Cl | 101,8-103,6 | |
| T | ||||
| N< L | 0 | |||
| ΧχγΝ—í..... | ||||
| O=s=o 7 | Γ'Ύι | |||
| A | ||||
| L J | (1 | .J | ||
| N 1 | N | |||
| Ä |
SK 286912 Β6
| 125 | Cl\z%/Cí φ | živica | |
| 0** S—0 /z* ň | |||
| V | |||
| % | |||
| 126 | αγ^ζα | neurčené | |
| T JA N=Z %/N—(*'“ f=\ T HY o=s=o 0 ^-7 | r—Br | ||
| n J1 \ Λ0η '—1 h | |||
| 127 | “γψι | 101-105 | |
| o | |||
| n_/nV-o p=í N—pH | |||
| O=s=o [fY | |||
| Ó u N cAnh γχ | Br |
| 128 | °p M-ZX M Λ Y.N-{· | ,CI íO | 120,2-122,2 | |
| O” | Br | |||
| 129 | Ck | ^Cl | pena | |
| u* | ||||
| N n=Z y | ¢0 | |||
| 4x/N—r | u | |||
| o=s=o i | “Vj/ | -Br | ||
| f | ||||
| 0 o I | ||||
| 130 | CK | xci | pena | |
| M | ||||
| -γ'Α | -sO | |||
| %x~4 | .......... | |||
| o=s=o | VA | —Br | ||
| JL | ||||
| Hsí J | ||||
| /Y | ||||
| H |
SK 286912 Β6
| 134 | Y | xCl | pena | |
| I 4s/N—V* | sŕO Ul | |||
| o=s=o | A_ | \—Br | ||
| A | ||||
| M j | ||||
| 0A. | ||||
| 135 | cV | r | 34,0 - 35,3 | |
| s | J1 | |||
| /WN | ||||
| 1 hl | ||||
| A | ||||
| \g&J | ||||
| 0/ | X) | |||
| 136 | C'¥Y | xCl | neurčené | |
| V | ||||
| ...........\ŕ^-0 AnH! | ||||
| o=s=o | AA | |||
| 0 | 'Br | |||
| A* o |
SK 286912 Β6
| 137 | v N=Z VN χ11 Z==\-Br o=s=o O__7 Λ 0 1 | neurčené |
| 138 | αΎ^01 T —ŕ·'1 o=s=o a „ 1 0 <ΥΒγ ó.....ς H-0^ 1 | pena |
| 139 | C’X^X^XCI n==^NS^0 A^N—Y O=S=O [OY /N. o N 1 O^|=O Y | 166-169 |
SK 286912 Β6
| 140 | CIX[^%]XCI Y —v*’“ „ v -/ h—Br O=S=O / J 1 H | neurčené |
| 141 | CIX^YjXCI jq— C?N~ť“ I *—W //-Br O=S=O v '/ Ô N cŕ^ HN^O | živica |
| 142 | C!YYCI U M-ZV0 / \ f Γ V-Br y Mu O=S=O \ ó N O‘íŕ^X' | živica |
SK 286912 Β6
| 146 | CIXťX%TXCI v M_^N-yísO yN Έ-ΓΎ-βγ I o=s=o zyJ 0 | pena |
| 147 | y Sx/N—V“ °=S=° >yOH | 123,6- 125,1 |
| 148 | v ľ=f Y N N—L,1U °=F° o^o | 51,6-53,0 |
| 149 | V ,Ν. θ N=Y o=s=o 0 N OH | neurčené |
| 150 | o^U, ,Ν θ N—/ VíŕO SkM--l··“· O=S=O jL I Y zYBr O Ao | pena |
| 151 | clx[f^fcl n=^nx^o L, n—y· y==\_Br o=s=o v_v/ Ô N 0^>·'Η HO I | neurčené |
SK 286912 Β6
| 152 | cl\/%/Cl V | amorfné | |
| N=fNy° T HN^c=O | í^V-Br YJ | ||
| 153 | «γγ | Cl | 83,7 - 85,3 |
| >0 | |||
| w | |||
| 154 | °Y4 | zci | 167-169 |
| T | |||
| I N=ý y | sO | ||
| (v N—-/·<!!, | |||
| o=s=o X | A | ||
| ,iL | LA | ||
| o | Br | ||
| M | | |||
| o=s=o | |||
| fll | |||
| u |
100
SK 286912 Β6
| 155 | V ľ=\_f <K,N—r·'· o=s=o jYY a LA o N oA | pena |
| 156 | c'pcl N==^ 4y,N—Y· 0=S=0 Q o=s=o y | 170-174 |
| 157 | v N=^'NVŕ0 4χ/Ν—ó‘ Br 0=3=0 Yk < H 9 Br | neurčené |
101
SK 286912 Β6
| 158 | V N=fNy° ΤΝ?Ζ^Ο^Βγ o=s=o 4 —N x | pena |
| 159 | °'Ύ^γα Y ν=^ν>^0 V^V-Z^Br O=s=o / ô N 0-7^ | živica. |
| 160 | αγγ» V Νγ«γΟ y-N---U-i °-ςί. / / 0 —'N tí Yi H \zJ Br | pena |
102
| 161 | Ν=/Νγ C,N— o=s=o ô N | Cl | neurčené | |
| .0 t /^Λ. ÁY | 0—, Ό | |||
| 162 | Ck | .Cl | pena | |
| Y | 1 | |||
| N ľ N_^ | -sO | |||
| tit Hj | r- Br | |||
| o=s=o | ||||
| ή | ||||
| M ] | ||||
| qA^Z | ||||
| 163 | αγχ | .Cl | neurčené | |
| Y | Γ | |||
| .n. N=Y > | íííO | |||
| 4y Ν-γ | HU ÄXTS. | r-Br | ||
| o=s=o | ||||
| ô N | ||||
| 1 H | ||||
| <Λγ\ | )=O |
103
| 164 | NyNy° 4χ/Ν—e' o=s=o í / /° | v_ | V-Br | neurčené |
| 165 | CK/^,xC! | neurčené | ||
| n=ý y^u 4ψ?Ν—r”’ | ||||
| o=s=o I < H XH | •*Br | |||
| 166 | αγγ | Cl | 112,6-113,6 | |
| M | ||||
| N=< V5 O“t° | 0 | |||
| Η<λ _ I n *“ \xόίί-ϋ 0 | v | )>—Br |
104
SK 286912 Β6
| 167 | V N=yNy^o 4y N—A‘ o=s=o Q> | pena |
| 168 | ciy^yci v N K/N—r* °=r° 'O-Br % | neurčené |
| 169 | CIY^/CI v | 51,8-53,1 |
| 170 | Ί^“ Jl. 0 N=f ,^-x C/N— h2n | 75 |
105
SK 286912 Β6
| 171 | neurčené | |||
| v | ||||
| N=/Nyo C, N—γ” | ||||
| XS | Br | |||
| 172 | Cl\^/A|XCI | neurčené | ||
| N=fNy;0 Y/N—V*1’ F O=S=O O | J | —Br | ||
| V 0 | ||||
| 173 | CI\^XCI | 51 - 52 | ||
| Y | ||||
| Y o n=Z γ^υ N--hni | ||||
| o=s=o ô N hY0 Y> | •Br |
106
| 174 | “P n=< γ 4yN—T | zCl | -Br | neurčené | |
| ssO V | |||||
| 175 | XI | neurčené | |||
| Y | |||||
| N=< y* | .0 | ||||
| (y N—ó | |||||
| A- | f | -Br | |||
| o=s=o | |||||
| ή | |||||
| y | |||||
| 176 | XI | neurčené | |||
| W | |||||
| V | |||||
| YK^ κι~—γ | 0 | ||||
| Υ,Ν—Ó | r~^ A. | i | -Br | ||
| o=s=o | |||||
| ή | |||||
| M | |||||
| „y. j< | |||||
| ozY | |||||
| k ťŕk | |||||
| N |
107
SK 286912 Β6
| 177 | αγ· | ŕ | živica |
| Y | |||
| /Y N=f > cu | ^0 mi | ||
| í \ o=s=o | vY T I | ||
| ú Y oAnh k | Br | ||
| 0 k | |||
| 178 | a\/y | XI | neurčené |
| V | |||
| Ν_γΝ·^>0 oj^o ' | |||
| J |
108
SK 286912 Β6
| 179 | v | neurčené | |||
| 4x,N—v*' O=S=O Ô N Y s | 5.0 Ά_/ | —Br | |||
| 180 | ^ci | živica | |||
| V | |||||
| r=ô | ¢¢0 | ||||
| Y/N—(' | >l> | ||||
| h4=° | 'X | Y | Br | ||
| 0 | |||||
| 181 | c'w | Cl | pena | ||
| V | |||||
| ľ<y | 0 | ||||
| K --L.ul | /*** | -Br | |||
| V | |||||
| o=s=o | |||||
| ή | |||||
| M j | |||||
109
SK 286912 Β6
| 182 | V N=Y V50 A N_Z.>U /=\ „ ηζ \__/ X—Br o=s=o 0 N οΑ··η oV | neurčené |
| 183 | V n=yny*° L-N—/“’ o=s=o * C_yBľ Ó N θ'5! X | 80,5 - 85,5 |
110
SK 286912 Β6
| 184 | v | neurčené | |
| N=/Ny° 4x?n—í·*“ /^x i vj O=s=o x— ČY | -Br | ||
| 185 | pena | ||
| Y | |||
| 4γζΝ—Α·ί | |||
| O-P=O Λ” u | sBr | ||
| 186 | ΟΚγ^γΟΙ | živica | |
| Y | |||
| Nz^v0 o=s=o \\ X i Y/ n | v> | ||
| Y L As |
111
SK 286912 Β6
| 187 | Clx^yCI T C,n4 | živica | |
| 0=s=0 \\ \ ú N U | O N | ||
| 188 | CIX/VCI φ | neurčené | |
| Á^o n=< yu A M--Alt /=N. 0x H/· > | -Br | ||
| o/ ο^γ | |||
| 189 | V | pena | |
| n=A η/Ν~\“ ZZ—Br O=S=O '—7 n | |||
| x Α°γ° |
112
SK 286912 Β6
| 190 | pena | ||
| N=/Ny | |||
| ΑΝ—f··’11 | |||
| o=s=o i | ΪΑ | ||
| YaY | |||
| 0 | Br | ||
| Ao | |||
| 191 | pena | ||
| Y | |||
| Y’ | z=n | ||
| O=S=O | Aa | ||
| %n | |||
| uo | |||
| 192 | Ck | ^ci | neurčené |
| rii | |||
| Ύ | |||
| ČÚ | .o | ||
| a | |||
| í | 7 | ||
| Br |
113
SK 286912 Β6
| 193 | °Α γΛ 0=S0 ^NH | χι X | neurčené | |
| Sj“ | -Br | |||
| 194 | 01γγ | XI | neurčené | |
| T | I | |||
| I N=< > | -5.0 | |||
| \zN~\ o=s=o | „U /=^ | —Br | ||
| | pH | ||||
| r ΥΎ | ||||
| 195 | αΎΊ | ,χι | 66,5-68,1 | |
| Y | ||||
| Y | ||||
| ! I | ||||
| ( | ||||
| Y N |
114
SK 286912 Β6
| 196 | v N=^ kssO ^^,Ν—Χίι 0=S=0 Jk LAn 0 H | 150-160 |
| 197 | n=^nv*° \^ΝΑιζνΒΓ O=S=o ^Ό—/ 0 N °v 0 | neurčené |
115
SK 286912 Β6
| 198 | Y Á N=Z Y n—Y o=s=o ô 1 1 Ap | XI X | neurčené | |
| 1 'V/ | -Br | |||
| 199 | c'v+ | /Cl | živica | |
| Y | ||||
| A N=Z y | -10 | |||
| 4x/N—l· | Hl | |||
| _ Z55^ | ||||
| o=s=o P | vz | Br | ||
| 200 | aVY TÍ i | χι | neurčené | |
| Y | ||||
| X o n=z Y N—41' /=\ T My O=S=O | —Br | |||
| A | ||||
| 1 | ||||
| Y |
116
SK 286912 Β6
| 201 | Q^YVCI v | 191-192 | |
| ZN=CT Xx/N—f·' o=s=o ô N 1 o=s=o | 0 OB | ||
| 202 | CI'y x^Sx. | XI | pena |
| íl | ť | ||
| T | |||
| N=X | ^0 | ||
| kx-( | V? V- Br V/ | ||
| o=s=o j | |||
| H2N-xXXX | |||
| íl 0 | |||
| 203 | -Cl | pena | |
| w | |||
| _/N n=z | .0 | ||
| ΝΚχΝ—/·· | I ,..... | ||
| o=s=o | Ό~0γ | ||
| JMH | |||
| 0 |
117
SK 286912 Β6
| 204 | V Ν_γΝγ^ο Y/N— o=s=o 1 A zYBr HNy~\ °y<J H'° | živica |
| 205 | (ryBr o=s=o ^>=0 | neurčené |
| 206 | cl\ZVa v N=í-Ny° Y Y_r>-Br | olej |
118
SK 286912 Β6
| 207 | neurčené | ||
| n_ZNx^o γγ>; 0=1-5=0 x— φ n s | Y—Br | ||
| 208 | Clx/'x^Ci | neurčené | |
| I | |||
| >A.O | z=xN | ||
| r~A Λ N Á..H /=\ | CY >—-N | ||
| i Mj | |||
| O=S=O | |||
| A | |||
| M | |||
| 1 H | |||
| oAN„Y° | |||
| anh | |||
| 0 |
119
SK 286912 Β6
120
SK 286912 Β6
| 211 | αγγ<=ι | neurčené | |
| W | |||
| 4-n—6·’ T o=s=o T | Br | ||
| Γτ | |||
| \ -ÍÍZ N | |||
| 212 | neurčené | ||
| I Nxy° V4..... | |||
| í XxX 0=S=0 Y Y i II | |||
| l Yí | I | ||
| of_ < Y=o | & N | ||
| 213 | Υ/γΥ | neurčené | |
| XY | |||
| N=zNy'0H C/N-ŕ..... | |||
| I *---ζ. # 0=S=0 v f/ Φ r\u | —Br |
121
SK 286912 Β6
122 neurčené
216
217
pena
123
SK 286912 Β6
124
SK 286912 Β6
| 220 | Clxzx ^Cl ň X | /=^n U N | 79,1 -81,0 | |
| „yNyo χ,Α—í·1 O=S=O ? (T o I | ||||
| 221 | CK . | .Cl | 100,9- 102,2 | |
| fl | ||||
| W | ||||
| /N. _ N=f | :O | |||
| Cn-rv /=- | ||||
| X 'O | V/ | —Br |
125
SK 286912 Β6
| 222 | CK | T | .Cl | neurčené |
| N= | N | ^0 | ||
| Y | N— | »ih l__/ Λ—Br | ||
| L: | ||||
| o=^= | =0 | |||
| /Y | ||||
| YY I | J | |||
| 0A | 1 °T | Ό | ||
| 223 | c | ;k s | <κ XI | neurčené |
| Ύ | v/ | |||
| íl | y | |||
| N=Y | ||||
| VN | 4 ·»i H | | |||
| 0 0 | =s=o \\ yL B | |||
| HO^S |
126
SK 286912 Β6
| 224 | CIX/VCI | pena | ||
| Á n=z y Sn/N—r o=s=o 1 JK O | ^0 Dl! | |||
| 225 | živica | |||
| V | ||||
| Yy° 4^n— | ||||
| o=s=o \\ i <. A | O | |||
| cA |
127
| 226 | v ΛχΟ N=< N \L o=s=o 1 0 N Y | o | —Br | neurčené |
| 227 | c,|\Yy | .Cl | 170-172 | |
| \Y | ||||
| N=< V | T | |||
| Y/N—í·· | ||||
| o—s=o | /% | |||
| | A | AY | Tr | ||
| | | ||||
| o=s=o I | ||||
| TI |
128
SK 286912 Β6
| 228 | cäxpyci Y —r ^0 | 114,9-116,0 |
| 229 | Y NYNy° YN4SfV Br O=S=O W Y (A | neurčené |
| 230 | CIXpA/CI v Ν_γΝχ^ο O-~v υλ-υΓν> * \i_j7 V~n 0=S=0 λ—f ό -:·γ.. | neurčené |
129
231
pena
neurčené
130
| 233 | Ck | Ό | ^C1 | neurčené | |
| N= / | í | ^0 | |||
| M | Hl | ||||
| o=s=o 1 .N. | Z^N O | ||||
| k | ) | ||||
| ''NH, | |||||
| 234 | Ck | /yGI | gumovitá tuhá látka | ||
| N=r | zNy^o | ||||
| A | N—P·“' r 'v | y— Br | |||
| 235 | Cky^/O 11 | neurčené | |||
| v | |||||
| /N Ν=ξ Vn~ | X^o J»»’''' | ||||
| 0 | T =s=o | v_/ | —Br | ||
| [ | | 0 |
131
SK 286912 Β6
132
SK 286912 Β6
pena živica
133
| 240 | Cl\ | ^Cl | živica | ||
| I N= | v /Νν^Ο | ||||
| JM—t···' | |||||
| o=s= | =° | Br | |||
| NH | |||||
| Λ | x ^NH, | ||||
| r | |||||
| J | |||||
| 241 | ck | živica | |||
| I | v | ||||
| N=YNy° | |||||
| .N~T..... r=. | |||||
| o=s= | =o V | J | -Br | ||
| | ,Nx f | |||||
| s- | J | ||||
| A | 1 | ||||
| Q- | 1 |
134
| 242 | ψ C/N -4.....—. 1 \—/ Br o=s=o v v 1 Ô N ογ C>0 1 | živica |
| 243 | Y N=^ Y^° N v ΧΓΗ /) O=s=o 0 N Ô x 0 | neurčené |
135
| 244 | ZN 0 N=_Z Ys=^ N_Z..,., | živica | |
| 0=S=0 . LA N Z\ / CT N H | rY^N U N | ||
| 245 | Cix^A^CI | 100-102 | |
| AyJ | |||
| Y0 | ττ=Ν | ||
| A\/) N-N | |||
| Y H/ | |||
| 0=s=0 θ | |||
| CKVH | |||
| Π .' | |||
| H |
136
| 246 | CI\Xk^CI N=\ 4x/N—e·” | 67,2 - 68,5 | ||
| 0=S=0 V_j/ ή | Br | |||
| OH | ||||
| 247 | CI\XX^CI | neurčené | ||
| T | ||||
| /N^O n=Z | ||||
| YV 2l·—'Uy—...... J Ä Z' — θ | Br | |||
| w co2h | ||||
| 248 | XCI | pena | ||
| u | ||||
| Ν^Χ0 / N_^y==x o=s=o —' | ||||
| yzv | ||||
| n 0 |
137
SK 286912 Β6
138
SK 286912 Β6
139
| 253 | CkA | xci | pena | |
| l N=f > / \ / | -10 | |||
| VN í” | nli | |||
| 1 x o=s=o | A | |||
| rY> | xBr | |||
| Yy 'Ό | ||||
| 254 | CIWCI | 92 - 93,5 | ||
| T | ||||
| 1 N=< Y2·0 | ||||
| %/N—e·”1 O=S=O 0 | o | -Br | ||
| \—/'h 0 |
140
141
SK 286912 Β6
| 257 | Cl N 0= | x Á / ^n-4 :S=0 1 .NH Y | XCI .,--.0 tu vy | -Br | pena | |
| 258 | Ck | Vy | ,C1 | živica | ||
| t | ||||||
| N= | 1 χΝ | ŕ0 | -Br | |||
| S | N-Á | |||||
| 259 | Ck | YY | /Cl | 170-171 | ||
| N; /°Á | A Kt. | Y | ||||
| -ΓΨ f | 7 | |||||
| Br |
142
SK 286912 Β6
| 260 | ν=<Ύο | neurčené | |
| γΝ o=s=o <V0H | ' Λ— Br | ||
| 261 | Clx /N | z-CI | hustý olej |
| II Ί | |||
| Y | |||
| J1 | |||
| VN \ | |||
| JS | |||
| H~Cr |
143
SK 286912 Β6
144
SK 286912 Β6
| 264 | y I | XCI | 111 -114 | |
| Ak | íO | |||
| y.N—i··“ | ||||
| o=š=o x | A | |||
| (5 | xBr | |||
| O^NH | ||||
| A | ||||
| /0 | ||||
| 265 | αΎΎ | •Cl | 176-178 | |
| U | ||||
| T ,N. N=Ý y | -0 | |||
| Z N—/·- | ||||
| o=s=o η | | a | |||
| n | Br | |||
| M | ||||
| 0-Z | Λ | |||
145
SK 286912 Β6
146
SK 286912 Β6
| 268 | XI | neurčené | |||
| T | J | ||||
| N=f > | ^0 | F | |||
| > | n·*» /~i. '“X | ||||
| jr | VY | ||||
| 0=s=0 | F | ||||
| ή | |||||
| Sr | |||||
| H | |||||
| 269 | c,Yb | c | neurčené | ||
| Y | |||||
| /Nv Ν=γ y | ísO | /=\ | |||
| Αν \ | itll Γ77= | ||||
| o=s=o | r | Ύ | |||
| ó | |||||
| kr 1 | |||||
| φΥΧγΧΧ | Y | ||||
| k^NH | |||||
| 0 |
147
| 270 | v | neurčené | |||
| /N o=s=o Cx | ΛμιΗ Hj | z=N X—4 / Yn | |||
| 271 | CK | /X | Cl | neurčené | |
| T | |||||
| V | |||||
| N= | I /N. | 0 | |||
| zn—r | |||||
| Y | Ύ, | ||||
| A | |||||
| bY | |||||
| 272 | Ck | ^Cl | neurčené | ||
| A | |||||
| Íl | r | ||||
| N=ť | Υ-γΑ) | ||||
| 4yľ | Ί—Y | / \—-Br | |||
| J | |||||
| o=s= | 0 | ||||
| Ό |
148
SK 286912 Β6
95-101
neurčené
149
| 275 | V | 99,5-101 | ||
| N=^yO 4x, N“Y o=s=o o | V# | -Br | ||
| \_____! H / H | ||||
| 276 | CIW« | živica | ||
| N=Ý (x M--kuli | ||||
| °T° >( \_7 0H | -N | |||
| 277 | ciY%r | XI | pena | |
| 1 Y. N=f y | x | |||
| Y N—(·'' | ||||
| o=s=o On'h | u | '‘Br | ||
150
SK 286912 Β6
151
SK 286912 Β6
| 281 | C'YA | /01 | pena | |
| T | ||||
| /N. N=< γ | sX | |||
| Y N—v‘ o=s=o | | Hl Au | Y Br | ||
| 0 | ||||
| ,,γγ^ο HO P 0 b I I | ||||
| 282 | XI | neurčené | ||
| Y | ||||
| /Nx N=Y V | x | |||
| YY—Y1 γγ i MA 0=s=0 1 | —Br | |||
| A | ||||
152
| 283 | p N=z y L n-A y Y o=s=o > H2N | XC1 | neurčené | ||
| ^0 | -Br | ||||
| Y... | |||||
| 284 | c'yycí | voskovitá tuhá látka | |||
| T | |||||
| j\J ..........·ΐ C/N—4“ | =N \ | ||||
| o=s=o Ž | V/ | v | // -N | ||
| o=Z z 0-/ |
153
| 285 | Y | XI | pena | |
| M-- A N—V /Y T MU o=s=o λ—J i | -—Br | |||
| n | ||||
| M ct nh2 | ||||
| 286 | Ο'γχ | .Cl | 192-194 | |
| T | ||||
| ZNV Νγχ Br | ¢0 | |||
| Y^Y | Br | |||
| 287 | c'w | XI | neurčené | |
| Y | ||||
| 1 Y N=Y Y | x | |||
| (x N__Áuu /=\ o=s=o | —Br | |||
| Γ Ί | ||||
| oYF | ||||
| 1 F |
154
pena neurčené
155
| 290 | T .......... I n—V' /=Λ „ X / N—Br O=S=O J Ó X) | neurčené |
| 291 | £,Xr/<YIXí·'1 XX ,;=/Νγο τ,,ηι oo4=o YQXBr ° i Y | neurčené |
156
SK 286912 Β6
| 292 | r Ak ~ 4 M —.Z...U /=\ | -Br | neurčené | |
| O=s=o x- [A | f | |||
| M 1 H 0 X>- K.NH | ||||
| 0 | ||||
| 293 | α^θΧ' | neurčené | ||
| k N—V'' Y o=s=o r h | —Br | |||
| 1 |
157
SK 286912 Β6
| 294 | ( 0 | Α^α N—r >—-x VA 0 | —Br | pena | ||
| N= S A | ||||||
| 295 | cy | k | Cl | živica | ||
| it | z | |||||
| N=Z | ,N, | sŕO | ||||
| ks/N- | Ý · » | • H| p | ||||
| 1 o=s=o 1 | X | |||||
| 0 | Z 'N | |||||
| v | ||||||
| cA | ||||||
| 296 | Ck. | . .Cl | neurčené | |||
| ť | Ύ | |||||
| x | k | |||||
| N= | N | |||||
| V | ZN | y=\ H/ | -Br | |||
| o=s | | =0 | |||||
| c | 0 | Ť“ | -0 |
158
SK 286912 Β6
| 297 | αΎϊζ | XI | neurčené | |
| Y | ||||
| γύ y Ň—A...i | .0 1 | |||
| ľ Y o=s=o Δ | Ý | Y^Br | ||
| λΥ | ||||
| II 0 | ||||
| 298 | C1XT/%ť/CI | 71,2-72,3 | ||
| Ly | ||||
| N=< VU 4/N-4”' | ||||
| lí^ | ||||
| [ | ||||
| 299 | C'Y> | ^Cl | neurčené | |
| Y | ||||
| fwY m | ^0 | |||
| o=s=o Γ | s | |||
| Br |
159
| 300 | Ti | 96-99 | |
| T | |||
| λ I ' V o=s=o | #—®r | ||
| 1 nh2 | |||
| 301 | ci^xi | živica | |
| T | |||
| N=< Υ^υ | |||
| íx N---(···< | |||
| °=r° o 1> o4,- | |||
| 302 | CIWCI | 201 - 202 | |
| T | |||
| —^* ‘111 | |||
| o=s=o ]ΤΆ | |||
| l II 1 n ^A | 1 | ||
| M | Y N |
160
SK 286912 Β6
| 303 | Cl | Y | Y | •Cl | 142 -144 |
| ,N | x | ||||
| Y“ | |||||
| í 0 | Y 'XX' ^Br | ||||
| Y | Ϊ1 | ||||
| Y | 1) | ||||
| 304 | Clx | Y | XI | 47,9-49,4 | |
| v | |||||
| N= | znn | ^0 | |||
| N—ť | |||||
| Υ^Ύ | |||||
| 305 | Cl | Y | X! | ťažký olej | |
| Y | J | ||||
| XN | ^0 | ||||
| T | N— | iHíl | |||
| 1 1 | X | Y^Br |
161
162
| 308 | “P >N. X,N—f·'· o=s=o Ú | Cl .0 < - O- | 58-60 |
| 309 | °y+ | α | 77,9 - 78,9 |
| \x | |||
| 1 N=Z V | ^0 | ||
| VnH | H11 | ||
| o=s=o | vz Br | ||
| ó | |||
| T V 0 |
163
164
SK 286912 Β6
| 312 | Ck | -Cl | živica | ||
| V-N-X Yo A c Ν' 0^\ | =0 n £ | ||||
| F O | |||||
| 313 | neurčené | ||||
| Y | |||||
| /N\-0 N=\ V ) \ / | z=N | ||||
| vN vL o4=o 0 Αχ | V | J | -^/) A-N | ||
| OY | |||||
| 314 | Cl | živica | |||
| Y | |||||
| Ν=ξ 4yM·- | 0 | ||||
| °=F° o Y /Ny.-A \J NH= |
165
| 315 | Cl | p/ci | neurčené | |
| f | ||||
| N=Ý | I Nyso | |||
| Xx/N- 0=8=0 r | YQ | —Br | ||
| 316 | Clx | ΓΥ | živica | |
| Y | ||||
| N= | <Y° | |||
| s | ZN—/ | |||
| I o=s | | =° Sp*i | |||
| Y | M | Ύ | ||
| ľ 0 | H | |||
| 317 | film | |||
| p | ||||
| /N Ν=ξ Vn~ | —Z»ii 111 | |||
| I 0=8=0 | γγγ | |||
| J | H | |||
| °=Ά . J___ | |l | Y Y |
166
SK 286912 Β6
| 318 | Ck | U? | XI | živica | ||
| N= | <v | .0 | ||||
| S | χΝ—/···· | J | ||||
| o=s=o | Y | |||||
| I -N | v | ''Br | ||||
| J | ||||||
| 0<í5^s· | ||||||
| 319 | Ck | TY | .01 | 74,1 -76,0 | ||
| M | ||||||
| N= | Yj | ;O | ||||
| S | ||||||
| ''o' | ^0 | í | J | ~~Br | ||
| 320 | s | -Cl | neurčené | |||
| -^γγ | ||||||
| l! | T | |||||
| N=^ | 'Npo | |||||
| yN \L | v | / | -Br | |||
| o=s= | 0 | |||||
| r H | ||||||
| S |
167
168
169
SK 286912 Β6
| 325 | clxr^Y'cl Y N__ 4¾^ N—Y1 O=S=O V% Y Y Br 1 o=s=o 1 | 196-197 |
| 326 | v Ν_γΝ\^0 ANY2TV-Br 0=S=0 Q, HO P' o O-H H | neurčené |
170
SK 286912 Β6
| 327 | οΐχ^^,οι N=< γςυ γΥζγΒΓ o=s=o x— 1 ô N caA | pena |
| 328 | V Ν_γΝ^ο 04 /=\ Ύ /X”vJ>-Br o=s=o s! >NH O=»< | neurčené |
| 329 | \zY Ν=γ,ΝΎ° 4^/N—Y” V Br | 132,3-133,7 |
171
330
331 neurčené
olej
172
SK 286912 Β6
| 332 | Clx^^CI h Ί | 82,3 - 85,4 | ||
| Y | ||||
| ,N ( N=f 7^ / x / | 3 | |||
| 4. N—7...,, | ||||
| o=s=o \ | Y | |||
| 0 | xnh | Br | ||
| ι-k Y N 1 | YY | |||
| Ar | A> | |||
| 333 | CK | ίΎα | živica | |
| Y | ||||
| N= S | rpo | -Br | ||
| 334 | Cl | yY | živica | |
| Y | ||||
| „Xy0 Y / | \_-Br r | |||
| oz \ |
173
| 335 | Ck | Yv v | ,CI | neurčené | |
| BrY, | A | ^0 | |||
| í | s | ||||
| Rr | |||||
| 336 | OIY^ | “ DF pcl | film | ||
| 1 | |||||
| T 1 N=\ / | ^0 | ||||
| kx/N—$ o=s=o | uiH rzrxx a l λ—Br VJ | ||||
| 6 | |||||
| ď | A-. Z N cY | ||||
| 337 | ClxyX^CI | živica | |||
| v | |||||
| p | ,N N=Z X/N- -S=O | k^o —Z.i mi' /“ΧΞΞΧ HJ | |||
| 0 f y—0 |
174
SK 286912 Β6
| 338 | cp.0, N_Ý*'O X° \^_/~βγ HO'^A 0 | 139,2-140,0 |
| 339 | V N_^N-y^o 4^/N—A· 0=S=0 Q o=s=o z^A | 126-127 |
175
340
341
pena
živica
176
SK 286912 Β6
| 342 | Y N, 1 X\ M | neurčené | |
| í Br | 7 | ||
| 343 | 0ΙΎ%/01 | živica | |
| 4\χ·-0 rcr. y-KA | A\^Br ZA | ||
| O=S=O \ ó7 | |||
| Z oA |
177
SK 286912 Β6
344
345
pena
- 90
178
SK 286912 Β6
| 346 | T LxN—v· Y\ D y \ V Y~Br o=s=o n / ôA | neurčené |
| 347 | v Vk/A 0=S=0 '--z ó N f»'” oY HO 1 | neurčené |
179
SK 286912 Β6
| 348 | cp° N_/V> N=< Y N—7=K | 72-78 | ||
| O=S=O V_ ô N X 0 | -Br | |||
| 349 | 90-95 | |||
| XjX | ||||
| N=/y° PN-í· p | ||||
| o=s=o XL | J | —Br | ||
| OH 0 |
180
SK 286912 Β6
181
SK 286912 Β6
| 352 | .Cl | neurčené | |
| Y | |||
| /N. Ν=ξ | -0 | ||
| t. m—Á··”' /=^\ ň χΖ \ / λ—Br | |||
| YY | |||
| o=s=o | |||
| YN-,, | |||
| | p H | |||
| Ck Y\ | |||
| rii | |||
| kJ1 | |||
| 353 | •Cl | 90 - 92,3 | |
| Yv | |||
| Y^ | |||
| l /Nx^ —f | .0 | ||
| W“j-··1 | |||
| o=s=o Y | YY | ||
| n | \zY„ | ||
| Br | |||
| O^k^i | |||
182
183
SK 286912 Β6
357
film
neurčené
184
SK 286912 Β6
359
360
pena
pena
185
186
SK 286912 Β6
187
SK 286912 Β6
188
SK 286912 Β6
| 368 | o=s=o [/y /N. Q N A 0 NH ď | 88-92 |
| 369 | Ak N=Y V^° AN \’U Br o=s=o 9/ ά A | neurčené |
189
SK 286912 Β6
| 370 | _NX VN l o=s=o H<Uo | XI r ^0 óv | neurčené | ||
| Y% Y\, I | N | ||||
| 371 | Cl | neurčené | |||
| χγ | |||||
| ,n Ν=ξ Y31 | 0 | ||||
| T x o ................... Xe—m—ew···· | 7**^~*\ -\j | (J | |||
| 372 | Cl | XCI | 125-126 | ||
| v | |||||
| N | VNxf | ^0 | |||
| ^N---k | •«»«11 | ||||
| Yo _ | |||||
| /°N\ | O | ||||
| Br |
190
Opis biologických vlastností
Biologické vlastnosti reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa skúmali pomocou experimentálneho postupu opísaného neskôr.
Skúška na určenie inhibície LFA-1 viazania na ICAM-1
Účel skúšky:
Tento skúšobný postup je zostavený na štúdium priameho antagonizmu interakcie CAM, ICAM-1 s leukointegrínom CD18/CD11 a (LFA-1) testovanou zlúčeninou.
Opis skúšobného postupu:
LFA-1 sa imunologický čistil použitím TS2/4 protilátok z 20 g peliet ľudských JY alebo SKW3 buniek, použitím skôr opísaného postupu (Dustin, M.J.; a spol., J. Immunot 1992, 148, 2654 až 2660). LFA-1 sa čistil od SKW3 lyzátov pomocou imunoafinitnej chromatografie na sorbente TS2/4 LFA-1 mAb Sepharose a eluovali sa pri pH 11,5 v prítomnosti 2 mmol/1 MgCl2 a 1 % oktylglukozidu. Po oddelení a neutralizácii frakcií z TS2/4 kolóny sa vzorky spojili a predčistíli s Proteín G agarózou.
Rozpustná forma ICAM-1 sa konštruovala, exprimovala, čistila a charakterizovala tak, ako je opísané skôr (Máriin, S.; a spol., Náture, 1990, 344, 70 - 72 a pozri Arruda, A.; a spol., Antimicrob. Agents Chemother. 1992,36, 1186 - 1192). Stručne povedané, izoleucín 454, ktorý je umiestnený na zdanlivej hranici medzi doménou 5 ektodomény a transmembránovej domény, sa zmení tak, aby sa zastavil kodón, použitím štandardnej na oligonukleotid-zameranej mutagenézy. Táto konštrukcia vedie k molekule identickej s prvými 453 aminokyselinami membránovo viazaného ICAM-1. Vektor expresie sa tvoril s génom dihydrofolát reduktázy škrečka, na neomycín rezistentného markera, a s kódujúcou oblasťou sICAM-1 konštruktu opísaného skôr, spolu s promotérom, spojovacími signálmi a polyadenylačným signálom SV40 prvotnej oblasti. Rekombinantný plazmid sa transfekoval do CHO DUX buniek použitím štandardnej kalcium fosfátovej metódy. Bunky sa pestovali v selektívnom prostredí (G418) a kolónie vylučujúce sICAM-1 sa zosilnili použitím metotrexátu. sICAM-1 sa čistili od bezsérového média použitím tradičných neafinitných chromatografických techník vrátane iónovýmennej a gélovej chromatografie.
LFA-1 viazanie na ICAM-1 sa monitorovalo najprv inkubovaním sICAM-1 s koncentráciou 40 gg/ml v Dulbeccovej fosfátom pufrovanej soľanke s vápnikom a horčíkom, s prídavkom 2 mmol/1 MgCI2 a 0,1 mmol/1 PMSF (zrieďujúci pufer) v 96-kalíškovej platní počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Platne sa potom blokovali prídavkom 2 % (hmot./obj.) albumínu hovädzieho séra v zrieďujúcom pufri pri 37 °C počas 1 hodiny. Blokovací roztok sa odstránil z kalíškov a pridali sa zriedené testované zlúčeniny, po čom nasledoval prídavok približne 25 ng imunoafinitne čisteného LFA-1. LFA-1 sa inkuboval v prítomnosti testovanej zlúčeniny a ICAM-1 pri 37 °C počas 1 hodiny. Kališky sa premyli 3-krát so zrieďujúcim púdrom. Viazaný LFA-1 sa detegoval pomocou pridania polyklonálnych protilátok zameraných proti peptidu zodpovedajúce
191
SK 286912 Β6 mu CD 18 cytoplazmatickému chvostu v 1 : 100 zriedení so zrieďujúcim pufrom a 1 % BSA a ponechaním inkubovať sa počas 45 minút pri 37 °C. Kalíšky sa premyli 3-krát so zrieďujúcim pufrom a viazané polyklonálne protilátky sa detegovali pomocou pridania 1 : 4000 zriedenia chrenovej peroxidázy konjugovanej na kozí imunoglobulín zameraný proti králičiemu imunoglobulínu. Toto činidlo sa ponechalo inkubovať 20 minút pri 37 °C, kalíšky sa premyli tak, ako je uvedené a do kalíškov sa pridal substrát na chrenovú peroxidázu na vývoj kvantitatívneho kolorimetrického signálu proporcionálneho ku množstvu LFA-1 viazaného na sICAM-1. Rozpustný ICAM-1 (60 pg/ml) sa použil ako pozitívna kontrolná vzorka inhibície LFA-l/ICAM-1 interakcie. Neprítomnosť prídavku LFA-1 v skúške viazania sa použila ako kontrola pozadia pre kontrolné vzorky. Krivky dávka-reakcia sa získali pre všetky testované zlúčeniny.
Všetky zlúčeniny vyrobené v uvedených príkladoch sa testovali v tejto skúške a zistilo sa, že každá má KD<10 pmol/l.
Opis terapeutického použitia
Nové malé molekuly vzorca (I) poskytované podľa tohto vynálezu inhibujú ICAM-l/LFA-1 závislú homotypickú agregáciu ľudských lymfocytov a adhéziu ľudských lymfocytov na ICAM-1. Tieto zlúčeniny mali terapeutické použitie na moduláciu aktivácie/proliferácie imunitných buniek, napríklad ako konkurenčné inhibítory reakcií viazania interbunkový ligand/receptor, ktoré zahrnujú CAM-zlúčeniny a leukointegríny. Konkrétnejšie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu použiť na liečenie niektorých zápalových stavov vrátane stavov v dôsledku reakcie nešpecifického imunitného systému u cicavcov (napríklad, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku septikémie, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku úrazu, reperfuzne poškodenie tkaniva v dôsledku kardiopulmonálneho bypasu, infarkt myokardu alebo použitie s tromboláznymi činidlami, akútna glomerulonefritída, vaskulitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnou zápalovou zložkou, tepelné poškodenie, hemodialýza, leukaferéza, ulceratívna kolitída, nekrotizujúca enterokolitída a granulocytový s transfúziou spojený syndróm) a stavy v dôsledku odozvy špecifického imunitného systému u cicavcov (napríklad, psoriáza, odvrhnutie transplantátu organ/tkanivo, reakcie štep vs. hostiteľ a autoimunitné choroby, vrátane Raynaudovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, od inzulínu závislá diabetes mellitus, uveitídy, zápalových chorôb vnútorností vrátane Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, a systémový lupus erythematosus). Látky podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité na liečenie astmy alebo ako doplnok na minimalizovanie toxicity pri cytokínovej terapii pri liečení rakoviny. Vo všeobecnosti sa tieto zlúčeniny môžu použiť pri liečení tých chorôb, ktoré sú bežne liečiteľné pomocou steroidnej terapie.
Ďalší aspekt tohto vynálezu je teda poskytnutie spôsobu liečenia alebo profylaxie opísaných stavov pomocou podávania terapeutického alebo profylaktického množstva jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (I).
V zhode so spôsobom poskytnutým týmto vynálezom sa nové zlúčeniny vzorca (I) môžu podávať buď na profylaktický alebo terapeutický účel, buď samotné alebo s inými imunosupresívnymi alebo protizápalovými činidlami. Keď sa podávajú profylaktický, imunosupresívne zlúčeniny sa poskytujú predzápalovou reakciou alebo symptómom (napríklad pred, počas, alebo krátko po čase transplantácie orgánu alebo tkaniva, ale pred symptómami odvrhnutia orgánu). Profylaktické podávanie zlúčeniny vzorca (I) slúži na zabránenie alebo na zoslabenie následnej zápalovej reakcie (ako napríklad odvrhnutie transplantovaného orgánu alebo tkaniva, atď.). Terapeutické podávanie zlúčeniny vzorca (I) slúži na zoslabenie prebiehajúceho zápalu (ako napríklad odvrhnutie transplantovaného orgánu alebo tkaniva). V zhode s týmto vynálezom sa zlúčeniny vzorca (I) môžu teda podávať buď pred nástupom zápalu (takže sa potlačí predpokladaný zápal) alebo po začatí zápal.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť v zhode s týmto vynálezom podávané v jedinej alebo rozdelenej dávke orálnou, parenterálnou alebo topikálnou cestou. Vhodná orálna dávka pre zlúčeniny vzorca (I) by bola v rozsahu asi 0,1 mg až 10 g za deň. V parenterálnych prípravkoch môže vhodná dávková jednotka obsahovať od 0,1 do 250 mg týchto látok, zatiaľ čo pre topikálne podávanie sú výhodné prípravky obsahujúce 0,01 až 1 % aktívnej zložky. Treba však rozumieť, že podávaná dávka sa mení od pacienta k pacientovi a dávka pre konkrétneho pacienta bude závisieť od posúdenia lekárom, ktorý použije ako kritérium na určenie vhodnej dávky veľkosť a stav pacienta, ako aj pacientovu reakciu na liečivo.
Keď sa zlúčenina podľa tohto vynálezu podáva orálnou cestou, môžu sa podávať ako medikamenty vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú v spojení s kompatibilným farmaceutickým nosičovým materiálom. Takýto nosičový materiál môže byť inertný, organický alebo anorganický, nosičový materiál vhodný na orálne podávanie. Príklady takýchto nosičových materiálov sú voda, želatína, mastenec, škrob, stearan horečnatý, arabská guma, rastlinné oleje, polyalkylén-glykoly, prírodná vazelína a podobne.
Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené konvenčným spôsobom a konečnými dávkovými formami môžu byť tuhé dávkové formy, napríklad tablety, dražé, kapsuly a podobne, alebo kvapalné dávkové formy, napríklad roztoky, suspenzie, emulzie a podobne. Farmaceutické prípravky sa môžu podrobiť konvenčným farmaceutickým operáciám, ako napríklad sterilizácii. Ďalej môžu farmaceutické prípravky obsahovať konvenčné adjuvansy, ako napríklad konzervačné látky, stabilizátory, emulzifikátory, zlepšovače chuti, zvlhču
192
SK 286912 Β6 júce činidlá, pufre, soli na zmenu osmotického tlaku a podobne. Tuhý nosičový materiál, ktorý sa môže použiť zahrnuje napríklad škrob, laktózu, manitol, metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, mastenec, silikagél, dvojfosforečnan vápenatý a vysokomolekulové polyméry (ako napríklad polyetylénglykol).
Na parenterálne použitie môžu byť zlúčeniny vzorca (I) podávané vo vodnom alebo nevodnom roztoku, suspenzii alebo emulzii vo farmaceutický prijateľnom oleji alebo zmesi kvapalín, ktoré môžu obsahovať bakteriostatické činidlá, antioxidanty, konzervačné činidlá, pufre alebo iné rozpustené látky na zabezpečenie izotonicity roztoku s krvou, zahusťujúce činidlá, suspenzačné činidlá alebo iné farmaceutický prijateľné aditíva. Aditíva tohto typu zahrnujú, napríklad vínanový, citranový a acetátový pufer, etanol, propylénglykol, polyetylénglykol, látky tvoriace komplexy (ako napríklad EDTA), antioxidanty (ako napríklad hydrogen-siričitan sodný, disiričitan sodný a kyselina askorbová), vysokomolekulové polyméry (ako napríklad kvapalné polyetylénoxidy) na reguláciu viskozity a polyetylénové deriváty sorbitolových anhydridov. Konzervačné látky sa môžu tiež pridať, ak je to potrebné, ako napríklad kyselina benzoová, metyl- alebo propyl-parabén, benzalkóniumchlorid a iné kvartéme amóniové látky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť podávané ako roztoky na nazálnu aplikáciu a môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu vhodné pufre, upravovače tonicity, mikrobiálne konzervačné látky, antioxidanty a činidlá na zvýšenie viskozity vo vodnom vehikule. Príklady činidiel používaných na zvýšenie viskozity sú polyvinylalkohol, deriváty celulózy, polyvinylpyrolidón, polysorbáty alebo glycerín. Pridané mikrobiálne konzervačné látky môžu zahrnovať benzalkóniumchlorid, timerosal (nátriumetylmerkuritiosalicylát), chlórbutanol alebo fenyletylalkohol.
Okrem toho, zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané topikálne alebo pomocou čapíkov.
Prípravky
Zlúčeniny vzorca (I) môže byť upravené na terapeutické podávanie mnohými spôsobmi. Opisy rôznych príkladov prípravkov sú uvedené neskôr.
Príklad A
Kapsuly alebo tablety
| Príklad A-l | Príklad A-2 | ||
| Zložky | Množstvo | Zložky | Množstvo |
| Zlúčenina vzorca (I) | 250 mg | Zlúčenina vzorca (I) | 50 mg |
| Škrob | 160 mg | Fosforečnan vápenatý | 160 mg |
| Mikrokryštalická celulóza | 90 mg | Mikrokryštalická celulóza | 90 mg |
| Škrobglykolát sodný | 10 mg | Kyselina stearová | 5 mg |
| Stearan horečnatý | 2 mg | Škrobglykolát sodný | 10 mg |
| Tavený koloidný oxid kremičitý | 1 mg | Tavený koloidný oxid kremičitý | 1 mg |
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa zmiešajú na práškovú zmes s pred-zmiešanými vehikulovými materiálmi, ako sú uvedené, s výnimkou lubrikantu. Lubrikant sa potom primieša a výsledná zmes sa zlisovala na tablety alebo sa naplnila do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad B
Parenterálne roztoky
| Zložky | množstvo |
| Látka vzorca (I) | 500 mg |
| PEG 400 | 40 % objemových |
| Etanol | 5 % objemových |
| Soľanka | 55 % objemových |
Vehikulové materiály sa zmiešajú a potom sa pridajú k jednej z látok vzorca (I) v takom objeme, ako je potrebné na rozpustenie. Miešanie pokračuje, kým sa nezíska číry roztok. Roztok sa potom prefiltruje do vhodných liekoviek alebo ampúl a sterilizuje sa autoklávovaním.
Príklad C Suspenzie
| Zložky | Množstvo |
| Látky vzorca (I) | 100 mg |
| Kyselina citrónová | 1,92 g |
| B enzalkóniumchlorid | 0,025 % hmotnostných |
193
| EDTA | 0,1 % hmotnostných |
| Polyvinylalkohol | 10 % hmotnostných |
| Voda | doplnok do 100 ml |
Vehikulové materiály sa zmiešajú s vodou a potom sa pridá jedna z látok vzorca (I) a miešanie pokračuje, kým suspenzia nie je homogénna. Suspenzia sa potom prenesie do vhodných liekoviek alebo ampúl.
Príklad D
Topikálne prípravky
| Zložky | Množstvo |
| Látky vzorca (I) | 5 % hmotnostných |
| Tefose 63 | 13 % hmotnostných |
| Labrafil M 1944 CS | 3 % hmotnostných |
| Parafínový olej | 8 % hmotnostných |
| Metylparabén (MP) | 0,15 % hmotnostných |
| Propylparabén (PP) | 0,05 % hmotnostných |
| Deionizovaná voda | doplnok do 100 |
Príslušné množstvá Tefose 63, Labrafil M 1944 CS, parafínového oleja a vody sa zmiešajú a zahrejú na 75 °C, kým sa všetky zložky neroztopia. Zmes sa potom ochladí na 50 °C za kontinuálneho premiešavania. Za premiešavania sa pridá metylparabén a propylparabén a zmes sa ochladí na okolitú teplotu. Do zmesi sa pridajú zlúčeniny vzorca (I) a dobre sa premiešajú.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) (i) kde:A' je =N- alebo =C(H)-;A2 je =N-, =C(II)-, alebo =C(R')-, kde R'je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2aIkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;D je =N-, =C(R‘)-, =C(H)-, =C(SO2R‘)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R’)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z:(A) -R100, ktorý je:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom alebo heteroarylom, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH,194SK 286912 Β6 (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 j e priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde Rn a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR R , kde R a R sú každý nezávisle (a) uhlíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (x) kvartémou skupinou vzorca195SK 286912 Β6Q26 27 28 ' r kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q' je farmaceutický prijateľný proti-ión, (xi) nasýtená alebo čiastočne nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo poly-substituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť a nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiaxolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,196 (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR4eR47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100, kde R100 je určený skôr, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a S, vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydro-tiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R11' je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR10ZR103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo poly-substituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov,197 (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (í) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2 R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z:(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 j e vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl; cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priameho alebo rozvetveného alkylu z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo198 (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z: halogénové atómy, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN, a kde Rla je R100;X je atóm kyslíka alebo síry;R3 je:(A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná;(i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49R50, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, kde x je 0 alebo 1, y je 0 alebo 1,R51, R52 a R53 sú každý nezávisle:(A) vodíkový atóm, (B) skupina vzorca -OR56, kde R56 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov,R54 je:(A) skupina vzorca R57, kde R57 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy, ako je R1, alebo (B) skupina vzorca -OR58, kde R58 je nezávisle vybraný z rovnakej triedy, ako je R1;R55 je:aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(A) R59, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fúranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,199 (v) skupinou vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) -CN, (viii) nitroskupinou, alebo (ix) halogénom, (B) metyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne monosubstituovaný R59, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R70 a R71 môže okrem toho byť skupina R59, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59 (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkyl, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;R5 je Cl alebo trifluórmetyl;Z je =C(R6)- kde R6 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl; aR7 je vodík, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď Zje =C(H)-, R7 je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:A1 je =N- alebo =C(H)-;A2 je =N-, =C(H)-, alebo =C(R')- kde R' je halogén, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl alebo -SO2alkyl, kde predchádzajúce alkylové skupiny sú z 1 až 3 uhlíkových atómov;D je =N-, =C(R')-, =C(H)-, =C(SO2R’)-, =C(S(O)R*)-, =C(C(O)R')-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)alebo =C(NHRla)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z (A) R100a, ktorý je:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou;(i) halogén, (ii) oxoskupina, (iii) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fiiryl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridmyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2,200SK 286912 Β6 (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRUR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle uhlíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NHalebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) halogénom, (m) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (n) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iv) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (v) -CN, (vi) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde ieden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- alebo -NMe-, (vii) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupinou vzorca -SR22, kde R22 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde mje 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (x) kvartéma skupina vzorca201SK 286912 Β6R26Ni28 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, (xi) nasýtenou; alebo čiastočne nenasýtenou heterocyklickou skupinou pozostávajúcou z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná oxoskupinou, a (xii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorcaY33N (ch^A/R34 |^32 ^35 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,202 (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R100a, kde R100a je určený skôr, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina pozostávajúca z 3 až 7 kruhových atómov vybraných z N, O, C a S, alebo bicyklická heterocyklická skupina pozostávajúca z 8 až 11 atómov vybraných z N, O, C a5 vrátane skupín, ale bez obmedzenia na ne, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydro-tiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 j e alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2,-NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONRI02R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH,203SK 286912 Β6 (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (Ď -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento hetero-cyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo204 (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN a, kde R,a je R,00a;X je atóm kyslíka alebo síry;R3 je:(A) vodíkový atóm, alebo (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná:(i) skupinou vzorca -OR48, kde R48 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (ii) skupinou vzorca -NR49RS0, kde R49 a R50 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 2 uhlíkových atómov, alebo acyl z 1 až 2 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -CH2R55, kdeR55 je:aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(A) R59a, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:(i) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) skupina vzorca -COOR60, kde R60 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (iii) skupina vzorca -NR61R62, kde R61 a R62 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R61 a R62 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorca -CONR63R64, kde R63 a R64 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R63 a R64 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (v) skupina vzorca -OR65, kde R65 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vi) skupina vzorca -SR66, kde R66 je vodíkový atóm, alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (vii) (vili) (ix) (B) .... monosubstituovaný R59a,-CN, nitroskupina, alebo halogén, metylom, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný atómami fluóru a okrem toho je voliteľne205SK 286912 Β6 (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov, alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -NR68R69, kde R68 a R69 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R68 a R69 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R68 a R69 môže okrem toho byť skupina R59a, (F) skupinou vzorca -CONR70R71, kde R70 a R71 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl alebo fluóralkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R70 a R71 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jedna z R70 a R71 môžu okrem toho byť skupina R59“, (G) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R , (H) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (I) skupinou vzorca -SR74, kde R74 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59a, (J) -CN, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom;R5 je Cl alebo trifluórmetyl;Z je =C(R6)-, kde R6 je vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl alebo trifluórmetyl; aR7 je vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl, -CN, nitroskupina alebo trifluórmetyl s podmienkou, že keď Z ~C(H)-, R7 je chlór, trifluórmetyl, -CN alebo nitroskupina;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 3. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:A1 je =N- alebo -C(H)-;A2 je =N-, alebo =C(H)-;D je =N-, =C(R’)-, =C(H)-, =C(SO2R')-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R’)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) R100, ktorý je:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cyklo-alkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené so skupinou:(i) oxoskupina, (ii) fenyl, kde jeden uhlíkový atóm tejto fenylovej skupiny je voliteľne nahradený s:(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca206 kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupina vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupina vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupina vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, a/alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupina vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré uhlíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartéma skupina vzorcaR26 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvenú alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylová skupina z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupina vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,207SK 286912 Β6 (F) guanidinoskupina vzorca d33R32 Ŕ35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoTé spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde j eden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca hT kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný halogénom, alebo R1006, kde R100b je určený skôr, (I) nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2,208SK 286912 Β6 (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H,a (i) -CO2R114kde, R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofiíranyl, benzodioxolyl, tetra-hydrotiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotíazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SOjR108, kde R108 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, nafityl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotíazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov),209SK 286912 Β6 (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzo-dioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde táto hetero-cyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109,kde R109je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]fiiranyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrotiofenyl a sulfolanyl, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) halogénové atómy, a (K) -CN;X je atóm kyslíka;R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,R55 je:aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(A) R59b, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl a tiazolyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo poly-substituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý je voliteľne trisubstituovaný atómami fluóru alebo je voliteľne monosubstituovaný R59b, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov,210 (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov alebo R59 , (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo R59b, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;R5 je Cl,Z je=C(H)-;aR7 je Cl;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 4. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde:A1 je =N-;A2 je =C(H)-;D je =C(R’)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- alebo =C(C(O)R‘)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) -R100c, ktorý je:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré uhlíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) oxoskupinou, (ii) fenylom, kde jeden uhlíkový atóm v tejto fenylovej skupine je voliteľne nahradený s:(a) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR8, kde R8 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo 3 až 5 uhlíkových atómov, (f) skupinou vzorca -NR9R10, kde R9 a R10 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R9 a R10 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R11 a R12 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (h) skupinou vzorca -OR13, kde R13 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (i) skupinou vzorca -SR14, kde R14 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (j) -CN, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R15, R16 a R17 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov a kde dva z R15, R16 a R17 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (l) skupinou vzorca -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (m) skupinou vzorca -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, (iii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iv) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový211SK 286912 Β6 môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (v) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vii) kvartémou skupinou vzorcaR26 —Í+_R27 QŔ28 kde R26, R27 a R28 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (viii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R29, R30 a R31 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca —•(CH2)b-NAN/RM j^32 p^35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto fenylovej skupine sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) alkylom z 1 až 3 uhlíkových atómov, (ii) -COOH,212SK 286912 Β6 (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR36, kde R36 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (vi) skupinou vzorca -NR37R38, kde R37 a R38 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo kde R37 a R38 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR39R40, kde R39 a R40 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R39 a R40 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (viii) skupinou vzorca -OR41, kde R41 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (ix) skupinou vzorca -SR42, kde R42 je vodíkový atóm, alebo alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (x) -CN, alebo (xi) amidmoskupinou vzorca kde R43, R44 a R45 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R43, R44 a R45 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorca -NR^R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R100c, kde Rl00c je určený skôr, (I) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej zo skupín: pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov; kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová sloipina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov,213SK 286912 Β6 (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCH,, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acyl skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R 16, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl,214 (J) halogénové atómy, a (K) -CN;X je atóm kyslíka;R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,R55 je:fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:(A) R59c, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a íúryl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová, alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;R5 je Cl;Z je=C(H)-;aR7 je Cl;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 5. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 kde:A1 je =N-;A2je=C(H)-;D je =C(H)-, ^(SO^1)- alebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) -R100d, ktorý je:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý, nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde tento jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2,215SK 286912 Β6 (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupina vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (vi) kvartémou skupinou vzorca p26N—R27 UR2826 27 28 kde R , R a R sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov a Q'je farmaceutický prijateľný proti-ión, alebo (vii) cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 uhlíkových atómov, (B) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina karboxylových kyselín z 3 až 6 uhlíkových atómov, (C) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina fosfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (D) rozvetvená alebo nerozvetvená skupina sulfónových kyselín z 2 až 6 uhlíkových atómov, (E) amidinoskupiny vzorcaOQ TA T1 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6, a R , R a R sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R , R a R môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktorý spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvorí heterocyklický kruh, (F) guanidinoskupiny vzorca f~y33 _-(ch^nAn.Y pj32 p^35 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6, a R32, R33, R34 a R35 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, a kde dva z R32, R33, R34 a R35 môžu okrem toho tvoriť nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom (atómami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo R1004, kde R100d je určené skôr, (H) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne monoalebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 j e alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka216SK 286912 Β6 medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R15 a R106 sú každý nezávisle:(c) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, (c) benzoyl, (d) benzyl, alebo (e) fenyl, kde tento fenylový kruh je voliteľne mono- alebo polysubstituovaný -OR112, kde R112 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín;(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (vili) -COR109, kde R109 je:217 (a) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl a pyrazolyl, kde táto arylová alebo heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (ix) -CHO, (x) halogénové atómy, a (xi) aryl alebo heteroaryl, ktorý je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a imidazolyl, a (I) halogénové atómy,X je atóm kyslíka;R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,R55 je:fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:(A) R59d, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylom z 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom alkylová alebo cykloakylová skupina je voliteľne monosubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR67, kde R67 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (E) skupinou vzorca -COR72, kde R72 je vodíkový atóm, priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 5 uhlíkových atómov, (F) skupinou vzorca -OR73, kde R73 je vodíkový atóm, alkylová alebo fluór-alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, (G) -CN, (H) nitroskupinou, alebo (I) halogénom;R5 je Cl;Z je=C(H)-;aR7 je Cl;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 6. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:A1 je=N-;A2je=C(H)-;D je ^(SOaR1)- alebo =C(C(O)R*)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) -R1We, ktorý j e:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyl z 2 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl alebo cykloalkenyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine jeden alebo viaceré vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov,218SK 286912 Β6 (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde j eden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R24, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej alebo acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej z -OH, -Oalkylu (kde alkylová skupina je z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2, (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0,1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR2S, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (B) skupiny vzorca -NR46R47, kde R46 a R47 sú každý nezávisle vodíkový atóm, fenyl, ktorý je voliteľne monosubstituovaný halogénom, alebo Rl00e, kde R100e je určené skôr, a (C) nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolinylu, pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo polysubstituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde ktorýkoľvek vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R10e, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cyklo-alkyl z 3 až 7 atómov, alebo, kde R105 a Rloe tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodí-kovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyl alebo alkinyl z 2 až 7 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy tejto alkylovej, alkenylovej, alkinylovej alebo cykloalkylovej skupine je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo viaceré vodíkové atómy v tejto acylovej skupine sú voliteľne nahradené so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:219SK 286912 Β6 (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2 R11S, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN,G) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, fiirylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tio-morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119 (kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;X je atóm kyslíka;R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -CH2R55, kde,R55 je:fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:(i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;R5 je Cl;Z je=C(H)-;aR7 je Cl;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 7. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:A1 je=N-;A2je=C(H)-;220D je =C(SO2R1)- alebo =C(C(O)R')-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej z:(A) R100e, ktorýmje:rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, v tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupine jeden až tri vodíkové atómy sú voliteľne a nezávisle nahradené s:(i) oxoskupinou, (ii) skupinou vzorca -COOR18, kde R18 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, (iii) skupinou vzorca -CONR19R20, kde R19 a R20 sú každý nezávisle vodíkový atóm, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo kde R19 a R20 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) skupinou vzorca -OR21, kde R21 je vodíkový atóm, alebo priama alebo rozvetvená alkylová alebo acylová skupina z 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo (v) skupinou vzorca -NR23R2, kde R23 a R24 sú každý nezávisle (a) vodíkový atóm, (b) priamy alebo rozvetvený alkyl alebo acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkových atómov, (c) skupinou vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2, (d) skupinou vzorca -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R25 je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo (e) skupinou vzorca -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 alebo 2, a kde R2S je priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, a (B) nasýtené heterocyklické skupiny vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo di-substituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 sú každý nezávisle vodíkový atóm alebo alkyl z 1 až 7 atómov, alebo kde R102 a R103 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, alebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl z 1 až 7 atómov, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -Ο-, -NH-, alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, kde jeden z troch uhlíkových atómov tejto alkylovej alebo cykloalkylovej skupiny je voliteľne nahradený so skupinou nezávisle vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a221 (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN,G) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) fenyl, kde táto fenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR117 (kde R117 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR119(kde R119 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:(a) fenyl, kde táto fenyl skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR120 (kde R120 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (b) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), alebo (c) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov, kde táto alkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z halogénových atómov, priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR122 (kde R122 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO,X je atóm kyslíka;R3 je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov;R4 je skupina vzorca -CH2R55, kdeR55 je:fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín: fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z vodíkových atómov tejto arylovej alebo heteroarylovej skupiny je voliteľne nahradený s:(i) metylom, (ii) -CN, (iii) nitroskupinou, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, (C) -CN, (D) nitroskupinou, alebo (E) halogénom;R5 je Cl;Z je=C(H)-;aR7 je Cl;222SK 286912 Β6 a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 8. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:A1 je =N-;A2je=C(H)-;D je =C(SO2R1)-, kde R1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) metyl, a (B) nasýtená heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tieto heterocyklické skupiny sú voliteľne mono- alebo di-substituované skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(i) oxoskupina, (ii) -OR101, kde R101 je:(a) vodíkový atóm, (b) alkyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden vodíkový atóm tejto alkylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe alebo -NMe2, alebo (c) acyl z 1 až 7 uhlíkov, kde jeden uhlíkový atóm tejto acylovej skupiny je voliteľne nahradený s -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), NH2, -NHMe alebo -NMe2, (iii) -CONR10ÍR106, kde R105 a R106 sú každý nezávisle:(a) vodíkový atóm, alebo (b) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 atómov alebo cykloalkyl z 3 až 7 atómov, kde táto alkylová alebo cykloalkylová skupina je voliteľne monosubstituovaná s -OH, -OR123 (kde R123 je alkylová skupina z 1 až 6 uhlíkových atómov), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo morfolinyl, alebo, kde R105 a R106 tvoria nasýtený uhľovodíkový môstik z 3 až 5 uhlíkových atómov, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria hetero-cyklický kruh, a kde jeden uhlíkový atóm v tomto uhľovodíkovom môstiku je voliteľne nahradený s -O-, -NH- alebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 je vodíkový atóm, alebo priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, (v) priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, kde jeden alebo dva uhlíkové atómy v tejto alkylovej skupine sú voliteľne nahradené skupinami nezávisle vybranými z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) oxoskupina, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (d) -OCOCHj, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, alebo cykloalkyl z 3 až 7 uhlíkov, (vi) acyl z 1 až 7 uhlíkových atómov, ktorý môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický, a kde jeden alebo dva uhlíkové atómy tejto acylovej skupiny sú voliteľne nahradené so skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej zo skupín:(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxoskupina, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl z 1 až 3 uhlíkových atómov, (i) -CN, (j) halogénové atómy, (k) heterocykly vybrané z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu a tiomorfolinylu, a (l) aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, tiofenylu, pyridylu, pyrimidinylu, furylu, pyrolylu a oxazolylu, (vii) -SO2R108, kde R108 je:(a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde táto heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou skupinou vybranou z triedy pozostávajúcej z priamych alebo rozvetvených alkylov z 1 až 6 uhlíkov, a -OR118 (kde R118 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), (viii) -COR109, kde R109 je:223 (a) heterocyklická skupina vybraná z triedy pozostávajúcej z pyrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde tento heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným halogénom, priamym alebo rozvetveným alkylom z 1 až 6 uhlíkov, alebo -OR121 (kde R121 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov), a (ix) -CHO;X je atóm kyslíka;R3 je metyl;R4 je skupinou vzorca -CH2R55, kdeR55 je:fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný v polohe 4 s:(A) R59e, ktorým je aryl alebo heteroaryl vybraný z triedy pozostávajúcej z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu, (B) -CN, (C) nitroskupinou, alebo (D) halogénom;R5 je Cl;Z je=C(H)-;aR7 je Cl;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 9. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 s absolútnou stereochémiou vyznačenou neskôr vo vzorci (II).(II)
- 10. Imidazoimidazoly a triazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov:224SK 286912 Β6225SK 286912 Β6226SK 286912 Β6227SK 286912 Β6 oA228 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje imidazoimidazol alebo triazol podľa nároku 1, 2,3,4, 5, 6,7, 8,9 alebo 10.
- 12. Použitie imidazoimidazolov a triazolov podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu zápalových alebo imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb.
- 13. Použitie podľa nároku 12, kde choroba alebo stav je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chorôb: syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku septikémie, syndróm mnohonásobného poškodenia orgánov v dôsledku úrazu, reperfuzne poškodenie tkaniva v dôsledku kardiopulmonálneho bypasu, infarkt myokardu alebo použitie s tromboláznymi činidlami, akútna glomerulonefritída, vaskulitida, reaktívna artritída, dermatóza s akútnou zápalovou zložkou, tepelné poškodenie, hemodialýza, leukaferéza, ulceratívna kolitída, nekrotizujúca enterokolitida a granulocytový s transfúziou spojený syndróm.
- 14. Použitie podľa nároku 12, kde choroba alebo stav je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chorôb: psoriáza, odvrhnutie transplantátu organ/tkanivo, reakcie štep vs. hostiteľ a autoimunitné choroby vrátane Raynaudovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, od inzulínu závislej diabetes mellitus, uveitídy, zápalových chorôb vnútornosti vrátane Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, a systémový lupus erythematosus.
- 15. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou alebo stavom je astma.
- 16. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou alebo stavom je toxicita spojená s cytokínovou terapiou.
- 17. Použitie podľa nároku 12, kde chorobou alebo stavom je psoriáza.
- 18. Medziprodukt vzorca kdeR1 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) vodík (B) halogénové atómy, a229SK 286912 Β6 (C) SO2M+, kde M+je (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+, alebo (iv) MgX+, kde X je halogén; aR2 je vybraný z triedy pozostávajúcej zo skupín:(A) halogénové atómy, (B) aryl, vybraný z triedy (i) fenyl, (ii) pyridyl, a (iii) pyrimidyl, a (C) CN na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10.
- 19. Medziprodukt podľa nároku 18, ktorý má nasledujúci vzorec (1)
- 20. Medziprodukt podľa nároku 18, ktorý má nasledujúci vzorec
- 21. Medziprodukt podľa nároku 18, ktorý má nasledujúci vzorec230
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14490599P | 1999-07-21 | 1999-07-21 | |
| US15093999P | 1999-08-26 | 1999-08-26 | |
| PCT/US2000/018884 WO2001007440A1 (en) | 1999-07-21 | 2000-07-12 | Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2562002A3 SK2562002A3 (en) | 2002-07-02 |
| SK286912B6 true SK286912B6 (sk) | 2009-07-06 |
Family
ID=26842483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK256-2002A SK286912B6 (sk) | 1999-07-21 | 2000-07-12 | Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6492408B1 (sk) |
| EP (1) | EP1216247B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003505460A (sk) |
| KR (2) | KR100767200B1 (sk) |
| CN (1) | CN1166667C (sk) |
| AR (1) | AR029383A1 (sk) |
| AT (1) | ATE413402T1 (sk) |
| AU (1) | AU776496B2 (sk) |
| BG (1) | BG65865B1 (sk) |
| BR (1) | BR0012666A (sk) |
| CA (1) | CA2383017A1 (sk) |
| CO (1) | CO5180640A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002191A3 (sk) |
| DE (1) | DE60040751D1 (sk) |
| DK (1) | DK1216247T3 (sk) |
| EA (1) | EA004932B1 (sk) |
| EE (1) | EE04965B1 (sk) |
| ES (1) | ES2316374T3 (sk) |
| HK (1) | HK1048637B (sk) |
| HR (1) | HRP20020051A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0203971A3 (sk) |
| IL (2) | IL147296A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02000540A (sk) |
| MY (1) | MY155218A (sk) |
| NO (1) | NO322707B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ517217A (sk) |
| PL (1) | PL352755A1 (sk) |
| RS (1) | RS50260B (sk) |
| SK (1) | SK286912B6 (sk) |
| TR (1) | TR200200160T2 (sk) |
| TW (1) | TWI261591B (sk) |
| UY (1) | UY26249A1 (sk) |
| WO (1) | WO2001007440A1 (sk) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| WO2002012243A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | SYNTHESIS OF (R)-3-(4-BROMOBENZYL)-1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-IODO-3-METHYL-1-H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOL-2-ONE |
| WO2002050080A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| EP1359916A4 (en) | 2001-01-26 | 2004-04-07 | Bristol Myers Squibb Co | IMIDAZOLYLATED DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR |
| US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| IL159438A0 (en) * | 2001-06-20 | 2004-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Diamine derivatives |
| ES2383749T3 (es) * | 2001-08-09 | 2012-06-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivados de diamina |
| FR2829766A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
| US6974815B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
| EP1712553A3 (en) * | 2002-10-30 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| US7199125B2 (en) | 2003-10-02 | 2007-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| EP1758907B1 (en) * | 2004-06-16 | 2009-02-18 | Wyeth | Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of b-secretase |
| TW200602045A (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-16 | Wyeth Corp | Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase |
| US7470795B2 (en) * | 2004-07-27 | 2008-12-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides |
| TW200616634A (en) | 2004-10-01 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds |
| CA2583828A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Decode Genetics, Inc. | Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
| US7186727B2 (en) | 2004-12-14 | 2007-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof |
| JP2008526966A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ワイス | β−セクレターゼの阻害のためのアミノ−イミダゾロン |
| BRPI0607094A2 (pt) * | 2005-02-01 | 2009-08-04 | Wyeth Corp | composto da fórmula i; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessita; uso do composto para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica |
| CN101146769A (zh) | 2005-02-14 | 2008-03-19 | 惠氏公司 | 作为β-分泌酶抑制剂的唑基酰基胍 |
| JP2008534685A (ja) * | 2005-04-05 | 2008-08-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療に有用な置換ベンジルイミダゾール |
| WO2006107941A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| BRPI0610354A2 (pt) * | 2005-05-19 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim Internac | derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| AU2006259572A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| EP1896448A1 (en) * | 2005-06-30 | 2008-03-12 | Wyeth | AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
| TW200730523A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
| PE20070461A1 (es) * | 2005-09-26 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | Compuestos de amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona como inhibidores de b-secretasa |
| CA2634037A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-12 | Wyeth | 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for .beta.-secretase modulation |
| EP1979309A2 (en) * | 2006-01-20 | 2008-10-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein |
| WO2007100536A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
| CA2653650A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700606B2 (en) * | 2006-08-17 | 2010-04-20 | Wyeth Llc | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase |
| AU2007293916B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | A process for the manufacture of SNAC (salcaprozate sodium) |
| EP2064201A2 (en) * | 2006-09-21 | 2009-06-03 | Wyeth | Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase |
| CN101668751A (zh) | 2006-12-12 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 天冬氨酰蛋白酶抑制剂 |
| CL2008000784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co |
| AR065814A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Wyeth Corp | Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados. |
| NZ585640A (en) * | 2007-11-29 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelhelheim Internat Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3- carboxylic acid amides |
| EP2417123A2 (en) | 2009-04-06 | 2012-02-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
| MX2011012717A (es) * | 2009-06-02 | 2011-12-14 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazo l-3-carboxilico. |
| JP5384733B2 (ja) | 2009-06-02 | 2014-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体 |
| ES2618630T3 (es) * | 2009-06-29 | 2017-06-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones terapéuticas y métodos de uso relacionados |
| CN102481300B (zh) | 2009-06-29 | 2015-04-15 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗性化合物和组合物 |
| US9221792B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators |
| JP6092118B2 (ja) | 2010-12-21 | 2017-03-08 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ニ環式ｐｋｍ２活性化剤 |
| TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
| US9181231B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-11-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia |
| DK2704721T3 (en) | 2011-05-03 | 2018-07-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Pyruvate kinase activators for therapeutic use |
| PT2731949T (pt) * | 2011-07-13 | 2018-06-15 | Tiumbio Co Ltd | Imidazóis substituídos com 2-piridilo como inibidores de alk5 e/ou alk4 |
| GB201218084D0 (en) * | 2012-10-09 | 2012-11-21 | Univ Aston | Novel compounds and methods for use in medicine |
| WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| US11234976B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-02-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
| GB2560713A (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-26 | Eternygen Gmbh | Inhibitor of citrate transporter |
| PL444394A1 (pl) * | 2023-04-13 | 2024-10-14 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2015493A1 (sk) | 1968-08-12 | 1970-04-30 | Sumitomo Chemical Co | |
| DK123717B (da) | 1968-11-25 | 1972-07-24 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning. |
| DE2100800A1 (de) | 1970-01-12 | 1971-07-15 | Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von cycli sehen Arylimiden |
| JPS5136332B1 (sk) | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| JPS5188631A (en) | 1975-01-31 | 1976-08-03 | Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho | |
| EP0091596B1 (de) | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPS60246374A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-06 | Daicel Chem Ind Ltd | ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法 |
| US5208250A (en) | 1988-05-25 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents |
| US5306822A (en) | 1988-05-25 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone |
| IE940525L (en) | 1988-05-25 | 1989-11-25 | Warner Lambert Co | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| US4977270A (en) | 1988-12-01 | 1990-12-11 | Ici Americas Inc. | Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides |
| US4911748A (en) | 1988-12-22 | 1990-03-27 | Ici Americas Inc. | Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones |
| JPH04273877A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾール誘導体 |
| EP0545478A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| IL130931A0 (en) * | 1997-03-03 | 2001-01-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| PT1007033E (pt) | 1997-08-28 | 2008-07-22 | Novartis Ag | Antagonistas do antigénio-1 da função de linfócitos |
| BR9909418A (pt) | 1998-03-27 | 2001-09-25 | Genentech Inc | Antagonistas para o tratamento de distúrbios mediados por receptor de aderência cd11/cd18 e método para tratar ou melhorar uma resposta ou distúrbio imunológico ou inflamatório em um mamìfero mediada através da famìlia cd11/cd18 em moléculas de aderência celular |
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| ATE396722T1 (de) * | 1999-07-21 | 2008-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| WO2006107941A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| BRPI0610354A2 (pt) * | 2005-05-19 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim Internac | derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos |
-
2000
- 2000-06-27 US US09/604,312 patent/US6492408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 PL PL00352755A patent/PL352755A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-12 MX MXPA02000540A patent/MXPA02000540A/es active IP Right Grant
- 2000-07-12 KR KR1020027000782A patent/KR100767200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 ES ES00948618T patent/ES2316374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 CA CA002383017A patent/CA2383017A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-12 EA EA200200097A patent/EA004932B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 EP EP00948618A patent/EP1216247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 JP JP2001512524A patent/JP2003505460A/ja active Pending
- 2000-07-12 DK DK00948618T patent/DK1216247T3/da active
- 2000-07-12 RS YU3902A patent/RS50260B/sr unknown
- 2000-07-12 AU AU62091/00A patent/AU776496B2/en not_active Ceased
- 2000-07-12 IL IL14729600A patent/IL147296A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-12 BR BR0012666-7A patent/BR0012666A/pt active Pending
- 2000-07-12 CZ CZ2002191A patent/CZ2002191A3/cs unknown
- 2000-07-12 CN CNB008125066A patent/CN1166667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 EE EEP200200028A patent/EE04965B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 HU HU0203971A patent/HUP0203971A3/hu unknown
- 2000-07-12 KR KR1020077009773A patent/KR20070053363A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-12 DE DE60040751T patent/DE60040751D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 WO PCT/US2000/018884 patent/WO2001007440A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-12 NZ NZ517217A patent/NZ517217A/en unknown
- 2000-07-12 TR TR2002/00160T patent/TR200200160T2/xx unknown
- 2000-07-12 AT AT00948618T patent/ATE413402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 SK SK256-2002A patent/SK286912B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 UY UY26249A patent/UY26249A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 CO CO00054510A patent/CO5180640A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 MY MYPI20003311A patent/MY155218A/en unknown
- 2000-07-20 TW TW089114536A patent/TWI261591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 AR ARP000103772A patent/AR029383A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2001
- 2001-12-25 IL IL147296A patent/IL147296A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-16 BG BG106312A patent/BG65865B1/bg active Active
- 2002-01-18 HR HR20020051A patent/HRP20020051A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-18 NO NO20020275A patent/NO322707B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 US US10/195,973 patent/US6689804B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100839.2A patent/HK1048637B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-25 US US10/672,412 patent/US7550494B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286912B6 (sk) | Imidazoimidazoly a triazoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty | |
| US6414153B1 (en) | 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US6365615B1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| CA2504131A1 (en) | Derivatives of [6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide as anti-inflammatory agents | |
| WO2001007048A1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US7589114B2 (en) | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides | |
| MXPA05004480A (es) | Derivados de [6, 7-dihidro -5h -imidazo [1, 2-a] imidazol -3- sulfonilamino]- propionamida. | |
| WO2002050080A1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US20030232817A1 (en) | Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100712 |